CN103596925A - 苯并环庚烯乙酸类 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)化合物及其可药用盐，其中取代基为说明书中公开的那些。这些化合物和包含它们的药物组合物可用于治疗炎性疾病和障碍，例如哮喘和COPD。
Description
本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗和/或预防炎性疾病或障碍的有机化合物，且具体而言涉及芳基磺酰基氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基-乙酸类，它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为CRTH2拮抗剂的应用。
前列腺素D2(PGD2)是活化肥大细胞产生的主要前列腺素类激素，并且与变应性疾病(例如变应性哮喘和特应性皮炎)的发病机理有关。在T-辅助类型细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2)是前列腺素D2受体之一，并且在涉及变应性炎症的效应细胞(例如T辅助II型(Th2)细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞)上表达(Nagata,K.等人，FEBS Lett.1999,459,195-199)。己经证明其介导PGD2剌激的Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞的趋化作用(Hirai,H.等人，J.Exp.Med.2001,193,255-261)。此外，CRTH2介导嗜酸性粒细胞的呼吸爆发和脱粒(Gervais,F.G.J.Allergy Clin.Immunol.2001,108,982-988)，在Th2细胞中诱导促炎细胞因子的产生(Xue,L.等人，J.Immunol.2005,175,6531-6536)，增加组胺从嗜碱细胞中的释放(Yoshimura-Uchiyama等人，Clin Exp Allergy34:1283-1290)。己经证明编码CRTH2的基因的序列变体(其差别性地影响它的mRNA稳定性)与哮喘有关(Huang,J.-L.等人，Hum.Mol.Genet.2004,13,2691-2697)。表达CRTH2的循环T细胞的数量增加还与特应性皮炎的严重程度有关(Cosmi,L.等人，Eur J Immunol2000,30,2972-2979)。这些发现说明，CRTH2在变应性疾病中起到促炎作用。因此，CRTH2的拮抗剂被认为可用于治疗病症，例如哮喘、变应性炎症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、变应性鼻炎和特应性皮炎。
在本发明的一个实施方案中，提供了通式(I)的化合物或其可药用盐:
其中:
Ar是:-苯基，其未被取代或者独立地被以下基团单取代或二取代：卤素、低级烷基、-CF3、-SO2CH3、烷氧基、-C(O)CH3、未被取代的杂芳基或被低级烷基取代的杂芳基；
-联苯，其未被取代或者独立地被以下基团单取代或二取代：-OH、低级烷基、-SCH3或-SO2CH3；或
-吡啶，其未被取代或者独立地被以下基团取代：未被取代的苯基或独立地被低级烷基、-CF3或-CH2CH2OH单取代或二取代的苯基；且
R1是氢或低级烷基。
在本发明的另一个实施方案中提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物和治疗上惰性的载体。
在本发明的又一个实施方案中提供了治疗或预防哮喘或COPD的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物的步骤。
将以下引用或依靠的所有文献特别地引入本文作为参考。
除非另外说明，否则说明书和权利要求中使用的以下专用术语和措辞定义如下:
如本文使用的术语“烷基”单独或与其他基团组合是指1至20个碳原子、优选1至16个碳原子、更优选1至10个碳原子的支链或直链的一价的饱和的脂肪族烃基。
术语“低级烷基”单独或与其他基团组合是指1至9个碳原子、优选1至6个碳原子、更优选1至4个碳原子的支链或直链的烷基。该术语进一步通过以下基团举例说明：诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲-丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等。
术语“环烷基”是指3至10个、优选3至6个碳原子的一价的单-或多碳环基团。该术语进一步通过以下基团举例说明：诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、金刚烷基等。在一个优选的实施方案中，“环烷基”可以任选地被1、2、3或4个取代基取代，条件是所述取代基不会进一步被取代。除非具体说明，各取代基可以独立地是烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基或氧(O=)。环烷基的实例包括但不限于任选被取代的环丙基、任选被取代的环丁基、任选被取代的环戊基、任选被取代的环戊烯基、任选被取代的环己基、任选被取代的环己烯、任选被取代的环庚基等或本文具体举例说明的那些。
术语“杂环烷基”是指单-或多环烷基环，其中1、2或3个碳环原子被杂原子诸如N、O或S所替代。杂环烷基的实例包括但不限于吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,3-二噁烷基等。所述杂环烷基可以是未被取代或被取代的，且当适合时，连接可以通过它们的碳骨架或通过它们的杂原子进行，条件是所述取代基不会再被进一步被取代。
术语“芳基”是指6至12个碳原子的芳族的单-或多碳环基团，其具有至少一个芳环。所述基团的实例包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘、1,2-二氢萘、茚满基、1H-茚基等。
术语“杂芳基”是指5至12个原子的芳族的单-或多环基团，其具有至少一个含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子的芳环，剩余的环原子为C。所述基团的实例包括但不限于吡啶、噻唑和吡喃基。
上文描述的烷基、低级烷基、芳基和杂芳基可独立地被1、2或3个取代基取代，条件是所述取代基不会进一步被取代。取代基可包括例如，卤素、低级烷基、-CF3、-SO2CH3、烷氧基、-C(O)CH3、-OH、-SCH3和-CH2CH2OH。
如本文使用的术语“烷氧基”意指烷基-O-；且“烷酰基”意指烷基-CO-。烷氧基取代基或含烷氧基的取代基可被例如一个或多个烷基取代，条件是所述取代基不会进一步被取代。
如本文使用的术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘基团，优选氟、氯或溴基团，且更优选氟或氯基团。
式I化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，并且可以以旋光纯的对映体、对映体混合物例如外消旋物、旋光纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋物、或非对映异构的外消旋物的混合物形式存在。旋光活性形式可以例如通过用不对称合成或不对称色谱法(用手性吸附剂或洗脱剂进行的色谱法)对外消旋物进行拆分而获得。本发明包括所有这些形式。
用于本文时，术语“可药用盐”指式(I)化合物的任何可药用盐。盐可以从可药用非毒性酸和碱制备，包括无机和有机酸和碱。这些酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙二磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。特别优选富马酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸。可接受的碱盐包括碱金属(例如钠、钾)、碱土金属(例如钙、镁)和铝盐。
在本发明方法的实践中，有效量的任何一种本发明化合物或任何本发明化合物或其可药用盐的组合通过本领域已知的任何普通和可接受的方法施用，可以单独施用或组合施用。因此，可以如下施用所述化合物或组合物:口服(例如，口腔)、舌下、胃肠外(例如，肌肉内、静脉内或皮下)、直肠(例如，栓剂或洗液)、透皮(例如，皮肤电致孔法)或吸入(例如，气雾剂)，并且其形式为固体、液体或气体剂量，包括片剂和混悬剂。施用可以采用连续治疗以单个单位剂量形式进行，或者随意以单剂量治疗进行。对于皮下或肌内施用，治疗组合物还可以是与亲脂性盐(例如双羟萘酸)结合的油乳液或分散液形式，或是可生物降解的缓释组合物形式。
在本文中，可用于制备组合物的药物载体可以是固体、液体或气体;因此，组合物可以是下列形式:片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、粉剂、肠溶包衣的或其它保护的制剂(例如，结合在离子交换树脂上或包装在脂质-蛋白囊泡中)，持续释放制剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油，包括源于石油、动物、植物或合成的那些油，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、右旋糖水溶液和二醇类是优选的液体载体，尤其(当与血液等渗压时)对于注射液剂。例如，静脉内施用的制剂包括活性成分的无菌水溶液，其是如下制备的:将固体活性成分溶解在水中，产生水溶液，并使溶液无菌。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、凝胶、麦芽、米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物中可以加入常规药物添加剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润或乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂等等。合适的药物载体和它们的制剂描述于Remington's Pharmaceutical Sciences(E.W.Martin)中。在任何情况下，组合物将包含有效量的活性化合物以及合适载体，以便制备用于正确施用于接受者的合适剂型。
本发明化合物的剂量取决于许多因素，例如施用方式、个体的年龄和体重以及待治疗的个体的病况，并且最终将由主治医生或兽医确定。由主治的医生或兽医确定的活性化合物的量在本文中并且在权利要求书中称作“治疗有效量”。例如，本发明化合物的剂量通常在约1至约1000mg/天的范围内。优选地，治疗有效量在约1mg至约500mg/天的范围内。
本发明提供了具有通式(I)的化合物或其可药用盐:
其中:
Ar是:-苯基，其未被取代或者独立地被以下基团单取代或二取代：卤素、低级烷基、-CF3、-SO2CH3、烷氧基、-C(O)CH3、未被取代的杂芳基或被低级烷基取代的杂芳基；
-联苯，其未被取代或者独立地被以下基团单取代或二取代：-OH、低级烷基、-SCH3或-SO2CH3；或
-吡啶，其未被取代或者独立地被以下基团取代：未被取代的苯基或独立地被低级烷基、-CF3或-CH2CH2OH单取代或二取代的苯基；且
R1是氢或低级烷基。
在本发明的另一个实施方案中提供了式(I)化合物，其中Ar是苯基，其未被取代或者独立地被以下基团单取代或二取代：氟、氯、溴、-CH(CH3)2、-CF3、-SO2CH3、-OCH3、-C(O)CH3或–吡啶-甲基。
在本发明的另一个实施方案中提供了式(I)化合物，其中Ar是联苯，其未被取代或者独立地被以下基团单取代或二取代：-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OH、-SCH3或-SO2CH3。
在本发明的另一个实施方案中提供了式(I)化合物，其中Ar是吡啶，其被独立地被以下基团取代：未被取代的苯基或者独立地被-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3或-CH2CH2OH单取代或二取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R1是氢。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R1是甲基。
具体的式(I)化合物包括以下化合物:
[5-(3,5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3,5-二氯-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
[5-(联苯-3-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
[5-(联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(3,5-双-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3,5-双-甲磺酰基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(3'-异丙基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3'-异丙基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(3'-叔丁基-5'-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3'-叔丁基-5'-甲基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(4'-羟基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(4'-羟基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
(5-{甲基-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸；
[5-(3'-甲硫基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[甲基-(3'-甲硫基-联苯-4-磺酰基)-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(3'-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3'-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
(5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸；
{5-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
(5-{甲基-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸；
{5-[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
(5-{[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸；
(5-{5-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-2-磺酰基氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸；
[5-({5-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-2-磺酰基}-甲基-氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
[5-(4'-甲基-联苯-3-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[甲基-(4'-甲基-联苯-3-磺酰基)-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(3'-异丙基-联苯-3-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3'-异丙基-联苯-3-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；和
[5-(3,5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸。
在本发明的另一个实施方案中，提供了用作治疗活性物质的式(I)化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包含治疗有效量的式(I)化合物和治疗上惰性的载体的药物组合物。
在本发明的另一个实施方案中提供了式(I)化合物用于治疗或预防哮喘或COPD的应用。
在本发明的另一个实施方案中提供了式(I)化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防哮喘或COPD。
在本发明的另一个实施方案中提供了用于治疗或预防哮喘或COPD的式(I)化合物。
在本发明的另一个实施方案中提供了当根据下文的方法制备时的式(I)化合物。
在本发明的另一个实施方案中提供了治疗或预防哮喘或COPD的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物。
在本发明的另一个实施方案中提供了如上文描述的发明。
应当理解的是，本发明中的通式I的化合物可以在官能团上被衍生化，生成能在体内重新转化成母体化合物的衍生物。能在体内产生通式I的母体化合物的生理上可接受的和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
本发明化合物可以从商购可得的原料开始制备或使用本领域技术人员已知的一般合成技术和方法制备。化学品可购自公司例如Aldrich、Argonaut Technologies、VWR、Lancaster、Princeton、Alfa、Oakwood、TCI、Fluorochem、Apollo、Matrix、Maybridge或Meinoah。色谱供应商和设备可购自公司例如AnaLogix,Inc,Burlington,WI；Biotage AB,Charlottesville,VA；Analytical Sales and Services,Inc.,Pompton Plains,NJ；Teledyne Isco,Lincoln,NE；VWR International,Bridgeport,NJ；Varian Inc.,Palo Alto,CA，和Multigram II Mettler Toledo InstrumentNewark,DE.Biotage,ISCO，且Analogix柱为用于标准色谱的预填充硅胶柱。最终化合物和中间体使用MDL ISIS Draw应用中的AutoNom2000组件命名。
本发明还涉及治疗有效量的式I化合物与用于治疗炎性或变应性疾病和障碍的其它药物或活性试剂的组合或联合给药。在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防此类疾病或病症的方法，所述方法包括同时、依次或分开地向人或动物施用治疗有效量的式I化合物和另一种药物或活性剂(如另一种抗炎或抗过敏药物或试剂)。这些其它药物或活性剂可以具有相同、类似或完全不同的作用方式。合适的其它药物或活性剂可以包括但不限于:β2-肾上腺素激动剂如沙丁胺醇或沙美特罗；皮质类固醇类诸如地塞米松或氟替卡松；抗阻胺药诸如氯雷他定；白三烯拮抗剂如孟鲁司特或扎鲁司特；抗-IgE抗体治疗剂如奥马珠单抗；抗感染药如夫西地酸(特别是用于治疗特应性皮炎)；抗真菌药如克霉唑(特别是用于治疗特应性皮炎)；免疫抑制剂如他克莫司和吡美莫司；作用于其它受体的PGD2的其它拮抗剂如DP拮抗剂；4型磷酸二酯酶的抑制剂如西洛司特；调节细胞因子生成的药物如TNF-α转化酶(TACE)抑制剂；调节Th2细胞因子IL-4和IL-5活性的药物诸如阻断性单克隆抗体和可溶性受体；PPAR-γ激动剂如罗格列酮；和5-脂氧合酶抑制剂如齐留通。
优选地，式I化合物可以通过以下的通用反应流程制备。
通用合成
本发明化合物可以通过任何常规方式制备。在实施例中提供合成这些化合物的适合的方法。一般式I化合物可以根据下文阐述的流程制备。例如，可以使用流程1中概述的方法制备某些本发明化合物。
流程1
根据流程1，将式2化合物苯并环庚酮(其可从供应商诸如AldrichChemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233,USA和TCI America,9211N.Harborgate Street,Portland,OR97203,USA购买)溴化，得到式3的溴-衍生物。然后将式3化合物进行钯催化的羟基化反应，得到式4化合物，将其烷基化，得到式5化合物。然后对酮进行还原胺化，得到式6的胺，将其与式34的芳基-磺酰氯反应，得到式7化合物。然后除去叔丁基保护基团，得到式8的本发明化合物。或者，可将式7化合物甲基化，得到式9化合物，随后除去叔丁基保护基团，得到式10的本发明化合物。
苯并环庚酮化合物(式2化合物)的溴化是已知的反应，且该反应可使用文献中报道的条件进行，或使用有机合成领域的技术人员明白的这些条件的此类改进条件进行。例如，可以通过在氯化铝的存在下在约75-80℃加热式2化合物与溴进行所述反应，得到期望化合物，1-溴-6,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-5-酮；异构体化合物，3-溴-6,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-5-酮；和二取代的化合物，1,3-二溴-6,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-5-酮的混合物。适于进行该反应的条件的实例可在文献中找到，例如在McCormick,K.D.等人，WO2010042475；Cornelius,L.A.M.和Combs,D.W.Synth.Commun.1994,24,2777-2788中；或者在下文实施例中。产物的混合物可通过蒸馏或优选地通过超临界流体色谱法分离，如在下文试验部分中所述。
或者，可如Gruber,R.等人，Bull.Chem.Soc.France1983,96-104所述使用多磷酸在约150℃通过5-(2-溴-苯基)-戊酸的环合制备式3化合物。
式3化合物向式4的酚的转化可使用钯催化的羟基化反应方便地进行。可通过在三(双亚苄基丙酮)双钯(0)(其可从供应商购买，诸如AldrichChemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；Alfa Aesar,26Parkridge Road,Ward Hill,MA01835，美国；和TCI America,9211N.Harborgate Street,Portland,OR97203，美国)和2-二-叔丁基-膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(其可从供应商购买，诸如AldrichChemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；和Strem Chemicals,Inc.,7Mulliken Way,Dexter IndustrialPark,Newburyport,MA，美国)的存在下、在水和二噁烷的混合物中、在约80℃至约100℃的温度加热式3化合物与氢氧化钾进行该反应。可用于该反应的条件的实例可在文献中找到(Anderson,K.等人，J.Am.Chem.Soc.2006,128,10694-10695)。
或者，式3化合物可使用Ito,F.等人，JP2006063064中描述的方法制备，其中1-甲氧基-6,7,8,9-四氢苯并环庚烯-5-酮可通过在乙酸和48%氢溴酸水溶液的混合物中在回流下加热进行水解。1-甲氧基-6,7,8,9-四氢苯并环庚烯-5-酮的多步骤制备在da Conceicao,C.M.M.等人，J.Chem.Res.1995,347中描述。
式4的酚的烷基化可使用任何常规的方式进行。例如，可通过在无机碱诸如Cs2CO3或K2CO3的存在下、在惰性溶剂诸如DMF或CH3CN或丙酮或2-丁酮中、在约20℃至约80℃的温度用溴乙酸叔丁酯处理苯酚方便地进行该反应。适合的条件的实例可在文献中找到，例如在Blanc,J.-B.等人，US20100041714；Firooznia,F.等人，US20100041713；Isaad,J.等人，Eur.J.Org.Chem.2009,2748-2764；Matsumoto,T.等人，Chem.Lett.1988,1399-1402；Akahane,A.等人，US6,355,640；或Ohkawa,S.等人，US6,248,766中。
式5的酮的还原胺化可使用有机合成领域中的普通技术人员熟悉的多种反应中的任何一种进行。例如，可通过在还原剂、诸如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下、在惰性溶剂诸如甲醇或乙醇中、在约室温的温度用氨的酸加成盐、诸如乙酸铵处理式5的酮方便地进行该反应。可用于该反应的具体条件的实例可在文献中找到，例如在Blanc,J.-B.等人，US 20100041760；Chow,K.等人，WO 2009023757；和Gross,M.F.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,3063-3066中。或者，可通过以下步骤将式5的酮转化为相应的肟：将其在MeOH或EtOH中、在回流下、在有机碱诸如三乙胺或二异丙基乙胺或醋酸钠的存在下与盐酸羟胺一起加热，随后将所述肟在溶解金属的条件下处理，诸如通过用在丙醇中的金属钠在回流下处理，得到式6的胺。可用于该反应的具体条件的实例可在文献中找到，例如在Bhandari,K.等人，Bioorg.Med.Chem.2004,12,4189-4196中。或者，可用O-甲基盐酸羟胺在MeOH中在室温处理式5的酮，随后用硼烷-THF络合物在THF中在约60℃处理得到的肟醚，得到式6的胺。可用于该反应的具体条件的实例可在文献中找到，例如在
,U.S.等人，US7,737,167中。
式6化合物的磺酰化可以使用有机合成领域中众所周知的方法进行。例如，可在适合的碱例如吡啶(其还可用作溶剂)的存在下用芳基磺酰氯处理式6化合物。该反应还可通过使用叔胺作为碱、在惰性溶剂诸如四氢呋喃或二氯甲烷的存在下进行；或在水溶液中使用碱金属氢氧化物诸如氢氧化钠作为碱进行。该反应在约室温至约80℃的温度、优选在约室温的温度方便地进行。适于进行该反应的条件的实例可在文献中找到，例如在Gillespie,J.等人，WO2009147167；Allerton,C.M.M.WO2007057775；Firooznia,F.等人，US20100041713；和Guianvarc'h,D.等人，J.Med.Chem.2004,47,2365-2374中。
从式7化合物除去叔丁基，得到式8的本发明化合物，该反应可使用有机合成领域的普通技术人员已知的多种条件完成。例如，进行该转化的多种条件在"有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)"[T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第二版,John Wiley&Sons,N.Y.1991]中概述。例如，可用强有机酸(优选三氟乙酸)在惰性溶剂、诸如卤化烃(优选二氯甲烷或氯仿)中、在约室温的温度处理式7化合物。该反应的确切的条件可在文献中找到，例如在Bartel,S.等人，US20100029772；Thompson,T.和Willis,P.US20080146612；Ford,R.等人，US20080153850；和Hirashima,S.等人，J.Med.Chem.2006,49,4721-4736中、或者，可通过在2,2,2-三氟乙醇或六氟异丙醇中、在约100℃至约150℃、有或没有微波辐照的情况下加热式7化合物进行该反应(条件的实例参见Choi,J.C.-C.等人，US20090203910)。最优选地，可以通过用过量的碱金属氢氧化物诸如氢氧化锂或优选氢氧化钠、在惰性溶剂诸如四氢呋喃和水的混合物中、在约室温的温度处理式7化合物完成该反应。
将式7化合物甲基化，得到式9化合物，可使用任何常规的方式完成该反应。例如，可通过用甲基化剂、诸如甲基碘或硫酸二甲酯、在碱诸如碳酸钾或碳酸铯或氢化钠的存在下、在惰性溶剂诸如DMF或四氢呋喃中、在约0℃至约室温、优选在约室温的温度处理式7化合物方便地进行该反应。该反应的条件的实例可在文献中找到，例如在Yates,C.M.等人，J.Med.Chem.2010,53,4531–4544；Blanc,J.-B.等人，US20100041760；Kremoser,C.等人，US20100184809；和Mailyan,A.K.等人，J.Org.Chem.2009,74,8444-8447中。
从式9化合物除去叔丁基，得到式10的本发明化合物，该反应可使用任何上文所述用于从式7化合物除去叔丁基以得到式8的本发明化合物的条件完成。
此外，某些本发明化合物可如流程2所示制备
流程2
根据流程2，将可如流程1中所述制备的式6化合物与芳基-磺酰氯反应，得到式11化合物，其中Y表示诸如可以在贵金属-催化的偶联反应诸如铃木反应、施蒂勒反应或根岸反应中作为离去基团的溴或碘基团。然后式11化合物进行贵金属-催化的反应，得到式12的联芳基，可将其水解，得到式13的本发明化合物，或甲基化，然后水解，得到式15的本发明化合物。
将式6化合物磺酰化，得到式11化合物，其中X是N或CH，且Y是通常用于铃木反应、施蒂勒反应或根岸反应中的基团、诸如溴、碘或三氟甲磺酰基，该反应可使用上文所述用于磺酰化式6化合物以得到式7化合物的条件进行。
式11化合物得到式12的联芳基衍生物的反应可使用有机合成领域的普通技术人员众所周知的反应完成。例如，可使用一组使用贵金属催化的反应中的一个完成所述反应，且所述一组反应包括铃木反应、施蒂勒反应和根岸反应。例如，所述反应可以如下方便地进行：通过在适宜的惰性溶剂、诸如极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺)中或醚(例如，二噁烷)中或水中或甚至在所述溶剂的混合物中，在催化量的可原位还原以得到钯(0)的化合物(例如，醋酸钯(II)或双(三苯基膦)氯化钯(II))的存在下、在任选的催化量的膦配体、例如三-邻-甲苯基膦或三-叔丁基膦的另外存在下，或者在钯(0)与膦配体、诸如双(三-环己基膦)钯、四(三苯基膦)-钯(0)或[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))的预形成的络合物的存在下，且还在有机碱、例如碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐(例如，磷酸钾或碳酸钠)的存在下、在约室温至约100度、优选约室温至约50度将式11化合物与式44化合物(其中V表示B(OH)2或其频那醇酯)进行反应。铃木反应为有机合成领域中的普通技术人员所熟悉，并且已经数次综述，著名的为在Miyaura,N.；Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457-2483中，且更近期的在Alonso,F.；Beletskaya,I.P.；Yus,M.Tetrahedron2008,64,3047-3101中。可用于铃木偶联反应的具体条件的实例可在许多文献的参考文献中找到，包括:Tiede,S.等人，Angew.Chem.Intl.Edn.2010,49,3972–3975；Schmidt,A.和Rahimi,A.Chem.Commun.2010,46,2995-2997；Lee,S.H.等人，US20100063281；和Tobisu,M.等人，J.Org.Chem.2010,75,4835-4840(Supporting Information)。施蒂勒偶联反应为有机合成领域的一般技术人员熟知，且可用作铃木偶联反应的供选择项，用于其的条件的实例已经在上文提供。施蒂勒偶联反应已经有综述，包括Farina,V.等人，Org.Reactions1997,50,1-652。已用于施蒂勒偶联反应的具体条件的实例可在文献中找到，例如在Littke,A.F.等人，J.Am.Chem.Soc.2002,124,5343-6348；Alberati-Giani,D.等人，US7,462,617；和Robl,J.A.US5,072,023中。
从式12化合物除去叔丁基，得到式13的本发明化合物，该反应可使用任何上文描述用于从式7化合物除去叔丁基以得到式8的本发明化合物的条件完成。
将式12化合物甲基化，得到式14化合物，该反应可使用上文所述用于将式7化合物转化为式9化合物的条件完成。
从式14化合物除去叔丁基，得到式15的本发明化合物，该反应可使用任何上文描述用于从式7化合物除去叔丁基以得到式8的本发明化合物的条件完成。
此外，某些本发明化合物可如流程3中所示制备。
流程3
根据流程3，将可如流程1中所述制备的式6化合物与3-氟-5-(三氟甲基)苯磺酰氯(其可购自Alfa Aesar,26Parkridge Road,Ward Hill,MA01835，美国)反应，得到式16的磺酰胺。该化合物可与低级醇的钠盐反应以同时进行氟的取代和叔丁基保护基团的水解，得到式17的本发明化合物。或者，可将式16的磺酰胺甲基化，得到式18的化合物，然后将其与低级醇的钠盐反应以同时进行氟的取代和叔丁基保护基团的水解，得到式19的本发明化合物。
磺酰化式6化合物，得到式16的化合物，该反应可使用上文所述用于磺酰化式6化合物以得到式7化合物的条件进行。
将式16的化合物转化以得到式17的化合物，可通过在惰性溶剂诸如相同的低级醇或所述低级醇和DMF的混合物中、在大约为溶剂的回流温度至约150℃、有或没有微波辐照的情况下用低级醇的钠盐处理式16的化合物进行该反应。根据所使用的条件，在该反应的过程期间可将叔丁基保护基团脱保护，直接得到式17的本发明化合物。然而，如果叔丁基没有在亲核取代反应期间切除，则其可以使用任何上文描述用于从式7化合物除去叔丁基以得到式8的本发明化合物的条件脱去。
式16的化合物甲基化，得到式18的化合物，该反应可使用上文所述用于将式7化合物转化为式9化合物的条件完成。
将式18的化合物转化为式19的本发明化合物，该反应可使用上文所述用于将式16化合物转化为式17化合物的条件进行。
此外，某些本发明化合物可如流程4中所示制备。
流程4
根据流程4，将可如流程1中所述制备的式6化合物与3-溴-取代的苯磺酰氯反应，得到式20的磺酰胺。该化合物可与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡衍生物在施蒂勒偶联反应条件下反应，得到式21的酮，可将其水解，得到式22的本发明化合物，或甲基化、然后水解，得到式24的本发明化合物。
将式6化合物磺酰化，得到式20化合物，该反应可使用上文所述用于磺酰化式6化合物以得到式7化合物的条件进行。
式20化合物向式21化合物的转化可以通过将式20化合物进行施蒂勒偶联反应方便地进行，得到乙烯醚，然后将其水解，得到酮。因此，在催化量的可以原位还原得到钯(0)的化合物(例如，醋酸钯(II)或双(三苯基膦)氯化钯(II))的存在下，在任选的催化量的膦配体例如三-邻-甲苯基膦或三-叔丁基膦或三苯胂的另外存在下，或者在钯(0)与膦配体诸如双(三-环己基膦)钯、四(三苯基膦)-钯(0)或[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))的预形成络合物的存在下，在惰性溶剂诸如DMF或二噁烷中、在约室温至约100℃、且优选在约100℃将式20化合物用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡衍生物处理。可用于该反应的具体条件的实例可以在文献中找到，例如在Qian,X.等人，ACS Med.Chem.Lett.2010,1,30–34；Clawson,R.W.,Jr.等人，Tetrahedron2009,65,8786-8793；和Fotouhi,N.等人，US7,579,368中。然后可将中间体乙烯醚水解，进行或不进行分离，并纯化，得到期望的式21的酮。通过在惰性溶剂、诸如用于施蒂勒偶联反应的溶剂或DMF或二噁烷中、在约室温的温度用盐酸水溶液处理乙烯醚来方便地进行所述水解。
从式21化合物除去叔丁基，得到式22的本发明化合物，该反应可使用任何上文描述用于从式7化合物除去叔丁基以得到式8的本发明化合物的条件完成。
将式21化合物甲基化，得到式23化合物，该反应可使用上文所述用于将式7化合物转化为式9化合物的条件完成。
从式23化合物除去叔丁基，得到式24的本发明化合物，该反应可使用任何上文描述用于从式7化合物除去叔丁基以得到式8的本发明化合物的条件完成。
此外，某些本发明化合物可如流程5中所示制备。
流程5
根据流程5，将可如在流程4中所述制备的式20化合物与低级烷基亚磺酸反应，得到式25的砜。可将该化合物水解，得到式26的本发明化合物，或甲基化，然后水解，得到式28的本发明化合物。
式20化合物向式25的化合物的转化可在铜催化剂、诸如碘化亚铜(I)的存在下、在惰性溶剂诸如DMF或N-甲基吡咯烷酮中、在约100℃至约150℃通过用式R7S(=O)OH的低级烷烃亚磺酸酯处理式20化合物方便地进行。可用于该反应的具体条件的实例可以在文献中找到，例如在Chesworth,R.等人，WO2009158467；Ivachtchenko,A.V.等人，Eur.J.Med.Chem.2010,45,782-789；Qin,Z.等人，J.Med.Chem.2007,50,2682-2692；和Sturino,C.F.等人，J.Med.Chem.2007,50,794-806中。
从式25的化合物除去叔丁基，得到式26的本发明化合物，该反应可使用任何上文描述用于从式7化合物除去叔丁基以得到式8的本发明化合物的条件完成。
将式25的化合物甲基化，得到式27的化合物，该反应可使用上文所述用于将式7化合物转化为式9化合物的条件完成。
从式27的化合物除去叔丁基，得到式28的本发明化合物，该反应可使用任何上文描述用于从式7化合物除去叔丁基以得到式8的本发明化合物的条件完成。
此外，某些本发明化合物可如流程6中所示制备。
流程6
根据流程6,可将如在流程4中所述制备的式20化合物与乙烯基硼酸反应，得到式29的烯。可将该化合物氢化，得到式30的化合物。然后除去叔丁基，得到式31的本发明化合物。或者，可将式30化合物甲基化，然后水解，得到式33的本发明化合物。
式20化合物向式29化合物的转化可如下方便地进行：通过在适宜的惰性溶剂诸如极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺)或醚(例如，二噁烷)或水中或甚至在所述溶剂的混合物中、在催化量的可以原位还原得到钯(0)的化合物(例如，醋酸钯(II)或双(三苯基膦)氯化钯(II))的存在下、在任选的催化量的膦配体例如三-邻-甲苯基膦或三-叔丁基膦的另外的存在下，或者在钯(0)与膦配体、诸如双(三-环己基膦)钯、四(三苯基膦)-钯(0)或[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))的预形成络合物的存在下，且还在无机碱例如碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐(例如，磷酸钾或碳酸钠)的存在下、在约室温至约100度、且优选约室温至约50度将式20化合物与乙烯基硼酸或乙烯基硼酸的酯进行铃木偶联反应。铃木反应为有机合成领域中的普通技术人员所熟悉，并且已经数次综述，著名的为在Miyaura,N.；Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457-2483中，且更近期的在Alonso,F.；Beletskaya,I.P.；Yus,M.Tetrahedron2008,64,3047-3101中。可用于铃木偶联反应的具体条件的实例可在许多文献的参考中找到，包括:Chessari,G.等人，US7,700,625；Beck,H.等人，WO2008030520；Grove,S.J.A.等人，US20100210680；Wang,X.等人，Org.Lett.2009,11,5490-5493；和Beckett,R.P.等人，WO2008157751中。
式29化合物向式30化合物的转化可通过在环境压力或在高至每平方英寸约50磅的压力下、在惰性溶剂诸如乙醇或乙酸乙酯中、在约室温的温度用氢气处理式29化合物进行。
从式30化合物除去叔丁基，得到式31的本发明化合物，该反应可使用任何上文描述用于从式7化合物除去叔丁基以得到式8的本发明化合物的条件完成。
将式30化合物甲基化，得到式32化合物，反应可使用上文所述用于将式7化合物转化为式9化合物的条件完成。
从式32化合物除去叔丁基，得到式33的本发明化合物，该反应可使用任何上文描述用于从式7化合物除去叔丁基以得到式8的本发明化合物的条件完成。
多种可用于式6化合物至式7化合物的转化的式34的芳基磺酰氯为商购可得；多种其他的为在科学文献中已知，且可使用本领域已知的方法合成；且其他的试剂，尽管尚未报道，但可使用有机合成领域的普通技术人员明白的方法制备。
例如，从下文指出的供应商可得到以下化合物。
来自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国:2,3,4-三氯苯磺酰氯；2,3,4-三氟苯磺酰氯；2,3-二氯苯磺酰氯；2,4,5-三氯苯磺酰氯；2,5-双(三氟甲基)苯磺酰氯；2,5-二氯苯磺酰氯；2,5-二甲氧基苯磺酰氯；2-溴-5-(三氟甲基)苯磺酰氯；2-甲基-5-硝基苯磺酰氯；3-(三氟甲氧基)苯磺酰氯；3-(三氟甲基)苯磺酰氯；3,4,5-三氟苯磺酰氯；3,4-二氯苯磺酰氯；3,4-二甲氧基苯磺酰氯；3,5-双(三氟甲基)苯磺酰氯；3,5-二氯苯磺酰氯；3,5-二氟苯磺酰氯；3,5-二甲基苯磺酰氯；3-溴-5-(三氟甲基)苯磺酰氯；3-氯-4-氟苯磺酰氯；3-氯苯磺酰氯；3-氰基-4-氟苯磺酰氯；3-氰基苯磺酰氯；3-氟-4-甲基苯磺酰氯；3-氟苯磺酰氯；3-硝基苯磺酰氯；4-联苯磺酰氯；4-溴-2,5-二氟苯磺酰氯；4-溴-3-(三氟甲基)苯磺酰氯；4-溴-3-氟苯磺酰氯；4-甲基-3-硝基苯磺酰氯；4-硝基-3-(三氟甲基)苯磺酰氯；5-溴-2-甲氧基苯磺酰氯；间甲苯磺酰氯；和五甲基苯磺酰氯。
来自Alfa Aesar,26Parkridge Road,Ward Hill,MA01835，美国:2,3,5,6-四甲基苯磺酰氯；2,4-二氯-5-甲基苯磺酰氯；2,5-二溴-3,6-二氟苯磺酰氯；2,5-二甲基苯磺酰氯；2-氯-5-(三氟甲基)苯磺酰氯；2-氟-5-(三氟甲基)苯磺酰氯；3-氟-5-(三氟甲基)苯磺酰氯；4-氯-2,5-二甲基苯磺酰氯；4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰氯；4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯磺酰氯；和4'-甲基联苯-4-磺酰氯。
来自Apollo Scientific Ltd.,Whitefield Road,Bredbury,Stockport,Cheshire SK62QR,英国:2,4-二氯-5-氟苯磺酰氯；2-溴-3-(三氟甲基)苯磺酰氯；和4,5-二氯-2-氟苯磺酰氯。
来自Butt Park Ltd.,Braysdown Works,Peasedown St.John,Bath,BA28LL,英国:3,5-二氯-4-甲氧基苯-1-磺酰氯；3-溴-2-氟-5-(甲磺酰基)苯磺酰氯；3-碘苯-1-磺酰氯；5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯-1-磺酰氯；2-甲基-5-(丙烷-2-磺酰基)-苯磺酰氯；5-乙磺酰基-2-甲基-苯磺酰氯；和2-甲基-5-(丙烷-1-磺酰基)-苯磺酰氯
来自Chem-Impex International,Inc.,935Dillon Drive,Wood Dale,IL60191，美国:(3-[3,5-双(三氟甲基)苯基]苯基)磺酰氯；(3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基)磺酰氯；(4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基)磺酰氯；[3-(3,5-二氯苯基)苯基]磺酰氯；3-(3,4-二氯苯基)苯磺酰氯；3',4'-二氯[1,1'-联苯]-4-磺酰氯；3',5'-二氯[1,1'-联苯]-4-磺酰氯；4-[3,5-双(三氟甲基)苯基]苯磺酰氯；和4'-氯[1,1'-联苯]-4-磺酰氯。
来自Enamine,23A Motrosova Street,Kiev01103,乌克兰:4-氟-3-甲磺酰基苯-1-磺酰氯；和4-甲基-3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯。
来自Maybridge,Trevillet,PL34OHW Tintagel,Cornwall,英国:3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯磺酰氯；3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰氯；3-嘧啶-2-基苯磺酰氯；4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯磺酰氯；和4-嘧啶-2-基苯磺酰氯。
来自Oakwood Products,Inc.,1741Old Dunbar Road,West Columbia,SC29172，美国:2',4'-二氟-联苯-4-磺酰氯；2',4'-二甲氧基-联苯-3-磺酰氯；2'-4'-二甲氧基-联苯-4-磺酰氯；2-氯-4,5-二氟苯磺酰氯；2'-氯-联苯-4-磺酰氯；2'-氟-联苯-3-磺酰氯；2'-氟-联苯-4-磺酰氯；2'-甲氧基-联苯-3-磺酰氯；2'-甲氧基-联苯-4-磺酰氯；2'-甲基-联苯-3-磺酰氯；2'-甲基-联苯-4-磺酰氯；3-(4-氟苯基)苯磺酰氯；3-(甲磺酰基)苯磺酰氯；3,5-双(甲磺酰基)苯磺酰氯；3,5-二氯-4-氟苯磺酰氯；3'-4'-二甲氧基-联苯-4-磺酰氯；3'-氟-联苯-3-磺酰氯；3'-氟-联苯-4-磺酰氯；3'-甲氧基-联苯-3-磺酰氯；3'-甲氧基-联苯-4-磺酰氯；3'-甲基-联苯-3-磺酰氯；3'-甲基-联苯-4-磺酰氯；3-苯基苯磺酰氯；3-叔丁基苯磺酰氯；3-叔丁基-4-甲氧基-苯磺酰氯；4'-溴-2'-氟联苯-4-磺酰氯；4-溴-3,5-二氯苯磺酰氯；4'-溴联苯-4-磺酰氯；4-氯-2,5-二氟苯磺酰氯；4-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰氯；4'-氯-联苯-3-磺酰氯；4'-氟[1,1'-联苯]-4-磺酰氯；4'-甲氧基-联苯-3-磺酰氯；4'-甲氧基-联苯-4-磺酰氯；4'-甲基-联苯-3-磺酰氯；4'-硝基联苯-4-磺酰氯；5-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰氯；5-甲磺酰基-2-甲基苯-1-磺酰氯；和5-叔丁基-2-甲基-苯磺酰氯。
式34的磺酰氯还可以通过有机合成领域中众所周知的反应、诸如下文概述的那些反应制备。
流程7
例如，式34的磺酰氯可以如流程7中所示从式35的磺酸制备。式35的芳基磺酸或其盐的氯化可以通过在任选的催化量的N,N-二甲基甲酰胺的另外存在下、在约0℃至约120℃(取决于氯化剂的反应性)将其用氯化剂、诸如亚硫酰氯或磷酰氯或五氯化磷处理方便地完成。可用于该反应的具体条件的实例可在文献中找到，例如在Morikawa,A.等人，J.Med.Chem.1989,32,42-46；Baucherel,X.和Sheldon,R.A.US7,019,175；Sandanayaka,V.P.等人，US20020099035；Kunda,S.A.等人，US6,140,505；和Wu,C.J.Org.Chem.1998,63,2348-2350中。
流程8
式34的磺酰氯可以如流程8中所示通过式36的芳族化合物的亲电芳香取代进行制备。如本领域普通技术人员已知的，该方法适于制备具有特定取代型式的芳基磺酰氯，例如在磺酰基引入点的邻或对位的苯环中有邻/对位取代基的情况。该反应如下方便地进行：通过在没有溶剂的情况下用氯磺酸处理式36的芳族化合物，然后将该混合物在约70℃至约100℃加热。可用于该反应的具体条件的实例可在文献中找到，例如在Arduini,A.等人，Tetrahedron Lett.2003,44,5755-5757；Derdau,V.等人，J.Org.Chem.2003,68,5168-5173；Wischnat,R.和Rudolf,J.WO2003002546；Lima,L.M.等人，Bioorg.Med.Chem.2002,10,3067-3073；Aboud-Gharbia,M.A.US4,857,644；Christidis,Y.US4,948,827；Pal,M.等人，J.Med.Chem.2003,46,3975-3984；Dollings,P.J.等人，US6,103,708；和Clark,B.P.US6,482,824中。
流程9
式34的磺酰氯还可以通过如流程9中所示的重氮化/磺酰化反应顺序从式37的苯胺制备。所述重氮化反应通过在水溶液中、在无机酸诸如盐酸或硫酸的存在下、在低于10℃的温度、优选约0℃使用碱金属亚硝酸盐诸如亚硝酸钠处理式37的苯胺或其酸加成盐(诸如盐酸盐)方便地进行。可以使用有机合成领域已知的多种试剂和条件将以这种方式得到的重氮盐直接转化为磺酰氯。适合的试剂的实例包括乙酸/水中的二氧化硫和氯化亚铜(I)或氯化铜(II)或水中的亚硫酰氯和氯化亚铜(I)或氯化铜(II)，根据P.J.Hogan(US6,531,605)的方法。例如，所述磺酰化反应可以通过在约0℃将如上文所述制备的重氮盐的溶液加入二氧化硫和氯化铜(II)在适合的惰性溶剂、诸如冰醋酸中的混合物中进行。可用于该反应的具体条件的实例可在文献中找到，例如在N.Ikemoto,N.等人，Tetrahedron2003,59,1317-1325；C.Binisti,C.等人，Eur.J.Med.Chem.2001,36,809-828；Gonzalez,M.A.和Otterbacher,E.W.US6,433,169；Gwaltney,S.L.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,871-874；Meier,M.和Wagner,R.US5,436,370；Cherney,R.J.等人，J.Med.Chem.2003,46,1811-1823；Wagman,A.S.等人，J.Org.Chem.2000,65,9103-9113中。
流程10
式34的磺酰氯还可以通过如流程10中所示的氧化氯化反应从式38的芳基苄基硫醚制备。所述反应通过在约室温的温度将氯气通入式38的芳基苄基硫醚在适合的惰性溶剂、诸如乙酸和水的混合物中的溶液或混悬液中方便地进行。可用于该反应的具体条件的实例可在文献中找到，例如在Andrews,S.P.和Ladlow,M.J.Org.Chem.2003,68,5525-5533；Baker,R.H.等人，J.Am.Chem.Soc.1946,68,2636-2639；Hay,J.V.等人，US4,521,241；Howbert,J.J.和Crowell,T.A.Synthetic Commun.1990,20,3193-3195；Barry,W.J.和Finar,I.L.J.Chem.Soc.1954,138-140；Baum,J.C.等人，Can.J.Chem.1990,68,1450-1455中。
流程11
式34的磺酰氯还可以如流程11中所示从式39的芳基溴制备：通过金属-卤素交换，随后将有机金属中间体与二氧化硫反应，得到芳基磺酸盐，随后将其与磺酰氯反应，得到芳基磺酰氯。可以通过在任选的四甲基乙二胺(TMEDA)的另外存在下，在适合的惰性溶剂、诸如四氢呋喃(THF)或乙醚中，在低温(例如，约-78℃)用有机金属试剂、诸如正丁基锂或优选仲丁基锂处理芳基溴进行所述反应，得到芳基锂中间体。然后可以将其再次在低温、例如约-78℃至约-60℃未经分离地与二氧化硫和溶剂诸如乙醚的混合物进行反应。然后可以通过在约0℃的温度用磺酰氯处理，将得到的芳基磺酸盐转化为芳基磺酰氯(也未分离中间体)。可用于该反应的具体条件的实例可在文献中找到，例如在Chan,M.F.等人，Bioorg.Med.Chem.1998,6,2301-2316；Ewing,W.R.等人，J.Med.Chem.1999,42,3557-3571；Tamura,Y.等人，J.Med.Chem.1998,41,640-649；Raju,B.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1997,7,939-944；和Hamada,T.和Yonemitsu,O.Synthesis1986,852-854中。
流程12
式34的磺酰氯可以如流程12中所示从式40的芳基硫醇通过使用氯氧化制备。例如，通过在约0℃的温度用氯在惰性溶剂诸如冰醋酸中的溶液处理式40的芳基硫醇可以进行所述反应；或通过在盐酸水溶液和乙腈的混合物中、在约20℃以下用N-氯琥珀酰亚胺处理式40的芳基硫醇进行所述反应。可用于该反应的具体条件的实例可在文献中找到，例如在Curran,W.V.等人，US3,932,440；Crich,D.和Sharma,I.Angew.Chem.Intl.Edn.2009,121,7727-7730；Malecha,J.W.等人，US20070027184；Vedejs,E.等人，J.Org.Chem.2000,65,2309-2318；Shankar,R.B.US4,937,350；和Lepone,G.E.US4,454,135中。特别可用于制备某些本发明化合物的式40的芳基硫醇的一个实例是5-溴-吡啶-2-硫醇。该化合物可从多个不同的供应商商购获得，包括Combi-Blocks Inc.,7949Silverton Avenue,Suite915,San Diego,CA92126，美国；Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint PaulAvenue,Milwaukee,WI53233，美国；和Enamine,23A.Motrosova Street,Kiev01103,乌克兰。5-溴-吡啶-2-硫醇还可根据Fuchss,T.等人，WO2007039578中公开的方法或根据Raeth,C.Liebigs Ann.Chem.1931,487,105-119中公开的方法合成。
流程13
式34的磺酰氯可以通过流程13中概述的一系列反应从式41的酚制备。可以通过在惰性溶剂中、在碱的存在下与N,N'-二烷基硫代氨基甲酰氯反应将式41的酚转化为式42的O-芳基-N,N'-二烷基硫代氨基甲酸酯。通过在高温、诸如在约250℃、加热纯品可以将得到的式42的O-芳基-N,N’-二烷基硫代氨甲酸酯重排成为式43的S-芳基-N,N'-二烷基硫代氨甲酸酯。然后通过在适合的惰性溶剂、诸如甲酸和水的混合物中、在约0℃的温度使用氯氧化，可以将式43的S-芳基-N,N'-二烷基硫代氨甲酸酯转化为式34的磺酰氯。可用于该反应的具体条件的实例可在文献中找到，例如在Percec,V.等人，J.Org.Chem.2001,66,2104-2117；Allison,B.D.等人，WO2008124524；和Deng,X.等人，US7,288,651中。
以下可特别用于制备流程2中的式11的磺酰胺的式34的磺酰氯为商购可得:4-碘苯磺酰氯(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001WestSaint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；Alfa Aesar,26ParkridgeRoad,Ward Hill,MA01835，美国；和TCI America,9211N.HarborgateStreet,Portland,或97203，美国)；和3-溴苯磺酰氯(得自Aldrich ChemicalCompany,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；Alfa Aesar,26Parkridge Road,Ward Hill,MA01835，美国；和Combi-Blocks Inc.,7949Silverton Avenue,Suite915,San Diego,CA92126，美国)。
多种可用于式11化合物至式12化合物的转化(参见流程2)的式44的硼酸(其中V表示–B(OH)2)为商购可得；许多其他的试剂在科学文献中已知，且可使用本领域中已知的方法合成；且其他的试剂尽管尚未报道，但可使用有机合成领域的普通技术人员明白的方法制备。
例如，从下文指出的供应商可得到以下化合物。提供这些商购可得的化合物的实例用于阐述的目的，且不意味着限制本发明。所示的供应商不是这些试剂必需的唯一供应商，且这些供应商和其他供应商还提供可用于制备本发明化合物的其他的结构单元。
来自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国:2,3,4,5-四氟苯基硼酸；2,3,4,6-四氟苯基硼酸；2,3,5,6-四甲基苯基硼酸；2,4,5-三甲基苯基硼酸；2,5-二氟苯基硼酸；2,5-二甲氧基苯基硼酸；2-氯-6-氟-3-甲基苯基硼酸；2-氯-6-氟-5-甲基苯基硼酸；2-甲氧基-5-甲基苯基硼酸；3-(甲硫基)苯基硼酸；3,4-二甲氧基苯基硼酸；3,5-二氟苯基硼酸；3-乙酰基-2-氟苯基硼酸；3-乙酰基苯基硼酸；3-氯-4-氟苯基硼酸；3-氯-4-甲基苯基硼酸；3-氯苯基硼酸；3-乙氧基-2-氟苯基硼酸；3-氟-4-甲氧基苯基硼酸；3-丙氧基苯基硼酸；3-(三氟甲基)苯基硼酸；3-三甲基硅烷基苯基硼酸；4-乙氧基-3-氟苯基硼酸；4-羟基苯基硼酸；4-甲氧基-3-甲基苯基硼酸；4-甲基-3-硝基苯基硼酸；4-甲基苯基硼酸；5-氯-2-氟-3-甲基苯基硼酸；5-乙氧基-2-氟苯基硼酸；和5-氟-2-甲基苯基硼酸。
来自Alfa Aesar,26Parkridge Road,Ward Hill,MA01835，美国:2,3,5,6-四氟苯基硼酸；2,5-二氯苯基硼酸；2,5-二氯吡啶-3-硼酸；2-氟-5-羟基甲基苯基硼酸；3,4-二氟苯基硼酸；3,5-二氯苯基硼酸；3-乙酰氨基苯基硼酸；3-氯-5-氟苯基硼酸；3-异丙基苯基硼酸；3-甲基苯基硼酸；5-氯-2,4-二氟苯基硼酸；和5-氯吡啶-3-硼酸。
来自ChemBridge Corporation,16981Via Tazon,Suite G,San Diego,CA 92127，美国:[3-(1-甲氧基乙基)苯基]硼酸；[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]硼酸；和4-氯-3-氟苯基硼酸。
来自Combi-Blocks,Inc.,7949Silverton Avenue,Suite915,San Diego,CA 92126，美国:5-氯-2-甲氧基吡啶-3-硼酸；(2-氨基甲基-5-氟)苯基硼酸盐酸盐；(2-氯-3-甲基苯基)硼酸；(2-甲基-5-硝基苯基)硼酸；(3-氨基甲基苯基)硼酸盐酸盐；(3-硫代氨基甲酰基)苯硼酸；(3-氯-2-氰基苯基)硼酸；(3-氯-2-甲基苯基)硼酸；(3-氟-5-甲基苯基)硼酸；(4-氨基羰基-3-氯)苯硼酸；(4-氯-3-乙氧基苯基)硼酸；[3-(3-羟基丙基)苯基]硼酸；2,3,4-三氯苯基硼酸；2,3,5-三氯苯基硼酸；2,3,5-三氟苯基硼酸；2,3,6-三氟苯基硼酸；2,3-二氯苯基硼酸；2,3-二氯吡啶-5-硼酸；2,3-二氟-4-甲氧基苯基硼酸；2,3-二氟-6-甲氧基苯基硼酸；2,3-二甲基苯基硼酸；2,4,5-三氟苯基硼酸；2,4-二氯-3-氰基苯基硼酸；2,4-二氯-3-甲氧基苯基硼酸；2,4-二氯-5-甲氧基苯基硼酸；2,5-二氟-4-甲氧基苯基硼酸；2,5-二甲基-4-甲氧基苯硼酸；2,6-二氯-3-甲基苯基硼酸；2,6-二氟-3-甲氧基苯基硼酸；2-氯-3-乙氧基苯基硼酸；2-氯-3-氟苯基硼酸；2-氯-3-氟吡啶-5-硼酸；2-氯-3-甲氧基苯基硼酸；2-氯-3-甲基吡啶-5-硼酸；2-氯-4-氟-5-甲氧基-苯硼酸；2-氯-5-二羟硼基苯甲酰胺；2-氯-5-氰基苯基硼酸；2-氯-5-氰基吡啶-3-硼酸；2-氯-5-乙氧基苯硼酸；2-氯-5-氟苯基硼酸；2-氯-5-氟吡啶-3-硼酸；2-氯-5-羟基甲基苯基硼酸；2-氯-5-甲氧基苯基硼酸；2-氯-5-甲氧基吡啶-3-硼酸；2-氯-5-甲基苯基硼酸；2-氯-5-甲基吡啶-3-硼酸；2-氯-5-硝基苯基硼酸；2-氯-6-氟-3-甲氧基苯基硼酸；2-乙氧基-5-氟苯基硼酸；2-乙氧基-5-甲基苯基硼酸；2-氟-3-甲基苯基硼酸；2-氟-3-甲基吡啶-5-硼酸；2-氟-3-硝基苯基硼酸；2-氟-5-异丙基苯基硼酸；2-氟-5-甲氧基苯基硼酸；2-氟-5-甲基苯基硼酸；2-氟-5-甲基吡啶-3-硼酸；2-氟-5-硝基苯基硼酸；2-甲氧基-3-甲基苯基硼酸；2-甲基-3-硝基苯基硼酸；3-(1-羟基乙基)苯基硼酸；3-(2-氰基乙基)苯基硼酸；3-(2-羟基乙基)苯基硼酸；3-(3-二羟硼基苯基)丙烯腈；3-(氨基羰基)-4-氟苯硼酸；3-(氨基羰基)-5-氟苯硼酸；3-(氨基甲基)-2-氟苯基硼酸盐酸盐；3-(氯甲基)苯硼酸；3-(二氟甲氧基)-苯硼酸；3-(肼羰基)苯硼酸；3-(甲氧基甲氧基)苯基硼酸；3-(甲磺酰基)苯基硼酸；3-(N,N-二甲基氨基)苯基硼酸；3-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸；3,4,5-三氯苯基硼酸；3,4-二氯-2-甲基苯硼酸；3,4-二氟-2-甲氧基苯基硼酸；3,4-二氟-5-甲氧基苯硼酸；3,4-二甲基苯基硼酸；3,5-二氯-2-甲基苯基硼酸；3,5-二氯-4-甲氧基苯基硼酸；3,5-二氟-2-甲氧基苯基硼酸；3,5-二氟-4-(羟基甲基)苯基硼酸；3,5-二甲氧基苯基硼酸；3,5-二甲基-4-氯苯基硼酸；3,5-二甲基-4-甲氧基苯基硼酸；3,5-二甲基苯基硼酸；3-烯丙氧基苯基硼酸；3-二羟硼基-5-氯苯甲酰胺；3-二羟硼基苯磺酰胺；3-氯-2,6-二氟苯基硼酸；3-氯-2-甲氧基苯基硼酸；3-氯-2-甲氧基吡啶-5-硼酸；3-氯-4-氰基苯基硼酸；3-氯-4-乙氧基苯基硼酸；3-氯-4-甲氧基苯基硼酸；3-氯-5-乙氧基苯基硼酸；3-氯-5-甲氧基苯基硼酸；3-氯-5-甲基苯基硼酸；3-氰基-2-氟苯基硼酸；3-氰基-4-氟苯基硼酸；3-氰基-4-甲基苯基硼酸；3-氰基甲氧基苯基硼酸；3-氰基甲基苯基硼酸；3-二甲基氨基苯基硼酸盐酸盐；3-乙氧基-4-氟苯基硼酸；3-乙氧基-5-氟苯基硼酸；3-乙氧基-5-甲基苯基硼酸；3-乙基苯基硼酸；3-乙基亚磺酰基苯基硼酸；3-乙硫基苯基硼酸；3-氟-2-甲氧基苯基硼酸；3-氟-2-甲氧基吡啶-5-硼酸；3-氟-2-甲基苯基硼酸；3-氟-4-(甲硫基)苯基硼酸；3-氟-4-甲基苯基硼酸；3-氟-5-甲氧基苯基硼酸；3-异丙氧基苯基硼酸；3-异丙基苯基硼酸；3-巯基苯基硼酸；3-甲氧基-4-甲基苯基硼酸；3-甲氧基-5-甲基苯基硼酸；3-甲氧基羰基苯基硼酸；3-甲氧基甲基苯基硼酸；3-甲基亚磺酰基苯基硼酸；3-硝基苯基硼酸；(3-叔丁基-5-甲基苯基)硼酸；3-乙烯基苯基硼酸；4-(氨基甲基)-3-氟苯基硼酸盐酸盐；4,5-二氟-2-甲氧基苯基硼酸；4-乙酰基-3-氟苯基硼酸；4-氨基甲酰基-3-氟苯基硼酸；4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸；4-氯-3-氰基苯基硼酸；4-氯-3-乙基苯基硼酸；4-氯-3-甲氧基苯基硼酸；4-氯-3-甲基苯基硼酸；4-氯-3-硝基苯基硼酸；4-氰基-3-氟苯基硼酸；4-氰基-3-甲氧基苯基硼酸；4-乙氧基-3-甲基苯基硼酸；4-氟-2,3-二甲基苯基硼酸；4-氟-2,5-二甲基苯基硼酸；4-氟-3-甲基苯基硼酸；4-氟-3-硝基苯基硼酸；4-羟基甲基-3-甲基苯基硼酸；5-(氨基甲基)-2-氟苯基硼酸盐酸盐；5-(甲基磺酰基)吡啶-3-硼酸；5-(甲硫基)吡啶-3-硼酸；5-乙酰基-2-氯苯基硼酸；5-乙酰基-2-氟苯基硼酸；5-氨基甲酰基-2-氯苯基硼酸；5-氨基甲酰基-2-氟苯硼酸；5-氯-2-氰基苯基硼酸；5-氯-2-乙氧基苯基硼酸；5-氯-2-乙氧基吡啶-3-硼酸；5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基硼酸；5-氯-2-氟-4-甲基苯基硼酸；5-氯-2-氟吡啶-3-硼酸；5-氯-2-甲氧基苯基硼酸；5-氯-2-硝基苯基硼酸；5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸；5-氯-6-乙氧基吡啶-3-硼酸；5-氰基-2-氟苯硼酸；5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸；5-氰基-2-甲基苯基硼酸；5-氰基-3-吡啶基硼酸；5-氟-2-(甲硫基)苯基硼酸；5-氟-2-甲氧基吡啶-3-硼酸；5-氟吡啶-3-硼酸；5-甲氧基吡啶-3-硼酸；5-甲基吡啶-3-硼酸；5-三氟甲基-吡啶-3-硼酸；5-二羟硼基烟酸甲酯；和N,N,2-三甲基苯胺-4-硼酸。
来自Matrix Scientific,P.O.Box25067,Columbia,SC29224-5067，美国:2-氟-3-甲氧基苯基硼酸；3-(羟基甲基)苯基硼酸；3,4,5-三氟苯基硼酸；3,4-二氯苯基硼酸；3-氨基羰基苯基硼酸；4-氟-3-甲氧基苯基硼酸；5-氯-2-甲基苯基硼酸；5-氟-2-甲氧基苯基硼酸；和5-氟-2-硝基苯硼酸。
来自Oakwood Products,Inc.,1741Old Dunbar Road,West Columbia,SC 29172，美国:3-(三氟甲基)苯基硼酸；3,6-二氟-2-甲氧基苯硼酸；3-氯-2,4-二氟苯硼酸；3-氯-2-氟苯基硼酸；3-氟苯基硼酸；3-甲氧基苯基硼酸；5-氯-2-氟苯基硼酸；6-氯-2,3-二氟苯基硼酸；6-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸；和间-叔丁基苯基硼酸。
来自TCI America,9211N.Harborgate Street,Portland,OR97203，美国:2,3,4-三氟苯基硼酸；2,3-二氟苯基硼酸；2,3-二甲氧基苯基硼酸；2,4-二甲基苯基硼酸；2,5-二甲基苯基硼酸；2-氟-4-甲基苯基硼酸；3-氰基苯基硼酸；3-乙氧基苯基硼酸；4-乙酰基苯基硼酸；4-氯苯基硼酸；4-氰基苯基硼酸；4-乙氧基苯基硼酸；4-乙基苯基硼酸；4-(羟基甲基)苯基硼酸；4-异丙基苯基硼酸；4-甲氧基苯基硼酸；4-(甲硫基)苯基硼酸；4-(甲磺酰基)苯基硼酸；4-叔丁基苯基硼酸；4-(三氟甲基)苯基硼酸；4-(三氟甲氧基)苯基硼酸。
可通过有机合成领域的技术人员熟知的方法合成式44化合物(其中V表示–B(OH)2)，其为式46化合物。
流程14
例如，该类型的化合物可以根据流程14从式45化合物(其中X表示溴或碘)方便地合成：在适合的惰性溶剂、诸如醚(诸如四氢呋喃或乙醚)中，在适合该反应的温度(例如，与烷基锂反应在约-78度，或者与镁反应在约室温的温度)用烷基锂(例如，正丁基锂)或镁(形成格氏试剂)处理，随后用硼酸三烷基酯处理，然后用稀酸处理，形成式46的化合物。可用于该反应的具体条件的实例可以在文献中找到，例如在Gimeno,N.等人，Angew.Chem.Int.Edn.2004,43,5235–5238Supporting Information；Erickson-Miller,C.J.等人，US20040019190；Sundermann,B.等人，US20020198251；Hirano,M.等人，US7,001,917；和Zbruyev,A.I.等人，Tetrahedron2007,63,4297-4303中。
式44化合物(其中V表示4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷)，即式47化合物，可通过有机合成领域的技术人员熟知的方法合成。
流程15
例如，该类型的化合物可以根据流程15从式45化合物(其中X表示溴或碘或三氟甲磺酸酯)方便地合成。式47化合物可根据该方法在钯催化剂诸如二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-钯(II)或其二氯甲烷加合物的存在下、在碱诸如醋酸钾的存在下、在惰性溶剂诸如1,4-二噁烷或二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中、在约80℃至约100℃通过用双(频那醇基)二硼(其可商购自多个供应商，包括Aldrich Chemical Company,Inc.,1001WestSaint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国)处理式45化合物方便地制备。所述反应可有利地在惰性气氛中进行。可用于该反应的具体条件的实例可以在文献中找到，例如在Goodacre,S.C.等人，J.Med.Chem.2006,49,35-38Supporting Information；Bouillot,A.M.J.等人，WO2009071504；和Ahmad,S.WO2010104818中。
式47化合物还可根据流程15在碱诸如三乙胺、钯催化剂诸如二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-钯(II)或其二氯甲烷加合物或二氯双(三苯基膦)钯(II)或者钯催化剂的混合物诸如醋酸钯(II)的存在下、在配体诸如2-二环己基膦基-1,1’-联苯的存在下、在惰性溶剂诸如1,4-二噁烷中、在约80℃至约100℃通过用频哪醇硼烷(其可商购自若干供应商，包括AldrichChemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国)处理式45化合物方便地制备。可用于该反应的具体条件的实例可以在文献中找到，例如在Baudoin,O.等人，J.Org.Chem.2000,65,9268-9271；Mizojiri,R.等人，US7,659,263；Dodic,N.和Gellibert,F.US20050234029；和Wager,T.T.等人，US20050043354中。
多种可用于式11化合物至式12化合物的转化(参见流程2)的式44的芳基锡烷(其中V表示–SnMe3或–SnBu3)为商购可得；多种其他的为在科学文献中已知，且可使用本领域已知的方法合成；且其他的试剂，尽管尚未报道，但可使用与报道的方法类似的方法或有机合成领域的普通技术人员明白的方法制备。
例如，从下文指出的供应商可得到以下化合物。
来自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国:(4-苄基氧基苯基)三丁基锡烷；2-溴-5-(三丁基锡烷基)吡啶；2-氟-3-(三丁基锡烷基)吡啶；三丁基(4-氯)苯基锡烷；三丁基苯基锡；和三甲基(苯基)锡。
来自Alfa Aesar,26Parkridge Road,Ward Hill,MA01835，美国:2-甲氧基-3-(三丁基锡烷基)吡啶；2-甲硫基-5-(三丁基锡烷基)吡啶；2-吗啉代-5-(三丁基锡烷基)吡啶；和3-(三丁基锡烷基)吡啶。
来自Maybridge,Trevillet,PL34OHW Tintagel,Cornwall,英国:三丁基(4-氟苯基)锡烷和三丁基[3-(三氟甲基)苯基]锡烷。
式44化合物(其中V表示–SnMe3或–SnBu3)，即式48化合物，可通过有机合成领域的技术人员熟知的方法合成。
流程16
例如，该类型的化合物可以根据流程16从式45化合物(X表示溴或碘)方便地合成。式47化合物根据该方法可方便地制备：通过在惰性溶剂诸如四氢呋喃或乙醚中、在-78℃用叔丁基锂或正丁基锂处理式45化合物，加入三甲基氯化锡或三丁基氯化锡，并使该反应在室温进行。可用于该反应的具体条件的实例可以在文献中找到，例如在John,V.等人，US20090270367；Halbert,S.M.等人，WO2010059943；和Pellicciari,R.等人，WO2006013085中。
式48化合物还可以根据流程16在任选的氯化锂、钯催化剂诸如四(三苯基膦)钯(0)(其可商购自若干供应商，包括Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国)的存在下、在惰性溶剂诸如1,4-二噁烷或甲苯中、在约100℃或者更高的温度诸如在约150℃、在微波辐照下通过用六甲基二锡烷(其可商购自若干供应商，包括Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国)或六丁基二锡烷(其可商购自若干供应商，包括Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国)处理式45化合物方便地制备(分别得到其中R表示甲基或丁基的式48化合物)。可用于该反应的具体条件的实例可以在文献中找到，例如在Ritter,T.等人，WO2010059943；Ronen,Sabrina M.等人，US20100062465；和Dimagno,S.WO2010048170中。
实施例
尽管本发明中叙述和描述了某些示例性的实施方案，但是本发明的化合物可以使用适宜的原料根据本文中一般性描述的方法和/或通过本领域普通技术人员可以获得的方法制备。
通常的材料和仪器
中间体和最终化合物经快速色谱和/或制备型HPLC(高效液相色谱)纯化。使用以下各项进行快速色谱：(1)Biotage SP1TM系统和Quad12/25Cartridge模型(来自Biotage AB)或(2)ISCO
色谱仪器(来自Teledyne Isco,Inc.)；除非另外说明。使用的硅胶商品和孔径为:(1)KP-SILTM60
,粒径:40-60微米(来自Biotage AB)；(2)硅胶CAS登记号:63231-67-4,粒径:47-60微米；或(3)来自Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd的ZCX,孔径:200-300目或300-400目。在反相柱上进行制备型HPLC，使用XbridgeTM Prep C18(5μm，OBDTM30×100mm)柱(来自Waters Corporation)、SunFireTM Prep C18(5μm，OBDTM30×100mm)柱(来自Waters Corporation)或
C-18柱20X150mm(来自Varian,Inc.)。
质谱(MS)或高分辨质谱(HRMS)使用
ZQTM4000(来自Waters Corporation)、
2795-ZQTM2000(来自WatersCorporation)、Quattro microTM API(来自Waters Corporation)或MDS SciexTMAPI-2000TMn API(来自MDS Inc.)进行。除非另有说明，质谱数据一般只表示母体离子。MS或HRMS数据是为所指出的具体中间体或化合物提供的。
核磁共振(NMR)使用
Mercury300NMR波谱仪(对于在300MHz获得的HNMR谱)和
Inova400NMR波谱仪(对于在400MHz获得的HNMR谱)进行，均来自Varian Inc。NMR数据是为所指出的特定中间体或化合物提供的。
微波辅助的反应在Biotage InitiatorTMSixty(或其早期型号)(来自Biotage AB)进行或通过CEM
型号(带有气体加入附件)(来自CEM Corporation)进行。
手性分离通过超临界流体色谱法(SFC)进行，使用
III仪器(来自Thar Technologies,Inc.)。
所有涉及空气敏感试剂的反应都是在惰性气氛下进行的。除非另外指出，试剂以获自商业供应商的形式使用。
部分I:通用方法
通用方法1
(5-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯的磺酰化
在0℃将二异丙基乙胺(1.2当量)加入(5-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.04所述制备；1当量)和磺酰氯(1.2当量)在无水CH2Cl2中的溶液中。将该混合物在室温搅拌12h，然后减压浓缩。加入水(5mL)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将有机萃取物合并，用水洗涤(2x3mL)，经无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物经硅胶色谱使用10-30%EtOAc/己烷作为洗脱液纯化，得到产物。
通用方法2
(5-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯的磺酰化
在室温在氮气下将二异丙基乙胺(2当量)和磺酰氯(1当量)加入(5-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.04所述制备；1当量)在THF(10mL/mmol)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌3h，然后减压浓缩。将残余物经硅胶色谱使用15-25%EtOAc/己烷作为洗脱液纯化，得到产物。
通用方法3
5-芳基磺酰基氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯的甲基化
在室温在氮气下将甲基碘(2当量)加入5-芳基磺酰基氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(1当量)和K2CO3(2当量)在DMF(20mL/mmol)中的混合物。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释，并用乙酸乙酯萃取(3x50mL/mmol)。将有机萃取物合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到[5-(芳基磺酰基-甲基-氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤中。
通用方法4
铃木反应
在室温在氩气中将芳基硼酸(1.2当量)、Pd(PPh3)4(0.05当量)和K2CO3(1M；3当量)的水溶液加入碘苯磺酰胺(1当量)在二噁烷(30mL/mmol)中的脱气的溶液中。将该混合物在回流下加热4h，然后冷却，并减压浓缩。加入乙酸乙酯(150mL/mmol)，并将该混合物用水(2x30mL/mmol)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用10-25%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化，得到产物。
通用方法5
铃木反应
在室温在氩气中将芳基硼酸(1.2当量),Pd(PPh3)4(0.05当量)和K2CO3(1M；3当量)的水溶液加入溴吡啶磺酰胺(1当量)在二噁烷(30mL/mmol)中的脱气的溶液中。将该混合物在回流下加热4h，然后冷却，并减压浓缩。加入乙酸乙酯(150mL/mmol)，并将该混合物用水(2x30mL/mmol)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化，使用10-25%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到产物。
通用方法6
铃木反应
在室温在氩气中将芳基硼酸(1.2当量)、Pd(PPh3)4(0.05当量)和K2CO3(1M；3当量)的水溶液加入溴苯磺酰胺(1当量)在二噁烷(30mL/mmol)中的脱气的溶液中。将该混合物在回流下加热4h，然后冷却，并减压浓缩。加入乙酸乙酯(50mL/mmol)，并将该混合物用水(2x30mL/mmol)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化，使用10-25%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到产物。
通用方法7
5-芳基磺酰基氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯的水解
将2N氢氧化钠水溶液(20当量)加入5-芳基磺酰基氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(1当量)在THF/H2O(5:1；18mL/mmol)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将THF在减压下从该混合物中除去，并通过滴加1N HCl将pH调节至约7。将该混合物用乙酸乙酯萃取(100mL/mmol)，并将有机萃取物用水(3x20mL/mmol)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物通过酸-碱纯化、用有机溶剂洗涤或经制备型HPLC纯化。
部分II:优选中间体的制备
中间体1.01
溴-6,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-5-酮
使用与Cornelius,L.A.M.和Combs,D.W.Synth.Commun.1994,24,2777-2788中描述的那些类似的条件制备标题化合物。
将氯化铝(17.18g，0.129mol)在氩气中置于250mL的三颈圆底烧瓶中。烧瓶装备有冷凝器、顶置式搅拌器和橡胶隔片；并历经3分钟缓慢加入1-苯并环庚酮(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West SaintPaul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；约7.6mL；约0.05mol)。将该混合物搅拌5分钟，然后历经9分钟缓慢加入溴(约3.1mL，约0.06mol)。将该反应容器置于80℃的油浴中，并搅拌5分钟。然后将该反应混合物倾入冰(100g)和HCl(20mL)的混合物中。发生激烈的气体放出。将烧瓶用水冲洗，并将合并的洗液，并稀释的反应混合物搅拌约7分钟。将该混合物用醚萃取两次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发，得到12.71g粗制的物质。尝试通过色谱(使用THF和己烷的混合物作为洗脱液)和蒸馏纯化该物质，未能成功。最后通过超临界流体色谱法使用Daicel AD5x25cm柱并用20%MeOH/CO2洗脱将该物质分两批(6g和4.9g)纯化。周期为8.2分钟，且使用500mg进样量纯化该物质。运行12次纯化6g批次，且运行10次纯化4.9g批次。
纯化6g批次，得到2.77g1-溴-6,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-5-酮，为橙色油状物[1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.79(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.46(dd,J=7.5,0.9Hz,1H),7.17-7.32(m,1H),3.03(t,J=6.3Hz,2H),2.60-2.72(m,2H),1.54-1.83(m,4H)]；2.17g3-溴-6,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-5-酮[1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.62-7.69(m,2H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),2.88(t,J=6.2Hz,2H),2.64-2.72(m,2H),1.61-1.82(m,4H)]；和0.44g1,3-二溴-6,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-5-酮[1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.05(d,J=2.1Hz,1H),7.55(d,J=1.8Hz,1H),2.99(t,J=6.2Hz,2H),2.60-2.72(m,2H),1.57-1.80(m,4H)]。
纯化4.9g批次，得到1.19g1-溴-6,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-5-酮[1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.79(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),7.46(dd,J=7.7,1.1Hz,1H),7.20-7.30(m,1H),2.94-3.15(m,2H),2.56-2.79(m,2H),1.50-1.86(m,4H)]；2.10g3-溴-6,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-5-酮[1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.62-7.68(m,2H),7.27(d,J=7.8Hz,1H),2.88(t,J=6.0Hz,2H),2.65-2.71(m,2H),1.62-1.81(m,4H)]；和1.38g1,3-二溴-6,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-5-酮[1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.05(d,J=2.1Hz,1H),7.55(d,J=1.8Hz,1H),2.99(t,J=6.2Hz,2H),2.63-2.69(m,2H),1.56-1.80(m,4H)]。
1-溴-6,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-5-酮的总收率为3.96g(约33%)。
中间体1.02
羟基-6,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-5-酮
将KOH小片(632mg，11.3mmol)置于25mL圆底烧瓶，并加入三(双亚苄基丙酮)双钯(0)(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001WestSaint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；101mg，0.11mmol)和2-二-叔丁基-膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(得自Strem Chemicals,Inc.,7Mulliken Way,Dexter Industrial Park,Newburyport,MA，美国；383mg，0.9mmol)。将烧瓶抽真空，并填充氩气。加入除气水(2.5mL)和1-溴-6,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-5-酮(来自中间体1.01的制备中描述的第二次SFC纯化；1.19g，5.0mmol)在二噁烷(2.5mL)中的混合物。将圆底烧瓶置于预热的80℃的油浴中，并加热过夜。将该混合物冷却至室温，并加入1M HCl(5mL)。将该混合物用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。使用Analogix Intelliflash280系统经24g柱将得到的粗制的物质纯化。将该混合物用己烷以40mL/分钟洗脱3分钟，然后用0-25%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱10分钟，最后用25%乙酸乙酯/己烷洗脱5分钟。将含产物的级分蒸发，得到1-羟基-6,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-5-酮(0.69g，79%)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.64(s,1H),7.04-7.12(m,1H),6.93-7.00(m,2H),2.86(t,J=5.7Hz,2H),2.61(t,J=5.9Hz,2H),1.62-1.73(m,4H)。
中间体1.03
(5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯
在室温在氮气下将溴乙酸叔丁酯(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；2.76g，14.2mmol)加入1-羟基-6,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-5-酮(其可如为中间体1.02所述制备；1.0g，5.67mmol)和Cs2CO3(5.52g，17.0mmol)在CH3CN(30mL)中的搅拌的混合物中。将该混合物在室温搅拌过夜，然后经由硅藻土过滤。将硅藻土用EtOAc(10mL)洗涤，并将合并的滤液减压浓缩，得到胶状物，加入EtOAc(50mL)，并将该混合物用水(3x20mL)洗涤。将该有机溶液经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物经硅胶色谱使用5-10%EtOAc/己烷作为洗脱液纯化，得到(5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(1.5g，91%)，为淡黄色粘性物质。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.25(t,J=6.0Hz,1H),7.13(d,J=5.6Hz,1H),7.06(d,J=6.1Hz,1H),4.73(s,2H),2.96-2.98(m,2H),2.64-2.67(m,2H),1.66-1.74(m,4H),1.42(s,9H)。
中间体1.04
(5-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯
在室温在氮气下将乙酸铵(13.27g，172.4mmol)加入(5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.03所述制备；2.5g，8.62mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌4h，然后冷却至～0℃。加入氰基硼氢化钠(1.35g，21.6mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌24h。将该反应混合物浓缩，并通过加入饱和的Na2CO3水溶液将pH调节至～7。将该混合物用EtOAc萃取(3x100mL)。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物经硅胶色谱纯化，使用2-5%MeOH/CH2Cl2作为洗脱液，得到(5-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(1.45g，58%)，为无色半固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.18-7.22(t,J=6.0Hz,1H),6.77-6.84(m,2H),4.68(s,2H),4.51-4.54(m,1H),2.42-2.45(m,1H),1.75-1.99(m,5H),1.49-1.51(m,1H),1.42(s,9H),1.12-1.23(m,3H)。
中间体1.05
5-溴-吡啶-2-硫醇
在氮气下将劳森试剂(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；2.32g，5.74mmol)分批加入5-溴-2(1H)-吡啶酮(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；2g，11.5mmol)在无水甲苯(50mL)中的混悬液中。将该反应混合物在回流下加热1h，然后冷却至室温。通过过滤收集经冷却沉淀的产物，并在高真空下干燥，得到5-溴-吡啶-2-硫醇(2.1g，96%)，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤中。
中间体1.06
5-溴-吡啶-2-磺酰氯
使用冰浴将5-溴-吡啶-2-硫醇(其可如为中间体1.05所述制备；2g，10.5mmol)在四氯化碳(40mL)和水(8mL)中的混悬液冷却至～0℃。将氯气通入该反应混合物中达20分钟，然后加入CH2Cl2(100mL)。将该混合物用盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发，得到5-溴-吡啶-2-磺酰氯(1.92g，71%)，为淡黄色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.63(d,J=1.5Hz,3H),8.07(dd,J=8.3,2.2Hz,3H),7.68(d,J=8.3Hz,3H)。
中间体1.07
[5-(3-异丙烯基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
在氩气持续净化下将1M K2CO3(0.5mL，0.5mmol)、Pd(PPh3)4(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；60mg，0.05mmol)和异丙烯基硼酸频那醇酯(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；171mg，1.02mmol)加入[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.07所述制备；200mg，0.34mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液中。将管密封，并将该混合物在100℃加热16h。将该混合物冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到[5-(3-异丙烯基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(200mg，粗品收率:107%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.38(br.s.,1H),8.02(s,1H),7.95(s,1H),7.87(s,1H),6.90(t,J=7.9Hz,1H),6.72(d,J=7.3Hz,1H),6.60(d,J=7.9Hz,1H),5.59(s,1H),5.32(s,1H),4.45-4.59(m,3H),2.97-3.07(m,1H),2.62-2.70(m,1H),2.13(s,3H),1.47-1.86(m,4H),1.41(s,9H)。
中间体1.08
[5-(4-碘-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
将(5-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.04所述制备；400mg，1.4mmol)、二异丙基乙胺(0.46mL，2.6mmol)和4-碘苯磺酰氯(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；414.4mg，1.4mmol)在THF(10mL)中的混合物在室温搅拌14h。将该反应混合物减压浓缩，并将残余物经硅胶色谱使用9%EtOAc/己烷作为洗脱液纯化，得到[5-(4-碘-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(500mg，65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.26(d,J=7.6Hz,1H),7.91(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),6.94-7.05(m,1H),6.81(d,J=7.6Hz,1H),6.67(d,J=8.3Hz,1H),4.59(s,2H),4.43(br.s.,1H),3.11-3.18(m,1H),1.67-1.76(m,1H),1.46-1.57(m,5H),1.41(s,9H),1.17-1.29(m,1H),0.74-1.09(m,1H)。
中间体1.09
[5-(5-溴-吡啶-2-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
使用为制备中间体1.08所述的条件，将(5-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.04所述制备；168.8mg，0.58mmol)与二异丙基乙胺(0.2mL，1.2mmol)和5-溴-吡啶-2-磺酰氯(其可如为中间体1.06所述制备；150mg，0.58mmol)反应，得到[5-(5-溴-吡啶-2-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(100mg，34%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.84(s,1H),8.54(d,J=7.8Hz,1H),8.24(d,J=8.3Hz,1H),7.77(d,J=8.3Hz,1H),6.94-7.03(m,1H),6.86(d,J=7.3Hz,1H),6.66(d,J=7.8Hz,1H),4.64(t,J=7.8Hz,1H),4.59(s,2H),3.16-3.25(m,1H),1.50-1.82(m,5H),1.41(s,9H),1.13-1.35(m,2H)。
中间体1.10
[5-(3-溴-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
将(5-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.04所述制备；200mg，0.7mmol)、二异丙基乙胺(0.3mL，1.7mmol)和3-溴苯磺酰氯(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；150mg，0.59mmol)在THF(6mL)中的混合物在室温在氮气下搅拌3h。将该混合物减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱纯化，得到[5-(3-溴-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(200mg，57%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.31(br.s.,1H),7.87(s,1H),7.79(t,J=8.7Hz,2H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),6.95-7.07(m,1H),6.79(d,J=7.6Hz,1H),6.67(d,J=8.1Hz,1H),4.58(s,2H),4.47(br.s.,1H),3.07-3.12(m,1H),2.54-2.64(m,1H),1.71-1.79(m,1H),1.47-1.57(m,4H),1.41(s,9H),1.21-1.31(m,1H)。
中间体2.01
[5-(3,5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
在0℃将二异丙基乙胺(0.15mL，0.86mmol)加入(5-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.04所述制备；0.10g，0.34mmol)在无水CH2Cl2(3mL)中的搅拌的溶液中。将该反应混合物在该温度搅拌15分钟，然后加入双-(3,5-三氟甲基)苯磺酰氯(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；0.129g，0.41mmol)的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。加入EtOAc，并将该混合物用水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发，并经硅胶柱色谱纯化(用10%EtOAc/己烷洗脱)，得到[5-(3,5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(85mg，49%)，为固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.52(d,J=7.8Hz,1H),8.31(s,1H),8.19(s,2H),6.81-6.91(m,1H),6.66(d,J=7.3Hz,1H),6.55(d,J=8.3Hz,1H),4.60(t,J=6.8Hz,1H),4.35-4.52(m,2H),2.81(br.s.,2H),1.70-1.92(m,2H),1.52-1.66(m,2H),1.41(s,9H),1.17-1.28(m,2H)。
中间体2.02
[5-(3,5-二氯-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
使用为制备中间体2.04所述的条件，将(5-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.04所述制备；0.25g，0.86mmol)与3,5-二氯苯磺酰氯(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；252mg，1.03mmol)在二异丙基乙胺(0.35mL，2.0mmol)的存在下在CH2Cl2(5mL)中反应，得到[[5-(3,5-二氯-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(180mg，42%)，为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.40(s,1H),7.86(s,1H),7.67(d,J=1.5Hz,2H),6.92-7.04(m,1H),6.76(d,J=7.3Hz,1H),6.67(d,J=8.3Hz,1H),4.50-4.57(m,3H),2.94-3.06(m,1H),2.64-2.78(m,1H),1.75-1.85(m,1H),1.51-1.67(m,3H),1.42(s,9H),1.28-1.36(m,1H)。
中间体2.03
[5-(联苯-3-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
使用为制备中间体2.04所述的条件，将(5-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.04所述制备；0.25g，0.86mmol)与3-苯基苯磺酰氯(得自Chem-Impex International,Inc.,935Dillon Drive,Wood Dale,IL60191，美国；0.26g，1.03mmol)在二异丙基乙胺(0.35mL，2.14mmol)的存在下在CH2Cl2(5mL)中反应，得到[5-(联苯-3-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(160mg，37%)，为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.23(d,J=7.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.89(d,J=7.8Hz,1H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.60-7.67(m,3H),7.51(t,J=7.6Hz,2H),7.40-7.46(m,1H),6.93-7.01(m,1H),6.84(d,J=7.3Hz,1H),6.65(d,J=7.8Hz,1H),4.55(s,2H),4.45-4.53(m,1H),3.18(dd,J=13.2,7.3Hz,1H),2.54-2.61(m,1H),1.68-1.76(m,1H),1.46-1.59(m,4H),1.41(s,9H),1.21-1.27(m,1H)。
中间体2.04
[5-(联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
在氮气下将联苯-4-磺酰氯(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；0.26g，1.03mmol)和二异丙基乙胺(0.35mL，2.0mmol)加入(5-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.04所述制备；0.25g，0.86mmol)在CH2Cl2(5mL)中的～0℃的溶液中。将该混合物在室温搅拌5h，然后加入水(5mL)。将该混合物用CH2Cl2萃取(2x20mL)，并将合并的萃取物用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(用5%EtOAc/己烷洗脱)，得到[5-(联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(170mg，39%)，为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.22(d,J=7.8Hz,1H),7.84(s,4H),7.73(d,J=7.3Hz,2H),7.48-7.54(m,2H),7.41-7.46(m,1H),6.95-7.04(m,1H),6.86(d,J=7.3Hz,1H),6.67(d,J=8.3Hz,1H),4.57(s,2H),4.48(t,J=6.4Hz,1H),3.14-3.23(m,1H),1.69-1.75(m,1H),1.46-1.60(m,4H),1.40(s,9H),1.20-1.31(m,2H)。
中间体2.05
[5-(3-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
使用为制备中间体2.04所述的条件，将(5-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.04所述制备；0.25g，0.86mmol)与3-(甲磺酰基)苯磺酰氯(得自Oakwood Products,Inc.,1741Old Dunbar Road,West Columbia,SC29172，美国；262mg，1.03mmol)在二异丙基乙胺(0.35mL，2.0mmol)的存在下在CH2Cl2(5mL)中反应，得到[5-(3-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(185mg，42%)，为固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.44(d,J=7.3Hz,1H),8.26(s,1H),8.12(d,J=7.8Hz,1H),8.05(d,J=8.1Hz,1H),7.77-7.81(m,1H),6.94(t,J=7.9Hz,1H),6.74(d,J=7.8Hz,1H),6.63(d,J=8.1Hz,1H),4.56(s,2H),4.49-4.54(m,1H),3.24(s,3H),3.05-3.13(m,1H),2.59-2.69(m,1H),1.69-1.81(m,1H),1.49-1.61(m,4H),1.41(s,9H),1.22-1.31(m,1H)。
中间体2.06
[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
使用通用方法2的条件，将(5-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.04所述制备；1.0g，3.4mmol)与3-氟-5-(三氟甲基)苯磺酰氯(得自Alfa Aesar,26Parkridge Road,WardHill,MA01835，美国；0.9g，3.4mmol)在二异丙基乙胺(0.89g，6.9mmol)的存在下在THF(20mL)中反应，得到[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(0.7g，39%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.48(br s,1H),7.96(d,J=8.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),6.93(t,J=8.1Hz,1H),6.72(d,J=7.6Hz,1H),6.63(d,J=8.1Hz,1H),4.49-4.58(m,3H),2.93-3.02(m,1H),2.66-2.76(m,1H),1.51-1.85(m,5H),1.41(s,9H),1.16-1.27(m,1H)。
中间体2.07
[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
使用为制备中间体1.08所述的条件，将(5-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.04所述制备；400mg，1.4mmol)与3-溴-5-(三氟甲基)苯磺酰氯(得自Alfa Aesar,26ParkridgeRoad,Ward Hill,MA01835，美国；444mg，1.4mmol)在二异丙基乙胺(0.46g，2.6mmol)的存在下反应，得到[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(300mg，38%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.45(br.s.,1H),8.19(br.s.,1H),8.04(br.s.,1H),7.95(s,1H),6.89-6.97(m,1H),6.71(d,J=7.6Hz,1H),6.62(d,J=8.1Hz,1H),4.48-4.62(m,3H),1.50-1.62(m,1H),1.42(s,9H),1.13-1.31(s,1H)。
中间体2.08
[5-(3,5-双-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
使用通用方法2的条件，将(5-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.04所述制备；0.2g，0.69mmol)与3,5-双(甲磺酰基)苯磺酰氯(得自Oakwood Products,Inc.,1741OldDunbar Road,West Columbia,SC29172，美国；0.229g，0.69mmol)在二异丙基乙胺(2.4mL，1.4mmol)的存在下、在THF(5mL)中反应，得到[5-(3,5-双-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(0.22g，54%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.62(d,J=7.3Hz,1H),8.52(s,1H),8.45(s,2H),6.84-6.94(m,1H),6.67(d,J=7.8Hz,1H),6.55(d,J=8.3Hz,1H),4.56-4.66(m,1H),4.51(s,2H),2.69-2.96(m,2H),1.52-1.89(m,4H),1.42(s,9H),1.22-1.28(m,1H)。
中间体2.09
[5-(联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
使用通用方法2的条件，将(5-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.04所述制备；0.2g，0.69mmol)与4-联苯磺酰氯(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West SaintPaul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；0.174g，0.69mmol)在二异丙基乙胺(0.178g，1.37mmol)的存在下在THF(5mL)中反应，得到[5-(联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(0.21g，60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.24(d,J=7.8Hz,1H),7.85(s,4H),7.73(d,J=7.3Hz,2H),7.39-7.56(m,2H),6.94-7.04(m,1H),6.86(d,J=7.3Hz,1H),6.66(d,J=8.3Hz,1H),4.57(s,2H),4.47(br.s.,1H),1.46-1.80(m,5H),1.40(s,9H),1.20-1.30(m,1H)。
中间体2.10
[5-(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
将[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.07所述制备；200mg，0.35mmol)、三(双亚苄基丙酮)双钯(0)(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；35mg，0.04mmol)、三苯胂(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West SaintPaul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；35mg，0.11mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West SaintPaul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；0.2mL，0.6mmol)在DMF(2mL)中的混合物在80℃加热2h。将该反应混合物冷却至室温，并加入4NHCl(0.1mL)。将该混合物在室温搅拌10分钟，然后倾入水(4mL)中。将该混合物用EtOAc萃取(3x10mL)。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物经硅胶色谱纯化，得到[5-(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(165mg，88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.49(d,J=7.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.32(s,1H),8.16(s,1H),6.84-6.91(m,1H),6.69(d,J=7.8Hz,1H),6.55(d,J=8.3Hz,1H),4.56(d,J=6.8Hz,1H),4.41-4.53(m,2H),2.69-2.95(m,2H),2.65(s,3H),1.52-1.89(m,5H),1.42(s,9H)。
中间体2.11
[5-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
将甲烷亚磺酸钠(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001WestSaint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；80mg，0.78mmol)和碘化亚铜(I)(149mg，0.78mmol)加入[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.07所述制备；100mg，0.17mmol)在NMP(5mL)中的脱气的溶液中。将该反应混合物在150℃加热3h。将该反应混合物冷却至室温。加入乙酸乙酯(20mL)，并将该混合物用盐水(10mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物经硅胶色谱使用15%EtOAc/己烷作为洗脱液纯化，得到[5-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(80mg，80%)。
中间体2.12
[5-(3'-异丙基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
使用通用方法4的条件，将[5-(4-碘-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.08所述制备；300mg，0.54mmol)与3-异丙基苯基硼酸(得自Alfa Aesar,26ParkridgeRoad,Ward Hill,MA01835，美国；106mg，0.65mmol)在Pd(PPh3)4(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；60mg，0.05mmol)和1M K2CO3水溶液(0.8mL，0.8mmol)的存在下在二噁烷(7mL)中反应，得到[5-(3'-异丙基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(280mg，97%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.22(d,J=7.6Hz,1H),7.84(s,4H),7.58(s,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.42(t,J=7.7Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),6.94-7.04(m,1H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),6.67(d,J=8.3Hz,1H),4.57(s,2H),4.47(br.s.,1H),3.16-3.23(m,1H),2.99(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),1.45-1.78(m,5H),1.40(s,9H),1.22-1.31(m,10H)。
中间体2.13
[5-(3'-叔丁基-5'-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
使用通用方法4的条件，将[5-(4-碘-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.08所述制备；300mg，0.54mmol)与(3-叔丁基-5-甲基苯基)硼酸(得自Combi-Blocks Inc.,7949Silverton Avenue,Suite915,San Diego,CA92126，美国；124mg，0.65mmol)在Pd(PPh3)4(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001WestSaint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；60mg，0.05mmol)和1MK2CO3水溶液(0.8mL，0.8mmol)的存在下在二噁烷(7mL)中反应，得到[5-(3'-叔丁基-5'-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(230mg，74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.22(d,J=7.8Hz,1H),7.76-7.88(m,4H),7.47(s,1H),7.34(s,1H),7.28(s,1H),6.95-7.05(m,1H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),6.66(d,J=8.1Hz,1H),4.57(s,2H),4.44-4.48(m,1H),3.12-3.25(m,1H),2.38(s,3H),1.45-1.79(m,6H),1.40(s,9H),1.33(s,9H),1.21-1.28(m,3H)。
中间体2.14
[5-(4'-羟基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
使用通用方法4的条件，将[5-(4-碘-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.08所述制备；200mg，0.36mmol)与4-羟基苯基硼酸(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；58mg，0.42mmol)在Pd(PPh3)4(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001WestSaint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；40mg，0.035mmol)和1M K2CO3水溶液(0.6mL，0.6mmol)的存在下在二噁烷(5mL)中反应，得到[5-(4'-羟基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(120mg，64%)。
中间体2.15
{5-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯
使用通用方法4的条件，将[5-(4-碘-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.08所述制备；300mg，0.54mmol)与5-甲基吡啶-3-硼酸(得自Combi-Blocks Inc.,7949Silverton Avenue,Suite915,San Diego,CA92126，美国；89mg，0.65mmol)在Pd(PPh3)4(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint PaulAvenue,Milwaukee,WI53233，美国；60mg，0.05mmol)和1M K2CO3水溶液(0.8mL，0.8mmol)的存在下在二噁烷(20mL)中反应，得到{5-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(195mg，69%)。
中间体2.16
[5-(3'-甲硫基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
使用通用方法4的条件，将[5-(4-碘-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.08所述制备；300mg，0.54mmol)与3-(甲硫基)苯基硼酸(得自Aldrich ChemicalCompany,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；109mg，0.65mmol)在Pd(PPh3)4(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；60mg，0.05mmol)和1M K2CO3水溶液(0.8mL，0.8mmol)的存在下在二噁烷(7mL)中反应，得到[5-(3'-甲硫基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(195mg，65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.24(d,J=7.8Hz,1H),7.85(s,4H),7.55(s,1H),7.41-7.51(m,2H),7.33(d,J=7.6Hz,1H),6.96-7.02(m,1H),6.86(d,J=7.6Hz,1H),6.67(d,J=8.1Hz,1H),4.57(s,2H),4.45-4.49(m,1H),3.16-3.22(m,1H),2.56(s,3H),1.45-1.78(m,6H),1.40(s,9H),1.21-1.29(m,4H)。
中间体2.17
[5-(3'-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
使用通用方法4的条件，将[5-(4-碘-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.08所述制备；300mg，0.54mmol)与3-(甲磺酰基)苯基硼酸(得自Combi-Blocks Inc.,7949Silverton Avenue,Suite915,San Diego,CA92126，美国；129mg，0.65mmol)在Pd(PPh3)4(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001WestSaint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；60mg，0.05mmol)和1MK2CO3水溶液(0.8mL，0.8mmol)的存在下在二噁烷(7mL)中反应，得到[5-(3'-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(200mg，63%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.28(d,J=7.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),7.88-8.01(m,5H),7.77-7.82(m,1H),6.97-7.03(m,1H),6.86(d,J=7.8Hz,1H),6.67(d,J=7.8Hz,1H),4.57(s,2H),4.46-4.52(m,1H),1.46-1.77(m,5H),1.40(s,9H),1.21-1.29(m,2H)。
中间体2.18
{5-[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯
使用通用方法5的条件，将[5-(5-溴-吡啶-2-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.09所述制备；500mg，0.98mmol)与3-异丙基苯基硼酸(得自Alfa Aesar,26ParkridgeRoad,Ward Hill,MA01835，美国；0.192g，1.17mmol)、在Pd(PPh3)4(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；80mg，0.07mmol)和1M K2CO3水溶液(1.5mL，1.5mmol)的存在下在二噁烷中反应，得到{5-[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(450mg，84%)。
中间体2.19
{5-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯
使用通用方法5的条件，将[5-(5-溴-吡啶-2-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.09所述制备；150mg，0.29mmol)与3-(三氟甲基)苯基硼酸(得自Aldrich ChemicalCompany,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；65mg，0.34mmol)在Pd(PPh3)4(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；30mg，0.03mmol)和1M K2CO3水溶液(0.6mL，0.6mmol)的存在下在二噁烷(5mL)中反应，得到{5-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(185mg，粗品收率:109%)。将该物质未经进一步纯化地直接用于下一个步骤中。
中间体2.20
{5-[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯
使用通用方法5的条件，将[5-(5-溴-吡啶-2-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.09所述制备；500mg，0.98mmol)与(3-叔丁基-5-甲基苯基)硼酸(得自Combi-BlocksInc.,7949Silverton Avenue,Suite915,San Diego,CA92126，美国；220mg，1.15mmol)在Pd(PPh3)4(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；80mg，0.07mmol)和1M K2CO3水溶液(1.5mL，1.5mmol)的存在下反应，得到{5-[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(470mg，83%)。
中间体2.21
(5-{5-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-2-磺酰基氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯
使用通用方法5的条件，将[5-(5-溴-吡啶-2-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.09所述制备；500mg，0.98mmol)与3-(2-羟基乙基)苯硼酸(得自Combi-Blocks Inc.,7949Silverton Avenue,Suite915,San Diego,CA92126，美国；195mg，1.17mmol)在Pd(PPh3)4(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001WestSaint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；80mg，0.07mmol)和1MK2CO3水溶液(1.5mL，1.5mmol)的存在下反应，得到(5-{5-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-2-磺酰基氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(480mg，89%)。
中间体2.22
[5-(4'-甲基-联苯-3-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
使用通用方法6的条件，将[5-(3-溴-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.10所述制备；450mg，0.88mmol)与4-甲基苯基硼酸(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；0.213g，1.57mmol)在Pd(PPh3)4(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001WestSaint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；40mg，0.03mmol)和1MK2CO3水溶液(1.35mL，1.35mmol)的存在下在二噁烷(7mL)中反应，得到[5-(4'-甲基-联苯-3-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(350mg，76%)。
中间体2.23
[5-(3'-异丙基-联苯-3-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
使用通用方法6的条件，将[5-(3-溴-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.10所述制备；200mg，0.4mmol)与3-异丙基苯基硼酸(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；80mg，0.5mmol)在Pd(PPh3)4(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001WestSaint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；20mg，0.02mmol)和1MK2CO3水溶液(1.5mL，1.5mmol)的存在下在二噁烷(5mL)中反应，得到[5-(3'-异丙基-联苯-3-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(125mg，58%)。
中间体2.24
[5-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
将[5-(3-异丙烯基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如中间体1.07为所述制备；200mg，0.38mmol)和10%碳载钯(40mg)在甲醇中的混合物在室温在氢气气氛下搅拌16h。将该混合物经由硅藻土过滤，并将硅藻土用甲醇洗涤。将滤液浓缩，得到[5-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(150mg，75%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.35(br.s.,1H),7.89(s,1H),7.77(s,2H),6.90(t,J=7.8Hz,1H),6.72(d,J=7.3Hz,1H),6.61(d,J=8.3Hz,1H),4.47-4.56(m,3H),3.01-3.12(m,2H),2.59-2.68(m,1H),1.46-1.83(m,5H),1.41(s,9H),1.27-1.35(m,1H),1.16-1.24(m,6H)。
中间体3.01
{5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯
将[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.06所述制备；0.30g，0.6mmol)、甲基碘(0.091g，0.64mmol)和K2CO3(88mg，0.64mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌20h。加入冰水(6mL)，并将该混合物用EtOAc萃取(2x15mL)。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发，并经硅胶色谱使用5-8%EtOAc/己烷作为洗脱液纯化，得到{5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(0.26g，84%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.13-88.17(m,2H),8.00(s,1H),7.08(t,J=7.9Hz,1H),6.75(dd,J=7.7,2.8Hz,2H),5.21(d,J=8.6Hz,1H),4.64(s,2H),4.59(s,1H),3.45(dd,J=14.1,6.7Hz,1H),2.88(s,3H),2.39-2.45(m,1H),1.51-1.90(m,4H),1.42(s,9H),1.23(s,4H),1.05(br.s.,1H)。
中间体3.02
{5-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯
使用为制备中间体3.20所述的条件，将[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.07所述制备；0.15g，0.26mmol)与甲基碘(0.034mL，0.55mmol)在K2CO3(79mg，0.57mmol)的存在下反应，得到{5-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(150mg，98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.11(s,1H),8.00(s,2H),7.95(s,1H),7.92(s,1H),7.00(t,J=7.8Hz,1H),6.65(d,J=7.8Hz,1H),6.62(d,J=8.3Hz,1H),5.29(d,J=9.8Hz,1H),4.48(s,2H),3.56(dd,J=14.4,7.1Hz,1H),2.94(s,8H),2.87(s,8H),2.42(t,J=13.0Hz,1H),1.89-1.96(m,2H),1.52-1.69(m,8H),1.47(s,9H),1.21-1.31(m,4H)。
中间体3.03
{5-[(3,5-双-甲磺酰基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯
使用通用方法3的条件，将[5-(3,5-双-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.08所述制备；0.15g，0.26mmol)与甲基碘(72.5mg，0.51mmol)在K2CO3(72.5mg，0.51mmol)的存在下在DMF(2mL)中反应，得到{5-[(3,5-双-甲磺酰基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(110mg，72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.66(s,1H),8.63(s,2H),7.05-7.11(m,1H),6.72-6.76(m,2H),5.30(d,J=8.8Hz,1H),4.64(s,2H),3.46(s,6H),2.91(s,3H),1.42(s,9H),1.20-1.30(m,8H)。
中间体3.04
{5-[(联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯
使用通用方法3的条件，将[5-(联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.09所述制备；0.15g，0.30mmol)与甲基碘(84mg，0.59mmol)在K2CO3(81.5mg，0.59mmol)的存在下在DMF(2mL)中反应，得到{5-[(联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(100mg，65%)。将该物质未经鉴定地直接用于下一个步骤中。
中间体3.05
{5-[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯
使用通用方法3的条件，将[5-(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.10所述制备；0.15g，0.28mmol)与甲基碘(79mg，0.56mmol)在K2CO3(76.6mg，0.55mmol)的存在下在DMF(2mL)中反应，得到{5-[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(150mg，97%)。将该物质未经鉴定地直接用于下一个步骤中。
中间体3.06
{5-[(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯
使用通用方法3的条件，将[5-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.11所述制备；80mg，0.14mmol)与甲基碘(40mg，0.28mmol)在K2CO3(39mg，0.28mmol)的存在下在DMF(2mL)中反应，得到{5-[(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(80mg，98%)。将该物质未经鉴定地直接用于下一个步骤中。
中间体3.07
{5-[(3'-异丙基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯
使用通用方法3的条件，将[5-(3'-异丙基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.12所述制备；100mg，0.18mmol)与甲基碘(29mg，0.2mmol)在K2CO3(28mg，0.2mmol)的存在下在DMF中反应，得到{5-[(3'-异丙基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(70mg，68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.98-8.05(m,2H),7.89(d,J=7.8Hz,1H),7.71-7.77(m,1H),7.50-7.59(m,2H),7.41-7.47(m,1H),7.33(d,J=7.8Hz,1H),7.10(t,J=7.8Hz,1H),6.83(d,J=7.8Hz,1H),6.74(d,J=8.3Hz,1H),5.21(br.s.,1H),4.63(s,2H),3.44-3.52(m,1H),2.96-3.04(m,1H),2.87(s,3H),1.70-1.80(m,1H),1.42(s,9H),1.15-1.28(m,8H)。
中间体3.08
{5-[(3'-叔丁基-5'-甲基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯
使用通用方法3的条件，将[5-(3'-叔丁基-5'-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.13所述制备；100mg，0.19mmol)与甲基碘(27mg，0.19mmol)在K2CO3(26mg，0.19mmol)的存在下在DMF(2mL)中反应，得到{5-[(3'-叔丁基-5'-甲基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(45mg，44%)。
中间体3.09
{5-[(4'-羟基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯
使用通用方法4的条件，将{5-[(4-碘-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体3.20所述制备；200mg，0.35mmol)与4-羟基苯基硼酸(得自Aldrich ChemicalCompany,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；58mg，0.42mmol)在Pd(PPh3)4(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；40mg，0.035mmol)和1M K2CO3水溶液(0.6mL，0.6mmol)的存在下反应，得到{5-[(4'-羟基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(100mg，52%)。
中间体3.10
(5-{甲基-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯
使用通用方法4的条件，将{5-[(4-碘-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体3.20所述制备；100mg，0.17mmol)与5-甲基吡啶-3-硼酸(得自Combi-Blocks Inc.,7949Silverton Avenue,Suite915,San Diego,CA92126，美国；29mg，0.21mmol)在Pd(PPh3)4(得自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001WestSaint Paul Avenue,Milwaukee,WI53233，美国；10mg，0.01mmol)和1MK2CO3水溶液(1.5mL，1.5mmol)的存在下在二噁烷(5mL)中反应，得到(5-{甲基-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(50mg，53%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.79(s,1H),8.50(s,1H),7.96-8.07(m,5H),7.11(t,J=8.1Hz,1H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),6.75(d,J=7.8Hz,1H),5.14-5.19(m,1H),4.64(s,2H),3.44-3.52(m,1H),2.87(s,3H),2.64-2.70(m,1H),2.33-2.42(m,5H),1.42(s,9H),1.22-1.39(m,3H)。
中间体3.11
{5-[甲基-(3'-甲硫基-联苯-4-磺酰基)-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯
使用通用方法3的条件，将[5-(3'-甲硫基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.16所述制备；100mg，0.18mmol)与甲基碘(29mg，0.20mmol)在K2CO3(28mg，0.20mmol)的存在下在DMF(2mL)中反应，得到{5-[甲基-(3'-甲硫基-联苯-4-磺酰基)-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(45mg，42%)。
中间体3.12
{5-[(3'-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯
使用通用方法3的条件，将[5-(3'-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.17所述制备；100mg，0.17mmol)与甲基碘(46mg，0.33mmol)在K2CO3(45mg，0.33mmol)的存在下在DMF(2mL)中反应，得到{5-[(3'-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(98mg，96%)。
中间体3.13
(5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯
使用为制备中间体3.14所述的条件，将{5-[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.18所述制备；120mg，0.22mmol)与甲基碘(34mg，0.24mmol)在K2CO3(33mg，0.24mmol)的存在下在DMF中反应，得到(5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(90mg，73%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.13(d,J=1.5Hz,1H),8.39(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),8.03(d,J=8.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.48(t,J=7.7Hz,1H),7.36-7.41(m,1H),7.12(t,J=8.1Hz,1H),6.87(d,J=7.8Hz,1H),6.74(d,J=8.3Hz,1H),5.27(d,J=10.3Hz,1H),4.64(s,2H),3.92(五重峰,J=7.3Hz,1H),2.99-3.05(m,1H),2.97(s,3H),2.24-2.34(m,1H),1.56-1.89(m,4H),1.42(s,9H),1.28(d,J=6.8Hz,6H),1.04-1.12(m,1H)。
中间体3.14
(5-{甲基-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯
将{5-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.19所述制备；120mg，0.21mmol)、甲基碘(33mg，0.23mmol)和K2CO3(32mg，0.23mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将该反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。将有机层浓缩，并经柱色谱纯化，得到(5-{甲基-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(75mg，61%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.22(d,J=1.5Hz,1H),8.50(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),8.22(s,1H),8.18(d,J=7.6Hz,1H),8.07(d,J=8.1Hz,1H),7.85-7.90(m,1H),7.78-7.83(m,1H),7.12(t,J=7.9Hz,1H),6.87(d,J=7.8Hz,1H),6.74(d,J=8.3Hz,1H),5.28(d,J=10.3Hz,1H),4.64(s,2H),3.49(dd,J=13.8,6.5Hz,1H),2.97(s,3H),2.67(br.s.,1H),2.25-2.34(m,2H),1.57-1.91(m,4H),1.42(s,9H),1.21-1.37(m,2H),1.04-1.11(m,1H)。
中间体3.15
(5-{[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯
使用为制备中间体3.14所述的条件，将{5-[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.20所述制备；200mg，0.35mmol)与甲基碘(54mg，0.38mmol)在K2CO3(52.5mg，0.38mmol)的存在下在DMF(3mL)中反应，得到(5-{[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(150mg，73%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.11(s,1H),8.33-8.42(m,1H),8.02(d,J=8.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.46(s,1H),7.35(s,1H),7.12(t,J=7.9Hz,1H),6.87(d,J=7.8Hz,1H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),5.27(d,J=10.3Hz,1H),4.64(s,2H),3.49(dd,J=13.8,6.7Hz,1H),2.96(s,3H),2.41(s,3H),2.21-2.35(m,1H),1.55-1.91(m,4H),1.42(s,9H),1.35(s,9H),1.03-1.12(m,2H)。
中间体3.16
[5-({5-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-2-磺酰基}-甲基-氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯
使用为制备中间体3.14所述的条件，将{5-[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.21所述制备；200mg，0.36mmol)与甲基碘(57mg，0.4mmol)在K2CO3(55mg，0.4mmol)的存在下在DMF(3mL)中反应，得到[5-({5-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-2-磺酰基}-甲基-氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(100mg，49%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.12(d,J=1.7Hz,1H),8.37(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.62-7.74(m,2H),7.46(t,J=7.7Hz,1H),7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.12(t,J=8.1Hz,1H),6.87(d,J=7.8Hz,1H),6.74(d,J=8.3Hz,1H),5.26(d,J=10.0Hz,1H),4.69(t,J=5.1Hz,1H),4.64(s,2H),3.63-3.73(m,2H),3.49(dd,J=13.9,6.8Hz,1H),2.96(s,3H),2.83(t,J=6.8Hz,2H),2.22-2.36(m,1H),1.55-1.92(m,4H),1.42(s,9H),1.21-1.28(m,2H),1.00-1.13(m,1H)。
中间体3.17
{5-[甲基-(4'-甲基-联苯-3-磺酰基)-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯
使用通用方法3的条件，将{5-[甲基-(4'-甲基-联苯-3-磺酰基)-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.22所述制备；150mg，0.29mmol)与甲基碘(82mg，0.58mmol)在K2CO3(80mg，0.58mmol)的存在下在DMF(2mL)中反应，得到{5-[甲基-(4'-甲基-联苯-3-磺酰基)-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(100mg，65%)。
中间体3.18
{5-[(3'-异丙基-联苯-3-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯
使用通用方法3的条件，将{5-[(3'-异丙基-联苯-3-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.23所述制备；100mg，0.18mmol)与甲基碘(29mg，0.2mmol)在K2CO3(28mg，0.2mmol)的存在下在DMF(2mL)中反应，得到{5-[(3'-异丙基-联苯-3-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(70mg，72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.97-8.07(m,2H),7.89(d,J=7.8Hz,1H),7.69-7.80(m,1H),7.49-7.60(m,2H),7.40-7.48(m,1H),7.33(d,J=7.8Hz,1H),7.10(t,J=7.8Hz,1H),6.83(d,J=7.8Hz,1H),6.74(d,J=8.3Hz,1H),5.21(br.s.,1H),4.63(s,2H),3.44-3.50(m,1H),2.95-3.09(m,1H),2.87(s,3H),2.67(br.s.,1H),1.47-1.85(m,1H),1.42(s,9H),1.27(d,J=6.8Hz,6H),1.01-1.10(m,1H)。
中间体3.19
{5-[(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯
将[5-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.24所述制备；100mg，0.18mmol)、K2CO3(53mg，0.38mmol)和甲基碘(81mg，0.57mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物在室温搅拌16h。将该反应混合物浓缩，并用EtOAc(10mL)稀释。将该混合物用水(3x10mL)洗涤。将有机层减压浓缩，得到粗制的{5-[(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(120mg，117%粗品收率)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地直接用于下一个步骤中。
中间体3.20
{5-[(4-碘-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯
将[5-(4-碘-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体1.08所述制备；250mg，0.45mmol)、甲基碘(0.06mL，0.96mmol)和K2CO3(138mg，1mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。将有机层合并，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到{5-[(4-碘-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(210mg，82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.03(d,J=8.3Hz,2H),7.65(d,J=8.3Hz,2H),7.06-7.16(m,1H),6.81(d,J=7.8Hz,1H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),5.08(d,J=9.0Hz,1H),4.64(s,2H),3.46(dd,J=14.2,6.8Hz,1H),2.82(s,3H),2.33(t,J=12.8Hz,1H),1.73-1.85(m,2H),1.49-1.60(m,1H),1.42(s,9H),1.22-1.35(m,2H),1.04(q,J=11.5Hz,1H)。
部分III:感兴趣的化合物的制备
实施例1
[5-(3,5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸
在室温将氢氧化锂一水合物(19mg，0.45mmol)在水(2mL)中的溶液加入[5-(3,5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.01所述制备；85mg，0.15mmol)在THF(8mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌48h。TLC显示反应未完成，所以加入第二部分的在水(1mL)中的氢氧化锂一水合物(19mg，0.45mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩。加入H2O(2mL)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取(3mL)。将水层使用稀HCl水溶液酸化。将得到的混合物用EtOAc萃取(3x10mL)。将有机萃取物合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到[5-(3,5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸(45mg，59%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.95(br.s.,1H),8.52(d,J=7.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.19(s,2H),6.87(t,J=7.8Hz,1H),6.66(d,J=7.6Hz,1H),6.57(d,J=8.3Hz,1H),4.56-4.65(m,1H),4.40-4.54(m,2H),2.81(br.s.,2H),1.71-1.93(m,2H),1.59(br.s.,2H),1.11-1.51(m,2H)。
实施例2
[5-(3,5-二氯-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸
使用为制备实施例4所述的条件，将[5-(3,5-二氯-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.02所述制备；180mg，0.36mmol)在THF(4mL)中的溶液与氢氧化锂一水合物(75mg，1.8mmol)在水(2mL)和MeOH(1mL)中的溶液反应，得到[5-(3,5-二氯-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸(130mg，81%)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.95(brs,1H),8.37(d,J=7.8Hz,1H),7.85(t,J=1.8Hz,1H),6.97(t,J=7.8Hz,1H),6.73(d,J=7.6Hz,1H),6.67(d,J=7.5Hz,1H),4.55(s,2H),4.49-4.54(m,1H),2.93-3.01(m,1H),2.64-2.74(m,1H),1.33-1.86(m,6H)。HRMS[M-H-]实测值:442.0287,对于C19H18Cl2NO5S计算值:442.0288。
实施例3
[5-(联苯-3-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸
使用为制备实施例4所述的条件，将[5-(联苯-3-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.03所述制备；160mg，0.32mmol)在THF(4mL)中的溶液与氢氧化锂一水合物(66mg，1.6mmol)在水(2mL)和MeOH(1mL)中的溶液反应，得到[5-(联苯-3-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸(120mg，84%)，为米白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.93(br s,1H),8.20(d,J=8.1Hz,1H),7.98-7.99(m,1H),7.86-7.89(m,1H),7.75-7.79(m,1H),7.59-7.64(m,3H),7.47-7.52(m,2H),7.39-7.44(m,1H),6.95(t,J=8.0Hz,1H),6.81(d,J=7.8Hz,1H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),4.55(s,2H),4.44-4.51(m,1H),3.11-3.20(m,1H),2.55-2.60(m,1H),1.65-1.76(m,1H),1.44-1.59(m,4H),1.16-1.28(m,1H)
实施例4
[5-(联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸
在室温将氢氧化锂一水合物(70mg，1.67mmol)在水(2mL)和MeOH(1mL)中的溶液加入[5-(联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.04所述制备；170mg，0.33mmol)在THF(4mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌6h。将该反应混合物减压浓缩。加入H2O(5mL)，并使用50%HCl水溶液将该混合物酸化至pH～3。将该混合物用EtOAc萃取(3x10mL)。将有机萃取物合并，用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将产物从己烷中再结晶，得到[5-(联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸(100mg，66%)，为米白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.92(br s,1H),8.20(d,J=7.8Hz,1H),7.82-7.86(m,3H),7.70-7.74(m,2H),7.52-7.38(m,3H),6.95(t,J=7.9Hz,1H),6.84(d,J=7.5Hz,1H),6.68(d,J=7.5Hz,1H),4.57(s,2H),4.45(br t,1H),3.14-3.22(m,1H),1.44-1.74(m,6H)。HRMS[M+H+]实测值:452.1532,对于C25H26NO5S计算值:452.1526。
实施例5
[5-(3-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸
使用为制备实施例4所述的条件，将在THF(4mL)中的[5-(3-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.05所述制备；185mg，0.36mmol)与氢氧化锂一水合物(61mg，1.5mmol)在水(2mL)和MeOH(1mL)中的溶液反应，得到[5-(3-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸(85mg，52%)，为米白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.95(brs,1H),8.42(d,J=7.8Hz,1H),8.24(t,J=1.8Hz,1H),8.08-8.11(m,1H),8.05-8.01(m,1H),7.77(t,J=7.8Hz,1H),6.92(t,J=7.9Hz,1H),6.71(d,J=7.8Hz,1H),6.63(d,J=7.8Hz,1H),4.55(s,2H),4.45-4.52(m,1H),3.22(s,3H),3.02-3.11(m,1H),2.54-2.64(m,1H),1.78-1.24(m,6H)。HRMS[M+H+]实测值:454.0994,对于C20H24NO7S2计算值:454.0989。
实施例6
[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸
将[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.06所述制备；70mg，0.14mmol)和2N NaOH溶液(1.35mL，2.7mmol)在THF(1mL)中的混合物在室温搅拌20h。将该反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙醚(2x2mL)洗涤，用EtOAc(10mL)稀释，并用2N HCl溶液酸化。将各层分离，并将水层用EtOAc萃取(2x5mL)。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸(40mg，64%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.48(d,J=7.6Hz,1H),7.96(d,J=8.1Hz,1H),7.73-7.88(m,2H),6.94(t,J=7.9Hz,1H),6.72(d,J=7.3Hz,1H),6.66(d,J=8.3Hz,1H),4.53-4.60(m,3H),2.89-3.05(m,1H),2.61-2.81(m,1H),1.75-1.86(m,1H),1.05-1.73(m,6H)。HRMS[M+Na]实测值:484.0812,对于C20H19F4NNaO5S计算值:484.0812。
实施例7
{5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(1.13mL，2.3mmol)将{5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体3.01所述制备；60mg，0.11mmol)水解，得到{5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸(20mg，37%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.15(表观的t,J=7.7Hz,2H),7.99(s,1H),7.04(t,J=8.1Hz,1H),6.70(d,J=8.1Hz,2H),5.19(d,J=9.3Hz,1H),4.36(br.s.,2H),3.43-3.51(m,1H),2.88(s,3H),2.67(br.s.,1H),2.29-2.45(m,2H),1.72-1.86(m,2H),1.56-1.63(m,1H),1.19-1.46(m,3H),0.99-1.10(m,1H)。HRMS[M+Na]实测值:498.0968,对于C21H21F4NNaO5S计算值:498.0969。
实施例8
[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸
使用为制备实施例23所述的条件，使用2N NaOH溶液(1.73mL，3.5mmol)将[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.07所述制备；100mg，0.17mmol)水解，得到[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸(60mg，66%收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.93(br s,1H),8.42(d,J=7.8Hz,1H),8.18(s,1H),8.02(s,1H),7.94(d,J=0.6Hz,1H),6.92(t,J=8.0Hz,1H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),6.63(d,J=7.5Hz,1H),4.53-4.60(m,1H),4.51(d,J=7.5Hz,2H),2.70-2.93(m,2H),1.33-1.88(m,6H)。
实施例9
{5-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸
使用为制备实施例23所述的条件，使用2N NaOH溶液(1.73mL，3.5mmol)将{5-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体3.02所述制备；150mg，0.25mmol)水解，得到{5-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸(60mg，44%收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.95(br.s.,1H),8.39(s,1H),8.14(s,1H),7.08(t,J=8.2Hz,1H),6.72-6.77(m,1H),5.24(d,J=8.8Hz,1H),4.63-4.67(m,2H),3.46(dd,J=13.9,6.8Hz,1H),2.87(s,3H),2.37-2.46(m,1H),1.54-1.95(m,3H),1.19-1.48(m,4H),1.00-1.08(m,1H)。HRMS[M-H-]实测值:520.0043,对于C20H18BrF3NO5S计算值:520.0047。
实施例10
[5-(3,5-双-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(1.7mL，3.4mmol)将[5-(3,5-双-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.08所述制备；100mg，0.17mmol)水解，得到[5-(3,5-双-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸(55mg，61%收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.59(d,J=7.8Hz,1H),8.51(s,1H),8.45(s,2H),6.85-6.92(m,1H),6.66(d,J=7.3Hz,1H),6.58(d,J=8.3Hz,1H),4.60(t,J=7.3Hz,1H),4.52(s,2H),1.52-1.93(m,4H),1.35-1.45(m,1H)。HRMS[M+Na]实测值:554.0583,对于C22H27NNaO9S3计算值:554.0583。
实施例11
{5-[(3,5-双-甲磺酰基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(1.65mL，3.3mmol)将{5-[(3,5-双-甲磺酰基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体3.03所述制备；100mg，0.17mmol)水解，得到{5-[(3,5-双-甲磺酰基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸(45mg，50%收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.66(s,1H),8.63(s,2H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),6.73-6.78(m,2H),5.30(d,J=8.8Hz,1H),4.66(s,2H),3.46(s,6H),2.91(s,3H),2.31-2.44(m,1H),1.63-1.91(m,2H),1.32-1.54(m,3H),0.93-1.11(m,1H)。HRMS[M+Na]实测值:568.0740,对于C21H25NNaO9S3计算值:568.0740。
实施例12
{5-[(联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(1.7mL，3.4mmol)将{5-[(联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体3.04所述制备；90mg，0.17mmol)水解，得到{5-[(联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸(50mg，62%收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.02(s,4H),7.84(d,J=7.3Hz,2H),7.56-7.63(m,2H),7.49-7.56(m,1H),7.12-7.23(m,1H),6.91(d,J=7.8Hz,1H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),5.17-5.25(m,1H),4.72(s,2H),3.55(dd,J=13.9,6.9Hz,1H),2.92(s,3H),2.41(t,J=12.7Hz,1H),1.76-1.95(m,2H),1.63(d,J=11.3Hz,1H),1.35-1.49(m,2H),1.11(q,J=11.8Hz,1H)。HRMS[M+Na]实测值:488.1499,对于C26H27NNaO5S计算值:488.1502。
实施例13
[5-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸
将[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.06所述制备；100mg，0.19mmol)和NaOMe(52mg，0.96mmol)在MeOH/DMF(1:1；4mL)中的混合物在150℃在微波反应器中加热45分钟。将MeOH在减压下通过蒸发除去，并加入水。将该混合物搅拌15分钟，并用醚萃取。将水层用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。将EtOAc萃取物合并，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到[5-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸(60mg，66%)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.37(d,J=7.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.46(d,J=11.3Hz,2H),6.89-7.00(m,1H),6.61-6.78(m,2H),4.45-4.61(m,3H),3.85(s,2H),3.05(br.s.,1H),2.67(br.s.,1H),1.12-1.90(m,6H)。HRMS[M+Na]实测值:496.1012,对于C21H22F3NNaO6S计算值:496.1012。
实施例14
{5-[(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸
将{5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体3.01所述制备；60mg，0.11mmol)和NaOMe(30.5mg，0.56mmol)在MeOH/DMF(1:1；2mL)中的混合物在150℃在微波反应器中加热45分钟。将MeOH在减压下通过蒸发除去，并加入水。将该混合物搅拌15分钟，并用醚萃取。将水层用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。将EtOAc萃取物合并，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到{5-[(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸(20mg，36%)。1H NMR(DMSO-d6)δ:7.68(s,1H),7.62(s,2H),7.06-7.13(m,1H),6.77(d,J=8.3Hz,2H),5.20(d,J=9.0Hz,1H),4.65(s,2H),3.94(s,3H),3.47(dd,J=14.2,6.7Hz,1H),2.86(s,3H),2.32-2.45(m,1H),0.94-1.90(m,6H)。HRMS[M+Na]实测值：510.1170,对于C22H24F3NNaO6S计算值:510.1168。
实施例15
[5-(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(1.3mL，2.6mmol)，将[5-(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.10所述制备；70mg，0.13mmol)水解，得到[5-(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸(35mg，56%收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.48(d,J=6.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.32(s,1H),8.16(s,1H),6.83-6.93(m,1H),6.68(d,J=7.5Hz,1H),6.58(d,J=8.3Hz,1H),4.54(d,J=10.0Hz,1H),4.42-4.50(m,2H),2.88(br.s.,1H),2.73(d,J=13.1Hz,1H),2.61-2.68(m,3H),1.66-1.90(m,2H),1.58(d,J=10.3Hz,2H),1.40(br.s.,2H)。HRMS[M+Na]实测值:508.1015,对于C22H22F3NNaO6S计算值:508.1012。
实施例16
{5-[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(2.9mL，5.8mmol)将{5-[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体3.05所述制备；150mg，0.27mmol)水解，得到{5-[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸(70mg，52%收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.50(s,2H),8.39(s,1H),7.07(t,J=8.0Hz,1H),6.75(t,J=8.5Hz,2H),5.23-5.33(m,1H),4.65(s,2H),3.47(dd,J=14.2,6.9Hz,1H),2.37-2.47(m,1H),1.54-1.88(m,3H),1.21-1.44(m,4H),0.98-1.10(m,1H)。HRMS[M+H+]实测值:500.1355,对于C23H25F3NO6S计算值:500.1349。
实施例17
[5-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(0.2mL，0.4mmol)将[5-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.11所述制备；20mg，0.035mmol)水解，得到[5-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸(5mg，28%收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.62(d,J=7.8Hz,1H),8.50(s,1H),8.46(s,1H),8.25(s,1H),6.89-6.97(m,1H),6.72(d,J=7.8Hz,1H),6.63(d,J=8.3Hz,1H),4.66(t,J=6.9Hz,1H),4.53(d,J=2.8Hz,2H),2.84-2.93(m,2H),2.61(s,3H),1.26-1.96(m,9H)。HRMS[M-H-]实测值:520.0713,对于C21H21NO7S2计算值:520.0717。
实施例18
{5-[(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸
使用与为实施例43描述的那些相似的条件，使用氢氧化锂一水合物(18mg，0.4mmol)在H2O/MeOH(2:1；3mL)中的溶液将{5-[(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体3.06所述制备；80mg，0.13mmol)水解，得到{5-[(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸(15mg，21%收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.58(s,1H),8.56(s,1H),8.51(s,1H),7.05(t,J=8.0Hz,1H),6.68-6.76(m,2H),5.28-5.31(m,1H),4.53(s,2H),3.46(s,3H),2.90(s,3H),2.37-2.47(m,1H),1.59-1.93(m,2H),0.95-1.53(m,4H)。
实施例19
[5-(3'-异丙基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(1.4mL，2.8mmol)将[5-(3'-异丙基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.12所述制备；80mg，0.15mmol)水解，得到[5-(3'-异丙基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸(28mg，39%收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.22(d,J=7.8Hz,1H),7.80-7.94(m,4H),7.59(s,1H),7.53(d,J=7.8Hz,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),7.32(d,J=7.5Hz,1H),6.95-7.05(m,1H),6.86(d,J=7.5Hz,1H),6.69(d,J=8.3Hz,1H),4.57(s,2H),4.46(br.s.,1H),3.14-3.25(m,1H),2.99(dt,J=13.7,7.0Hz,1H),1.72(br.s.,1H),1.52(br.s.,4H),1.18-1.30(m,8H)。HRMS[M+Na]实测值:516.1815,对于C28H31NNaO5S计算值:516.1815。
实施例20
{5-[(3'-异丙基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(0.9mL，1.8mmol)将{5-[(3'-异丙基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体3.07所述制备；50mg，0.09mmol)水解，得到{5-[(3'-异丙基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸(28mg，62%收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.95(s,4H),7.62(s,1H),7.57(d,J=7.8Hz,1H),7.44(t,J=7.7Hz,1H),7.34(d,J=7.8Hz,1H),7.04-7.19(m,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.77(d,J=8.3Hz,1H),5.08-5.20(m,1H),4.62(s,2H),3.48(dd,J=14.1,7.0Hz,1H),3.00(dt,J=13.8,6.9Hz,1H),2.86(s,3H),2.28-2.43(m,1H),1.69-1.90(m,2H),1.48-1.66(m,1H),1.33-1.40(m,2H),1.27(d,J=6.8Hz,6H),1.05(q,J=11.5Hz,1H)。HRMS[M+H]实测值:508.2156,对于C29H34NO5S计算值:508.2152。
实施例21
[5-(3'-叔丁基-5'-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(1.4mL，2.8mmol)将[5-(3'-叔丁基-5'-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.13所述制备；80mg，0.14mmol)水解，得到[5-(3'-叔丁基-5'-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸(13mg，18%收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.19(d,J=6.78Hz,1H)。7.80-7.88(m,4H),7.48(s,1H),7.35(s,1H),7.28(s,1H),6.91-7.04(m,1H),6.81(d,J=7.53Hz,1H),6.64(d,J=8.03Hz,1H),4.45(br.s.,1H),4.34(s,2H),2.38(s,3H),1.37-1.57(m,6H),1.33(s.,9H),1.17-1.27(m,3H)。
实施例22
{5-[(3'-叔丁基-5'-甲基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(0.7mL，1.4mmol)将{5-[(3'-叔丁基-5'-甲基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体3.08所述制备；40mg，0.07mmol)水解，得到{5-[(3'-叔丁基-5'-甲基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸(20mg，55%收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.00(s,4H),7.58(s,1H),7.45(s,1H),7.36(s,1H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),6.91(d,J=7.8Hz,1H),6.83(d,J=8.3Hz,1H),5.19-5.24(m,1H),4.69(s,2H),3.55(dd,J=13.8,6.8Hz,1H),2.92(s,3H),2.35-2.50(m,4H),1.52-1.97(m,3H),1.38-1.45(m,11H),1.00-1.21(m,1H)。
实施例23
[5-(4'-羟基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸
将[5-(4'-羟基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.14所述制备；100mg，0.19mmol)和2N NaOH溶液(1.45mL，2.9mmol)在THF(1mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将THF在减压下除去，并加入水。将该混合物用乙醚洗涤。通过加入稀HCl将水层酸化至约pH2，并将该混合物用EtOAc萃取三次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到[5-(4'-羟基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸(45mg，50%收率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.71(s,1H),8.13(d,J=7.8Hz,1H),7.79(d,J=9.1Hz,2H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),6.98(t,J=7.8Hz,1H),6.82-6.88(m,3H),6.67(d,J=8.2Hz,1H),4.56(s,2H),4.42(br t,1H),3.14-3.23(m,1H),1.42-1.76(m,6H)。HRMS[M+H]实测值:468.1480,对于C25H26NO6S计算值:468.1475。
实施例24
{5-[(4'-羟基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸
使用为制备实施例23所述的条件，使用2N NaOH溶液(1.85mL，3.7mmol)将{5-[(4'-羟基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体3.09所述制备；100mg，0.19mmol)水解，得到{5-[(4'-羟基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸(45mg，50%收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.76(br s,1H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),7.84(d,J=8.8Hz,2H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.10(t,J=8Hz,1H),6.88(d,J=8.5Hz,2H),6.84(d,J=8.2Hz,1H),6.75(d,J=8.5Hz,1H),5.09-5.12(m,1H),4.63(s,2H),3.43-3.50(m,1H),2.82(s,3H),2.32(t,J=12.7Hz,1H),12.95(br s,1H),1.66-1.86(m,2H),1.47-1.61(m,1H),1.25-1.38(m,2H),0.95-1.13(m,1H)。HRMS[M+H]实测值:482.1640,对于C26H28NO6S计算值:482.1632。
实施例25
{5-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(1.9mL，3.8mmol)将{5-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.15所述制备；100mg，0.19mmol)水解，得到{5-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸(65mg，73%收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.00(br.s.,1H),8.82(d,J=2.0Hz,1H),8.54(s,1H),8.32(d,J=7.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.87-7.99(m,4H),7.02-7.17(m,1H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),4.66(s,2H),4.54(br.s.,1H),3.24(br.s.,1H),2.61(s,1H),2.46(s,3H),1.80(br.s.,1H),1.60(d,J=7.3Hz,4H),1.30(br.s.,1H)。HRMS[M+H]实测值:467.1632,对于C25H26N2NaO5S计算值:467.1635。
实施例26
(5-{甲基-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸
使用与为实施例43描述的那些相似的条件，使用氢氧化锂一水合物(10mg，0.24mmol)将(5-{甲基-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体3.10所述制备；45mg，0.08mmol)水解，得到(5-{甲基-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸(20mg，50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.79(s,1H),8.50(s,1H),7.97-8.03(m,5H),7.11(t,J=8.1Hz,1H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),6.77(d,J=8.3Hz,1H),5.15(d,J=8.3Hz,1H),4.64(s,2H),3.44-3.53(m,1H),2.86(s,3H),2.40(s,3H),1.73-1.85(m,2H),1.55-1.61(m,1H),1.33-1.39(m,2H),0.95-1.13(m,1H)。
实施例27
[5-(3'-甲硫基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(0.9mL，1.8mmol)将[5-(3'-甲硫基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.16所述制备；50mg，0.09mmol)水解，得到[5-(3'-甲硫基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸(18mg，40%收率)，为米白色固体。HPLC表明该样品的纯度为81%。在NMR中在δ8.06-8.08、7.96-8.00和7.76-7.84ppm可见杂质。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.24-8.37(m,1H),7.93(s,4H),7.63(s,1H),7.54-7.58(m,1H),7.51(t,J=7.5Hz,1H),7.39(d,J=7.8Hz,1H),7.05(t,J=8.0Hz,1H),6.91(d,J=7.5Hz,1H),6.74(d,J=8.3Hz,1H),4.49-4.63(m,3H),3.21-3.29(m,1H),2.74(s,1H),2.39(s,1H),1.78-1.83(m,1H),1.52-1.66(m,3H),1.25-1.35(m,2H)。
实施例28
{5-[甲基-(3'-甲硫基-联苯-4-磺酰基)-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(0.7mL，1.4mmol)将{5-[甲基-(3'-甲硫基-联苯-4-磺酰基)-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体3.11所述制备；40mg，0.07mmol)水解，得到{5-[甲基-(3'-甲硫基-联苯-4-磺酰基)-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸(25mg，69%收率)，为白色固体。HPLC表明该样品的纯度为82.5%。在NMR中在δ7.40,7.09,4.48,2.80和1.25ppm可见杂质。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.89(d,J=8.3Hz,2H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.47(s,1H),7.35-7.38(m,2H),7.30(d,J=7.3Hz,1H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),6.91(d,J=7.3Hz,1H),6.69(d,J=7.8Hz,1H),5.30(d,J=9.8Hz,1H),4.63(s,2H),3.49(dd,J=14.2,7.3Hz,1H),2.93(s,3H),2.55(s,3H),2.45(t,J=13.0Hz,1H),1.55-1.96(m,7H)。
实施例29
[5-(3'-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(1.66mL，3.3mmol)将[5-(3'-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.17所述制备；100mg，0.17mmol)水解，得到[5-(3'-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸(75mg，83%收率)，为米白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.28(d,J=7.8Hz,1H),8.23(s,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.95(s,2H),7.88-7.93(m,2H),7.76-7.83(m,1H),6.96-7.04(m,1H),6.86(d,J=7.8Hz,1H),6.70(d,J=8.3Hz,1H),4.59(s,2H),4.48(br.s.,1H),3.33(s,3H),3.12-3.25(m,1H),2.54(s,1H),1.73(d,J=4.5Hz,1H),1.54(d,J=8.8Hz,4H),1.23(br.s.,1H)。HRMS[M+Na]实测值:552.1117,对于C26H27NNaO7S2计算值552.1121。
实施例30
{5-[(3'-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(1.66mL，3.3mmol)将{5-[(3'-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体3.12所述制备；100mg，0.17mmol)水解，得到{5-[(3'-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸(30mg，33%收率)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.27(s,1H),8.15(d,J=8.0Hz,1H),7.97-8.09(m,5H),7.81(t,J=7.8Hz,1H),7.12(t,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.77(d,J=8.3Hz,1H),5.12-5.20(m,1H),4.65(s,2H),3.48(dd,J=14.05,6.78Hz,1H),2.87(s,3H),2.54(s,3H),2.29-2.43(m,1H),1.71-1.90(m,2H),1.58(d,J=11.8Hz,1H),1.18-1.46(m,3H),0.95-1.13(m,1H)。HRMS[M+H+]实测值:544.1465,对于C27H30NO7S2计算值:544.1458。
实施例31
{5-[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸
使用为制备实施例23所述的条件，使用2N NaOH溶液(1.8mL，3.6mmol)将{5-[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.18所述制备；100mg，0.18mmol)水解，得到{5-[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸(55mg，61%收率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.92(br s,1H),9.00(d,J=1.8Hz,1H),8.43(d,J=8.2Hz,1H),8.26(dd,J=2.4,8.2Hz,1H),7.90(d,J=8.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.45(t,J=7.5Hz,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),6.98(t,J=7.8Hz,1H),6.90(d,J=7.5Hz,1H),6.66(d,J=7.5Hz,1H),4.68(t,J=7.8Hz,1H),4.55(s,2H),3.20-3.28(m,1H),2.99(p,J=6.9Hz,1H),1.46-1.78(m,6H),1.26(d,J=6.9Hz,6H)。HRMS[M+H+]实测值:495.1959,对于C27H31N2O5S计算值:495.1948。
实施例32
(5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸
使用为制备实施例23所述的条件，使用2N NaOH溶液(1.7mL，3.4mmol)将(5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体3.13所述制备；90mg，0.16mmol)水解，得到(5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸(40mg，49%收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:9.13(d,J=1.8Hz,1H),8.39(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),8.03(d,J=8.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.65(d,J=7.5Hz,1H),7.48(t,J=7.7Hz,1H),7.39(d,J=7.5Hz,1H),7.10(t,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.74(d,J=8.3Hz,1H),5.26(d,J=10.3Hz,1H),4.54(br.s.,2H),3.50(dd,J=14.2,6.7Hz,1H),2.88-3.07(m,4H),2.26(br.s.,1H),1.37-1.91(m,5H),1.28(d,J=7.0Hz,6H),1.00-1.14(m,1H)。HRMS[M+Na]实测值:531.1925,对于C28H32N2NaO5S计算值:531.1924。
实施例33
{5-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸
使用为制备实施例23所述的条件，使用2N NaOH溶液(0.8mL，1.6mmol)将{5-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.19所述制备；50mg，0.09mmol)水解，得到{5-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸(30mg，66%收率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.94(br s,1H),9.10(d,J=2.1Hz,1H),8.49(d,J=7.8Hz,1H),8.38(dd,J=2.3,8.3Hz,1H),8.15(s,1H),8.12(d,J=7.8Hz,1H),7.93(d,J=8.2Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.77(t,J=7.5Hz,1H),6.98(t,J=8.0Hz,1H),6.90(d,J=7.5Hz,1H),6.66(d,J=8.1Hz,1H),4.69(t,J=8.5Hz,1H),4.55(s,2H),3.20-3.26(m,1H),1.50-1.78(m,5H),1.15-1.26(m,1H)。HRMS[M+H+]实测值:521.1360,对于C25H24F3N2O5S计算值:521.1353。
实施例34
(5-{甲基-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(0.7mL，1.4mmol)将(5-{甲基-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体3.14所述制备；40mg，0.07mmol)水解，得到(5-{甲基-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸(23mg，64%收率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J=2.1Hz,1H),8.48(dd,J=2.4,8.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.84-7.87(m,1H),7.78(t,J=7.7Hz,1H),7.07(t,J=8.0Hz,1H),6.82(d,J=7.8Hz,1H),6.71(d,J=8.1Hz,1H),5.25(d,J=10.3Hz,1H),4.48(s,2H),3.52-3.44(m,1H),2.21-2.30(m,1H),1.88-1.44(m,5H),1.04-1.12(m,1H)。HRMS[M+H+]实测值:535.1514,对于C26H26F3N2O5S计算值:535.1509。
实施例35
{5-[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸
使用为制备实施例23所述的条件，使用2N NaOH溶液(1.7mL，3.4mmol)将{5-[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.20所述制备；100mg，0.17mmol)水解，得到{5-[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸(40mg，44%收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.96(br s,1H),8.98(d,J=1.5Hz,1H),8.43(d,J=7.8Hz,1H),8.25(dd,J=2.4,8.2Hz,1H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.40(s,1H),7.32(s,1H),6.97(t,J=7.8Hz,1H),6.90(d,J=7.8Hz,1H),6.65(d,J=7.8Hz,1H),4.68(t,1H),4.52(s,2H),3.20-3.28(m,1H),2.38(s,3H),1.50-1.80(m,5H),1.32(s,9H),1.15-1.25(m,1H)。HRMS[M+H+]实测值:523.2270,对于C29H35N2O5S计算值:523.2261。
实施例36
(5-{[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(2.6mL，5.2mmol)将(5-{[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体3.15所述制备；150mg，0.25mmol)水解，得到(5-{[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸(50mg，37%收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:9.11(d,J=1.8Hz,1H),8.37(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),8.02(d,J=8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.47(s,1H),7.34(s,1H),7.07(t,J=8.0Hz,1H),6.82(d,J=7.8Hz,1H),6.71(d,J=8.3Hz,1H),5.25(d,J=10.0Hz,1H),4.35-4.75(m,2H),3.50(dd,J=13.9,6.9Hz,1H),2.96(s,3H),2.40(s,3H),2.28(s,1H),0.84-1.99(m,15H)。HRMS[M+H]实测值:537.2415,对于C30H37N2O5S计算值:537.2418。
实施例37
(5-{5-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-2-磺酰基氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸
使用为制备实施例23所述的条件，使用2N NaOH溶液(1.8mL，3.6mmol)将(5-{5-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-2-磺酰基氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.21所述制备；100mg，0.18mmol)水解，得到(5-{5-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-2-磺酰基氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸(52mg，58%收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.99(d,J=1.8Hz,1H),8.43(d,J=7.8Hz,1H),8.25(dd,J=2.4,8.2Hz,1H),7.90(d,J=7.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.43(t,J=7.7Hz,1H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),6.97(t,J=7.8Hz,1H),6.89(d,J=7.3Hz,1H),6.66(d,J=7.8Hz,1H),4.67(br t,2H),4.54(s,2H),3.66(t,J=6.9Hz,2H),3.20-3.28(m,1H),2.81(t,J=6.9Hz,2H),1.78-1.46(m,6H)。HRMS[M+H+]实测值:497.1748,对于C26H29N2O6S计算值:497.1741。
实施例38
[5-({5-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-2-磺酰基}-甲基-氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(1.8mL，3.6mmol)将[5-({5-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-2-磺酰基}-甲基-氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体3.16所述制备；100mg，0.17mmol)水解，得到[5-({5-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-2-磺酰基}-甲基-氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸(20mg，22%收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:9.12(d,J=1.8Hz,1H),8.37(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),8.04(d,J=8.3Hz,1H),7.63-7.72(m,2H),7.46(t,J=7.7Hz,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.07-7.16(m,1H),6.86(d,J=7.8Hz,1H),6.76(d,J=8.3Hz,1H),5.26(d,J=10.3Hz,1H),4.62(br.s.,2H),3.68(t,J=6.9Hz,2H),3.50(dd,J=13.9,6.7Hz,1H),2.96(s,3H),2.83(s,2H),2.21-2.36(m,1H),0.93-1.92(m,6H)。HRMS[M+Na]实测值:533.1717,对于C27H30N2NaO6S计算值:533.1717。
实施例39
[5-(4'-甲基-联苯-3-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(2.8mL，5.6mmol)将[5-(4'-甲基-联苯-3-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.22所述制备；125mg，0.23mmol)水解。将该产物经制备型TLC纯化，得到[5-(4'-甲基-联苯-3-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸(15mg，13%收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.93(br.s.,1H),8.21(d,J=7.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.88(d,J=7.8Hz,1H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),7.57-7.67(m,3H),7.46-7.54(m,2H),7.42(d,J=7.2Hz,1H),6.90-7.00(m,1H),6.81(d,J=7.5Hz,1H),6.66(d,J=8.2Hz,1H),4.55(s,2H),4.40-4.52(m,1H),3.16(dd,J=13.9,7.2Hz,1H),1.67-1.76(m,1H),1.44-1.56(m,3H),1.16-1.28(m,1H)。HRMS[M+Na]实测值:452.1531,对于C26H28NO5S计算值:452.1526。
实施例40
{5-[甲基-(4'-甲基-联苯-3-磺酰基)-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(1.86mL，3.7mmol)将{5-[甲基-(4'-甲基-联苯-3-磺酰基)-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体3.17所述制备；100mg，0.19mmol)水解，得到{5-[甲基-(4'-甲基-联苯-3-磺酰基)-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸(30mg，34%收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.96-8.04(m,2H),7.87(d,J=7.8Hz,1H),7.69-7.78(m,1H),7.63(d,J=7.8Hz,2H),7.33(d,J=7.3Hz,2H),7.10(t,J=8.1Hz,1H),6.83(d,J=8.3Hz,1H),6.76(d,J=7.8Hz,1H),5.18(d,J=8.3Hz,1H),4.63(br.s.,2H),3.43-3.54(m,1H),2.87(s,3H),2.37(s,3H),1.70-1.84(m,2H),1.14-1.58(m,4H),0.99-1.09(m,1H)。HRMS[M+H+]实测值:480.1847,对于C27H30NO5S计算值:480.1839。
实施例41
[5-(3'-异丙基-联苯-3-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(1mL，2mmol)将[5-(3'-异丙基-联苯-3-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.23所述制备；25mg，0.05mmol)水解，得到[5-(3'-异丙基-联苯-3-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸(18mg，80%收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.97(s,1H),7.70(d,J=7.9Hz,2H),7.42-7.48(m,1H),7.30-7.40(m,3H),6.85(t,J=7.9Hz,1H),6.63(d,J=8.5Hz,1H),6.58(d,J=7.3Hz,1H),5.00(d,J=6.1Hz,1H),4.53-4.61(m,1H),4.38(br.s.,2H),3.47(q,J=7.3Hz,1H),2.91-2.99(m,1H),2.80-2.88(m,1H),1.43-1.93(m,5H),1.23-1.32(m,6H)。
实施例42
{5-[(3'-异丙基-联苯-3-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸
使用通用方法7的条件，使用2N NaOH溶液(1.4mL，2.8mmol)将{5-[(3'-异丙基-联苯-3-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体3.18所述制备；80mg，0.14mmol)水解，得到{5-[(3'-异丙基-联苯-3-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸(30mg，42%收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.97(br.s.,1H),7.98-8.06(m,2H),7.89(d,J=7.8Hz,1H),7.71-7.78(m,1H),7.56(s,1H),7.53(d,J=7.8Hz,1H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),7.33(d,J=7.3Hz,1H),7.10(t,J=8.1Hz,1H),6.83(d,J=7.8Hz,1H),6.77(d,J=8.3Hz,1H),5.20(d,J=7.8Hz,1H),4.66(s,2H),3.45-3.54(m,1H),2.96-3.06(m,1H),2.87(s,3H),2.31-2.43(m,1H),1.72-1.85(m,2H),1.51-1.61(m,1H),1.33-1.40(m,2H),1.27(d,J=6.8Hz,6H),0.98-1.10(m,1H)。HRMS[M+H+]实测值:508.2159,对于C29H34NO5S计算值:508.2152。
实施例43
[5-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸
将氢氧化锂一水合物(8mg，0.19mmol)加入[5-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸叔丁基酯(其可如为中间体2.24所述制备；30mg，0.06mmol)、THF(4mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)的混合物中。将该混合物搅拌16h，然后浓缩，并用水(10mL)稀释。通过加入2N HCl将该混合物的pH调节至～4，然后将该混合物用EtOAc萃取。将EtOAc蒸发，并将残余物用戊烷洗涤，得到[5-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸(23mg，86%)，为米白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.35(d,J=8.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.79(s,2H),6.84-6.97(m,1H),6.70(d,J=7.5Hz,1H),6.63(d,J=8.3Hz,1H),4.46-4.54(m,3H),3.06(dt,J=13.7,6.7Hz,2H),2.66(d,J=11.8Hz,1H),2.54(s,5H),2.33(s,1H),1.77(br.s.,1H),1.43-1.62(m,4H),1.27-1.39(m,1H),1.20(dd,J=7.0,4.5Hz,6H)。
实施例44
{5-[(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸
使用与为实施例43描述的那些相似的条件，使用氢氧化锂一水合物(0.64mmol)将{5-[(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸叔丁基酯(其如为中间体3.19所述制备；120mg粗制的物质，～0.18mmol)水解，得到{5-[(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸(60mg，65%)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.97(br.s.,1H),8.04(s,1H),7.97(s,1H),7.94(s,1H),7.08(t,J=8.0Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,2H),5.20(d,J=10.0Hz,1H),4.65(s,2H),3.47(dd,J=14.2,6.9Hz,1H),3.19(dt,J=13.8,6.9Hz,1H),2.84(s,3H),2.39(t,J=12.8Hz,1H),1.72-1.86(m,2H),1.58(q,J=12.5Hz,1H),1.32-1.44(m,1H),1.27(dd,J=6.8,4.5Hz,6H),1.03(q,J=11.5Hz,1H)。HRMS[M+H+]实测值:500.1719,对于C24H29F3NO5S计算值:500.1713。
实施例45和46
[5-(3,5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸的手性分离，得到对映体A和对映体B
将[5-(3,5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸的样品(其可如实施例1中所述制备；50mg)通过超临界流体色谱法(SFC)使用
III装置(来自Thar Technologies,Inc.)分离，使用Daicel OJ3x25cm柱、并用8%MeOH/CO2洗脱，以70mL/分钟的流速，在100bar反压下，在220nm监测。将42mg该物质纯化，进样10次，每次5mg，得到[5-(3,5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸对映体A(实施例45，8.6mg，保留时间:3.46分钟)和[5-(3,5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸对映体B(实施例46，11.1mg，保留时间:4.26分钟)。
实施例47
人CRTH2受体结合试验
采用全细胞受体结合试验，使用[3H]雷马曲班作为竞争放射性配体，评价化合物与人CRTH2的结合活性。放射性配体[3H]雷马曲班是根据Sugimoto等人(Eur.J.Pharmacol.2005,524,30-37)合成的，比活性为42Ci/mmol。
使用
6转染试剂(获自Roche)，通过用两种哺乳动物表达载体(分别含有人CRTH2和G-α16cDNA)转染CHO-K1细胞，建立稳定表达人CRTH2的细胞系。通过使用作为对人CRTH2的大鼠单克隆抗体的BM16(BD PharmingenTM，获自BDBiosciences,Becton分公司，Dickinsonand Company)染色每个克隆，选择表达CRTH2的稳定克隆。将细胞以单层培养物形式保持在Ham氏F-12培养基中，所述培养基含有10%胎牛血清，100单位/mL青霉素，100μg/mL链霉素，2mM谷氨酰胺，0.5mg/mL用于CRTH2的G418(遗传霉素)和0.2mg/mL潮霉素B(用于G-α16)。为了全细胞受体结合试验，将单层细胞用PBS(磷酸盐缓冲盐水)冲洗一次，使用乙二胺四乙酸(VerseneTMEDTA，来自Lonza Inc.)解离，并且以1.5x106个细胞/mL混悬于含10mM MgCl2和0.06%BSA(牛血清清蛋白)的PBS中。
在96孔板上、在室温、在包含1.5x105个细胞、10mM MgCl2、0.06%BSA，20nM[3H]雷马曲班和各种浓度的测试化合物的PBS中进行结合反应(0.2mL)。结合反应1小时后，在GFTM/B过滤微板(嵌入玻璃纤维的微孔滴定板，来自PerkinElmer公司)上收获细胞，并且使用FiltermateTM收集器(一种从微孔板收获和洗涤细胞的细胞收集器，来自PerkinElmer公司)用PBS洗涤5次。在向过滤板的每个孔中加入50μL的MicroscintTM20闪烁流体(获自PerkinElmer公司)后使用微板闪烁计数器(TopCount⑧NXT，获自PerkinElmer公司)测定结合到细胞上的放射性。非特异性结合的放射性是通过在反应混合物中用10μM的15(R)-15-甲基PGD2(获自Cayman Chemical Company)代替化合物而测定的。在没有化合物时结合到细胞上的放射性(总结合)是通过在反应混合物中用0.25%的DMSO(二甲亚枫)代替化合物而测定的。特异性结合数据是通过从每个结合数据中减去非特异性结合的放射性而获得的。
IC50值被定义为:总特异性结合的50%抑制率所需的试验化合物的浓度。为了计算IC50值，测定每个化合物的7个浓度的百分比抑制率数据。每个浓度的化合物的百分比抑制率是按照下式计算的:[1-(在化合物存在下的特异性结合)/(总特异性结合)]x100。然后，通过在
软件Excel附加程序[来自ID Business Solutions Ltd.，模型205，F(x)=(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]中将百分比抑制率数据拟合为S形剂量-响应(4参数逻辑方程)模型，获得IC50值。
上述实施例的酸化合物是使用上述人CRTH2受体结合试验而测试的。试验结果表明，所有这些化合物都具有IC50值在0.0033μM至2.61μM范围内的结合活性。例如，下表显示这些化合物具体的IC50值：
实施例48
使用荧光成像读板器的钙通量试验
细胞培养条件:
将先前用G-α16转染的CHO-K1细胞随后用人CRTH2受体和新霉素抗性基因转染。在800μg/mL G418(遗传霉素)中选择后，基于用抗人CRTH2IgG染色来测定单个克隆的受体表达，随后在Ca2+通量试验中测定它们对13,14-二氢-15-酮基前列腺素D2(DK-PDG2)(配体)的响应。然后将阳性克隆通过有限稀释克隆而克隆。将转染的细胞在补充有10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/mL青霉素/100μg/mL链霉素、200μg/mL潮霉素B和800μg/mL G418(遗传霉素)的Ham氏F-12培养基中培养。使用胰蛋白酶-EDTA(胰蛋白酶-乙二胺四乙酸)收获细胞，并且使用
试剂(来自Guava Technologies公司，其含有两种DNA结合染料，能够使试剂使用者区分存活细胞和非存活细胞)计数。用完全生长培养基将细胞悬液体积调节至2.5x105个细胞/mL。将50μL等分试样分配到BD FalconTM384孔黑色/透明微孔板(来自BD Biosciences，Becton分公司，Dickinson and Company)中，并且将微板放置在37℃、CO2培养箱中过夜。在第二天，将微板用于所述试验。
染料荷载和试验:
含有染料的加样缓冲液(来自钙3试验试剂盒，其来自Molecular Devices,MDS Analytical Technologies and MDS Inc.的分公司)是通过将一瓶内容物溶解在包含20mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)和2.5mM丙磺舒的200mL Hank平衡盐溶液中而制备的。从细胞板上除去生长培养基，并且使用Multidrop分配器，向每个孔中加入含20mMHEPES、0.05%BSA和2.5mM丙磺舒的25μL的Hank平衡盐溶液(HBSS)，接着加入25μL的稀释染料。然后将板在37℃温育1小时。
在温育过程中，通过向2μL的系列稀释的化合物中加入90μL的HBSS/20mM HEPES/0.005%BSA缓冲液制备测试化合物板。为了制备系列稀释的化合物，将20mM的化合物储备液溶解于100%DMSO中。如下建立化合物稀释板:孔#1接受5μL的化合物+10μL的DMSO。孔2-10接受10μL的DMSO。混合5μL并且从孔#1转移至孔#2中。1:3系列稀释连续进行10步。将2μL的稀释的化合物转移到384孔“试验板”的一式两份孔中，然后加入90μL缓冲液。
在培养后，将细胞和“试验板”的板都置于荧光成像读板器(
)，并且通过
将20μL稀释的化合物转移到细胞板中。然后将板在室温温育1小时。温育1小时后，将板放回
，并且向细胞板中加入20μL的4.5X浓度配体。在试验过程中，每隔1.5秒从细胞板的所有的384孔同时读取荧光读数。取5个读数以建立稳定的基线，然后将20μL的样品快速(30μL/秒)并同时地加入到细胞板的每个孔中。在加入样品之前、期间和之后连续监测荧光，总历时100秒。测定在激动剂加入后的每个孔中的响应(峰值荧光的增加)。将配体剌激之前的每个孔的初始荧光读数用作获自该孔的数据的零基线值。响应值用缓冲液对照的%抑制率表示。IC50值，其定义为对缓冲液对照的50%抑制率所需的化合物的浓度，是通过使用Genedata
Condoseo软件程序[来自Genedata AG,模型205，其中F(x)=(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]将10个浓度的百分比抑制率数据拟合到S形剂量-响应(4参数逻辑方程)模型而计算的。
使用上述试验，在结合试验中测试待测的特定的代表性化合物。例如，下表显示这些化合物的具体IC50值：
实施例49
在Th2细胞中的DK-PGD2-诱导的IL-13生成试验
采用在T辅助2型(Th2)细胞中对13,14-二氢-15-酮基前列腺素D2(DK-PGD2)诱导的IL-13生成的抑制来评价化合物的细胞效力。
按照以下程序，由健康人自愿者的血液建立Th2细胞培养物。首先通过Ficoll-Hypaque密度梯度离心从50mL新鲜血液中分离外周血单核细胞(PBMC)，接着使用CD4+T细胞分离试剂盒II(来自Miltenyi Biotec Inc.)进行CD4+细胞纯化。然后通过将这些细胞在含10%人AB血清(来自Invitrogen Corporation的AB型血液的血清)、50U/mL重组人白介素2(rhIL-2)(来自PeproTech Inc.)和100ng/mL重组人白介素4(rhIL-4)(来自PeproTech Inc.)的X-VIVO
培养基(获自Cambrex BioScienceWalkersville Inc.)中培养7天，使CD4+T细胞分化成Th2细胞。使用CD294(CRTH2)MicroBead试剂盒(获自Miltenyi Biotec Inc.)将Th2细胞分离，并且在含10%人AB血清和50U/mL rhIL-2的X-VIVO
培养基中扩增2至5周。通常，当使用偶联了藻红蛋白(PE)的BM16抗体(如前所述)通过荧光激活细胞分选系统进行分析时，在该试验中使用的70%至80%的Th2细胞是CRTH2-阳性的。
为了确定细胞抑制效力，将各种浓度的化合物与2.5x104个Th2细胞以及500nM DK-PGD2在200μL的含10%人AB血清的X-VIVO培养基中在37℃温育4小时。产生到培养基中的IL-13通过ELISA(酶联免疫吸附试验)，使用“Instant ELISATM”试剂盒(来自Bender MedSystems Inc.)根据供应商建议的方法检测。Th2细胞的IL-13自发生成是在没有DK-PGD2剌激的情况下测定的，并且将该值从每个化合物存在时的测定值中减去，用于百分比抑制率和IC50计算。
各种浓度的化合物对白介素13(IL-13)生成的百分比抑制率是按照下式计算的:[1-(化合物存在时的IL-13生成)/(0.15%DMSO存在时的IL-13生成))]x100。IC50值，其定义为IL-13生成的50%抑制率所需的化合物的浓度，是用
软件Excel附加程序[ID Business Solutions Ltd.，模型205，F(x)=(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]，通过将7个浓度的百分比抑制率数据拟合到S形剂量-响应(4参数逻辑方程)模型而计算的。
使用上述DK-PGD2-诱导的IL-13生成试验，测试在结合试验中受测试的代表性化合物(实施例1-1至1-9、2-1、3-1至3-3、4-1至4-3、5-1、6-1、7-1、8-1、9-1至9-3、10-2、10-5和10-6)。DK-PGD2-诱导的IL-13生成试验的结果表明，除实施例1-8和1-9之外(其显示大于10的IC50值)，在该试验中测试的化合物在抑制IL-13生成方面显示出活性，IC50值的范围是0.0032μM至6.428μM。
因此，本发明化合物具有特异性的、明显的和可靠的效用，因为测试化合物在上述三个试验的至少一个中显示出某些活性(即，结合CRTH2受体)，因此可以在与该受体相关的疾病和障碍例如哮喘的治疗中用作拮抗剂。
实施例50
人血栓素A2受体结合测定
血栓素A2受体(TP)在止血中起关键作用，因为它的异常导致出血紊乱。为了避免出血紊乱的潜在易患性，使用人血小板作为受体源并且使用[3H]SQ29548(通用名(5Z)-[5,6-3H]-7-[(1S,2R,3R,4R)-3-[[2-[(苯基氨基)羰基]肼基]甲基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-5-庚烯酸，来自PerkinElmer Inc.)作为竞争性放射性配体，通过受体结合测定来监测某些本发明化合物对TP的结合活性。
TP结合反应(0.2mL)是在96孔板上、在室温、在含5x107个血小板、10mM MgCl2、0.06%BSA,10nM[3H]SQ29548和多种浓度的测试化合物的PBS中进行的。在1小时的结合反应后，使用FiltermateTM收集器(如前所述，来自PerkinElmer Inc.)在GF/B过滤板(如前所述，来自PerkinElmerInc.)上收获血小板，并且用PBS洗涤5次。与血小板结合的放射性是在向过滤板的每个孔中加入50μL的MicroscintTM20闪烁流体(来自PerkinElmer，Inc.)后使用微板闪烁计数器(
NXT，来自PerkinElmer Inc.)测定的。非特异性结合的放射性是通过在反应混合物中用10μM的雷马曲班(BAY-u3405，来自Cayman Chemical Company)代替化合物而测定的。在没有化合物时结合到血小板上的放射性(总结合)是通过在反应混合物中用0.25%的DMSO代替化合物而确定的。特异性结合数据是通过从每个结合数据中减去非特异性结合的放射性而获得的。
IC50值被定义为总特异性结合的50%抑制率所需的测试化合物的浓度。为了计算IC50值，测定每个化合物的7个浓度的百分比抑制率数据。每个浓度的化合物的百分比抑制率是按照下式计算的:[1-(在化合物存在时的特异性结合)/(总特异性结合)]x100。然后通过在
软件Excel附加程序[来自ID Business Solutions Ltd.，模型205，其中F(x)=(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]中将百分比抑制率数据拟合到S形剂量-响应(4参数逻辑方程)模型，获得IC50值。
血栓素A2受体结合测定的结果总结于下表中：
| 实施例编号 | 血栓素A2受体结合IC50(μM) |
| 1 | 0.6417 |
| 46 | 3.6135 |
应当理解，本发明不限于上述的本发明的具体实施方案，因为可以对具体实施方案进行改变，而且这些改变仍落入所附权利要求的范围内。
Claims (14)
1.式(I)化合物或其可药用盐:
其中:
Ar是：-苯基，其未被取代或者独立地被以下基团单取代或二取代：卤素、低级烷基、-CF3、-SO2CH3、烷氧基、-C(O)CH3、未被取代的杂芳基或被低级烷基取代的杂芳基；
-联苯，其未被取代或者独立地被以下基团单取代或二取代：-OH、低级烷基、-SCH3或-SO2CH3；或
-吡啶，其未被取代或独立地被以下基团取代：未被取代的苯基或独立地被低级烷基、-CF3或-CH2CH2OH单取代或二取代的苯基；且
R1是氢或低级烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar是苯基，其未被取代或者独立地被氟、氯、溴、-CH(CH3)2、-CF3、-SO2CH3、-OCH3、-C(O)CH3或–吡啶-甲基所单取代或二取代。
3.根据权利要求1的化合物，其中Ar是联苯，其未被取代或者独立地被-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OH、-SCH3或-SO2CH3单取代或二取代。
4.根据权利要求1的化合物，其中Ar是吡啶，其独立地被以下基团取代：未被取代的苯基或独立地被-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3或-CH2CH2OH单取代或二取代的苯基。
5.根据权利要求1至4中任意一项的化合物，其中R1是氢。
6.根据权利要求1至4中任意一项的化合物，其中R1是甲基。
7.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是:
[5-(3,5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3,5-二氯-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
[5-(联苯-3-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
[5-(联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(3,5-双-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3,5-双-甲磺酰基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(3'-异丙基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3'-异丙基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(3'-叔丁基-5'-甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3'-叔丁基-5'-甲基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(4'-羟基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(4'-羟基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
{5-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
(5-{甲基-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸；
[5-(3'-甲硫基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[甲基-(3'-甲硫基-联苯-4-磺酰基)-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(3'-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3'-甲磺酰基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
{5-[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
(5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸；
{5-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
(5-{甲基-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸；
{5-[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
(5-{[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸；
(5-{5-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-2-磺酰基氨基}-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸；
[5-({5-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-2-磺酰基}-甲基-氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
[5-(4'-甲基-联苯-3-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[甲基-(4'-甲基-联苯-3-磺酰基)-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(3'-异丙基-联苯-3-磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3'-异丙基-联苯-3-磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；
[5-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；或
{5-[(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸。
8.用作治疗活性物质的根据权利要求1至7中任意一项的化合物。
9.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至7中任意一项的化合物以及治疗上惰性的载体。
10.根据权利要求1至7中任意一项的化合物用于治疗或预防哮喘或COPD的用途。
11.根据权利要求1至7中任意一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防哮喘或COPD。
12.根据权利要求1至7中任意一项的化合物，其用于治疗或预防哮喘或COPD。
13.治疗或预防哮喘或COPD的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1至7中任意一项所定义的化合物的步骤。
14.如上文描述的本发明。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1195064 Country of ref document: HK |
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140219 |
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