MX2013013849A - Acidos benzociclohepteno aceticos. - Google Patents

Acidos benzociclohepteno aceticos.

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Abstract

Se proporcionan aquí compuestos de la fórmula (I) así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los ustituyentes son aquellos descritos en la especificación. Estos compuestos, y las composiciones farmacéuticas que los contienen, son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y trastornos tales como, por ejemplo, asma y COPD.

Description

ACIDOS BENZOCICLOHEPTENO ACETICOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para terapia y/o profilaxis en un mamífero de una enfermedad o trastorno inflamatorio, y en particular a los ácidos arilsulfonilamino-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi-acético, su fabricación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como antagonistas de CRTH2.
Antecedentes de la Invención La prostaglandina D2 (PGD2) es el prostanoide principal producido por los mastocitos activados y se ha implicado en la patogénesis de enfermedades alérgicas tales como asma alérgica y dermatitis atópica. La molécula homologa del receptor quimiotáctica expresada en células de tipo T-helper (CRTH2) es uno de los receptores de prostaglandina D2 y se expresa en las células efectoras implicadas en la inflamación alérgica tales como céluas T helper de tipo 2 (Th2) , eosinófilos y basófilos (Nagata, K. et al. FEBS Lett . 1999, 459, 195-199) . Ha mostrado mediar la quimiotaxis de las células Th2 estimulada con PGD2 , eosinófilos y basófilos (Hirai, H. et al. Exp . Med. 2001, 193, 255-261) . Por otra parte, CRTH2 media la explosión respiratoria y la granulación de eosinófilos (Gervais, F. G. J. Allergy Clin. Immunol . 2001, 108, 982-988), induce la Ref. 244823 producción de citoquinas proinflamatorias en células Th2 (Xue, L. et ál. J. Immunol . 2005, 175, 6531-6536), y mejora la liberación de histamina de los basófilos (Yoshimura-Uchiyama , C. et al. Clin. Ex . Allergy 2004, 34, 1283-1290). Variantes de la secuencia del gen que codifica CRTH2 , que influyen diferencialmente su estabilidad de mR A, se muestran que son asociados con asma (Huang, J.-L. et al . Hum. Mol. Genet . 2004, 13, 2691-2697). Los números incrementados de células T circulantes que expresan CRTH2 también se han correlacionado con la severidad de la dermatitis atópica (Cosmi, L. et al . Eur J Immunol 2000, 30, 2972-2979) . Estos hallazgos sugieren que CRTH2 desempeña un papel proinflamatorio en las enfermedades alérgicas. Por lo tanto, los antagonistas de CRTH2 se cree que son útiles para el tratamiento de trastornos tales como asma, inflamación alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) , rinitis alérgica, y dermatitis atópica.
Breve Descripción de la Invención En una modalidad de la presente invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula general (I) : en donde : Ar es: -fenilo, sin sustituir o mono-o bi-sustituido independientemente con halógeno, alquilo inferior, -CF3, -S02 CH3, alcoxi, -C(0)CH3 heteroarilo no sin sustituir o heteroarilo sustituido con alquilo inferior; - bifenilo, sin sustituir o mono-o bi-sustituido independientemente con -OH, alquilo inferior, -SCH3 o S02CH3; o - piridina, sin sustituir o sustituida independientemente con fenilo sin sustituir o fenilo mono-o bi-sustituido independientemente con alquilo inferior, -CF3 o -CH2CH2OH; y R1 es hidrógeno o alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un portador terapéuticamente inerte .
En aún otra modalidad adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de asma o COPD, cuyo método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) a un paciente en necesidad del mismo.
Todos los documentos citados o utilizados a continuación se incorporan expresamente en este documento por referencia.
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases específicas utilizadas en la descripción y reivindicaciones se definen como sigue: Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos de carbono, más preferiblemente uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada de uno a nueve átomos de carbono, preferiblemente de uno a seis átomos de carbono, más preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica además por radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, H-pentilo, 3-metilbutilo, h-hexilo, 2-etilbutilo y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical grupo mono- o policarbocíclico monovalente de tres a diez, preferiblemente tres a seis átomos de carbono. Este término se ejemplifica adicionalmente por radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo y similares. En una modalidad preferida, los restos "cicloalquilo" pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes , con el entendimiento de que los sustituyentes no son, a su vez, sustituidos adicionalmente. Cada sustituyente puede ser independientemente, alquilo, alcoxi, halógeno, amino, hidroxilo u oxígeno (0=) a menos que indique específicamente lo contrario. Ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo opcionalmente sustituido, ciclobutilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo opcionalmente sustituido, ciclohexilo opcionalmente sustituido, ciclohexileno opcionalmente sustituido, cicloheptilo opcionalmente sustituido, y similares o aquellos que se ejemplifican específicamente aquí.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo alquilo mono- o policíclico, en el que uno, dos o tres de los átomos de carbono en el anillo se sustituye por un heteroátomo tal como N, 0 o S. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1 , 3 -dioxanilo y similares. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar sin sustituir o sustituidos y la unión puede ser a través de su marco de carbono o a través de sus heteroátomos en su" caso, con el entendimiento de que los sustituyentes no son, a su vez, sustituidos adicionalmente .
El término "arilo" se refiere a un radical mono- o policarbocíclico aromático de 6 a 12 átomos de carbono que tiene por lo menos un anillo aromático. Ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, 1 , 2 , 3 , -tetrahidro-naftaleno, 1, 2-dihidronaftaleno, indanilo, lH-indenilo y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical mono- o policíclico aromático de 5 a 12 átomos que tienen por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de N, 0, y S, con los átomos del anillo restantes que son C. Ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a, piridina, tiazol y piranilo.
Los grupos alquilo, alquilo inferior, arilo y heteroarilo descritos anteriormente pueden estar sustituidos independientemente con uno, dos, o tres sustituyentes , con el entendimiento de que los sustituyentes no son, a su vez, sustituidos adicionalmente . Los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, -CF3 , -S02CH3, alcoxi, -C(0)CH3, -OH, -SCH3 y -CH2CH2OH.
Como se usa en este documento, el término "alcoxi" significa alquilo-O-, y "alcoil" significa alquilo-CO- . Los grupos sustituyentes de alcoxi o los grupos sustituyentes que contienen alcoxi pueden estar sustituidos, por ejemplo, por uno o más grupos alquilo, con el entendimiento de que los sustituyentes no son, a su vez, sustituidos adicionalmente.
Como se usa en este documento, el término "halógeno" significa un radical flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un radical flúor, cloro o bromo, y más preferiblemente un radical flúor o cloro.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos . Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o un eluyente quiral) . La invención abarca todas estas formas.
Tal como se usa aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) . Las sales pueden ser preparadas a partir de ácidos y bases que incluyen ácidos y bases inorgánicos y orgánicos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Tales ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico mandélico, láctico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares. Se prefieren particularmente los ácidos fumárico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, succínico, sulfúrico y metanosulfónico . Sales de bases aceptables incluyen metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio) , metal alcalino terreo (por ejemplo, calcio, magnesio) y sales de aluminio.
En la práctica del método de la presente invención, una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos de esta invención o una combinación de cualquiera de los compuestos de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a través de cualquiera de los métodos habituales y aceptables conocidos en la técnica, ya sea por separado o en combinación. Los compuestos o composiciones por lo tanto se pueden administrar por vía oral (por ejemplo, cavidad bucal) , sublingualmente, parenteralmente (por ejemplo, por vía intramuscular, por vía intravenosa, o subcutánea) , vía rectal (por ejemplo, mediante supositorios o lavados) , vía transdérmica (por ejemplo, electroporación de la piel) o por inhalación (por ejemplo, por aerosol) , y en la forma o dosificaciones sólidas, líquidas o gaseosas, que incluyen tabletas y suspensiones. La administración puede ser conducida en una forma de dosificación unitaria individual con terapia continua o en una terapia de dosis única ad libitum. La composición terapéutica también puede estar en la forma de una emulsión o dispersión de aceite en conjunto con una sal lipofílica tal como ácido pamoico, o en la forma de una composición de liberación sostenida biodegradable para administración subcutánea o intramuscular.
Portadores farmacéuticos útiles para la preparación de composiciones de los mismos, pueden ser sólidos, líquidos o gases. Por lo tanto, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, supositorios, polvos, formulaciones protegidas con recubrimiento entérico o de otro tipo (por ejemplo, unión de resinas de intercambio iónico o envasado en vesículas de lípidos y proteínas) , formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles, y similares. El portador puede ser seleccionado de los diversos aceites, incluyendo los de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo, y similares.
Agua, solución salina, dextrosa acuosa, y glicoles son portadores líquidos preferidos, particularmente (cuando son isotónicos con la sangre) para soluciones inyectables. Por ejemplo, las formulaciones para administración intravenosa comprenden soluciones acuosas estériles del ingrediente activo que son preparados mediante la disolución del ingrediente activo sólido en agua para producir una solución acuosa, y haciendo la solución estéril. Excipientes farmacéuticos apropiados incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, talco, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada en polvo, glicerol, propilenglicol , agua, etanol, y similares. Las composiciones pueden ser sometidas a aditivos farmacéuticos convencionales tales como conservadores, agentes estabilizantes, humectantes o emulsionantes, sales para ajustar la presión osmótica, amortiguadores y similares. Los portadores farmacéuticos apropiados y su formulación se describen en Remington Pharmaceutical Sciences de EW Martin. Tales composiciones, en cualquier caso, contienen una cantidad eficaz del compuesto activo junto con un portador apropiado para preparar la forma de dosificación apropiada para la administración apropiada al recipiente.
La dosis de un compuesto de la presente invención depende de un número de factores, tales como, por ejemplo, la forma de administración, la edad y el peso corporal del sujeto, y la condición del sujeto a tratar, y en última instancia será decidido por el médico o veterinario a cargo. Tal cantidad del compuesto activo tal como se determina por el médico o veterinario a cargo se denomina en este documento, y en las reivindicaciones, como una "cantidad terapéuticamente eficaz". Por ejemplo, la dosis de un compuesto de la presente invención está típicamente en el intervalo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000 mg por día. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente eficaz está en una cantidad desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg por día.
La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula general (I) : en donde Ar es: - fenilo, sin sustituir o mono-o bi-sustituido independientemente con halógeno, alquilo inferior, -CF3, S02CH3, alcoxi, -C(0)CH3, heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido con alquilo inferior; Bifenilo, sin sustituir o mono-o bi-sustituido independientemente con -OH, alquilo inferior, -SCH3 o S02CH3 ; o - Piridina, sin sustituir o sustituida independientemente con fenilo sin sustituir o fenilo mono- o bi-sustituido independientemente con alquilo inferior, -CF3 o -CH2CH2OH; y 1 es hidrógeno o alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde Ar es fenilo, sin sustituir o mono-o bi-sustituido independientemente con flúor, cloro, bromo, -CH(CH3)2, -CF3, -S02CH3, -OCH3, -C(0)CH3 o piridina-metilo .
En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde Ar es bifenilo, sin sustituir o mono- o bi-sustituido independientemente con -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OH, -SCH3 o SO-2CH3.
En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde Ar es piridina independientemente sustituida con fenilo sin sustituir o fenilo mono-o bi-sustituido independientemente con -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH)3, -CF3 o -CH2CH2OH.
En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno .
En otra modalidad de la presente invención, se proporciona es un- compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es metilo.
Los compuestos particulares de la fórmula (I) incluyen los siguientes : Ácido [5- (3 , 5-bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino) 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético; Ácido [5 - (3 , 5 -dicloro-bencenosulfonilamino) -6 , 7 , 8 , 9 -tetrahidro-5H-benzociclohepten-l- iloxi] -acético; Ácido [5 - (bifenil-3 -sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro- 5H-benzociclohepten-1- iloxi] -acético; Ácido [5- (bifenil-4-sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi] -acético; Ácido [5- ( 3 -metanosulfonil-bencenosulfonilamino) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético; Ácido [5- (3-fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi] -acético; Ácido (5- [ (3-fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético; Ácido [5- (3 -bromo-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H~benzociclohepten-l- iloxi] -acético ; Ácido [5- (3 -bromo-5-trifluorometil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético ; Ácido [5- (3 , 5-bis-metanosulfonil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético Ácido (5- [ (3 , 5-bis-metanosulfonil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético; Ácido (5- [ (bifenil-4-sulfonil) -metil-amino] -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético; Ácido [5- (3-metoxi-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1- iloxi] -acético; Ácido [5- (3-metoxi-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -metilamino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H- benzociclohepten- 1-iloxi] -acético; Ácido [5- (3-acetil-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi]- acético; Ácido [5- (3-acetil-5-trifluorometil -bencenosulfonil ) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético; Ácido [5- (3-Metanosulfonil-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi] -acético; Ácido [5- (3-metanosulfonil-5-trifluorometil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi] -acético; Ácido [5- (3' -isopropil-bifenil-4 -sulfonilamino) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético; Ácido (5- [ (3 ' -isopropil-bifenil-4-sulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético; Ácido [5- (3 ' -ter-butil-5 ' -metil -bifenil -4 -sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético; Ácido [5- (3 ' -ter-butil-5' -metil-bifenil-4-sulfonil) -metil-amino] 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético; Ácido [5- (4' -hidroxi-bifenil-4-sulfonilamino) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1- iloxi] -acético ; Ácido ( 5 -[ (4 ' -hidroxi-bifenil -4 -sulfonil ) -metil-amino] - 6,7,8, 9-tetrahidro- 5H-benzociclohepten-l- iloxi) -acético; Ácido (5- [4- (5-metil-piridin-3-il) -bencenosulfonilamino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético; Ácido (5- [4- (5-metil-piridin-3-il) -bencenosulfonil] -amino} -6,7,8, 9-tetrahidro- 5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético; Ácido [5- (3' -metilsulfanil-bifenil-4-sulfonilamino) - 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético; Ácido (5- [metil- (3' -metilsulfanil-bifenil-4-sulfonil) -amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético ; Ácido [5- (3' -raetanosulfonil-bifenil-4-sulfonilamino) - 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -ácido acético; Ácido {5- [ (3 ' -metanosulfonil-bifenil-4-sulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro- 5H-benzociclohepten- 1-iloxi } -acético; Ácido {5- [5- (3-isopropil-fenil) -piridina-2-sulfonilamino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético; Ácido (5- { [5- (3-isopropil-fenil) -piridina-2 -sulfonil] -metil-amino} -6,7,8, 9-tetrahidro- 5H-benzociclohepten-l- iloxi } -acético; Ácido {5- [5- (3-Trifluorometil-fenil) -piridina-2-sulfonilamino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético; Ácido (5- {Metil- [5- (3-trifluorometil-fenil) -piridina-2 sulfonil] -amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético; Ácido {5- [5- (3-ter-butil-metil-fenil) -piridina-2 sulfonilamino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi } -acético; Ácido {5- { [5- (3-ter-butil-5-metil-fenil) -piridina-2 sulfonil] -metil-amino} -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten 1- iloxi} -acético; Ácido (5- { 5- [3- ( 2 -hidroxi -etil) fenil] -piridina-2 sulfonilamino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético; Ácido (5- ( {5- [3- (2-hidroxi-etil) fenil] -piridina-2 sulfonil } -metil-amino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten 1-iloxi} -acético; Ácido [5- (4' -metil-bifenil-3 -sulfonilamino) -6,7,8,9 tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi] -acético; Ácido (5- [metil- (4 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -amino] 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi } -acético; Ácido [5- (3 ' -isopropil-bifenil-3-sulfonilamino) -6, 7, 8, 9 tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -ácido acético; Ácido {5- [ (3' -isopropil-bifenil-3-sulfonil) -metil-amino] 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi } -acético; Ácido [5- (3-isopropil-5-trifluorometil bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi] -ácido acético; Ácido {5- [ ( 3 -isopropil -5-trifluorometil-bencenosulfonil) -metil-amino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético; y Ácido [5- (3 , 5-bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino) - 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético.
En otra modalidad de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) para su uso como una sustancia terapéuticamente activa.
En otra modalidad de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) y un portador terapéuticamente inerte.
En otra modalidad de la invención, se proporciona un uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) para el tratamiento o profilaxis de asma o COPD.
En otra modalidad de la invención, se proporciona un uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de asma o COPD.
En otra modalidad de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) para el tratamiento o profilaxis de asma o COPD.
En otra modalidad de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , cuando se fabrica de acuerdo con un proceso a continuación.
En otra modalidad de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de asma o COPD, cuyo método comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) a un paciente en necesidad del mismo.
En otra modalidad de la invención, se proporciona una invención como se ha descrito anteriormente.
Se apreciará, que los compuestos de la fórmula general I en esta invención pueden ser derivatizados en grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de convertirse nuevamente en el compuesto original in vivo. Derivados lábiles fisiológicamente y metabólicamente aceptables, que son capaces de producir los compuestos madre de la fórmula general I in vivo también están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados con materiales de partida disponibles en el comercio, o utilizar técnicas de síntesis generales y procedimientos conocidos por las personas experimentadas en la técnica. Los productos químicos pueden adquirirse de compañías tales como por ejemplo Aldrich, Argonaut Technologies, VWR, Lancaster, Princeton, Alfa, Oakwood, TCI, Fluorochem, Apollo, Matrix, Maybridge o Meinoah.
Los suministros y equipo de cromatografía se pueden comprar a partir de compañías tales como por ejemplo Analogix, Inc, Burlington, WI ; Biotage AB, Charlottesville, VA; Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, NJ; Teledyne Isco, Lincoln, NE; VWR International, Bridgeport, NJ; Varían Inc., Palo Alto, CA, y Multigram II Mettler Toledo Instrument Newark, DE. Biotage, USCO y Analogix columns son columanas de gel de sílice preenvasadas utilizadas en cromatografía estándar. Los compuestos finales e intermediarios fueron nombrados utilizando el AutoNom2000 feature en la aplicación MDL ISIS Draw.
La presente invención también está dirigida a la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I en combinación o asociación con otros fármacos o agentes activos para el tratamiento de enfermedades y trastornos inflamatorios o alérgicos. En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de tales enfermedades o trastornos que comprende administrar a un humano o animal, simultáneamente, secuencialmente o por separado una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I y otro fármaco o agente activo (tal como otro fármaco o agente anti-inflamatorio o antialérgico) . Estos otros fármacos o agentes activos pueden tener el mismo, similares, o un modo de acción completamente diferente. Otros fármacos o agentes activos apropiados pueden incluir, pero no están limitados a: agonistas beta2 -adrenérgicos tales como albuterol o salmeterol, corticosteroides , tales como dexametasona o fluticasona ; antihistamín cos tales como loratidina; antagonistas de leucotrienos tales como montelukast o zafirlukast; terapias de anticuerpos anti-IgE tales como omalizumab; antiinfecciosos tales como ácido fusídico (particularmente para el tratamiento de dermatitis atópica) ; antifúngicos tales como clotrimazol (particularmente para el tratamiento de la dermatitis atópica) ; inmunosupresores tales como tacrolimus y pimecrolimus ; otros antagonistas de PGD2 que actúan en otros receptores tales como antagonistas de DP; inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4 tales como cilomilast; fármacos que modulan la producción de citoquinas tales como inhibidores de la enzima de conversión TNF-alfa (TACE) , fármacos que modulan la actividad de las citocinas Th2 IL-4 e IL-5, tales como anticuerpos monoclonales de bloqueo y receptores solubles; agonistas de PPAR-gamma tales como rosiglitazona; e inhibidores de 5-lipoxigenasa tales como zileuton .
Preferiblemente, los compuestos de la fórmula I, se pueden preparar por el siguiente esquema de reacción general.
Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por cualquier medio convencional . Procesos apropiados para sintetizar estos compuestos se proporcionan en los ejemplos. Generalmente, los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los esquemas ilustrados a continuación. Por ejemplo, ciertos compuestos de la invención se pueden hacer utilizando el acercamiento resumido en el Esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 1 De acuerdo con el Esquema de reacción 1, benzosuberona, el compuesto de la fórmula 2 (que puede ser comprado de proveedores tales como Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA and TCI America, 9211 N. Harborgate Street, Portland, OR 97203, USA) es bromado para dar el derivado de bromo de la fórmula 3. El compuesto de la fórmula 3 se somete a continuación a una reacción de hidroxilación catalizada por paladio para dar el compuesto de la fórmula 4 que se alquila para dar el compuesto de la fórmula 5. La aminación reductora de la cetona a continuación, da la amina de la fórmula 6, que se hace reaccionar con un cloruro de aril-sulfonilo de la fórmula 34 para dar el compuesto de la fórmula 7. La eliminación del grupo protector ter-butilo a continuación, da el compuesto de la invención de la fórmula 8. Alternativamente, el compuesto de la fórmula 7 puede ser metilado para dar el compuesto de la fórmula 9, seguido de la eliminación del grupo protector de ter-butilo para dar el compuesto de la invención de la fórmula 10.
La bromación del compuesto de benzosuberona (el compuesto de la fórmula 2) es una reacción conocida y la reacción puede llevarse a cabo utilizando las condiciones reportadas en la literatura, o utilizando tales modificaciones de estas condiciones que son evidentes para una persona experimentada en la técnica de la síntesis orgánica. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo calentando el compuesto de la fórmula 2 con bromo en la presencia de cloruro de aluminio a una temperatura de aproximadamente 75-80°C para dar una mezcla del compuesto deseado, l-bromo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-benzociclohepten- 5 -ona, el compuesto isomérico, 3 -bromo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona , y el compuesto disustituido, 1, 3 -dibromo-6 , 7,8, 9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona. Ejemplos de condiciones apropiadas para llevar a cabo esta reacción se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo en McCormick, KD et al. WO 2010042475, in Cornelius, L.A.M. and Combs , D.W. Synth. Commun. 1994, 24, 2777-2788; o de lo contrario en los ejemplos siguientes. La mezcla de productos se puede separar por destilación, o preferiblemente mediante cromatografía de fluido supercrítico, tal como se describió en la sección experimental a continuación.
Alternativamente, el compuesto de la fórmula 3 se puede preparar por la ciclización de 5- (2-bromo-fenil) -amida del ácido usando ácido polifosfórico a una temperatura de aproximadamente 150°C como se ha descrito por Gruber, R. et al. Bull. Chem. Soc . France 1983, 96-104.
La conversión del compuesto de la fórmula 3 al fenol de la fórmula 4 puede llevarse a cabo convenientemente utilizando una reacción de hidroxilación catalizada por paladio. La reacción se puede llevar a cabo calentando el compuesto de la fórmula 3 con hidróxido de potasio en la presencia de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (que puede ser comprado de proveedores tales como Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA, Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USA, y TCI America, 9211 N. Harborgate Street, Portland, OR 97203, USA) y 2-di- ter-butil-fosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropilbifenilo (que se puede adquirir de proveedores tales como Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA, and Strem Chemicals, Inc., 7 Mulliken Way, Parque Dexter Industrial, Newburyport, MA, USA) en una mezcla de agua y dioxano a una temperatura entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 100°C. Un ejemplo de condiciones útiles para esta reacción puede ser encontrado en la literatura, en Anderson, K. et al. J. Am. Chem. Soc . 2006, 128, 10694-10695.
Alternativamente, el compuesto de la fórmula 3 se puede hacer usando el procedimiento descrito en Ito, F. et al. JP 2006063064, en donde l-metoxi-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidrobenzociclohepten-5-ona puede ser hidrolizada por calentamiento en una mezcla de ácido acético y ácido bromhídrico acuoso al 48% a reflujo. La preparación de múltiples pasos de l-metoxi-6, 7 , 8, 9-tetrahidrobenzociclohepten-5-ona se describe en da Conceicao, C.M.M. et al. J. Chem. Res. 1995, 347.
La alquilacion del fenol de la fórmula 4 se puede llevar a cabo utilizando cualquier medio convencional. Por ejemplo, la reacción puede efectuarse convenientemente por tratamiento del fenol con bromoacetato de ter-butilo en la presencia de una base inorgánica tal como CS2C03 o K2C03 en un solvente inerte tal como DMF o CH3CN o acetona o 2-butanona a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 80°C.
Los ejemplos de condiciones apropiadas se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo en Blanc, J.-B. et al. US 20100041714; en Firooznia, F. et al. US 20100041713; en Isaad, J. et al. Eur. J. Org. Chem. 2009, 2748-2764; en Matsumoto, T. y al. Chem. Lett . 1988, 1399-1402; en Akahane, A. et al. USA 6,355,640; o en Ohkawa, S. et al. USA 6,248,766.
La aminación reductora de cetona de la fórmula 5 se puede llevar a cabo usando cualquiera de una serie de reacciones que son familiares para una persona experimentada en la técnica de la síntesis orgánica. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo convenientemente por tratamiento de cetona de la fórmula 5 con una sal de adición de ácido de amoniaco, tal como acetato de amonio en la presencia de un agente de reducción tal como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en un solvente inerte tal como metanol o etanol a aproximadamente temperatura ambiente. Ejemplos de condiciones específicas útiles para esta reacción se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo en Blanc, J.-B. et al. US 20100041760; en Chow, K. et al. WO 2009023757, and in Gross, M.F. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 3063-3066. Alternativamente, la cetona de la fórmula 5 se puede convertir en la oxima correspondiente mediante calentamiento con hidrocloruro de hidroxilamina en MeOH o EtOH a reflujo en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina o acetato de sodio seguido por el tratamiento de la oxima bajo condiciones de metal de disolución tal como mediante tratamiento con metal de sodio en propanol a reflujo para dar la amina de la fórmula 6. Ejemplos de condiciones específicas útiles para esta reacción se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo en Bhandari, K. et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4189-4196. Alternativamente, la cetona de la fórmula 5 se puede tratar con hidrocloruro de 0-metilhidroxilamina en MeOH a temperatura ambiente, seguido por el tratamiento del éter de oxima resultante con complejo de borano-THF en THF a aproximadamente 60°C para dar la amina de la fórmula 6. Ejemplos de condiciones específicas útiles para esta reacción se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo en Sorensen, U.S. et al. US 7,737,167.
La sulfonilación de un compuesto de la fórmula 6 se puede efectuar usando procedimientos que son bien conocidos en el campo de la síntesis orgánica. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula 6 puede ser tratado con un cloruro de arilsulfonilo en la presencia de una base apropiada, por ejemplo, piridina, que también puede ser utilizado como solvente. La reacción también puede llevarse a cabo mediante el uso de una amina terciaria como la base, en presencia de un solvente inerte tal como tetrahidrofurano o diclorometano, o en solución acuosa utilizando un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio como la base. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura de entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 80 °C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente. Ejemplos de condiciones apropiadas para llevar a cabo esta reacción se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo, en Gillespie, J. et al. WO 2009147167; en Allerton, C. .M. WO 2007057775; en Firooznia, F. et al. US 20100041713, y en Guianvarc'h, D. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 2365-2374.
La eliminación del grupo ter-butilo de un compuesto de la fórmula 7 para dar un compuesto de la invención de la fórmula 8 puede llevarse a cabo usando una variedad de condiciones que son bien conocidos para una persona experimentada en la técnica de la síntesis orgánica. Por ejemplo, muchas de las condiciones para efectuar tal transformación se describen en "Protective Groups in Organic Synthesis" [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, segunda edición, John Wiley & Sons, Nueva York 1991] . Por ejemplo, el compuesto de la fórmula 7 se puede tratar con un ácido orgánico fuerte (preferiblemente ácido trifluoroacético) en un solvente inerte tal como un hidrocarburo halogenado (preferiblemente diclorometano o cloroformo) a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente. Condiciones exactas para tal reacción se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo en Bartel , S. et al US 20100029772; en Thompson, T. and Willis, P. US 20080146612; en Ford, R. et al. US 20080153850, y en Hirashima, S. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 4721-4736.
Alternativamente, la reacción puede efectuarse calentando el compuesto de la fórmula 7 en 2 , 2 , 2-trifluoroetanol o hexafluoroisopropanol a una temperatura entre aproximadamente 100°C y aproximadamente 150°C con o sin irradiación de microondas (para un ejemplo de las condiciones, ver Choi, JC-C. et al. US 20090203910). Lo más preferiblemente, la reacción puede llevarse a cabo por tratamiento del compuesto de la fórmula 7 con un exceso de un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio o preferiblemente hidróxido de sodio en un solvente inerte tal como una mezcla de tetrahidrofurano y agua a aproximadamente temperatura ambiente.
La metilación de un compuesto de la fórmula 7 para dar un compuesto de la fórmula 9 se puede cumplir usando cualquier medio convencional. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo convenientemente por tratamiento del compuesto de la fórmula 7 con un agente de metilación tal como yoduro de metilo o sulfato de dimetilo en la presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio o hidruro de sodio en un solvente inerte, tal como D F o tetrahidrofurano a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente. Ejemplos de condiciones para tal reacción se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo en Yates, CM et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 4531-4544, en Blanc, J.-B. et al. US 20100041760; en Kremoser, C. et al. US 20100184809, y en Mailyan, AK et al. J. Org. Chem. 2009, 74, 8444-8447.
La eliminación del grupo ter-butilo de un compuesto de la fórmula 9 para dar un compuesto de la invención de la fórmula 10 puede llevarse a cabo usando cualquiera de las condiciones descritas anteriormente para la eliminación del grupo ter-butilo de un compuesto de la fórmula 7 para dar un compuesto de la invención de la fórmula 8.
Además, ciertos compuestos de la invención se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 2 De acuerdo con el Esquema de reacción 2, el compuesto la fórmula 6, que se puede preparar como se describió en Esquema de reacción 1, se hace reaccionar con un cloruro aril-sulfonilo para dar el compuesto de la fórmula 11, en que Y representa un grupo tal como bromo o yodo que puede actuar como un grupo saliente en una reacción de acoplamiento catalizada por metal noble tal como una reacción de Suzuki, una reacción de Stille, o una reacción de Negishi. El compuesto de la fórmula 11 a continuación, se somete a una reacción catalizada con metal noble para dar un biarilo de la fórmula 12, que puede ser hidrolizado para dar el compuesto de la invención de la fórmula 13, o metilado y después se hidroliza para dar el compuesto de la invención de la fórmula 15.
La sulfonilacion de un compuesto de la fórmula 6 para dar un compuesto de la fórmula 11 en donde X es N o CH y Y es un grupo que se utiliza comúnmente en una reacción de Suzuki, Stille o Negishi, tal como bromo, yodo, o trifluorometanosulfonilo, puede efectuarse usando las condiciones descritas anteriormente para la sulfonilacion de un compuesto de la fórmula 6 para dar un compuesto de la fórmula 1.
La reacción de un compuesto de la fórmula 11 para dar un derivado de biarilo de la fórmula 12 puede llevarse a cabo usando reacciones que son bien conocidas para una persona experimentada en la técnica de la síntesis orgánica. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo usando uno de un conjunto de reacciones que utilizan la catálisis de metal noble, y que incluyen la reacción de Suzuki, la reacción de Stille, y la reacción de Negishi. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo convenientemente por reacción de un compuesto de la fórmula 11 con un compuesto de la fórmula 44 en donde V representa B (OH) 2 o el éster de pinacol del mismo, en un solvente inerte conveniente tal como un solvente aprótico polar (por ejemplo, N , N-dimetilformamida) o un éter (por ejemplo, dioxano) o agua, o de hecho en una mezcla de tales solventes, en la presencia de una cantidad catalítica de un compuesto que puede reducirse in situ para dar paladio(O) (por ejemplo, acetato de paladio o cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II) (II)), en la presencia adicional opcional de una cantidad catalítica de un ligando de fosfina, por ejemplo tri-o-tolilfosfina o tri-ter-butilfosfina, o, alternativamente, en la presencia de un complejo preformado de paladio (0) con un ligando de fosfina tal como bis (tri-ciclohexilfosfina) aladio, tetraquis (trifenilfosfina) -paladio ( 0) o [1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II)), y también en la presencia de una base inorgánica, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, bicarbonato o fosfato (por ejemplo, fosfato de potasio o carbonato de sodio) a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 100 grados, y preferiblemente entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 50 grados. La reacción de Suzuki es familiar para una persona experimentada en la técnica de la síntesis orgánica, y ha sido revisada varias veces, en particular en Miyaura, N. ; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457 a 2483 y, más recientemente, en Alonso, F.; Beletskaya, IP, Yus, M. Tetra edron 2008, 64, 3047-3101. Ejemplos de condiciones específicas útiles para acoplamiento de Suzuki se pueden encontrar en muchas referencias en la literatura, incluyendo: Tiede, S. et al. Angew. Chem, Intl. Edn. 2010, 49, 3972 a 3975; Schmidt, A. y Rahimi, A. Chem. Commun. 2010, 46, 2995-2997; Lee, SH et al. US 20100063281, y Tobisu, M. et al. J. Org. Chem. 2010, 75, 4835-4840 (Información de apoyo) . El acoplamiento de Stille es bien conocido para una persona experimentada en el campo de la síntesis orgánica, y se puede utilizar como una alternativa para el acoplamiento de Suzuki, ejemplos de condiciones específicas para las que se han proporcionado anteriormente. El acoplamiento de Stille se ha revisado, incluyendo en Fariña, V. et al. Org. Reactions 1997, 50, 1-652. Ejemplos de condiciones específicas que se han utilizado para el acoplamiento de Stille pueden encontrarse en la literatura, por ejemplo en Littke, AF et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5343-6348; en Alberati -Giani , D. et al. US 7.462.617, y en Robl, JA US 5, 072, 023.
La eliminación del grupo ter-butilo de un compuesto de la fórmula 12 para dar un compuesto de la invención de la fórmula 13 puede llevarse a cabo usando cualquiera de las condiciones descritas anteriormente para la eliminación del grupo ter- butilo a partir de un compuesto de la fórmula 7 para dar un compuesto de la invención de la fórmula 8.
La metilación de un compuesto de la fórmula 12 para dar un compuesto de la fórmula 14 puede llevarse a cabo usando las condiciones descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de la fórmula 7 a un compuesto de la fórmula 9.
La eliminación del grupo ter-butilo de un compuesto de la fórmula 14 para dar un compuesto de la invención de la fórmula 15 puede realizarse utilizando cualquiera de las condiciones descritas anteriormente para la eliminación del grupo ter-butilo a partir de un compuesto de la fórmula 7 para dar un compuesto de la invención de la fórmula 8.
Además, ciertos compuestos de la invención se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 3.
Esquema de reacción 3 De acuerdo con el Esquema de reacción 3, el compuesto de la fórmula 6, que se puede preparar como se describió en el Esquema de reacción 1, se hace reaccionar con cloruro de 3 - fluoro - 5 - (trifluorometil ) bencenosul fonilo (que puede ser adquirido de Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USA) para dar la sulfonamida de la fórmula 16. Este compuesto se puede hacer reaccionar con la sal de sodio de un alcohol inferior para efectuar la sustitución simultánea de los átomos de flúor y la hidrólisis del grupo protector ter-butilo para dar el compuesto de la invención de la fórmula 17.
Alternativamente, la sulfonamida de la fórmula 16 puede ser metilada para dar el compuesto de la fórmula 18, y después se hace reaccionar con la sal de sodio de un alcohol inferior para efectuar la sustitución simultánea del flúor y la hidrólisis del grupo protector ter-butilo para dar el compuesto de la invención de la fórmula 19.
La sulfonilación de un compuesto de la fórmula 6 para dar un compuesto de la fórmula 16 puede efectuarse usando las condiciones descritas anteriormente para la sulfonilación de un compuesto de la fórmula 6 para dar un compuesto de la fórmula 7.
La conversión de un compuesto de la fórmula 16 para dar un compuesto de la fórmula 17 puede efectuarse por tratamiento del compuesto de la fórmula 16 con la sal de sodio de un alcohol inferior en un solvente inerte, tal como el mismo alcohol inferior o una mezcla del alcohol inferior y DMF a una temperatura entre aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente y aproximadamente 150 °C, con o sin irradiación de microondas. Dependiendo de las condiciones usadas, el grupo protector ter-butilo puede ser desprotegido durante el curso de la reacción dando directamente el compuesto de la invención de la fórmula 17. Sin embargo, si el grupo ter-butilo no es dividido durante la reacción de sustitución nucleofí lica , puede ser extraído utilizando cualquiera de las condiciones descritas anteriormente para la eliminación del grupo ter-butilo a partir de un compuesto de la fórmula 7 para dar un compuesto de la invención de la fórmula 8.
La metilación de un compuesto de la fórmula 16 para dar un compuesto de la fórmula 18 puede realizarse usando las condiciones descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de la fórmula 7 a un compuesto de la fórmula 9.
La conversión de un compuesto de la fórmula 18 para dar un compuesto de la invención de la fórmula 19 se puede efectuar usando las condiciones descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de la fórmula 16 a un compuesto de la fórmula 17.
Además, ciertos compuestos de la invención se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 4 ¦ Esquema de reacción 4 De acuerdo con el Esquema de reacción 4, el compuesto de la fórmula 6, puede ser preparado como se resume en el Esquema de reacción 1, se hace reaccionar con un cloruro de bencenosulfonilo 3 -bromo-sustituido para dar la sulfonamida de la fórmula 20. Este compuesto se puede hacer reaccionar con un derivado de tributil (1-etoxivinil) estaño bajo condiciones de acoplamiento de Stille para dar la cetona de la fórmula 21, que puede ser hidrolizada para dar el compuesto de la invención de la fórmula 22, o metilado y después hidrolizado para dar el compuesto de la invención de la fórmula 24.
La sulfonilación de un compuesto de la fórmula 6 para dar un compuesto de la fórmula 20 se puede efectuar usando las condiciones descritas anteriormente para la sulfonilación de un compuesto de la fórmula 6 para dar un compuesto de la fórmula 7.
La conversión de un compuesto de la fórmula 20 para dar un compuesto de la fórmula 21 se puede llevar a cabo convenientemente sometiendo el compuesto de la fórmula 20 a una reacción de acoplamiento de Stille para dar un éter de vinilo, que después se hidroliza para dar la cetona. En consecuencia, el compuesto de la fórmula 20 se trata con un derivado de tributil ( 1-etoxivinil) estaño en la presencia de una cantidad catalítica de un compuesto que puede ser reducido in situ para dar paladio(O) (por ejemplo, acetato de paladio (II) o cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II)), en la presencia opcional adicional de una cantidad catalítica de un ligando de fosfina, por ejemplo tri-o-tolilfosfina o tri-ter-butilfosfina o trifenilarsina, o, alternativamente, en la presencia de un complejo preformado de paladio (0) con un ligando de fosfina tal como bis (tri-ciclohexilfosfina) paladio, tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) o [1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II)), en un solvente inerte tal como DMF o dioxano a una temperatura entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 100°C, y preferiblemente a aproximadamente 100°C. Ejemplos de condiciones específicas que pueden ser utilizados para esta reacción se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo en Qian, X. et al. ACS Med. Chem. Lett . 2010, 1, 30-34; en Clawson, RW, Jr. Et al . Tetrahedron 2009, 65, 8786-8793, y en Fotouhi, N. et al. US 7,579,368. El vinil éter intermediario puede ser hidrolizado a continuación, con o sin aislamiento y purificación, para dar la cetona deseada de la fórmula 21. La hidrólisis se lleva a cabo convenientemente por tratamiento del éter de vinilo con ácido clorhídrico acuoso en un solvente inerte, tal como el solvente utilizado para la reacción de acoplamiento de Stille, o DMF o dioxano, a aproximadamente la temperatura ambiente.
La eliminación del grupo de ter-butilo de un compuesto de la fórmula 21 para dar un compuesto de la invención de la fórmula 22 puede realizarse utilizando cualquiera de las condiciones descritas anteriormente para la eliminación del grupo ter-butilo de un compuesto de la fórmula 7 para dar un compuesto de la invención de la fórmula 8.
La metilación de un compuesto de la fórmula 21 para dar un compuesto de la fórmula 23 puede realizarse usando las condiciones descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de la fórmula 7 a un compuesto de la fórmula 9.
La eliminación del grupo ter-butilo de un compuesto de la fórmula 23 para dar un compuesto de la invención de la fórmula 24 puede realizarse usando cualquiera de las condiciones descritas anteriormente para la eliminación del grupo ter-butilo de un compuesto de la fórmula 7 para dar un compuesto de la invención de la fórmula 8.
Además, ciertos compuestos de la invención se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 5.
Esquema de reacción 5 De acuerdo con el Esquema de reacción 5, el compuesto de la fórmula 20, que se puede preparar como se resume en el Esquema de reacción 4, se hace reaccionar con un ácido alquilsulfínico inferior para dar la sulfona de la fórmula 25. Este compuesto puede ser hidrolizado para dar el compuesto de la invención de la fórmula 26, o metilado y después hidrolizado para dar el compuesto de la invención de la fórmula 28.
La conversión del compuesto de la fórmula 20 en el compuesto de la fórmula 25 se puede llevar a cabo convenientemente por tratamiento del compuesto de la fórmula 20 con un alcanosulfinato inferior de la fórmula R7S(=0)0H en la presencia de un catalizador de cobre tal como yoduro de cobre (I) en un solvente inerte tal como DMF o N-metilpirrolidona a una temperatura entre aproximadamente 100°C y aproximadamente 150 °C. Ejemplos de condiciones específicas que pueden ser utilizadas para esta reacción se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo en Chesworth, R. et al. O 2009158467; en Ivachtchenko, AV et al. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 782-789, en Qin, Z. et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 2682-2692, y en Sturino, CF et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 794-806.
La eliminación del grupo ter-butilo de un compuesto de la fórmula 25 para dar un compuesto de la invención de la fórmula 26 puede realizarse utilizando cualquiera de las condiciones descritas anteriormente para la eliminación del grupo ter-butilo a partir de un compuesto de la fórmula 7 para dar un compuesto de la invención de la fórmula 8.
La metilación de un compuesto de la fórmula 25 para dar un compuesto de la fórmula 27 puede realizarse usando las condiciones descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de la fórmula 7 a un compuesto de la fórmula 9.
La eliminación del grupo ter-butilo de un compuesto de la fórmula 27 para dar un compuesto de la invención de la fórmula 28 puede realizarse usando cualquiera de las condiciones descritas anteriormente para la eliminación del grupo ter- butilo a partir de un compuesto de la fórmula 7 para dar un compuesto de la invención de la fórmula 8.
Además, ciertos compuestos de la invención se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 6.
Esquema de reacción 6 De acuerdo con el Esquema de reacción 6, el compuesto de la fórmula 20, que puede ser preparado como se describió en el Esquema de reacción 4, se hace reaccionar con un ácido vinilborónico para dar la olefina de la fórmula 29. Este compuesto puede ser hidrogenado para dar el compuesto de la fórmula 30. La eliminación del grupo ter-butilo a continuación, da el compuesto de la invención de la fórmula 31. Alternativamente, el compuesto de la fórmula 30 puede ser metilado y después ser hidrolizado para dar el compuesto de la invención de la fórmula 33.
La conversión del compuesto de la fórmula 20 en el compuesto de la fórmula 29 puede llevase a cabo convenientemente sometiendo el compuesto de la fórmula 20 a una reacción de acoplamiento de Suzuki con un ácido vinilborónico o el éster de un ácido vinilborónico en un solvente inerte apropiado, tal como un solvente aprótico polar (por ejemplo, N, -dimetilformamida) o un éter (por ejemplo, dioxano) o agua, o de hecho, en una mezcla de tales solventes, en la presencia de una cantidad catalítica de un compuesto que puede reducirse in situ para dar paladio(O) (por ejemplo, acetato de paladio (II) o cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II)), en la presencia adicional opcional de una cantidad catalítica de un ligando de fosfina, por ejemplo tri-o-tolilfosfina o tri-ter-butilfosfina, o, alternativamente, en la presencia de un complejo preformado de paladio (0) con un ligando de fosfina tal como bis(tri-ciclohexilfosfina) paladio, tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) o [1, l-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II)), y también en la presencia de una base inorgánica, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, bicarbonato o fosfato (por ejemplo, fosfato de potasio o carbonato de sodio) a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 100 grados, y preferiblemente entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 50 grados. La reacción de Suzuki es familiar para una persona experimentada en la técnica de la síntesis orgánica, y ha sido revisada varias veces, en particular en Miyaura, N. ; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457 a 2483 y, más recientemente, en Alonso, F.; Beletskaya, IP, Yus, M. Tetrahedron 2008, 64, 3047-3101. Ejemplos de condiciones específicas útiles para el acoplamiento de Suzuki se pueden encontrar en muchas referencias en la literatura, incluyendo: Chessari, G. et al. US 7.700.625; Beck, H. et al. WO 2008030520, Grove, SJA et al. US 20100210680; Wang, X. et al. Org. Lett. 2009, 11, 5.490-5.493, y Beckett, RP et al. WO 2008157751.
La conversión del compuesto de la fórmula 29 en el compuesto de la fórmula 30 se puede llevar a cabo tratando el compuesto de la fórmula 29 con gas hidrógeno a presión ambiente o a una presión de hasta aproximadamente 50 libras por pulgada cuadrada en un solvente inerte, tal como etanol o acetato de etilo a aproximadamente temperatura ambiente.
La eliminación del grupo ter-butilo de un compuesto de la fórmula 30 para dar un compuesto de la invención de la fórmula 31 puede realizarse utilizando cualquiera de las condiciones descritas anteriormente para la eliminación del grupo ter-butilo de un compuesto de la fórmula 7 para dar un compuesto de la invención de la fórmula 8.
La metilación de un compuesto de la fórmula 30 para dar un compuesto de la fórmula 32 puede llevarse a cabo usando las condiciones descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de la fórmula 7 a un compuesto de la fórmula 9.
La eliminación del grupo ter-butilo de un compuesto de la fórmula 32 para dar un compuesto de la invención de la fórmula 33 puede llevarse a cabo usando cualquiera de las condiciones descritas anteriormente para la eliminación del grupo ter-butilo de un compuesto de la fórmula 7 para dar un compuesto de la invención de la fórmula 8.
Muchos cloruros de arilsulfonilo de la fórmula 34 útiles para la conversión de un compuesto de la fórmula 6 para dar un compuesto de la fórmula 7 están disponibles en el comercio; muchos otros son conocidos en la literatura científica y se pueden sintetizar usando procedimientos que son conocidos en la técnica, y todavía los otros, aunque todavía no son publicados, se pueden hacer usando procedimientos que son obvios para una persona experimentada en la técnica de la síntesis orgánica.
Por ejemplo, los siguientes compuestos están disponibles de los proveedores indicados a continuación.
De Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, US: cloruro de 2,3,4-triclorobencenosulfonilo, cloruro de 2,3,4-trifluorobencenosulfonilo; cloruro de 2,3-diclorobencenosulfonilo; cloruro de 2,4,5-triclorobencenosulfonilo; cloruro de 2,5-bis (trifluorometil) bencenosulfonilo, cloruro de 2,5-diclorobencenosulfonilo, cloruro de 2,5- dimetoxibencenosulfonilo; cloruro de 2-bromo (trifluorometil) bencenosulfonilo, cloruro de 2-metil nitrobencenosulfonilo; cloruro de 3- (trifluorometoxi) bencenosulfonilo, cloruro de 3-(trifluorometil) bencenosulfonilo, cloruro de 3,4,5-trifluorobencenosulfonilo; cloruro de 3,4-diclorobencenosulfonilo, cloruro de 3,4-dimetoxibencenosulfonilo; cloruro de 3 , 5-bis (trifluorometil) bencenosulfonilo, cloruro de 3 , 5-diclorobencenosulfonilo; cloruro de 3 , 5-difluorobencenosulfonilo ; cloruro de 3,5-dimetilbencenosulfonilo; cloruro de 3 -bromo-5- (trifluorometil) bencenosulfonilo, cloruro de 3-cloro-4-fluorobencenosulfonilo, cloruro de 3-clorobencenosulfonilo, cloruro de 3 -ciano-4 -fluorobencenosulfonilo; cloruro de 3-cianobencenosulfonilo; cloruro de 3-fluoro-4-metilbencenosulfonilo, cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo, cloruro de 3 -nitrobencenosulfonilo, cloruro de 4-bifenilsulfonilo; cloruro de 4-bromo-2,5-difluorobencenosulfonilo ; cloruro de 4-bromo-3- (trifluorometil) bencenosulfonilo; cloruro de 4-bromo-3-fluorobencenosulfonilo, cloruro de 4-metil-3-nitrobencenosulfonilo,- cloruro de 4-nitro-3- (trifluorometil) bencenosulfonilo; cloruro de 5-bromo-2-metoxibencenosulfonilo; cloruro de m-toluenosulfonilo; y cloruro pentametilbencenosulfonilo .
De Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, ard Hill, MA 01835, USA: cloruro de 2 , 3 , 5 , 6-tetrametilbencenosulfonilo; cloruro de 2 , 4-dicloro-5-metilbencenosulfonilo; cloruro de 2,5-dibromo-3 , 6-difluorobencenosulfonilo; cloruro de 2,5-dimetilbencenosulfonilo; cloruro de 2-cloro-5- (trifluorometil) bencenosulfonilo; cloruro 2-fluoro-5- (trifluorometil) benceno sulfonilo; cloruro de 3-fluoro-5-(trifluorometil) bencenosulfonilo; cloruro de 4-cloro-2,5-dimetilbencenosulfonilo; cloruro de 4-fluoro-3-(trifluorometil) bencenosulfonilo; cloruro de 4-metoxi-3-(trifluorometil) bencenosulfonilo y cloruro de 4-metil-bifenil-4-sulfonilo.
De Apollo Scientific Ltd. , hitefield Road, Bredbury, Stockport, Cheshire SK6 2F, Reino Unido: cloruro de 2,4-dicloro- 5-fluorobencenosulfonilo ;; cloruro de 2 -bromo-3-(trifluorometil) bencenosulfonilo, y cloruro de 4 , 5-dicloro-2-fluorobencenosulfonilo .
De Butt Park Ltd., Braysdown Works, Peasedown St . John, Bath, BA2 8LL, Reino Unido: cloruro de 3 , 5-dicloro- -metoxibenceno-1-sulfonilo; cloruro de 3 -bromo-2 -fluoro- 5 -(metilsulfonil ) bencenosulfonilo, cloruro de 3-yodobenceno-l-sulfonilo; cloruro de 5- (trifluorometil) -2-metoxibenceno-l-sulfonil; cloruro de 2-metil-5- (propano-2-sulfonil) -bencenosulfonilo; cloruro de 5-etanosulfonil-2-2-metil-5-(propano-l-sulfonil) -bencenosulfonilo, y cloruro de metil- bencenosulfonilo .
De Chem-Impex International, Inc., 935 Dillon Drive, Wood Dale, IL 60191, US: sulfonilcloruro de (3- [3,5-bis (trifluorometil) fenil] fenil) ; sulfonilcloruro de (3- [4-(trifluorometil) fenil] fenil) ; sulfonilcloruro de (4- [4-(trifluorometil) fenil] fenil) ; cloruro de [3-(3,5-diclorofenil) fenil] sulfonilo; cloruro de 3- (3,4-diclorofenil) bencenosulfonilo; cloruro de 3 ' , 4 ' -dicloro [1 , 1 ' -bifenil] -4-sulfonilo; cloruro de 3 ', 5 ' -dicloro [1 , 1 ' -bifenil] -4 -sulfonilo; cloruro de 4- [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] bencenosulfonilo, y cloruro de 4'-cloro [1,1' -bifenil] -4-sulfonilo.
De enamina, 23A Motrosova Street, Kiev 01103, Ucrania: cloruro de 4-fluoro-3-metanosulfonilbenceno-l-sulfonilo, y cloruro de 4 -metil -3 - (trifluorometil ) benceno- l-sulfonilo .
De Maybridge, Trevillet, PL34 OH Tintagel, Cornwall, Reino Unido: cloruro de 3- (l-metil-H-pirazol-3-il) bencenosulfonilo, cloruro de 3- (l-metil-H-pirazol-5-il) bencenosulfonilo; cloruro de 3-pirimidin-2-ilbencenosulfonilo ; cloruro de 4- (l-metil-H-pirazol-3-il ) bencenosulfonilo y cloruro de 4 -pirimidin-2 -ilbencenosulfonilo .
De Oakwood Products, Inc., 1741 Oíd Dunbar Road, West Columbia, SC 29172, US: cloruro de 2 ' , 4 ' -difluoro-bifenil-4-sulfonilo; cloruro de 2 ' , ' -dimetoxi-bifenil-3-sulfonilo; cloruro de 2 ' -4 ' -dimetoxi-bifenil-4 -sulfonilo; cloruro de 2-cloro-4 , 5-difluorobencenosulfonilo; cloruro de 2'-cloro-bifenil-4-sulfonilo, cloruro de ' -fluoro-bifenil-3 -sulfonilo; cloruro de 2 ' -fluoro-bifenil-4-sulfonilo, cloruro de 2'-metoxi-bifenil-3-sulfonilo, cloruro de 2 ' -metoxi-bifenil-4-sulfonilo, cloruro de 2 ' -metil-bifenil-3-sulfonilo; cloruro de 2 ' -metil-bifenil-4-sulfonilo; cloruro de 3- (4-fluorofenil) bencenosulfonilo; cloruro de 3 - (metilsulfonil) bencenosulfonilo; cloruro de 3,5-bis (metilsulfonil ) bencenosulfonilo, cloruro de 3 , 5 -dicloro- -fluorobencenosulfonilo; cloruro de 3 ' -4 ' -dimetoxi-bifenil-4-sulfonilo, cloruro de 3 ' -fluoro-bifenil-3-sulfonilo, cloruro de 3 ' -fluoro-bifenil-4-sulfonilo, cloruro de 3' -metoxi-bifenil-3 -sulfonilo; cloruro de 3 ' -metoxi-bifenil-4-sulfonilo, cloruro de 3 ' -metil-bifenil-3-sulfonilo, cloruro de 3 '-metil-bifenil-4-sulfonilo, cloruro de 3-fenilbencenosulfonilo; cloruro de 3-ter-butil bencenosulfonilo ; cloruro de 3-ter-butil-4 -metoxi-bencenosulfonilo, cloruro de 4'-bromo-2'-fluorobifenil-4-sulfonilo; cloruro de 4-bromo-3,5-diclorobencenosulfonilo , cloruro . de 4 ' -bromobifenil-4-sulfonilo; cloruro de 4-cloro-2 , 5-difluorobencenosulfonilo; cloruro de 4 -cloro-3 - (trifluorometil) bencenosulfonilo, cloruro de 4 ' -cloro-bi enil-3 -sulfonilo; cloruro de 4 ' -fluoro [1 , 1' -bifenil] -4-sulfonilo, cloruro de 4 ' -metoxi -bifenil -3 -sulfonilo, cloruro de 4 ' -metoxi-bifenil-4-sulfonilo, cloruro de 4 ' -metil-bifenil-3 -sulfonilo, cloruro de 4 ' -nitrobifenil-4 -sulfonilo; cloruro de 5-isopropil-2-metoxi-bencenosulfonilo; cloruro de 5-metanosulfonil-2-metilbenceno-l-sulfonilo, y cloruro de 5-ter-butil-2-metil-bencenosulfonilo.
Los cloruros de sulfonilo de la fórmula 34 también pueden hacerse por reacciones que son bien conocidas en el campo de la síntesis orgánica, tales como los descritos a continuación. 35 34 Esquema de reacción 7 Por ejemplo, un cloruro de sulfonilo de la fórmula 34 se puede hacer de un ácido sulfónico de la fórmula 35 como se muestra en el Esquema de reacción 7. La cloración de un ácido arilsulfónico, o una sal del mismo, de la fórmula 35 puede llevarse a cabo convenientemente por tratamiento con un agente de cloración tal como cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo, en la presencia adicional opcional de una cantidad catalítica de ?,?-dimetilformamida, a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 120°C dependiendo de la reactividad del agente de cloración.
Ejemplos de condiciones específicas útiles para esta reacción se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo en Morikawa, A. et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 42-46, en Baucherel, X. and Sheldon, R.A. US 7,019,175, en Sandanayaka, V.P. et al. US 20020099035, en Kunda, S.A. et al. US 6,140,505, y en Wu, C, J. Org. Chem. 1998, 63, 2348-2350.
Ar^ 36 34 Esquema de reacción 8 Los cloruros de sulfonilo de la fórmula 34 se pueden hacer por sustitución aromática electrifílica de un compuesto aromático de la fórmula 36 como se muestra en el Esquema de reacción 8. Como es conocido para una persona experimentada en la técnica, este proceso es apropiado para la preparación de cloruros de arilsulfonilo con patrones de sustitución particulares, como por ejemplo, cuando hay un sustituyente de dirección orto/para, en un anillo de benceno orto o para al sitio de introducción del grupo sulfonilo. La reacción se lleva a cabo convenientemente mediante el tratamiento del compuesto aromático de la fórmula 36 con ácido clorosulfónico en ausencia de solvente y después calentar la mezcla a una temperatura entre aproximadamente 70°C y aproximadamente 100°C. Ejemplos de condiciones específicas útiles para esta reacción se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo, en Arduini, A. et al. Tetrahedron Lett . 2003, 44, 5755-5757; en Derdau, V. et al. Org. Chem. 2003, 68, 5168-5173, en ischnat, R. y Rudolf, J. WO 2003002546, en Lima, L.M. et al. Bioorg. ed. Chem. 2002, 10, 3067 hasta 3073; en Aboud-Gharbia, M.A.
US 4,857,644; en Christidis, Y. US 4,948,827; en Pal, M. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 3975-3984, en Dollings, P.J. et al. US 6,103,708, y en Clark, B.P. US 6,482,824. 37 34 Esquema de reacción 9 Los cloruros de sulfonilo de la fórmula 34 también se pueden hacer de anilinas de la fórmula 37 por una secuencia de reacción de diazotación/sulfonilación tal como se muestra en el Esquema de reacción 9. La reacción de diazotación se lleva a cabo convenientemente por tratamiento de la anilina de la fórmula 37 o una sal de adición de ácido de la misma (tal como la sal hidrocloruro) en solución acuosa en presencia de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico con una sal de nitrito de metal alcalino, tal como nitrito de sodio a una temperatura inferior a 10°C, preferiblemente aproximadamente 0°C. La sal de diazonio obtenida de esta manera se puede convertir directamente en el cloruro de sulfonilo usando una variedad de reactivos y condiciones que son conocidos en el campo de la síntesis orgánica. Ejemplos de reactivos apropiados incluyen dióxido de azufre y cloruro de cobre (I) o cloruro de cobre (II) en ácido acético/agua, o cloruro de tionilo y cloruro de cobre (I) o cloruro de cobre (II) en agua, de acuerdo con el procedimiento de P.J. Hogan (US 6,531,605). Por ejemplo, la reacción de sulfonilación se puede llevar a cabo mediante la adición de la solución de la sal de diazonio, preparada como se ha descrito anteriormente, a una mezcla de dióxido de azufre y cloruro de cobre (II) en un solvente inerte apropiado, tal como ácido acético glacial, a una temperatura de aproximadamente 0°C. Ejemplos de condiciones específicas útiles para esta reacción se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo en N. Ikemoto, N. et al. Tetrahedron 2003, 59, 1317-1325; en C. Binisti, C. et al. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 809-828, en González, M.A. and Otterbacher, E.W. US 6,433,169, en Gwaltney, S.L. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 871-874; en Meier, M. and Wagner, R. US 5,436,370; en Cherney, R.J. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 1811-1823, en agman, A.S. et al. Org. Chem. 2000-9113. 38 34 Esquema de reacción Un cloruro de sulfonilo de la fórmula 34 también se puede hacer de un sulfuro de aril bencilo de la fórmula 38 mediante una reacción de cloración oxidativa como se muestra en el Esquema de reacción 10. La reacción se lleva a cabo convenientemente haciendo burbujear gas cloro en una solución o suspensión del sulfuro de aril bencilo de la fórmula 38 en un solvente inerte apropiado tal como una mezcla de ácido acético y agua a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente. Ejemplos de condiciones específicas útiles para esta reacción se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo en Andrews, S.P. y Ladlow, M. J. Org. Chem. 2003, 68, 5525-5533, en Baker, R.H. et al. J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 2636-2639, en Hay, J.V. et al. US 4,521,241, en Howbert, J.J. y Crowell, TA Synthetic Commun. 1990, 20, 3193-3195, y en Barry, W.J. y Finar, I.L.J. Chem. Soc. 1954, 138-140; en Baum, J.C. et al. Can. J. Chem. 1990, 68, 1450-1455.
Esquema de reacción 11 Los cloruros de sulfonilo de la fórmula 34 también pueden hacerse como se muestra en el Esquema de reacción 11 de un bromuro de arilo de la fórmula 39 por intercambio de metal-halógeno, seguido de la reacción del intermediario organometálico con dióxido de azufre para dar una sal de arilsulfonato, seguido de la reacción con cloruro de sulfurilo para dar el cloruro de arilsulfonilo . La reacción se puede llevar a cabo tratando el bromuro de arilo con un reactivo organometálico tal como n-butil litio o pre eriblemente sec-butil litio, en la presencia adicional opcional de tetrametiletilendiamina (TMEDA) en un solvente inerte apropiado, tal como tetrahidrofurano (THF) o dietil éter a baja temperatura (por ejemplo, aproximadamente -78°C) para dar el intermediario aril-litio. Este se puede hacer reaccionar, sin aislamiento, con una mezcla de dióxido de azufre y un solvente tal como dietil éter, otra vez a baja temperatura, tal como, por ejemplo, entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente -60 °C. La sal de arilsulfonato resultante se puede convertir en el cloruro de arilsulfonilo, otra vez sin aislamiento del Intermediario, por tratamiento con cloruro de sulfurilo a una temperatura de aproximadamente 0°C. Ejemplos de condiciones específicas útiles para esta reacción se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo en Chan, M.F. et al. Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 2301-2316; en Ewing, W.R. et al. Med. Chem. 1999, 42, 3557-3571; en Tamura, Y. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 640-649; en Raju, B. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett . 1997, 7, 939-944, y en Hamada, T. and Yonemitsu, 0. Synthesis 1986, 852-854. 40 34 Esquema de reacción 12 Los cloruros de sulfonilo de la fórmula 34 se pueden hacer de un aril tiol de la fórmula 40 por oxidación con cloro tal como se muestra en el Esquema de reacción 12. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo mediante el tratamiento del aril tiol de la fórmula 40 con una solución de cloro en un solvente inerte tal como ácido acético glacial a una temperatura de aproximadamente 0°C, o por tratamiento del aril tiol de la fórmula 40 con N-clorosuccinimida en una mezcla de ácido clorhídrico acuoso y acetonitrilo a una temperatura por debajo de aproximadamente 20°C. Ejemplos de condiciones específicas útiles para esta reacción se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo en Curran, W.V. et al. US 3,932,440, en Crich, D. and Sharma, I. Angew. Chem. Intl. Edn. 2009, 121, 7727-7730, en Malecha, J.W. et al. US 20070027184; en Vedejs, E. et al. Org. Chem. 2000, 65, 2309-2318, en Shankar, R.B. US 4,937,350, y en Lepone, G.E. US 4,454,135. Un ejemplo de un aril tiol de la fórmula 40 que es particularmente útil para la preparación de ciertos compuestos de la invención es 5-bromo-piridina-2-tiol . Este compuesto está disponible en el comercio de un número de diferentes proveedores incluyendo Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, US; Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, US, y enamina, 23 A. Motrosova Street, Kiev 01103, Ucrania. 5-Bromo-piridina-2 -tiol también puede ser sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en Fuchss, T. et al. WO 2007039578 o de acuerdo con el procedimiento descrito en Raeth, C. Liebigs Ann. Chem. 1931, 487, 105-119. 41 42 « 34 Esquema de reacción 13 Los cloruros de sulfonilo de la fórmula 34 se pueden hacer de fenoles de la fórmula 41 a través de una secuencia de reacciones descritas en el Esquema de reacción 13. El fenol de la fórmula 41 se puede convertir al 0-aril-N,N'-dialquiltiocarbamato de la fórmula 42 por reacción con un cloruro de N , N ' -dialquiltiocarbamoil en un solvente inerte en la presencia de una base. El O-aril-?,?' -dialquiltiocarbamato resultante de la fórmula 42 se puede reorganizar para el S-aril-N, N' -dialquiltiocarbamato de la fórmula 43 mediante el calentamiento solo a alta temperatura, tal como aproximadamente 250°C. El S-aril-N, ' -dialquiltiocarbamato de la fórmula 43 a continuación se puede convertir en el cloruro de sulfonilo de la fórmula 34 por oxidación utilizando cloro en un solvente inerte apropiado tal como una mezcla de ácido fórmico y agua a una temperatura de alrededor de 0°C. Ejemplos de condiciones específicas útiles para esta reacción se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo en Percec, V. et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 2104-2117; en Allison, BD et al. El documento WO 2008124524, y en Deng, X. et al. US 7.288.651.
Los siguientes cloruros de sulfonilo de la fórmula 34 que son particularmente útiles para la preparación de sulfonamidas de la fórmula 11 en el Esquema de reacción 2 están disponibles en el comerco: cloruro de 4-yodobencenosulfonilo (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; Alfa Aesar, 26 Parkridge oad, Ward Hill, MA 01835, USA; y TCI America, 9211 N.
Harborgate Street, Portland, OR 97203, USA) , y cloruro de 3-bromobencenosulfonilo (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USA; y Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA) .
Muchos ácidos borónicos de la fórmula 44 en la que V representa -B(OH)2 útil para la conversión de un compuesto de la fórmula 11 a un compuesto de la fórmula 12 (ver el Esquema de reacción 2) están disponibles en el comercio; muchos otros son conocidos en la literatura científica y pueden ser sintetizados utilizando procedimientos que son conocidos en la técnica, e incluso otros, aunque todavía no son reportados, se pueden hacer utilizando procedimientos que son obvios para una persona experimentada en la técnica de la síntesis orgánica.
Por ejemplo, los siguientes compuestos están disponibles de los proveedores indicados a continuación. Estos ejemplos de compuestos disponibles en el comercio se proporcionan para los propósitos, de ilustración y no se pretende que limiten la invención. Los proveedores indicados no son necesariamente los únicos proveedores de estos reactivos, y estos y otros proveedores también ofrecen otros bloques de construcción útiles para la preparación de compuestos de la invención.
De Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA: ácido 2,3,4,5- tetrafluorofenilboronico ; ácido 2,3,4,6-tetrafluorofenilboronico; ácido 2,3,5,6-tetrametilfenilboronico; ácido 2 , 4 , 5-trimetilfenilboronico; ácido 2 , 5-difluorofenilboronico; ácido 2,5-dimetoxifenilboronico; ácido 2-cloro-6-fluoro-3-metilfenilboronico; ácido 2-cloro-6-fluoro-5-metilfenilboronico ; ácido 2-metoxi-5-metilfenilborónico; ácido 3- (metiltio) fenilboronico; ácido 3 , 4 -dimetoxifenilboronico; ácido 3 , 5-difluorofenilboronico; ácido 3-acetil-2-fluorofenilboronico; ácido 3 -acetilfenilbórico ; ácido 3-cloro- 4 - fluorofenilboronico; ácido 3 -cloro-4-metilfenilboronico; ácido 3-clorofenilboronico; ácido 3-etoxi-2-fluorofenilboronico, ácido 3-fluoro-4-metoxifenilboronico; ácido 3-propoxifenilboronico; ácido 3- (trifluorometil) fenilboronico; ácido 3-trimetilsililfenilboronico; ácido 4-etoxi-3-fluorofenilboronico ; ácido 4 -hidroxifenilboronico; ácido 4-metoxi-3-metilfenilborónico; ácido 4-metil-3-nitrofenilboronico; ácido 4-metilfenilboronico; ácido 5-cloro-2-fluoro-3-metilfenilboronico; ácido 5-etoxi-2-fluorofenilboronico; y ácido 5-fluoro-2 -metilfenilboronico .
De Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USA: ácido 2 , 3 , 5 , 6 -tetrafluorofenilboronico; ácido 2,5-diclorofenilboronico; ácido 2 , 5-dicloropiridina-3-borónico; ácido 2-fluoro-5-hidroximetilfenilboronico; ácido 3,4- difluorofenilborónico, ácido 3 , 5-diclorofenilborónico ; ácido 3 -acetamidofenilboronico; ácido 3-cloro-5-fluorofenilborónico, ácido 3-isopropilfenilborónico; ácido 3-metilfenilborónico; ácido 5-cloro-2 , 4-difluorofenilborónico, y ácido 5-cloro-piridina-3 -borónico .
De ChemBridge Corporation, 16981 Via Tazón, Suite G, San Diego, CA 92127, USA: ácido [3- (1-metoxietil) fenil] borónico; ácido [4-fluoro-3- (hidroximetil) fenil] borónico; y ácido 4-cloro-3 -fluorofenilborónico .
De Combi-Blocks, Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA: ácido 5-cloro-2-metoxipiridina-3-borónico; hidrocloruro del ácido (2-aminometil-5-fluoro) fenilborónico; ácido (2 -cloro-3 -metilfenil ) borónico; ácido (2-metil-5-nitrofenil) borónico; hidrocloruo del ácido (3-aminometilfenil) borónico; ácido (3-carbamotioil ) bencenoborónico ; ácido (3-cloro-2-cianofenil) borónico; ácido (3-cloro-2-metilfenil) bórico; ácido (3-fluoro-5 -metilfenil) bórico; ácido (4-aminocarbonilo-3-cloro) bencenoborónico; ácido (4 -cloro-3 -etoxifenil ) borónico ; ácido [3- (3-hidroxipropil) fenil] borónico, ácido 2,3,4-triclorofenilborónico; ácido 2 , 3 , 5-triclorofenilboronico; ácido 2 , 3 , 5-trifluorofenilboronico; ácido 2,3,6-trifluorofenilboronico; ácido 2 , 3 -diclorofenilborónico; ácido 2 , 3 -dicloropiridina-5 -borónico, ácido 2 , 3 -difluoro-4 -metoxifenilborónico; ácido 2 , 3 -difluoro-6 -metoxifenilborónico; ácido 2 , 3 -dimetilfenilboronico; ácido 2,4,5-trifluorofenilboronico; ácido 2 , 4-dicloro-3-cianofenilboronico, ácido 2 , 4 -dicloro-3 -metoxifenilborónico; ácido 2 , 4-dicloro-5-metoxifenilboronico; ácido 2 , 5-difluoro-4 -metoxifenilboronico; ácido 2 , 5-dimetil- -metoxibencenoborónico; ácido 2, 6-dicloro-3-metilfenilborónico; ácido 2 , 6-difluoro-3-metoxifenilboronico, ácido 2-cloro-3-etoxifenilborónico ; ácido 2-cloro-3-fluorofenilboronico; ácido 2-cloro-3-fluoropiridina-5-borónico, ácido 2-cloro-3-metoxifenilborónico; ácido 2-cloro-3-metilpiridina-5-borónico, ácido 2-cloro-4-fluoro-5-metoxi-benceno borónico; 2-cloro-5-boronobenzamida; ácido 2-cloro-5-cianofenilborónico, ácido 2-cloro-5-cianopiridina-3-borónico; ácido 2-cloro-5-etoxibencenoborónico; ácido 2-cloro-5-florofenilborónico; ácido 2-cloro-5-fluoropiridina-3 -borónico, ácido 2-cloro-5-hidroximetilfenilboronico; ácido 2-cloro-5-metoxifenilborónico; ácido 2 -cloro-5-metoxipiridina-3 -borónico, ácido 2-cloro-5-metilfenilborónico, ácido 2-cloro-5-metil-piridina-3 -borónico, ácido 2-cloro-5-nitrofenilborónico; ácido 2 -cloro-6-fluoro-3 -metoxifenilborónico; ácido 2-etoxi-5-fluorofenilborónico; ácido 2-etoxi-5-metilfenilborónico, ácido 2-fluoro-3-metilfenilborónico, ácido 2-fluoro-3-metilpiridina-5-borónico; ácido 2-fluoro-3-nitrofenilborónico; ácido 2-fluoro- 5 - isopropilfenilborónico ; ácido 2-fluoro-5-metoxifenilborónico; ácido 2-fluoro-5-metilfenilborónico, ácido 2-fluoro-5-metilpiridina-3-borónico; ácido 2-fluoro-5-nitrofenilborónico; ácido 2-metoxi-3-metilfenil borónico; ácido 2-metil-3-nitrofenilborónico; ácido 3-(l-hidroxietil ) fenilborónico; ácido 3- (2-cianoetil) fenilborónico; 3- (2-hidroxietil) fenilborónico; ácido 3- (3-boronofenil) acrilonitrilo; ácido 3- (aminocarbonil) -4-fluorobencenoborónico ; ácido 3 - (aminocarbonil )- 5 -fluorobencenoborónico; ácido 3- (aminometil) -2-fluorofenilborónico, sal de hidrocloruro; ácido 3-(cloromet il ) bencenoborónico ,· ácido 3 - (difluorometoxi ) -bencenoborónico; ácido 3- (hidrazinacarbonilo) bencenoborónico; ácido 3- (metoximetoxi) fenilborónico; ácido 3- (metilsulfonil) fenilborónico; ácido 3-(N,N-dimetilamino) fenilborónico; ácido 3-(N-tnetilamínocarbonil) fenilborónico, ácido 3,4,5-triclorofenilborónico; ácido 3 , 4 -dicloro-2 -metilbencenoborónico; ácido 3 , -difluoro-2 -metoxifenilborónico; ácido 3 , 4-difluoro-5-metoxibencenoborónico; ácido 3 , 4-dimetilfenilboronico; ácido 3 , 5-dicloro-2-metilfenilborónico; ácido 3 , 5 -dicloro-4 -metoxifenilborónico; ácido 3 , 5-difluoro-2 -metoxifenilborónico; ácido 3 , 5-difluoro-4 - (hidroximetil) fenilborónico, ácido 3,5-dimetoxifenilborónico ; ácido 3 , 5-dimetil-4-clorofenilborónico; ácido 3 , 5-dimetil-4-metoxifenilborónico; ácido 3,5-dimetil enilboronico ; ácido 3-aliloxifenilborónico; 3-borono- 5 -clorobenzamida ; 3 -boronobencenosulfonamida ; ácido 3-cloro-2 , 6-difluorofenilborónico, ácido 3-cloro-2-metoxifenilborónico; ácido 3 -cloro-2 -metoxipiridina- 5 -borónico; ácido 3 -cloro-4 -etoxifenilborónico; ácido 3-cloro-4-metoxifenilborónico; ácido 3-cloro-4-cianofenilborónico; ácido 3 -cloro-5-etoxifenilborónico; ácido 3-cloro-5-metoxifenilborónico ; ácido 3-cloro-5-metilfenilborónico, ácido 3-ciano-2-fluorofenilborónico, ácido 3-ciano-4-fluorofenilborónico, ácido 3 -ciano-4 -metilfenilborónico, ácido 3 -cianometoxifenilboronico; ácido 3 -cianometilfenilboronico; sal de hidrocloruro de ácido 3-dimetilaminofenilboronico; ácido 3-etoxi-4-fluorofenilborónico, ácido 3-etoxi-5-fluorofenilborónico, ácido 3-etoxi-5-raetilfenilborónico, ácido 3 -etilfenilboronico; ácido 3-etilsulfinilfenilboronico; ácido 3 -etiltiofenilboronico; ácido 3 -fluoro-2 -metoxifenilborónico; ácido 3-fluoro-2 -metoxipiridina-5-borónico, ácido 3-fluoro-2-metilfenilborónico; ácido 3-fluoro-4- (metiltio) fenilborónico; ácido 3 - fluoro-4 -metilfenilborónico, ácido 3-fluoro-5-metoxifenilborónico ; ácido 3 - isopropoxifenilborónico ; ácido 3-isopropilfenilborónico; ácido 3 -mercaptofenilborónico ; ácido 3-metoxi-4-metilfenilborónico; ácido 3 -metoxi - 5 -metilfenilo ; ácido 3 -metoxicarbonilfenilborónico; ácido 3-metoximetilfenilborónico; ácido 3 -metilsulfinilfenilborónico; ácido 3 -nitrofenilborónico ; ácido (3-t-butil-5-metilfenil) borónico, ácido 3 -vinilfenilborónico ; ácido 4- (aminometil ) -3-fluorofenilborónico, sal de hidrocloruro; ácido 4, 5-difluoro-2 -metoxifenilborónico; ácido 4-acetil-3-fluorofenilborónico, ácido 4-carbamoil-3-fluorofenilborónico, ácido 4-cloro-2-fluoro-3 -metoxifenilborónico; ácido 4-cloro-3-cianofenilborónico, ácido 4-cloro-3-etilfenilboronico; ácido 4-cloro-3-metoxifenilborónico, ácido 4-cloro-3-metilfenilborónico, ácido 4-cloro-3-nitrofenilborónico, ácido 4-ciano-3-fluorofenilborónico, ácido 4-ciano-3-metoxifenilborónico; ácido 4-etoxi-3-metilfenilborónico; ácido 4-fluoro-2, 3 -dimetilfenilborónico ; ácido 4-fluoro-2 , 5-dimetilfenilborónico; ácido 4-fluoro-3-metilfenilborónico, ácido 4-fluoro-3 -nitrofenilborónico, ácido 4-hidroximetil-3-metilfenilborónico; ácido 5- (aminometil) -2 -fluorofenilborónico, sal de hidrocloruro; ácido 5-(metilsulfonil) iridina-3-borónico; ácido 5- (metiltio) piridina-3-borónico, ácido 5-acetil-2-clorofenilborónico,- ácido 5 -acetil -2 -fluorofenilborónico; ácido 5-carbamoil-2-clorofenilborónico; ácido 5-carbamoil-2-fluorobencenoborónico; ácido 5-cloro-2-cianofenilborónico, ácido 5-cloro-2-etoxifenilborónico; ácido 5-cloro-2-etoxipiridina-3-borónico; ácido 5-cloro-2-fluoro-4-metoxifenilborónico; ácido 5-cloro-2-fluoro-4-metilfenilborónico; ácido 5-cloro-2-fluoropiridina-3 -borónico, ácido 5-cloro-2-metoxifenilborónico; ácido 5-cloro-2-nitrofenilborónico; ácido 5-cloro-4-metoxi-2- metilfenilborónico; ácido 5-cloro-6-etoxipiridina-3-borónico, ácido 5-ciano-2-fluorobencenoborónico; ácido 5-ciano-2-metoxifenilborónico ; ácido 5-ciano-2-metilfenilborónico; ácido 5-ciano-3-piridinilo borónico, ácido 5-fluoro-2-(metiltio) fenilborónico, ácido 5-fluoro-2-metoxipiridina-3-borónico, ácido 5-fluoropiridina-3 -borónico; ácido 5-metilpiridina-3-borónico; ácido 5-metoxipiridina-3-borónico ácido 5-trifluorometil-piridina-3 -borónico; metil 5-borononicotinato, y N,N, 2 -trimetilanilina-4-borónico .
De Matrix Scientific, PO Box 25067, Columbia, SC 29224- 5067, USA: ácido 2-fluoro-3-metoxifenil; ácido 3- (hidroxiraetil) fenilborónico, ácido 3,4, 5-trifluorofenilborónico; ácido 3,4-diclorofenilborónico; ácido 3-aminocarbonilfenilborónico; ácido 4-fluoro-3-metoxifenilborónico; ácido 5-cloro-2-metilfenilborónico, ácido 5-fluoro-2-metoxifenilborónico, y ácido 5-fluoro-2-nitrobencenobórico .
De Oakwood Products, Inc., 1741 Oíd Dunbar Road, West Columbia, SC 29172, USA: ácido 3- (trifluorometil) fenilborónico, ácido 3 , 6-difluoro-2-metoxibencenoborónico; ácido 3-cloro-2,4-difluorobencenoborónico; ácido 3-cloro-2-fluorofenilborónico; ácido 3 -fluorofenilborónico, ácido 3-metoxifenilborónico; ácido 5-cloro-2-fluorofenilborónico; ácido 6-cloro-2,3-difluorofenilborónico, ácido 6-cloro-2-fluoro-3-metoxifenilborónico ; y ácido m-t-butilfenilborónico .
De TCI America, 9211 N. Harborgate Street, Portland, OR 97203, USA: ácido 2 , 3 , 4 -trifluorofenilborónico, ácido 2,3-difluorofenilbórico, ácido 2 , 3-dimetoxifenilborónico, ácido 2 , 4-dimetilfenilborónico; ácido 2 , 5-dimetilfenilborónico; ácido 2 - fluoro-4 -metilfenilborónico, ácido 3-cianofenilborónico, ácido 3-etoxifenilborónico; ácido 4-acetilfenilbórico ; ácido 4 -clorofenilborónico, ácido 4-cianofenilborónico, ácido 4-etoxifenilborónico; ácido 4-etilfenilborónico; ácido 4- (hidroximetil ) fenilborónico, ácido - isopropilfenilborónico; ácido 4-metoxifenilborónico; ácido 4 - (metiltio) fenilborónico; ácido 4- (metilsulfonil ) fenilborónico ; ácido 4 -ter-butilfenilborónico ; ácido 4- (trifluorometil) fenilborónico; ácido 4- (trifluorometoxi) fenilborónico .
Los compuestos de la fórmula 44 en donde V representa - B(0H)2, es decir los compuestos de la fórmula 46, pueden ser sintetizados por procedimientos que son bien conocidos para una persona experimentada en la técnica de síntesis orgánica.
Esquema de reacción 14 Por ejemplo, un compuesto de este tipo puede ser convenientemente sintetizado de acuerdo con el Esquema de reacción 14 de un compuesto de la fórmula 45, en la que X representa bromo o yodo, mediante tratamiento con un alquil- litio (por ejemplo, n-butil - litio) o magnesio (para formar el reactivo de Grignard) en un solvente inerte apropiado tal como un éter (tal como tetrahidrofurano o dietil éter) a una temperatura apropiada para la reacción (por ejemplo, a aproximadamente -78 grados para la reacción con un alquillitio, o aproximadamente a temperatura ambiente para la reacción con magnesio) , seguido de tratamiento con un borato de trialquilo y después con ácido diluido para formar el compuesto de la fórmula 46. Ejemplos de condiciones específicas que pueden ser utilizados para esta reacción se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo en Gimeno, N. et al. Angew. Chem. Int. Edn. 2004, 43, 5235 a 5238 Supporting Information, en Erickson-Miller, C.J. et al. US 20040019190; en Sundermann, B. et al. US 20020198251; en Hirano, M. et al. US 7,001,917, y en Zbruyev, A.I. et al. Tetrahedron 2007, 63, 4297-4303.
Los compuestos de la fórmula 44 en donde V representa 4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolano, es decir compuestos de la fórmula 47, pueden ser sintetizados por procedimientos que son bien conocidos para una persona experimentada en síntesis orgánica.
Esquema de reacción 15 Por ejemplo, un compuesto de este tipo puede convenientemente sintetizado de acuerdo con el Esquema de reacción 14 de un compuesto de la fórmula 45, en donde X representa bromo o yodo o trifluorometanosulfonato . Un compuesto de la fórmula 47 puede ser convenientemente preparada de acuerdo con este procedimiento por tratamiento del compuesto de la fórmula 45 con bis (pinacolato) diboro (que está disponible en el comercio de muchos proveedores incluyendo Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA) en la presencia de un catalizador de paladio tal como dicloro [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] -paladio (II) o el aducto de diclorometano de los mismos en la presencia de una base tal como acetato de potasio en un solvente inerte, tal como 1,4-dioxano o dimetilsulfóxido o N, -dimetilformamida a una temperatura entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 100°C. La reacción se puede llevar a cabo ventajosamente bajo una atmósfera inerte. Ejemplos de condiciones específicas que pueden ser utilizadas para esta reacción se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo en Goodacre, S.C. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 35-38 Supporting Information, en Bouillot, A.M.J. et al. WO 2009071504, y en Ahmad, S. WO 2010104818.
Un compuesto de la fórmula 47 también puede ser convenientemente preparado de acuerdo con el Esquema de reacción 15 por tratamiento del compuesto de la fórmula 45 con pinacolborano (que está disponible en el comercio de varios proveedores incluyendo Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA) en la presencia de una base tal como trietilamina, un catalizador de paladio tal como dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] -paladio (II) o el aducto de diclorometano del mismo o diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) , o también una mezcla de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio(II) en la presencia de un ligando tal como 2 -diciclohexilfosfino- 1 , 1 ' -bifenilo, en un solvente inerte tal como 1,4-dioxano a una temperatura entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 100°C. Ejemplos de condiciones específicas que pueden ser utilizadas para esta reacción se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo en Baudoin, 0. et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 9268-9271; Mizojiri, R. et al. US 7,659,263, en Dodic, N. and Gellibert, F. US 20050234029 y en Wager, T.T. et al T. US 20050043354.
Muchos arilestananos de la fórmula 44 en la que V representa -SNME3 o -SNBU3 útil para la conversión de un compuesto de la fórmula 11 a un compuesto de la fórmula 12 (ver el Esquema de reacción 2) están disponibles en el comercio; muchos otros son conocidos en la literatura científica y pueden ser sintetizados utilizando procedimientos que son conocidos en la técnica, e incluso otros, aunque todavía no son publicadod, se pueden hacer utilizando procedimientos que son análogos a los procedimientos reportados o evidentes para una persona experimentada en la técnica de la síntesis orgánica.
Por ejemplo, los siguientes compuestos están disponibles de los proveedores indicados a continuación.
De Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA: (4-benciloxifenil) tributilestannano; 2-bromo-5- (tributilestannil)piridina; 2-fluoro-3-(tributilestannil)piridina; tributil ( -cloro) fenilstannano ; tributilfeniltin y trimetil (fenil) estaño; .
De Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USA: 2-metoxi-3- (tributilestannil) iridina; 2-metiltio-5-(tributilestannil) piridina; 2-morfolino-5- (tributilestannil) iridina; y 3- (tributilestannil) iridina .
De Maybridge, Trevillet, PL34 OH Tintagel, Cornwall, Reino Unido: tributil (4-fluorofenil) estannano y tributil [3- (trifluorometil) fenil] estannano .
Los compuestos de la fórmula 44 en donde V representa-SnMe3 o SnBu3, es decir compuestos de la fórmula 48, se pueden sintetizar por procedimientos que son bien conocidos para una persona experimentada en la técnica de la síntesis orgánica.
Esquema de reacción 16 Por ejemplo, un compuesto de este tipo puede convenientemente sintetizado de acuerdo con el Esquema de reacción 16 de un compuesto de la fórmula 45, en donde X representa bromo o yodo. Un compuesto de la fórmula 47 se puede preparar convenientemente de acuerdo con este procedimiento por tratamiento del compuesto de la fórmula 45 con ter-butillitio o n-butillitio en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano o éter dietílico a -78°C, la adición de cloruro de trimetilestaño o cloruro de tributilestaño, y permitir que la reacción proceda a temperatura ambiente. Ejemplos de condiciones específicas que pueden ser utilizadas para esta reacción se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo en John, V. et al. US 20090270367; en Halbert, S.M. et al. WO 2010059943, y en Pellicciari, R. et al. WO 2006013085.
Un compuesto de la fórmula 48 también puede ser convenientemente preparado de acuerdo con el Esquema de reacción 16 por tratamiento del compuesto de la fórmula 45 con hexametildistannano (que está disponible en el comercio de varios proveedores incluyendo Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA) o hexabutildistannano (que está disponible en el comercio de varios proveedores incluyendo Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA) (para dar los compuestos de la fórmula 48 en donde R representa metilo o butilo, respectivamente) en el presencia opcional de cloruro de litio, un catalizador de paladio tal como tetraquis ( rifenilfosfina) aladio ( 0) (que está disponible en el comercio de varios proveedores incluyendo Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA) en un solvente inerte tal como 1,4-dioxano o tolueno a una temperatura de aproximadamente 100 °C o alternativamente, a una temperatura superior, tal como aproximadamente a 150°C bajo irradiación de microondas . Ejemplos de condiciones específicas que pueden ser utilizadas para esta reacción se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo en Ritter, T. et al. WO 2010059943; en Roñen, Sabrina M. et al. US 20100062465 y en Dimagno, S. WO 2010048170.
Ejemplos Aunque ciertas modalidades ejemplares se ilustran y describen en este documento, los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando materiales de partida apropiados de acuerdo con los métodos descritos en general en este documento y/o por métodos disponibles para una persona experimentada en la técnica.
Materiales e instrumentación en general Los intermediarios y compuestos finales se purificaron por cromatografía ya sea en cromatografía flash y/o HPLC preparativa (cromatografía líquida de alto rendimiento) . La cromatografía flash se realizó usando (1) el sistema Biotage SP1™ y el módulo de Cartucho Quad 12/25 de Biotage AB) o (2) ® el instrumento de cromatografía ISCO CombiFlash (de Teledyne Isco, Inc.), a menos que se indique lo contrario. La marca de gel de sílice y el tamaño de poro utilizado fueron: (1) KP-SIL™ 60 Á, tamaño de partícula: 40-60 mieras (de Biotage AB) ; (2) Gel de Sílice CAS N° de registro: 63231-67-4, tamaño de partícula: 47 a 60 mieras, o (3) ZCX de Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, tamaño de poro: malla 200-300 o malla 300-400. La HPLC preparativa se realizó en una columna de fase inversa utilizando una XBridge Prep™ C18 (5 m, OBD™ 30 x 100 mm) columna (de Waters Corporation) , una columna SunFire™ Prep Cía (5 m, OBD™ 30 x 100 mm) (de Waters Corporation) , o una columna Varían Porsuit® C-18 de 20 X 150 mm (de Varían, Inc.) .
La espectrometría de masa (MS, por sus siglas en inglés) o espectrometría de masa de alta resolución (HRMS, por sus siglas en inglés) se realizó usando un Waters ZQ 4000 (de Waters Corporation) , un Waters* Alliance* 2795-ZQ™ 2000 (de Waters Corporation) , un Waters® Quattro micro™ API (de Waters Corporation) , o un DS Sciex™ API-2000™n API (de MDS Inc.). Los datos de los espectros de masas en general, sólo indica los iones originales a menos que se indique lo contrario. Los datos de MS y HRMS son proporcionados por un intermediario o compuesto particular en donde sea indicado .
Espectroscopia de resonancia magnética nuclear (NMR, por sus siglas en inglés) se realizo con un espectrómetro Varían Mercury300 RMN (para el espectro de RMN adquiridos a 300 MHz) y un espectrómetro Varían® Inova400 RMN (para el espectro de RM adquirido a 400 MHz) tanto a partir de los datos NMR de Varían Inc. está disponible por un intermediario o compuesto particular 3 en donde sea indicado.
Reacciones asistidas por microondas se llevaron a cabo en un Biotage Initiator™ Sesenta (o modelos anteriores) (de ® Biotage AB) o por un modelo CEM Discover (con el accesorio de adición de gas) (de CEM Corporation) .
La separación quiral se llevó a cabo por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) usando un instrumento multigram III (de Thar Technologies, Inc.).
Todas las reacciones que implican reactivos sensibles al aire se llevaron a cabo bajo una atmósfera inerte. Los reactivos se usaron como se recibieron de los proveedores comerciales a menos que se indique lo contrario.
PROCEDIMIENTOS GENERALES: PARTE I Procedimiento General 1 Sulfonilación de Ter-butil éster del ácido (5-Amino-6 , 7 , 8 , 9- 5H-tetrahidro-benzociclohepten-l-iloxi) -acético Se agregaron diisopropiletilamina (1.2 equivalentes) cloruro de sulfonilo a una solución de ter-butil éster de ácido (5-amino-6 ,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (que puede ser preparado como se describió para el intermediario 1.04; 1 equivalente) y el cloruro de sulfonilo (1.2 equivalentes) en CH2C12 anhidro a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y después se concentró a presión reducida. Se agregó agua (5 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (2 x 3 mi) , se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, utilizando EtOAc al 10-30% de hexanos como eluyente, para dar el producto.
Procedimiento General 2 Sulfonilación de ter-butil éster del ácido (5-amino-6 , 7 , 8 , 9- tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético Se agregaron diisopropiletilamina (2 equivalentes) y el cloruro de sulfonilo (1 equivalente) a una solución de ter-butil éster del ácido (5 -amino-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 1.04, 1 equivalente) en THF (10 ml/mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando 15-25% de EtOAc/hexanos como eluyente, para dar el producto.
Procedimiento general 3 Metilación de ter-butil éster del ácido 5-aril-sulfonilamino- 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l- acético Yoduro de metilo (2 equivalentes) fue agregado a una mezcla de ter-butil éster del ácido 5-aril-sulfonilamino-6 , 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (1 equivalente) y K2C03 (2 equivalentes) en DMF (20 ml/mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml/mmol) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se evaporaron para dar ter-butil éster del ácido [5- (arilsulfonilo-metil-amino) 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento general 4 Reacción de Suzuki El ácido arilborónico (1.2 equivalentes), Pd(PPh3)4 (0.05 equivalentes) , y una solución acuosa de K2CO3 (1 ; 3 equivalentes) se agregaron a una solución desgasificada de la yodobencenosulfonamida (1 equivalente) en dioxano (30 ml/mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, después se enfrió y se concentró a presión reducida. Se agregó acetato de etilo (150 ml/mmol) y la mezcla se lavó con agua (2 x 30 ml/mmol) , se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, usando 10-25% de acetato de etilo/hexanos como eluyente, para dar el producto.
Procedimiento general 5 Reacción de Suzuki El ácido arilborónico (1.2 equivalentes), Pd(PPh3)4 (0.05 equivalentes) , y una solución acuosa de K2C03 (1M; 3 equivalentes) se agregaron a una solución desgasificada de bromopiridinasulfonamida (1 equivalente) en dioxano (30 ml/mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, después se enfrió y se concentró a presión reducida. Se agregó acetato de etilo (150 ml/mmol) y la mezcla se lavó con agua (2 x 30 ml/mmol), se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, usando 10-25% de acetato de etilo/hexanos como eluyente, para dar el producto.
Procedimiento general 6 Reacción de Suzuki El ácido arilborónico (1.2 equivalentes), Pd(PPh3) (0.05 equivalentes) , y una solución acuosa de K2C03 (1M; 3 equivalentes) se agregaron a una solución desgasificada de bromobencenosulfonamida (1 equivalente) en dioxano (30 ml/mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, después se enfrió y se concentró a presión reducida. Se agregó acetato de etilo (50 ml/mmol) y la mezcla se lavó con agua (2 x 30 ml/mmol) , se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, usando 10-25% acetato de etilo/hexanos como eluyente, para dar el producto.
Procedimiento general 7 Hidrólisis de ter-butil éster del ácido 5-aril-sulfonilamino- 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-acético Hidróxido de sodio acuoso 2N (20 equivalentes) se agregaron a una solución de ter-butil éster del ácido 5-aril-sulfonilamino-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1- iloxi] -acético (1 equivalente) en THF/H20 (5:1, 18 ml/mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El THF se eliminó de la mezcla bajo presión reducida, y el pH se ajustó a aproximadamente 7 por la adición gota a gota de HCl 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml/mmol) , y el extracto orgánico se lavó con agua (3 x 20 ml/mmol) , se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó por purificación de ácido-base, por lavado con un solvente orgánico, o por HPLC preparativa .
PARTE II: PREPARACIÓN DE LOS INTERMEDIARIOS PREFERIDOS Intermediario 1.01 Bromo-6 ,7,8, 9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona El compuesto del título se preparó usando condiciones similares a las descritas en Cornelius, L.A.M. and Combs, D. . Synth. Commun. 1994, 24, 2777-2788.
Cloruro de aluminio (17.18 g, 0.129 moles) se colocaon en un matraz de tres cuellos de 250 mi, de fondo redondo bajo argón. El matraz se equipó con un condensador, agitador superior, y un septo de caucho, y 1-benzosuberona (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; aproximadamente 7.6 mi;, aproximadamente 0.05 mol) se agregó lentamente durante 3 minutos. La mezcla se agitó durante 5 min, y después se agregó bromo (aproximadamente 3.1 mi, aproximadamente 0.06 moles) lentamente durante 9 minutos. El recipiente de reacción se colocó en un baño de aceite a 80°C y se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción después se vertió sobre una mezcla de hielo (100 g) y HC1 (20 mi) . Ocurrió la evolución de gas vigorosa. El matraz se enjuagó con agua y los enjuagues combinados y la mezcla de reacción diluida se agitaron durante aproximadamente 7 minutos. La mezcla se extrajo dos veces con éter. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron, y se evaporaron para dar 12.71 g de material crudo. Se hicieron intentos sin éxito para purificar este material por cromatografía (utilizando una mezcla de THF y hexanos como eluyente) y también por destilación. El material se purificó finalmente en dos lotes (de 6 g y 4.9 g) por cromatografía de fluido supercrítico utilizando una columna Daicel AD 5 x 25 cm, y eluyendo con 20% de MeOH/CC02. El tiempo de ciclo fue de 8.2 min, y el material se purificó usando inyecciones de 500 mg . Se hicieron 12 corridas para purificar el lote de 6 g, 10 corridas se utilizaron para purificar el lote de 4.9 g.
La purificación del lote de 6 g dió 2.77 g de 1-bromo- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona como un aceite naranja [XK RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 7.79 (dd, J=8.0, 1.1 Hz , 1 H) , 7.46 (dd, J=7.5, 0.9 Hz , 1 H) , 7.17-7.32 (m, 1 H) , 3.03 (t, J=6.3 Hz, 2 H) , 2.60-2.72 (m, 2 H) , 1.54-1.83 (m, 4 H) ] ; 2.17 g de 3-bromo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona [?? NMR (300 MHz, DMS0-d6) d: 7.62-7.69 (m, 2 H) , 7.27 (d, J-8.2 Hz, 1 H) , 2.88 (t, J=6.2 Hz, 2 H) , 2.64-2.72 (m, 2 H) , 1.61-1.82 (m, 4 H) ] ; y 0.44 g de 1 , 3-dibromo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona [t? NMR (300 MHz, DMS0-d6) d: 8.05 (d, J=2.1 Hz, 1 H) , 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1 H) , 2.99 (t, J=6.2 Hz, 2 H) , 2.60-2.72 (m, 2 H) , 1.57-1.80 (m, 4 H) ] .
La purificación del lote de 4.9 g dio 1.19 g de 1-bromo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona RM (300 MHz, DMS0-d6) d: 7.79 (dd, J=7.8, 0.9 Hz , 1 H) , 7.46 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H) , 7.20-7.30 (m, 1 H) , 2.94-3.15 (m, 2 H) , 2.56-2.79 (m, 2 H) , 1.50-1.86 (m, 4 H) ] ; 2.10 g de 3-bromo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona [¾ NMR (300 MHz, DMSO-dg) d: 7.62-7.68 (m, 2 H) , 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 2.88 (t, J=6.0 Hz, 2 H) , 2.65-2.71 (m, 2 H) , 1.62-1.81 (m, 4 H) ] ; y 1.38 g de 1 , 3 -dibromo-6 , 7 , 8 , 9-te'trahidro-benzociclohepten-5-ona NMR (300 MHz, DMS0-d6) d: 8.05 (d, J=2.1 Hz, 1 H) , 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1 H) , 2.99 (t, J=6.2 Hz, 2 H) , 2.63-2.69 (m, 2 H) , 1.56-1.80 (m, 4 H) ] .
El rendimiento total de 1 -bromo-6 , 7 , 8 , 9- tetrahidro-benzociclohepten-5-ona fue 3.96 g (aproximadamente 33%) .
Intermediario 1.02 Hidroxi-6 , 7,8, 9-tetrahidro-benzociclohepten-ona Granulos de KOH (632 mg, 11.3 mmol) se colocaron en un matraz de fondo redondo de 25 mi y se agregaron 383 mg, 0.9 mmol de tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 101 mg, 0.11 mmol) y 2-di-ter- butil-fosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropilbifenilo (disponible de Strem Chemicals, Inc., 7 Mulliken Way, Parque Industrial Dexter, Newburyport, MA, USA. El matraz se evacuó y se llenó con argón. Agua desgasificada (2.5 mi) y una mezcla de 1-bromo-6 , 7 , 8 , 9 -tetrahidro-benzociclohepten-5 -ona (de la segunda purificación de SFC se describe en la descripción de la preparación del Intermediario 1.01; se agregaron 1.19 g (5.0 mmol) en dioxano (2.5 mi ) . El matraz de fondo redondo se colocó en un baño de aceite precalentado a 80 °C y se calentó durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó HCl 1M (5 mi) . La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se evaporaron. El material crudo resultante se purificó usando un Sistema Analogix 280 IntelliFlash, con una columna de 24 g. La mezcla fue eluida a 40 ml/min durante 3 min con hexanos, después, con un gradiente de 0-25% de acetato de etilo/hexanos durante 10 min, y finalmente con 25% de acetato de etilo/hexanos por 5 min. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para dar l-hidroxi-6, 7, 8, 9-tetrahidro-benzociclohepten-5 -ona (0.69 g, 79%) como un sólido amarillo. XH RMN (300 MHz , DMSO-d6) d: 9.64 (s, 1 H) , 7.04-7.12 (m, 1 H) , 6.93-7.00 (m, 2 H) , 2.86 (t, J=5.7 Hz, 2 H) , 2.61 (t, J=5.9 Hz, 2 H) , 1.62-1.73 (m, 4 H) .
Intermediario 1.03 Ter-butil éster del ácido (5-oxo-6 , 7 , 8 , 9-5H-benzociclohepten- tetrahidro- 1- iloxi ) -acético Bromoacetato de ter-butilo (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 2.76 g, 14.2 mmol) se agregó a una mezcla agitada de l-hidroxi-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-benzociclohepten-5-ona (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 1.02; 1.0 g, 5.67 mmol) y CS2C03 (5.52 g, 17.0 mmol) en CH3CN (30 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se filtró a través de celita. La celita se lavó con EtOAc (10 mi) y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para dar una goma. Se agregó EtOAc (50 mi) y la mezcla se lavó con agua (3 x 20 mi) . La solución orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando EtOAc/hexanos al 5-10% como eluyente, para dar ter-butil éster del ácido (5-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (1.5 g, 91%) como un material pegajoso de color amarillo claro. ¾ MR (300 MHz, DMSO-d6) d: 7.25 (t, J = 6.0 Hz, 1 H) , 7.13 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) , 7.06 (d, J = 6.1 Hz, 1 H) , 4.73 (s, 2 H) , 2.96-2.98 (m, 2 H) , 2.64-2.67 (m, 2 H) , 1.66-1.74 (m, 4 H) , 1.42 (s, 9 H) .
Intermediario 1.04 Ter-butil éster del ácido (5-Amino-6 , 7, 8, 9-5H-tetrahidro- benzociclohepten-l-iloxi) -acético Acetato de amonio (13.27 g, 172.4 mmol) se agregó a una solución de ter-butil éster del ácido (5-oxo-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 1.03; 2.5 g, 8.62 mmol) en MeOH (30 mi) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, y después se enfrió a 0°C. Se agregó cianoborohidruro de sodio (1.35 g, 21.6 mmoles) , y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el pH se ajustó a ~7 por la adición de solución acuosa saturada de Na2C03. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, utilizando 2-5% de MeOH/OH2Cl2 como eluyente, para dar ter-butil éster del ácido (5-amino- 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (1.45 g, 58%) como un líquido incoloro semi-sólido. ¾ NMR (300 MHz , DMSO-d6) d: 7.18-7.22 (t, J = 6.0 Hz, 1 H) , 6.77-6.84 (m, 2 H) , 4.68 (s, 2 H) , 4.51-4.54 (m, 1 H) , 2.42-2.45 (m, 1 H) , 1.75-1.99 (m, 5 H) , 1.49-1.51 (m, 1 H) , 1.42 (s, 9 H) , 1.12-1.23 (m, 3 H) .
Intermediario 1.05 5-Bromo-piridina-2-tiol Reactivo de Lawesson (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue , Milwaukee, WI 53233, US) se agregó en porciones a una suspensión de 5-bromo- 2 ( 1H) -piridona (2.32 g, 5.74 mmol (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA, 2 g, 11.5 mmol) en tolueno seco (50 mi) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora y después se enfrió a temperatura ambiente. El producto que precipitó al enfriarse fue recolectado por filtración y se secó a alto vacío para dar 5-bromo-piridina-2-tiol (2.1 g, 96%), que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Intermediario 1.06 Cloruro de 5-bromo-piridina-2-sulfonilo suspensión de 5-bromo-piridina-2-tiol (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 1.05; 2 g, 10.5 mmol) en tetracloruro de carbono (40 mi) y agua (8 mi) se enfrió a 0°C utilizando un baño de hielo. Se burbujeó gas cloro a través de la mezcla de reacción durante 20 min y, a continuación se agregó CH2C12 (100 mi) . La mezcla se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida para dar cloruro de 5-bromo-piridina-2-sulfonilo (1.92 g, 71%) como un sólido amarillo claro que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. H RMN 400 MHz, DMSO-d6) d: 8.63 (d, J=1.5 Hz, 3 H) , 8.07 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 3 H) , 7.68 (d, J=8.3 Hz, 3 H) .
Intermediario 1.07 Ter-butil éster del ácido [5- (3-isopropenil-5-trifluorometil- bencenosulfonilamino) 6,7,8, 9-tetrahidro-benzociclohepten-l- iloxi] -acético K2C03 1M (0.5 mi, 0.5 mmol) , Pd(PPh3)4 (disponible Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 60 mg, 0.05 mmol) y pinacol éster del ácido isopropenilborónico (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, US; 171 mg, 1.02 mmol) se agregaron a una solución de ter-butil éster del ácido [5- (3-bromo-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9- tetrahidro- 5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 2.07; 200 mg, 0.34 mmol) en dioxano (8 mi) con purga continua con argón. El tubo se selló y la mezcla se calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se evaporó para dar ter-butil éster del ácido [5 - ( 3 - isopropenil - 5 -trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (200 mg, rendimiento crudo: 107%) como un sólido blanco. H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d: 8.38 (br. s., 1 H) , 8.02 (s, 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 7.87 (s, 1 H) , 6.90 (t, J=7.9 Hz , 1 H) , 6.72 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 6.60 (d, J=7.9 Hz, 1 H) , 5.59 (s, 1 H) , 5.32 (s, 1 H) , 4.45-4.59 (m, 3 H) , 2.97-3.07 (m, 1 H) , 2.62-2.70 (m, 1 H) , 2.13 (s, 3 H) , 1.47-1.86 (m, 4 H) , 1.41 (s, 9 H) .
Intermediario 1.08 Ter-butil éster del ácido [5- (4-yodo-bencenosulfonilamino) - 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l -iloxi] -acético Una mezcla de ter-butil éster del ácido ( 5-amino-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 1.04; 400 mg, 1.4 mmol) , diisopropiletilamina (0.46 mi, 2.6 mmol) , y cloruro de 4-yodobencenosulfonilo (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 414.4 mg, 1.4 mmol) en THF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando EtOAc/hexano al 9% como eluyente, para dar ter-butil éster del ácido [ 5 - ( 4 - yodo - bencenosul foni 1 amino ) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (500 mg, 65%). H N R (400 MHz , DMSO-d6) d: 8.26 (d, J =7.6 Hz , 1 H) , 7.91 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.52 (d, J =8.1 Hz, 2 H) , 6.94-7.05 (m, 1 H) , 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 6.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 4.59 (s, 2 H) , 4.43 (br. s., 1 H) , 3.11-3.18 (m, 1 H) , 1.67-1.76 (m, 1 H) , 1.46-1.57 (m, 5 H) , 1.41 (s, 9 H) , 1.17-1.29 (m, 1 H) , 0.74-1.09 (m, 1 H) .
Intermediario 1.09 Ter-butil éster del ácido [5- (5-bromo-piridina-2- sulfonilamino) -5H-6,7,8, 9-tetrahidro-benzociclohepten-l- iloxi] -acético Usando las condiciones descritas para la preparación del Intermediario 1.08, ter-butil éster del ácido (5-amino-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (que puede ser preparado como se describió para el Intermediario 1.04; 168.8 mg, 0.58 mmol) se hizo reaccionar con diisopropiletilamina (0.2 mi, 1.2 mmol) y cloruro de 5-bromo-piridina-2-sulfonilo (que puede ser preparado como se ha descrito para el Intermediario 1.06; 150 mg, 0.58 mmol) para dar ter-butil éster del ácido [5- (5-bromo-piridina-2-sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (100 mg, 34%) XH NMR (400 MHz, DIVISO- ) d: 8.84 (s, 1 H) , 8.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 8.24 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 6.94-7.03 (m, 1 H) , 6.86 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 6.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 4.64 (t, J=7.8 Hz, 1 H) , 4.59 (s, 2 H) , 3.16-3.25 (m, 1 H) , 1.50-1.82 (m, 5 H) , 1.41 (s, 9 H) , 1.13-1.35 (m, 2 H) .
Intermediario 1.10 Ter-butil éster del ácido [5- ( 3 -bromo-bencenosulfonilamino) 6,7,8, 9- tetrahidro- 5H-benzociclohepten-l- loxi] -acético Una mezcla de ter-butil éster del ácido (5 -amino-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 1.04; 200 mg, 0.7 mmol) , diisopropilet ilamina (0.3 mi, 1.7 mmol) , y cloruro de 3 -bromobencenosulfonilo (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, US; 150 mg, 0.59 mmol) en THF (6 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar ter-butil éster del ácido [5- (3-bromo-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9 -tetrahidro- 5H-benzociclohepten-1-iloxi] -acético (200 mg, 57%) . 2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.31 (br. s., 1 H) , 7.87 (s, 1 H) , 7.79 (t, J=8.7 Hz, 2 H) , 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1 H) , 6.95-7.07 (m, 1 H) , 6.79 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 6.67 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 4.58 (s, 2 H) , 4.47 (br. s., 1 H) , 3.07-3.12 (m, 1 H) , 2.54-2.64 (m, 1 H) , 1.71-1.79 (m, 1 H) , 1.47-1.57 (m, 4 H) , 1.41 (s, 9 H) , 1.21-1.31 (m, 1 H) .
Intermediario 2.01 Ter-butil éster del ácido [5- (3 , 5-bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohept 1-iloxi] -acético Se agregó diisopropiletilamina (0.15 mi, 0.86 mmol) a 0°C a una solución agitada de ter-butil éster del ácido (5-amino-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 1.04; 0.10 g, 0.34 mmol) en CH2C12 anhidro (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 15 min y después se agregó una solución de cloruro de bis- (3,5-trifluorometil ) bencenosulfonilo (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, US; 0.129 g, 0.41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró. Se agregó EtOAc y la mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, se evaporó, y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc/hexano al 10%) para dar ter-butil éster del ácido [5- (3 , 5-bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (85 mg, 49%) como un sólido. XH RM (400 MHz, DMSO-dg) d: 8.52 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 8.31 (s, 1 H) , 8.19 (s, 2 H) , 6.81-6.91 (m, 1 H) , 6.66 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 6.55 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 4.60 (t, J=6.8 Hz, 1 H) , 4.35-4.52 (m, 2 H) , 2.81 (br. s., 2 H) , 1.70-1.92 (m, 2 H) , 1.52-1.66 (m, 2 H) , 1.41 (s, 9 H) , 1.17-1.28 (m, 2 H) .
Intermediario 2.02 Ter-butil éster del ácido [5- (3 , 5-dicloro- bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi] -acético Usando las condiciones descritas para la preparación del Intermediario 2.04, ter-butil éster del ácido (5-amino-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (que puede ser preparado como se describió para el Intermediario 1.04; 0.25 g, 0.86 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 3 , 5-diclorobencenosulfonilo (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, US; 252 mg, 1.03 mmol) en la presencia de diisopropiletilamina (0.35 mi, 2.0 mmol) en CH2C12 (5 mi) para dar ter-butil éster del ácido [ [5- (3 , 5-dicloro-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro- 5H-benzociclohepten-1-iloxi] -acético (180 mg, 42%) como un sólido. XH NMR (400 MHz, DMS0-i6) d: 8.40 (s, 1 H) , 7.86 (s, 1 H) , 7.67 (d, J=1.5 Hz, 2 H) , 6.92-7.04 (m, 1 H) , 6.76 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 6.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 4.50-4.57 (m, 3 H) , 2.94-3.06 (m, 1 H) , 2.64-2.78 (m, 1 H) , 1.75-1.85 (m, 1 H) , 1.51-1.67 (m, 3 H) , 1.42 (s, 9 H) , 1.28-1.36 (m, 1 H) .
Intermediario 2.03 Ter-butil éster del ácido [5- (bifenil -3 -sulfonilamino) - 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético Usando las condiciones descritas para la preparación del Intermediario 2.04, ter-butil éster del ácido (5-amino-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (que puede ser preparado como se describió para el Intermediario 1.04; 0.25 g, 0.86 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 3-fenilbencenosulfonilo (disponible de Chem-Impex International, Inc., 935 Dillon Drive, ood Dale, IL 60191, US; 0.26 g, 1.03 mmol) en la presencia de diisopropiletilamina (0.35 mi, 2.14 mmol) en CH2C12 (5 mi) para dar ter-butil éster del ácido [5- (bifenil -3 -sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro- 5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (160 mg, 37%) como un sólido. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.23 (d, J=7.8 Hz , 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.89 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.60-7.67 (m, 3 H) , 7.51 (t, J=7.6 Hz, 2 H) , 7.40-7.46 (m, 1 H) , 6.93- 7.01 (m, 1 H) , 6.84 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 6.65 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 4.55 (s, 2 H) , 4.45-4.53 (m, 1 H ) , 3.18 ( dd , J=13.2, 7.3 Hz, 1 H) , 2.54-2.61 (m, 1 H) , 1.68-1.76 (m, 1 H) , 1.46-1.59 (m, 4 H) , 1.41 (s, 9 H) , 1.21- 1.27 (m, 1H) .
Intermediario 2.04 Ter-butil éster del ácido [5- (bifenil-4-sulfonilamino) - 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético Cloruro de bifenil-4-sulfonilo (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 0.26 g, 1.03 mmol), y diisopropiletilamina (0.35 mi, 2.0 mmol) se agregaron a ~0°C a una solución de ter-butil éster del ácido ( 5-amino- 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (que puede ser preparado como se ha descrito para el Intermediario 1.04; 0.25 g, 0.86 mmol) en CH2C12 ( 5 mi) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se agregó agua (5 mi) . La mezcla se extrajo con CH2C12 (2 x 20 mi) y los extractos combinados se lavaron con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc/hexano al 5%) para dar ter-butil éster del ácido [5-(bifenil-4-sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (170 mg, 39%) como un sólido. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.22 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.84 (s, 4 H) , 7.73 (d, J=7.3 Hz , 2 H) , 7.48-7.54 (m, 2 H) , 7.41-7.46 (m, 1H) , 6.95-7.04 (m, 1 H) , 6.86 (d, J=7.3 Hz , 1 H) , 6.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 4.57 (s, 2 H) , 4.48 (t, J=6.4 Hz, 1 H) , 3.14-3.23 (m, 1 H) , 1.69-1.75 (m, 1 H) , 1.46-1.60 (m, 4 H) , 1.40 (s, 9 H) , 1.20-1.31 (m, 2 H) .
Intermediario 2.05 Ter-butil éster del ácido [5- (3 -metanosulfonil - bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-benzociclohepten- 1- iloxi] -acético Usando las condiciones descritas para la preparación del Intermediario 2.04, ter-butil éster del ácido (5-amino-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (que puede ser preparado como se describió para el Intermediario 1.04; 0.25 g, 0.86 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 3-(metilsulfonil ) bencenosulfonilo (disponible de Oakwood Products, Inc., 1741 Oíd Dunbar Road, West Columbia, SC 29172, US; 262 mg, 1.03 mmol) en la presencia de diisopropiletilamina (0.35 mi, 2.0 mmol) en CH2C12 (5 mi) para dar ter-butil éster del ácido [5- (3-metanosulfonil-bencenosulfonilamino) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (185 mg, 42%) como un sólido. ¾ NMR (400 MHz, DMSO-ds) d: 8.44 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 8.26 (s, 1 H), 8.12 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 8.05 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 7.77-7.81 (m, 1 H) , 6.94 (t, J=7.9 Hz, 1 H) , 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 6.63 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 4.56 (s, 2 H) , 4.49-4.54 (m, 1 H) , 3.24 (s, 3 H) , 3.05-3.13 (m, 1 H) , 2.59-2.69 (m, 1 H) , 1.69-1.81 (ra, 1 H) , 1.49-1.61 (m, 4 H) , 1.41 (s, 9 H) , 1.22-1.31 (m, 1 H) .
Intermediario 2.06 Ter-butil éster del ácido [5- (3-fluoro-5-trifluorometil- bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-benzociclohepten-l- iloxi] -acético Utilizando las condiciones de Procedimiento General 2, ter-butil éster del ácido (5-arrdno-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 1.04; 1.0 g, 3.4 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 3-fluoro-5- (trifluorometil)bencenosulfonilo (disponible de Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USA; 0.9 g, 3.4 mmol) en la presencia de diisopropiletilamina (0.89 g, 6.9 mmol) en THF (20 mi) para dar ter-butil éster del ácido [5- (3-fluoro-5-trifluorometil -bencenosulfonilamino) -6,7,8,9-tetrahidro-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (0.7 g, 39%). ¾ NMR (400 MHz, DMSO-ds) d: 8.48 (br s, 1 H) , 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 7.84 (s, 1 H) , 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 6.93 (t, J=8.1 Hz, 1 H) , 6.72 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 4.49-4.58 (m, 3 H) , 2.93-3.02 (m, 1 H), 2.66-2.76 (m, 1 H) , 1.51-1.85 (m, 5 H) , 1.41 (s, 9 H) , 1.16-1.27 (m, 1 H) .
Intermediario 2.07 Ter-butil éster del ácido [5- (3 -bromo-5-trifluorometil- bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H benzociclohepten- 1-iloxi] -acético Usando las condiciones descritas para la preparación del Intermediario 1.08, ter-butil éster del ácido (5-amino-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (que puede ser preparado como se describió para el Intermediario 1.04; 400 mg, 1.4 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 3-bromo-5- (trifluorometil) bencenosulfonilo (disponible de Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USA; 444 mg, 1.4 mmol) en la presencia de diisopropiletilamina (0.46 g, 2.6 mmol) para dar ter-butil éster del ácido [5- (3-bromo-5-trifluorometil -bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9 -tetrahidro- 5H-benzociclohepten-1-iloxi] -acético (300 mg, 38%) . 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d: 8.45 (br. s., 1 H) , 8.19 (br. s., 1 H) , 8.04 (br. s.r 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 6.89-6.97 (m, 1 H) , 6.71 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 6.62 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 4.48-4.62 (m, 3 H) , 1.50-1.62 (m, 1 H) , 1.42 (s, 9 H) , 1.13-1.31 (s, 1 H) .
Intermediario 2.08 Ter-butil éster del ácido [5- (3 , 5-bis-metanosulfonil- bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-benzociclohepten-l- iloxi] -acético Utilizando las condiciones de Procedimiento General 2, ter-butil éster del ácido ( 5-amino-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H- benzociclohepten-l-iloxi) -acético (que puede prepararse como es descrito para el Intermediario 1.04; 0.2 g, 0.69 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 3,5- bis (metilsulfonil)bencenosulfonilo (disponible de Oakwood Products, Inc., 1741 Oíd Dunbar Road, West Columbia, SC 29172, USA; 0.229 g, 0.69 mmol) en la presencia de diisopropiletilamina (2.4 mi, 1.4 mmol), en THF (5 mi), para dar ter-butil éster del ácido [5- (3 , 5-bis-metanosulfonil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi] -acético (0.22 g, 54%). XH NMR (400 MHz , D SO-d6) d: 8.62 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 8.52 (s, 1 H) , 8.45 (s, 2 H) , 6.84- 6.94 (m, 1 H) , 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 6.55 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 4.56-4.66 (m, 1 H) , 4.51 (s, 2 H) , 2.69-2.96 (m, 2 H) , 1.52-1.89 (m, 4 H) , 1.42 (s, 9 H) , 1.22-1.28 (m, 1 H) .
Intermediario 2.09 Ter-butil éster del ácido [5- (bifenil-4-sulfonilamino) - 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético Utilizando las condiciones del Procedimiento General 2, ter-butil éster del ácido (5-amino-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro- 5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 1.04; 0.2 g, 0.69 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 4-bifenilsulfonil (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, US; 0.174 g, 0.69 mmol) en la presencia de diisopropiletilamina (0.178 g, 1.37 mmoles) en THF (5 mi) para dar ter-butil éster del ácido [5- (bifenil-4 -sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (0.21 g, 60%) . 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) d: 8.24 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.85 (s, 4 H) , 7.73 (d, J=7.3 Hz , 2 H) , 7.39-7.56 (m, 2 H) , 6.94-7.04 (m, 1 H) , 6.86 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 6.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 4.57 (s, 2 H) , 4.47 (br. s., 1 H) , 1.46-1.80 (m, 5 H) , 1.40 (s, 9 H) , 1.20-1.30 (m, 1 H) .
Intermediario 2.10 Ter-butil éster del ácido [5- (3-Acetil-5-trifluorometil- bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- Una mezcla de ter-butil éster del ácido [5- (3-bromo-5- trifluorometil-bencenosulfonilamino) - [6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 2.07; 200 mg, 0.35 mmol) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, US; 35 mg, 0.04 mmol), trifenilarsina (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, US, 35 mg, 0.11 mmol) y tributil ( 1-etoxivinil ) estaño (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 0.2 mi , 0.6 mmol) en DMF (2 mi) se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó 4 HC1 1N (0.1 mi) . La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y después se vertió en agua (4 mi) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 mi) , se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar ter-butil éster del ácido [5- (3-acetil-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (165 mg, 88%) . XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d: 8.49 (d, J=7.8 Hz , 1 H) , 8.36 (s, 1 H) , 8.32 (s, 1 H) , 8.16 (s, 1 H) , 6.84-6.91 (m, 1 H) , 6.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 6.55 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 4.56 (d, J=6.8 Hz, 1 H) , 4.41-4.53 (m, 2 H) , 2.69-2.95 (m, 2 H) , 2.65 (s, 3 H) , 1.52-1.89 (m, 5 H) , 1.42 (s, 9 H) .
Intermediario 2.11 Ter-butil éster del ácido [5- (3-metanosulfonil-5- trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-5H- benzociclohepten-l-iloxi] -acético Metanosulfinato de sodio (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 80 mg, 0.78 mmol) y yoduro de cobre (I) (149 mg, 0.78 mmol) se agregaron a una solución desgasificada de ter- butil éster del ácido [5- (3-bromo-5-trifluorometil- bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi] -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 2.07; 100 mg, 0.17 mmol) en NMP (5 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo (20 mi) y la mezcla se lavó con salmuera (10 mi) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, usando 15% de EtCAc/hexanos como eluyente, para dar ter-butil éster del ácido [5- (3-metanosulfonil-5-trifluorometil-bencenosulfonilanu.no) - 6, 7, 8, 9-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (80 mg, 80%).
Intermediario 2.12 Ter-butil éster del ácido [5- (3 ' -isopropil-bifenil-4-sulfonil-amino) -5H-6, 7,8, 9-tetrahidro-benzociclohepten-l-iloxi] -acético Utilizando las condiciones del Procedimiento General 4, ter-butil éster del ácido [5- (4-yodo-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (que puede prepararse como se describió para el Intermediario 1.08; 300 mg, 0.54 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-isopropilfenilboronico (disponible de Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, US; 106 mg, 0.65 mmol) en la presencia de Pd(PPh3)4 (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, US; 60 mg, 0.05 mmoles) , y K2C03 acuoso 1 M (0.8 mi, 0.8 mmol) en dioxano (7 mi) para dar ter-butil éster del ácido [5- (3' -isopropil-bifenil-4-sulfonilamino) -6,7,8, 9- tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (280 mg 97%) . XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d: 8.22 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 7.84 (s, 4 H) , 7.58 (s, 1 H) , 7.53 (d, J=7.6 Hz , 1 H) , 7.42 (t, J=7.7 Hz , 1 H) , 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 6.94-7.04 (m, 1 H) , 6.87 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 6.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 4.57 (s, 2 H) , 4.47 (br. s., 1 H) , 3.16-3.23 (m, 1 H) , 2.99 (dt, J=13.7, 6.8 Hz, 1 H) , 1.45-1.78 (m, 5 H) , 1.40 (s, 9 H) , 1.22-1.31 (m, 10 H) .
Intermediario 2.13 Ter-butil éster del ácido [5- (3 ' -ter-butil-5 ' -metil-bifenil-4-sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro- 5H-benzocclohepten-l - iloxi] - aético Utilizando las condiciones del Procedimiento General 4, ter-butil éster del ácido [5- (4-yodo-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (que puede prepararse como se describió para el Intermediario 1.08; 300 mg, 0.54 mmol) se hizo reaccionar con ácido (3-t-butil-5-metilfenil) borónico (disponible de Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, US ; 124 mg, 0.65 mmol) en la presencia de Pd(PPh3)4 (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, US; 60 mg, 0.05 mmoles) , y K2C03 acuoso 1 M (0.8 mi, 0.8 mmol) en dioxano (7 mi) para dar ter-butil éster del ácido [5- (3 ' -ter-butil-5 ' -metil-bifenil-4-sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (230 mg, 74%). ? NMR (400 Hz, DMSO-d6) d: 8.22 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.76-7.88 (m, 4 H) , 7.47 (s, 1 H) , 7.34 (s, 1 H) , 7.28 (s, 1 H) , 6.95-7.05 (m, 1 H) , 6.87 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 6.66 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 4.57 (s, 2 H) , 4.44 -4.48 (m, 1 H) , 3.12-3.25 (m, 1 H) , 2.38 (s, 3 H) , 1.45-1.79 (m, 6 H) , 1.40 (s, 9 H) , 1.33 (s, 9 H) , 1.21-1.28 (m, 3 H) .
Intermediario 2.14 Ter-butil éster del ácido [5- (4 ' -hidroxi-bifenil-4-sulfonil- amino) -6,7,8, 9-tetrahidro-benzociclohepten-5H-iloxi] -acético Utilizando las condiciones del Procedimiento General 4, ter-butil éster del ácido [5- (4 -yodo-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (que puede prepararse como se describió para el Intermediario 1.08; 200 mg, 0.36 mmol) se hizo reaccionar con ácido 4-hidroxifenilborónico (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 58 mg, 0.42 mmol) enla presencia de Pd(PPh3)4 (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 40 mg, 0.035 mmoles) , y K2C03 1M acuoso (0.6 mi, 0.6 mmol) en dioxano (5 mi) para dar ter-butil éster del ácido [5- (4 ' -hidroxi-bifenil-4-sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (120 mg, 64%) .
Intermediario 2.15 Ter-butil éster del ácido (5- [4- (5-metil-piridin-3-il) - bencenosulfonilamino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi} -acético Utilizando las condiciones del Procedimiento General 4, ter-butil éster del ácido [5- (4 -yodo-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzoc iclohepten- 1 - i loxi ] - acético (que puede prepararse como se describió para el Intermediario 1.08; 300 mg, 0.54 mmol) se hizo reaccionar con ácido 5-metil-piridina-3-borónico (disponible de Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, US; 89 mg, 0.65 mmol) en la presencia de Pd(PPh3)4 (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233 , USA; 60 mg, 0.05 inmoles) , y K2C03 1M acuoso (0.8 mi, 0.8 mmol) en dioxano (20 mi) para dar ter-butil éster del ácido (5- [4-(5-metil-piridin-3-il) -bencenosulfonilamino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (195 mg, 69%).
Intermediario 2.16 Ter-butil éster del ácido [5- (3 ' -metilsulfa il -bifenil -4 - sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-benzocclohepten-l-iloxi] - acético Utilizando las condiciones del Procedimiento General 4, ter-butil éster del ácido [5- (4 -yodo-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (que puede ser preparado como se describió para el Intermediario 1.08; 300 mg, 0.54 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (metiltio) fenilborónico (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 109 mg, 0.65 mmol) en la presencia de Pd(PPh3)4 (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, I 53233, USA; 60 mg, 0.05 mmoles) , y 2C03 1M acuoso (0.8 mi, 0.8 mmol) en dioxano (7 mi) para dar ter-butil éster del ácido [5- (3 ' -metilsulfanil-bifenil-4-sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (195 mg, 65%). aH NMR (400 MHz, DMSd6) d: 8.24 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.85 (s, 4 H) , 7.55 (s, 1 H) , 7.41-7.51 (m, 2 H) , 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 6.96-7.02 (m, 1 H) , 6.86 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 6.67 (d, J=8.1 Hz , 1 H) , 4.57 (s, 2 H) , 4.45-4.49 (m, 1 H) , 3.16-3.22 (m, 1 H) , 2.56 (s, 3 H) , 1.45-1.78 (m, 6 H) , 1.40 (s, 9 H) , 1.21-1.29 (m, 4 H) .
Intermediario 2.17 Ter-butil éster del ácido [5- (3 ' -metanosulfonil-bifenil-4- sulfonil-amino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzocclohepten-l- iloxi] -acético Utilizando las condiciones del Procedimiento General 4, ter-butil éster del ácido [5- ( -yodo-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (que puede prepararse como se describió para el Intermediario 1.08; 300 mg, 0.54 mmol) se hizo reaccionar con 3- (metilsulfonil ) fenilborónico (disponible de Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, US; 129 mg, 0.65 mmol) en la presencia de Pd(PPh3) (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, US; 60 mg, 0.05 mmoles) , y K2C03 acuoso 1M (0.8 mi, 0.8 mmol) en dioxano (7 mi) para dar ter-butil éster del ácido [5 - ( 3 ' -metanosulfonil -bifenil -4 -sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (200 mg, 63%). XH NMR (400 Hz, DMSO-d6) d: 8.28 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 8.22 (s, 1 H) , 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.88-8.01 (m, 5 H) , 7.77-7.82 (m, 1 H) , 6.97-7.03 (m, 1 H) , 6.86 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 4.57 (s, 2 H) , 4.46-4.52 (m, 1 H) , 1.46-1.77 (m, 5 H) , 1.40 (s, 9 H) , 1.21-1.29 (m, 2 H) .
Intermediario 2.18 Ter-butil éster del ácido (5- [5- (3 -isopropil-fenil) -piridina- 2-sulfonil-amino] -6,7,8, 9 - tetrahidro- 5H-benzocclohepten- 1 - iloxi } -acético Utilizando las condiciones del Procedimiento General 5, ter-butil éster del ácido [5- (5-bromo-piridina-2 -sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l -iloxi] -acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 1.09; 500 mg, 0.98 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3 -isopropilfenilboronico (disponible de Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, US; 0.192 g, 1.17 mmol), en la presencia de Pd(PPh3)4 (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, US; 80 mg, 0.07 mmoles) , y K2C03 1M acuoso (1.5 mi, 1.5 mmol) en dioxano para dar ter-butil éster del ácido (5- [5- (3-isopropil-fenil) -piridina-2-sulfonilamino] -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H benzociclohepten-l-iloxi}-acético (450 mg, 84%) .
Intermediario 2.19 Ter-butil éster del ácido (5- [5- (3-trifluorometil-fenil) - piridina-2 -sulfonilamino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H- benzociclohepten-l-iloxi } -acético Utilizando las condiciones del Procedimiento General 5, ter-butil éster del ácido [5- (5-bromo-piridina-2- sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 1.09; 150 mg, 0.29 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (trifluorometil) fenilborónico (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, US; 65 mg, 0.34 mmol), en la presencia de Pd(PPh3) (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue , Milwaukee, WI 53233, US; 30 mg, 0.03 mmoles) , y 2C03 acuoso 1M (0.6 mi, 0.6 mmol) en dioxano (5 mi) para dar ter-butil éster del ácido (5- [5- (3-trifluorometil-fenil) -piridina-2-sulfonilamino] -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (185 mg, rendimiento bruto: 109%). Este material se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermediario 2.20 Ter-butil éster del ácido (5- [5- (3-ter-butil-5-metil-fenil) - piridina-2 -sulfonil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H- benzocclohepten-1 - iloxi } -acético ter-butil éster del ácido [5- (5-bromo-piridina-2- sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l - iloxi] -acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 1.09; 500 mg, 0.98 mmol) se hizo reaccionar con ácido ( 3 -t-butil- 5 -metilfenil ) borónico (disponible de Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA; 220 mg, 1.15 mmol), en la presencia de Pd(PPh3)4 (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, US; 80 mg, 0.07 mmol), y K2C03 1M acuoso (1.5 mi, 1.5 mmol) para dar ter-butil éster del ácido (5- [5- (3-ter-butil-5-metil-fenil) -piridina-2- sulfonil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzocclohepten-l- iloxi } -acético (470 mg, 83%).
Intermediario 2.21 Ter-butil éster del ácido (5- (5- [3- (2-hidroxi-etil) -fenil] - piridina-2 -sulfonil-amino} -6,7,8, 9-tetrahidro-5H- benzocclohepten-1- iloxi) -acético Utilizando las condiciones del Procedimiento General 5, ter-butil éster del ácido [5- (5-bromo-piridina-2- sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 1.09; 500 mg, 0.98 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3- (2-hidroxietil) bencenoborónico (disponible de Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA; 195 mg, 1.17 mmol), en la presencia de Pd(PPh3)4 (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, US; 80 mg, 0.07 mmoles) , y K2C03 1M acuoso (1.5 mi, 1.5 mmol) para dar ter-butil éster del ácido (5- (5- [3- (2-hidroxi-etil) -fenil] -piridina-2-sulfonil-amino} -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzocclohepten-l-iloxi) -acético (480 mg, 89%) .
Intermediario 2.22 Ter-butil éster del ácido [5- (4 ' -metil-bifenil-3-sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi] -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 6, ter-butil éster del ácido [5- (3-bromo-bencenosulfonilamino) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 1.10; 450 mg, 0.88 mmol) se hizo reaccionar con ácido 4-metilfenilborónico (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Mil aukee, WI 53233, USA; 0.213 g, 1.57 mmoles) , en el presencia de Pd(PPh3)4 (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 40 mg, 0.03 mmoles), y K2C03 1M acuoso (1.35 mi, 1.35 mmol) en dioxano (7 mi) para dar ter-butil éster del ácido [5- (4 ' -metil-bifenil-3-sulfonilamino) -6,7,8, 9 -tetrahidro- 5H-benzociclohepten- 1 -iloxi] -acético (350 mg, 76%) .
Intermediario 2.23 Ter-butil éster del ácido [5- (3 ' -isopropil-bifenil-3- sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-oxi] acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 6, ter-butil éster del ácido [5- ( 3 -bromo-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1- iloxi] -acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 1.10; 200 mg, 0.4 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-isopropilfenilborónico (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 80 mg, 0.5 mmoles) , en la presencia de Pd(PPh3)4 (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 20 mg, 0.02 mmoles), y K2C03 1 M acuoso (1.5 mi, 1.5 mmol ) en dioxano para dar (5 mi) de ter-butil éster del ácido [5- (3 ' - isopropil-bifenil-3 -sulfonilamino) -6,7, , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (125 mg, 58%) .
Intermediario 2.24 Ter-butil éster del ácido [5- (3-isopropil-5-trifluorometil- bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi] -acético Una mezcla de ter-butil éster del ácido [5- (3-isopropil-5 -trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-SH-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 1.07; 200 mg, 0.38 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (40 mg) en metanol se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de celita y la celita se lavó con metanol . Los filtrados se concentraron para dar ter-butil éster del ácido [5- (3-isopropil-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi] -acético (150 mg, 75%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) d : 8.35 (br. s., 1 H) , 7.89 (s, 1 H) , 7.77 (s, 2 H) , 6.90 (t, J=7.8 Hz, 1 H) , 6.72 (d, J=7.3 Hz , 1 H) , 6.61 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 4.47-4.56 (m, 3 H) , 3.01-3.12 (m, 2 H) , 2.59-2.68 (m, 1 H) , 1.46-1.83 (m, 5 H) , 1.41 (s, 9 H) , 1.27-1.35 (m, 1 H) , 1.16-1.24 (m, 6 H) .
Intermediario 3.01 Ter-butil éster del ácido (5- [ (3-fluoro-5-trifluorometil- bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-5H-benzociclohepten-l- iloxi } -acético Una mezcla de ter-butil éster del ácido [5- (3-fluoro-5-trifluorometil -bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 2.06; 0.30 g, 0.6 mmoles) , yoduro de metilo (0.091 g, 0.64 mmol) y K2C03 (88 mg, 0.64 mmol) en DMF (2 mi) se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se agregó hielo-agua (6 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 15 mi) . Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice, usando EtOAc/hexanos al 5-8% como eluyente, para dar ter-butil éster del ácido {5-[(3-fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonil ) -metil-amino] -6,7,8,9-5H-benzociclohepten-l-iloxi}-acético (0.26 g, 84%). ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.13-88.17 (m, 2 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.08 (t, J=7.9 Hz, 1 H) , 6.75 (dd, J=7.7, 2.8 Hz, 2 H) , 5.21 (d, .J=8.6 Hz, 1 H) , 4.64 (s, 2 H) , 4.59 (s, 1 H) , 3.45 (dd, J=14.1, 6.7 Hz, 1 H) , 2.88 (s, 3 H) , 2.39-2.45 (m, 1 H) , 1.51-1.90 (m, 4 H) , 1.42 (s( 9 H) , 1.23 (s, 4 H) , 1.05 (br. s., 1 H) .
Intermediario 3.02 Ter-butil éster del ácido (5- [ (3-bromo-5-trifluorometil- bencenosulfonil) -metil -amino] -6,7,8, 9-tetrahidro- 5H- benzociclohepten-1- iloxi } -acético Usando las condiciones descritas para la preparación del Intermediario 3.20, ter-butil éster del ácido (5- [ (3-bromo-5-trifluorometil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (que se puede preparar como se describió para Intermediario 2.07; 0.15 g, 0.26 mmol) se hizo reaccionar con yoduro de metilo (0.034 mi, 0.55 mmol) en la presencia de K2C03 (79 mg, 0.57 mmol) para dar ter-butil éster del ácido {5- [ (3-bromo-5-trifluorometil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (150 mg, 98%). 1H NMR (400 MHz , CDC13) 6: 8.11 (s, 1 H) , 8.00 (s, 2 H) , 7.95 (s, 1 H) , 7.92 (s, 1 H) , 7.00 (t, J=7.8 Hz , 1 H) , 6.65 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 6.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 5.29 (d, J=9.8 Hz, 1 H) , 4.48 (s, 2 H) , 3.56 (dd, J=14.4, 7.1 Hz, 1 H) , 2.94 (s, 8 H) , 2.87 (s, 8 H) , 2.42 (t, J=13.0 Hz, 1 H) , 1.89-1.96 (m, 2 H) , 1.52-1.69 (m, 8 H) , 1.47 (s, 9 H) , 1.21-1.31 (m, 4 H) .
Intermediario 3.03 Ter-butil éster del ácido {5- [ (3 , 5-bis-metanosulfonil- bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9 -tetrahidro-5H- benzociclohepten-1- iloxi } -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general ter-butil éster del ácido [5- (3 , 5-bis-metanosulfonil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi] -acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 2.08; 0.15 g, 0.26 mmol) se hizo reaccionar con yoduro de metilo (72,5 mg, 0,51 mmol) en la presencia de K2C03 (72.5 mg, 0.51 mmol) en DMF (2 mi) para dar ter-butil éster del ácido (5- [ (3 , 5-bis-metanosulfonil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1- iloxi } -acético (110 mg, 72%) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.66 (s, 1 H) , 8.63 (s, 2 H) , 7.05-7.11 (m, 1 H) , 6.72-6.76 (m, 2 H) , 5.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H) , 4.64 (s, 2 H) , 3.46 (s, 6 H) , 2.91 (s, 3 H) , 1.42 (s, 9 H) , 1.20-1.30 (m, 8 H) .
Intermediario 3.04 Ter-butil éster del ácido { 5 - [ (bi f eni 1 - 4 - sul foni 1 ) -me t i 1 - amino] - 6, 7, 8, 9-tetrahidro - 5H - benzociclohepten- 1- iloxi] - acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 3, ter-butil éster del ácido [5- (bifenil-4 -sulfonilamino) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l- iloxi] -acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 2.09, 0.15 g, 0.30 mmol) se hizo reaccionar con yoduro de metilo (84 mg, 0.59 mmol) en la presencia de K2C03 (81.5 mg, 0.59 mmol) en DMF (2 mi) para dar ter-butil éster del ácido {5- [ (bifenil-4-sulfonil) -metil -amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (100 mg, 65%). Este material se utilizó directamente en el siguiente paso sin caracterización.
Intermediario 3.05 Ter-butil éster del ácido { 5- [ (3 -Acetil-5-trifluorometil- bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro- 5H- benzociclohepten-l-iloxi } -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 3, ter-butil éster del ácido (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 2.10; 0.15 g, 0.28 mmol) se hizo reaccionar con yoduro de metilo (79 mg, 0.56 mmol) en la presencia de K2C03 (76.6 mg, 0.55 mmol) en DMF (2 mi) para dar ter-butil éster del ácido {5- [ (3-Acetil-5-trifluorometil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro- 5H- benzociclohepten-l-iloxi}-acético (150 mg, 97%). Este material se utilizó directamente en la siguiente etapa sin caracterización.
Intermediario 3.06 Ter-butil éster del ácido {5- [ (3-metanosulfonil-5- trifluorometil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-ilox } -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 3, ter-butil éster del ácido [5- [ (3-metanosulfonil-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro- 5H-benzociclohepten-iloxi] -acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 2.11; 80 mg, 0.14 mmol) se hizo reaccionar con yoduro de metilo (40 mg, 0.28 mmol) en la presencia de K2C03 (39 mg, 0.28 mmol) en DMF (2 ml) para dar ter-butil éster del ácido {5- [ (3-metanosulfonil-5-trifluorometil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi}-acético (80 mg, 98%) . Este material se utilizó directamente en el siguiente paso sin caracterización.
Intermediario 3.07 Ter-butil éster del ácido {5- [ (3' -isopropil-bifenil-4-sulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi } -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 3, ter-butil éster del ácido [5 - ( 3 ' - isopropil -bifenil -4 -sul onilamino) -6,7,8,9 - tetrahidro- 5H-benzociclohepten- 1-iloxi] -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 2.12; 100 mg, 0.18 mmol) se hizo reaccionar con yoduro de metilo (29 mg, 0.2 mmol) en la presencia de K2C03 (28 mg, 0.2 mmol) en DMF para dar éster ter-butil éster del ácido { 5 - [ ( 3 ' - isopropi 1 -bifenil - -sulfonil ) -met il -amino] - 6 ,7,8,9 - tetrahidro- 5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético (70 mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.98-8.05 (m, 2 H) , 7.89 (d, =7.8 Hz, 1 H) , 7.71-7.77 (m, 1 H) , 7.50-7.59 (m, 2 H) , 7.41-7.47 (m, 1 H) , 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.10 (t, J=7.8 Hz , 1 H) , 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 6.74 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 5.21 (br. s., 1 H) , 4.63 (s, 2 H) , 3.44-3.52 (m, 1 H) , 2.96-3.04 (m, 1 H) , 2.87 (s, 3 H) , 1.70-1.80 (m, 1 H) , 1.42 (s, 9 H) , 1.15-1.28 (m, 8 H) .
Intermediario 3.08 Ter-butil éster del ácido {5- [ (3 ' -ter-butil-5 ' -metil-bifenil- 4-sulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H- benzociclohepten-1 -iloxi } -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 3, ter-butil éster del ácido { 5 - [ ( 3 ' - ter-but il - 5 ' -met il -bifenil-4 - sul foni lamino ) -6,7,8, 9 - tetrahidro- 5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 2.13; 100 mg, 0.19 ramol) se hizo reaccionar con yoduro de metilo (27 mg, 0.19 mmol) en la presencia de K2C03 (26 mg, 0.19 mmol) en DMF (2 mi ) para dar ter-butil éster del ácido { 5 - [ ( 3 ' - ter-but il -5 ' -met il -bifenil -4 -sulfonil ) -metil-amino] -6,7,8,9-tetrahidro- 5H-benzociclohepten- 1 - iloxi } -acético (45 mg, 44%) .
Intermediario 3.09 Ter-butil éster del ácido (5- [ (4 ' -hidroxi-bifenil-4- sulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi} -acético Usando las condiciones del procedimiento general 4, ter-butil éster del ácido {5- [ (4-yodo-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro- 1-benzociclohepten- iloxi } acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 3.20; 200 mg, 0.35 mmol) se hizo reaccionar con ácido 4-hidroxifenilborónico (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 58 mg, 0.42 mmol) en la presencia de Pd(PPh3)4 (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 40 mg, 0.035 mmoles) , y K2C03 1M acuoso (0.6 mi, 0.6 mmol) para dar ter-butil éster del ácido { 5- [(4 ' -hidroxi-bifenil-4 -sulfonil ) -metil-amino] -6,7,8, 9 -tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético (100 mg, 52%) .
Intermediario 3.10 Ter-butil éster del ácido (5- {metil- [4- (5-metil-piridin-3- il ) -bencenosulfonil] -amino} -6,7,8, 9-tetrahidro-5H- benzociclohepten-1 - iloxi ) -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 4, ter-butil éster del ácido { 5 - [ ( -yodo-bencenosulfonil) -metil-amino] - 5H 6,7,8, 9-tetrahidro-benzociclohepten-1- iloxi } -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 3.20; 100 mg, 0.17 mmol) se hizo reaccionar con ácido 5-metil-piridina-3-borónico (disponible de Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA; 29 mg, 0.21 mmol) en la presencia de Pd(PPh3) (disponible de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; 10 mg, 0.01 mmoles) , y K2C03 1 M acuoso (1.5 mi, 1.5 mmol) en dioxano (5 mi) para dar ter-butil éster del ácido (5- {metil- [4- (5-metil-piridin-3-il) -bencenosulfonil] -amino} -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi) -acético (50 mg, 53%). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.79 (s, 1 H) , 8.50 (s, 1 H) , 7.96-8.07 (m, 5 H) , 7.11 (t, J=8.1 Hz, 1 H) , 6.84 (d, J=8. Hz , 1 H) , 6.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 5.14-5.19 (m, 1 H) , 4.64 (s, 2 H) , 3.44-3.52 (m, 1 H) , 2.87 (s, 3 H) , 2.64-2.70 (m, 1 H) , 2.33-2.42 (m, 5 H) , 1.42 (s, 9 H) , 1.22-1.39 (ra, 3 H) .
Intermediario 3.11 Ter-butil éster del ácido (5- [metil- (3 ' -metilsulfanil- bifenil-4-sulfonil) amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H- benzociclohepten-l-iloxi } -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 3, ter-butil éster del ácido [5- (3 ' -metilsulf anil-bifenil-4-sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi] -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 2.16; 100 mg , 0.18 mmol) se hizo reaccionar con yoduro de metilo (29 mg , 0.20 mmol) en la presencia de K2C03 (28 mg , 0.20 mmol) en DMF (2 mi) para dar ter-butil éster del ácido {5- [metil- (3' -metilsulfanil-bifenil-4 -sulfonil) amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (45 mg, 42%) .
Intermediario 3.12 Ter-butil éster del ácido (5- [ (3 ' -metanosulfonil -bifenil-4 -sulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1 - iloxi } -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 3, ter-butil éster del ácido [5 - ( 3 ' -metanosulfonil-bifenil-4 -sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi] -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 2.17; 100 mg, 0.17 mmol) se hizo reaccionar con yoduro de metilo (46 mg, 0.33 mmol) en la presencia de K2C03 (45 mg, 0.33 mmol) en D F (2 mi) para dar ter-butil éster del ácido (5-[(3'-metanosulfonil-bifenil-4-sulfonil) -metil -amino] -6, 7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético (98 mg, 96%).
Intermediario 3.13 Ter-butil éster del ácido (5- { [5- (3-isopropil-fenil) -piridina- 2 -sulfoni1] -metil -amino} -6,7,8, 9-tetrahidro-5H- benzociclohepten-1- iloxi) -acético Usando las condiciones descritas para la preparación del Intermediario 3.14, ter-butil éster del ácido {5- [5- (3-isopropil-fenil) -piridina-2-sulfonilamino] -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H- benzociclohepten-l-iloxi}acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 2.18; 120 mg, 0.22 mmol) se hizo reaccionar con yoduro de metilo (34 mg, 0.24 mmol) en la presencia de K2003 (33 mg, 0.24 mmol ) en DMF para dar ter-butil éster del ácido (5- { [5- (3-isopropil-fenil) -piridina-2-sulfonil] -metil-amino} - 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (90 mg, 73%). XH NMR (400 MHz, DMSO-ds) d: 9.13 (d, J=1.5 Hz, 1 H) , 8.39 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H) , 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 7.71 (s, 1 H) , 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=7.7 Hz, 1 H) , 7.36-7.41 (m, 1 H) , 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1 H) , 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 6.74 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 5.27 (d, J=10.3 Hz, 1 H) , 4.64 ' (s, 2 H) , 3.92 (quin, J=7.3 Hz, 1 H) , 2.99- 3.05 (m, 1 H), 2.97 (s, 3 H) , 2.24-2.34 (m, 1 H) , 1.56-1.89 (m, 4 H) , 1.42 (s, 9 H) , 1.28 (d, J=6.8 Hz, 6 H) , 1.04-1.12 (m, 1 H) .
Intermediario 3.14 Ter-butil éster del ácido (5- {metil- [5- (3-trifluorometil- fenil) -piridina-2 -sulfonil] -amino} -6,7,8, 9-tetrahidro-5H- benzociclohepten-l-iloxi) -acético trifluorometil-fenil) -piridina-2 -sulfonil] -amino} -6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 2.19; 120 mg, 0.21 mmol) , yoduro de metilo (33 mg, 0.23 mmol) , y K2C03 (32 mg, 0.23 mmol) en DMF (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y H20. La capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna para dar ter-butil éster del ácido (5- {metil- [5- (3-trifluorometil-fenil) -piridina-2-sulfonil] -amino} -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (75 mg, 61%). ¾ NMR (400 MHz, DMS0-d6) d: 9.22 (d, J=1.5 Hz, 1 H) , 8.50 (dd, J=8.1 , 2.0 Hz, 1 H) , 8.22 (s, 1 H) , 8.18 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 8.07 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 7.85-7.90 (m, 1 H) , 7.78-7.83 (m, 1 H) , 7.12 (t, J=7.9 Hz , 1 H) , 6.87 (d, J=7.8 Hz , 1 H) , 6.74 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 5.28 (d, J=10.3 Hz, 1 H) , 4.64 (s, 2 H) , 3.49 (dd, J=13.8, 6.5 Hz, 1 H) , 2.97 (s, 3 H) , 2.67 (br. s., 1 H) , 2.25-2.34 (m, 2 H) , 1.57-1.91 (m, 4 H) , 1.42 (s, 9 H) , 1.21- 1.37 (m, 2 H) , 1.04- 1.11 (m, 1 H) .
Intermediario 3.15 Ter-butil éster del ácido (5- { [5- (3-ter-butil-5-metil-fenil) - piridina-2-sulfonil] -metil -amino} -6,7,8, 9-tetrahidro-5H- benzociclohepten-l-iloxi ) -acético Usando las condiciones descritas para la preparación del Intermediario 3.14, ter-butil éster del ácido {5- [5- (3-ter-butil-5-metil-fenil) -piridina-2-sulfonilamino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 2.20; 200 mg, 0.35 mmol) se hizo reaccionar con yoduro de metilo (54 mg, 0.38 mmol) en la presencia de K2C03 (52.5 mg, 0.38 mmol ) en DMF (3 mi) para dar ter-butil éster del ácido (5- { [5- (3-ter-butil-5-metil-fenil) -piridina-2-sulfonil] -metil-amino} -6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (150 mg, 73%) ¾ NMR (400 MHz, DMSO-dg) d: 9.11 (s, 1 H) , 8.33-8.42 (m, 1 H) , 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 7.59 (s, 1 H) , 7.46 (s, 1 H) , 7.35 (s, 1 H) , 7.12 (t, J=7.9 Hz, 1 H) , 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 5.27 (d, J=10.3 Hz, 1 H) , 4.64 (s, 2 H) , 3.49 (dd, J=13.8, 6.7 Hz, 1 H) , 2.96 (s, 3 H) , 2.41 (s, 3 H) , 2.21-2.35 (m, 1 H) , 1.55-1.91 (m, 4 H) , 1.42 (s, 9 H) , 1.35 (s, 9 H) , 1.03-1.12 (m, 2 H) .
Intermediario 3.16 Ter-butil éster del ácido [5- ( {5- [3- (2-hidroxi-etil) -fenil] - piridina-2 -sulfonil } -metil-amino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H- benzociclohepten-l-iloxi acético Usando las condiciones descritas para la preparación del Intermediario 3.14, ter-butil éster del ácido {5- [5- (3-tert- butil-5-metil-fenil) -piridina-2 -sulfonilamino] -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 2.21; 200 mg, 0.36 mmol) se hizo reaccionar con yoduro de metilo (57 mg, 0.4 mmol) en la presencia de K2C03 (55 mg, 0.4 mmol ) en DMF (3 mi) para dar ter-butil éster del ácido [5- ( {5- [3- (2-hidroxi-etil) -fenil] -piridina-2-sulfonil} -metil-amino) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi acético (100 mg, 49%) . ? N R (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.12 (d, J=l .7 Hz, 1 H) , 8.37 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H) , 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 7.62-7.74 (m, 2 H) , 7.46 (t, J=7.7 Hz, 1 H) , 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1 H) , 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 6.74 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 5.26 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 4.69 (t, J=5.1 Hz, 1 H) , 4.64 (s, 2 H) , 3.63-3.73 (m, 2 H) , 3.49 (dd, J=13.9, 6.8 Hz, 1 H) , 2.96 (s, 3 H) , 2.83 (t, J=6.8 Hz, 2 H) , 2.22-2.36 (m, 1 H) , 1.55-1.92 (m, 4 H) , 1.42 (s, 9 H) , 1.21-1.28 (m, 2 H) , 1.00-1.13 (m, 1 H) .
Intermediario 3.17 Ter-butil éster del ácido {5- [metil- (4 ' -metil-bifenil-3- sulfonil) -amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l- iloxi } -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 3, ter-butil éster del ácido { 5 - [met i 1 - ( 4 ' -me t i 1 -bi f eni 1 - 3 -sulfonil) -amino] - 6 , 7 , 8, 9-tetrahidro-benzociclohepten-1 - i 1 oxi } - acé t i co (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 2.22; 150 mg, 0.29 mmol) se hizo reaccionar con yoduro de metilo (82 mg , 0.58 mmol) en la presencia de K2C03 (80 mg, 0.58 mmol) en DMF (2 mi) para dar {5- [metil- (4 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético (100 mg, 65%) .
Intermediarlo 3.18 Ter-butil éster del ácido {5- [ (3' -isopropil-bifenil-3 -sulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1 - iloxi } -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 3, ter-butil éster del ácido {5- [ (3 ' -isopropil-bifenil-3-sulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi} -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 2.23; 100 mg, 0.18 mmol) se hizo reaccionar con yoduro de metilo (29 mg, 0.2 mmol) en la presencia de K2C03 (28 mg, 0.2 mmol) en DMF (2 mi) para dar ter-butil éster del ácido {5- [ (3' -isopropil-bifenil-3-sulfonil) -metil -amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi}-acético (70 mg, 72%). XH NMR (400 MHz , DMS0-d6) d: 7.97-8.07 (m, 2 H) , 7.89 (d, J=7.8 Hz , 1 H) , 7.69-7.80 (m, 1 H) , 7.49-7.60 (m, 2 H) , 7.40-7.48 (m, 1 H) , 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.10 (t, J=7.8 Hz, 1 H) , 6.83 (d, J=7.8 Hz , 1 H) , 6.74 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 5.21 (br. s., 1 H) , 4.63 (s, 2 H) , 3.44-3.50 (m, 1 H) , 2.95-3.09 (m, 1 H) , 2.87 (s, 3 H) , 2.67 (br. s., 1 H) , 1.47- 1.85 (m, 1 H) , 1.42 (s, 9 H) , 1.27 (d, J=6.8 Hz, 6 H) , 1.01-1.10 (m, 1 H) Intermediario 3.19 Ter-butil éster del ácido {5- [ (3-isopropil-5-trifluorometil- benzenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H- benzociclohepten-1-iloxi } -acético Una mezcla de ter-butil éster del ácido [5- (3-isopropil-5-trifluorometil-bencenosulfonolamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzococlohepten-l-iloxi] -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 2.24; 100 mg, 0.18 mmol), K2C03 (53 mg, 0.38 mmoles) , y yoduro de metilo (81 mg, 0.57 mmol) en CH2C12 (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc (10 mi) . La mezcla se lavó con agua (3 x 10 mi) . La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar ter-butil éster del ácido {5- [ (3-isopropil-5-trifluorometil-benzenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (120 mg, rendimiento crudo 117%) como un sólido amarillo, que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Intermediario 3.20 Ter-butil éster del ácido ( {5- [ (4-yodo-bencenosulfonilo) - metil-amino] -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi } - acético Una mezcla de ter-butil éster del ácido [5-(4-yodo-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi] -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 1.08; 250 mg, 0.45 mmol), yoduro de metilo (0.06 mi, 0.96 mmoles), y K2C03 (138 mg, 1 mmol) en DMF (2 mi) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y H20. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron para dar ter-butil éster del ácido (5- [ (4-yodo-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1 -iloxi } -acético (210 mg, 82%). lK NMR (400 MHz , DMS0-d6) d: 8.03 (d, J=8.3 Hz , 2 H) , 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2 H) , 7.06-7.16 (m, 1 H) , 6.81 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 5.08 (d, J=9.0 Hz, 1 H) , 4.64 (s, 2 H) , 3.46 (dd, J=14.2, 6.8 Hz , 1 H) , 2.82 (s, 3 H) , 2.33 (t, J=12.8 Hz, 1 H) , 1.73-1.85 (ra, 2 H) , 1.49-1.60 (m, 1 H) , 1.42 (s, 9 H) , 1.22-1.35 (m, 2 H) , 1.04 (q, J=11.5 Hz, 1 H) .
PARTE III: PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE INTERÉS Ejemplo 1 Ácido [5- (3 , 5-bis-trifluorometil -bencenosulfonilamino) - 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ten- 1- iloxi] -acético Se agregó una solución de hidróxido de litio monohidratado (19 mg, 0.45 mmol) en agua (2 mi) a una solución de ter-butil éster del ácido [5- (3 , 5-bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro- 5H-benzociclohepten-1-iloxi] -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 2.01; 85 mg, 0.15 mmol) en THF (8 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. TLC mostró que la reacción no se completó así que se agregó una segunda porción de hidróxido de litio monohidrat ado (19 mg, 0.45 mmol) en agua (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se agregó H20 (2 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 mi) . La capa acuosa fue acidificada usando HCl acuoso diluido. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se evaporaron para dar ácido [ 5 - ( 3 , 5 -bi s - t ri f luoromet i 1 -bencenosu1 foni lamino) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1 - iloxi] -acético (45 mg, 59%) como un sólido blanco. XH N R (400 MHz, D SO-d6) d: 12.95 (br. s., 1 H) , 8.52 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 8.32 (s, 1 H) , 8.19 (s, 2 H) , 6.87 (t, J=7.8 Hz, 1 H) , 6.66 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 4.56-4.65 (m, 1 H) , 4.40-4.54 (m, 2 H) , 2.81 (br. s., 2 H) , 1.71-1.93 (m, 2 H) , 1.59 (br. s., 2 H) , 1.11-1.51 (m, 2 H) .
Ej emplo 2 Acido [5- (3 , 5-dicloro-bencenosulfonilamino) -6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético Utilizando las condiciones descritas para la preparación del Ejemplo 4, una solución de ter-butil éster del ácido [5-(3 , 5 -dicloro-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 2.02; 180 mg, 0.36 mmol) en THF (4 mi) se hizo reaccionar con una solución de hidróxido de litio monohidraado (75 mg, 1.8 mmol) en agua (2 mi) y MeOH (1 mi) para dar ácido [5-( 3 , 5 -dicloro-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (130 mg, 81%) como un sólido blanco . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.95 (br s, 1 H) , 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.85 (t, J = 1.8 Hz, 1 H) , 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) , 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 4.55 (s, 2 H) , 4.49-4.54 (m, 1 H) , 2.93-3.01 (m, 1 H) , 2.64-2.74 (m, 1 H) , 1.33-1.86 (m, 6 H) . HR S [M-H~] observado: 442.0287, calculado para Ci9H18Cl2N05s : 442.0288.
Ejemplo 3 Ácido [5- (bifenil-3-sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H- benzociclohepten-1- iloxi] -acético Utilizando las condiciones descritas para la preparación del Ejemplo 4, una solución de ter-butil éster del ácido [5-(bifenil-3 -sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 2.03; 160 mg, 0.32 mmol) en THF (4 mi) se hizo reaccionar con una solución de hidróxido de litio monohidratado (66 mg, 1.6 mmol) en agua (2 mi) y MeOH (1 mi) para dar ácido [5 - (bifenil-3 -sulfonilamino) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (120 mg, 84%) como un sólido de color blanco. 1H NMR (300 MHz , DMSO-d6) d 12.93 (br s, 1 H) , 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.98-7.99 (m, 1 H) , 7.86-7.89 (m, 1 H) , 7.75-7.79 (m, 1 H) , 7.59-7.64 (m, 3 H) , 7.47-7.52 (m, 2 H) , 7.39-7.44 (m, 1 H) , 6.95 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) , 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 6.65 (d, J = 8.1 Hz , 1 H) , 4.55 (s, 2 H) , 4.44-4.51 (m, 1 H) , 3.11-3.20 (m, 1 H) , 2.55-2.60 (m, 1 H) , 1.65-1.76 (m, 1 H) , 1.44-1.59 (m, 4 H) , 1.16-1.28 (m, 1 H) Ejemplo 4 Ácido [5- (bifenil-4-sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H- benzociclohepten-1- iloxi] -acético A una solución de hidróxido de litio monohidratado (70 mg, 1.67 mmol) en agua (2 mi) y MeOH (1 mi) se agregó a una solución de ter-butil éster del ácido [5- (bifenil-4-sulfonilamino) -6 , 7 , 8, 9 - éster tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi] -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 2.04; 170 mg, 0.33 mmol) en THF (4 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. H20 (5 mi) se agregó y la mezcla se acidificó a pH ~3 usando HC1 ac . al 50%. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (5 mi) y salmuera (5 mi) , se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se evaporaron. El producto fue recri stal i zado en hexano para dar ácido [ 5 - (bi f eni 1 - 4 - sul f oni lamino ) - 6 , 7 , 8 , 9 -t et rahidro - 5H-benzociclohept en- 1 - i loxi ] -acético (100 mg, 66%) como un sólido blanco. H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 12.92 (br s, 1 H) , 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.82-7.86 (m, 3 H) , 7.70-7.74 (m, 2 H) , 7.52-7.38 (m, 3 H) , 6.95 (t, J = 7.9 Hz, 1 H) , 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 4.57 (s, 2 H) , 4.45 (br t, 1 H) , 3.14-3.22 (m, 1 H) , 1.44-1.74 (m, 6 H) . HRMS [M+H+] observado: 452.1532, calculado para C25H26N05S: 452.1526.
Ej em lo 5 Ácido [5- (3 -metanosulfonil-bencenosulfonilamino) -6,7,8,9- tetrahidro-benzociclohepten-l-iloxi] -acético Utilizando las condiciones descritas para la preparación del Ejemplo 4, ter-butil éster del ácido [5- (3 -metanosulfonil -bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi] -acético (que puede ser preparado como se describió para el Intermediario 2.05; 185 mg, 0.36 mmol) en THF (4 mi) se hizo reaccionar con una solución de hidróxido de litio monohidratado (61 mg, 1.5 mmol) en agua (2 mi) y MeOH (1 mi) para dar ter-butil éster del ácido [5- (3-metanosulfonil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi] -acético (85 mg, 52%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 12.95 (br s, 1 H) , 8.42 (d, J = 7.8 Hz , 1 H) , 8.24 (t, J = 1.8 Hz, 1 H) , 8.08-8.11 (m, 1 H) , 8.05-8.01 (m, 1 H) , 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) , 6.92 (t, J = 7.9 Hz, 1 H) , 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 6.63 (d, J = 7.8 Hz , 1 H) , 4.55 (s, 2 H) , 4.45-4.52 (m, 1 H) , 3.22 (s, 3 H) , 3.02-3.11 (m, 1 H) , 2.54-2.64 (m, 1 H) , 1.78-1.24 (m, 6 H) . HRMS [M+H+] observado: 454.0994, calculado C20H24NO7S2 : 454.0989.
Ejemplo 6 Ácido [5- (3-fluoro-5-trifluorometil -bencenosulfonilamino) - 6,7,8, 9-tetrahidro-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] - acético Una mezcla de ter-butil éster del ácido [5- (3-fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9 -tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1 - iloxi] -acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 2.06; 70 mg, 0.14 mmol) y una solución de NaOH 2N (1.35 mi, 2.7 mmol) en THF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se lavó con éter (2 x 2 mi) , se diluyó con EtOAc (10 mi) y se acidificó con una solución de HC1 2N. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 5 mi) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se evaporaron para dar ácido [5- (3-fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1 -iloxi] -acético (40 mg, 64%) . 1H NM (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.48 (d, J=7.6 Hz , 1 H) , 7.96 (d, J=8.1 Hz , 1 H) , 7.73-7.88 (m, 2 H) , 6.94 (t, J=7.9 Hz, 1 H) , 6.72 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 6.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 4.53-4.60 (m, 3 H) , 2.89-3.05 (m, 1 H) , 2.61-2.81 (m, 1 H) , 1.75-1.86 (m, 1 H) , 1.05- 1.73 (m, 6 H) . HRMS [M + Na] observado: 484.0812, calculado para C2oHi9F4NNa05s : 484.0812.
Ejemplo 7 Ácido {5- [ (3-fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonil ) amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} Utilizando las condiciones del procedimiento general 7, ter butil éster del ácido {5- [ (3-fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 3.01; 60 mg, 0.11 mmol) se hidrolizó con solución de NaOH 2N (1.13 mi, 2.3 mmol) para dar ácido {5- [ (3-fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9- tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1- iloxi } -acético (20 mg, 37%) . XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 8.15 (aparente t, J= 7.7 Hz , 2 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.04 (t, J=8.1 Hz, 1 H) , 6.70 (d, =8.1 Hz, 2 H) , 5.19 (d, J=9.3 Hz, 1 H) , 4.36 (br. s., 2 H) , 3.43-3.51 (m, 1 H) , 2.88 (s, 3 H) , 2.67 (br. s., 1 H) , 2.29-2.45 (m, 2 H) , 1.72-1.86 (m, 2 H) , 1.56-1.63 (m, 1 H), 1.19-1.46 (m, 3 H) , 0.99-1.10 (m, 1 H) . HRMS [M + Na] observado: 498.0968, calculado para C2iF4NNa05S: 498.0969.
Ejemplo 8 Ácido [5- (3 -bromo-5-trifluorometil -bencenosulfonilamino) - 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético Utilizando las condiciones descritas para la preparación del Ejemplo 23, ter-butil éster del ácido [5- (3-bromo-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1- iloxi] -acético (que se puede preparar como se describió para Intermediario 2.07; 100 mg, 0.17 mmol) se hidrolizó usando solución de NaOH 2N (1.73 mi, 3.5 mmol) para dar ácido [5- (3-bromo-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (60 mg, rendimiento de 66%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.93 (br s, 1 H) , 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 8.18 (s, 1 H) , 8.02 (s, 1 H) , 7.94 (d, J = 0.6 Hz, 1 H) , 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) , 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 6.63 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 4.53-4.60 (m, 1 H) , 4.51 (d, J = 7.5 Hz, 2 H) , 2.70-2.93 (m, 2 H) , 1.33-1.88 (m, 6 H) .
Ejemplo 9 Ácido {5- [ (3-bromo-5-trifluorometil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético Utilizando las condiciones descritas para la preparación del Ejemplo 23, ter-butil éster del ácido {5- [ (3-bromo-5-trifluorometil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 3.02; 150 mg, 0.25 mmol) se hidrolizó usando solución de NaOH 2N (1.73 mi, 3.5 mmol) para dar ácido {5- [ (3-bromo-5-trifluorometil-béncenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (60 mg, rendimiento de 44%) . H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d: 12.95 (br. s., 1 H) , 8.39 (s, 1 H) , 8.14 (s, 1 H) , 7.08 (t, J = 8.2 Hz , 1 H) , 6.72-6.77 (m, 1 H) , 5.24 (d, J=8.8 Hz, 1 H) , 4.63-4.67 (m, 2 H) , 3.46 (dd, J=13.9, 6.8 Hz, 1 H) , 2.87 (s, 3 H) , 2.37-2.46 (m, 1 H) , 1.54-1.95 (m, 3 H) , 1.19-1.48 (m, 4 H) , 1.00-1.08 (m, 1 H) . HRMS [?-?? observado: 520.0043, calculado para C2oHi8BrF3N05S : 520.0047.
Ejemplo 10 Acido [5- (3 , 5 -bis -metanosulfonil -béncenosulfonilamino) - 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 7, ter-butil éster del ácido [5- (3 , 5-bis-metanosulfonil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi] -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 2.08; 100 mg, 0.17 mmol) se hidrolizó con solución de NaOH 2N (1.7 mi, 334 mmol) para dar ácido [5- (3 , 5-bis-metanosulfonil-bencenosulfonilamino) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (55 mg, rendimiento del 61%). ?? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.59 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 8.51 (s, 1 H) , 8.45 (s, 2 H) , 6.85-6.92 (m, 1 H) , 6.66 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 6.58 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 4.60 (t, J=7.3 Hz, 1 H) , 4.52 (s, 2 H) , 1.52-1.93 (m, 4 H) , 1.35-1.45 (m, 1 H) . HRMS [M+Na] observado: 554.0583, calculado para C22H27 Na09S3 : 554.0583.
Ejemplo 11 Ácido (5- [ (3 , 5-bis-metanosulfonil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi } -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 7, ter-butil éster del ácido { 5- [ (3 , 5-bis-metanosulfonil-bencenosulfonil) -metil -amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 3.03; 100 mg, 0.17 mmol) se hidrolizó con solución de NaOH 2N (1.65 mi, 3.3 mmol) para dar ácido (45 mg, rendimiento de 50%) . 2H NMR (400 MHz, DMSO- d6) d: 8.66 (s, 1 H) , 8.63 (s, 2 H) , 7.08 (t, J=7.8 Hz , 1 H) , 6.73-6.78 (m, 2 H) , 5.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H) , 4.66 (s, 2 H) , 3.46 (s, 6 H) , 2.91 (s, 3 H) , 2.31-2.44 (m, 1 H) , 1.63-1.91 (m, 2 H) , 1.32-1.54 (m, 3 H) , 0.93-1.11 (m, 1 H) . HRMS [M+Na] observado: 568.0740, calculado para CaiHasNNaOgSs : 568.0740.
Ejemplo 12 Ácido (5 - [ (bifenil-4 -sulfonil ) -metil -amino] -6,7,8,9- tetrahidro- 5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 7, ter-butil éster del ácido { 5 -[ (bifenil -4 - sulfonil ) -metil -amino] -6,7,8, 9- etrahidro- 5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 3.04; 90 mg, 0.17 mmol) se hidrolizó usando solución de NaOH 2N (1.7 mi, 3.4 mmol) para dar ácido {5- [ (bifenil -4 -sulfonil) -metil -amino] -6,7,8, 9 -tetrahidro- 5H-benzociclohepten-l-iloxi}-acético (50 mg, rendimiento del 62%). E NMR (DMS0-d6) d: 8.02 (s, 4 H) , 7.84 (d, J = 7.3 Hz , 2 H) , 7.56-7.63 (m, 2 H) , 7.49-7.56 (m, 1 H) , 7.12-7.23 (m, 1 H) , 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 5.17-5.25 (m, 1 H) , 4.72 (s, 2 H) , 3.55 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz , 1 H) , 2.92 (s, 3 H) , 2.41 (t, J = 12.7 Hz , 1 H) , 1.76-1.95 (m, 2 H) , 1.63 (d, J = 11.3 Hz , 1 H) , 1.35-1.49 (m, 2 H) , 1.11 (q, J = 11.8 Hz, 1 H) . HRMS [M+Na] observado: 488.1499, calcaulado para C26H27NNa05S : 488.1502.
Ejemplo 13 Ácido [5- (3-metoxi-5-trifluororaeti1-bencenosulfonilamino) - 6,7,8, 9-tetrahidro-l-iloxi] -acético Una mezcla de ter-butil éster del ácido [5- (3-fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acét ico (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 2.06; 100 mg , 0.19 mmol) y NaOMe (52 mg , 0.96 mmol) en MeOH/DMF (1:1.4 mi) se calentó a 150°C en un reactor de microondas durante 45 min. MeOH se eliminó por evaporación a presión reducida y se agregó agua. La mezcla se agitó durante 15 min y se extrajo con éter. La capa acuosa se acidificó con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de EtOAc se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se evaporaron para dar ácido [ 5 - ( 3 -me toxi - 5 -trif luoromet il -bencenosulfonil amino) - 6 , 7, 8, 9 -t et rahidro - 5H-benzoci clohept en- 1 - i loxi ] -acético (60 mg, 66%) . 1 U NMR (DMS0-d6) d: 8.37 (d, J = 7.0 Hz, 1 H) , 7.57 (s, 1 H) , 7.46 (d, J = 11.3 Hz , 2 H) , 6.89-7.00 (m, 1 H) , 6.61-6.78 (m, 2 H) , 4.45-4.61 (m, 3 H) , 3.85 (s, 2 H) , 3.05 (br. s., 1 H) , 2.67 (br. s., 1 H) , 1.12-1.90 (m, 6 H) . HRMS [M+Na] observado: 496.1012, calculado C21H22F3NNa06S : 496.1012.
Ejemplo 14 Ácido (5- [ (3 -metoxi- 5 -trifluorometil-bencenosulfonil) -metil- amino] -6,7,8, 9-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético Una mezcla de ter-butil éster del ácido {5- [ (3-fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonilo) -metil-amino] -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 3.01; 60 mg, 0.11 mmol) y NaOMe (30.5 mg , 0.56 mmol) en MeOH/DMF (1:1; 2 mi) se calentó a 150°C en un reactor de microondas durante 45 min. MeOH se eliminó por evaporación a presión reducida y se agregó agua. La mezcla se agitó durante 15 min y se extrajo con éter. La capa acuosa se acidificó con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de EtOAc se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y se evaporaron para dar ácido (20 mg, 36%) . XH NMR (DMSO-d6) d: 7.68 (s, 1 H) , 7.62 (s, 2 H) , 7.06-7.13 (m, 1 H) , 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 5.20 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 4.65 (s, 2 H) , 3.94 (s, 3 H) , 3.47 (dd, J = 14.2, 6.7 Hz , 1 H), 2.86 (s, 3 H) , 2.32 -2.45 (m, 1 H) , 0.94-1.90 (m, 6 H) . HRMS [M+Na] observado 510.1170, calculado para C22H24F3 Na06S : 510.1168.
Ejemplo 15 Ácido [5- (3-Acetil-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9- etrahidro- 1-iloxi] -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 7 ter-butil éster del ácido [5- (3-acetil-5-trifluorometil bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi] -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 2.10; 70 mg, 0.13 mmol) se hidrolizó usando solución de NaOH 2N (1.3 mi, 2.6 mmol) para dar ácido [5- (3-acetil-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (35 mg, rendimiento de 56%). ½ NM (DMS0-d6) d: 8.48 (d, J = 6.8 Hz , 1 H) , 8.36 (s, 1 H) , 8.32 (s, 1 H) , 8.16 (s, 1 H) , 6.83-6.93 (m, 1 H) , 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 6.58 (d, J = 8.3 Hz , 1 H) , 4.54 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) , 4.42-4.50 (m, 2 H) , 2.88 (br. s., 1 H) , 2.73 (d, J = 13.1 Hz , 1 H) , 2.61-2.68 (m, 3 H) , 1.66-1.90 (m, 2 H) , 1.58 (d, J = 10.3 Hz, 2 H) , 1.40 (br. s., 2 H) . HRMS [M+Na] observado: 508.1015, calculado para C22H22F3 a06S : 508.1012.
Ej emplo 16 Ácido {5- [ (3-Acetil-5-trifluorometil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l- iloxi } -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 7, ter-butil éster del ácido {5- [ (3-acetil-5-trifluorometil- bencenosulfonil) -metil -amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H- benzociclohepten-1-iloxi} -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 3.05; 150 mg, 0.27 mmol) se hidrolizó con solución de NaOH 2 N (2.9 mi, 5.8 mmol) para dar ácido {5- [ (3-Acetil-5-trifluorometil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9- tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1- iloxi } - acético (70 mg, rendimiento de 52%) . H N R (400 MHz, DMSC6) d: 8.50 (s, 2 H) , 8.39 (s, 1 H) , 7.07 (t, .J=8.0 Hz , 1 H) , 6.75 (t, J=8.5 Hz, 2 H) , 5.23-5.33 (m, 1 H) , 4.65 (s, 2 H) , 3.47 (dd, J=14.2, 6.9 Hz, 1 H) , 2.37-2.47 (m, 1 H) , 1.54-1.88 (m, 3 H) , 1.21-1.44 (m, 4 H) , 0.98-1.10 (m, 1 H) . HRMS [M+H+] observado: 500.1355, calculado para C23H25F3N06S : 500.1349.
Ejemplo 17 Ácido [5- (3-metanosulfonil-5-trifluorometil- bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi] -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 7, ter-butil éster del ácido [5- (3-metanosulfonil-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1 - iloxi] -acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 2.11; 20 mg, 0.035 mmol) se hidrolizó usando una solución de NaOH 2N (0.2 mi, 0.4 mmol) para dar ácido [5- (3-metanosulfonil-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (5 mg, rendimiento 28%). XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d: 8.62 (d, J=7.8 Hz , 1 H) , 8.50 (s, 1 H) , 8.46 (s, 1 H) , 8.25 (s, 1 H) , 6.89-6.97 (m, 1 H) , 6.72 (d, J=7.8 Hz , 1 H) , 6.63 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 4.66 (t, J=6.9 Hz , 1 H) , 4.53 (d, J=2.8 Hz, 2 H) , 2.84-2.93 (m, 2 H) , 2.61 (s, 3 H) , 1.26-1.96 (m, 9 H) . HRMS [M-H~] observado: 520.0713, calculado para C21H21NO7S2 : 520.0717.
Ejemplo 18 Ácido {5- [ (3 -Metanosulfonil-5-trifluorometil-bencenosulfonil) - metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- l-iloxi } - acético Usando condiciones similares a las descritas para el Ejemplo 43, ter-butil éster del ácido { 5- [ (3 -metanosulfonil -5 -trifluorometil-benzenosulfonol) -metol-amino] -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 3.06; 80 mg, 0.13 mmol) se hidrolizó con una solución de hidróxido de litio monohidratado (18 mg, 0.4 mmol) en H20/MeOH (2:1,-3 mi) para dar ácido {5- [ (3-Metanosulfonil-5-trifluorometil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético (15 mg, rendimiento de 21%). ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.58 (s, 1 H) , 8.56 (s, 1 H) , 8.51 (s, 1 H) , 7.05 (t, J=8.0 Hz, 1 H) , 6.68-6.76 (m, 2 H) , 5.28-5.31 (m, 1 H) , 4.53 (s, 2 H) , 3.46 (s, 3 H) , 2.90 (s, 3 H) , 2.37-2.47 (m, 1 H) , 1.59-1.93 (m, 2 H) , 0.95-1.53 (m, 4 H) .
Ejemplo 19 Ácido [5- (3 ' -isopropil-bifenil-4-sulfonilamino) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 7, ter-butil éster del ácido [5- (3' -isopropil-bifenil-4-sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 2.12; 80 mg, 0.15 mmol) se hidrolizó con solución de NaOH 2N (1.4 mi, 2.8 mmol) para dar ácido [5-(3'-isopropil-bifenil-4-sulfonil-amino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1- iloxi] -acético (28 mg, rendimiento de 39%) XH NMR (DMSO-d6) d: 8.22 (d, J = 7.8 Hz , 1 H) , 7.80-7.94 (m, 4 H) , 7.59 (s, 1 H) , 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 6.95-7.05 (m, 1 H) , 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 4.57 (s, 2 H) , 4.46 (br. s., 1 H) , 3.14-3.25 (m, 1 H) , 2.99 (dt, J = 13.7, 7.0 Hz, 1 H) , 1.72 (br. s., 1 H) , 1.52 (br. s., 4 H) , 1.18-1.30 (m, 8H) . HR S [M+Na] observado: 516.1815, calculado para C28H3i Na05S : 516.1815.
Ejemplo 20 Ácido (5- [ (3 ' -isopropil-bifenil-4-sulfonil) -metil-amino] - 6,7,8, 9-tetrahidro-benzoc clohepten-l-iloxi } -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 7, ter-butil éster del ácido (5- [ (3 ' - isopropil -bifenil -4 -sulfonil) metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi } -acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 3.07; 50 mg, 0.09 mmol) se hidrolizó usando solución de NaOH 2N (0.9 mi, 1.8 mmol) para dar ácido (5-[ (3' -isopro il-bifenil-4- sul foni 1 ) -met i 1 - amino] -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético (28 mg , rendimiento de 62%) . 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) d: 7.95 (s, 4 H) , 7.62 (s, 1 H) , 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.44 (t, J=l.l Hz , 1 H) , 7.34 (d, J=7.8 Hz , 1 H) , 7.04-7.19 (m, 1 H) , 6.85 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 5.08-5.20 (m, 1 H) , 4.62 (s, 2 H) , 3.48 (dd, J=14.1, 7.0 Hz, 1 H) , 3.00 (dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1 H) , 2.86 (s, 3 H) , 2.28-2.43 (m, 1 H) , 1.69-1.90 (m, 2 H) , 1.48- 1.66 (m, 1 H) , 1.33-1.40 (m, 2 H) , 1.27 (d, J=6.8 Hz, 6 H) , 1.05 (q, J=11.5 Hz, 1 H) . HRMS [M+H] observado: 508.2156, calculado para C29H34N05S : 508.2152.
Ejemplo 21 Ácido [5- (3 ' -ter-butil-5 ' -metil-bifenil-4 -sulfonilamino) - 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 7, ter-butil éster del ácido [5 - (3 ' -ter-butil - 5 ' -metil-bifenil -4 -sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l- iloxi] -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 2.13; 80 mg, 0.14 mmol) se hidrolizó con solución de NaOH 2N (1.4 mi, 2.8 mmol) para dar ácido [5-(3'-ter-butil-5 ' -metil-bifenil-4-sulfonilamino) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (13 mg, rendimiento de 18%). ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.19 (d, J=6.78 Hz, 1 H) . 7.80-7.88 (m, 4 H) , 7.48 (s, 1 H) , 7.35 (s, 1 H) , 7.28 (s, 1 H) , 6.91-7.04 (m, 1 H) , 6.81 (d, J=7.53 Hz , 1 H) , 6.64 (d, J=8.03 Hz, 1 H) , 4.45 (br. s., 1 H) , 4.34 (s, 2 H) , 2.38 (s, 3 H) , 1.37-1.57 (m, 6 H) , 1.33 (s., 9 H) , 1.17-1.27 (m, 3 H) .
Ejemplo 22 Ácido {5- [ (3' -ter-butil -5 ' -metil -bifenil -4 -sulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1- iloxi } -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 7, ter-butil éster del ácido {5- [ (3 ' -tert-butil-51 -metil-bifenil-4 -sulfonil ) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 3.08; 40 mg, 0.07 mmol) se hidrolizó usando solución de NaOH 2N (0.7 mi, 1.4 ramol) para dar ácido { 5- [ (3 ' -ter-butil-5 ' -metil-bifenil-4-sulfonil) -metil -amino] -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético (20 mg, rendimiento de 55%) . 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) d: 8.00 (s, 4 H) , 7.58 (s, 1 H) , 7.45 (s, 1 H) , 7.36 (s, 1 H) , 7.18 (t, .J=8.0 Hz , 1 H) , 6.91 (d, /=7.8 Hz, 1 H) , 6.83 (d, .J=8.3 Hz, 1 H) , 5.19-5.24 (m, 1 H) , 4.69 (s, 2 H) , 3.55 (dd, J=13.8, 6.8 Hz , 1 H) , 2.92 (s, 3 H) , 2.35-2.50 (m, 4 H) , 1.52-1.97 (m, 3 H) , 1.38-1.45 (m, 11 H) , 1.00-1.21 (m, 1 H) .
Ejemplo 23 Ácido [5- (4' -hidroxi-bifeni1-4 -sulfonilamino) -6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético Una mezcla de ter-butil éster del ácido [5- (4 ' -hidroxi-bifenil -4 -sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1- iloxi] -acético (que se puede preparar como es descrito para el Intermediario 2.14; 100 mg, 0.19 mmol) y una solución de NaOH 2N (1.45 mi, 2.9 mmol) en THF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El THF se eliminó a presión reducida y se agregó agua. La mezcla se lavó con éter. La capa acuosa se acidificó hasta aproximadamente pH 2 mediante la adición de HCl diluido y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc . Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se evaporaron para dar ter-butil éster del ácido [5- (4 ' -hidroxi-bifenil-4-sulfonilamino) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (45 mg, rendimiento de 50%). XH N R (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.71 (s, 1 H) , 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 2 H) , 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) , 6.82-6.88 (m, 3 H) , 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 4.56 (s, 2 H) , 4.42 (br t, 1 H) , 3.14-3.23 (m, 1 H) , 1.42-1.76 (m, 6 H) . HR S [M+H] observado: 468.1480, calculado para C25H26 06S: 468.1475.
Ejemplo 24 Ácido (5- [ (4 ' -hidroxi-bifenil-4-sulfonil) -metil-amino] - 6,7,8, 9 -tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1 - iloxi } -acético Utilizando las condiciones descritas para la preparación del Ejemplo 23, ter-butil éster del ácido (5- [ (4 ' -hidroxi- bifenil -4 -sulfonil ) -metil -amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 3.09; 100 mg, 0.19 mmol) se hidrolizó usando solución de NaOH 2N (1.85 mi, 3.7 mmol) para dar ácido ( 5- [ ( ' -hidroxi-bifenil-4 -sulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (45 mg, 50% de rendimiento) . ? NMR (300 Hz, DMS0-ds) d: 9.76 (br s, 1 H) , 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.10 (t, J = 8 Hz, 1 H) , 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) , 5.09-5.12 (m, 1 H) , 4.63 (s, 2 H) , 3.43-3.50 (m, 1 H) , 2.82 (s, 3 H) , 2.32 (t, J = 12.7 Hz, 1 H) , 12.95 (br s, 1 H) , 1.66-1.86 (m, 2 H) , 1.47- 1.61 (m, 1 H) , 1.25- 1.38 (m, 2 H) , 0.95- 1.13 (m, 1 H) . HRMS [M+H] observado: 482.1640, calculado para C26H28 06S : 482.1632.
Ejemplo 25 Ácido (5- [4- (5-metil-piridin-3-il) -bencenosulfonilamino] - 6,7,8, 9-tetrahidro-benzociclohepten-l-iloxi} -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 7, ter-butil éster del ácido {5- [4- (5-metil-piridin-3-il) -bencenosulfonilamino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1 - iloxi } -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 2.15; 100 mg, 0.19 mmol) se hidrolizó con solución de NaOH 2N (1.9 mi, 3.8 mmol) para dar ácido (5-[4- (5-metil-piridin-3-il) -bencenosulfonilamino] -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (65 mg, rendimiento del 73%). 1H NMR (DMSO-d6) d: 13.00 (br. s., 1 H) , 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.54 (s, 1 H) , 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 8.05 (s, 1 H) , 7.87-7.99 (m, 4 H) , 7.02-7.17 (m, 1 H) , 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 6.76 (d, J = 8.0 Hz , 1 H) , 4.66 (s, 2 H) , 4.54 (br. s., 1 H) , 3.24 (br. s.( 1 H) , 2.61 (s, 1 H) , 2.46 (s, 3 H) , 1.80 (br. S., 1 H) , 1.60 (d, J = 7.3 Hz, 4 H) , 1.30 (br. s., 1 H) . HRMS [M+H] observado: 467.1632, calculado para C25H26N2 a05S : 467.1635.
Ejemplo 26 Ácido (5- {metil- [4- (5-metil-piridin-3 - il ) -bencenosulfonil] - amino}6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-benzocIclohepten-l-iloxi) -acético Usando condiciones similares a las descritas para el Ejemplo 43, ter-b til éster del ácido (5- {metil- [4- (5-metil-piridin-3 -il) -bencenosulfonilo] -amino} -6 ,7,8, 9 -tetrahidro- 5H-benzociclohepten- 1- iloxi ) -acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 3.10; 45 mg, 0.08 mmol) se hidrolizó usando hidróxido de litio monohidratado (10 mg, 0.24 mmol) para dar ácido (5- {metil- [4- (5-metil-piridin-3-il) -bencenosulfonil] -amino} -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (20 mg, 50%). XH NM (400 MHz, DMS0-d6) d: 8.79 (s, 1 H) , 8.50 (s, 1 H) , 7.97-8.03 (m, 5 H) , 7.11 (t, J=8.1 Hz, 1 H) , 6.84 (d, J=7.8 Hz , 1 H) , 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 5.15 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 4.64 (s, 2 H) , 3.44-3.53 (m, 1 H) , 2.86 (s, 3 H) , 2.40 (s, 3 H) , 1.73-1.85 (m, 2 H) , 1.55-1.61 (m, 1 H) , 1.33-1.39 (m, 2 H) , 0.95-1.13 (m, 1 H) .
Ejemplo 27 Ácido [5- (3' -metilsulfanil-bifenil-4-sulfonilamino) -6, 7,8,9- tetrahidro- 5H-benzocIclohepten- 1- iloxi] -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 7, ter-butil éster del ácido [5- (3 ' -metilsulfanil-bifenil-4- sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 2.16; 50 mg, 0.09 mmol) se hidrolizó con solución de NaOH 2N (0.9 mi, 1.8 mmol) para dar ácido [5-(3'-metilsulfanil-bifenil -4 -sulfonil-amino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (18 mg, rendimiento DE 40%) como un sólido de color blanco. HPLC indicó que la pureza de esta muestra fue de 81%. Las impurezas son visibles en NMR a d 8.6 a 8.8, 7.96- 8.00, y 7.76-7.84 ppm. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.24-8.37 (m, 1 H) , 7.93 (s, 4 H) , 7.63 (s, 1 H) , 7.54-7.58 (m, 1 H) , 7.51 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.39 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.05 (t, J=8.0 Hz, 1 H) , 6.91 (d, J=7.5 Hz, 1 H) , 6.74 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 4.49-4.63 (m, 3 H) , 3.21-3.29 (m, 1 H) , 2.74 (s, 1 H) , 2.39 (s, 1 H) , 1.78-1.83 (m, 1 H) , 1.52- 1.66 (m, 3 H) , 1.25-1.35 (m, 2 H) .
Ejemplo 28 Ácido (5- [metil- (3' -metilsulfanil-bifenil-4-sulfonil) -amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general ter-butil éster del ácido { 5- [metil- (3 ' -metilsulfanil-bifenil-4-sulfonil) -amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 3.11; 40 mg, 0.07 mmol) se hidrolizó con solución de NaOH 2N (0.7 mi, 1.4 mmol) para dar ácido (5-[metil- (3' -metilsulfanil-bifenil-4-sulfonil) -amino] -6, 7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (25 mg, rendimiento de 69%) como un sólido blanco. HPLC indicó que la pureza de esta muestra fue de 82.5%. Las impurezas son visibles en NMR a d 7.40, 7.09, 4.48, 2.0 y 1.25 ppm. XH NMR (400 MHz , CDC13) d: 7.89 (d, J=8.3 Hz, 2 H) , 7.69 (d, J=8.3 Hz, 2 H) , 7.47 (s, 1 H) , 7.35-7.38 (m, 2 H) , 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J=8.3 Hz , 1 H) , 6.91 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 6.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 5.30 (d, J=9.8 Hz , 1 H) , 4.63 (s, 2 H) , 3.49 (dd, J=14.2, 7.3 Hz, 1 H) , 2.93 (s, 3 H) , 2.55 (s, 3 H) , 2.45 (t, J=13.0 Hz, 1 H) , 1.55-1.96 (m, 7 H) .
Ejemplo 29 Ácido [5 - (3 ' -metanosulfonil-bifenil-4 -sulfonilamino) -6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 7, ter-butil éster del ácido [5- (3 ' -metanosulfonil-bifenil-4-sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 2.17; 100 mg, 0.17 mmol) se hidrolizó con solución de NaOH 2N (1.66 mi, 3.3 mmol) para dar ácido [5-(3'-metanosulfonil-bifenil-4-sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1- iloxi] -acético (75 mg, rendimiento 83%) como un sólido de color blanco. 1H NMR (DMSO-d6) d: 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 8.23 (s, 1 H) , 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.95 (s, 2 H) , 7.88-7.93 (m, 2 H) , 7.76-7.83 (m, 1 H) , 6.96-7.04 (m, 1 H) , 6.86 (d, J = 7.8 Hz , 1 H) , 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 4.59 (s, 2 H) , 4.48 (br. s., 1 H) , 3.33 (s, 3 H) , 3.12-3.25 (m, 1 H) , 2.54 (s, 1 H) , 1.73 (d, J = 4.5 Hz, 1 H) , 1.54 (d, J = 8.8 Hz, 4 H) , 1.23 (br. s., 1 H) . HRMS [M+Na] observado: 552.1117, calculado para C26H27NN 07S2 : 552.1121 Ejemplo 30 Ácido {5- [ (3 ' -metanosulfonil-bifenil-4-sulfonil) -metil -amino] - 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 7, ter-butil éster del ácido { 5 -[ (3 ' -metanosulfonil -bifenil-4 - sulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi} -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 3.12; 100 mg, 0.17 mmol) se hidrolizó usando solución de NaOH 2N (1.66 mi, 3.3 mmol) para dar ácido (5- [ (3 ' -metanosulfonil-bifenil-4-sulfonil) -metil-amino] - 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (30 mg, rendimiento 33%) como un sólido de color marrón. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.27 (s, 1 H) , 8.15 (d, .J=8.0 Hz , 1 H) , 7.97-8.09 (m, 5 H) , 7.81 (t, J=7.8 Hz , 1 H) , 7.12 (t, J=8.2 Hz, 1 H) , 6.85 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 5.12-5.20 (m, 1 H) , 4.65 (s, 2 H) , 3.48 (dd, J=14.05, 6.78 Hz , 1 H) , 2.87 (s, 3 H) , 2.54 (s, 3 H) , 2.29-2.43 (m, 1 H) , 1.71-1.90 (m, 2 H) , 1.58 (d, J=11.8 Hz, 1 H) , 1.18-1.46 (m, 3 H) , 0.95-1.13 (m, 1 H) . HRMS [M+H+] observado: 544.1465, calculado para C27H3o 07S2 : 544.1458.
Ejemplo 31 Ácido {5- [5- (3-isopropil-fenil) -piridina-2-sulfonil-amino] - 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzoc clohepten-1-iloxi } -acético Utilizando las condiciones descritas para la preparación del Ejemplo 23, ter-butil éster del ácido {5- [5- (3-isopropil- fenil) -piridina-2 -sulfonil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi}acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 2.18; 100 mg, 0.18 mmol) se hidrolizó usando solución de NaOH 2N (1.8 mi, 3.6 mmol) para dar ácido {5- [5- (3-isopropil-fenil) -piridina-2-sulfonil-amino] - 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzoc clohepten-l-iloxi } -acético (55 mg, rendimiento de 61%). H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d: 12.92 (br s, 1 H) , 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 8.26 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1 H) , 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) , 7.64 (s, 1 H) , 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 6.98 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) , 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 4.68 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) , 4.55 (s, 2 H) , 3.20-3.28 (m, 1 H) , 2.99 (p, J - 6.9 Hz, 1 H) , 1.46-1.78 (m, 6 H) , 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6 H) . HRMS [M+H+] ovservado: 495.1959, calculado para CST^^OSS: 495.1948.
Ejemplo 32 Ácido {5- [5- (3-isopropil-fenil) -piridina-2-sulfonil] -metil-amino} -6,7,8, 9-tetrahidro- 5H-benzociclohepten-l - iloxi ) -acético Utilizando las condiciones descritas para la preparación del Ejemplo 23, ter-butil éster del ácido (5- { [5- (3-isopropil- fenil) -piridina-2 -sulfonil] -metil-amino} -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 3.13; 90 mg, 0.16 mmol) se hidrolizó con solución de NaOH 2N (1.7 mi, 3.4 mmol) para dar ácido {5- [5- (3-isopropil-fenil) -piridina-2 -sulfonil] -metil-amino} -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (40 mg, rendimiento de 49%) H NMR (DMSO-d6) d: 9.13 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 8.39 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H) , 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 7.71 (s, 1 H) , 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) , 6.85 (d, J = 7.8 Hz , 1 H) , 6.74 (d, I = 8.3 Hz, 1 H) , 5.26 (d, J = 10.3 Hz, 1 H) , 4.54 (br. s., 2 H) , 3.50 (dd, J = 14.2, 6.7 Hz, 1 H) , 2.88-3.07 (m, 4 H) , 2.26 (br. s., 1 H) , 1.37-1.91 (m, 5 H) , 1.28 (d, J=7.0 Hz, 6 H) , 1.00-1.14 (m, 1H) . HRMS [M+Na] observado: 531.1925, calculado para C28H32 2 a05S : 531.1924.
Ejemplo 33 Ácido {5- [5- (3-trifluorometil-fenil) -piridina-2 -sulfonil -amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético Utilizando las condiciones descritas para la preparación del Ejemplo 23, ter-butil éster del ácido {5- [5- (3- trifluorometil -fenil ) -piridina-2 -sulfonilamino] -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 2.19; 50 mg, 0.09 mmol) se hidrolizó usando solución de NaOH 2N (0.8 mi, 1.6 mmol) para dar ácido {5- [5- (3-trifluorometil-fenil) -piridina-2-sulfonil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (30 mg, rendimiento de 66%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12.94 (br s, 1 H) , 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.49 (d, J = 7.8 Hz , 1 H) , 8.38 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1 H) , 8.15 (s, 1 H) , 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.77 (t, J = 7.5 Hz, 1 H) , 6.98 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) , 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 4.69 (t, J = 8.5 Hz, 1 H) , 4.55 (s, 2 H) , 3.20-3.26 (m, 1 H) , 1.50-1.78 (m, 5 H) , 1.15-1.26 (m, 1 H) . HRMS [M+H+] observado: 521.1360, calculado para C25H24F3N2O5S : Ejemplo 34 Ácido (5-{Metil- [5- ( 3 -trifluorometil - fenil ) -piridina-2- sulfonil] -amino} -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l- iloxi) -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 7, ter-butil éster del ácido (5- {metil- [5- (3-trifluorometil-fenil) -piridina-2-sulfonil] -amino} -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 3.14; 40 mg, 0.07 mmol) se hidrolizó usando solución de NaOH 2N (0.7 mi, 1.4 mmol) para dar ácido (5- {Metil- [5- (3-trifluorometil-fenil) -piridina-2-sulfonil] -amino}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (23 mg, 64% de rendimiento). ¾ NM (300 MHz, DMSO-dg) d 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) , 8.48 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1 H) , 8.20 (s, 1 H) , 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 8.05 (d, I = 8.2 Hz, 1 H) , 7.84-7.87 (m, 1 H) , 7.78 (t, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) , 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 5.25 (d, J = 10.3 Hz, 1 H) , 4.48 (s, 2 H), 3.52-3.44 (m, 1 H) , 2.21-2.30 (m, 1 H) , 1.88- 1.44 (m, 5 H) , 1.04-1.12 (m, 1 H) . HRMS [M+H+] observado: 535.1514, calculado para CseHaeFaNzOsS : 535.1509.
Ejemplo 35 Ácido {5- [5- (3-ter-butil-5-metil-fenil) -2-piridina-sulfonil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético Utilizando las condiciones descritas para la preparación del Ejemplo 23, ter-butil éster del ácido {5- [5- (3-tert-butil-5-metil-fenil) -piridina-2-sulfonilamino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 2.20; 100 mg, 0.17 mmol) se hidrolizó con solución de NaOH 2N (1.7 mi, 3.4 mmol) para dar ácido {5- [5- (3-ter-butil-5-metil-fenil) -2-piridina-sulfonil-amino] -6,7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (40 mg, rendimiento de 44%). ¾í NMR (300 MHz, DMSO-dg) d: 12.96 (br s, 1 H) , 8.98 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) , 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 8.25 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H) , 7.32 (s, 1 H) , 6.97 (t, J = 7.8 Hz , 1 H) , 6.90 (d, J = 7.8: Hz, 1 H) , 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 4.68 (t, 1 H) , 4.52 (s, 2 H) , 3.20-3.28 (m, 1 H) , 2.38 (s, 3 H) , 1.50- 1.80 (m, 5 H) , 1.32 (s, 9 H) , 1.15-1.25 (m, 1 H) . HRMS [M+H+] observado: 523.2270, calculado para C29H35 205S : 523.2261.
Ejemplo 36 Ácido (5- [5- (3-ter-butil-5-metil-fenil) -piridina-2-sulfonil] - metil-amino} tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1 - iloxi) -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 7, ter-butil éster del ácido (5- { [5- (3-tert-butil-5-metil-fenil) -piridina-2-sulfonil] -metil-amino} -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 3.15; 150 mg, 0.25 mmol) se hidrolizó usando solución de NaOH 2N (2.6 mi, 5.2 mmol) para dar ácido (5- [5- (3-ter-butil-5-metil-fenil) -piridina-2-sulfonil] -metil -amino} tetrahidro-5H-benzociclohepten-l- iloxi) -acético (50 mg, rendimiento de 37%) H NMR (DMSO-d6) d: 9.11 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 8.37 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz , 1 H) , 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.59 (s, 1 H) , 7.47 (s, 1 H) , 7.34 (s, 1 H) , 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) , 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 5.25 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) , 4.35-4.75 (m, 2 H) , 3.50 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz , 1 H) , 2.96 (s, 3 H) , 2.40 (s, 3 H) , 2.28 (s, 1 H) , 0.84-1.99 (m, 15 H) . HRMS [M+H] observado: 537.2415, calculado para C30H37 2O5S : 537.2418.
Ejemplo 37 Ácido (5- {5- [3- (2-hidroxi-etil) -fenil] -piridina-2-sulfonil-amino} -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l- iloxi ) -acético Utilizando las condiciones descritas para la preparación del Ejemplo 23, ter-butil éster del ácido (5- {5- [3- (2-hidroxi-etil) -fenil] -piridina-2-sulfonilamino} -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 2.21; 100 mg, 0.18 mmol) se hidrolizó con solución de NaOH 2N (1.8 mi, 3.6 mmol) para dar ácido (5- {5- [3- (2-hidroxi-etil) -fenil] -piridina-2-sulfonil-amino} -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético (52 mg, rendimiento de 58%) 1H NMR (300 MHz , DMS0-d6) d: 8.99 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 8.43 (d, J = 7.8 Hz , 1 H) , 8.25 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1 H) , 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 7.64 (s, 1 H) , 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 6.97 (t, J = 7.8 Hz , 1 H) , 6.89 (d, J = 7.3 Hz, 1 H) , 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 4.67 (br t, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 3.66 (t, J = 6.9 Hz, 2 H) , 3.20-3.28 (m, 1 H) , 2.81 (t, J = 6.9 Hz, 2 H) , 1.78- 1.46 (m, 6 H) . HRMS [M+H+] observado: 497.1748, calculado para C26H29N206S: 497.1741.
Ejemplo 38 Ácido [5- ({5- [3- (2-hidroxi-etil) -fenil] -piridina-2-sulfonil} -metil- amino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 7, ter-butil éster del ácido [5- ( {5- [3- (2 -hidroxi-etil) -fenil] -piridina-2-sulfonil } -metil-amino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1- iloxi] -acético (que se puede preparar como se describió para el Intermediario 3.16; 100 mg, 0.17 mmol) se hidrolizó usando solución de NaOH 2N (1.8 mi, 3.6 mmol) para dar ácido [5- ( {5- [3- (2-hidroxi-etil) -fenil] -piridina-2-sulfonil} -metil-amino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi] -acético (20 mg, rendimiento de 22%) XH NMR (D SO-d6) d: 9.12 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 8.37 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz , 1 H) , 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 7.63-7.72 (m, 2 H) , 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 7.07-7.16 (m, 1 H) , 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 5.26 (d, J = 10.3 Hz, 1 H) , 4.62 (br. s., 2 H) , 3.68 (t, J = 6.9 Hz, 2 H) , 3.50 (dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 1 H) , 2.96 (s, 3 H) , 2.83 (s, 2 H) , 2.21-2.36 (m, 1 H) , 0.93-1.92 (m, 6 H) . HRMS [M+Na] observado: 533.1717, calculado para C27H3o 2 a06S : 533.1717.
Ejemplo 39 Ácido [5- (4' -metil-bifenil-3-sulfonilamino) -6, 7,8,9- tetrahidro-5H-benzociclohepten-l- iloxi] -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 7, ter-butil éster del ácido [5- (4 ' -metil-bifenil-3 -sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 2.22; 125 mg, 0.23 mmol) se hidrolizó con solución de NaOH 2N (2.8 mi, 5.6 mmol) . El producto se purificó por TLC preparativa para dar ácido [5- (4 ' -metil-bifenil-3 -sulfoni lamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1 - iloxi] -acético (15 mg, rendimiento de 13%) . H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d: 12.93 (br. s., 1 H) , 8.21 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.88 (d, J=7.8 Hz , 1 H) , 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.57-7.67 (m, 3 H) , 7.46-7.54 (m, 2 H) , 7.42 (d, J=7.2 Hz, 1 H) , 6.90-7.00 (m, 1 H) , 6.81 (d, J=7.5 Hz, 1 H) , 6.66 (d, J=8.2 Hz, 1 H) , 4.55 (s, 2 H) , 4.40-4.52 (m, 1 H) , 3.16 (dd, J=13.9, 7.2 Hz, 1 H) , 1.67-1.76 (m, 1 H) , 1.44-1.56 (m, 3 H) , 1.16-1.28 (m, 1 H) . HRMS [M+Na] observado: 452.1531, calculado para CseHsa OsS: 452.1526.
Ejemplo 40 Ácido (5- [metil- (4 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -amino] - 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general ter-butil éster del ácido { 5- [metil- (4 ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético (que puede prepararse como se ha descrito para el Intermediario 3.17; 100 mg, 0.19 mmol) se hidrolizó con solución de NaOH 2N (1.86 mi, 3.7 mmol) para dar ácido (5-[metil- ( ' -metil-bifenil-3-sulfonil) -amino] -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (30 mg, rendimiento de 34%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.96-8.04 (m, 2 H) , 7.87 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.69-7.78 (m, 1 H) , 7.63 (d, J=7.8 Hz, 2 H) , 7.33 (d, J=7.3 Hz , 2 H) , 7.10 (t, J=8.1 Hz, 1 H) , 6.83 (d, J=8.3 Hz , 1 H) , 6.76 (d, J=7.8 Hz , 1 H) , 5.18 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 4.63 (br. s., 2 H) , 3.43-3.54 (m, 1 H) , 2.87 (s, 3 H) , 2.37 (s, 3 H) , 1.70-1.84 (m, 2 H) , 1.14-1.58 (m, 4 H) , 0.99-1.09 (m, 1 H) . HRMS [M+H+] observado: 480.1847, calculado para C27H30NO5S : 480.1839.
Ejemplo 41 Ácido [5- (3' -isopropil-bifenil-3-sulfonilamino) -6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1- iloxi] -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 7, ter-butil éster del ácido [5- (3 ' -isopropil-bifenil-3- sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 2.23; 25 mg, 0.05 mmol) se hidrolizó con solución de NaOH 2N (1 mi, 2 mmoles) para dar ácido [5-(3'-isopropil-bifenil-3 -sulfonil-amino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (18 mg, rendimiento de 80%) . ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d: 7.97 (s, 1 H) , 7.70 (d, J=7.9 Hz, 2 H) , 7.42-7.48 (m, 1 H) , 7.30-7.40 (m, 3 H) , 6.85 (t, J=7.9 Hz , 1 H) , 6.63 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 6.58 (d, J=7.3 Hz , 1 H) , 5.00 (d, J=6.1 Hz, 1 H) , 4.53-4.61 (m, 1 H) , 4.38 (br. s., 2 H) , 3.47 (q, J=7.3 Hz, 1 H) , 2.91-2.99 (m, 1 H) , 2.80-2.88 (m, 1 H) , 1.43- 1.93 (m, 5 H) , 1.23- 1.32 (m, 6 H) .
Ejemplo 42 Ácido (5- [ (3 ' -isopropil-bifenil-3-sulfonil) -metil-amino] - 6,7,8, 9-tetrahidro-benzociclohepten-l-iloxi} -acético Utilizando las condiciones del procedimiento general 7, ter-butil áster del ácido (5- [ (3 ' -isopropil-bifenil-3-sulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1 -iloxi} -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 3.18; 80 mg, 0.14 mmol) se hidrolizó con solución de NaOH 2N (1,4 mi, 2.8 mmol) para dar ácido (5-[ (3' isopropil-bifenil-3 -sulfonil) -metil-amino] -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (30 mg, rendimiento de 42%). *H NMR (400 MHz , DMS0-d6) d: 12.97 (br. s., 1 H) , 7.98-8.06 (m, 2 H) , 7.89 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.71-7.78 (m, 1 H) , 7.56 (s, 1 H) , 7.53 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.44 (t, J=7.6 Hz, 1 H) , 7.33 (d, J=7.3 Hz, 1 H) , 7.10 (t, J=8.1 Hz, 1 H) , 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 5.20 (d, J=7.8 Hz, 1 H) , 4.66 (s, 2 H) , 3.45-3.54 (m, 1 H) , 2.96-3.06 (m, 1 H) , 2.87 (s, 3 H) , 2.31-2.43 (m, 1 H) , 1.72-1.85 (m, 2 H) , 1.51-1.61 (m, 1 H) , 1.33-1.40 (m, 2 H) , 1.27 (d, J=6.8 Hz, 6 H) , 0.98-1.10 (m, 1 H) . HRMS [M+H+] observado: 508.2159, calculado para C29H34 O5S: 508.2152.
Ejemplo 43 Ácido [5- (3 -isopropil-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) - 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-benzoc clohepten-1-iloxi] -acético Hidróxido de litio monohidratado (8 mg, 0.19 mmol) se agregó a una mezcla de ter-butil éster del ácido [5- (3-isopropil-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (que se puede preparar como se ha descrito para el Intermediario 2.24; 30 mg, 0.06 mmol) , THF (4 mi), MeOH (1 mi) y agua (1 mi). La mezcla se agitó durante 16 horas, después se concentró y se diluyó con agua (10 mi) . El pH de la mezcla se ajustó a ~4 mediante la adición de HCl 2N y después la mezcla se extrajo con EtOAc. El EtOAc se evaporó y el residuo se lavó con pentano para dar ácido [5- (3-isopropil-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8,9-tetrahidro-benzoc clohepten-1-iloxi] -acético (23 mg, 86%) como un sólido de color blanco. ¾ MR (400 MHz , DMS0-d6) d: 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 7.89 (s, 1 H) , 7.79 (s, 2 H) , 6.84-6.97 (m, 1 H) , 6.70 (d, J=7.5 Hz, 1 H) , 6.63 (d, J=8.3 Hz, 1 H) , 4.46-4.54 (m, 3 H) , 3.06 (dt, J=13.7, 6.7 Hz, 2 H) , 2.66 (d, J=11.8 Hz, 1 H) , 2.54 (s, 5 H) , 2.33 (s, 1 H) , 1.77 (br. s., 1 H) , 1.43-1.62 (m, 4 H) , 1.27-1.39 (m, 1 H) , 1.20 (dd, J=7.0, 4.5 Hz, 6 H) .
Ejemplo 44 Ácido (5- [ (3-isopropil-5-trifluorometil-bencenosulfonil) - metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro 5H-benzociclohepten-l- iloxi } - acético Usando condiciones similares a las descritas para el Ejemplo 43, ter-butil éster del ácido {5- [ (3-isopropil-5- trifluorometil-bencenosulfonil) -metil -amino] -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético (que se preparó como se ha descrito para el Intermediario 3.19; 120 mg de material crudo, -0.18 mmol) se hidrolizó con hidróxido de litio monohidratado (0.64 mmol), para dar (5- [ (3-isopropil-5-trifluorometil-bencenosulfonil) -metil -amino] -6,7,8,9-tetrahidro 5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético (60 mg, 65%) como un sólido de color amarillo pálido. 1H NM (400 MHz , DMS0-d6) d: 12.97 (br. s., 1 H) , 8.04 (s, 1 H) , 7.97 (s, 1 H) , 7.94 (s, 1 H) , 7.08 (t, J=8.0 Hz , 1 H) , 6.77 (d, J=8.0 Hz , 2 H) , 5.20 (d, J=10.0 Hz, 1 H) , 4.65 (s, 2 H) , 3.47 (dd, J=14.2, 6.9 Hz, 1 H) , 3.19 (dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1 H) , 2.84 (s, 3 H) , 2.39 (t, J=12.8 Hz, 1 H) , 1.72-1.86 (m, 2 H) , 1.58 (q, J=12.5 Hz, 1 H) , 1.32-1.44 (m, 1 H) , 1.27 (dd, J=6.8, 4.5 Hz, 6 H) , 1.03 (q, J=11.5 Hz , 1 H) . HRMS [M+H+] observado: 500.1719, calculado para C24H29F3NO5S : 500.1713.
Ejemplos 45 y 46 Separación quiral de ácido [5- (3 , 5-bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9 -tetrahidro- 5H-benzociclohepten-1- iloxi] -acético para dar el Enantiómero A y el Enantiómero B Una muestra de ácido [5- (3 , 5-bis-trifluorometil- bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9 -tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi] -acético (que se puede preparar como se describió en el Ejemplo 1; 50 mg) se separó por cromatografía de fluido supercrítico (SFC) usando un instrumento de Multigram ® III (de Thar Technologies, Inc.), usando una columna Daicel OJ 3 x 25 cm, y eluyendo con MeOH/C02 al 8% a una velocidad de flujo de 70 ml/min a 100 bar de presión de retorno, con monitoreo a 220 nm. 42 mg de este material se purificó usando 10 inyecciones de 5 mg de cada una para dar el enantiómero A ácido [5- (3 , 5-Bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino) - 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (Ejemplo 45, 8.6 mg, tiempo de retención: 3.46 min) y el enantiómero B ácido [5- (3, 5-bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético (Ejemplo 46, 11.1 mg, Tiempo de retención: 4,26 min) .
Ejemplo 47 Ensayo de Unión del Receptor de CRTH2 humano Un ensayo de unión al receptor de la célula completo usando [3H] ramatroban como el ligando radiactivo de competencia se empleó para evaluar la actividad de unión del compuesto a CRTH2 humano. El ligando radiactivo [3H] ramatroban se sintetizó de acuerdo con Sugimoto et . al. {Eur. J. Pharmacol . 2005, 524, 30-37) a una actividad específica de 42 Ci/mmol .
Una línea de células que expresan establemente CRTH2 humano se estableció mediante la transfección de células CHO- Kl con dos vectores de expresión de mamífero que albergaban CRTH2 humano y G-alfal6 ADNc, respectivamente, utilizando reactivo de transfección FuGene® 6 (de Roche) . Los clones estables que expresan CRTH2 fueron seleccionados mediante la tinción de cada clon con BM16 (BD Pharmingen™ de BD Biosciences, una división de Becton, Dickinson and Company) , que es un anticuerpo monoclonal de rata a CRTH2 humano. Las células se mantuvieron como cultivos monocapa en medio de Ham F-12 que contiene 10% de suero fetal bovino, 100 unidades/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina, 2 mM de glutamina, 0.5 mg/ml de G418 (geneticina) para CRTH2 , y 0.2 de mg/ml de higromicina-B (para G-alfa 16) . Para el ensayo de unión al receptor de células completo, las células de monocapa se enjuagaron una vez con PBS (solución salina amortiguada con fosfato) , disociadas utilizando etilendiaminotetraacetato (EDTA Versene™ de Lonza Inc.), y se suspendieron en PBS que contenía 10 mM de MgCl 2 y 0.06% de BSA (albúmina de suero bovino) a 1.5 x 106 células/ml.
Las reacciones de unión (0.2 mi) se realizaron en placas de 96 pozos a temperatura ambiente en PBS que contenía 1.5 x 10 células, 10 mM de MgCl2, 0.06% de BSA, 20 nM de [3H] ramatroban, y el compuesto de prueba a diferentes concentraciones. Después de 1 hora de reacciones de unión, las células fueron cosechadas en microplacas de filtro GF/B™ (placas de microtitulación con fibra de vidrio incrustada de PerkinElmer, Inc.) y se lavaron 5 veces con PBS utilizando una cosechadora Filtermate™ (un recolector de células que las cosecha y células lavadas de microplacas de PerkinElmer, Inc.). Las radiactividades unidas a las células se determinaron utilizando un contador de centelleo de microplacas (TopCount® NXT, de PerkinElmer, Inc.) después de la adición de 50 µ? Microscint™ 20 de fluido de centelleo (de PerkinElmer, Inc.) a cada pozo de las placas de filtro. La radiactividad de la unión no específica se determinó mediante la sustitución de compuesto con 10 µ? de 15 (R) -15-metil-PGD2 (de Cayman Chemical Company) en las mezclas de reacción. La radiactividad unida a las células en ausencia de compuesto (unión total) se determinó mediante la sustitución de compuesto con 0.25% de DMSO (sulfóxido de dimetilo) en la mezcla de reacción. El enlace de datos específicos se obtuvo restando la radiactividad de unión no específica de cada enlace de datos.
El valor IC50 es definido como la concentración del compuesto probado que se requiere para una inhibición del 50% de la unión específica total. Con el fin de calcular los valores de IC50, los datos de inhibición de porcentaje se determinaron para 7 concentraciones para cada compuesto. El porcentaje de inhibición para un compuesto en cada concentración se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula, [1- (unión específica en la presencia de compuesto) / (unión específica total)] x 100. Entonces el valor IC50 se obtuvo ajustando los datos de inhibición de porcentaje a un modelo de dosis a la respuesta sigmoidal (logística de 4 parámetros) en el programa de software de Excel XLfit® [de ID Business Solutions Ltd., modelo 205, en donde F(x) = (A + (B-A) / (1+ ( (C/x) AD) ) ) ] .
Los compuestos de ácido de los ejemplos anteriores se probaron utilizando elEnsayo de unión de receptor CRTH2 humano anterior. Los resultados de la prueba mostraron que todos de estos compuestos tienen actividad de unión que exhibe valores IC50 que se encuentran en el intervalo desde 0.0033 µ? hasta 2.61 µ?. Por ejemplo, la siguiente tabla muestra los valores específicos IC50 para estos compuestos: 20 25 Ejemplo 48 Ensayo de flujo de calcio usando lector de placas de imagen fluorométrico Condiciones de cultivo celular: Las células CHO-K1 transfectadas previamente con G-alfa 16 fueron posteriormente transfectadas con el receptor de CRTH2 humano y el gen de resistencia de neomicina. Después de la selección en 800 mg/ml de G418 (geneticina) , los clones individuales fueron probados para su expresión del receptor con base en la tinción con un anticuerpo IgG CRTH2 antihumano, seguido por ensayo para su respuesta a 13 , 14 -dihidro-15-ceto prostaglandina D2 (DK-PDG2) (ligando) en el ensayo de flujo de Ca2+. Los clones positivos entonces se clonaron mediante clonación por dilución limitante. Las células transíectadas se cultivaron en medio F-12 de Ham suplementado con 10% de suero bovino fetal, 2 mM de glutamina, 100 U/ml de penicilina/100 µg/ml de estreptomicina, 200 g/ml de higromicina B, y 800 g/ml de G418 (geneticina) . Las células se recogieron con tripsina-EDTA (ácido tripsina-etilendiaminotetraacético) y se contaron usando reactivo de ViaCount'" (de Guava Technologies, Inc., que contiene dos colorantes de unión al ADN que permiten al usuario del reactivo distinguir entre células viables y no viables) . El volumen de suspensión celular se ajustó a 2.5 x 105 células/ml con medio de crecimiento completo. Las alícuotas de 50 µ? fueron dispensadas en 384 pozos de microplacas negra/claro de BD Falcon™ (de BD Biosciences, una división de Becton, Dickinson and Company) y las microplacas se colocaron en un incubador de C02 a 37°C durante la noche. El día siguiente, las microplacas se utilizaron en el ensayo. Carga de colorante y ensayo: La solución amortiguadora de carga que contiene colorante (del Kit de ensayo de Calcio 3 FLIPR® de MDS Analytical Technologies y MDS Inc.) se preparó disolviendo el contenido de una botella de 200 mi en una solución del sal equilibrada de Hank que contiene 20 mM de HEPES ácido (4- (2-hidroxietil) -1-piperazineetanosulfónico) y 2.5 mM de probenecid. El medio de crecimiento fue retirado de las placas celulares y 25 µ? de solución de sal equilibrada de Hank (HBSS, por sus siglas en inglés) que contiene 20 mM de HEPES, se agregó 0.05% de BSA y 2.5 mM de probenecid a cada pozo seguido por 25 µ? de colorante diluido usando un dispensador multipunto. Después, las placas se incubaron durante 1 hora a 37 °C.
Durante la incubación, las placas de compuesto de prueba se prepararon mediante la adición de 90 µ? de solución amortiguadora de HBSS/20mM de HEPES/BSA al 0.005% a 2 µ? de compuestos diluidos en serie. Para preparar los compuestos diluidos en serie, 20 mM de soluciones concentradas de los compuestos se disolvieron en DMSO al 100%. La placa de dilución del compuesto se estableció de la siguiente manera: pozo # 1 recibió 5 µ? de compuesto más 10 µ? de DMSO. Los pozos 2-10 recibieron 10 µ? de DMSO. 5 µ? se mezclaron y se transfirieron desde el pozo #1 en el pozo #2. Diluciones en serie 1:3 se continuaron 10 pasos. 2 µ? de compuesto diluido se transfirieron a pozos duplicados de una "placa de ensayo" de 384 pozos y después se agregaron 90 µ? de solución amortiguadora.
Después de la incubación, tanto de las placas de células y la "placa de ensayo" y fueron llevados al lector de placas de imagen floorometrico (FLIP ) y 20 µ? de los compuestos diluidos se transfirieron a las placas de células por el FLIPR*. Las placas fueron después incubadas durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la incubación de 1 hora, las ® placas se regresaron a la FLIPR y 20 µ? de 4.5X de ligando concentrado fue agregado a las placas de células . Durante la prueba, las lecturas de fluorescencia se tomaron simultáneamente desde todos los 384 pozos de la placa de células cada 1.5 segundos. Se tomaron cinco lecturas para establecer una línea de base estable, después, 20·µ1 de muestra fue rápidamente (30 1/seg) y agregada simultáneamente a cada pozo de placa de células. La fluorescencia fue monitoreada continuamente antes, durante y después de la adición de la muestra para un tiempo total transcurrido de 100 segundos. Se determinaron las respuestas (aumento de pico de fluorescencia) en cada pozo después de la adición del agonista. La lectura de la fluorescencia inicial de cada pozo, antes de la estimulación del ligando, se utilizó como un valor de referencia cero para los datos de ese pozo. Las respuestas se expresaron como % de inhibición del control de solución amortiguadora. El valor IC50, definido como la concentración de un compuesto que se requiere para una inhibición de 50% del control de solución amortiguadora, se calculó ajustando los datos de porcentaje de inhibición para 10 concentraciones a un modelo de respues de dosis sigmoidal (4 parámetros de logística) utilizando el programa de software Genedata Screener® Condoseo, [de Genedata AG, modelo 205, en donde F(x) = (A + (B-A) / (l+( (C/x)AD) ))] .
Compuestos representativos específicos probados en el ensayo de unión se probaron usando el ensayo de FLIP anterior. Por ejemplo, la siguiente tabla muestra los valores IC50 específicos para estos compuestos: Ejemplo 49 Ensayo de producción de IL-13 inducido por DK-PGD2 en las células Th2 La inhibición de producción de IL-13 inducida por 13,14-dihidro-15-ceto prostaglandina D2 (DK-PGD2) en las cálulas T helper de tipo 2 (Th2) se aplicaron para evaluar el de compuesto potencia celular.
Los cultivos de células Th2 se establecieron de sangre de voluntarios humanos sanos de acuerdo con el siguiente procedimiento. Células mononucleares de sangre periférica (PBMC, por sus siglas en inglés) se aislaron por primera vez de 50 mi de sangre fresca de la centrifugación por gradiente de densidad Ficoll-Hypaque, seguido por la purificación de células CD4+ utilizando un kit II de aislamiento de células T CD4+ (de Miltenyi Biotec Inc.) . Las células T CD4+ entonces fueron diferenciadas a células Th2 mediante el cultivo de las células en medio X-VIVO 15* (de Cambrex BioScience Walkersville Inc.) que contiene suero humano AB al 10% (suero de sangre de tipo AB de Invitrogen Corporation) , 50 U/ml de interleucina-2 recombinante humana (rhIL-2) (de PeproTech Inc.) y 100 ng/ml de interleucina-4 recombinante humana (rhlL-4) (de PeproTech Inc.) durante 7 días. Las células Th2 fueron ailadas utilizando un Kit MicroBead CD294 (CRTH2) (de Miltenyi Biotec Inc.) y amplificado en medio X-VIVO 15 que contiene suero humano AB al 10% y 50 U/ml de rhIL-2 durante 2 a 5 semanas. En general, 70% a 80% de células Th2 utilizadas en el ensayo son CRTH2 -positivas cuando se analizaron por clasificación de células activadas por fluorescencia utilizando el anticuerpo BM16 (como se describió anteriormente) conjugado con ficoeritrina (PE) .
Para determinar la potencia inhibidora celular, compuestos en varias concentraciones fueron incubadas con 2.5 x 104 células Th2 y 500 nM de DK-PGD2 de 4 horas a 37°C en 200 µ? de medio X-VIVO 15° que contiene 10% de suero AB humano. La producción de medio IL-13 se detectó por ELISA (ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas) utilizando un kit "instant ELISA™" (de Bender MedSystems Inc.) de acuerdo con el procedimiento sugerido por el vendedor. La producción espontánea de IL-13 por las células Th2 se determinó en ausencia de estimulación de DK-PGD2 y el valor se restó del de en la presencia de cada compuesto para porcentaje de inhibición y cálculos de IC50.
El porcentaje de inhibición de la interleucina 13 (IL-13) para la producción de un compuesto en varias concentraciones se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula, [1- (producción de IL-13 en la presencia de compuesto) / (producción de IL-13 en la presencia de 0.15% de DMSO) ] x 100. El valor IC50, definido como la concentración de un compuesto que se requiere para una inhibición del 50% de la producción de IL-13, se calculó ajustando los datos de porcentaje de inhibición para 7 concentraciones a una dosis-respuesta sigmoidal (logística de 4 parámetros) en el programa de software de Excel XLfit® [ID Business Solutions Ltd., modelo 205, en donde F(x) = (A+(B-A)/(l+( (C/x) AD) ) )] .
Los compuestos representativos probados en el ensayo de unión se probaron usando el ensayo de producción de IL-13 inducida por DK-PGD2 (ejemplos 1-1 a 1-9, 2-1, 3-1 a 3-3, 4-1 a 4 -3, 5-1, 6-1, 7-1, 8-1, 9-1 a 9-3, 10-2, 10-5 y 10-6). Los resultados del ensayo de producción de IL-13 inducida por DK-PGD2 por IL-13 mostraron que, con la excepción de los ejemplos 1-8 y 1-9 (que exhibieron valores de IC50 mayores que 10) , los compuestos probados en este ensayo exhibieron actividad en la producción de IL-13 de inhibición, con valores IC50 que van de 0.0032 µ? a 6.428 µ?.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención poseen una utilidad específica, sustancial y creíble puesto que los compuestos probados muestran alguna actividad en por lo menos uno de los tres ensayos anteriores (en este caso, la unión en el receptor CRTH2) , y por lo tanto pueden ser útiles como antagonistas en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con este receptor, tales como asma.
Ejemplo 50 Ensayo de unión del receptor de tromboxano A2 Humano El receptor de tromboxano A2 (TP) juega un papel fundamental en la hemostasia puesto que su anormalidad conduce a trastornos de coagulación. Para evitar la responsabilidad potencial de trastornos de coagulación, la actividad de unión de ciertos compuestos de la presente invención contra la TP fue monitoreada mediante un ensayo de unión al receptor utilizando plaquetas humanas como la fuente del receptor y [3H] SQ29548 (denominado de forma genérica ácido (5Z)-[5,6-3H] -7- [ (1S, 2R, 3R,4R) -3- [ [2- [ (fenilamino) carbonil] hidrazinil] metil] -7-oxabiciclo [2.2.1] hept-2-il] -5-heptenoico, de PerkinElmer Inc.) como el ligando radiactivo de competencia.
Las reacciones de unión TP (0.2 mi) se realizaron en placas de 96 pozos a temperatura ambiente en PBS que contenía 5 x 107 plaquetas, 10 mM de MgCl2, 0.06% de BSA, 10 nM de [3H] SQ29548, y el compuesto de prueba a diferentes concentraciones. Después de 1 hora de reacciones de unión, las plaquetas se cosecharon en placas de filtro GF/B (como se describió anteriormente de PerkinElmer Inc.) y se lavaron 5 veces con PBS usando un recolector Filtermate™ (como se ha descrito anteriormente de PerkinElmer Inc.). Las radiactividades unidas a las plaquetas se determinaron utilizando un contador de centelleo de microplacas (TopCount'E NXT, de PerkinElmer Inc.) después de agregar 50 µ? de fluido de centelleo Microscint™ 20 (de PerkinElmer Inc.) a cada pozo de las placas de filtro. La radiactividad de la unión no específica se determinó mediante la sustitución del compuesto con 10 µ? de ramatroban (BAY-U3405, de Cayman Chemical Company) en las mezclas de reacción. La radiactividad unida a las plaquetas en ausencia de compuesto (unión total) se determinó mediante la sustitución del compuesto con 0.25% de DMSO en la mezcla de reacción. El los datos de unión específica se obtuvieron restando la radiactividad de la unión no específica de cada dato de unión.
El valor IC50 se define como la concentración del compuesto probado que es requerido para una inhibición del 50% de la unión específica total. Con el fin de calcular los valores IC50, los datos de porcentaje de inhibición se determinaron para 7 concentraciones para cada compuesto. El porcentaje de inhibición para un compuesto en cada concentración se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula, [1- (unión específica en la presencia de compuesto) / (unión específica total)] x 100. El valor IC50 entonces fue obtenido ajustando los datos de inhibición de porcentaje a un modelo de respuesta de dosis sigmoidal (logística de 4 parámetros) en el programa de software de Excel XhUt" [de ID Business Solutions Ltd., modelo 205, en donde F(x) - (A+ (B-A) / (1+ ( (C/x) AD) ) ) ] .
Los resultados del ensayo de unión del receptor de tromboxano A2 se resumen la siguiente tabla: Es de entenderse que la invención no se limita a las modalidades particulares de la invención se ha descrito anteriormente, como las variaciones de las modalidades particulares se pueden hacer y todavía caen dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque Ar es: - fenilo, sin sustituir o mono-o bi-sustituido independientemente con halógeno, alquilo inferior, -CF3, S02CH3, alcoxi, -C(0)CH3, heteroarilo sin sustituir o heteroarilo sustituido con alquilo inferior; Bifenilo, sin sustituir o mono-o bi-sustituido independientemente con -OH, alquilo inferior, -SCH3 o S02CH3; o - Piridina, sin sustituir o sustituida independientemente con fenilo sin sustituir o fenilo mono- o bi-sustituido independientemente con alquilo inferior, -CF3 o -CH2CH2OH; y R1 es hidrógeno o alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es fenilo, sin sustituir o mono-o bi- sustituido independientemente con flúor, cloro, bromo, CH(CH3)2, -CF3, -SO2CH3, -OCH3, -C(0)CH3 o piridina-metilo .
3 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es bifenilo, sin sustituir o mono- o bi-sustituido independientemente con -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OH, -SCH3 o SO-2CH3.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es piridina independientemente sustituida con fenilo sin sustituir o fenilo mono-o bi-sustituido independientemente con -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH)3, CF3 o - CH2CH2OH .
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 es hidrógeno.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 es metilo.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es Ácido [ 5 - ( 3 , 5-bis-trifluorometil-bencenosulfonilamino) 6,7,8, 9 -tetrahidro- 5H-benzociclohepten- 1- iloxi] -acético; Ácido [ 5 - ( 3 , 5 -dicloro-bencenosulfonilamino) -6 , 7 , 8 , 9 -tetrahidro- 5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético; Ácido [ 5 - (bifenil- 3 -sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro- 5H -benzociclohepten-1- iloxi] -acético ; Ácido [ 5 - (bifenil-4-sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro- 5H -benzociclohepten-1-iloxi] -acético; Ácido [5- (3 -metanosulfonil-bencenosulfonilamino) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético ; Ácido [5- (3-fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi] -acético; Ácido (5- [ (3-fluoro-5-trifluorometil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético; Ácido [5- (3 -bromo-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1- iloxi] -acético; Ácido [5- (3 -bromo-5-trifluorometil -bencenosulfonil ) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi] -acético; Ácido [5- (3 , 5-bis-metanosulfonil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético; Ácido (5- [ (3 , 5-bis-metanosulfonil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l- iloxi) -acético; Ácido (5- [ (bifeni 1-4-sulfonil) -metil-amino] -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético; Ácido [5- (3-metoxi-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi] -acético; Ácido [5- (3-metoxi-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -metilamino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H- benzociclohepten-1-iloxi] -acético; Ácido [5- ( 3 -acetil - 5 - trifluóromet il -bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi]- acético; Ácido [5- (3-acetil-5-trifluorometil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético; Ácido [5- (3-Metanosulfonil-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi] -acético; Ácido [5- (3-metanosulfonil-5-trifluorometil-bencenosulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi] -acético; Ácido [5- (3' -isopropil-bifenil-4-sulfonilamino) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético; Ácido (5- [ (3 ' -isopropil-bifenil-4-sulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético; Ácido [5- (3' -ter-butil-5 ' -metil-bifenil-4 -sulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético,- Ácido [5- (3' -ter-butil-5' -metil-bifenil-4 -sulfonil) -metil-amino] 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético; Ácido [5- (4 ' -hidroxi-bifenil-4-sulfonilamino) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi] -acético; Ácido (5- [ (4 ' -hidroxi-bifenil-4-sulfonil) -metil-amino] - 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi) -acético; Ácido (5- [4- (5-metil-piridin-3-il) -bencenosulfonilamino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi } -acético; Ácido (5-{Metil- [4- (5-metil-piridin-3-il) -bencenosulfonil] -amino} -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1- iloxi } -acético ; Ácido [5- (3' -metilsulfanil-bifenil-4-sulfonilamino) - 6,7,8, 9-tetrahidro- 5H-benzociclohepten- 1- iloxi] -acético; Ácido (5- [metil- (3' -metilsulfanil-bifenil-4-sulfonil) -amino] -6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi) -acético; Ácido [5- (3' -metanosulfonil-bifenil-4-sulfonilamino) - 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -ácido acético; Ácido {5- [ (3 ' -metanosulfonil-bifenil-4-sulfonil) -metil-amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético; Ácido {5- [5- (3 - isopropil-fenil) -piridina-2-sulfonilamino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi} -acético; Ácido (5-{ [5- (3-isopropil-fenil) -piridina-2-sulfonil] -metil-amino}-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi } -acético; Ácido {5- [5- (3-Trifluorometil-fenil) -piridina-2-sulfonilamino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi } -acético ; Ácido (5- {Metil- [5- (3-trifluorometil-fenil) -piridina-2-sulfonil] -amino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1- iloxi } -acé ico ; Ácido {5- [5- (3-ter-butil-metil-fenil) -piridina-2-sulfonilamino] -5,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1-iloxi} -acético; Ácido {5- { [5- (3-ter-butil-5-metil-fenil) -piridina-2-sulfonil] -metil-amino} -6,7, 8 , 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi } -acético; Ácido (5- {5- [3- (2-hidroxi-etil) fenil] -piridina-2 -sulfonilamino] -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi} -acético; Ácido (5- ( {5- [3- (2-hidroxi-etil) fenil] -piridina-2-sulfonil } -metil-amino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi} -acético; Ácido [5- (4' -metil-bifenil-3 -sulfonilamino) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -acético; Ácido (5- [metil- ( ' -metil-bifenil-3 -sulfonil) -amino] - 6,7,8,9- tet ahidro- 5H-benzociclohepten- 1- iloxi } -acético; Ácido [5- (3 ' -isopropil-bifenil-3 -sulfonilamino) -6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi] -ácido acético; Ácido {5- [ (3 ' -isopropil-bifenil-3-sulfonil) -metil-amino] - 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-l-iloxi } -acético; Ácido [5- (3-isopropil-5-trifluorometil-bencenosulfonilamino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-iloxi] -ácido acético; o Ácido {5- [ (3-isopropil-5-trifluorometil-bencenosulfonil) -metil- amino) -6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 1- iloxi] -acético ;
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usarse como sustancia terapéuticamente activa.
9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un portador terapéuticamente inerte.
10. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para el tratamiento o profilaxis de asma o COPD.
11. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de asma o COPD.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es para el tratamiento o profilaxis de asma o COPD.
13. Un método para el tratamiento o profilaxis de asma o COPD, caracterizado porque comprende el paso de administrar una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, a un paciente en necesidad del mismo.
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