KR20140041589A - 벤조사이클로헵텐 아세트산 - Google Patents

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패리보르즈 피루즈니아
폴 길레스피
타이-안 린
성-사우 소
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00130

상기 식에서,
치환체는 본 명세서에 개시된 바와 같다.
이러한 화합물 및 이들을 함유하는 약학 조성물은 염증성 질환 및 장애, 예컨대 천식 및 COPD의 치료에 유용하다.

Description

벤조사이클로헵텐 아세트산{BENZOCYCLOHEPTENE ACETIC ACIDS}
본 발명은, 포유동물에서, 염증성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 아릴설폰일아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시-아세트산, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 CRTH2 길항제로서 이의 용도에 관한 것이다.
프로스타글란딘 D2(PGD2)는 활성화된 비만 세포에 의해 생성된 주요 프로스타노이드이고, 알레르기성 질환, 예컨대 알레르기성 천식 및 아토피 피부염의 발병과 관련이 있어 왔다. T-헬퍼 유형 세포(CRTH2) 상에서 발현되는 화학유인물질 수용체-유사 분자는 프로스타글란딘 D2 수용체 중의 하나이고, 알레르기성 염증, 예컨대 T-헬퍼 유형 2(Th2) 세포, 호산구 및 호염구와 연관된 효과기 세포 상에서 발현된다(문헌[Nagata, K. et al. FEBS Lett . 1999, 459, 195-199]). 이는 Th2 세포, 호산구 및 호염구의 PGD2-자극된 주화성을 조정하는 것을 보여준다(문헌[Hirai, H. et al. J. Exp . Med . 2001, 193, 255-261]). 또한, CRTH2는 호산구의 호흡 폭발과 탈과립화를 조정하고(문헌[Gervais, F. G. J. Allergy Clin . Immunol . 2001, 108, 982-988]), Th2 세포에서 염증전 사이토카인의 생성을 유도하고(문헌[Xue, L. et al. J. Immunol . 2005, 175, 6531-6536]), 호염구로부터 히스타민의 방출을 향상시킨다(문헌[Yoshimura-Uchiyama, C. et al. Clin . Exp . Allergy 2004, 34, 1283-1290]). mRNA 안정성에 달리 영향을 주는 유전자 암호화 CRTH2의 서열 변이체는 천식과 연관되는 것으로 제시되었다(문헌[Huang, J.-L. et al. Hum . Mol . Genet . 2004, 13, 2691-2697]). 또한, 증가된 수의 CRTH2를 발현하는 순환 T 세포는 아토피 피부염의 중증도와 관련된다(문헌[Cosmi, L. et al. Eur J Immunol 2000, 30, 2972-2979]). 이러한 결과는, CRTH2가 알레르기성 질환에 염증전 역할을 한다는 것을 암시한다. 따라서, CRTH2의 길항제는 장애, 예컨대 천식, 알레르기성 염증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알레르기성 비염 및 아토피 피부염의 치료에 유용하다고 여겨진다.
본 발명의 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Ar은 비치환되거나, 할로겐, 저급 알킬, -CF3, -SO2CH3, 알콕시, -C(O)CH3, 비치환된 헤테로아릴 또는 저급 알킬로 치환된 헤테로아릴로 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐;
비치환되거나, -OH, 저급 알킬, -SCH3 또는 -SO2CH3으로 독립적으로 일- 또는 이치환된 바이페닐; 또는
비치환되거나, 비치환된 페닐 또는 저급 알킬, -CF3 또는 -CH2CH2OH로 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐로 독립적으로 치환된 피리딘이고;
R1은 수소 또는 저급 알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물과 치료 불활성 담체를 치료 효과량 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 단계를 포함하는 천식 또는 COPD의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
하기에 인용되거나 제시되는 모든 문서들은 본원에 참고로 특별히 인용된다.
달리 지칭되지 않는 한, 명세서 및 청구항에 사용된 하기 특정한 용어 및 어구는 하기와 같이 정의된다:
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지형 또는 직쇄형 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "저급 알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 1 내지 9개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 분지형 또는 직쇄형 알킬 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 2-에틸부틸 등에 의해 추가 예시된다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자의 1가 일- 또는 다중카보사이클릭 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노르본일, 아다만틸 등에 의해 추가 예시된다. 바람직한 실시양태에서, "사이클로알킬" 잔기는 임의적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환될 수 있으며, 상기 치환체는 결국 추가로 치환되지 않는다. 달리 특별히 지칭되지 않는 한, 각각의 치환체는 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 하이드록실 또는 산소(O=)일 수 있다. 사이클로알킬 잔기의 예는 비제한적으로, 임의적으로 치환된 사이클로프로필, 임의적으로 치환된 사이클로부틸, 임의적으로 치환된 사이클로펜틸, 임의적으로 치환된 사이클로펜텐일, 임의적으로 치환된 사이클로헥실, 임의적으로 치환된 사이클로헥실렌, 임의적으로 치환된 사이클로헵틸 등이거나, 본원에 구체적으로 예시된 잔기를 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 일- 또는 다중사이클릭 알킬 고리를 지칭하며, 이때 1, 2 또는 3개의 탄소 고리 원자는 헤테로원자, 예컨대 N, O 또는 S로 대체된다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 비제한적으로, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로푸란일, 1,3-다이옥산일 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있고, 탄소 프레임, 또는 알맞은 경우 헤테로 원자를 통해 부착될 수 있는데, 상기 치환체는 결국 추가로 치환되지 않는다는 점이 포함된다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 6 내지 12개의 탄소 원자의 방향족 일- 또는 다중카보사이클릭 라디칼을 지칭한다. 이러한 기의 예는 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 1,2-다이하이드로나프탈렌, 인단일, 1H-인덴일 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 잔여 고리 원자는 C인 하나 이상의 헤테로 고리를 갖는 5 내지 12개의 원자의 방향족 일- 또는 다중사이클릭 라디칼을 지칭한다. 이러한 기의 예는 비제한적으로, 피리딘, 티아졸 및 피란일을 포함한다.
상기 기재된 알킬, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 1, 2 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며, 상기 치환체는 결국 추가로 치환되지 않는다는 점이 포함된다. 치환체는, 예컨대 할로겐, 저급 알킬, -CF3, -SO2CH3, 알콕시, -C(O)CH3, -OH, -SCH3 및 -CH2CH2OH를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 의미하고; "알코일"은 알킬-CO-를 의미한다. 알콕시 치환기 또는 알콕시-함유 치환기는, 예컨대 하나 이상의 알킬기로 치환될 수 있으며, 상기 치환체는 결국 추가로 치환되지 않는다는 점이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 라디칼, 보다 바람직하게는 불소 또는 염소 라디칼을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분 입체 이성질체의 혼합물, 부분 입체 이성질체의 혼합물, 부분 입체 이성질체성 라세미체 또는 부분 입체 이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적으로 활성인 형태는, 예컨대 라세미체의 분해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡수제 또는 용리제를 포함한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 형태를 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 염은 무기 및 유기 산 및 염기를 포함한 약학적으로 허용가능한 무독성 산 및 염기로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 다이클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 특히 바람직하게는 푸마르산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 숙신산, 황산 및 메탄 황산이다. 허용가능한 염기 염은 알칼리 금속(예컨대, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속(예컨대, 칼슘, 마그네슘) 및 알루미늄 염을 포함한다.
본 발명의 방법의 실행에서, 효과량의 본 발명의 화합물, 조합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당 분야에 공지된 일반적이고 허용가능한 방법에 의해 단일 또는 병용 투여된다. 따라서, 화합물 또는 조성물은 경구(예컨대, 구강), 설하, 비경구(예컨대, 근육 내, 정맥 내 또는 피하), 직장(예컨대, 좌제 또는 세척액), 경피(예컨대, 피부 전기 천공법) 또는 흡입(예컨대, 에어로졸)에 의해 정제 및 현탁액을 포함하는 고체, 액체 또는 가스 복용량의 형태로 투여될 수 있다. 상기 투여는 연속 치료를 포함하는 단일 단위 투여 제형의 형태 또는 임의적 단일 투여법으로 수행될 수 있다. 또한, 치료 조성물은 파모산과 같은 친유성 염과 함께 오일 에멀젼 또는 분산제의 형태 또는 피하 또는 근육 내 투여를 위한 생분해성 서방형(sustained-release) 조성물의 형태일 수 있다.
조성물의 제조를 위한 유용한 약학 담체는 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 좌약, 분말, 장용 코팅된 또는 다른 보호된 제형(예컨대, 이온-교환 수지 상의 결합 또는 지질-단백질 소포에 패킹됨), 서방형 제형, 용액, 현탁액, 엘릭서(elixir), 에어로졸 등의 형태를 채택할 수 있다. 담체는 석유, 동물유, 식물유 또는 합성 원료, 예컨대 땅콩 오일, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등을 포함하는 다양한 오일로부터 선택될 수 있다. 물, 식염수, 수성 덱스트로오스 및 글리콜은 특히 주사용(혈액과 등장성임)으로 바람직한 액체 담체이다. 예컨대, 정맥 내 투여를 위한 제형은 활성 성분의 살균 수성 용액을 포함하며, 이는 고체 활성 성분을 물에 용해시켜 수성 용액을 생성하고, 살균 용액을 만들어 제조된다. 적합한 약학 부형제는 녹말, 셀룰로오스, 활석, 글루코오스, 락토오스, 활석, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악(chalk), 실리카, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨, 모노스테아르산 글리세롤, 염화 나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 조성물은 통상적인 약학 첨가제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀젼화제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충제 등일 수 있다. 적합한 약학 담체 및 이의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin]에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 임의의 경우, 수령인에 대한 적절한 투여를 위하여 적절한 복용 형태로 제조하기 위하여 적합한 담체와 함께 활성 화합물 효과량을 함유한다.
본 발명의 화합물의 복용량은 다양한 인자, 예컨대 투여 방법, 개체의 나이와 체중, 치료될 개체의 상태에 좌우되며, 궁극적으로 주치의 또는 수의사에 의해 결정될 것이다. 주치의 또는 수의사에 의해 결정된 바와 같은 이러한 활성 화합물의 양이 본원 및 청구항에 "치료 효과량"으로 지칭된다. 예컨대, 본 발명의 화합물의 복용량은 전형적으로 일일당 약 1 내지 약 1000 mg의 범위이다. 바람직하게는, 치료 효과량은 일일당 약 1 내지 약 500 mg의 양이다.
본 발명은 하기 화학식 I을 포함하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
Ar은 비치환되거나, 할로겐, 저급 알킬, -CF3, -SO2CH3, 알콕시, -C(O)CH3, 비치환된 헤테로아릴 또는 저급 알킬로 치환된 헤테로아릴로 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐;
비치환되거나, -OH, 저급 알킬, -SCH3 또는 -SO2CH3으로 독립적으로 일- 또는 이치환된 바이페닐; 또는
비치환되거나, 비치환된 페닐 또는 저급 알킬, -CF3 또는 -CH2CH2OH로 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐로 치환된 피리딘이고;
R1은 수소 또는 저급 알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ar이 비치환되거나, 불소, 염소, 브롬, -CH(CH3)2, -CF3, -SO2CH3, -OCH3, -C(O)CH3 또는 -피리딘-메틸로 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ar이 비치환되거나, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OH, -SCH3 또는 -SO2CH3으로 독립적으로 일- 또는 이치환된 바이페닐인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Ar이 비치환된 페닐 또는 -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3 또는 -CH2CH2OH로 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐로 독립적으로 치환된 피리딘인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1이 메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정한 화학식 I의 화합물은 하기를 포함한다:
[5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
[5-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
[5-(바이페닐-3-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
[5-(바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
[5-(3-메탄설폰일-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
[5-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
{5-[(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
[5-(3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
{5-[(3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
[5-(3,5-비스-메탄설폰일-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
{5-[(3,5-비스-메탄설폰일-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
{5-[(바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
[5-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
{5-[(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
[5-(3-아세틸-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
{5-[(3-아세틸-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
[5-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
{5-[(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
[5-(3'-이소프로필-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
{5-[(3'-이소프로필-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
[5-(3'-3급-부틸-5'-메틸-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
{5-[(3'-3급-부틸-5'-메틸-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
[5-(4'-하이드록시-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
{5-[(4'-하이드록시-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
{5-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-벤젠설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
(5-{메틸-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-벤젠설폰일]-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산;
[5-(3'-메틸설판일-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
{5-[메틸-(3'-메틸설판일-바이페닐-4-설폰일)-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
[5-(3'-메탄설폰일-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
{5-[(3'-메탄설폰일-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
{5-[5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
(5-{[5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-설폰일]-메틸-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산;
{5-[5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
(5-{메틸-[5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일]-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산;
{5-[5-(3-3급-부틸-5-메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
(5-{[5-(3-3급-부틸-5-메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일]-메틸-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산;
(5-{5-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-피리딘-2-설폰일아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산;
[5-({5-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-피리딘-2-설폰일}-메틸-아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
[5-(4'-메틸-바이페닐-3-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
{5-[메틸-(4'-메틸-바이페닐-3-설폰일)-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
[5-(3'-이소프로필-바이페닐-3-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
{5-[(3'-이소프로필-바이페닐-3-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
[5-(3-이소프로필-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
{5-[(3-이소프로필-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산; 및
[5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 치료 불활성 담체를 치료 효과량 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 천식 또는 COPD의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 천식 또는 COPD의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 천식 또는 COPD의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하기 방법에 따라 제조된 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 단계를 포함하는, 천식 또는 COPD의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 발명을 제공한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 역전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 인식할 것이다. 생체 내에서 화학식 I의 모화합물을 생성할 수 있는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 유도체가 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 화합물은 상업적으로 수득가능한 출발 물질로부터 시작하거나 일반적 합성 기술 및 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화학 약품은 회사, 예컨대 알드리치(Aldrich), 아르고나우트 테크놀로지스(Argonaut Technologies), VWR, 랑캐스터(Lancaster), 프린스턴(Princeton), 알파(Alfa), 왁우드(Oakwood), TCI, 플루오로켐, 아폴로(Apollo), 매트릭스(Matrix), 메이브릿지(Maybridge) 또는 메이노아(Meinoah)로부터 입수할 수 있다. 크로마토그래피 소모품 및 기기는, 예컨대 아날로직스 인코포레이티드(AnaLogix, Inc, 미국 위스콘신주 버링톤 소재); 바이오타지 에이비(Biotage AB, 미국 버지니아주 샬롯테스빌 소재); 애널리티칼 세일즈 앤드 서비스 인코포레이티드(Analytical Sales and Services, Inc., 미국 뉴저지주 폼톤 플레인스 소재); 텔레딘 이스코(Teledyne Isco, 미국 네브라스카 주 링컨 소재); 브이더블유알 인터네셔날(VWR International, 미국 뉴저지주 브리지포트 소재); 배리안 인코포레이티드(Varian Inc., 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재) 및 멀티그램 II 메틀러 톨레도 인스트루먼트(Multigram II Mettler Toledo Instrument, 미국 델라웨어주 네워크 소재)로부터 입수할 수 있다. 바이오타지, 이스코 및 아날로직스 컬럼은 표준 크로마토그래피에 사용된 재포장된 실리카 겔 컬럼이다. 최종 화합물 및 중간체는 MDL ISIS 드라우 제품에서 오토놈2000(AutoNom2000)을 사용하여 명명되었다.
또한, 본 발명은 염증성 또는 알레르기성 질환 및 장애를 치료하기 위한 다른 약물 또는 활성제와 병용 또는 연관하여 화학식 I의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것과 관련된다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 인간 또는 동물에게 화학식 I의 화합물 및 또 다른 약물 또는 활성화제(예컨대, 또 다른 항염증성 또는 항알레르기성 약물 또는 제제) 치료 효과량을 동시, 순차적 또는 개별적으로 투여하는 것을 포함하는 이러한 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 이러한 다른 약물 또는 활성화제는 동일, 유사 또는 완전히 상이한 방식으로 작용할 수 있다. 적합한 다른 약물 또는 활성화제는 비제한적으로, 베타2-아드레날린성 작용제, 예컨대 알부테롤 또는 살메테롤; 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손 또는 플루티카손; 항히스타민제, 예컨대 로라티딘; 류코트리엔 길항제, 예컨대 몬텔루카스트 또는 자피루카스트; 항-IgE 항제 치료제, 예컨대 오말리주맙; 항-감염제, 예컨대 푸시딘산(특히, 아토피 피부염 치료용); 항-진균제, 예컨대 클로트라이마졸(특히, 아토피 피부염 치료용); 면역억제제, 예컨대 타크롤리무스 및 피메크롤리무스; DP 길항제와 같은 다른 수용체에서 작용하는 PGD2의 다른 길항제; 포스포다이에스터라아제 유형 4의 억제제, 예컨대 실로미라스트; 사이토카인 생성물을 조절하는 약물, 예컨대 TNF-알파 전환 효소(TACE)의 억제제; Th2 사이토카인 IL-4 및 IL-5의 활성을 조절하는 약물, 예컨대 차단 단일클론성 항체 및 가용성 수용체; PPAR-감마 작용제, 예컨대 로시글리타존; 및 5-리폭시게나아제 억제제, 예컨대 질루톤을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 일반적 반응식에 의해 제조될 수 있다.
일반적 합성
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물을 합성하기 위한 적합한 방법이 실시예에 제공되어 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 기재된 반응식에 따라 제조될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 특정 화합물은 하기 반응식 1에 요약된 접근법을 사용하여 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00003
반응식 1에서, 벤조수베론, 화학식 2의 화합물(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드 및 미국 오레건주 97203 포틀랜드 엔 하보게이트 스트리트 9211 소재의 티씨아이 아메리카(TCI America)와 같은 공급업자로부터 수득될 수 있음)을 브롬화시켜 화학식 3의 브로모-유도체를 수득한다. 이어서, 화학식 3의 화합물을 팔라듐-촉매화된 하이드록실화 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하고, 이를 알킬화시켜 화학식 5의 화합물을 수득한다. 이어서, 케톤의 환원적 아민화로 화학식 6의 아민을 수득하고, 이를 화학식 34의 아릴-설폰일 클로라이드와 반응시켜 화학식 7의 화합물을 수득한다. 이어서, 3급-부틸 보호기의 제거로 화학식 8의 화합물을 수득한다. 다르게는, 화학식 7의 화합물을 메틸화시켜 화학식 9의 화합물을 수득한 후, 3급-부틸 보호기의 제거로 화학식 10의 화합물을 수득할 수 있다.
벤조수베론의 화합물(화학식 2의 화합물)의 브롬화는 공지된 반응이고, 상기 반응은 문헌에 보고된 조건을 사용하여 수행될 수 있거나 이러한 조건의 개질물을 사용하는 것이 유기 합성 분야의 숙련자에게 명백하다. 예컨대, 염화 알루미늄의 존재 하에 약 75 내지 80℃의 온도에서 화학식 2의 화합물을 브롬으로 가열함으로써 목적하는 화합물인 1-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조사이클로헵텐-5-온; 이성질체 화합물인 3-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조사이클로헵텐-5-온; 및 이치환된 화합물인 1,3-다이브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조사이클로헵텐-5-온의 혼합물을 수득하는 반응을 수행할 수 있다. 이 반응을 수행하기에 적합한 조건의 예는, 예컨대 문헌[McCormick, K. D. et al. WO 2010042475]; [Cornelius, L. A. M. and Combs, D. W. Synth . Commun . 1994, 24, 2777-2788]; 또는 하기 예에서 찾아볼 수 있다. 생성물의 혼합물은 하기 실험 절차에 기재된 바와 같은 증류, 바람직하게는 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
다르게는, 문헌[Gruber, R. et al. Bull . Chem . Soc . France 1983, 96-104]에 기재된 바와 같이 약 150℃에서 다중인산을 사용하여 5-(2-브로모-페닐)-펜타노산의 고리화에 의해 화학식 3의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 3의 화합물에서 화학식 4의 페놀로의 전환을 팔라듐-촉매화된 하이드록실화 반응을 사용하여 알맞게 수행할 수 있다. 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니; 알파 애서(Alfa Aesar, 미국 메사추세츠주 01835 워드 힐 파크리지 로드 26); 및 미국 오레건주 97203 포틀랜드 엔 하보게이트 스트리트 9211 소재의 티씨아이 아메리카와 같은 공급업자로부터 수득할 수 있음) 및 2-다이-3급-부틸-포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니; 및 미국 메사추세츠주 뉴버리포트 덱스터 인더스트리얼 파크 7 뮬리켄 웨이 소재의 스트렘 케미칼즈 인코포레이티드(Strem Chemicals, Inc)와 같은 공급업자로부터 수득할 수 있음)의 존재 하에 물 및 다이옥산의 혼합물에서 약 80 내지 약 100℃의 온도에서 화학식 3의 화합물을 수산화 칼륨으로 가열함으로써 반응을 수행할 수 있다. 이 반응에 유용한 조건의 예는 문헌[Anderson, K. et al. J. Am . Chem . Soc . 2006, 128, 10694-10695]에서 찾아볼 수 있다.
다르게는, 환류 하에 아세트산 및 48% 수성 브롬화 수소산의 혼합물 중에서 가열함으로써 1-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로벤조사이클로헵텐-5-온을 가수분해시킬 수 있는 문헌[Ito, F. et al. JP 2006063064]에 기재된 절차를 사용하여 화학식 3의 화합물을 수득할 수 있다. 1-메톡시-6,7,8,9-테트라하이드로벤조사이클로헵텐-5-온의 다중-단계 제조법이 문헌[da Conceicao, C. M. M. et al. J. Chem . Res . 1995, 347]에 기재되어 있다.
화학식 4의 페놀의 알킬화를 임의의 통상적인 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 예컨대, 무기 염기, 예컨대 Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 DMF 또는 CH3CN 또는 아세톤 또는 2-부탄온 중의 약 20 내지 약 80℃의 온도에서 페놀을 3급-부틸 브로모아세테이트로 처리하여 반응을 알맞게 수행할 수 있다. 적합한 조건의 예는, 예컨대 문헌[Blanc, J.-B. et al. US 20100041714]; [Firooznia, F. et al. US 20100041713]; [Isaad, J. et al. Eur . J. Org . Chem . 2009, 2748-2764]; [Matsumoto, T. et al. Chem . Lett . 1988, 1399-1402]; [Akahane, A. et al. US 6,355,640]; 또는 [Ohkawa, S. et al. US 6,248,766]에서 찾아볼 수 있다.
유기 합성의 숙련가에게 익숙한 많은 임의의 반응을 사용하여 화학식 5의 케톤의 환원적 아민화를 수행할 수 있다. 예컨대, 환원제, 예컨대 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에 약 실온에서 화학식 5의 케톤을 암모니아의 산부가 염, 예컨대 암모늄 아세테이트로 처리하여 반응을 알맞게 처리할 수 있다. 이 반응에 유용한 특정 조건의 예는, 예컨대 문헌[Blanc, J.-B. et al. US 20100041760]; [Chow, K. et al. WO 2009023757]; 및 [Gross, M. F. et al. Bioorg. Med . Chem . Lett . 2009, 19, 3063-3066]에서 찾아볼 수 있다. 다르게는, MeOH 또는 EtOH 중에 환류 하에 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민 또는 나트륨 아세테이트의 존재 하에 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 가열한 후, 용해된 금속 조건 하에서 옥심으로 처리, 예컨대 환류 하에 프로판올 중에 나트륨 금속으로 처리하여 화학식 5의 케톤을 상응하는 옥심으로 전환시켜 화학식 6의 아민을 수득한다. 이 반응에 유용한 특정한 조건의 예는, 예컨대 문헌[Bhandari, K. et al. Bioorg . Med . Chem . 2004, 12, 4189-4196]에서 찾아볼 수 있다. 다르게는, MeOH 중에 실온에서 화학식 5의 케톤을 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리한 후, THF 중에 약 60℃에서 생성된 옥심 에터를 보란-THF 착체로 처리하여 화학식 6의 아민을 수득할 수 있다. 이 반응에 유용한 특정 조건의 예는, 예컨대 문헌[Sorensen, U. S. et al. US 7,737,167]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 6의 화합물의 설폰일화를 유기 합성에 널리 공지된 절차를 사용하여 수행할 수 있다. 예컨대, 적합한 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에 화학식 6의 화합물을 염화 아릴설폰일로 처리하여, 이를 용매로서 사용할 수 있다. 또한, 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 다이클로로메탄의 존재 하에 염기로서 3급 아민을 사용하거나, 수성 용액에서 수산화 알칼리 금속, 예컨대 염기로서 수산화 나트륨을 사용하여 반응을 수행할 수 있다. 약 실온 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 실온에서 반응을 알맞게 수행한다. 이 반응을 수행하는 데 적합한 조건의 예는, 예컨대 문헌[Gillespie, J. et al. WO 2009147167]; [Allerton, C. M. M. WO 2007057775]; [Firooznia, F. et al. US 20100041713]; 및 [Guianvarc'h, D. et al. J. Med . Chem. 2004, 47, 2365-2374]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 7의 화합물로부터 3급-부틸기를 제거하여 화학식 8의 화합물을 수득하는 것을 유기 합성 분야의 숙련자에게 널리 공지된 다양한 조건을 사용하여 성취할 수 있다. 예컨대, 이러한 변형에 효과적인 많은 조건이 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]에 요약되어 있다. 예컨대, 불활성 용매, 예컨대 할로겐화된 탄화수소(바람직하게는 다이클로로메탄 또는 클로로포름) 중에서 약 실온에서 화학식 7의 화합물을 강한 유기산(바람직하게는 트라이플루오로아세트산)으로 처리할 수 있다. 이러한 반응을 위한 정확한 조건은, 예컨대 문헌[Bartel, S. et al. US 20100029772]; [Thompson, T. and Willis, P. US 20080146612]; [Ford, R. et al. US 20080153850]; 및 [Hirashima, S. et al. J. Med . Chem . 2006, 49, 4721-4736]에서 찾아볼 수 있다. 다르게는, 약 100 내지 약 150℃의 온도에서 마이크로파 조사와 함께 또는 없이(예컨대, 문헌[Choi, J. C.-C. et al. US 20090203910]에 참조된 조건) 2,2,2-트라이플루오로에탄올 또는 헥사플루오로이소프로판올 중에 화학식 7의 화합물을 가열하여 반응을 수행할 수 있다. 보다 바람직하게는, 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물 중에 약 실온에서 화학식 7의 화합물을 초과량의 알칼리 수산화 금속, 예컨대 수산화리튬 또는 바람직하게는 수산화 나트륨으로 처리하여 반응을 성취할 수 있다.
화학식 7의 화합물의 메틸화로 화학식 9의 화합물을 수득하는 것을 임의의 통상적 방법을 사용하여 성취할 수 있다. 예컨대, 염기, 예컨대 탄산 칼륨, 탄산 세슘 또는 수산화 나트륨의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 DMF 또는 테트라하이드로푸란 중에 약 0℃ 내지 약 실온, 바람직하게는 약 실온에서 화학식 7의 화합물을 메틸화제, 예컨대 메틸 요오다이드 또는 다이메틸 설페이트로 처리하여 반응을 알맞게 수행할 수 있다. 이러한 반응에 대한 조건의 예는, 예컨대 문헌[Yates, C. M. et al. J. Med . Chem . 2010, 53, 4531-4544]; [Blanc, J.-B. et al. US 20100041760]; [Kremoser, C. et al. US 20100184809]; 및 [Mailyan, A. K. et al. J. Org . Chem . 2009, 74, 8444-8447]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 9의 화합물로부터 3급-부틸기를 제거하여 화학식 10의 화합물을 수득하는 것을 화학식 7의 화합물로부터 3급-부틸기를 제거하는 임의의 조건을 사용하여 화학식 8의 화합물을 수득함으로써 성취할 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 특정 화합물을 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 수득할 수 있다:
[반응식 2]
Figure pct00004
반응식 2에 따라서, 반응식 1에 요약된 바와 같이 제조될 수 있는 화학식 6의 화합물을 염화 아릴-설폰일과 반응시켜 화학식 11의 화합물을 수득할 수 있고, 이때 Y는 귀금속-촉매화된 커플링 반응, 예컨대 스즈키 반응, 스틸레(Stille) 반응 또는 네기시(Negishi) 반응에서 이탈기로서 작용할 수 있는 브로모 또는 요오도와 같은 기를 나타낸다. 이어서, 화학식 11의 화합물은 귀금속-촉매화된 반응을 거쳐 화학식 12의 바이아릴을 수득하고, 이를 가수분해시켜 화학식 13의 화합물을 수득하거나, 또는 메틸화시킨 후, 가수분해시켜 화학식 15의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 6의 화합물의 설폰일화로 화학식 11의 화합물을 수득하는 것(이때, X는 N 또는 CH이고, Y는 스즈키, 스틸레 또는 네기시 반응에 일반적으로 사용되는 기, 예컨대 브롬, 요오드 또는 트라이플루오로메탄설폰일임)을 화학식 6의 화합물의 설폰일화를 위한 조건을 사용해 화학식 7의 화합물을 수득하여 수행할 수 있다.
화학식 11의 화합물을 반응시켜 화학식 12의 바이아릴 유도체를 수득하는 것을 유기 합성 분야의 숙련자에게 널리 공지된 반응을 사용하여 성취할 수 있다. 예컨대, 귀금속 촉매를 사용하고, 스즈키 반응, 스틸레 반응 및 네기시 반응을 포함하는 반응들 중 하나를 사용하여 반응을 성취할 수 있다. 예컨대, 불활성 용매, 예컨대 극성 비양성자성 용매(예컨대, N,N-다이메틸포름아마이드) 또는 에터(예컨대, 다이옥산) 또는 물, 또는 이러한 용매의 혼합물 중에, 동일 반응계에서 환원되어 팔라듐(0)(예컨대, 팔라듐(II) 아세테이트 또는 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드)을 수득하는 촉매량의 화합물의 존재 하에, 촉매량의 포스핀 리간드, 예컨대 트라이-o-톨일포스핀 또는 트라이-3급-부틸포스핀의 임의의 추가 존재 하에, 또는 다르게는 팔라듐(0)과 포스핀 리간드, 예컨대 트리스(트라이-사이클로헥실포스핀)팔라듐, 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0) 또는 [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II))의 예비 형성된 착체의 존재 하에 또는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 카본에이트, 바이카본에이트 또는 포스페이트(예컨대, 인산 칼륨 또는 탄산 나트륨)의 존재 하에 약 실온 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 실온 내지 약 50℃의 온도에서 화학식 11의 화합물을 화학식 44의 화합물과 반응(이때, V는 B(OH)2 또는 피나콜 에스터를 나타냄)시켜 반응을 수행할 수 있다. 스즈키 반응은 유기 합성 분야의 숙련자에게 익숙하고, 문헌[Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem . Rev . 1995, 95, 2457-2483, 보다 최근에는 [Alonso, F.; Beletskaya, I. P.; Yus, M. Tetrahedron 2008, 64, 3047-3101]에서 수회 검토되었다. 스즈키 커플링에 유용한 특정 조건의 예는 문헌[Tiede, S. et al. Angew . Chem. Intl . Edn . 2010, 49, 3972-3975]; [Schmidt, A. and Rahimi, A. Chem . Commun . 2010, 46, 2995-2997]; [Lee, S. H. et al. US 20100063281]; 및 [Tobisu, M. et al. J. Org . Chem. 2010, 75, 4835-4840(정보 지원)]을 포함하는 많은 문헌에서 찾아볼 수 있다. 스틸레 커플링은 유기 합성 분야의 숙련자에게 널리 공지되고, 스즈키 커플링에 대한 대안물, 예컨대 상기 제공된 조건에서 사용될 수 있다. 스틸레 커플링은 문헌[Farina, V. et al. Org . Reactions 1997 , 50, 1-652]에서 검토되었다. 스틸레 커플링에 사용된 특정 조건의 예는 문헌[Littke, A. F. et al. J. Am . Chem . Soc . 2002, 124, 5343-6348]; [Alberati-Giani, D. et al. US 7,462,617]; 및 [Robl, J. A. US 5,072,023]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 12의 화합물로부터 3급-부틸기를 제거하여 화학식 13의 화합물을 제거하는 것을 화학식 7의 화합물로부터 3급-부틸기의 제거를 위해 기재된 임의의 조건을 사용하여 화학식 8의 화합물을 수득하는 것에 의해 성취할 수 있다.
화학식 12의 화합물을 메틸화시켜 화학식 14의 화합물을 수득하는 것을 화학식 7의 화합물을 화학식 9의 화합물로 전환시키는 것으로 요약되는 조건을 사용하여 성취할 수 있다.
화학식 14의 화합물로부터 3급-부틸기를 제거하여 화학식 15의 화합물을 수득하는 것을 화학식 7의 화합물로부터 3급-부틸기를 제거하여 화학식 8의 화합물을 수득하기 위해 상기 기재된 임의의 조건을 사용하여 성취할 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 특정 화합물을 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다:
[반응식 3]
Figure pct00005
반응식 3에 따라서, 반응식 1에 요약된 바와 같이 제조될 수 있는 화학식 6의 화합물을 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤젠설폰일 클로라이드(미국 메사추세츠주 01835 워드 힐 26 파크리드 로드의 알파 애서로부터 구매할 수 있음)와 반응시켜 화학식 16의 설폰아마이드를 수득한다. 이 화합물을 불소의 동시 치환과 3급-부틸 보호기의 가수분해에 영향을 주는 저급 알콜의 나트륨 염과 반응시켜 화학식 17의 화합물을 수득한다. 다르게는, 화학식 16의 설폰아마이드를 메틸화시켜 화학식 18의 화합물을 수득한 후, 불소의 동시 치환과 3급-부틸 보호기의 가수분해에 영향을 주는 저급 알콜의 나트륨 염과 반응시켜 화학식 19의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 6의 화합물을 설폰일화시켜 화학식 16의 화합물을 수득하는 것을 화학식 6의 화합물을 설폰일화시켜 화학식 7의 화합물을 수득하는 상기 기재된 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
불활성 용매, 예컨대 동일한 저급 알콜 또는 저급 알콜과 DMF의 혼합물 중에서 약 용매의 환류 온도 내지 약 150℃의 온도에서, 마이크로파 조사로 또는 없이 화학식 16의 화합물에서 화학식 17의 화합물로의 전환은 화학식 16의 화합물을 저급 알콜의 나트륨 염으로 처리하여 수행할 수 있다. 사용된 조건에 따라서, 화학식 17의 화합물을 직접 수득하는 과정을 통해 3급-부틸 보호기를 탈보호시킬 수 있다. 그러나, 3급-부틸기를 친핵성 치환 반응 중에 절단되지 않는 경우, 화학식 7의 화합물로부터 3급-부틸기를 제거하여 화학식 8의 화합물을 수득하는 상기 기재된 임의의 조건을 사용하여 제거할 수 있다.
화학식 16의 화합물을 메틸화시켜 화학식 18의 화합물을 수득하는 것을 화학식 7의 화합물에서 화학식 9의 화합물로의 전환을 위한 상기 요약된 조건을 사용하여 성취할 수 있다.
화학식 18의 화합물에서 화학식 19의 화합물로의 전환을 화학식 16의 화합물에서 화학식 17로의 전환을 위한 상기 요약된 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 특정 화합물을 하기 반응식 4에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다:
[반응식 4]
Figure pct00006
반응식 4에 따라서, 반응식 1에 요약된 바와 같이 제조될 수 있는 화학식 6의 화합물을 3-브로모-치환된 벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켜 화학식 20의 설폰아마이드를 수득한다. 이 화합물을 스틸레 커플링 조건 하에 트라이부틸(1-에톡시비닐)주석 유도체와 반응시켜 화학식 21의 케톤을 수득하고, 이를 가수분해시켜 화학식 22의 화합물을 수득하거나 메틸화시킨 후, 가수분해시켜 화학식 24의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 6의 화합물을 설폰일화시켜 화학식 20의 화합물을 수득하는 것을 화학식 6의 화합물을 설폰일화시켜 화학식 7의 화합물을 수득하는 상기 기재된 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 20의 화합물에서 화학식 21로의 전환을 화학식 20의 화합물을 스틸레 커플링 반응으로 비닐 에터를 수득한 후, 이를 가수분해시켜 케톤을 수득함으로써 수행될 수 있다. 따라서, 동일 반응계 내에서 환원시켜 팔라듐(0)(예컨대, 팔라듐(II) 아세테이트 또는 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드)을 수득할 수 있는 촉매량의 화합물의 존재 하에, 촉매량의 포스핀 리간드, 예컨대 트라이-o-톨일포스핀 또는 트라이-3급-부틸포스핀 또는 트라이페닐아르신의 임의의 추가의 존재 하에, 또는 다르게는 포스핀 리간드를 포함한 팔라듐(0)의 예비 형성된 착체, 예컨대 비스(트라이사이클로헥실포스핀)팔라듐, 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0) 또는 [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II))의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 DMF 또는 다이옥산 중에 약 실온 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 100℃의 온도에서 화학식 20의 화합물을 트라이부틸(1-에톡시비닐)주석 유도체로 처리한다. 이 반응에 사용될 수 있는 특정 조건의 예는, 예컨대 문헌[Qian, X. et al. ACS Med . Chem . Lett . 2010, 1, 30-34]; [Clawson, R. W., Jr. et al. Tetrahedron 2009, 65, 8786-8793]; 및 [Fotouhi, N. et al. US 7,579,368]에서 찾아볼 수 있다. 이어서, 중간체 비닐 에터를 단리 및 정제 하에 또는 없이 가수분해시켜 화학식 21의 목적하는 케톤을 수득할 수 있다. 비닐 에터를 수성 염산으로 처리하여 불활성 용매, 예컨대 스틸레 커플링 반응에 사용된 용매, DMF 또는 다이옥산 중에 약 실온에서 가수분해를 알맞게 수행한다.
화학식 21의 화합물로부터 3급-부틸기를 제거하여 화학식 22의 화합물을 수득하는 것을 3급-부틸기를 화학식 7의 화합물로부터 제거하여 화학식 8의 화합물을 수득하기 위한 상기 기재된 임의의 조건을 사용하여 성취할 수 있다.
화학식 21의 화합물을 메틸화시켜 화학식 23의 화합물을 수득하는 것을 화학식 7의 화합물에서 화학식 9의 화합물로 전환하기 위한 상기 요약된 조건을 사용하여 성취될 수 있다.
화학식 23의 화합물로부터 3급-부틸기를 제거하여 화학식 24의 화합물을 수득하는 것을 화학식 7의 화합물로부터 3급-부틸기를 제거하여 화학식 8의 화합물을 수득하기 위한 상기 기재된 임의의 조건을 사용하여 성취될 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 특정 화합물을 하기 반응식 5에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
[반응식 5]
Figure pct00007
반응식 5에 따라서, 반응식 4에 요약된 바와 같이 제조될 수 있는 화학식 20의 화합물을 저급 알킬설핀산과 반응시켜 화학식 25의 설폰을 수득한다. 이 화합물을 가수분해시켜 화학식 26의 화합물을 수득하거나 메틸화시킨 후, 가수분해시켜 화학식 28의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 20의 화합물에서 화학식 25의 화합물로의 전환을 구리 촉매, 예컨대 구리(I) 요오다이드의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 DMF 또는 N-메틸피롤리돈 중에 약 100 내지 약 150℃의 온도에서 화학식 20의 화합물을 화학식 R7S(=O)OH의 저급 알칸설핀에이트로 처리하여 수행될 수 있다. 이 반응에 사용될 수 있는 특정 조건의 예는, 예컨대 문헌[Chesworth, R. et al. WO 2009158467]; [Ivachtchenko, A. V. et al. Eur . J. Med . Chem . 2010, 45, 782-789]; [Qin, Z. et al. J. Med . Chem. 2007, 50, 2682-2692]; 및 [Sturino, C. F. et al. J. Med . Chem . 2007, 50, 794-806]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 25의 화합물로부터 3급-부틸기를 제거하여 화학식 26의 화합물을 수득하는 것을 화학식 7의 화합물로부터 3급-부틸기를 제거하여 화학식 8의 화합물을 수득하기 위한 상기 기재된 임의의 조건을 사용하여 성취할 수 있다.
화학식 25의 화합물을 메틸화시켜 화학식 27의 화합물을 수득하는 것을 화학식 7의 화합물에서 화학식 9의 화합물로의 전환을 위한 상기 요약된 조건을 사용하여 성취할 수 있다.
화학식 27의 화합물로부터 3급-부틸기를 제거하여 화학식 28의 화합물을 수득하는 것을 화학식 7의 화합물로부터 3급-부틸기를 제거하여 화학식 8의 화합물을 수득하기 위한 상기 기재된 임의의 조건을 사용하여 성취될 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 특정 화합물을 하기 반응식 6에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다:
[반응식 6]
Figure pct00008
반응식 6에 따라서, 반응식 4에 요약된 바와 같이 제조될 수 있는 화학식 20의 화합물을 비닐보론산과 반응시켜 화학식 29의 올레핀을 수득한다. 이 화합물을 수소화시켜 화학식 30의 화합물을 수득할 수 있다. 3급-부틸기를 제거한 후, 화학식 31의 화합물을 수득한다. 다르게는, 화학식 30의 화합물을 메틸화한 후, 가수분해시켜 화학식 33의 화합물을 수득할 수 있다.
알맞은 불활성 용매, 예컨대 극성 비양성자성 용매(예컨대, N,N-다이메틸포름아마이드) 또는 에터(예컨대, 다이옥산) 또는 물 또는 이러한 용매의 혼합물 중에 팔라듐(0)(예컨대, 팔라듐(II) 아세테이트 또는 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드)을 수득하기 위한 동일 반응계 내에서 환원될 수 있는 촉매량의 화합물의 존재 하에, 촉매량의 포스핀 리간드, 예컨대 트라이-o-톨일포스핀 또는 트라이-3급-부틸포스핀의 임의의 추가 존재 하에, 또는 다르게는 포스핀 리간드를 포함하는 팔라듐(0)의 예비형성된 착체, 예컨대 비스(트라이-사이클로헥실포스핀)팔라듐, 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0) 또는 [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II))의 존재 하에, 또는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 카본에이트, 바이카본에이트 또는 포스페이트(예컨대, 인산 칼륨 또는 탄산 나트륨)의 존재 하에, 약 실온 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 실온 내지 약 50℃의 온도에서 화학식 20의 화합물을 비닐보론산 또는 비닐보론산의 에스터로 스즈키 커플링 반응시켜 화학식 20의 화합물에서 화학식 29의 화합물로의 전환을 수행할 수 있다. 스즈키 반응은 유기 합성 분야의 숙련가에게 익숙하고, 문헌[Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem . Rev . 1995, 95, 2457-2483], 보다 최근에 [Alonso, F.; Beletskaya, I. P.; Yus, M. Tetrahedron 2008, 64, 3047-3101]에 수회 검토되었다. 스즈키 커플링에 유용한 특정 조건의 예는 많은 참조 문헌, 예컨대 문헌[Chessari, G. et al. US 7,700,625]; [Beck, H. et al. WO 2008030520]; [Grove, S. J. A. et al. US 20100210680]; [Wang, X. et al. Org . Lett . 2009, 11, 5490-5493]; 및 [Beckett, R. P. et al. WO 2008157751]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 29의 화합물에서 화학식 30의 화합물로의 전환을 주위 압력 또는 약 50 psi 이하의 압력에서 불활성 용매, 예컨대 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에 약 실온에서 화학식 29의 화합물을 수소 가스로 처리하여 수행할 수 있다.
화학식 30의 화합물로부터 3급-부틸기를 제거하여 화학식 31의 화합물을 수득하는 것을 화학식 7의 화합물로부터 3급-부틸기를 제거하여 화학식 8의 화합물을 수득하기 위한 상기 기재된 임의의 조건을 사용하여 성취할 수 있다.
화학식 30의 화합물을 메틸화시켜 화학식 32의 화합물을 수득하는 것을 화학식 7의 화합물에서 화학식 9희 화합물로의 전환을 위한 상기 요약된 조건을 사용하여 성취할 수 있다.
화학식 32의 화합물로부터 3급-부틸기를 제거하여 화학식 33의 화합물을 제거하는 것을 화학식 7의 화합물로부터 3급-부틸기를 제거하여 화학식 8의 화합물을 수득하기 위한 상기 기재된 임의의 조건을 사용하여 성취할 수 있다.
화학식 6의 화합물에서 화학식 7의 화합물로의 전환에 유용한 화학식 34의 많은 아릴설폰일 클로라이드는 상업적으로 수득가능하고; 많은 다른 클로라이드는 과학 문헌에 공지되어 있고, 당 분야에 공지된 절차를 사용하여 합성할 수 있고; 달리 보고되지 않았지만, 다른 클로라이드를 유기 합성 분야의 숙련자에게 자명한 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
예컨대, 하기 화합물은 하기 기재된 공급업자로부터 수득가능하다.
미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터: 2,3,4-트라이클로로벤젠설폰일 클로라이드; 2,3,4-트라이플루오로벤젠설폰일 클로라이드; 2,3-다이클로로벤젠설폰일 클로라이드; 2,4,5-트라이클로로벤젠설폰일 클로라이드; 2,5-비스(트라이플루오로메틸)벤젠설폰일 클로라이드; 2,5-다이클로로벤젠설폰일 클로라이드; 2,5-다이메톡시벤젠설폰일 클로라이드; 2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤젠설폰일 클로라이드; 2-메틸-5-니트로벤젠설폰일 클로라이드; 3-(트라이플루오로메톡시)벤젠설폰일 클로라이드; 3-(트라이플루오로메틸)벤젠설폰일 클로라이드; 3,4,5-트라이플루오로벤젠설폰일 클로라이드; 3,4-다이클로로벤젠설폰일 클로라이드; 3,4-다이메톡시벤젠설폰일 클로라이드; 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤젠설폰일 클로라이드; 3,5-다이클로로벤젠설폰일 클로라이드; 3,5-다이플루오로벤젠설폰일 클로라이드; 3,5-다이메틸벤젠설폰일 클로라이드; 3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤젠설폰일 클로라이드; 3-클로로-4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드; 3-클로로벤젠설폰일 클로라이드; 3-시아노-4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드; 3-시아노벤젠설폰일 클로라이드; 3-플루오로-4-메틸벤젠설폰일 클로라이드; 3-플루오로벤젠설폰일 클로라이드; 3-니트로벤젠설폰일 클로라이드; 4-바이페닐설폰일 클로라이드; 4-브로모-2,5-다이플루오로벤젠설폰일 클로라이드; 4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤젠설폰일 클로라이드; 4-브로모-3-플루오로벤젠설폰일 클로라이드; 4-메틸-3-니트로벤젠설폰일 클로라이드; 4-니트로-3-(트라이플루오로메틸)벤젠설폰일 클로라이드; 5-브로모-2-메톡시벤젠설폰일 클로라이드; m-톨루엔설폰일 클로라이드; 및 펜타메틸벤젠설폰일 클로라이드.
미국 메사추세츠주 01835 워드 힐 26 파크리지 로드 소재의 알파 애서로부터: 2,3,5,6-테트라메틸벤젠설폰일 클로라이드; 2,4-다이클로로-5-메틸벤젠설폰일 클로라이드; 2,5-다이브로모-3,6-다이플루오로벤젠설폰일 클로라이드; 2,5-다이메틸벤젠설폰일 클로라이드; 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)벤젠설폰일 클로라이드; 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤젠설폰일 클로라이드; 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤젠설폰일 클로라이드; 4-클로로-2,5-다이메틸벤젠설폰일 클로라이드; 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤젠설폰일 클로라이드; 4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)벤젠설폰일 클로라이드; 및 4'-메틸바이페닐-4-설폰일 클로라이드.
영국 체셔 에스케이6 2큐알 스톡포트 브레드버리 화이트필드 로드 소재의 아폴로 사이언티픽 리미티드로부터: 2,4-다이클로로-5-플루오로벤젠설폰일 클로라이드; 2-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤젠설폰일 클로라이드; 및 4,5-다이클로로-2-플루오로벤젠설폰일 클로라이드.
영국 비에이2 8엘엘 배쓰 피스다운 세인트 존 브레이스다운 웍스 소재의 부트 파크 리미티드(Butt Park Ltd)로부터: 3,5-다이클로로-4-메톡시벤젠-1-설폰일 클로라이드; 3-브로모-2-플루오로-5-(메틸설폰일)벤젠설폰일 클로라이드; 3-요오도벤젠-1-설폰일 클로라이드; 5-(트라이플루오로메틸)-2-메톡시벤젠-1-설폰일 클로라이드; 2-메틸-5-(프로판-2-설폰일)-벤젠설폰일 클로라이드; 5-에탄설폰일-2-메틸-벤젠설폰일 클로라이드; 및 2-메틸-5-(프로판-1-설폰일)-벤젠설폰일 클로라이드
미국 일리노이주 60191 우드 데일 935 딜론 드라이드 소재의 켐-임펙스 인터네셔날 인코포레이티드(Chem-Impex International, Inc)로부터: (3-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]페닐)설폰일클로라이드; (3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]페닐)설폰일클로라이드; (4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]페닐)설폰일클로라이드; [3-(3,5-다이클로로페닐)페닐]설폰일 클로라이드; 3-(3,4-다이클로로페닐)벤젠설폰일 클로라이드; 3',4'-다이클로로[1,1'-바이페닐]-4-설폰일 클로라이드; 3',5'-다이클로로[1,1'-바이페닐]-4-설폰일 클로라이드; 4-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]벤젠설폰일 클로라이드; 및 4'-클로로[1,1'-바이페닐]-4-설폰일 클로라이드.
우크라이나 키에브 01103 모트로소바 스트리트 23에이 소재의 엔아민으로부터: 4-플루오로-3-메탄설폰일벤젠-1-설폰일 클로라이드; 및 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1-설폰일 클로라이드.
영국 콘웰 피엘34 오에이치더블유 틴타겔 트레빌렛 소재의 메이브릿지로부터: 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤젠설폰일 클로라이드; 3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤젠설폰일 클로라이드; 3-피리미딘-2-일벤젠설폰일 클로라이드; 4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤젠설폰일 클로라이드; 및 4-피리미딘-2-일벤젠설폰일 클로라이드.
미국 캐롤라이나주 29172 웨스트 콜럼비아 1741 올드 던바 로드 소재의 왁우드 프로덕츠 인코포레이티드(Oakwood Products, Inc)로부터: 2',4'-다이플루오로-바이페닐-4-설폰일 클로라이드; 2',4'-다이메톡시-바이페닐-3-설폰일 클로라이드; 2'-4'-다이메톡시-바이페닐-4-설폰일 클로라이드; 2-클로로-4,5-다이플루오로벤젠설폰일 클로라이드; 2'-클로로-바이페닐-4-설폰일 클로라이드; 2'-플루오로-바이페닐-3-설폰일 클로라이드; 2'-플루오로-바이페닐-4-설폰일 클로라이드; 2'-메톡시-바이페닐-3-설폰일 클로라이드; 2'-메톡시-바이페닐-4-설폰일 클로라이드; 2'-메틸-바이페닐-3-설폰일 클로라이드; 2'-메틸-바이페닐-4-설폰일 클로라이드; 3-(4-플루오로페닐)벤젠설폰일 클로라이드; 3-(메틸설폰일)벤젠설폰일 클로라이드; 3,5-비스(메틸설폰일)벤젠설폰일 클로라이드; 3,5-다이클로로-4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드; 3'-4'-다이메톡시-바이페닐-4-설폰일 클로라이드; 3'-플루오로-바이페닐-3-설폰일 클로라이드; 3'-플루오로-바이페닐-4-설폰일 클로라이드; 3'-메톡시-바이페닐-3-설폰일 클로라이드; 3'-메톡시-바이페닐-4-설폰일 클로라이드; 3'-메틸-바이페닐-3-설폰일 클로라이드; 3'-메틸-바이페닐-4-설폰일 클로라이드; 3-페닐벤젠설폰일 클로라이드; 3-3급-부틸 벤젠설폰일 클로라이드; 3-3급-부틸-4-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드; 4'-브로모-2'-플루오로바이페닐-4-설폰일 클로라이드; 4-브로모-3,5-다이클로로벤젠설폰일 클로라이드; 4'-브로모바이페닐-4-설폰일 클로라이드; 4-클로로-2,5-다이플루오로벤젠설폰일 클로라이드; 4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤젠설폰일 클로라이드; 4'-클로로-바이페닐-3-설폰일 클로라이드; 4'-플루오로[1,1'-바이페닐]-4-설폰일 클로라이드; 4'-메톡시-바이페닐-3-설폰일 클로라이드; 4'-메톡시-바이페닐-4-설폰일 클로라이드; 4'-메틸-바이페닐-3-설폰일 클로라이드; 4'-니트로바이페닐-4-설폰일 클로라이드; 5-이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드; 5-메탄설폰일-2-메틸벤젠-1-설폰일 클로라이드; 및 5-3급-부틸-2-메틸-벤젠설폰일 클로라이드.
또한, 화학식 34의 염화 설폰일을 하기 요약된 유기 합성 분야에 널리 공지된 반응에 의해 수득할 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00009
예컨대, 화학식 34의 설폰일 클로라이드를 화학식 7에 도시된 화학식 35의 설폰산으로부터 수득할 수 있다. 화학식 35의 아릴설폰산 또는 이의 염의 염소화를 촉매량의 N,N-다이메틸포름아마이드의 임의의 추가 존재 하에, 약 0 내지 약 120℃의 온도에서 염소화제의 반응성에 따라, 염소화제, 예컨대 티온일 클로라이드 또는 인 옥시클로라이드 또는 인 펜타클로라이드로 처리하여 수득할 수 있다. 이 반응에 유용한 특정 조건의 예는, 예컨대 문헌[Morikawa, A. et al. J. Med . Chem . 1989, 32, 42-46]; [Baucherel, X. and Sheldon, R. A. US 7,019,175]; [Sandanayaka, V. P. et al. US 20020099035]; [Kunda, S. A. et al. US 6,140,505]; 및 [Wu, C. J. Org . Chem . 1998, 63, 2348-2350]에서 찾아볼 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00010
화학식 34의 염화 설폰일을 반응식 8에 도시된 화학식 36의 방향족 화합물의 친전자성 방향족 치환에 의해 제조할 수 있다. 당업자에 공지된 바와 같이, 이 방법은 특별한 치환 패턴을 갖는 아릴설폰일 클로라이드의 제조에 적합한데, 예컨대 설폰일기의 도입 위치에 대한 벤젠 고리 오르토 또는 파라에서 오르토/파라 위치 치환이 존재한다. 용매의 부재 하에 화학식 36의 방향족 화합물을 클로로설폰산으로 처리한 후, 약 70 내지 약 100℃의 온도에서 혼합물을 가열함으로써 반응을 수행한다. 이 반응에 유용한 특정 조건의 예는, 예컨대 문헌[Arduini, A. et al. Tetrahedron Lett . 2003, 44, 5755-5757]; [Derdau, V. et al. J. Org . Chem . 2003, 68, 5168-5173]; [Wischnat, R. and Rudolf, J. WO 2003002546]; [Lima, L. M. et al. Bioorg . Med . Chem. 2002, 10, 3067-3073]; [Aboud-Gharbia, M. A. US 4,857,644]; [Christidis, Y. US 4,948,827]; [Pal, M. et al. J. Med . Chem . 2003, 46, 3975-3984]; [Dollings, P. J. et al. US 6,103,708]; 및 [Clark, B. P. US 6,482,824]에서 찾아볼 수 있다.
[반응식 9]
Figure pct00011
또한, 반응식 9에 도시된 다이아조화/설폰일화 반응 순서에 의해 화학식 34의 염화 설폰일을 화학식 37의 아닐린으로부터 수득할 수 있다. 수성 용액 중에 미네랄 산, 예컨대 염산 또는 황산의 존재 하에 10℃ 미만, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 화학식 37의 아닐린 또는 이의 산 부가염(예컨대, 하이드로클로라이드 염)을 알칼리 금속 니트라이트 염, 예컨대 아질산 나트륨으로 처리하여 다이아조화 반응을 수행한다. 이러한 방법으로 수득된 다이아조늄 염을 유기 합성 분야에 공지된 다양한 시약 및 조건을 사용하여 설폰일 클로라이드로 직접 전환시킬 수 있다. 문헌[P. J. Hogan(US 6,531,605)]에 따른 절차에 따른 적합한 시약의 예는 아세트산/물 중의 이산화황 및 염화 구리(I) 또는 염화 구리(II), 또는 물 중의 염화 티온일 및 염화 구리(I) 또는 염화 구리(II)를 포함한다. 예컨대, 약 0℃의 온도에서 상기 기재된 바와 같이 제조된 다이아조늄 염의 용액을 적합한 불활성 용매, 예컨대 빙초산 중에 이산화황 및 염화 구리(II)의 혼합물에 첨가하여 설폰일화 반응을 수행할 수 있다. 이 반응에 유용한 특정 조건의 예는, 예컨대 문헌[N. Ikemoto, N. et al. Tetrahedron 2003, 59, 1317-1325]; [C. Binisti, C. et al. Eur . J. Med . Chem . 2001, 36, 809-828]; [Gonzalez, M. A. and Otterbacher, E. W. US 6,433,169]; [Gwaltney, S. L. et al. Bioorg . Med . Chem. Lett . 2001, 11, 871-874]; [Meier, M. and Wagner, R. US 5,436,370]; [Cherney, R. J. et al. J. Med . Chem . 2003, 46, 1811-1823]; [Wagman, A. S. et al. J. Org . Chem . 2000, 65, 9103-9113]에서 찾아볼 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00012
또한, 반응식 10에 도시된 산화 염소화 반응에 의해 화학식 34의 염화 설폰일을 화학식 38의 아릴 벤질 설파이드로부터 수득할 수 있다. 약 실온에서 적합한 불활성 용매, 예컨대 아세트산 및 물의 혼합물 중에 염소 가스를 용액 또는 화학식 38의 아릴 벤질 설파이드의 현탁액에 버블링시켜 반응을 수행한다. 이 반응에 유용한 특정 조성의 예는, 예컨대 문헌[Andrews, S. P. and Ladlow, M. J. Org. Chem . 2003, 68, 5525-5533]; [Baker, R. H. et al. J. Am . Chem . Soc . 1946, 68, 2636-2639]; [Hay, J. V. et al. US 4,521,241]; [Howbert, J. J. and Crowell, T. A. Synthetic Commun . 1990, 20, 3193-3195]; [Barry, W. J. and Finar, I. L. J. Chem . Soc . 1954, 138-140]; [Baum, J. C. et al. Can . J. Chem . 1990, 68, 1450-1455]에서 찾아볼 수 있다.
[반응식 11]
Figure pct00013
또한, 반응식 11에 도시된 바와 같이, 화학식 39의 아릴 브로마이드로부터 금속-할로겐 교환 반응시키고, 이어서 유기금속 중간체를 이산화황과 반응시켜 아릴설폰에이트 염을 수득한 후, 염화 설퓨릴과 반응시켜 아릴설폰일 클로라이드를 수득함으로써 화학식 34의 설폰일 클로라이드를 제조할 수 있다. 테트라메틸에틸렌다이아민(TMEDA)의 임의의 추가 존재 하에 적합한 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란(THF) 또는 다이에틸 에터 중에, 저온(예컨대, 약 -78℃)에서 아릴 브로마이드를 유기금속 시약, 예컨대 n-부틸 리튬, 바람직하게는 2급-부틸 리튬으로 처리해 아릴리튬 중간체를 수득하여 반응을 수행할 수 있다. 이어서, 이를 단리 없이 저온, 예컨대 약 -78 내지 약 -60℃의 온도에서 이산화황 및 용매, 예컨대 다이에틸 에터의 혼합물과 반응시킬 수 있다. 이어서, 단리 없이, 생성된 아릴설폰에이트 염을 약 0℃에서 염화 설퓨릴로 처리하여 아릴설폰일 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 유용한 특정 조건의 예는, 예컨대 문헌[Chan, M. F. et al. Bioorg . Med . Chem. 1998, 6, 2301-2316]; [Ewing, W. R. et al. J. Med . Chem . 1999, 42, 3557-3571]; [Tamura, Y. et al. J. Med . Chem . 1998, 41, 640-649]; [Raju, B. et al. Bioorg. Med . Chem . Lett . 1997, 7, 939-944]; 및 [Hamada, T. and Yonemitsu, O. Synthesis 1986, 852-854]에서 찾아볼 수 있다.
[반응식 12]
Figure pct00014
반응식 12에 도시된 바와 같이 염소를 사용해 산화시켜 화학식 34의 염화 설폰일을 화학식 40의 아릴 티올로부터 수득할 수 있다. 예컨대, 불활성 용매, 예컨대 빙초산 중에 약 0℃의 온도에서 화학식 40의 아릴 티올을 염소의 용액으로 처리하거나; 또는 수성 염산과 아세토니트릴의 혼합물 중에 약 20℃ 미만의 온도에서 화학식 40의 아릴 티올을 N-클로로숙신이미드로 처리하여 반응을 수행할 수 있다. 이 반응에 유용한 특정 조건의 예는, 예컨대 문헌[Curran, W. V. et al. US 3,932,440]; [Crich, D. and Sharma, I. Angew . Chem . Intl . Edn . 2009, 121, 7727-7730]; [Malecha, J. W. et al. US 20070027184]; [Vedejs, E. et al. J. Org. Chem . 2000, 65, 2309-2318]; [Shankar, R. B. US 4,937,350]; 및 [Lepone, G. E. US 4,454,135]에서 찾아볼 수 있다. 본 발명의 특정 화합물의 제조에 특히 유용한 화학식 40의 아릴 티올의 예는 5-브로모-피리딘-2-티올이다. 이 화합물은 콤비-블록스 인코포레이티드(미국 캘리포니아주 92126 샌 디에고 수트 915 실버톤 애비뉴 7949); 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001); 엔아민(우크라이나 키에브 01103 모트로소바 스트리트 23에이)을 포함한 많은 상이한 판매 회사로부터 상업적으로 수득가능하다. 또한, 5-브로모-피리딘-2-티올을 문헌[Fuchss, T. et al. WO 2007039578] 또는 문헌[Raeth, C. Liebigs Ann . Chem . 1931, 487, 105-119]에 개시된 절차에 따라 합성할 수 있다.
[반응식 13]
Figure pct00015
화학식 41의 페놀로부터 반응식 13에 요약된 반응 순서를 통해 화학식 34의 염화 설폰일을 수득할 수 있다. 불활성 용매 중에 염기의 존재 하에 화학식 41의 페놀을 N,N'-다이알킬티오카바모일 클로라이드와 반응시켜 화학식 42의 O-아릴-N,N'-다이알킬티오카바메이트로 전환할 수 있다. 고온, 예컨대 약 250℃의 온도에서 무수에서 가열하여 화학식 42의 생성된 O-아릴-N,N'-다이알킬티오카바메이트를 화학식 43의 S-아릴-N,N'-다이알킬티오카바메이트에 재배열시킬 수 있다. 이어서, 적합한 불활성 용매, 예컨대 포름산과 물의 혼합물 중에 약 0℃의 온도에서 염소를 사용해 산화시켜 화학식 43의 S-아릴-N,N'-다이알킬티오카바메이트를 화학식 34의 염화 설폰일로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 유용한 특정 조건의 예는, 예컨대 문헌[Percec, V. et al. J. Org . Chem . 2001, 66, 2104-2117]; [Allison, B. D. et al. WO 2008124524]; 및 [Deng, X. et al. US 7,288,651]에서 찾아볼 수 있다.
반응식 2의 화학식 11의 설폰아마이드의 제조에 특히 유용한 화학식 34의 하기 설폰일 클로라이드는 상업적으로 수득가능하다: 4-요오도벤젠설폰일 클로라이드(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 미국 메사추세츠주 01835 워드 힐 26 파크리지 로드 소재의 알파 애서로부터 수득가능함; 및 미국 오레건주 97203 포틀랜드 엔 하보게이트 스트리트 9211 소재의 티씨아이 아메리카로부터 수득가능함); 및 3-브로모벤젠설폰일 클로라이드(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 미국 메사추세츠주 01835 워드 힐 26 파크리지 로드 소재의 알파 애서로부터 수득가능함; 및 미국 캘리포니아주 92126 샌 디에고 수트 915 실버톤 애비뉴 7949 소재의 콤비-블록스 인코포레이티드).
많은 화학식 44의 보론산(이때, V는 화학식 11의 화합물에서 화학식 12의 화합물로의 전환에 유용한 -B(OH)2를 나타냄(반응식 2 참조))은 상업적으로 수득가능하고; 많은 다른 보론산은 과학 문헌에 공지되고, 당 분야에 공지된 절차를 사용하여 합성할 수 있고; 보고되지 않았지만, 다른 보론산을 유기 합성 분야의 숙련가에게 자명한 절차를 사용하여 수득할 수 있다.
예컨대, 하기 화합물은 하기 기재된 공급업자로부터 수득가능하다. 상업적으로 수득가능한 화합물의 예가 명세서의 목적에 제공되고, 본 발명을 제한하지 않는 것으로 의도된다. 지칭된 공급업자는 필연적으로 이러한 시약의 공급업자만이 아니고, 다른 공급업자는 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 다른 구성 요소를 제공한다.
미국 위스콘신주 53233 밀워키 1001 웨스트 세이트 폴 애비뉴 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터: 2,3,4,5-테트라플루오로페닐보론산; 2,3,4,6-테트라플루오로페닐보론산; 2,3,5,6-테트라메틸페닐보론산; 2,4,5-트라이메틸페닐보론산; 2,5-다이플루오로페닐보론산; 2,5-다이메톡시페닐보론산; 2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐보론산; 2-클로로-6-플루오로-5-메틸페닐보론산; 2-메톡시-5-메틸페닐보론산; 3-(메틸티오)페닐보론산; 3,4-다이메톡시페닐보론산; 3,5-다이플루오로페닐보론산; 3-아세틸-2-플루오로페닐보론산; 3-아세틸페닐보론산; 3-클로로-4-플루오로페닐보론산; 3-클로로-4-메틸페닐보론산; 3-클로로페닐보론산; 3-에톡시-2-플루오로페닐보론산; 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산; 3-프로폭시페닐보론산; 3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산; 3-트라이메틸실릴페닐보론산; 4-에톡시-3-플루오로페닐보론산; 4-하이드록시페닐보론산; 4-메톡시-3-메틸페닐보론산; 4-메틸-3-니트로페닐보론산; 4-메틸페닐보론산; 5-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐보론산; 5-에톡시-2-플루오로페닐보론산; 및 5-플루오로-2-메틸페닐보론산.
미국 메사추세츠주 01835 워드 힐 26 파크리지 로드 소재의 알파 애서로부터: 2,3,5,6-테트라플루오로페닐보론산; 2,5-다이클로로페닐보론산; 2,5-다이클로로피리딘-3-보론산; 2-플루오로-5-하이드록시메틸페닐보론산; 3,4-다이플루오로페닐보론산; 3,5-다이클로로페닐보론산; 3-아세트아미도페닐보론산; 3-클로로-5-플루오로페닐보론산; 3-이소프로필페닐보론산; 3-메틸페닐보론산; 5-클로로-2,4-다이플루오로페닐보론산; 및 5-클로로피리딘-3-보론산.
미국 캘리포니아 92127 샌 디에고 수트 지 16981 비아 타존 소재의 켐브릿지 코포레이션으로부터: [3-(1-메톡시에틸)페닐]보론산; [4-플루오로-3-(하이드록시메틸)페닐]보론산; 및 4-클로로-3-플루오로페닐보론산.
미국 캘리포니아주 92126 샌 디에고 수트 915 실버톤 애비뉴 7949 소재의 콤비-블록스 인코포레이티드로부터: 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-보론산; (2-아미노메틸-5-플루오로)페닐보론산 하이드로클로라이드; (2-클로로-3-메틸페닐)보론산; (2-메틸-5-니트로페닐)보론산; (3-아미노메틸페닐)보론산 하이드로클로라이드; (3-카바모티오일)벤젠보론산; (3-클로로-2-시아노페닐)보론산; (3-클로로-2-메틸페닐)보론산; (3-플루오로-5-메틸페닐)보론산; (4-아미노카본일-3-클로로)벤젠보론산; (4-클로로-3-에톡시페닐)보론산; [3-(3-하이드록시프로필)페닐]보론산; 2,3,4-트라이클로로페닐보론산; 2,3,5-트라이클로로페닐보론산; 2,3,5-트라이플루오로페닐보론산; 2,3,6-트라이플루오로페닐보론산; 2,3-다이클로로페닐보론산; 2,3-다이클로로피리딘-5-보론산; 2,3-다이플루오로-4-메톡시페닐보론산; 2,3-다이플루오로-6-메톡시페닐보론산; 2,3-다이메틸페닐보론산; 2,4,5-트라이플루오로페닐보론산; 2,4-다이클로로-3-시아노페닐보론산; 2,4-다이클로로-3-메톡시페닐보론산; 2,4-다이클로로-5-메톡시페닐보론산; 2,5-다이플루오로-4-메톡시페닐보론산; 2,5-다이메틸-4-메톡시벤젠보론산; 2,6-다이클로로-3-메틸페닐보론산; 2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐보론산; 2-클로로-3-에톡시페닐보론산; 2-클로로-3-플루오로페닐보론산; 2-클로로-3-플루오로피리딘-5-보론산; 2-클로로-3-메톡시페닐보론산; 2-클로로-3-메틸피리딘-5-보론산; 2-클로로-4-플루오로-5-메톡시-벤젠보론산; 2-클로로-5-브로노벤즈아마이드; 2-클로로-5-시아노페닐보론산; 2-클로로-5-시아노피리딘-3-보론산; 2-클로로-5-에톡시벤젠보론산; 2-클로로-5-플루오로페닐보론산; 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-보론산; 2-클로로-5-하이드록시메틸페닐보론산; 2-클로로-5-메톡시페닐보론산; 2-클로로-5-메톡시피리딘-3-보론산; 2-클로로-5-메틸페닐보론산; 2-클로로-5-메틸피리딘-3-보론산; 2-클로로-5-니트로페닐보론산; 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시페닐보론산; 2-에톡시-5-플루오로페닐보론산; 2-에톡시-5-메틸페닐보론산; 2-플루오로-3-메틸페닐보론산; 2-플루오로-3-메틸피리딘-5-보론산; 2-플루오로-3-니트로페닐보론산; 2-플루오로-5-이소프로필페닐보론산; 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산; 2-플루오로-5-메틸페닐보론산; 2-플루오로-5-메틸피리딘-3-보론산; 2-플루오로-5-니트로페닐보론산; 2-메톡시-3-메틸페닐 보론산; 2-메틸-3-니트로페닐보론산; 3-(1-하이드록시에틸)페닐보론산; 3-(2-시아노에틸)페닐보론산; 3-(2-하이드록시에틸)페닐보론산; 3-(3-브로노페닐)아크릴로니트릴; 3-(아미노카본일)-4-플루오로벤젠보론산; 3-(아미노카본일)-5-플루오로벤젠보론산; 3-(아미노메틸)-2-플루오로페닐보론산, 하이드로클로라이드 염; 3-(클로로메틸)벤젠보론산; 3-(다이플루오로메톡시)-벤젠보론산; 3-(하이드라진카본일)벤젠보론산; 3-(메톡시메톡시)페닐보론산; 3-(메틸설폰일)페닐보론산; 3-(N,N-다이메틸아미노)페닐보론산; 3-(N-메틸아미노카본일)페닐보론산; 3,4,5-트라이클로로페닐보론산; 3,4-다이클로로-2-메틸벤젠보론산; 3,4-다이플루오로-2-메톡시페닐보론산; 3,4-다이플루오로-5-메톡시벤젠보론산; 3,4-다이메틸페닐보론산; 3,5-다이클로로-2-메틸페닐보론산; 3,5-다이클로로-4-메톡시페닐보론산; 3,5-다이플루오로-2-메톡시페닐보론산; 3,5-다이플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐보론산; 3,5-다이메톡시페닐보론산; 3,5-다이메틸-4-클로로페닐보론산; 3,5-다이메틸-4-메톡시페닐보론산; 3,5-다이메틸페닐보론산; 3-알릴옥시페닐보론산; 3-브로노-5-클로로벤즈아마이드; 3-브로노벤젠설폰아마이드; 3-클로로-2,6-다이플루오로페닐보론산; 3-클로로-2-메톡시페닐보론산; 3-클로로-2-메톡시피리딘-5-보론산; 3-클로로-4-시아노페닐보론산; 3-클로로-4-에톡시페닐보론산; 3-클로로-4-메톡시페닐보론산; 3-클로로-5-에톡시페닐보론산; 3-클로로-5-메톡시페닐보론산; 3-클로로-5-메틸페닐보론산; 3-시아노-2-플루오로페닐보론산; 3-시아노-4-플루오로페닐보론산; 3-시아노-4-메틸페닐보론산; 3-시아노메톡시페닐보론산; 3-시아노메틸페닐보론산; 3-다이메틸아미노페닐보론산 하이드로클로라이드 염; 3-에톡시-4-플루오로페닐보론산; 3-에톡시-5-플루오로페닐보론산; 3-에톡시-5-메틸페닐보론산; 3-에틸페닐보론산; 3-에틸설핀일페닐보론산; 3-에틸티오페닐보론산; 3-플루오로-2-메톡시페닐보론산; 3-플루오로-2-메톡시피리딘-5-보론산; 3-플루오로-2-메틸페닐보론산; 3-플루오로-4-(메틸티오)페닐보론산; 3-플루오로-4-메틸페닐보론산; 3-플루오로-5-메톡시페닐보론산; 3-이소프로폭시페닐보론산; 3-이소프로필페닐보론산; 3-머캅토페닐보론산; 3-메톡시-4-메틸페닐보론산; 3-메톡시-5-메틸페닐 보론산; 3-메톡시카본일페닐보론산; 3-메톡시메틸페닐보론산; 3-메틸설핀일페닐보론산; 3-니트로페닐보론산; (3-t-부틸-5-메틸페닐)보론산; 3-비닐페닐보론산; 4-(아미노메틸)-3-플루오로페닐보론산, 하이드로클로라이드 염; 4,5-다이플루오로-2-메톡시페닐보론산; 4-아세틸-3-플루오로페닐보론산; 4-카바모일-3-플루오로페닐보론산; 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산; 4-클로로-3-시아노페닐보론산; 4-클로로-3-에틸페닐보론산; 4-클로로-3-메톡시페닐보론산; 4-클로로-3-메틸페닐보론산; 4-클로로-3-니트로페닐보론산; 4-시아노-3-플루오로페닐보론산; 4-시아노-3-메톡시페닐보론산; 4-에톡시-3-메틸페닐보론산; 4-플루오로-2,3-다이메틸페닐보론산; 4-플루오로-2,5-다이메틸페닐보론산; 4-플루오로-3-메틸페닐보론산; 4-플루오로-3-니트로페닐보론산; 4-하이드록시메틸-3-메틸페닐보론산; 5-(아미노메틸)-2-플루오로페닐보론산, 하이드로클로라이드 염; 5-(메틸설폰일)피리딘-3-보론산; 5-(메틸티오)피리딘-3-보론산; 5-아세틸-2-클로로페닐보론산; 5-아세틸-2-플루오로페닐보론산; 5-카바모일-2-클로로페닐보론산; 5-카바모일-2-플루오로벤젠보론산; 5-클로로-2-시아노페닐보론산; 5-클로로-2-에톡시페닐보론산; 5-클로로-2-에톡시피리딘-3-보론산; 5-클로로-2-플루오로-4-메톡시페닐보론산; 5-클로로-2-플루오로-4-메틸페닐보론산; 5-클로로-2-플루오로피리딘-3-보론산; 5-클로로-2-메톡시페닐보론산; 5-클로로-2-니트로페닐보론산; 5-클로로-4-메톡시-2-메틸페닐보론산; 5-클로로-6-에톡시피리딘-3-보론산; 5-시아노-2-플루오로벤젠보론산; 5-시아노-2-메톡시페닐보론산; 5-시아노-2-메틸페닐보론산; 5-시아노-3-피리딘일 보론산; 5-플루오로-2-(메틸티오)페닐보론산; 5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-보론산; 5-플루오로피리딘-3-보론산; 5-메톡시피리딘-3-보론산; 5-메틸피리딘-3-보론산; 5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-보론산; 메틸 5-브로노니코틴에이트; 및 N,N,2-트라이메틸아닐린-4-보론산.
미국 사우스 캐롤라이나주 29224-5067 콜럼비아 피오 박스 25067 소재의 매트릭스 사이언티픽으로부터: 2-플루오로-3-메톡시페닐보론산; 3-(하이드록시메틸)페닐보론산; 3,4,5-트라이플루오로페닐보론산; 3,4-다이클로로페닐보론산; 3-아미노카본일페닐보론산; 4-플루오로-3-메톡시페닐보론산; 5-클로로-2-메틸페닐보론산; 5-플루오로-2-메톡시페닐보론산; 및 5-플루오로-2-니트로벤젠보론산.
미국 사우스 캐롤라이나주 29172 웨스트 컬럼비아 1741 올드 던바 로드 소재의 왁우드 프로덕츠 인코포레이티드로부터: 3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산; 3,6-다이플루오로-2-메톡시벤젠보론산; 3-클로로-2,4-다이플루오로벤젠보론산; 3-클로로-2-플루오로페닐보론산; 3-플루오로페닐보론산; 3-메톡시페닐보론산; 5-클로로-2-플루오로페닐보론산; 6-클로로-2,3-다이플루오로페닐보론산; 6-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산; 및 m-t-부틸페닐보론산.
미국 오레건주 97203 포틀랜드 엔 하보게이트 스트리트 9211 소재의 티씨아이 아메리카로부터: 2,3,4-트라이플루오로페닐보론산; 2,3-다이플루오로페닐보론산; 2,3-다이메톡시페닐보론산; 2,4-다이메틸페닐보론산; 2,5-다이메틸페닐보론산; 2-플루오로-4-메틸페닐보론산; 3-시아노페닐보론산; 3-에톡시페닐보론산; 4-아세틸페닐보론산; 4-클로로페닐보론산; 4-시아노페닐보론산; 4-에톡시페닐보론산; 4-에틸페닐보론산; 4-(하이드록시메틸)페닐보론산; 4-이소프로필페닐보론산; 4-메톡시페닐보론산; 4-(메틸티오)페닐보론산; 4-(메틸설폰일)페닐보론산; 4-3급-부틸페닐보론산; 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산; 4-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산.
화학식 44의 화합물(이때, V는 화학식 46의 화합물인 -B(OH)2를 나타냄)을 유기 합성 분야의 숙련자에게 널리 공지된 절차에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 14]
Figure pct00016
예컨대, 반응식 14에 따라서, 화학식 45의 화합물로부터 적합한 불활성 용매, 예컨대 에터(예컨대, 테트라하이드로푸란 또는 다이에틸 에터) 중에 반응에 적합한 온도(예컨대, 알킬리튬과 반응하기 위한 약 -78℃, 또는 마그네슘과 반응하기 위한 약 실온에서)에서 알킬리튬(예컨대, n-부틸리튬) 또는 마그네슘(그리냐드 시약을 형성하기 위함)으로 처리하고, 트라이알킬 보레이트로 처리한 후, 산으로 희석하여 화학식 46의 화합물을 형성함으로써 이 유형의 화합물을 합성할 수 있으며, 이때 X는 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 이 반응에 사용될 수 있는 특정 조건의 예는, 예컨대 문헌[Gimeno, N. et al. Angew . Chem . Int . Edn . 2004, 43, 5235-5238(정보 지원)]; [Erickson-Miller, C. J. et al. US 20040019190]; [Sundermann, B. et al. US 20020198251]; [Hirano, M. et al. US 7,001,917]; 및 [Zbruyev, A. I. et al. Tetrahedron 2007, 63, 4297-4303]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 44의 화합물(이때, V는 화학식 47의 화합물인 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란을 나타냄)을 유기 합성 분야의 숙련가에게 널리 공지된 절차에 의해 합성할 수 있다.
[반응식 15]
Figure pct00017
예컨대, 반응식 15에 따라서, 화학식 45의 화합물로부터 이 유형의 화합물을 합성할 수 있으며, 이때 X는 브롬 또는 요오드 또는 트라이플루오로메탄설폰에이트를 나타낸다. 이 절차에 따라서, 팔라듐 촉매, 예컨대 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 또는 다이클로로메탄 부가물의 존재 하에, 염기, 예컨대 칼륨 아세테이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 또는 다이메틸설폭사이드 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 중에, 약 80 내지 약 100℃의 온도에서 화학식 45의 화합물을 비스(피나콜레이토)다이보론(이때, 미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드를 포함한 많은 판매 회사로부터 상업적으로 수득가능함)으로 처리하여 화학식 47의 화합물을 알맞게 제조할 수 있다. 상기 반응은 불활성 분위기 하에서 유리하게 수행될 수 있다. 이 반응에 사용될 수 있는 특정 조건의 예는, 예컨대 문헌[Goodacre, S. C. et al. J. Med . Chem . 2006, 49, 35-38(정보 지원)]; [Bouillot, A. M. J. et al. WO 2009071504]; 및 [Ahmad, S. WO 2010104818]에서 찾아볼 수 있다.
또한, 반응식 15에 따라서, 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 팔라듐 촉매, 예컨대 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 또는 다이클로로메탄 부가물 또는 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II), 또는 팔라듐 촉매의 혼합물, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트의 존재 하에, 리간드, 예컨대 2-다이사이클로헥실포스피노-1,1'-바이페닐의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에 약 80 내지 약 100℃의 온도에서 화학식 45의 화합물을 피나콜보레이트(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드를 포함한 여러 판매 회사로부터 상업적으로 수득가능함)로 처리하여 화학식 47의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응에 사용될 수 있는 특정 조건의 예는, 예컨대 문헌[Baudoin, O. et al. J. Org . Chem . 2000, 65, 9268-9271]; [Mizojiri, R. et al. US 7,659,263]; [Dodic, N. and Gellibert, F. US 20050234029]; 및 [Wager, T. T. et al T. US 20050043354]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 44의 많은 아릴스탠난(이때, V는 화학식 11의 화합물에서 화학식 12로의 전환에 유용한 -SnMe3 또는 -SnBu3을 나타냄(반응식 2 참조))은 상업적으로 수득가능하고; 많은 스탠난은 과학 문헌에 공지될 수 있고, 당 분야에 공지된 절차를 사용하여 합성할 수 있고; 보고되지 않았지만, 다른 스탠난을 보고된 절차와 유사하거나 유기 합성 분야의 숙련가에게 명백한 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
예컨대, 하기 화합물을 하기 기재된 공급 업자로부터 이용가능하다.
미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터: (4-벤질옥시페닐)트라이부틸스탠난; 2-브로모-5-(트라이부틸스탠일)피리딘; 2-플루오로-3-(트라이부틸스탠일)피리딘; 트라이부틸(4-클로로)페닐스탠난; 트라이부틸페닐주석; 및 트라이메틸(페닐)주석.
미국 메사추세츠주 01835 워드 힐 26 파크리지 로드 소재의 알파 애서로부터: 2-메톡시-3-(트라이부틸스탠일)피리딘; 2-메틸티오-5-(트라이부틸스탠일)피리딘; 2-모폴리노-5-(트라이부틸스탠일)피리딘; 및 3-(트라이부틸스탠일)피리딘.
영국 콘웰 피엘34 오에이치더블유 틴타겔 트레빌렛 소재의 메이브릿지로부터: 트라이부틸(4-플루오로페닐)스탠난 및 트라이부틸[3-(트라이플루오로메틸)페닐]스탠난.
화학식 44의 화합물(이때, V가 화학식 48의 -SnMe3 또는 -SnBu3을 나타냄)을 유기 합성 분야의 숙련가에게 널리 공지된 절차에 의해 합성할 수 있다.
[반응식 16]
Figure pct00018
예컨대, 반응식 16에 따라서, 화학식 45의 화합물로부터 이 유형의 화합물을 합성할 수 있으며, 이때 X는 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 이 절차에 따라서, 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 다이에틸 에터 중에 -78℃에서 화학식 45의 화합물을 3급-부틸리튬 또는 n-부틸리튬으로 처리하고, 염화 트라이메틸주석 또는 염화 트라이부틸주석을 첨가하고, 실온에서 반응을 진행시켜 화학식 47의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응에 사용될 수 있는 특정 조건의 예는, 예컨대 문헌[John, V. et al. US 20090270367]; [Halbert, S. M. et al. WO 2010059943]; 및 [Pellicciari, R. et al. WO 2006013085]에서 찾아볼 수 있다.
또한, 화학식 45의 화합물을 헥사메틸다이스탠난(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 상업적으로 수득가능함) 또는 헥사부틸다이스탠난(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드를 포함하는 몇몇의 판매 회사로부터 상업적으로 수득가능함)(화학식 48의 화합물을 수득하기 위한 것이며, R은 각각 메틸 또는 부틸을 나타냄)으로 처리함으로써, 리튬 클로라이드, 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 상업적으로 수득가능함)의 임의의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 또는 톨루엔 중에, 약 100℃ 또는 다르게는 고온, 예컨대 약 150℃의 온도에서, 마이크로파 조사 하에 반응식 16에 따라서, 화학식 48의 화합물을 제조할 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 특정 조건의 예는, 예컨대 문헌[Ritter, T. et al. WO 2010059943]; [Ronen, Sabrina M. et al. US 20100062465]; 및 [Dimagno, S. WO 2010048170]에서 확인할 수 있다.
실시예
특정 예시적 실시양태가 본원에 묘사되고 기재되었더라도, 본원에 일반적으로 기재된 방법에 따른 적합한 출발 물질 및/또는 당업자에게 이용가능한 방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
일반적 물질 및 기기
중간체 및 최종 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 및/또는 분취용 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)로 정제하였다. 달리 언급되지 않는 한, 플래쉬 크로마토그래피를 (1) 바이오타지 SP1™ 시스템과 콰드(Quad) 12/25 카트리지 모듈(바이오타지 에이비로부터) 또는 (2) 이스코 콤비플래쉬(ISCO CombiFlash®) 크로마토그래피 기기(텔레딘 이스코 인코포레이티드(Teledyne Isco, Inc)로부터)를 사용하여 수행하였다. 실리카 겔의 브랜드 및 공극은 하기와 같다: (1) 케이피-실(KP-SIL™) 60Å, 입자 크기: 40 내지 60 μm(바이오타지 에이비로부터); (2) 실리카 겔 CAS 등록 번호: 63231-67-4, 입자 크기: 47 내지 60 μm; 또는 (3) 킹다오 하이양 케미칼 캄파니 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)로부터의 ZCX, 공극: 200 내지 300 mesh 또는 300 내지 400 mesh. 분취용 HPLC를 엑스브릿지(Xbridge™) 분취용 C18(5 m, OBD™ 30 X 100 mm) 컬럼(워터스 코포레이션으로부터), 선파이어(SunFire™) 분취용 C18(5 m, OBD™ 30 X 100 mm) 컬럼(워터스 코포레이션으로부터) 또는 배리안 퍼시트(Varian Pursuit®) C-18 컬럼 20 X 150 mm(배리안 인코포레이티드로부터)를 사용한 역상 컬럼 상에서 수행하였다.
질량 분석(MS) 또는 고성능 질량 분석(HRMS)을 ZQ™ 4000(워터스 코포레이션으로부터), 워터스® 얼라이언스® 2795-ZQ™ 2000(워터스 코포레이션으로부터), 워터스® 콰트로(Quattro) 마이크로™ API(워터스 코포레이션으로부터) 또는 MDS 사이엑스(Sciex™) API-2000™n API(엠디에스 인코포레이티드(MDS Inc.)로부터)를 사용하여 수행하였다. 달리 기재되지 않는 한, 질량 분석 데이타는 일반적으로 모 이온을 나타낸다. MS 또는 HRMS 데이타는 기재된 특정 중간체 또는 화합물에 대하여 제공된다.
핵 자기 공명(NMR)을 배리안 인코포레이티드로부터, 배리안® 머큐리(Mercury)300 NMR 분광기(300 MHz에서 수득한 HNMR 스펙트럼) 및 배리안® 이노바(Inova)400 NMR 분광기(400 MHz에서 수득한 HNMR 스펙트럼)를 사용하여 수행하였다. NMR 데이타는 기재된 특정 중간체 또는 화합물에 대하여 제공된다.
바이오타지 이니시에이터(Initiator™) 60(또는 이전 모델)(바이오타지 에이비로부터) 또는 CEM 디스커버® 모델(가스를 추가로 첨가)(씨이엠 코포레이션(CEM Corporation)으로부터)로 마이크로파 보조 반응을 수행하였다.
멀티그램(Multigram®) III 기기(타르 테크놀로지스 인코포레이티드(Thar Technologies, Inc)로부터)를 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)로 수행하여 키랄 분리를 수행하였다.
공기-민감한 시약과 관련된 모든 반응물을 불활성 분위기 하에 수행하였다. 달리 지칭되지 않는 한, 화학 시약 공급자로부터 수득한 바와 같이 사용하였다.
파트 I: 일반적 절차
일반적 절차 1
(5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터의 설폰일화
Figure pct00019
0℃에서 다이이소프로필에틸아민(1.2 당량)을 무수 CH2Cl2 중의 (5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.04에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 1 당량) 및 설폰일 클로라이드(1.2 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 물(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 물(2 x 3 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 10 내지 30%의 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.
일반적 절차 2
(5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터의 설폰일화
Figure pct00020
실온에서 질소 하에 다이이소프로필에틸아민(2 당량) 및 설폰일 클로라이드(1 당량)를 THF(10 mL/mmol) 중의 (5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.04에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 15 내지 25%의 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.
일반적 절차 3
5-아릴설폰일아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터의 메틸화
Figure pct00021
실온에서 질소 하에 메틸 요오다이드(2 당량)를 DMF(20 mL/mmol) 중의 5-아릴설폰일아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(1 당량) 및 K2CO3(2 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL/mmol)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 [5-(아릴설폰일-메틸-아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
일반적 절차 4
스즈키 반응
Figure pct00022
실온에서 아르곤 하에 아릴보론산(1.2 당량), Pd(PPh3)4(0.05 당량), 및 K2CO3(1 M; 3 당량)의 수성 용액을 다이옥산(30 mL/mmol) 중의 요오도벤젠설폰아마이드(1 당량)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열한 후, 냉각하고 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트(150 mL/mmol)를 첨가하고, 혼합물을 물(2 x 30 mL/mmol)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 10 내지 25%의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.
일반적 절차 5
스즈키 반응
Figure pct00023
실온에서 아르곤 하에 아릴보론산(1.2 당량), Pd(PPh3)4(0.05 당량), 및 K2CO3(1 M; 3 당량)의 수성 용액을 다이옥산(30 mL/mmol) 중의 브로모피리딘설폰아마이드(1 당량)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열한 후, 냉각하고 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트(150 mL/mmol)를 첨가하고, 혼합물을 물(2 x 30 mL/mmol)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 10 내지 25%의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.
일반적 절차 6
스즈키 반응
Figure pct00024
실온에서 아르곤 하에 아릴보론산(1.2 당량), Pd(PPh3)4(0.05 당량), 및 K2CO3(1 M; 3 당량)의 수성 용액을 다이옥산(30 mL/mmol) 중의 브로모벤젠설폰아마이드(1 당량)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열한 후, 냉각하고 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트(50 mL/mmol)를 첨가하고, 혼합물을 물(2 x 30 mL/mmol)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 10 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.
일반적 절차 7
5-아릴설폰일아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터의 가수분해
Figure pct00025
2 N 수성 수산화 나트륨(20 당량)을 THF/H2O(5:1; 18 mL/mmol) 중의 5-아릴설폰일아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 감압 하에 혼합물로부터 제거하고, HCl(1 N)을 적가하여 pH를 약 7로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL/mmol)로 추출하고, 유기 추출물을 물(3 x 20 mL/mmol)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 산-염기 정제하거나 유기 용매로 세척하거나 분취용 HPLC를 수행하여 잔류물을 정제하였다.
파트 II : 바람직한 중간체의 제조
중간체 1.01
브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조사이클로헵텐-5-온
Figure pct00026
문헌[Cornelius, L. A. M. and Combs, D. W. Synth . Commun . 1994, 24, 2777-2788]에 기재된 방법과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
염화 알루미늄(17.18 g, 0.129 mol)를 아르곤 하에 3목 둥근-바닥 플라스크(250 mL)에 두었다. 응축기, 오버헤드 교반기, 및 고무 격막이 장착된 상기 플라스크에 1-벤조수베론(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 약 7.6 mL; 약 0.05 mol)을 3분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 브롬(약 3.1 mL, 약 0.06 mol)을 9분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 용기를 80℃에서 오일욕에 두고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음(100 g) 및 HCl(20 mL)의 혼합물에 부었다. 강한 가스 분출이 일어났다. 플라스크를 물로 헹구고, 합친 헹굼물과 희석된 반응 혼합물을 약 7분 동안 교반하였다. 혼합물을 에터로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켜 조질 물질(12.71 g)을 수득하였다. 이 물질을 크로마토그래피(용리제로서 THF 및 헥산의 혼합물을 사용)로 정제하거나 증류시키는 것은 성공적이지 못한 시도였다. 상기 물질을 다이셀 에이디(Daicel AD)(5 x 25 cm 컬럼)를 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 2개의 배취(6 g 및 4.9 g)로 정제하고, 20% MeOH/CO2로 용리시켰다. 주기 시간은 8.2분이고, 물질을 주사(500 mg)를 사용하여 정제하였다. 12 런으로 6 g의 배취를 정제하고, 10 런으로 4.9 g의 배취를 정제하였다.
6 g의 배취를 정제하여 1-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조사이클로헵텐-5-온[1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.79(dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.46(dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.17-7.32(m, 1 H), 3.03(t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.60-2.72(m, 2 H), 1.54-1.83(m, 4 H)]; 3-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조사이클로헵텐-5-온(2.17 g)[1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62-7.69(m, 2 H), 7.27(d, J=8.2 Hz, 1 H), 2.88(t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.64-2.72(m, 2 H), 1.61-1.82(m, 4 H)]; 및 1,3-다이브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조사이클로헵텐-5-온(0.44 g)[1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05(d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.55(d, J=1.8 Hz, 1 H), 2.99(t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.60-2.72(m, 2 H), 1.57-1.80(m, 4 H)]을 주황색 오일(2.77 g)로서 수득하였다.
4.9 g의 배취를 정제하여 1-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조사이클로헵텐-5-온(1.19 g)[1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.79(dd, J=7.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.46(dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.20-7.30(m, 1 H), 2.94-3.15(m, 2 H), 2.56-2.79(m, 2 H), 1.50-1.86(m, 4 H)]; 3-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조사이클로헵텐-5-온(2.10 g)[1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62-7.68(m, 2 H), 7.27(d, J=7.8 Hz, 1 H), 2.88(t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.65-2.71(m, 2 H), 1.62-1.81(m, 4 H)]; 및 1,3-다이브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조사이클로헵텐-5-온(1.38 g)[1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05(d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.55(d, J=1.8 Hz, 1 H), 2.99(t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.63-2.69(m, 2 H), 1.56-1.80(m, 4 H)]을 수득하였다.
1-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조사이클로헵텐-5-온의 총 수율은 3.96 g(약 33%)이었다.
중간체 1.02
하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조사이클로헵텐-5-온
Figure pct00027
KOH 펠렛(632 mg, 11.3 mmol)을 둥근-바닥 플라스크(25 mL)에 넣고, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 101 mg, 0.11 mmol) 및 2-다이-3급-부틸-포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(미국 메사추세츠주 뉴버리포트 덱스터 인더스트리얼 파크 7 뮬리켄 웨이 소재의 스트렘 케미칼즈 인코포레이티드로부터 수득가능함; 383 mg, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 비우고, 아르곤으로 채웠다. 탈기된 물(2.5 mL)과 다이옥산(2.5 mL) 중의 1-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조사이클로헵텐-5-온(중간체 1.01의 제조의 설명에 기재된 제 2 SFC 정제로부터; 1.19 g, 5.0 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 둥근-바닥 플라스크를 예열된 오일욕에서 80℃에 두고, 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1 M HCl(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합친 유기 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 조질 물질을 컬럼(24 g)을 포함한 아날로직스 인텔리플래쉬(Analogix Intelliflash) 280 시스템을 사용하여 정제하였다. 혼합물을 40 mL/분에서 헥산으로 3분 동안, 이어서 0 내지 25%의 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 10분 동안, 마지막으로 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 5분 동안 용리시켰다. 생성물을 함유한 분획을 증발시켜 1-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조사이클로헵텐-5-온(0.69 g, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.64(s, 1 H), 7.04-7.12(m, 1 H), 6.93-7.00(m, 2 H), 2.86(t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.61(t, J=5.9 Hz, 2 H), 1.62-1.73(m, 4 H).
중간체 1.03
(5-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00028
실온에서 질소 하에 3급-부틸 브로모아세테이트(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 2.76 g, 14.2 mmol)를 CH3CN(30 mL) 중의 1-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-벤조사이클로헵텐-5-온(중간체 1.02에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 1.0 g, 5.67 mmol) 및 Cs2CO3(5.52 g, 17.0 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 셀라이트로 여과하였다. 셀라이트를 EtOAc(10 mL)로 세척하고, 합친 여액을 감압 하에 농축시켜 검을 수득하였다. EtOAc(50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물(3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 5 내지 10%의 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (5-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(1.5 g, 91%)를 연황색의 점착성 물질로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.25(t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.13(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.06(d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.73(s, 2 H), 2.96-2.98(m, 2 H), 2.64-2.67(m, 2 H), 1.66-1.74(m, 4 H), 1.42(s, 9 H).
중간체 1.04
(5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00029
실온에서 질소 하에 암모늄 아세테이트(13.27 g, 172.4 mmol)를 MeOH(30 mL) 중의 (5-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.03에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 2.5 g, 8.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 약 0℃로 냉각하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.35 g, 21.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수성 포화 Na2CO3을 첨가하여 pH를 약 7로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 2 내지 5%의 MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(1.45 g, 58%)를 무색의 반고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.18-7.22(t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.77-6.84(m, 2 H), 4.68(s, 2 H), 4.51-4.54(m, 1 H), 2.42-2.45(m, 1 H), 1.75-1.99(m, 5 H), 1.49-1.51(m, 1 H), 1.42(s, 9 H), 1.12-1.23(m, 3 H).
중간체 1.05
5-브로모-피리딘-2-티올
Figure pct00030
질소 하에 라웨슨 시약(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 2.32 g, 5.74 mmol)을 무수 톨루엔(50 mL) 중의 5-브로모-2(1 H)-피리돈(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 2 g, 11.5 mmol)의 현탁액에 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 가열하여 침전된 생성물을 여과함으로써 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 5-브로모-피리딘-2-티올(2.1 g, 96%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 1.06
5-브로모-피리딘-2-설폰일 클로라이드
Figure pct00031
탄소 테트라클로라이드(40 mL) 및 물(8 mL) 중의 5-브로모-피리딘-2-티올(중간체 1.05에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 2 g, 10.5 mmol)의 현탁액을 빙욕을 사용하여 약 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 염수로 버블링한 후, CH2Cl2(100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 5-브로모-피리딘-2-설폰일 클로라이드(1.92 g, 71%)를 연황색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.63(d, J=1.5 Hz, 3 H), 8.07(dd, J=8.3, 2.2 Hz, 3 H), 7.68(d, J=8.3 Hz, 3 H).
중간체 1.07
[5-(3-이소프로펜일-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00032
1 M K2CO3(0.5 mL, 0.5 mmol), Pd(PPh3)4(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 60 mg, 0.05 mmol), 및 이소프로펜일보론산 피나콜 에스터(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 171 mg, 1.02 mmol)를 다이옥산(8 mL) 중의 [5-(3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.07에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하면서 아르곤으로 계속 퍼지하였다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 [5-(3-이소프로펜일-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(200 mg, 조질 수율: 107%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.38(br. s., 1 H), 8.02(s, 1 H), 7.95(s, 1 H), 7.87(s, 1 H), 6.90(t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.72(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.60(d, J=7.9 Hz, 1 H), 5.59(s, 1 H), 5.32(s, 1 H), 4.45-4.59(m, 3 H), 2.97-3.07(m, 1 H), 2.62-2.70(m, 1 H), 2.13(s, 3 H), 1.47-1.86(m, 4 H), 1.41(s, 9 H).
중간체 1.08
[5-(4-요오도-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00033
THF(10 mL) 중의 (5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.04에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 400 mg, 1.4 mmol), 다이이소프로필에틸아민(0.46 mL, 2.6 mmol), 및 4-요오도벤젠설폰일 클로라이드(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 414.4 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 9% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 [5-(4-요오도-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(500 mg, 65%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.26(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.91(d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.52(d, J=8.1 Hz, 2 H), 6.94-7.05(m, 1 H), 6.81(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.67(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.59(s, 2 H), 4.43(br. s., 1 H), 3.11-3.18(m, 1 H), 1.67-1.76(m, 1 H), 1.46-1.57(m, 5 H), 1.41(s, 9 H), 1.17-1.29(m, 1 H), 0.74-1.09(m, 1 H).
중간체 1.09
[5-(5-브로모-피리딘-2-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00034
중간체 1.08을 제조하기 위해 기재된 조건을 사용하여, (5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.04에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 168.8 mg, 0.58 mmol)를 다이이소프로필에틸아민(0.2 mL, 1.2 mmol) 및 5-브로모-피리딘-2-설폰일 클로라이드(중간체 1.06에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 150 mg, 0.58 mmol)로 반응시켜 [5-(5-브로모-피리딘-2-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(100 mg, 34%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.84(s, 1 H), 8.54(d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.24(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.77(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.94-7.03(m, 1 H), 6.86(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.66(d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.64(t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.59(s, 2 H), 3.16-3.25(m, 1 H), 1.50-1.82(m, 5 H), 1.41(s, 9 H), 1.13-1.35(m, 2 H).
중간체 1.10
[5-(3-브로모-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00035
THF(6 mL) 중의 (5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.04에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.7 mmol), 다이이소프로필에틸아민(0.3 mL, 1.7 mmol), 및 3-브로모벤젠설폰일 클로라이드(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 150 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 질소 하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [5-(3-브로모-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(200 mg, 57%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.31(br. s., 1 H), 7.87(s, 1 H), 7.79(t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.50(t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.95-7.07(m, 1 H), 6.79(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.67(d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.58(s, 2 H), 4.47(br. s., 1 H), 3.07-3.12(m, 1 H), 2.54-2.64(m, 1 H), 1.71-1.79(m, 1 H), 1.47-1.57(m, 4 H), 1.41(s, 9 H), 1.21-1.31(m, 1 H).
중간체 2.01
[5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00036
0℃에서 다이이소프로필에틸아민(0.15 mL, 0.86 mmol)을 무수 CH2Cl2(3 mL) 중의 (5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.04에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 0.10 g, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 15분 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 비스-(3,5-트라이플루오로메틸)벤젠설폰일 클로라이드(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 0.129 g, 0.41 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축시켰다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산으로 용리됨)로 정제하여 [5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(85 mg, 49%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.52(d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.31(s, 1 H), 8.19(s, 2 H), 6.81-6.91(m, 1 H), 6.66(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.55(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.60(t, J=6.8 Hz, 1 H), 4.35-4.52(m, 2 H), 2.81(br. s., 2 H), 1.70-1.92(m, 2 H), 1.52-1.66(m, 2 H), 1.41(s, 9 H), 1.17-1.28(m, 2 H).
중간체 2.02
[5-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00037
중간체 2.04를 제조하기 위해 기재된 조건을 사용하여, 다이이소프로필에틸아민(0.35 mL, 2.0 mmol)의 존재 하에 (5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.04에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 0.25 g, 0.86 mmol)를 CH2Cl2(5 mL) 중의 3,5-다이클로로벤젠설폰일 클로라이드(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 252 mg, 1.03 mmol)와 반응시켜 [[5-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(180 mg, 42%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.40(s, 1 H), 7.86(s, 1 H), 7.67(d, J=1.5 Hz, 2 H), 6.92-7.04(m, 1 H), 6.76(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.67(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.50-4.57(m, 3 H), 2.94-3.06(m, 1 H), 2.64-2.78(m, 1 H), 1.75-1.85(m, 1 H), 1.51-1.67(m, 3 H), 1.42(s, 9 H), 1.28-1.36(m, 1 H).
중간체 2.03
[5-(바이페닐-3-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00038
중간체 2.04를 제조하기 위해 기재된 조건을 사용하여, 다이이소프로필에틸아민(0.35 mL, 2.14 mmol)의 존재 하에 (5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.04에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 0.25 g, 0.86 mmol)를 CH2Cl2(5 mL) 중의 3-페닐벤젠설폰일 클로라이드(미국 일리노이주 60191 우드데일 935 딜론 드라이브 소재의 켐-임펙스 인터네셔날 인코포레이티드로부터 수득가능함; 0.26 g, 1.03 mmol)와 반응시켜 [5-(바이페닐-3-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(160 mg, 37%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.23(d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.00(s, 1 H), 7.89(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.78(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.60-7.67(m, 3 H), 7.51(t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.40-7.46(m, 1 H), 6.93-7.01(m, 1 H), 6.84(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.65(d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.55(s, 2 H), 4.45-4.53(m, 1 H), 3.18(dd, J=13.2, 7.3 Hz, 1 H), 2.54-2.61(m, 1 H), 1.68-1.76(m, 1 H), 1.46-1.59(m, 4 H), 1.41(s, 9 H), 1.21-1.27(m, 1 H).
중간체 2.04
[5-(바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00039
질소 하에 바이페닐-4-설폰일 클로라이드(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 0.26 g, 1.03 mmol), 및 다이이소프로필에틸아민(0.35 mL, 2.0 mmol)을 CH2Cl2(5 mL) 중의 (5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.04에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 0.25 g, 0.86 mmol)의 약 0℃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 물(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2(2 x 20 mL)로 추출하고, 합친 추출물을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산으로 용리)로 정제하여 [5-(바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(170 mg, 39%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.22(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.84(s, 4 H), 7.73(d, J=7.3 Hz, 2 H), 7.48-7.54(m, 2 H), 7.41-7.46(m, 1 H), 6.95-7.04(m, 1 H), 6.86(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.67(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.57(s, 2 H), 4.48(t, J=6.4 Hz, 1 H), 3.14-3.23(m, 1 H), 1.69-1.75(m, 1 H), 1.46-1.60(m, 4 H), 1.40(s, 9 H), 1.20-1.31(m, 2 H).
중간체 2.05
[5-(3-메탄설폰일-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00040
중간체 2.04를 제조하기 위해 기재된 조건을 사용하여, 다이이소프로필에틸아민(0.35 mL, 2.0 mmol)의 존재 하에 (5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.04에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 0.25 g, 0.86 mmol)를 CH2Cl2(5 mL) 중의 3-(메틸설폰일)벤젠설폰일 클로라이드(미국 사우스 캐롤라이나주 29172 웨스트 컬럼비아 1741 올드 던바 로드 소재의 왁우드 프로덕츠 인코포레이티드로부터 수득가능함; 262 mg, 1.03 mmol)와 반응시켜 [5-(3-메탄설폰일-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(185 mg, 42%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.44(d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.26(s, 1 H), 8.12(d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.05(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.77-7.81(m, 1 H), 6.94(t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.74(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.63(d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.56(s, 2 H), 4.49-4.54(m, 1 H), 3.24(s, 3 H), 3.05-3.13(m, 1 H), 2.59-2.69(m, 1 H), 1.69-1.81(m, 1 H), 1.49-1.61(m, 4 H), 1.41(s, 9 H), 1.22-1.31(m, 1 H).
중간체 2.06
[5-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00041
일반적 절차 2의 조건을 사용하여, 다이이소프로필에틸아민(0.89 g, 6.9 mmol)의 존재 하에 (5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.04에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 1.0 g, 3.4 mmol)를 THF(20 mL) 중의 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸벤젠설폰일 클로라이드(미국 메사추세츠주 01835 워드힐 26 파크릿지 로드 소재의 알파 애서로부터 수득가능함; 0.9 g, 3.4 mmol)와 반응시켜 [5-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(0.7 g, 39%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.48(br s, 1 H), 7.96(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.84(s, 1 H), 7.80(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.93(t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.72(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.63(d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.49-4.58(m, 3 H), 2.93-3.02(m, 1 H), 2.66-2.76(m, 1 H), 1.51-1.85(m, 5 H), 1.41(s, 9 H), 1.16-1.27(m, 1 H).
중간체 2.07
[5-(3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00042
중간체 1.08을 제조하기 위해 기재된 조건을 사용하여, 다이이소프로필에틸아민(0.46 g, 2.6 mmol)의 존재 하에 (5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.04에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 400 mg, 1.4 mmol)를 3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)벤젠설폰일 클로라이드(미국 메사추세츠주 01835 워드힐 26 파크릿지 로드 소재의 알파 애서로부터 수득가능함; 444 mg, 1.4 mmol)와 반응시켜 [5-(3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(300 mg, 38%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.45(br. s., 1 H), 8.19(br. s., 1 H), 8.04(br. s., 1 H), 7.95(s, 1 H), 6.89-6.97(m, 1 H), 6.71(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.62(d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.48-4.62(m, 3 H), 1.50-1.62(m, 1 H), 1.42(s, 9 H), 1.13-1.31(s, 1 H).
중간체 2.08
[5-(3,5-비스-메탄설폰일-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00043
일반적 절차 2의 조건을 사용하여, 다이이소프로필에틸아민(2.4 mL, 1.4 mmol)의 조건 하에 (5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.04에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 0.2 g, 0.69 mmol)를 THF(5 mL) 중의 3,5-비스(메틸설폰일)벤젠설폰일 클로라이드(미국 사우스 캐롤라이나주 29172 웨스트 컬럼비아 1741 올드 던바 로드 소재의 왁우드 프로덕츠 인코포레이티드로부터 수득가능함; 0.229 g, 0.69 mmol)와 반응시켜 [5-(3,5-비스-메탄설폰일-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(0.22 g, 54%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.62(d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.52(s, 1 H), 8.45(s, 2 H), 6.84-6.94(m, 1 H), 6.67(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.55(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.56-4.66(m, 1 H), 4.51(s, 2 H), 2.69-2.96(m, 2 H), 1.52-1.89(m, 4 H), 1.42(s, 9 H), 1.22-1.28(m, 1 H).
중간체 2.09
[5-(바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00044
일반적 절차 2의 조건을 사용하여, 다이이소프로필에틸아민(0.178 g, 1.37 mmol)의 존재 하에 (5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.04에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 0.2 g, 0.69 mmol)를 THF(5 mL) 중의 4-바이페닐설폰일 클로라이드(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 0.174 g, 0.69 mmol)와 반응시켜 [5-(바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(0.21 g, 60%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.24(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.85(s, 4 H), 7.73(d, J=7.3 Hz, 2 H), 7.39-7.56(m, 2 H), 6.94-7.04(m, 1 H), 6.86(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.66(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.57(s, 2 H), 4.47(br. s., 1 H), 1.46-1.80(m, 5 H), 1.40(s, 9 H), 1.20-1.30(m, 1 H).
중간체 2.10
[5-(3-아세틸-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00045
DMF(2 mL) 중의 [5-(3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.07에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.35 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 35 mg, 0.04 mmol), 트라이페닐아르신(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 35 mg, 0.11 mmol), 및 트라이부틸(1-에톡시비닐)주석(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 0.2 mL, 0.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 4 N HCl(0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 후, 물(4 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 [5-(3-아세틸-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(165 mg, 88%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.49(d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.36(s, 1 H), 8.32(s, 1 H), 8.16(s, 1 H), 6.84-6.91(m, 1 H), 6.69(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.55(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.56(d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.41-4.53(m, 2 H), 2.69-2.95(m, 2 H), 2.65(s, 3 H), 1.52-1.89(m, 5 H), 1.42(s, 9 H).
중간체 2.11
[5-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00046
나트륨 메탄설핀에이트(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 80 mg, 0.78 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(149 mg, 0.78 mmol)를 NMP(5 mL) 중의 [5-(3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.07에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.17 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 15% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 [5-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(80 mg, 80%)를 수득하였다.
중간체 2.12
[5-(3'-이소프로필-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00047
일반적 절차 4의 조건을 사용하여, Pd(PPh3)4(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 60 mg, 0.05 mmol)의 존재 하에 [5-(4-요오도-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.08에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 300 mg, 0.54 mmol)를 다이옥산(7 mL) 중의 3-이소프로필페닐보론산(미국 메사추세츠주 01835 워드힐 26 파크릿지 로드 소재의 알파 애서로부터 수득가능함; 106 mg, 0.65 mmol), 및 1 M 수성 K2CO3(0.8 mL, 0.8 mmol)과 반응시켜 [5-(3'-이소프로필-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(280 mg, 97%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.22(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.84(s, 4 H), 7.58(s, 1 H), 7.53(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.42(t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.32(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.94-7.04(m, 1 H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.67(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.57(s, 2 H), 4.47(br. s., 1 H), 3.16-3.23(m, 1 H), 2.99(dt, J=13.7, 6.8 Hz, 1 H), 1.45-1.78(m, 5 H), 1.40(s, 9 H), 1.22-1.31(m, 10 H).
중간체 2.13
[5-(3'-3급-부틸-5'-메틸-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00048
일반적 절차 4의 조건을 사용하여, Pd(PPh3)4(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 60 mg, 0.05 mmol), 및 1 M 수성 K2CO3(0.8 mL, 0.8 mmol)의 존재 하에 [5-(4-요오도-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.08에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 300 mg, 0.54 mmol)를 다이옥산(7 mL) 중의 (3-t-부틸-5-메틸페닐)보론산(미국 캘리포니아주 92126 샌디에고 수트 915 실버톤 애비뉴 7949 소재의 콤비-블록스 인코포레이티드로부터 수득가능함; 124 mg, 0.65 mmol)과 반응시켜 [5-(3'-3급-부틸-5'-메틸-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(230 mg, 74%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.22(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.76-7.88(m, 4 H), 7.47(s, 1 H), 7.34(s, 1 H), 7.28(s, 1 H), 6.95-7.05(m, 1 H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.66(d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.57(s, 2 H), 4.44-4.48(m, 1 H), 3.12-3.25(m, 1 H), 2.38(s, 3 H), 1.45-1.79(m, 6 H), 1.40(s, 9 H), 1.33(s, 9 H), 1.21-1.28(m, 3 H).
중간체 2.14
[5-(4'-하이드록시-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00049
일반적 절차 4의 조건을 사용하여, Pd(PPh3)4(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 40 mg, 0.035 mmol), 및 1 M 수성 K2CO3(0.6 mL, 0.6 mmol)의 존재 하에 [5-(4-요오도-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.08에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.36 mmol)를 다이옥산(5 mL) 중의 4-하이드록시페닐보론산(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 58 mg, 0.42 mmol)과 반응시켜 [5-(4'-하이드록시-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(120 mg, 64%)를 수득하였다.
중간체 2.15
{5-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-벤젠설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00050
일반적 절차 4의 조건을 사용하여, Pd(PPh3)4(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 60 mg, 0.05 mmol), 및 1 M 수성 K2CO3(0.8 mL, 0.8 mmol)의 존재 하에 [5-(4-요오도-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.08에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 300 mg, 0.54 mmol)를 다이옥산(20 mL) 중의 5-메틸피리딘-3-보론산(미국 캘리포니아주 92126 샌디에고 수트 915 실버톤 애비뉴 7949 소재의 콤비-블록스 인코포레이티드로부터 수득가능함; 89 mg, 0.65 mmol)과 반응시켜 {5-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-벤젠설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(195 mg, 69%)를 수득하였다.
중간체 2.16
[5-(3'-메틸설판일-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00051
일반적 절차 4의 조건을 사용하여, Pd(PPh3)4(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 60 mg, 0.05 mmol), 및 1 M 수성 K2CO3(0.8 mL, 0.8 mmol)의 존재 하에 [5-(4-요오도-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.08에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 300 mg, 0.54 mmol)를 다이옥산(7 mL) 중의 3-(메틸티오)페닐보론산(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 109 mg, 0.65 mmol)과 반응시켜 [5-(3'-메틸설판일-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(195 mg, 65%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.24(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.85(s, 4 H), 7.55(s, 1 H), 7.41-7.51(m, 2 H), 7.33(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.96-7.02(m, 1 H), 6.86(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.67(d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.57(s, 2 H), 4.45-4.49(m, 1 H), 3.16-3.22(m, 1 H), 2.56(s, 3 H), 1.45-1.78(m, 6 H), 1.40(s, 9 H), 1.21-1.29(m, 4 H).
중간체 2.17
[5-(3'-메탄설폰일-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00052
일반적 절차 4의 조건을 사용하여, Pd(PPh3)4(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 60 mg, 0.05 mmol), 및 1 M 수성 K2CO3(0.8 mL, 0.8 mmol)의 존재 하에 [5-(4-요오도-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.08에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 300 mg, 0.54 mmol)를 다이옥산(7 mL) 중의 3-(메틸설폰일)페닐보론산(미국 캘리포니아주 92126 샌디에고 수트 915 실버톤 애비뉴 7949 소재의 콤비-블록스 인코포레이티드로부터 수득가능함; 129 mg, 0.65 mmol)과 반응시켜 [5-(3'-메탄설폰일-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(200 mg, 63%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.28(d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.22(s, 1 H), 8.10(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.88-8.01(m, 5 H), 7.77-7.82(m, 1 H), 6.97-7.03(m, 1 H), 6.86(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.67(d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.57(s, 2 H), 4.46-4.52(m, 1 H), 1.46-1.77(m, 5 H), 1.40(s, 9 H), 1.21-1.29(m, 2 H).
중간체 2.18
{5-[5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00053
일반적 절차 5의 조건을 사용하여, Pd(PPh3)4(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 80 mg, 0.07 mmol), 및 1 M 수성 K2CO3(1.5 mL, 1.5 mmol)의 존재 하에 [5-(5-브로모-피리딘-2-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.09에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 500 mg, 0.98 mmol)를 다이옥산 중의 3-이소프로필페닐보론산(미국 메사추세츠주 01835 워드힐 26 파크릿지 로드 소재의 알파 애서로부터 수득가능함; 0.192 g, 1.17 mmol)과 반응시켜 {5-[5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(450 mg, 84%)를 수득하였다.
중간체 2.19
{5-[5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00054
일반적 절차 5의 조건을 사용하여, Pd(PPh3)4(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 30 mg, 0.03 mmol), 및 1 M 수성 K2CO3(0.6 mL, 0.6 mmol)의 존재 하에 [5-(5-브로모-피리딘-2-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.09에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 150 mg, 0.29 mmol)를 다이옥산(5 mL) 중의 3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 65 mg, 0.34 mmol)과 반응시켜 {5-[5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(185 mg, 조질 수율: 109%)를 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
중간체 2.20
{5-[5-(3-3급-부틸-5-메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00055
일반적 절차 5의 조건을 사용하여, Pd(PPh3)4(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 80 mg, 0.07 mmol), 및 1 M 수성 K2CO3(1.5 mL, 1.5 mmol)의 존재 하에 [5-(5-브로모-피리딘-2-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.09에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 500 mg, 0.98 mmol)를 (3-t-부틸-5-메틸페닐)보론산(미국 캘리포니아주 92126 샌디에고 수트 915 실버톤 애비뉴 7949 소재의 콤비-블록스 인코포레이티드로부터 수득가능함; 220 mg, 1.15 mmol)과 반응시켜 {5-[5-(3-3급-부틸-5-메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(470 mg, 83%)를 수득하였다.
중간체 2.21
(5-{5-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-피리딘-2-설폰일아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00056
일반적 절차 5의 조건을 사용하여, Pd(PPh3)4(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 80 mg, 0.07 mmol), 및 1 M 수성 K2CO3(1.5 mL, 1.5 mmol)의 존재 하에 [5-(5-브로모-피리딘-2-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.09에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 500 mg, 0.98 mmol)를 3-(2-하이드록시에틸)벤젠보론산(미국 캘리포니아주 92126 샌디에고 수트 915 실버톤 애비뉴 7949 소재의 콤비-블록스 인코포레이티드로부터 수득가능함; 195 mg, 1.17 mmol)과 반응시켜 (5-{5-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-피리딘-2-설폰일아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(480 mg, 89%)를 수득하였다.
중간체 2.22
[5-(4'-메틸-바이페닐-3-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00057
일반적 절차 6의 조건을 사용하여, Pd(PPh3)4(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 40 mg, 0.03 mmol), 및 1 M 수성 K2CO3(1.35 mL, 1.35 mmol)의 존재 하에 [5-(3-브로모-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.10에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 450 mg, 0.88 mmol)를 다이옥산(7 mL) 중의 4-메틸페닐보론산(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 0.213 g, 1.57 mmol)과 반응시켜 [5-(4'-메틸-바이페닐-3-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(350 mg, 76%)를 수득하였다.
중간체 2.23
[5-(3'-이소프로필-바이페닐-3-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00058
일반적 절차 6의 조건을 사용하여, Pd(PPh3)4(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 20 mg, 0.02 mmol), 및 1 M 수성 K2CO3(1.5 mL, 1.5 mmol)의 존재 하에 [5-(3-브로모-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.10에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.4 mmol)를 다이옥산(5 mL) 중의 3-이소프로필페닐보론산(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 80 mg, 0.5 mmol)과 반응시켜 [5-(3'-이소프로필-바이페닐-3-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(125 mg, 58%)를 수득하였다.
중간체 2.24
[5-(3-이소프로필-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00059
메탄올 중의 [5-(3-이소프로펜일-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.07에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.38 mmol) 및 10% 탄소 상의 팔라듐(40 mg)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 수소의 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 셀라이트를 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켜 [5-(3-이소프로필-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(150 mg, 75%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.35(br. s., 1 H), 7.89(s, 1 H), 7.77(s, 2 H), 6.90(t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.72(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.61(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.47-4.56(m, 3 H), 3.01-3.12(m, 2 H), 2.59-2.68(m, 1 H), 1.46-1.83(m, 5 H), 1.41(s, 9 H), 1.27-1.35(m, 1 H), 1.16-1.24(m, 6 H).
중간체 3.01
{5-[(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00060
DMF(2 mL) 중의 [5-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.06에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 0.30 g, 0.6 mmol), 메틸 요오다이드(0.091 g, 0.64 mmol) 및 K2CO3(88 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 얼음물(6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시키고 용리제로서 5 내지 8%의 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 {5-[(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(0.26 g, 84%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.13-88.17(m, 2 H), 8.00(s, 1 H), 7.08(t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.75(dd, J=7.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.21(d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.64(s, 2 H), 4.59(s, 1 H), 3.45(dd, J=14.1, 6.7 Hz, 1 H), 2.88(s, 3 H), 2.39-2.45(m, 1 H), 1.51-1.90(m, 4 H), 1.42(s, 9 H), 1.23(s, 4 H), 1.05(br. s., 1 H).
중간체 3.02
{5-[(3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00061
중간체 3.20을 제조하기 위해 기재된 조건을 사용하여, K2CO3(79 mg, 0.57 mmol)의 존재 하에 [5-(3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.07에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 0.15 g, 0.26 mmol)를 메틸 요오다이드(0.034 mL, 0.55 mmol)와 반응시켜 {5-[(3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(150 mg, 98%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.11(s, 1 H), 8.00(s, 2 H), 7.95(s, 1 H), 7.92(s, 1 H), 7.00(t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.65(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.62(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.29(d, J=9.8 Hz, 1 H), 4.48(s, 2 H), 3.56(dd, J=14.4, 7.1 Hz, 1 H), 2.94(s, 8 H), 2.87(s, 8 H), 2.42(t, J=13.0 Hz, 1 H), 1.89-1.96(m, 2 H), 1.52-1.69(m, 8 H), 1.47(s, 9 H), 1.21-1.31(m, 4 H).
중간체 3.03
{5-[(3,5-비스-메탄설폰일-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00062
일반적 절차 3의 조건을 사용하여, K2CO3(72.5 mg, 0.51 mmol)의 존재 하에 [5-(3,5-비스-메탄설폰일-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.08에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 0.15 g, 0.26 mmol)를 DMF(2 mL) 중의 메틸 요오다이드(72.5 mg, 0.51 mmol)와 반응시켜 {5-[(3,5-비스-메탄설폰일-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(110 mg, 72%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.66(s, 1 H), 8.63(s, 2 H), 7.05-7.11(m, 1 H), 6.72-6.76(m, 2 H), 5.30(d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.64(s, 2 H), 3.46(s, 6 H), 2.91(s, 3 H), 1.42(s, 9 H), 1.20-1.30(m, 8 H).
중간체 3.04
{5-[(바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00063
일반적 절차 3의 조건을 사용하여, K2CO3(81.5 mg, 0.59 mmol)의 조건 하에 [5-(바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.09에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 0.15 g, 0.30 mmol)를 DMF(2 mL) 중의 메틸 요오다이드(84 mg, 0.59 mmol)와 반응시켜 {5-[(바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(100 mg, 65%)를 수득하였다. 이 물질을 특성화 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 3.05
{5-[(3-아세틸-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00064
일반적 절차 3의 조건을 사용하여, K2CO3(76.6 mg, 0.55 mmol)의 존재 하에 [5-(3-아세틸-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.10에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 0.15 g, 0.28 mmol)를 DMF(2 mL) 중의 메틸 요오다이드(79 mg, 0.56 mmol)와 반응시켜 {5-[(3-아세틸-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(150 mg, 97%)를 수득하였다. 이 물질을 특성화 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 3.06
{5-[(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00065
일반적 절차 3의 조건을 사용하여, K2CO3(39 mg, 0.28 mmol)의 존재 하에 [5-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.11에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 80 mg, 0.14 mmol)를 DMF(2 mL) 중의 메틸 요오다이드(40 mg, 0.28 mmol)와 반응시켜 {5-[(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(80 mg, 98%)를 수득하였다. 이 물질을 특성화 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 3.07
{5-[(3'-이소프로필-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00066
일반적 절차 3의 조건을 사용하여, K2CO3(28 mg, 0.2 mmol)의 존재 하에 [5-(3'-이소프로필-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.12에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.18 mmol)를 DMF 중의 메틸 요오다이드(29 mg, 0.2 mmol)와 반응시켜 {5-[(3'-이소프로필-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(70 mg, 68%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.98-8.05(m, 2 H), 7.89(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.71-7.77(m, 1 H), 7.50-7.59(m, 2 H), 7.41-7.47(m, 1 H), 7.33(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.10(t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.83(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.74(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.21(br. s., 1 H), 4.63(s, 2 H), 3.44-3.52(m, 1 H), 2.96-3.04(m, 1 H), 2.87(s, 3 H), 1.70-1.80(m, 1 H), 1.42(s, 9 H), 1.15-1.28(m, 8 H).
중간체 3.08
{5-[(3'-3급-부틸-5'-메틸-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00067
일반적 절차 3의 조건을 사용하여, K2CO3(26 mg, 0.19 mmol)의 존재 하에 [5-(3'-3급-부틸-5'-메틸-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.13에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.19 mmol)를 DMF(2 mL) 중의 메틸 요오다이드(27 mg, 0.19 mmol)와 반응시켜 {5-[(3'-3급-부틸-5'-메틸-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(45 mg, 44%)를 수득하였다.
중간체 3.09
{5-[(4'-하이드록시-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00068
일반적 절차 4의 조건을 사용하여, Pd(PPh3)4(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 40 mg, 0.035 mmol), 및 1 M 수성 K2CO3(0.6 mL, 0.6 mmol)의 존재 하에 {5-[(4-요오도-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.20에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.35 mmol)를 4-하이드록시페닐보론산(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 58 mg, 0.42 mmol)과 반응시켜 {5-[(4'-하이드록시-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(100 mg, 52%)를 수득하였다.
중간체 3.10
(5-{메틸-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-벤젠설폰일]-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00069
일반적 절차 4의 조건을 사용하여, Pd(PPh3)4(미국 위스콘신주 53233 밀워키 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 캄파니 인코포레이티드로부터 수득가능함; 10 mg, 0.01 mmol), 및 1 M 수성 K2CO3(1.5 mL, 1.5 mmol)의 존재 하에 {5-[(4-요오도-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.20에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.17 mmol)를 다이옥산(5 mL) 중의 5-메틸피리딘-3-보론산(미국 캘리포니아주 92126 샌디에고 수트 915 실버톤 애비뉴 7949 소재의 콤비-블록스 인코포레이티드로부터 수득가능함; 29 mg, 0.21 mmol)과 반응시켜 (5-{메틸-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-벤젠설폰일]-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(50 mg, 53%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.79(s, 1 H), 8.50(s, 1 H), 7.96-8.07(m, 5 H), 7.11(t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.84(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.75(d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.14-5.19(m, 1 H), 4.64(s, 2 H), 3.44-3.52(m, 1 H), 2.87(s, 3 H), 2.64-2.70(m, 1 H), 2.33-2.42(m, 5 H), 1.42(s, 9 H), 1.22-1.39(m, 3 H).
중간체 3.11
{5-[메틸-(3'-메틸설판일-바이페닐-4-설폰일)-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00070
일반적 절차 3의 조건을 사용하여, K2CO3(28 mg, 0.20 mmol)의 존재 하에 [5-(3'-메틸설판일-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.16에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.18 mmol)를 DMF(2 mL) 중의 메틸 요오다이드(29 mg, 0.20 mmol)와 반응시켜 {5-[메틸-(3'-메틸설판일-바이페닐-4-설폰일)-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(45 mg, 42%)를 수득하였다.
중간체 3.12
{5-[(3'-메탄설폰일-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00071
일반적 절차 3의 조건을 사용하여, K2CO3(45 mg, 0.33 mmol)의 존재 하에 [5-(3'-메탄설폰일-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.17에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.17 mmol)를 DMF(2 mL) 중의 메틸 요오다이드(46 mg, 0.33 mmol)와 반응시켜 {5-[(3'-메탄설폰일-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(98 mg, 96%)를 수득하였다.
중간체 3.13
(5-{[5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-설폰일]-메틸-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00072
중간체 3.14을 제조하기 위해 기재된 조건을 사용하여, K2CO3(33 mg, 0.24 mmol)의 존재 하에 {5-[5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.18에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 120 mg, 0.22 mmol)를 DMF 중의 메틸 요오다이드(34 mg, 0.24 mmol)와 반응시켜 (5-{[5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-설폰일]-메틸-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(90 mg, 73%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.13(d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.39(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H), 8.03(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.71(s, 1 H), 7.65(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.48(t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.36-7.41(m, 1 H), 7.12(t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.87(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.74(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.27(d, J=10.3 Hz, 1 H), 4.64(s, 2 H), 3.92(quin, J=7.3 Hz, 1 H), 2.99-3.05(m, 1 H), 2.97(s, 3 H), 2.24-2.34(m, 1 H), 1.56-1.89(m, 4 H), 1.42(s, 9 H), 1.28(d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.04-1.12(m, 1 H).
중간체 3.14
(5-{메틸-[5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일]-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00073
DMF(2 mL) 중의 {5-[5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.19에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 120 mg, 0.21 mmol), 메틸 요오다이드(33 mg, 0.23 mmol), 및 K2CO3(32 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-{메틸-[5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일]-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(75 mg, 61%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.22(d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.50(dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H), 8.22(s, 1 H), 8.18(d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.07(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.85-7.90(m, 1 H), 7.78-7.83(m, 1 H), 7.12(t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.87(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.74(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.28(d, J=10.3 Hz, 1 H), 4.64(s, 2 H), 3.49(dd, J=13.8, 6.5 Hz, 1 H), 2.97(s, 3 H), 2.67(br. s., 1 H), 2.25-2.34(m, 2 H), 1.57-1.91(m, 4 H), 1.42(s, 9 H), 1.21-1.37(m, 2 H), 1.04-1.11(m, 1 H).
중간체 3.15
(5-{[5-(3-3급-부틸-5-메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일]-메틸-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00074
중간체 3.14를 제조하기 위해 기재된 조건을 사용하여, K2CO3(52.5 mg, 0.38 mmol)의 존재 하에 {5-[5-(3-3급-부틸-5-메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.20에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.35 mmol)를 DMF(3 mL) 중의 메틸 요오다이드(54 mg, 0.38 mmol)와 반응시켜 (5-{[5-(3-3급-부틸-5-메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일]-메틸-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(150 mg, 73%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.11(s, 1 H), 8.33-8.42(m, 1 H), 8.02(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.59(s, 1 H), 7.46(s, 1 H), 7.35(s, 1 H), 7.12(t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.87(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.74(d, J=8.1 Hz, 1 H), 5.27(d, J=10.3 Hz, 1 H), 4.64(s, 2 H), 3.49(dd, J=13.8, 6.7 Hz, 1 H), 2.96(s, 3 H), 2.41(s, 3 H), 2.21-2.35(m, 1 H), 1.55-1.91(m, 4 H), 1.42(s, 9 H), 1.35(s, 9 H), 1.03-1.12(m, 2 H).
중간체 3.16
[5-({5-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-피리딘-2-설폰일}-메틸-아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00075
중간체 3.14를 제조하기 위해 기재된 조건을 사용하여, K2CO3(55 mg, 0.4 mmol)의 존재 하에 {5-[5-(3-3급-부틸-5-메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.21에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.36 mmol)를 DMF(3 mL) 중의 메틸 요오다이드(57 mg, 0.4 mmol) [5-({5-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-피리딘-2-설폰일}-메틸-아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(100 mg, 49%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.12(d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.37(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H), 8.04(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.62-7.74(m, 2 H), 7.46(t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.36(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.12(t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.87(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.74(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.26(d, J=10.0 Hz, 1 H), 4.69(t, J=5.1 Hz, 1 H), 4.64(s, 2 H), 3.63-3.73(m, 2 H), 3.49(dd, J=13.9, 6.8 Hz, 1 H), 2.96(s, 3 H), 2.83(t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.22-2.36(m, 1 H), 1.55-1.92(m, 4 H), 1.42(s, 9 H), 1.21-1.28(m, 2 H), 1.00-1.13(m, 1 H).
중간체 3.17
{5-[메틸-(4'-메틸-바이페닐-3-설폰일)-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00076
일반적 절차 3의 조건을 사용하여, K2CO3(80 mg, 0.58 mmol)의 존재 하에 {5-[메틸-(4'-메틸-바이페닐-3-설폰일)-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.22에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 150 mg, 0.29 mmol)를 DMF(2 mL) 중의 메틸 요오다이드(82 mg, 0.58 mmol)와 반응시켜 {5-[메틸-(4'-메틸-바이페닐-3-설폰일)-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(100 mg, 65%)를 수득하였다.
중간체 3.18
{5-[(3'-이소프로필-바이페닐-3-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00077
일반적 절차 3의 조건을 사용하여, K2CO3(28 mg, 0.2 mmol)의 존재 하에 {5-[(3'-이소프로필-바이페닐-3-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.23에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.18 mmol)를 DMF(2 mL) 중의 메틸 요오다이드(29 mg, 0.2 mmol)와 반응시켜 {5-[(3'-이소프로필-바이페닐-3-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(70 mg, 72%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.97-8.07(m, 2 H), 7.89(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.69-7.80(m, 1 H), 7.49-7.60(m, 2 H), 7.40-7.48(m, 1 H), 7.33(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.10(t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.83(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.74(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.21(br. s., 1 H), 4.63(s, 2 H), 3.44-3.50(m, 1 H), 2.95-3.09(m, 1 H), 2.87(s, 3 H), 2.67(br. s., 1 H), 1.47-1.85(m, 1 H), 1.42(s, 9 H), 1.27(d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.01-1.10(m, 1 H).
중간체 3.19
{5-[(3-이소프로필-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00078
CH2Cl2(5 mL) 중의 [5-(3-이소프로필-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.24에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.18 mmol), K2CO3(53 mg, 0.38 mmol), 및 메틸 요오다이드(81 mg, 0.57 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc(10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물(3 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜 조질 {5-[(3-이소프로필-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(120 mg, 117%의 조질 수율)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 3.20
{5-[(4-요오도-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00079
DMF(2 mL) 중의 [5-(4-요오도-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 1.08에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 250 mg, 0.45 mmol), 메틸 요오다이드(0.06 mL, 0.96 mmol), 및 K2CO3(138 mg, 1 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 합치고, 물과 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 {5-[(4-요오도-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(210 mg, 82%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.03(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.65(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.06-7.16(m, 1 H), 6.81(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.74(d, J=8.1 Hz, 1 H), 5.08(d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.64(s, 2 H), 3.46(dd, J=14.2, 6.8 Hz, 1 H), 2.82(s, 3 H), 2.33(t, J=12.8 Hz, 1 H), 1.73-1.85(m, 2 H), 1.49-1.60(m, 1 H), 1.42(s, 9 H), 1.22-1.35(m, 2 H), 1.04(q, J=11.5 Hz, 1 H).
파트 III : 관심있는 화합물의 제조
실시예 1
[5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산
Figure pct00080
실온에서 물(2 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(19 mg, 0.45 mmol)의 용액을 THF(8 mL) 중의 [5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.01에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 85 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC에 반응이 완료되지 않음이 보여지자, 물(1 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(19 mg, 0.45 mmol) 제 2 분획을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. H2O(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 mL)로 추출하였다. 수성층을 희석 수성 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 [5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산(45 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.95(br. s., 1 H), 8.52(d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.32(s, 1 H), 8.19(s, 2 H), 6.87(t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.66(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.57(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.56-4.65(m, 1 H), 4.40-4.54(m, 2 H), 2.81(br. s., 2 H), 1.71-1.93(m, 2 H), 1.59(br. s., 2 H), 1.11-1.51(m, 2 H).
실시예 2
[5-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산
Figure pct00081
실시예 4의 제조에 기재된 조건을 사용하여, THF(4 mL) 중의 [5-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.02에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 180 mg, 0.36 mmol)의 용액을 물(2 mL) 및 MeOH(1 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(75 mg, 1.8 mmol)의 용액과 반응시켜 [5-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산(130 mg, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.95(br s, 1 H), 8.37(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.85(t, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.97(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.73(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.67(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.55(s, 2 H), 4.49-4.54(m, 1 H), 2.93-3.01(m, 1 H), 2.64-2.74(m, 1 H), 1.33-1.86(m, 6 H). C19H18Cl2NO5S에 대한 HRMS [M-H-] 실측치: 442.0287, 계산치: 442.0288.
실시예 3
[5-(바이페닐-3-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산
Figure pct00082
실시예 4의 제조에 기재된 조건을 사용하여, THF(4 mL) 중의 [5-(바이페닐-3-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.03에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 160 mg, 0.32 mmol)의 용액을 물(2 mL) 및 MeOH(1 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(66 mg, 1.6 mmol)의 용액과 반응시켜 [5-(바이페닐-3-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산(120 mg, 84%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.93(br s, 1 H), 8.20(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.98-7.99(m, 1 H), 7.86-7.89(m, 1 H), 7.75-7.79(m, 1 H), 7.59-7.64(m, 3 H), 7.47-7.52(m, 2 H), 7.39-7.44(m, 1 H), 6.95(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.81(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.65(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.55(s, 2 H), 4.44-4.51(m, 1 H), 3.11-3.20(m, 1 H), 2.55-2.60(m, 1 H), 1.65-1.76(m, 1 H), 1.44-1.59(m, 4 H), 1.16-1.28(m, 1 H)
실시예 4
[5-(바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산
Figure pct00083
실온에서 물(2 mL) 및 MeOH(1 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(70 mg, 1.67 mmol)의 용액을 THF(4 mL) 중의 [5-(바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.04에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 170 mg, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. H2O(5 mL)을 첨가하고, 50% 수성 HCl을 사용하여 혼합물의 pH를 약 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성물을 헥산으로부터 재결정화시켜 [5-(바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산(100 mg, 66%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.92(br s, 1 H), 8.20(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.82-7.86(m, 3 H), 7.70-7.74(m, 2 H), 7.52-7.38(m, 3 H), 6.95(t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.84(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.68(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.57(s, 2 H), 4.45(br t, 1 H), 3.14-3.22(m, 1 H), 1.44-1.74(m, 6 H). C25H26NO5S에 대한 HRMS [M+H+] 실측치: 452.1532, 계산치: 452.1526.
실시예 5
[5-(3-메탄설폰일-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산
Figure pct00084
실시예 4의 제조에 기재된 조건을 사용하여, THF(4 mL) 중의 [5-(3-메탄설폰일-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.05에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 185 mg, 0.36 mmol)를 물(2 mL) 및 MeOH(1 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(61 mg, 1.5 mmol)의 용액과 반응시켜 [5-(3-메탄설폰일-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산(85 mg, 52%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.95(br s, 1 H), 8.42(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.24(t, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.08-8.11(m, 1 H), 8.05-8.01(m, 1 H), 7.77(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.92(t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.71(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.63(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.55(s, 2 H), 4.45-4.52(m, 1 H), 3.22(s, 3 H), 3.02-3.11(m, 1 H), 2.54-2.64(m, 1 H), 1.78-1.24(m, 6 H). C20H24NO7S2에 대한 HRMS [M+H+] 실측치: 454.0994, 계산치: 454.0989.
실시예 6
[5-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산
Figure pct00085
THF(1 mL) 중의 [5-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.06에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 70 mg, 0.14 mmol) 및 2 N NaOH 용액(1.35 mL, 2.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에터(2 x 2 mL)로 세척하고, EtOAc(10 mL)로 희석하고, 2 N HCl 용액으로 산성화시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 [5-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산(40 mg, 64%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.48(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.96(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.73-7.88(m, 2 H), 6.94(t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.72(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.66(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.53-4.60(m, 3 H), 2.89-3.05(m, 1 H), 2.61-2.81(m, 1 H), 1.75-1.86(m, 1 H), 1.05-1.73(m, 6 H). C20H19F4NNaO5S에 대한 HRMS [M+Na] 실측치: 484.0812, 계산치: 484.0812.
실시예 7
{5-[(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산
Figure pct00086
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, {5-[(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.01에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 60 mg, 0.11 mmol)를 2 N NaOH 용액(1.13 mL, 2.3 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 {5-[(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산(20 mg, 37%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.15(분명한 t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.99(s, 1 H), 7.04(t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.70(d, J=8.1 Hz, 2 H), 5.19(d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.36(br. s., 2 H), 3.43-3.51(m, 1 H), 2.88(s, 3 H), 2.67(br. s., 1 H), 2.29-2.45(m, 2 H), 1.72-1.86(m, 2 H), 1.56-1.63(m, 1 H), 1.19-1.46(m, 3 H), 0.99-1.10(m, 1 H). C21H21F4NNaO5S에 대한 HRMS [M+Na] 실측치: 498.0968, 계산치: 498.0969.
실시예 8
[5-(3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산
Figure pct00087
실시예 23의 제조에 기재된 조건을 사용하여, [5-(3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.07에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.17 mmol)를 2 N NaOH 용액(1.73 mL, 3.5 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 [5-(3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산(60 mg, 66% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.93(br s, 1 H), 8.42(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.18(s, 1 H), 8.02(s, 1 H), 7.94(d, J = 0.6 Hz, 1 H), 6.92(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.68(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.63(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.53-4.60(m, 1 H), 4.51(d, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.70-2.93(m, 2 H), 1.33-1.88(m, 6 H).
실시예 9
{5-[(3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산
Figure pct00088
실시예 23의 제조에 기재된 조건을 사용하여, {5-[(3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.02에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 150 mg, 0.25 mmol)를 2 N NaOH 용액(1.73 mL, 3.5 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 {5-[(3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산(60 mg, 44% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.95(br. s., 1 H), 8.39(s, 1 H), 8.14(s, 1 H), 7.08(t, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.72-6.77(m, 1 H), 5.24(d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.63-4.67(m, 2 H), 3.46(dd, J=13.9, 6.8 Hz, 1 H), 2.87(s, 3 H), 2.37-2.46(m, 1 H), 1.54-1.95(m, 3 H), 1.19-1.48(m, 4 H), 1.00-1.08(m, 1 H). C20H18BrF3NO5S에 대한 HRMS [M-H-] 실측치: 520.0043, 계산치: 520.0047.
실시예 10
[5-(3,5-비스-메탄설폰일-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산
Figure pct00089
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, [5-(3,5-비스-메탄설폰일-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.08에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.17 mmol)를 2 N NaOH 용액(1.7 mL, 3.4 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 [5-(3,5-비스-메탄설폰일-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산(55 mg, 61% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.59(d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.51(s, 1 H), 8.45(s, 2 H), 6.85-6.92(m, 1 H), 6.66(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.58(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.60(t, J=7.3 Hz, 1 H), 4.52(s, 2 H), 1.52-1.93(m, 4 H), 1.35-1.45(m, 1 H). C22H27NNaO9S3에 대한 HRMS [M+Na] 실측치: 554.0583, 계산치: 554.0583.
실시예 11
{5-[(3,5-비스-메탄설폰일-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산
Figure pct00090
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, {5-[(3,5-비스-메탄설폰일-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.03에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.17 mmol)를 2 N NaOH 용액(1.65 mL, 3.3 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 {5-[(3,5-비스-메탄설폰일-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산(45 mg, 50% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.66(s, 1 H), 8.63(s, 2 H), 7.08(t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.73-6.78(m, 2 H), 5.30(d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.66(s, 2 H), 3.46(s, 6 H), 2.91(s, 3 H), 2.31-2.44(m, 1 H), 1.63-1.91(m, 2 H), 1.32-1.54(m, 3 H), 0.93-1.11(m, 1 H). C21H25NNaO9S3에 대한 HRMS [M+Na] 실측치: 568.0740, 계산치: 568.0740.
실시예 12
{5-[(바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산
Figure pct00091
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, {5-[(바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.04에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 90 mg, 0.17 mmol)를 2 N NaOH 용액(1.7 mL, 3.4 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 {5-[(바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산(50 mg, 62% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 8.02(s, 4 H), 7.84(d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.56-7.63(m, 2 H), 7.49-7.56(m, 1 H), 7.12-7.23(m, 1 H), 6.91(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.84(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.17-5.25(m, 1 H), 4.72(s, 2 H), 3.55(dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1 H), 2.92(s, 3 H), 2.41(t, J = 12.7 Hz, 1 H), 1.76-1.95(m, 2 H), 1.63(d, J = 11.3 Hz, 1 H), 1.35-1.49(m, 2 H), 1.11(q, J = 11.8 Hz, 1 H). C26H27NNaO5S에 대한 HRMS [M+Na] 실측치: 488.1499, 계산치: 488.1502.
실시예 13
[5-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산
Figure pct00092
MeOH/DMF(1:1; 4 mL) 중의 [5-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.06에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.19 mmol) 및 NaOMe(52 mg, 0.96 mmol)의 혼합물을 150℃에서 마이크로파 반응기에서 45분 동안 가열하였다. 감압 하에 증발시킴으로써 MeOH를 제거하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 에터로 추출하였다. 수성층을 1 N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 [5-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산(60 mg, 66%)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 8.37(d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.57(s, 1 H), 7.46(d, J = 11.3 Hz, 2 H), 6.89-7.00(m, 1 H), 6.61-6.78(m, 2 H), 4.45-4.61(m, 3 H), 3.85(s, 2 H), 3.05(br. s., 1 H), 2.67(br. s., 1 H), 1.12-1.90(m, 6 H). C21H22F3NNaO6S에 대한 HRMS [M+Na] 실측치: 496.1012, 계산치: 496.1012.
실시예 14
{5-[(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산
Figure pct00093
MeOH/DMF(1:1; 2 mL) 중의 {5-[(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.01에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 60 mg, 0.11 mmol) 및 NaOMe(30.5 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 150℃에서 마이크로파 반응기에서 45분 동안 가열하였다. 감압 하에 증발시켜 MeOH를 제거하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 에터로 추출하였다. 수성층을 1 N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 {5-[(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산(20 mg, 36%)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 7.68(s, 1 H), 7.62(s, 2 H), 7.06-7.13(m, 1 H), 6.77(d, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.20(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.65(s, 2 H), 3.94(s, 3 H), 3.47(dd, J = 14.2, 6.7 Hz, 1 H), 2.86(s, 3 H), 2.32-2.45(m, 1 H), 0.94-1.90(m, 6 H). C22H24F3NNaO6S에 대한 HRMS [M+Na] 실측치 510.1170, 계산치: 510.1168.
실시예 15
[5-(3-아세틸-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산
Figure pct00094
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, [5-(3-아세틸-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.10에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 70 mg, 0.13 mmol)를 2 N NaOH 용액(1.3 mL, 2.6 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 [5-(3-아세틸-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산(35 mg, 56% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d 6 ) δ: 8.48(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.36(s, 1 H), 8.32(s, 1 H), 8.16(s, 1 H), 6.83-6.93(m, 1 H), 6.68(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.58(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.54(d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.42-4.50(m, 2 H), 2.88(br. s., 1 H), 2.73(d, J = 13.1 Hz, 1 H), 2.61-2.68(m, 3 H), 1.66-1.90(m, 2 H), 1.58(d, J = 10.3 Hz, 2 H), 1.40(br. s., 2 H). C22H22F3NNaO6S에 대한 HRMS [M+Na] 실측치: 508.1015, 계산치: 508.1012.
실시예 16
{5-[(3-아세틸-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산
Figure pct00095
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, {5-[(3-아세틸-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.05에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 150 mg, 0.27 mmol)를 2 N NaOH 용액(2.9 mL, 5.8 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 {5-[(3-아세틸-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산(70 mg, 52% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.50(s, 2 H), 8.39(s, 1 H), 7.07(t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.75(t, J=8.5 Hz, 2 H), 5.23-5.33(m, 1 H), 4.65(s, 2 H), 3.47(dd, J=14.2, 6.9 Hz, 1 H), 2.37-2.47(m, 1 H), 1.54-1.88(m, 3 H), 1.21-1.44(m, 4 H), 0.98-1.10(m, 1 H). C23H25F3NO6S에 대한 HRMS [M+H+] 실측치: 500.1355, 계산치: 500.1349.
실시예 17
[5-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산
Figure pct00096
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, [5-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.11에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 20 mg, 0.035 mmol)를 2 N NaOH 용액(0.2 mL, 0.4 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 [5-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산(5 mg, 28% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.62(d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.50(s, 1 H), 8.46(s, 1 H), 8.25(s, 1 H), 6.89-6.97(m, 1 H), 6.72(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.63(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.66(t, J=6.9 Hz, 1 H), 4.53(d, J=2.8 Hz, 2 H), 2.84-2.93(m, 2 H), 2.61(s, 3 H), 1.26-1.96(m, 9 H). C21H21NO7S2에 대한 HRMS [M-H-] 실측치: 520.0713, 계산치: 520.0717.
실시예 18
{5-[(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산
Figure pct00097
실시예 43에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여, {5-[(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.06에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 80 mg, 0.13 mmol)를 H2O/MeOH(2:1; 3 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(18 mg, 0.4 mmol)의 용액을 사용하여 가수분해시켜 {5-[(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산(15 mg, 21% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.58(s, 1 H), 8.56(s, 1 H), 8.51(s, 1 H), 7.05(t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.68-6.76(m, 2 H), 5.28-5.31(m, 1 H), 4.53(s, 2 H), 3.46(s, 3 H), 2.90(s, 3 H), 2.37-2.47(m, 1 H), 1.59-1.93(m, 2 H), 0.95-1.53(m, 4 H).
실시예 19
[5-(3'-이소프로필-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산
Figure pct00098
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, [5-(3'-이소프로필-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.12에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 80 mg, 0.15 mmol)를 2 N NaOH 용액(1.4 mL, 2.8 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 [5-(3'-이소프로필-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산(28 mg, 39% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 8.22(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.80-7.94(m, 4 H), 7.59(s, 1 H), 7.53(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.42(t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.32(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.95-7.05(m, 1 H), 6.86(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.69(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.57(s, 2 H), 4.46(br. s., 1 H), 3.14-3.25(m, 1 H), 2.99(dt, J = 13.7, 7.0 Hz, 1 H), 1.72(br. s., 1 H), 1.52(br. s., 4 H), 1.18-1.30(m, 8H). C28H31NNaO5S에 대한 HRMS [M+Na] 실측치: 516.1815, 계산치: 516.1815.
실시예 20
{5-[(3'-이소프로필-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산
Figure pct00099
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, {5-[(3'-이소프로필-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.07에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 50 mg, 0.09 mmol)를 2 N NaOH 용액(0.9 mL, 1.8 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 {5-[(3'-이소프로필-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산(28 mg, 62% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.95(s, 4 H), 7.62(s, 1 H), 7.57(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.44(t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.34(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.04-7.19(m, 1 H), 6.85(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.77(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.08-5.20(m, 1 H), 4.62(s, 2 H), 3.48(dd, J=14.1, 7.0 Hz, 1 H), 3.00(dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1 H), 2.86(s, 3 H), 2.28-2.43(m, 1 H), 1.69-1.90(m, 2 H), 1.48-1.66(m, 1 H), 1.33-1.40(m, 2 H), 1.27(d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.05(q, J=11.5 Hz, 1 H). C29H34NO5S에 대한 HRMS [M+H] 실측치: 508.2156, 계산치: 508.2152.
실시예 21
[5-(3'-3급-부틸-5'-메틸-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산
Figure pct00100
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, [5-(3'-3급-부틸-5'-메틸-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.13에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 80 mg, 0.14 mmol)를 2 N NaOH 용액(1.4 mL, 2.8 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 [5-(3'-3급-부틸-5'-메틸-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산(13 mg, 18% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.19(d, J=6.78 Hz, 1 H). 7.80-7.88(m, 4 H), 7.48(s, 1 H), 7.35(s, 1 H), 7.28(s, 1 H), 6.91-7.04(m, 1 H), 6.81(d, J=7.53 Hz, 1 H), 6.64(d, J=8.03 Hz, 1 H), 4.45(br. s., 1 H), 4.34(s, 2 H), 2.38(s, 3 H), 1.37-1.57(m, 6 H), 1.33(s., 9 H), 1.17-1.27(m, 3 H).
실시예 22
{5-[(3'-3급-부틸-5'-메틸-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산
Figure pct00101
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, {5-[(3'-3급-부틸-5'-메틸-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.08에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 40 mg, 0.07 mmol)를 2 N NaOH 용액(0.7 mL, 1.4 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 {5-[(3'-3급-부틸-5'-메틸-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산(20 mg, 55% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.00(s, 4 H), 7.58(s, 1 H), 7.45(s, 1 H), 7.36(s, 1 H), 7.18(t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.91(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.83(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.19-5.24(m, 1 H), 4.69(s, 2 H), 3.55(dd, J=13.8, 6.8 Hz, 1 H), 2.92(s, 3 H), 2.35-2.50(m, 4 H), 1.52-1.97(m, 3 H), 1.38-1.45(m, 11 H), 1.00-1.21(m, 1 H).
실시예 23
[5-(4'-하이드록시-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산
Figure pct00102
THF(1 mL) 중의 [5-(4'-하이드록시-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.14에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.19 mmol) 및 2 N NaOH 용액(1.45 mL, 2.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에터로 세척하였다. 희석된 HCl을 첨가함으로써 수성층을 약 pH 2로 산성화시키고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 [5-(4'-하이드록시-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산(45 mg, 50% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.71(s, 1 H), 8.13(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.79(d, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.73(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.56(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.98(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.82-6.88(m, 3 H), 6.67(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.56(s, 2 H), 4.42(br t, 1 H), 3.14-3.23(m, 1 H), 1.42-1.76(m, 6 H). C25H26NO6S에 대한 HRMS [M+H] 실측치: 468.1480, 계산치: 468.1475.
실시예 24
{5-[(4'-하이드록시-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산
Figure pct00103
실시예 23의 제조에 기재된 조건을 사용하여, {5-[(4'-하이드록시-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.09에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.19 mmol)를 2 N NaOH 용액(1.85 mL, 3.7 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 {5-[(4'-하이드록시-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산(45 mg, 50% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.76(br s, 1 H), 7.88(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.84(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.60(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.10(t, J = 8 Hz, 1 H), 6.88(d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.84(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.75(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.09-5.12(m, 1 H), 4.63(s, 2 H), 3.43-3.50(m, 1 H), 2.82(s, 3 H), 2.32(t, J = 12.7 Hz, 1 H), 12.95(br s, 1 H), 1.66-1.86(m, 2 H), 1.47-1.61(m, 1 H), 1.25-1.38(m, 2 H), 0.95-1.13(m, 1 H). C26H28NO6S에 대한 HRMS [M+H] 실측치: 482.1640, 계산치: 482.1632.
실시예 25
{5-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-벤젠설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산
Figure pct00104
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, {5-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-벤젠설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.15에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.19 mmol)를 2 N NaOH 용액(1.9 mL, 3.8 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 {5-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-벤젠설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산(65 mg, 73% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 13.00(br. s., 1 H), 8.82(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.54(s, 1 H), 8.32(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.05(s, 1 H), 7.87-7.99(m, 4 H), 7.02-7.17(m, 1 H), 6.92(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.76(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.66(s, 2 H), 4.54(br. s., 1 H), 3.24(br. s., 1 H), 2.61(s, 1 H), 2.46(s, 3 H), 1.80(br. s., 1 H), 1.60(d, J = 7.3 Hz, 4 H), 1.30(br. s., 1 H). C25H26N2NaO5S에 대한 HRMS [M+H] 실측치: 467.1632, 계산치: 467.1635.
실시예 26
(5-{메틸-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-벤젠설폰일]-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산
Figure pct00105
실시예 43에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여, (5-{메틸-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-벤젠설폰일]-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.10에 기재될 수 있음; 45 mg, 0.08 mmol)를 수산화리튬 일수화물(10 mg, 0.24 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 (5-{메틸-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-벤젠설폰일]-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산(20 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.79(s, 1 H), 8.50(s, 1 H), 7.97-8.03(m, 5 H), 7.11(t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.84(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.77(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.15(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.64(s, 2 H), 3.44-3.53(m, 1 H), 2.86(s, 3 H), 2.40(s, 3 H), 1.73-1.85(m, 2 H), 1.55-1.61(m, 1 H), 1.33-1.39(m, 2 H), 0.95-1.13(m, 1 H).
실시예 27
[5-(3'-메틸설판일-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산
Figure pct00106
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, [5-(3'-메틸설판일-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.16에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 50 mg, 0.09 mmol)를 2 N NaOH 용액(0.9 mL, 1.8 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 [5-(3'-메틸설판일-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산(18 mg, 40% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. HPLC은 이 샘플의 순도가 81%임을 나타내었다. NMR의 δ 8.06-8.08, 7.96-8.00, 및 7.76-7.84 ppm에서 불순물이 관찰되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.24-8.37(m, 1 H), 7.93(s, 4 H), 7.63(s, 1 H), 7.54-7.58(m, 1 H), 7.51(t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.39(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.05(t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.91(d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.74(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.49-4.63(m, 3 H), 3.21-3.29(m, 1 H), 2.74(s, 1 H), 2.39(s, 1 H), 1.78-1.83(m, 1 H), 1.52-1.66(m, 3 H), 1.25-1.35(m, 2 H).
실시예 28
{5-[메틸-(3'-메틸설판일-바이페닐-4-설폰일)-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산
Figure pct00107
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, {5-[메틸-(3'-메틸설판일-바이페닐-4-설폰일)-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.11에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 40 mg, 0.07 mmol)를 2 N NaOH 용액(0.7 mL, 1.4 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 {5-[메틸-(3'-메틸설판일-바이페닐-4-설폰일)-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산(25 mg, 69% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC는 이 샘플의 순도가 82.5%임을 나타내었다. NMR의 δ 7.40, 7.09, 4.48, 2.80, 및 1.25 ppm에서 불순물이 관찰되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.89(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.69(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.47(s, 1 H), 7.35-7.38(m, 2 H), 7.30(d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.89(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.91(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.69(d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.30(d, J=9.8 Hz, 1 H), 4.63(s, 2 H), 3.49(dd, J=14.2, 7.3 Hz, 1 H), 2.93(s, 3 H), 2.55(s, 3 H), 2.45(t, J=13.0 Hz, 1 H), 1.55-1.96(m, 7 H).
실시예 29
[5-(3'-메탄설폰일-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산
Figure pct00108
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, [5-(3'-메탄설폰일-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.17에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.17 mmol)를 2 N NaOH 용액(1.66 mL, 3.3 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 [5-(3'-메탄설폰일-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산(75 mg, 83% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 8.28(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.23(s, 1 H), 8.10(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.99(s, 1 H), 7.95(s, 2 H), 7.88-7.93(m, 2 H), 7.76-7.83(m, 1 H), 6.96-7.04(m, 1 H), 6.86(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.70(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.59(s, 2 H), 4.48(br. s., 1 H), 3.33(s, 3 H), 3.12-3.25(m, 1 H), 2.54(s, 1 H), 1.73(d, J = 4.5 Hz, 1 H), 1.54(d, J = 8.8 Hz, 4 H), 1.23(br. s., 1 H). C26H27NNaO7S2에 대한 HRMS [M+Na] 실측치: 552.1117, 계산치: 552.1121.
실시예 30
{5-[(3'-메탄설폰일-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산
Figure pct00109
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, {5-[(3'-메탄설폰일-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.12에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.17 mmol)를 2 N NaOH 용액(1.66 mL, 3.3 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 {5-[(3'-메탄설폰일-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산(30 mg, 33% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.27(s, 1 H), 8.15(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.97-8.09(m, 5 H), 7.81(t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.12(t, J=8.2 Hz, 1 H), 6.85(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.77(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.12-5.20(m, 1 H), 4.65(s, 2 H), 3.48(dd, J=14.05, 6.78 Hz, 1 H), 2.87(s, 3 H), 2.54(s, 3 H), 2.29-2.43(m, 1 H), 1.71-1.90(m, 2 H), 1.58(d, J=11.8 Hz, 1 H), 1.18-1.46(m, 3 H), 0.95-1.13(m, 1 H). C27H30NO7S2에 대한 HRMS [M+H+] 실측치: 544.1465, 계산치: 544.1458.
실시예 31
{5-[5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산
Figure pct00110
실시예 23의 제조에 기재된 조건을 사용하여, {5-[5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.18에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.18 mmol)를 2 N NaOH 용액(1.8 mL, 3.6 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 {5-[5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산(55 mg, 61% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.92(br s, 1 H), 9.00(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.43(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.26(dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1 H), 7.90(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.64(s, 1 H), 7.59(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.45(t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.36(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.98(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.90(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.66(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.68(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.55(s, 2 H), 3.20-3.28(m, 1 H), 2.99(p, J = 6.9 Hz, 1 H), 1.46-1.78(m, 6 H), 1.26(d, J = 6.9 Hz, 6 H). C27H31N2O5S에 대한 HRMS [M+H+] 실측치: 495.1959, 계산치: 495.1948.
실시예 32
(5-{[5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-설폰일]-메틸-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산
Figure pct00111
실시예 23의 제조에 기재된 조건을 사용하여, (5-{[5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-설폰일]-메틸-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.13에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 90 mg, 0.16 mmol)를 2 N NaOH 용액(1.7 mL, 3.4 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 (5-{[5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-설폰일]-메틸-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산(40 mg, 49% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 9.13(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.39(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 8.03(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.71(s, 1 H), 7.65(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.48(t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.39(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.10(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.85(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.74(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.26(d, J = 10.3 Hz, 1 H), 4.54(br. s., 2 H), 3.50(dd, J = 14.2, 6.7 Hz, 1 H), 2.88-3.07(m, 4 H), 2.26(br. s., 1 H), 1.37-1.91(m, 5 H), 1.28(d, J=7.0 Hz, 6 H), 1.00-1.14(m, 1 H). C28H32N2NaO5S에 대한 HRMS [M+Na] 실측치: 531.1925, 계산치: 531.1924.
실시예 33
{5-[5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산
Figure pct00112
실시예 23의 제조에 기재된 조건을 사용하여, {5-[5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.19에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 50 mg, 0.09 mmol)를 2 N NaOH 용액(0.8 mL, 1.6 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 {5-[5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산(30 mg, 66% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94(br s, 1 H), 9.10(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.49(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.38(dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1 H), 8.15(s, 1 H), 8.12(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.93(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.85(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.77(t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.98(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.90(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.66(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.69(t, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.55(s, 2 H), 3.20-3.26(m, 1 H), 1.50-1.78(m, 5 H), 1.15-1.26(m, 1 H). C25H24F3N2O5S에 대한 HRMS [M+H+] 실측치: 521.1360, 계산치: 521.1353.
실시예 34
(5-{메틸-[5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일]-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산
Figure pct00113
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, (5-{메틸-[5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일]-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.14에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 40 mg, 0.07 mmol)를 2 N NaOH 용액(0.7 mL, 1.4 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 (5-{메틸-[5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일]-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산(23 mg, 64% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.48(dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1 H), 8.20(s, 1 H), 8.16(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.05(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.84-7.87(m, 1 H), 7.78(t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.07(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.82(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.71(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.25(d, J = 10.3 Hz, 1 H), 4.48(s, 2 H), 3.52-3.44(m, 1 H), 2.21-2.30(m, 1 H), 1.88-1.44(m, 5 H), 1.04-1.12(m, 1 H). C26H26F3N2O5S에 대한 HRMS [M+H+] 실측치: 535.1514, 계산치: 535.1509.
실시예 35
{5-[5-(3-3급-부틸-5-메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산
Figure pct00114
실시예 23의 제조에 기재된 조건을 사용하여, {5-[5-(3-3급-부틸-5-메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.20에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.17 mmol)를 2 N NaOH 용액(1.7 mL, 3.4 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 {5-[5-(3-3급-부틸-5-메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산(40 mg, 44% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.96(br s, 1 H), 8.98(d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.43(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.25(dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1 H), 7.89(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.52(s, 1 H), 7.40(s, 1 H), 7.32(s, 1 H), 6.97(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.90(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.65(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.68(t, 1 H), 4.52(s, 2 H), 3.20-3.28(m, 1 H), 2.38(s, 3 H), 1.50-1.80(m, 5 H), 1.32(s, 9 H), 1.15-1.25(m, 1 H). C29H35N2O5S에 대한 HRMS [M+H+] 실측치: 523.2270, 계산치: 523.2261.
실시예 36
(5-{[5-(3-3급-부틸-5-메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일]-메틸-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산
Figure pct00115
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, (5-{[5-(3-3급-부틸-5-메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일]-메틸-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.15에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 150 mg, 0.25 mmol)를 2 N NaOH 용액(2.6 mL, 5.2 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 (5-{[5-(3-3급-부틸-5-메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일]-메틸-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산(50 mg, 37% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 9.11(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.37(dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1 H), 8.02(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.59(s, 1 H), 7.47(s, 1 H), 7.34(s, 1 H), 7.07(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.82(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.71(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.25(d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.35-4.75(m, 2 H), 3.50(dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1 H), 2.96(s, 3 H), 2.40(s, 3 H), 2.28(s, 1 H), 0.84-1.99(m, 15 H). C30H37N2O5S에 대한 HRMS [M+H] 실측치: 537.2415, 계산치: 537.2418.
실시예 37
(5-{5-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-피리딘-2-설폰일아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산
Figure pct00116
실시예 23의 제조에 기재된 조건을 사용하여, (5-{5-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-피리딘-2-설폰일아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.21에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.18 mmol)를 2 N NaOH 용액(1.8 mL, 3.6 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 (5-{5-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-피리딘-2-설폰일아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산(52 mg, 58% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.99(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.43(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.25(dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1 H), 7.90(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.64(s, 1 H), 7.60(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.43(t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.32(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.97(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.89(d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.66(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.67(br t, 2 H), 4.54(s, 2 H), 3.66(t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.20-3.28(m, 1 H), 2.81(t, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.78-1.46(m, 6 H). C26H29N2O6S에 대한 HRMS [M+H+] 실측치: 497.1748, 계산치: 497.1741.
실시예 38
[5-({5-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-피리딘-2-설폰일}-메틸-아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산
Figure pct00117
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, [5-({5-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-피리딘-2-설폰일}-메틸-아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.16에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.17 mmol)를 2 N NaOH 용액(1.8 mL, 3.6 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 [5-({5-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-피리딘-2-설폰일}-메틸-아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산(20 mg, 22% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 9.12(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.37(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 8.04(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.63-7.72(m, 2 H), 7.46(t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.36(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.07-7.16(m, 1 H), 6.86(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.76(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.26(d, J = 10.3 Hz, 1 H), 4.62(br. s., 2 H), 3.68(t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.50(dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 1 H), 2.96(s, 3 H), 2.83(s, 2 H), 2.21-2.36(m, 1 H), 0.93-1.92(m, 6 H). C27H30N2NaO6S에 대한 HRMS [M+Na] 실측치: 533.1717, 계산치: 533.1717.
실시예 39
[5-(4'-메틸-바이페닐-3-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산
Figure pct00118
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, [5-(4'-메틸-바이페닐-3-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.22에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 125 mg, 0.23 mmol)를 2 N NaOH 용액(2.8 mL, 5.6 mmol)을 사용하여 가수분해시켰다. 생성물을 분취용 TLC로 정제하여 [5-(4'-메틸-바이페닐-3-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산(15 mg, 13% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.93(br. s., 1 H), 8.21(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.99(s, 1 H), 7.88(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.77(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.57-7.67(m, 3 H), 7.46-7.54(m, 2 H), 7.42(d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.90-7.00(m, 1 H), 6.81(d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.66(d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.55(s, 2 H), 4.40-4.52(m, 1 H), 3.16(dd, J=13.9, 7.2 Hz, 1 H), 1.67-1.76(m, 1 H), 1.44-1.56(m, 3 H), 1.16-1.28(m, 1 H). C26H28NO5S에 대한 HRMS [M+Na] 실측치: 452.1531, 계산치: 452.1526.
실시예 40
{5-[메틸-(4'-메틸-바이페닐-3-설폰일)-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산
Figure pct00119
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, {5-[메틸-(4'-메틸-바이페닐-3-설폰일)-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.17에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.19 mmol)를 2 N NaOH 용액(1.86 mL, 3.7 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 {5-[메틸-(4'-메틸-바이페닐-3-설폰일)-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산(30 mg, 34% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.96-8.04(m, 2 H), 7.87(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.69-7.78(m, 1 H), 7.63(d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.33(d, J=7.3 Hz, 2 H), 7.10(t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.83(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.76(d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.18(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.63(br. s., 2 H), 3.43-3.54(m, 1 H), 2.87(s, 3 H), 2.37(s, 3 H), 1.70-1.84(m, 2 H), 1.14-1.58(m, 4 H), 0.99-1.09(m, 1 H). C27H30NO5S에 대한 HRMS [M+H+] 실측치: 480.1847, 계산치: 480.1839.
실시예 41
[5-(3'-이소프로필-바이페닐-3-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산
Figure pct00120
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, [5-(3'-이소프로필-바이페닐-3-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.23에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 25 mg, 0.05 mmol)를 2 N NaOH 용액(1 mL, 2 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 [5-(3'-이소프로필-바이페닐-3-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산(18 mg, 80% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.97(s, 1 H), 7.70(d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.42-7.48(m, 1 H), 7.30-7.40(m, 3 H), 6.85(t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.63(d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.58(d, J=7.3 Hz, 1 H), 5.00(d, J=6.1 Hz, 1 H), 4.53-4.61(m, 1 H), 4.38(br. s., 2 H), 3.47(q, J=7.3 Hz, 1 H), 2.91-2.99(m, 1 H), 2.80-2.88(m, 1 H), 1.43-1.93(m, 5 H), 1.23-1.32(m, 6 H).
실시예 42
{5-[(3'-이소프로필-바이페닐-3-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산
Figure pct00121
일반적 절차 7의 조건을 사용하여, {5-[(3'-이소프로필-바이페닐-3-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.18에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 80 mg, 0.14 mmol)를 2 N NaOH 용액(1.4 mL, 2.8 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 {5-[(3'-이소프로필-바이페닐-3-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산(30 mg, 42% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.97(br. s., 1 H), 7.98-8.06(m, 2 H), 7.89(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.71-7.78(m, 1 H), 7.56(s, 1 H), 7.53(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.44(t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.33(d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.10(t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.83(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.77(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.20(d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.66(s, 2 H), 3.45-3.54(m, 1 H), 2.96-3.06(m, 1 H), 2.87(s, 3 H), 2.31-2.43(m, 1 H), 1.72-1.85(m, 2 H), 1.51-1.61(m, 1 H), 1.33-1.40(m, 2 H), 1.27(d, J=6.8 Hz, 6 H), 0.98-1.10(m, 1 H). C29H34NO5S에 대한 HRMS [M+H+] 실측치: 508.2159, 계산치: 508.2152.
실시예 43
[5-(3-이소프로필-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산
Figure pct00122
수산화리튬 일수화물(8 mg, 0.19 mmol)을 [5-(3-이소프로필-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 2.24에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 30 mg, 0.06 mmol), THF(4 mL), MeOH(1 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 물(10 mL)로 희석하였다. 2N HCl을 첨가함으로써 혼합물의 pH를 약 4로 조절한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 증발시키고, 잔류물을 펜탄으로 세척하여 [5-(3-이소프로필-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산(23 mg, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.35(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.89(s, 1 H), 7.79(s, 2 H), 6.84-6.97(m, 1 H), 6.70(d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.63(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.46-4.54(m, 3 H), 3.06(dt, J=13.7, 6.7 Hz, 2 H), 2.66(d, J=11.8 Hz, 1 H), 2.54(s, 5 H), 2.33(s, 1 H), 1.77(br. s., 1 H), 1.43-1.62(m, 4 H), 1.27-1.39(m, 1 H), 1.20(dd, J=7.0, 4.5 Hz, 6 H).
실시예 44
{5-[(3-이소프로필-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산
Figure pct00123
실시예 43의 제조와 유사한 조건을 사용하여, {5-[(3-이소프로필-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산 3급-부틸 에스터(중간체 3.19에 기재된 바와 같이 제조됨; 120 mg의 조질 물질, 약 0.18 mmol)를 수산화리튬 일수화물(0.64 mmol)을 사용하여 가수분해시켜 {5-[(3-이소프로필-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산(60 mg, 65%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.97(br. s., 1 H), 8.04(s, 1 H), 7.97(s, 1 H), 7.94(s, 1 H), 7.08(t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.77(d, J=8.0 Hz, 2 H), 5.20(d, J=10.0 Hz, 1 H), 4.65(s, 2 H), 3.47(dd, J=14.2, 6.9 Hz, 1 H), 3.19(dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1 H), 2.84(s, 3 H), 2.39(t, J=12.8 Hz, 1 H), 1.72-1.86(m, 2 H), 1.58(q, J=12.5 Hz, 1 H), 1.32-1.44(m, 1 H), 1.27(dd, J=6.8, 4.5 Hz, 6 H), 1.03(q, J=11.5 Hz, 1 H). C24H29F3NO5S에 대한 HRMS [M+H+] 실측치: 500.1719, 계산치: 500.1713.
실시예 45 및 46
거울상 이성질체 A 및 거울상 이성질체 B를 수득하기 위한 [5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산의 키랄 분리
Figure pct00124
[5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 50 mg)의 샘플을 다이셀(Daicel) OJ 3 x 25 cm 컬럼을 사용하는 멀티그램(Multigram®) III 기기(타르 테크놀로지스 인코포레이티드로부터)을 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)로 분리하고, 70 mL/분의 유속에서 역-압력(100 bar)에서 8% MeOH/CO2로 용리하고, 220 nm에서 모니터링하였다. 이 물질(42 mg)을 각각이 5 mg인 10개의 주사를 사용하여 정제하여 [5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 거울상 이성질체 A(실시예 45, 8.6 mg, 체류 시간: 3.46분) 및 [5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산 거울상 이성질체 B(실시예 46, 11.1 mg, 체류 시간: 4.26분)를 수득하였다.
실시예 47
인간 CRTH2 수용체 결합 분석
[3H]라마트로반을 경쟁적 방사성 리간드로서 사용하는 전 세포 수용체 결합 분석을 사용하여 인간 CRTH2에 대한 화합물 결합 활성을 평가하였다. 문헌[Sugimoto et . al .(Eur . J. Pharmacol. 2005, 524, 30-37)]에 따라서, 방사성 리간드 [3H]라마트로반을 42 Ci/mmol의 비활성에 대하여 합성하였다.
퓨젠(FuGene®) 6 형질감염 시약(로슈로부터)을 사용하여 각각 인간 CRTH2 및 G-알파16 cDNAs가 들어있는 2개의 포유동물 발현 벡터로 CHO-K1 세포를 형질감염시킴으로써 세포주 안정한 발현 인간 CRTH2를 수득하였다. 각각의 클론을 인간 CRTH2에 대한 래트 단일클론 항체인 BM16(비디 바이오사이언스(BD Biosciences, 벡톤 디킨슨 앤드 캄파니(Becton, Dickinson and Company)의 부서로부터의 비디 파밍겐(BD Pharmingen™))으로 염색시킴으로써 CRTH2를 발현하는 안정한 클론을 선택하였다. 세포를 10% 소태아 혈청, 페니실린(100 유닛/mL), 스트렙토마이신(100 μg/mL), 글루타민(2 mM), CRTH2에 대한 G418(제네티신)(0.5 mg/mL) 및 하이그로마이신-B(0.2 mg/mL)(G-알파 16에 대한)를 함유하는 햄(Ham) F-12 배지에 단층 배양으로서 유지시켰다. 전 세포 수용체 결합 분석에서, 단층 세포를 PBS(인산 완충 식염수)로 1회 헹구고, 에틸렌다이아민테트라아세테이트(론자 인코포레이티드로부터의 버신(Versene™) EDTA)를 사용하여 해리하고, 1.5 x 106 세포/mL에서 MgCl2(10 mM) 및 0.06% BSA(소혈청 알부민)를 함유한 PBS에 현탁시켰다.
결합 반응물(0.2 mL)을 96-웰 플레이트에서 실온에서 1.5 x 105 세포, MgCl2(10 mM), 0.06% BSA, [3H]라마트로반(20 nM), 및 다양한 농도의 시험 화합물을 함유한 PBS에서 수행하였다. 1시간 동안 결합 반응시킨 후, 세포를 GF™/B 필터 마이크로플레이트(퍼킨엘머 인코포레이티드로부터의 내장된 유리 섬유를 포함한 마이크로티터 플레이트) 상에서 수확하고, 필터메이트(Filtermate™) 하베스터(퍼킨엘머 인코포레이티드로부터의 마이크로플레이트로부터 세포를 수확하고 세척하는 세포 수확기)를 사용하여 PBS로 5회 세척하였다. 마이크로신트(Microscint™) 20 섬광 유체(퍼킨엘머 인코포레이티드로부터)(50 μL)를 여과 플레이트의 각각의 웰에 첨가한 후, 세포에 결합된 방사능을 마이크로플레이트 섬광 계수기(퍼킨엘머 인코포레이티드로부터 탑카운트(TopCount®) NXT)를 사용하여 측정하였다. 반응 혼합물에서 화합물을 15(R)-15-메틸 PGD2(카이맨 케미칼 캄파니로부터)(10 μM)로 대체하여 비-특이적 결합으로부터의 방사능을 측정하였다. 반응 혼합물에서 화합물을 DMSO(다이메틸 설폭사이드)(0.25%)로 대체하여 화합물의 부재 하에 세포에 결합된 방사능(총 결합)을 측정하였다. 각각의 결합 데이타로부터 비-특이적 결합의 방사능을 뺌으로써 특이적 결합 데이타를 수득하였다.
IC50 값은 총 특이적 결합의 50%를 억제하는 데 필요한 시험 화합물의 농도로서 정의된다. IC50 값을 계산하기 위하여, 각각의 화합물에 대한 7개의 농도에 대해 %억제 데이타를 측정하였다. 각각의 농도에서 화합물에 대한 %억제를 하기 수학식, 즉 [1-(화합물의 존재 하에서의 특이적 결합)/(총 특이적 결합)]x100에 따라 계산하였다. 이어서, %억제 데이타를 XLfit® 소프트웨어 엑셀 애드-인 프로그램[아이디 비즈니스 솔루션즈 리미티드(ID Business Solutions Ltd.), 모델 205, 이때 F(x)=(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]에서 S자 용량-반응(4 파라미터 로지스틱) 모델에 맞추어 IC50 값을 수득하였다.
상기 실시예의 산 화합물을 상기 인간 CRTH2 수용체 결합 분석을 사용하여 시험하였다. 분석의 결과는, 이러한 모든 화합물이 0.0033 내지 2.61 μM의 범위의 IC50 값을 보이는 결합 활성을 갖는 것을 보여주었다. 예를 들면, 하기 표 1은 이러한 화합물에 대한 구체적인 IC50 값을 보여준다:
[표 1]
Figure pct00125
Figure pct00126
.
실시예 48
형광 이미지 플레이트 판독기를 사용한 칼슘 유출 분석
세포 배양 조건:
G-알파 16으로 이전에 형질감염된 CH0-K1 세포를 순차적으로 인간 CRTH2 수용체와 네오마이신 내성 유전자로 형질감염시켰다. G418(제네티신)(800 μg/mL)에서 선택한 후, 개별 클론을 항인간 CRTH2 IgG로 염색한 것을 기반으로 하는 수용체에 대하여 분석한 후, Ca2 + 유출 분석에서 13,14-다이하이드로-15-케토 프로스타글란딘 D2(DK-PDG2)(리간드)에 대한 반응을 분석하였다. 이어서, 희석 클로닝을 제한함으로써 양성 클론을 클로닝하였다. 형질감염된 세포를 10% 소태아 혈청, 글루타민(2 mM), 페니실린(100 U/mL)/스트렙토마이신(100 μg/mL), 하이그로마이신 B(200 μg/mL) 및 G418(제네티신)(800 μg/mL)이 보충된 햄 F-12 배지에서 배양하였다. 세포를 트립신-EDTA(트립신-에틸렌다이아민테트라아세트산)으로 수확하고, 비아카운트(ViaCount®) 시약(구아바 테크놀로지스 인코포레이티드(Guava Technologies, Inc.), 시약 사용자가 살아있는 세포와 살아있지 않은 세포를 구별하기 위해 2개의 DNA-결합 염료를 함유함)을 사용하여 계수하였다. 세포 현탁액 부피를 완전 성장 배지를 사용하여 2.5 x 105 세포/mL로 조절하였다. 분취액(50 μL)을 비디 팔콘(Falcon™) 384 웰 블랙/투명한 마이크로플레이트(비디 바이오사이언스로부터, 벡톤 디킨슨 앤드 캄파니의 부서)에 제공하고, 마이크로플레이트를 37℃의 CO2 배양기에서 밤새 두었다. 다음날, 마이크로플레이트를 상기 분석에서 사용하였다.
염료 로딩 및 분석:
한 병의 내용물을 HEPES(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산)(20 mM) 및 프로베네시드(2.5 mM)를 함유한 행크 밸런스드 염 용액(200 mL)에 용해시켜 염료를 함유한 로딩 완충제(몰리큘라 디바이스(Molecular Devices, 엠디에스 애널리티칼 테크놀로지스 앤드 엠디에스 인코포레이티드(MDS Analytical Technologies and MDS Inc.)의 부서)로부터의 플리퍼(FLIPR®) 칼슘 3 분석 키트로부터)을 제조하였다. 성장 배지를 세포 플레이트로부터 제거하고, HEPES(20 mM), 0.05% BSA 및 프로베네시드(2.5 mM)를 함유한 행크 밸런스드 염 용액(HBSS)(25 μL)을 각각의 웰에 첨가한 후, 멀티드롭(Multidrop) 디스펜서를 사용하여 희석된 염료(25 μL)를 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 배양하였다.
배양 도중에, HBSS(90 μL)/HEPES(20 mM)/0.005% BSA 완충제를 계대 희석 화합물(2 μL)에 첨가하여 시험 화합물 플레이트를 제조하였다. 계대 희석 화합물을 제조하기 위하여, 화합물의 스톡(20 mM)을 100% DMSO에 용해시켰다. 화합물 희석 플레이트를 하기와 같이 설정하였다: 웰 1은 화합물(5 μL) 및 DMSO(10 μL) 보유하고 웰 2 내지 10은 DMSO(10 μL)를 보유한다. 5 μL를 혼합하고, 웰 1로부터 웰 2로 옮겼다. 1:3의 계대 희석을 10 단계로 계속하였다. 희석된 화합물(2 μL)을 384 웰 "분석 플레이트"의 중복 웰에 옮긴 후, 완충제(90 μL)를 첨가하였다.
배양 후, 세포 및 "분석 플레이트" 플레이트 둘 다를 형광 이미지 플레이트 판독기(플리퍼®)에 놓고, 희석된 화합물(20 μL)을 플리퍼®로 세포 플레이트에 옮겼다. 이어서, 플레이트를 1시간 동안 실온에서 배양하였다. 1시간 동안 배양한 후, 플레이트를 플리퍼®에 돌려놓고, 4.5X 농축된 리간드(20 μL)를 세포 플레이트에 첨가하였다. 분석 중에, 매 1.5초 마다 모든 384 웰의 세포 플레이트로부터 동시에 형광 판독을 수행하였다. 5회의 판독을 수행하여 안정한 기선을 만든 후, 샘플(20 μL)을 세포 플레이트의 각각의 웰에 신속하게(30 μL/초) 및 동시에 첨가하였다. 100초의 총 경과 시간에 대한 샘플의 첨가 전, 도중 및 후에 형광을 계속적으로 모니터링하였다. 각각의 웰에서 작용제 첨가 후의 응답(피크 형광에서의 증가)을 측정하였다. 리간드 자극 전에 각각의 웰로부터 초기 형광 판독을 그 웰로부터의 데이타를 위한 영점 기선 값으로서 사용하였다. 반응을 완충제 대조군의 %억제로서 나타내었다. 제네데이타(Genedata) 스크리너® 콘도세오(Condoseo) 소프트웨어 프로그램[제네데이타 아게(Genedata AG)로부터, 모델 205, 이때 F(x)=(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]을 사용하여 S자 용량-반응(4 파라미터 로지스틱) 모델에 10개의 농도에 대한 %억제 데이타를 맞춤으로써 완충제 대조군을 50% 억제하는데 필요한 화합물의 농도로서 정의된 IC50 값을 계산하였다.
결합 분석에서 시험된 특정 대표 화합물을 상기 플리퍼® 분석을 사용하여 시험하였다. 예컨대, 하기 표 2는 이러한 화합물에 대한 구체적인 IC50 값을 보인다:
[표 2]
Figure pct00127
.
실시예 49
Th2 세포에서 DK - PGD 2 -유도된 IL -13 생산성 분석
T 헬퍼 유형 2(Th2) 세포에서 13,14-다이하이드로-15-케토 프로스타글란딘 D2(DK-PGD2)-유도된 IL-13 생성의 억제를 적용하여 화합물 세포 효능을 평가하였다.
하기 절차에 따라 건강한 인간 지원자의 혈액으로부터 Th2 세포의 배양을 성취하였다. 먼저, 피콜-하이파크(Ficoll-Hypaque) 밀도 구배 원심 분리, 이어서 CD4+ T 세포 단리 키트 II(밀텐위 바이오테크 인코포레이티드(Miltenyi Biotec Inc.)로부터)를 사용한 CD4+ 세포 정제에 의해 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 신선한 혈액(50 mL)으로부터 단리시켰다. 이어서, 10% 인간 AB 혈청(인비트로겐 코포레이션으로부터 AB형 혈청), 재조합 인간 인터류킨-2(rhIL-2)(페프로테크 인코포레이티드(PeproTech Inc.)로부터)(50 U/mL) 및 재조합 인간 인터류킨-4(rhIL-4)(페프로테크 인코포레이티드)(100 ng/mL)를 함유한 엑스-비보(X-VIVO) 15® 배지(캠브렉스 바이오사이언스 워커스빌 인코포레이티드(Cambrex BioScience Walkersville Inc.)로부터)에서, 세포를 7일 동안 배양하여 CD4+ T 세포를 Th2 세포로 분화시켰다. Th2 세포를 CD294(CRTH2) 마이크로비드(MicroBead) 키트(밀텐위 바이오테크 인코포레이티드로부터)를 사용하여 단리시키고, 2 내지 5주 동안 10% 인간 AB 혈청 및 rhIL-2(50 U/mL)를 함유한 엑스-비보 15® 배지에서 증폭시켰다. 일반적으로, 피코에리트린(PE)에 콘쥬게이트된 BM16 항체(이전에 기재된 바와 같음)를 사용하여 형광-활성화된 세포 분류에 의해 분석되는 경우, 분석에 사용된 70 내지 80%의 Th2 세포는 CRTH2-양성이다.
세포 억제 능력을 측정하기 위하여, 4시간 동안 37℃에서 10% 인간 AB 혈청을 함유한 엑스-비보 15® 배지(200 μL)에서 다양한 농도에서 화합물을 2.5 x 104 Th2 세포 및 DK-PGD2(500 nM)로 배양하였다. 판매 회사에서 제안한 절차에 따라서, ELISA(효소-연결된 면역 흡착 분석)에 의해 "즉석 ELISA™" 키트(벤더 메드시스템즈 인코포레이티드(Bender MedSystems Inc.)로부터)를 사용하여 배지에 대한 IL-13 생성을 검출하였다. Th2 세포에 의한 IL-13의 자발적 생성을 DK-PGD2 자극의 부재 하에 측정하고, 그 값을 %억제 및 IC50 계산에 대한 각각의 화합물의 존재 하의 값으로부터 뺐다.
다양한 농도에서 화합물에 대한 인터류킨 13(IL-13) 생성의 %억제를 하기 수학식, 즉 [1-(화합물의 존재 하의 IL-13 생성)/(0.15% DMSO의 존재 하의 IL-13 생성)]x100에 따라 계산하였다. XLfit® 소프트웨어 엑셀 애드-인 프로그램[아이디 비즈니스 솔루션즈 리미티드, 모델 205, 이때 F(x)=(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]에서 S자 용량-반응(4 파라미터 로지스틱) 모델에 7개 농도에 대한 %억제 데이타를 맞추어 IL-13 생성을 50% 억제하는 데 필요한 화합물의 농도로서 정의된 IC50 값을 계산하였다.
결합 분석에서 시험된 대표적인 화합물을 상기 DK-PGD2-유도된 IL-13 생성 분석(실시예 1-1 내지 1-9, 2-1, 3-1 내지 3-3, 4-1 내지 4-3, 5-1, 6-1, 7-1, 8-1, 9-1 내지 9-3, 10-2, 10-5 및 10-6)을 사용하여 시험하였다. DK-PGD2-유도된 IL-13 생성 분석의 결과는, 실시예 1-8 및 1-9(이때, IC50 값은 10 초과임)를 제외하고, 이 분석에 시험된 화합물은 IL-13 생성을 억제하는 활성을 보이며, 0.0032 내지 6.428 μM의 IC50 범위의 값을 나타냄을 보였다.
따라서, 시험된 화합물이 상기 3개의 분석(즉, CRTH2 수용체에서 결합)들 중 하나 이상에서 일부 활성을 보이므로 본 발명의 화합물은 특정하고 실질적으로 믿을만한 효과를 가지므로, 수용체와 관련된 질환 및 장애, 예컨대 천식을 치료하는데 있어서 길항제로서 유용할 수 있다.
실시예 50
인간 트롬복산 A2 수용체 결합 분석
트롬복산 A2 수용체(TP)는 지혈에 중요한 영향을 미쳐 이의 비정상 행동은 출혈성 질환을 유발한다. 이러한 출혈성 장애의 발생 가능성을 막기 위하여, 수용체의 원료로서 인간 혈소판 및 경쟁 방사성 리간드로서 [3H]SQ29548(유전적으로 명명된 (5Z)-[5,6-3H]-7-[(1S,2R,3R,4R)-3-[[2-[(페닐아미노)카본일]하이드라진일]메틸]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-헵테노산, 퍼킨엘머 인코포레이티드)을 사용하는 수용체 결합 분석에 의해 TP에 대한 본 발명의 특정 화합물의 결합 활성을 모니터링하였다.
96-웰 플레이트에서 실온에서 5 x 107 혈소판, MgCl2(10 mM), 0.06% BSA, [3H]SQ29548(10 nM) 및 다양한 농도의 시험 화합물을 함유한 PBS에서 TP 결합 반응(0.2 mL)을 수행하였다. 1시간 동안 결합 반응한 후, 혈소판을 GF/B 여과 플레이트(퍼킨엘머 인코포레이티드로부터 이전에 기재된 바와 같음) 상에서 수확하고, 필터메이트(Filtermate™) 하베스터(퍼킨엘머 인코포레이티드로부터 이전에 기재된 바와 같음)를 사용한 PBS로 5회 세척하였다. 마이크로신트(Microscint™) 20 섬광 유체(퍼킨엘머 인코포레이티드로부터)(50 μL)를 여과 플레이트의 각각의 웰에 첨가한 후, 혈소판에 결합된 방사능을 마이크로플레이트 섬광 계수기(퍼킨엘머 인코포레이티드로부터 탑카운트® NXT)를 사용하여 측정하였다. 반응 혼합물에서 화합물을 라마트로반(10 μM)(BAY-u3405, 카이만 케미칼 캄파니로부터)으로 대체하여 비-특이적 결합으로부터의 방사능을 측정하였다. 반응 혼합물에서 화합물을 0.25%의 DMSO로 대체하여 화합물의 부재 하에 혈소판에 결합된 방사능(총 결합)을 측정하였다. 각각의 결합 데이타로부터 비-특이적 결합의 방사능을 뺌으로써 특이적 결합 데이타를 수득하였다.
IC50 값을 총 특이적 결합을 50% 억제하는 데 필요한 시험 화합물의 농도로서 정의하였다. IC50 값을 계산하기 위하여, %억제 데이타를 각각의 화합물에 대하여 7개의 농도로 측정하였다. 다양한 농도에서 화합물에 대한 %억제를 하기 수학식, 즉 [1-(화합물의 존재 하의 특이적 결합)/(총 특이적 결합)]x100에 따라 계산하였다. 이어서, XLfit® 소프트웨어 엑셀 애드-인 프로그램[아이디 비즈니스 솔루션즈 리미티드, 모델 205, 이때 F(x)=(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]에서 S자 용량-반응(4 파라미터 로지스틱) 모델에 %억제 데이타를 맞추어 IC50 값을 계산하였다.
트롬복산 A2 수용체 결합 분석의 결과를 하기 표 3에 요약하였다:
[표 3]
Figure pct00128
본 발명은 상기 기재된 본 발명의 특정 실시양태로 제한되지 않고, 특정 실시양태의 변형물이 만들어지고, 이는 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00129

    상기 식에서,
    Ar은 비치환되거나, 할로겐, 저급 알킬, -CF3, -SO2CH3, 알콕시, -C(O)CH3, 비치환된 헤테로아릴 또는 저급 알킬로 치환된 헤테로아릴로 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐;
    비치환되거나, -OH, 저급 알킬, -SCH3 또는 -SO2CH3으로 독립적으로 일- 또는 이치환된 바이페닐; 또는
    비치환되거나, 비치환된 페닐 또는 저급 알킬, -CF3 또는 -CH2CH2OH로 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐로 치환된 피리딘이고;
    R1은 수소 또는 저급 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 비치환되거나, 불소, 염소, 브롬, -CH(CH3)2, -CF3, -SO2CH3, -OCH3, -C(O)CH3 또는 -피리딘-메틸로 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 비치환되거나, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -OH, -SCH3 또는 -SO2CH3으로 독립적으로 일- 또는 이치환된 바이페닐인, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 비치환된 페닐 또는 -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CF3 또는 -CH2CH2OH로 독립적으로 일- 또는 이치환된 페닐로 독립적으로 치환된 피리딘인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸인, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기와 같은, 화합물:
    [5-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
    [5-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
    [5-(바이페닐-3-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
    [5-(바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
    [5-(3-메탄설폰일-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
    [5-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
    {5-[(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
    [5-(3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
    {5-[(3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
    [5-(3,5-비스-메탄설폰일-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
    {5-[(3,5-비스-메탄설폰일-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
    {5-[(바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
    [5-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
    {5-[(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
    [5-(3-아세틸-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
    {5-[(3-아세틸-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
    [5-(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
    {5-[(3-메탄설폰일-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
    [5-(3'-이소프로필-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
    {5-[(3'-이소프로필-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
    [5-(3'-3급-부틸-5'-메틸-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
    {5-[(3'-3급-부틸-5'-메틸-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
    [5-(4'-하이드록시-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
    {5-[(4'-하이드록시-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
    {5-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-벤젠설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
    (5-{메틸-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-벤젠설폰일]-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산;
    [5-(3'-메틸설판일-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
    {5-[메틸-(3'-메틸설판일-바이페닐-4-설폰일)-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
    [5-(3'-메탄설폰일-바이페닐-4-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
    {5-[(3'-메탄설폰일-바이페닐-4-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
    {5-[5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
    (5-{[5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-설폰일]-메틸-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산;
    {5-[5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
    (5-{메틸-[5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일]-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산;
    {5-[5-(3-3급-부틸-5-메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
    (5-{[5-(3-3급-부틸-5-메틸-페닐)-피리딘-2-설폰일]-메틸-아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산;
    (5-{5-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-피리딘-2-설폰일아미노}-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시)-아세트산;
    [5-({5-[3-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-피리딘-2-설폰일}-메틸-아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
    [5-(4'-메틸-바이페닐-3-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
    {5-[메틸-(4'-메틸-바이페닐-3-설폰일)-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
    [5-(3'-이소프로필-바이페닐-3-설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산;
    {5-[(3'-이소프로필-바이페닐-3-설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산;
    [5-(3-이소프로필-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시]-아세트산; 또는
    {5-[(3-이소프로필-5-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-메틸-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-1-일옥시}-아세트산.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 치료 효과량 포함하는 약학 조성물.
  10. 천식 또는 COPD의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 천식 또는 COPD의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    천식 또는 COPD의 치료 또는 예방을 위한, 화합물.
  13. 치료가 필요한 환자에게 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료 효과량 투여하는 단계를 포함하는, 천식 또는 COPD의 치료 또는 예방 방법.
  14. 본원에 전술된 발명.
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