JP2012500188A - モノアリールアミノテトラリン - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、発明の詳細な説明および特許請求の範囲に定義されているとおりである）の化合物およびその薬学的に許容される塩およびエステルに関する。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造および使用ならびにそのような化合物を含む医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物は、ＣＲＴＨ２受容体へのアンタゴニストであり、喘息のような受容体に関連する疾患および障害の処置に有用である。

Description

本発明は、新規な（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸、それらの製造、それらを含有する医薬組成物およびＣＲＴＨ２アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、活性化された肥満細胞により産生される主要なプロスタノイドであり、アレルギー性喘息およびアトピー性皮膚炎のようなアレルギー性疾患の病因に関与している。Ｔヘルパー型細胞上に発現される化学誘因性受容体−相同分子（ＣＲＴＨ２）は、プロスタグランジンＤ２受容体の一つであり、Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）細胞、好酸球、および好塩基球のようなアレルギー性炎症に関与するエフェクター細胞上で発現する（Nagataら、FEBS Lett 459: 195-199, 1999）。Ｔｈ２細胞、好酸球、および好塩基球のＰＧＤ２刺激走化性を仲介することが示されている（Hiraiら、J Exp Med 193: 255-261, 2001）。また、ＣＲＴＨ２は、呼吸バーストおよび好酸球の脱顆粒を仲介し（Gervaisら、J Allergy Clin Immunol 108: 982-988, 2001）、Ｔｈ２細胞におけるプロ炎症性サイトカインの産生を誘起し（Xueら、J Immunol 175: 6531-6536）、また好塩基球からのヒスタミンの放出を増大させる（Yoshimura-Uchiyamaら、Clin Exp Allergy 34: 1283-1290）。そのｍＲＮＡ安定性に特異的に影響を与える、ＣＲＴＨ２をコードする遺伝子の配列変異体は、喘息に関連していることが示されている（Huangら、Hum Mol Genet 13, 2691-2697, 2004）。ＣＲＴＨ２を発現する循環性Ｔ細胞の数の増大は、また、アトピー性皮膚炎の重篤度に相関している（Cosmiら、Eur J Immunol 30, 2972-2979, 2000）。これらの知見は、アレルギー性疾患においてＣＲＴＨ２がプロ炎症性の役割を果たすことを示唆している。したがって、ＣＲＴＨ２のアンタゴニストが、障害、例えば喘息、アレルギー性炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎の処置に有用であると思われる。
本発明は、式Ｉ：
Figure 2012500188
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルに関する（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、詳細な説明および特許請求の範囲に定義されている）。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法および使用方法ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。式Ｉの化合物は、ＣＲＴＨ２受容体でのアンタゴニストであり、その受容体に関連する疾患および障害、例えば喘息の処置に有用でありうる。
さらなる態様において、本発明は、重篤な喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置用の医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
特記しない限り、本明細書および特許請求の範囲中で使用される以下の特定の用語および語句は、以下のとおりに定義される：
用語「部分」は、１個または複数個の化学結合で他の原子または分子に結合して分子の一部を形成する、原子または化学的に結合した原子の基を指す。例えば、式Ｉの変数Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉのコア構造に共有結合で結合している部分を指す。
１個または複数個の水素原子を持つ特定の部分に関して、用語「置換されている」は、その部分の少なくとも１個の水素原子が、他の置換基または部分で置き換えられていることを指す。例えば、用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、（以下に定義されるような）低級アルキルの１個または複数個の水素原子が、１個または複数個のハロゲン原子で置き換えられていることを指す（すなわち、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど）。同様に、用語「低級アルキルで置換されている低級シクロアルキル」は、（以下に定義されるような）低級シクロアルキルの１個または複数個の水素原子が、１個または複数個の低級アルキルで置き換えられていることを指す（すなわち、１−メチル−シクロプロピル、１−エチル−シクロプロピルなど）。
用語「置換されてもよい」は、（１個または複数個の水素原子を持つ）ある部分の１個または複数個の水素原子が、他の置換基で置換されうるが、必ずしも置換されている必要はないことを指す。
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する、脂肪族の直鎖状または分岐鎖状の、飽和炭化水素部分を指す。特定の態様において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。
用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル部分を指す。特定の態様において、低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、他の特定の態様において、低級アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する。低級アルキルの例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルが挙げられる。
用語「低級シクロアルキル」は、一緒に結合して環構造を形成する３〜７個の炭素原子を有する飽和または部分的に不飽和の非芳香族炭化水素環部分を指す。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
用語「低級アルケニル」は、２〜７個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族の直鎖状または分岐鎖状の炭化水素部分を指す。特定の態様において、低級アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有し、他の態様においては、２〜３個の炭素原子を有する。低級アルケニルの例として、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルおよびイソブテニルが挙げられる。
用語「低級アルコキシ」は、部分−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義されているような低級アルキルである）を指す。低級アルコキシ部分の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシが挙げられる。
用語「低級シクロアルコキシ」は、部分−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義されているような低級シクロアルキルである）を指す。低級シクロアルコキシ部分の例として、シクロブトキシおよびシクロペントキシが挙げられる。
用語「低級アルカノイル」は、部分−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義されているような低級アルキルである）を指す。低級アルカノイルの例はアセチルである。
用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指す。
用語「低級ヘテロシクロアルキル」は、１、２または３個の環原子がヘテロ原子であり、残余の環原子が炭素原子である、一緒に結合して環構造を形成する３〜７個の環原子を有する飽和または部分的に不飽和の非芳香族環部分を指す。低級ヘテロシクロアルキルの例として、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロピラン−４−イルが挙げられる。
用語「低級ヘテロシクロアルキルオキシ」は、部分Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、前に定義されているような低級シクロアルキルである）を指す。低級ヘテロシクロアルキルオキシの例は、テトラヒドロピラン−４−イルオキシである。
用語「低級アルキルスルファニル」は、部分−Ｓ−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義されているような低級アルキルである）を指す。低級アルキルスルファニルの例として、メチルスルファニルおよびエチルスルファニルが挙げられる。
用語「低級シクロアルキルスルファニル」は、部分−Ｓ−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義されているような低級シクロアルキルである）を指す。低級シクロアルキルスルファニルの例として、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニルおよびシクロペンチルスルファニルが挙げられる。
用語「低級ヘテロシクロアルキルスルファニル」は、部分−Ｓ−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義されているような低級ヘテロシクロアルキルである）を指す。低級ヘテロシクロアルキルスルファニルの例は、ピロリジン−１−イルスルファニルである。
用語「低級アルキルスルフィニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義されているような低級アルキルである）を指す。低級アルキルスルフィニルの例として、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられる。
用語「低級シクロアルキルスルフィニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義されているような低級シクロアルキルである）を指す。低級シクロアルキルスルフィニルの例として、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニルおよびシクロペンチルスルフィニルが挙げられる。
用語「低級ヘテロシクロアルキルスルフィニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義されているような低級ヘテロシクロアルキルである）を指す。低級ヘテロシクロアルキルスルフィニルの例は、ピロリジン−１−イルスルフィニルである。
用語「低級アルキルスルホニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義されているような低級アルキルである）を指す。低級アルキルスルホニルの例として、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。
用語「低級シクロアルキルスルホニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義されているような低級シクロアルキルである）を指す。低級シクロアルキルスルホニルの例として、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニルおよびシクロペンチルスルホニルが挙げられる。
用語「低級ヘテロシクロアルキルスルホニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義されているような低級ヘテロシクロアルキルである）を指す。低級ヘテロシクロアルキルスルホニルの例は、ピロリジン−１−イルスルホニルである。
用語「低級アルキルスルホニルアミノ」は、部分−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、前に定義されているような低級アルキルである）を指す。低級アルキルスルホニルアミノの例として、メチルスルホニルアミノおよびエチルスルホニルアミノが挙げられる。
用語「低級アルキルアミノ」は、部分−Ｎ（Ｒ）（式中、Ｒは、前に定義されているような低級アルキルである）を指す。低級アルキルアミノの例は、メチルアミノである。
用語「低級ジアルキルアミノ」は、部分−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）（式中、ＲおよびＲ’は、前に定義されているような低級アルキルである）を指す。低級ジアルキルアミノの例は、ジメチルアミノである。
用語「低級トリアルキルシリル」は、部分−Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ”）（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、前に定義されているような低級アルキルである）を指す。低級トリアルキルシリルの例は、トリメチルシリルである。
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの部分を指す。
特記しない限り、用語「水素」または「ヒドロ」は、水素原子（−Ｈ）の部分を指し、Ｈ２を指さない。
特記しない限り、用語「式の化合物」または「式の化合物（複数）」は、式で定義されているような化合物の属から選択される任意の化合物を指す（任意のこのような化合物の任意の薬学的に許容される塩またはエステルを含む）。
用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的にまたはそれ以外で望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的な有効性および特性を保持するそれらの塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、好ましくは塩酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸とで生成しうる。さらに、塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加により製造しうる。無機塩基由来の塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、およびマグネシウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基由来の塩として、一級、二級、および三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物は、また、薬学的に許容されるエステル（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉの酸のメチルおよびエチルエステル）の形態で存在することができる。本発明の化合物は、また、溶媒和、すなわち、水和されていることができる。溶媒和は、製造プロセスの過程で達成されるか、または、つまりは、式Ｉの初めは無水の化合物の吸湿性の結果として、生起しうる（水和）。
同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序またはそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。ジアステレオマーは、鏡像異性体ではない、１個または複数個のキラル中心において反対の配置を持つ立体異性体である。互いに重ね合わせられない鏡像である１個または複数個の不斉中心を有する立体異性体は、「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が、４個の異なる基に結合しているとき、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心（単数または複数）の絶対配置で特徴付けすることができ、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−順序付け規則で記載されるか、または分子が偏光面を回転させる様式で特徴付けし、右旋性または左旋性として表すことができる（すなわち、それぞれ（＋）−または（−）−異性体）。キラル化合物は、個々の鏡像異性体またはそれらの混合物のいずれかとして存在することができる。鏡像異性体を等しい比率で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
化合物の用語「治療有効量」は、疾患の症状を予防、緩和もしくは改善するかまたは処置される対象の生存を延ばすのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、従来技術の範囲内である。本発明に係る化合物の治療有効量または用量は、広い範囲で変動することができ、当技術分野において公知の方法で決定しうる。このような用量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置される条件、および処置される患者を含む各々の特定の場合における個々の要件に適合される。一般に、約７０ｋｇの体重の成人への経口または非経口投与の場合、約０．１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または１ｍｇ〜１００ｍｇの一日用量が適切であるが、指定される場合には、上限および下限を超えてもよい。一日用量は、単回投与または分割投与として投与することができ、非経口投与については、連続的注入として与えてもよい。
用語「薬学的に許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗カビ剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびに薬学的投与に適合性の他の物質および化合物を含む、薬学的投与に適合性の任意のおよび全ての物質を含むことが意図される。任意の慣用の媒体または物質が活性化合物と非適合性である場合を除いて、本発明の組成物中でその使用が検討される。追加の活性化合物をも組成物に組み入れることができる。
本明細書の組成物を調製するために有用な薬学的担体は、固体、液体または気体であることができ；したがって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶性コーティングされたまたは他の保護された製剤（例えばイオン交換樹脂への結合または脂質−タンパク質小胞中のパッケージング）、持続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態を採りうる。担体は、石油、動物、植物または合成起源の油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む様々な油より選択することができる。水、食塩水、水性デキストロース、およびグリコールは、特に（血液と等張の場合に）注射液用の、好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用製剤は、固体活性成分を水に溶解させて水溶液を作製すること、およびその溶液を滅菌することによって調製される、活性成分の無菌水溶液を含む。適切な薬学的賦形剤として、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、ピロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。この組成物には、保存料、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤などの慣用の薬学的添加剤が加えられることがある。適切な薬学的担体およびそれらの製剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。このような組成物は、いずれにしても、レシピエントに適切に投与するための適切な剤形を調製するように、適切な担体と一緒に有効量の活性化合物を含有するものである。
本発明の方法の実施にあたり、本発明の化合物の任意の一つあるいは本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの任意のものの組み合わせの有効量が、単独でまたは組み合わせて、当技術分野において公知の、通常の許容される任意の方法により投与される。したがって、この化合物または組成物は、経口（例えば口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下）、経直腸（例えば、坐剤または洗浄剤による）、経皮（例えば、皮膚電気穿孔法）で、または吸入により（例えば、エアロゾル剤による）、そして錠剤および懸濁剤を含む固体、液体または気体投薬の形態で投与することができる。投与は、適宜、一単位剤形の連続治療でまたは単回投与治療で行うことができる。治療用組成物は、パモ酸などの親油性塩と共に油性エマルションもしくは分散液の形態、または皮下もしくは筋肉内投与用の生分解性持続放出組成物の形態でもありうる。
詳細には、本発明は、式Ｉ：
Figure 2012500188
（式中、Ｒ１は、（１）水素または（２）フルオロで場合により置換されているメチルであり；Ｒ２およびＲ３は、独立して、
（１）ハロゲン；
（２）−ＮＨ２；
（３）−ＮＯ２；
（４）ハロゲンで場合により置換されている低級アルキル、
（５）低級アルキルで場合により置換されている低級シクロアルキル；
（６）低級アルケニル；
（７）低級アルカノイル；
（８）低級アルコキシ；
（９）低級シクロアルコキシ；
（１０）低級ヘテロシクロアルキル；
（１１）低級ヘテロシクロアルキルオキシ；
（１２）低級アルキルスルファニル、低級シクロアルキルスルファニル、または低級ヘテロシクロアルキルスルファニル；
（１３）低級アルキルスルフィニル、低級シクロアルキルスルフィニル、または低級ヘテロシクロアルキルスルフィニル；
（１４）低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルスルホニル、または低級ヘテロシクロアルキルスルホニル；
（１５）低級アルキルスルホニルアミノ；
（１６）低級アルキルアミノ；
（１７）低級ジアルキルアミノ；および
（１８）低級トリアルキルシリル
よりなる群から選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
特記されない限り、式Ｉの属およびその全ての下位属は、全ての可能な立体異性体（すなわち、（Ｒ）−鏡像異性体および（Ｓ）−鏡像異性体）ならびにそのラセミおよびスカレミック混合物を包含する。本発明の一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉの（Ｒ）−鏡像異性体についての以下の下位属の構造式ＩＡに表されている、（Ｒ）−鏡像異性体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである：
Figure 2012500188
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前に定義されているとおりである）。
他の態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉの（Ｓ）−鏡像異性体についての以下の下位属の構造式ＩＢに表されている、（Ｓ）−鏡像異性体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである：
Figure 2012500188
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前に定義されているとおりである）。
他の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の（Ｒ）−鏡像異性体および（Ｓ）−鏡像異性体の混合物（ラセミまたは他のもの）を含む組成物に関する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ１が、水素である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
より特定の態様において、本発明は、Ｒ１が、水素である、式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
他の態様において、本発明は、Ｒ１が、メチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
より特定の態様において、本発明は、Ｒ１が、メチルである、式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
他の態様において、本発明は、Ｒ１が、フルオロメチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
より特定の態様において、本発明は、Ｒ１が、フルオロメチルである、式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
他の態様において、本発明は、Ｒ１が、ジフルオロメチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
より特定の態様において、本発明は、Ｒ１が、ジフルオロメチルである、式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
他の態様において、本発明は、Ｒ１が、トリフルオロメチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
より特定の態様において、本発明は、Ｒ１が、トリフルオロメチルである、式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
一つの態様において、本発明は、Ｒ２およびＲ３が、独立して、
（１）ハロゲン；
（２）低級アルキル；
（３）ハロゲンで置換されている低級アルキル、
（４）シクロアルキル；
（５）低級アルキルで置換されている低級シクロアルキル；
（６）低級ヘテロシクロアルキル；
（７）低級アルカノイル；
（８）低級アルコキシ；
（９）低級シクロアルコキシ；
（１０）低級アルキルスルフィニル；
（１１）低級アルキルスルホニル；
（１２）低級シクロアルキルスルホニル；
（１３）低級アルキルアミノ；および
（１４）低級ジアルキルアミノ
よりなる群から選択されるものである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
他の態様において、本発明は、Ｒ２またはＲ３が、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロゲンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。いくつかの特定の態様において、Ｒ２またはＲ３は、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
他の態様において、本発明は、Ｒ２またはＲ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルのような低級アルキルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。いくつかの特定の態様において、Ｒ２またはＲ３は、メチル、イソプロピルまたはtert−ブチルである。
他の態様において、本発明は、Ｒ２またはＲ３が、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、またはフルオロメチルのような、ハロゲンで置換されている低級アルキルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。いくつかの特定の態様において、Ｒ２またはＲ３は、１，１−ジフルオロエチルまたはトリフルオロメチルである。いくつかのより特定の態様において、Ｒ２またはＲ３は、トリフルオロメチルである。
他の態様において、本発明は、Ｒ２またはＲ３が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルのような低級シクロアルキルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。いくつかの特定の態様において、Ｒ２またはＲ３は、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。
他の態様において、本発明は、Ｒ２またはＲ３が、１−メチル−シクロプロピルまたは１−エチル−シクロプロピルのような、低級アルキルで置換されている低級シクロアルキルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。いくつかの特定の態様において、Ｒ２またはＲ３は、１−メチル−シクロプロピルである。
他の態様において、本発明は、Ｒ２またはＲ３が、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニルのような低級ヘテロシクロアルキルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。いくつかの特定の態様において、Ｒ２またはＲ３は、ピロリジニルである。
他の態様において、本発明は、Ｒ２またはＲ３が、プロパノイルまたはアセチルのような低級アルカノイルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。いくつかの特定の態様において、Ｒ２またはＲ３は、アセチルである。
他の態様において、本発明は、Ｒ２またはＲ３が、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシまたはtert−ブトキシのような低級アルコキシである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。いくつかの特定の態様において、Ｒ２またはＲ３は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシである。
他の態様において、本発明は、Ｒ２またはＲ３が、シクロブトキシまたはシクロペントキシのような低級シクロアルコキシである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。いくつかの特定の態様において、Ｒ２またはＲ３は、シクロペントキシである。
他の態様において、本発明は、Ｒ２またはＲ３が、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、またはイソプロピルスルフィニルのような低級アルキルスルフィニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。いくつかの特定の態様において、Ｒ２またはＲ３は、イソプロピルスルフィニルである。
他の態様において、本発明は、Ｒ２またはＲ３が、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、またはtert−ブチルスルホニルのような低級アルキルスルホニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。いくつかの特定の態様において、Ｒ２またはＲ３は、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニルまたはtert−ブチルスルホニルである。
他の態様において、本発明は、Ｒ２またはＲ３が、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニルまたはシクロペンチルスルホニルのような低級シクロアルキルスルホニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。いくつかの特定の態様において、Ｒ２またはＲ３は、シクロペンチルスルホニルである。
他の態様において、本発明は、Ｒ２またはＲ３が、メチルスルホニルアミノまたはエチルスルホニルアミノのような低級アルキルスルホニルアミノである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。いくつかの特定の態様において、Ｒ２またはＲ３は、メチルスルホニルアミノである。
他の態様において、本発明は、Ｒ２またはＲ３が、メチルアミノ、エチルアミノ、またはイソプロピルアミノのようなアルキルアミノである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。いくつかの特定の態様において、Ｒ２またはＲ３は、メチルアミノである。
他の態様において、本発明は、Ｒ２またはＲ３が、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、またはメチルイソプロピルアミノのようなジアルキルアミノである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。いくつかの特定の態様において、Ｒ２またはＲ３は、ジエチルアミノまたはメチルイソプロピルアミノである。
一つの特定の態様において、本発明は、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一つが、トリフルオロメチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
他の特定の態様において、本発明は、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一つが、トリフルオロメチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
一つの特定の態様において、本発明は、Ｒ２およびＲ３が、両方ともはフルオロではないことを除いて、Ｒ２およびＲ３が、式Ｉについて先に定義されているとおりである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
他の特定の態様において、本発明は、Ｒ２およびＲ３が、両方ともはハロゲンではないことを除いて、Ｒ２およびＲ３が、式Ｉについて先に定義されているとおりである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
他の特定の態様において、本発明は、Ｒ２およびＲ３が、両方ともはメチルではないことを除いて、Ｒ２およびＲ３が、式Ｉについて先に定義されているとおりである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
他の特定の態様において、本発明は、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一つが、ハロゲンでもメチルでもないことを除いて、Ｒ２およびＲ３が、式Ｉについて先に定義されているとおりである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
より特定の態様において、本発明は、
［（Ｒ）−５−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３，５−ジ−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；および
その任意の薬学的に許容される塩またはエステルよりなる群から選択される式Ｉの化合物に関する。
他のより特定の態様において、本発明は、
｛（Ｒ）−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［（３，５−ジ−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛メチル−［３−（プロパン−２−スルフィニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛メチル−［３−（プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛メチル−［３−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［メチル−（３−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［（３−ジエチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛［３−（イソプロピル−メチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［（３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［（３−シクロペンチルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；および
その任意の薬学的に許容される塩またはエステルよりなる群から選択される式Ｉの化合物に関する。
他の特定の態様において、本発明は、［（Ｒ）−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸および／または｛（Ｒ）−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；および／またはその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の、式Ｉまたは式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
他の特定の態様において、本発明は、［（Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸および／または｛（Ｒ）−５−［（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；および／またはその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の、式Ｉまたは式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
他の特定の態様において、本発明は、［（Ｒ）−５−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸および／または｛（Ｒ）−５−［（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；および／またはその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の、式Ｉまたは式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
他の特定の態様において、本発明は、［（Ｒ）−５−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸および／または｛（Ｒ）−５−［（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；および／またはその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の、式Ｉまたは式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
他の特定の態様において、本発明は、［（Ｒ）−５−（３−ジエチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸および／または｛（Ｒ）−５−［（３−ジエチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；および／またはその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の、式Ｉまたは式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
他の特定の態様において、本発明は、［（Ｒ）−５−（３−シクロペンチルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸および／または｛（Ｒ）−５−［（３−シクロペンチルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；および／またはその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の、式Ｉまたは式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
本発明の化合物は、任意の慣用の手段により製造することができる。これらの化合物の好適な合成方法は、実施例中に提供されている。一般に、式Ｉの化合物は、以下に示されているスキームに従って製造することができる。
Figure 2012500188
対象の化合物Ｉａは、スキーム１に従って製造することができる。ナフタレン−１，５−ジオール（ＩＩ）を出発して、パラジウム触媒水素化は、５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＩＩＩ）を与え、これは、塩基性条件下にブロモ酢酸tert−ブチル（ＩＶ）で求核置換すると、エーテル化合物Ｖを生成する。酢酸アンモニウムでの中間体Ｖの還元的アミノ化反応とそれに続くキラル分離は、対応するアミノ誘導体ＶＩを与える。アミンＶＩ（またはその塩酸塩）の種々のアリールスルホニルクロリドＶＩＩでのスルホニル化は、構造ＶＩＩＩのスルホンアミドを与える。Ｎ−ＨスルホンアミドＶＩＩＩのＮ−メチル化は、化合物ＩＸを与える。ＶＩＩＩまたはＩＸのいずれかのエステル加水分解は、対象の化合物Ｉａを生成する。ラセミのＶＩ（またはその塩酸塩）を出発し、引き続いてラセミの中間体ＶＩＩＩまたはＩＸのキラル分割を用いて、鏡像異性体的に純粋な対象の化合物Ｉａを合成することも可能である。あるいは、光学的に純粋なＩａは、対象のラセミの化合物Ｉａのキラル分離を経て得ることができる。
市販されている、５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＩＩＩ）は、ナフタレン−１，５−ジオール（ＩＩ）の水素化により調製することができる。反応は、イソプロパノール、エタノール、酢酸エチル、またはメタノールのような溶媒中、塩基性条件下に、１００ｐｓｉの水素圧で、パラジウム担持炭（１０％）の存在下に、８０℃で数時間、行うことができる。
エーテル化合物Ｖを与える、５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＩＩＩ）のブロモ酢酸tert−ブチル（ＩＶ）での求核置換反応は、当業者に周知の方法を用いて達成することができる。反応は、典型的には、炭酸物塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウムなど）または水酸化カリウムの存在下に、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒中、５０〜１００℃の間の温度で数時間行う。
ケトンＶのアミンＶＩへの変換は、還元的アミノ化を経て達成することができる。変換は、ケトンＶを酢酸アンモニウムまたはアンモニアで処理して対応するイミンを生成し、次いでこれを単離して適切な還元剤（たとえば、水素化ホウ素ナトリウム）で還元することにより、段階的に行うことができる。イミン形成およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＣＯＣＨ３）３）のような還元剤の使用で同時に生じる還元を共に、ワンポットで同じ反応手順を行うこともできる。反応は、典型的には、メタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、室温〜還流温度の間の温度で数時間行う。次いで、キラルクロマトグラフィーを用いて、このようにして得られたラセミのアミンの鏡像異性体を、アミンＶＩの光学的に純粋なＲ−鏡像異性体に分離すると、アミンＶＩの光学的に純粋なＲ鏡像異性体が得られる。
スルホンアミドＶＩＩＩを与える、アミン化合物ＶＩ（またはその塩酸塩）の、構造ＶＩＩのアリールスルホニルクロリドでのスルホニル化は、当業者に周知の方法を用いて容易に達成することができる。反応は、典型的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、またはジメチル−ピリジン−４−イルアミンのような塩基の存在下に、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような適切な不活性溶媒中で、室温で１６時間行う。
対応する誘導体ＩＸを製造する、化合物ＶＩＩＩのＮ−メチル化は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような弱塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、６５℃で５時間、化合物ＶＩＩＩをヨウ化メチルで処理することにより達成することができる。
化合物ＶＩＩＩまたはＩＸの加水分解は、対応する酸Ｉａを与える。反応は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような無機塩基の水溶液の存在下に、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、室温で数時間行うことができる。
または、対象の化合物Ｉａの光学的に純粋な鏡像異性体は、ＶＩについてのラセミのアミン前駆体（スキーム１、工程３、分割前）を出発して、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＩａに対応するラセミの化合物を後の工程でキラル分割することを用いて、上記と同じ経路を経て得ることができる。
Figure 2012500188
または、鍵キラル中間体ＶＩは、スキーム２に示されている不斉合成アプローチを経て調製することができる。ケトンＶの対応するヒドロキシル化合物ＸＩへの還元は、ギ酸−トリエチルアミン共沸混合物の存在下に、式Ｘのキラル触媒（またはメシチレンの代わりにシメンを含有する類似の触媒）を用いることにより、鏡像異性体選択的に行うことができる。次いで、ヒドロキシル化合物ＸＩは、二工程プロセスを経て、アミン塩酸塩ＶＩに変換される：まず、アルコールＸＩを、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いて、対応するアジド類縁体に変換する（立体化学の反転が高度に選択的である）。アジド誘導体の水素化とそれに続くクロロトリメチルシランとメタノールでの処理は、所望の立体化学を有するアミン塩酸塩ＶＩを与える。次いで、鍵中間体ＶＩは、スキーム１で前記したように、中間体ＩＸに変換することができ、続いて、対象の化合物Ｉａに変換することができる。さらに、キラルアルコールＸＩは、適切なスルホンアミドＸＩＩとの一工程の光延反応を経て、鍵スルホンアミド中間体ＩＸに変換することができる。次いで、対象の化合物Ｉａを製造する、エステル加水分解は、スキーム１で前記したようにして行うことができる。
ケトンＶのヒドロキシ化合物ＸＩへの還元は、ギ酸−トリエチルアミン共沸混合物（５：２のモル比）中、室温で数時間、その後４５℃でさらに数時間、クロロ−［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタン−ジアミン］（メシチレン）ルテニウム（．）（Ｘ）のような触媒またはメシチレンの代わりにシメンを含有する類似の触媒を用いることにより、鏡像異性体選択的に行うことができる（文献：Fujii, A.ら、J. Am. Chem. Soc. 118 (1996) 2521；Wagner, K. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 9 (1079), 50）。
対応するアジド類縁体を与える、構造ＸＩのヒドロキシル基の置換（立体化学の反転が高度に選択的である）は、無水条件下に、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、０℃〜１０℃の間の温度で１８時間、化合物ＸＩとジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）との混合物を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）で処理することにより達成することができる。
対応するアミンＶＩをキラリティーを保持して与える、上記のアジド誘導体の水素化は、５％パラジウム担持炭の存在下に、酢酸エチル、メタノール、またはエタノールのような有機溶媒中、３５０ｐｓｉの水素圧下に、室温で１．５時間行うことができる。
アルコール誘導体ＸＩとスルホンアミドＸＩＩとの間の光延反応は、当業者に周知である。反応は、典型的には、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下に、テトラヒドロフランまたは２−メチル−テトラヒドロフランのような溶媒中、−１０℃〜−２０℃の間の温度で行われる。
次いで、鍵中間体ＶＩまたはＩＸの対象の化合物Ｉａへの変換は、上のスキーム１に先に記載されているとおりにして行う。
Figure 2012500188
スルホニルまたはスルフィニル基をアリールスルホンアミド上に持つ対象の化合物Ｉｂは、スキーム３に従って調製することができる。（（Ｒ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩（ＶＩ）と３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（ＸＩＩＩ）とのスルホニル化反応は、化合物ＸＩＶを与え、これは、メチル化により、対応するＮ−メチル化誘導体ＸＶに変換される。中間体ＸＶのチオールＸＶＩでの求核置換は、スルファニル化合物ＸＶＩＩを与え、これは、調節された条件下の酸化を経て、スルフィニル（ｍ＝１）またはスルホニル（ｍ＝２）誘導体のいずれかに変換することができる。ＸＶＩＩＩのエステル加水分解は、対象の化合物Ｉｂを生成する。
スルホンアミドＸＩＶを与える、アミン塩酸塩ＶＩの３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（ＸＩＩＩ）でのスルホニル化は、当業者に周知の方法を用いて容易に達成することができる。反応は、典型的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、またはジメチル−ピリジン−４−イルアミンのような塩基の存在下に、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような適切な不活性溶媒中、室温で１６時間行う。
化合物ＸＶを与える、Ｎ−Ｈ化合物ＸＩＶのＮ−メチル化は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような弱塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、６５℃で５時間、化合物ＸＩＶをヨウ化メチルで処理することにより達成することができる。
３−アルキルスルファニル類縁体ＸＶＩＩを与える、フルオロ置換化合物ＸＶとチオールＸＶＩでの求核置換は、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、またはトリエチルアミンの存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、水またはこれらの混合物のような溶媒中で、１００〜１５０℃の間の温度で約３０〜６０分間、マイクロ波照射下に行われる。または、反応は、穏やかに加温した温度でより長い反応時間で、マイクロ波を用いずに行うこともできる。
スルファニル化合物ＸＶＩＩの対応するスルフィニルまたはスルホニル類縁体ＸＶＩＩＩへの酸化は、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような不活性で適切な溶媒（または、過酸化水素を用いる場合には水溶液）中、０℃〜室温の間の温度で数時間、過酸化水素またはｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）のような酸化剤を用いて達成することができる。または、ＯＸＯＮＥ／アルミナを調節された条件下に用いて、スルホキシドまたはスルホンＸＶＩＩＩを得ることができる。典型的には、反応は、エタノール、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、水またはこれらの混合物のような適切な溶媒中、０℃〜還流温度の間の温度で数時間行われる。スルホキシドまたはスルホンの生成は、反応の化学量論および反応時間に依存する（文献：Llauger L.ら、Tetrahedron Lett. 45 (2004) 9549-9552；Kropp P.J.ら、J. Am. Chem. Soc., 122 (2000), 4280-4285）。
エステルＸＶＩＩＩの加水分解は、対象の化合物Ｉｂを与える。反応は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような無機塩基水溶液の存在下に、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、室温で数時間行うことができる。
Figure 2012500188
対象の化合物Ｉｃは、スキーム４に従って、対応するフルオロ置換アリールスルホンアミドＸＶを適切なアミンＸＩＸと求核置換反応させることによりアミノ置換中間体ＸＸを得、続いて塩基触媒エステル加水分解により調製することができる。
アミノ誘導体ＸＸを生成する、化合物ＸＶのフルオロ基の、種々のアミンＸＩＸとの求核置換は、塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムの存在下に、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、１００〜１５０℃の間の温度で約１５〜６０分間、マイクロ波照射下に行われる。または、反応は、加温した温度でより長い反応時間で、マイクロ波を用いずに行うこともできる。
エステルＸＸの加水分解は、対象の化合物Ｉｃを与える。反応は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような無機塩基水溶液の存在下に、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、室温で数時間行うことができる。
Figure 2012500188
対象の化合物ＩｄおよびＩｅの合成は、スキーム５に示されている。アミン塩酸塩ＶＩのブロモ置換アリールスルホニルクロリドでのスルホニル化は、対応するスルホンアミドＸＸＩＩを与える。ＸＸＩＩ中のスルホンアミドＮ−Ｈは、メチル基で置換することができ、対応する誘導体ＸＸＩＩＩを与える。臭化アリールＸＸＩＩＩとトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（ＸＸＩＶ）との間のスティルカップリング反応とそれに続く酸性後処理は、ケトンＸＸＶを生成し、これは、次いで、求核性フッ素化源で処理すると、gem−ジフルオリドに変換することができる。メチルスルホンアミドＸＸＶまたはＸＸＶＩＩのエステル加水分解は、それぞれ、対象の化合物ＩｄおよびＩｅを生成する。
スルホンアミドＸＸＩＩを与える、アミン塩酸塩ＶＩの３−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（ＸＸＩ）でのスルホニル化は、当業者に周知の方法を用いて容易に達成することができる。反応は、典型的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、またはジメチル−ピリジン−４−イルアミンのような塩基の存在下に、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような適切な不活性溶媒中、室温で１６時間行う。
対応する誘導体ＸＸＩＩＩを製造する、スルホンアミドＸＸＩＩのＮ−メチル化は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような弱塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、７０℃前後で数時間、ＸＸＩＩをヨウ化メチルで処理することにより達成することができる。
ケトンＸＸＶは、ブロモ誘導体ＸＸＩＩＩとトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（ＸＸＩＶ）との間のスティルカップリング反応とそれに続く、水中または水とテトラヒドロフランとの混合物中での７０℃で３０分〜１８時間の塩酸での酸性加水分解により得ることができる。スティルカップリング反応は、典型的には、アルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）または［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））のようなパラジウム触媒の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサン、アセトニトリル、またはこれらの混合物のような不活性溶媒中、８０〜１５０℃の間の温度で１〜１８時間行う。または、反応は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）およびトリフェニルアルシン（Ｐｈ３Ａｓ）の存在下で行うことができる。
ケトンＸＸＶのgem−ジフルオリド誘導体ＸＸＶＩＩへの変換は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはこれらの混合物のような好適な溶媒と共にまたはそれなしで、室温〜１８０℃の間の温度で、数時間、求核性フッ素化源、例えば三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄、（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＮＳＦ３（デオキソ−フルオロ試薬）、α、α−ジフルオロアミン、またはＮ，Ｎ−ジエチル−α、α−ジフルオロ−（ｍ−メチルベンジル）アミン（ＤＦＭＢＡ）で達成することができる（文献：Lal, G.S.ら、J. Org. Chem. 64 (1999) 7048）。
ＸＸＶまたはＸＸＶＩＩのいずれかのエステル加水分解は、それぞれ、式ＩｄおよびＩｅの対象の化合物を与える。反応は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような無機塩基水溶液の存在下に、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、室温で数時間行うことができる。
Figure 2012500188
対象の化合物ＩｆおよびＩｇは、スキーム６に示されているようにして合成することができる。ブロモ置換化合物ＸＸＩＩと２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（ＸＸＶＩＩＩ）との間の鈴木カップリング反応は、対応する構造ＸＸＩＸのイソプロペニル化合物を生成する。tert−ブチルエステルＸＸＩＸのエステル加水分解とそれに続くメタノールでの再エステル化は、メチルエステルＸＸＸＩを与え、これは、さらにＮ−メチル化すると、中間体ＸＸＸＩＩを生成する。オレフィンＸＸＸＩＩのジアゾメタン（ＸＸＸＩＩＩ）での処理と引き続くエステル加水分解は、対象の化合物Ｉｇを生成する。ブロモ置換化合物ＸＸＩＩのＮ−メチル化は、対応する誘導体ＸＸＩＩＩを与え、次いで、これは、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（ＸＸＶＩＩＩ）との鈴木カップリングを経て、メチル化オレフィンＸＸＸＶへ変換される。オレフィンＸＸＸＶの水素化および引き続くエステル加水分解は、化合物Ｉｆを与える。
オレフィン誘導体ＸＸＩＸを与える、化合物ＸＸＩＩと２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（ＸＸＶＩＩＩ）との間の鈴木カップリング反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）または［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））のようなパラジウム触媒およびカリウムtert−ブトキシドまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中、１３０〜１８０℃の間の温度で１５〜３０分間、マイクロ波照射下に行われる。または、反応は、加温した温度、例えば１３０℃でより長い反応時間で、マイクロ波を用いずに行うこともできる。
tert−ブチルエステルＸＸＩＸのメチルエステルＸＸＸＩへのエステル変換は、二工程で達成することができる。第一工程は、ＸＸＩＸの対応する酸ＸＸＸへの塩基触媒加水分解を含む。反応は、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムのような無機塩基水溶液の存在下に、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、室温で数時間行うことができる。メチルエステルＸＸＸＩは、メタノール中、触媒量の塩化チオニルの存在下に、マイクロ波照射下に、約１００℃の温度で、１５〜３０分間、酸中間体ＸＸＸを処理することにより得ることができる。
対応するＮ−メチル化合物ＸＸＸＩＩは、化合物ＸＸＸＩをヨウ化メチル（Ｘ）でメチル化することにより、容易に調製することができる。反応は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような弱塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、６５℃で５時間行うことができる。
オレフィンＸＸＸＩＩの対応するシクロプロピル誘導体ＸＸＸＩＶへの変換は、酢酸パラジウム、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトン、または二塩化パラジウムビス（ベンゾニトリル）のようなパラジウム触媒の存在下に、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物のような溶媒中、０℃〜室温の間の温度で数時間、化合物ＸＸＸＩＩをジアゾメタン（ＸＸＸＩＩＩ）で処理することにより達成することができる［文献：Staas, D.D.ら、Bioorg. Med. Chem. 14 (2006) 6900］。ジアゾメタンは、インサイチュで新たに調製し、エーテルまたはジオキサンの溶液中で使用することができる。例えば、ジアゾメタンは、ジエチルエーテル中、低温で、水酸化カリウム水溶液を加えることにより、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレアの溶液から遊離させる。
シクロプロピル化合物ＸＸＸＩＶのエステル加水分解は、式Ｉｇの対象の化合物を与える。反応は、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムのような無機塩基水溶液の存在下に、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、室温で数時間行うことができる。
スキーム５に記載のように、対応する誘導体ＸＸＩＩＩを製造する、スルホンアミドＸＸＩＩのＮ−メチル化は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような弱塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、７０℃前後で数時間、ＸＸＩＩをヨウ化メチルで処理することにより達成することができる。
オレフィン誘導体ＸＸＸＶを与える、Ｎ−メチル化化合物ＸＸＩＩＩと２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（ＸＸＶＩＩＩ）との間の鈴木カップリング反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）または［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））のようなパラジウム触媒およびカリウムtert−ブトキシドまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中、１３０〜１８０℃の間の温度で１５〜３０分間、マイクロ波照射下に行うことができる。または、反応は、加温した温度、例えば１３０℃でより長い反応時間で、マイクロ波を用いずに行うこともできる。
式Ｉｆの対象の化合物は、中間体ＸＸＸＶの水素化とそれに続くエステル加水分解を経て得ることができる。水素化は、１０％パラジウム担持炭の存在下に、エタノール、酢酸エチル、またはメタノールのような溶媒中、室温で数時間、大気圧の水素下に行うことができる。あるいは、水素化反応は、エタノール、酢酸エチル、またはメタノールのような溶媒中、５０ｐｓｉの圧力下に、８０℃で数分間、マイクロ波を用いて行うことができる。エステル加水分解は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような無機塩基水溶液の存在下に、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、室温で数時間行うことができる。
Figure 2012500188
アルキルまたはシクロアルキル基（Ｒ１）がエーテル結合を介して芳香族環に結合している、化合物Ｉｈは、スキーム７に従って、フルオロ置換化合物ＸＶ（スキーム３に記載のようにして調製）のアルキルアルコールまたはシクロアルキルアルコールＸＸＸＶＩでの求核置換でエーテルＸＸＸＶＩＩを与えることを出発して、続いてエステル加水分解することにより、調製することができる。
フルオロ置換化合物ＸＶのエーテルＸＸＸＶＩＩへの変換は、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、１００〜１５０℃の間の温度で約１５〜６０分間、マイクロ波照射下に、適切なアルコールＸＸＸＶＩとの求核置換反応を行うことにより達成することができる。
化合物ＸＸＸＶＩＩの加水分解は、対象の化合物Ｉｈを与える。反応は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムのような無機塩基水溶液の存在下に、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのような不活性溶媒中、室温で数時間、行うことができる。
Figure 2012500188
Ｎ−ジフルオロメチルスルホンアミド基を含有する、対象の化合物Ｉｉは、上のスキーム８に示されているようにして調製することができる。Ｎ−ＨスルホンアミドＶＩＩＩ（上のスキーム１に記載されているようにして調製）の誘導体化は、中間体ＸＸＸＶＩＩＩを与える。ＸＸＸＶＩＩＩのエステル加水分解は、対象の化合物Ｉｉを生成する。
化合物ＶＩＩＩの対応するジフルオロメチルスルホンアミド誘導体ＸＸＸＶＩＩＩへの変換は、水酸化カリウムのような塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、７０℃で数時間、クロロジフルオロメタン（フレオン−２２）で処理することにより達成することができる［文献：Petko, K.ら、Russian Journal of Organic Chemistry, 38 (2002), 1030］。
化合物ＸＸＸＶＩＩＩの加水分解は、酸Ｉｉを与える。反応は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような無機塩基水溶液の存在下に、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、室温で数時間行うことができる。
Figure 2012500188
Ｎ−フルオロメチルスルホンアミド基を含有する、対象の化合物Ｉｊは、上のスキーム９に示されているようにして調製することができる。二工程プロセスを経るＮ−ＨスルホンアミドＶＩＩＩ（上のスキーム１に記載されているようにして調製）の誘導体化は、ヒドロキシメチル置換中間体ＸＬを与える。ヒドロキシメチル誘導体ＸＬの対応するフルオロメチル類縁体への変換は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）での処理と、引き続くエステル加水分解により、対象の化合物Ｉｊを生成する。
化合物ＶＩＩＩの対応するフルオロメチル置換スルホンアミド誘導体ＸＬへの変換は、Rapoport, H.らが記載したような［J. Org. Chem. 67 (2002) 1314］、二工程プロセスにより達成することができる。ＩＸのベンジルクロロメチルエーテルでの処理とそれに続く、得られたベンジルエーテルの水素化分解は、ヒドロキシメチル置換誘導体ＸＬを生成する。
アルコールＸＬの対応するフルオロメチル置換誘導体への変換は、Beauve, C.らが記載したように［Tetrahedron, 55 (1999) 13301］、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）での処理により達成することができる。得られたエステルの加水分解は、酸Ｉｉを与える。反応は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような無機塩基水溶液の存在下に、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、室温で数時間または４０℃で１時間、行うことができる。
Figure 2012500188
対象の化合物Ｉｋは、スキーム１０に従って調製することができる。スルホンアミドＸＸＩＩのブロモメチル−ベンゼン（ＸＬＩ）でのベンジル化は、誘導体ＸＬＩＩを与える。臭化アリールＸＬＩＩと１−エトキシビニルトリブチルスズ（ＸＸＩＶ）との間のスティルカップリング反応とそれに続く酸性後処理は、ケトンＸＬＩＩＩを生成し、これは、次いで、求核性フッ素化源で処理すると、gem−ジフルオリドＸＬＩＶに変換することができる。gem−ジフルオリドＸＬＩＶの脱ベンジル化は、Ｎ−Ｈ誘導体ＸＬＶを与える。Ｎ−Ｈ誘導体ＸＬＶのエステル加水分解は、対象の化合物Ｉｋを生成する。
対応する誘導体ＶＬＩＩを製造する、スルホンアミドＸＸＩＩのベンジル化は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような弱塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、７０℃前後の温度で数時間、ＸＸＩＩをブロモメチル−ベンゼン（ＸＬＩ）で処理することにより達成することができる。
ケトンＸＬＩＩＩは、ブロモ誘導体ＸＬＩＩと１−エトキシビニルトリブチルスズ（ＸＸＩＶ）との間のスティルカップリング反応とそれに続く、水中または水とテトラヒドロフランとの混合物中での７０℃で３０分〜１８時間の塩酸での酸性加水分解により得ることができる。スティルカップリング反応は、典型的には、アルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）または［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））のようなパラジウム触媒の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサン、アセトニトリル、またはこれらの混合物のような不活性溶媒中、８０〜１５０℃の間の温度で１〜１８時間行う。または、反応は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）およびトリフェニルアルシン（Ｐｈ３Ａｓ）の存在下に行うことができる。
ケトンＸＬＩＩＩのgem−ジフルオリド誘導体ＸＬＩＶへの変換は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはこれらの混合物のような好適な溶媒と共にまたはそれなしで、室温〜１８０℃の間の温度で、数時間、求核性フッ素化源、例えば三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄、（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＮＳＦ３（デオキソ−フルオロ試薬）、α、α−ジフルオロアミン、またはＮ，Ｎ−ジエチル−α、α−ジフルオロ−（ｍ−メチルベンジル）アミン（ＤＦＭＢＡ）で達成することができる（文献：Lal, G.S.ら、J. Org. Chem. 64 (1999) 7048）。
Ｎ−ＨスルホンアミドＸＬＶを生成する、誘導体ＸＬＩＶの脱ベンジル化は、パラジウム担持炭の存在下に、エタノールのような好適な有機溶媒中、６０℃前後の温度で数時間、ＸＬＩＶをギ酸アンモニウム塩で処理することにより達成される。
ＸＬＶのエステル加水分解は、対象の化合物Ｉｋを与える。反応は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような無機塩基水溶液の存在下に、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、室温で数時間または４０℃で１時間、行うことができる。
いくつかの例となる態様が本明細書中に示され、記載されているが、本発明の化合物は、一般的に本明細書中に記載されている方法に従っておよび／または当業者が利用しうる方法により、適切な出発物質を用いて調製することができる。
中間体および最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィーおよび／または分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）のいずれかで精製した。フラッシュクロマトグラフィーは、特記しない限り、（１）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１（商標）システムおよびＱｕａｄ １２／２５ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュール（Biotage ABより）または（２）ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー機器（Teledyne Isco Inc.より）を用いて行った。使用したシリカゲルのブランドおよび孔径は、（１）ＫＰ−ＳＩＬ（商標）６０Å、粒径：４０〜６０ミクロン（Biotage ABより）；（２）シリカゲルＣＡＳ登録番号：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロン；または（３）Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, からのＺＣＸ、粒径：２００〜３００メッシュまたは３００〜４００メッシュである。分取ＨＰＬＣは、Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０ｘ１００ｍｍ）カラム（Waters Corporationより）、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０ｘ１００ｍｍ）カラム（Waters Corporationより）、またはＶａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ（登録商標）Ｃ−１８カラム２０ｘ１５０ｍｍ（Varian, Inc.より）を用いる逆相カラム上で行った。
質量分析（ＭＳ）または高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＺＱ（商標）４０００（Waters Corporationより）、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標）２７９５−ＺＱ（商標）２０００（Waters Corporationより）、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｑｕａｔｔｒｏ ｍｉｃｒｏ（登録商標）ＡＰＩ（Waters Corporationより）、またはＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ（商標）ＡＰＩ−２０００（商標）ｎＡＰＩ（MDS Inc.より）を用いて行った。質量スペクトルデータは、一般に、特記しない限り、親イオンのみを示す。ＭＳまたはＨＲＭＳデータは、示されている特定の中間体または化合物について提供する。
核磁気共鳴分析法（ＮＭＲ）は、Ｖａｒｉａｎ（登録商標）Ｍｅｒｃｕｒｙ３００ ＮＭＲ分光計（３００ＭＨｚで得られるＨＮＭＲスペクトル用）およびＶａｒｉａｎ（登録商標）Ｉｎｏｖａ４００ ＮＭＲ分光計（４００ＭＨｚで得られるＨＮＭＲスペクトル用）（双方ともVarian Inc.より）を用いて行った。ＮＭＲデータは、示されている特定の中間体または化合物について提供する。
超音波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙ（またはその初期モデル）（Biotage ABより）中で、またはＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）モデル（気体付加アクセサリー付き）（CEM Corporationより）で行った。
キラル分離は、Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ（登録商標）ＩＩＩ機器（Thar Technologies, Inc.より）を用いる超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）で行った。
空気感受性試薬を含有する全ての反応は、不活性雰囲気下に行った。試薬は、特記しない限り、販売供給者から受け取ったままで使用した。
ＰＡＲＴＩ：好ましい中間体の調製
３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドの調製
Figure 2012500188
トリフルオロ酢酸（１００ml）中の３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（９．７ｇ、５４mmol）の混合物を、０℃に冷却した。混合物に濃塩酸（１０ml）をゆっくりと加え、続いて水（５ml）中の亜硝酸ナトリウム（４．７ｇ、６８mmol）の溶液を２０分間かけて滴下した。混合物を更に０℃で１０分間撹拌し、次に酢酸（１２０ml）、亜硫酸（０．９４N 二酸化硫黄水溶液、１２０ml）、塩化銅（ＩＩ）（９．２ｇ、９３mmol）及び塩化銅（Ｉ）（１００mg、０．７４mmol）の撹拌した混合物に０℃で注いだ。得られた反応混合物を室温に温まるにまかせて１５時間撹拌した。水（２００ml）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１００ml×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ガラス漏斗で濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％ 酢酸エチル）により精製して、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３．７ｇ、２６％）を白色の固体として得た。（参考文献： Cherney, R.J. et al., J. Med. Chem. 46 (2003) 1811）1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (s, 1 H); 7.97-7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1 H); 7.74-7.76 (d, J = 4.0 Hz, 1 H)。
３，５−ジ−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドの調製
Figure 2012500188
１，３，５−トリ−tert−ブチル−ベンゼン（１．５ｇ、６．１mmol）に、クロロスルホン酸（４ml）を０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。次に混合物を氷水（５０ml）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ml×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜２０％ 酢酸エチル）により精製して、３，５−ジ−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリド（８８０mg、５０％）を黄色の固体として得た［参考文献：Guthrie, R. D. et al. Aust. J. Chem. 40 (1987) 2133 ; Ris, Cornellis et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans II (1975) 14］。
３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドの調製
Figure 2012500188
３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１０ｇ、５４mmol）を、２５０mlのフラスコ中のトリフルオロ酢酸（１００ml）に加え、混合物を０℃に冷却した。次に濃縮した塩酸（１０ml）を、ゆっくりと反応混合物に加え、続いて水（５ml）中の亜硝酸ナトリウム（４．７ｇ、６８mmol）の溶液を２０分間かけて滴下した。混合物を、更に０℃で１０分間撹拌し、次に酢酸（１２０ml）、亜硫酸（０．９４N 二酸化硫黄水溶液１２０ml、１１３mmol）、塩化銅（ＩＩ）（９．２ｇ、６８mmol）及び塩化銅（Ｉ）（１００mg、１mmol）の撹拌した混合物に０℃で注いだ。反応混合物を室温に温まるにまかせて１５時間撹拌し、次に水（２００ml）で処理した。水層を酢酸エチル（１００ml×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ガラス漏斗で濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％ 酢酸エチル）により精製して、３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３．９ｇ、２７％）を白色の固体［参考文献：Cherney, R.J. et al., J. Med. Chem. 46 (2003) 1811］として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (s, 1 H); 7.70 (s, 1 H); 7.50 (s, 1 H); 4.00 (s, 3 H)。
Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドの調製
（市販されていないＮ−メチルスルホンアミドＸＩＩの典型的な調製）
Figure 2012500188
ＴＨＦ２５ml中の３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドの溶液５．０ｇ（１５．６９mmol）を、冷たい（０〜５℃）４０％ メチルアミン水溶液（３．０ｇ、３８．６３mmol）に２０分間かけて滴下した。得られた反応混合物を０〜５℃で更に１時間撹拌し、次に水（２０ml）でクエンチし、メチル tert−ブチルエーテル（２５ml）で抽出した。有機層を分離し、水２×２０mlで洗浄し、次に容量を約２０mlに濃縮した。ヘプタン（５０ml）を加え、得られた混合物を４０℃／９０torrで濃縮し、メチル tert−ブチルエーテルを除去して、総容量を６０mlにした。ヘプタンの添加および濃縮を２回繰り返した。得られた沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、次に減圧下で一晩乾燥させ、白色の固体４．４２ｇを得て、これを更に精製しないで使用した。
ＰＡＲＴＩＩ：目的の化合物の調製
実施例１−１（スキーム１に従った調製）
｛（Ｒ）−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
Figure 2012500188
５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＩＩＩ）
Figure 2012500188
イソプロパノール（１５０ml）中の１，５−ジヒドロキシナフタレン（２５．０ｇ、１５６mmol）と水酸化ナトリウム（６．３ｇ、１５７mmol）水溶液（４０ml）の混合物に、１０％ パラジウム担持炭（３．９ｇ）を室温で加えた。反応混合物を、水素１００psi下、Ｐａｒｒオートクレーブ（Parr Instrument Company製）中で８０℃にて２０時間処理した。室温に冷ました後、反応混合物をセライトパッド（登録商標）（World Minerals Inc.製の珪藻土濾過装置）で濾過し、次にイソプロパノール（２００ml）で洗浄した。合わせた濾液を木炭で５０℃で１時間処理し、次にセライトパッド（登録商標）（珪藻土濾過装置）で濾過した。イソプロパノールを除去し、得られた溶液を、濃縮した塩酸をゆっくりと添加することにより約ｐＨ２に調整し、その間に固体の沈殿物が現れた。固体を回収し、水（１００ml×２）で洗浄し、高真空下、５０℃で乾燥させて、５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１５．０ｇ、６０％）を暗褐色の固体として得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ Ｃ１０Ｈ１０Ｏ２の計算値１６２、実測値１６３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル（Ｖ）
Figure 2012500188
アセトニトリル（３００ml）中の５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１０．０ｇ、６１．７mmol）と炭酸セシウム（５８．５ｇ、１８０mmol）の撹拌した混合物に、tert−ブチルブロモアセタート（２９．０ｇ、１４８mmol）を、窒素下、室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をセライトパッド（登録商標）（珪藻土濾過装置）で濾過し、酢酸エチル（１００ml）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５００ml）と水（２００ml×３）に分配した。有機層を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の５〜１０％ 酢酸エチル）から、（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル（１２．１ｇ、７１％）を得た。ＭＳ Ｃ１６Ｈ２０Ｏ４の計算値２７６、実測値２７７ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
（（Ｒ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル塩酸塩（ＶＩ）
Figure 2012500188
メタノール（１１００ml）中の（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（７６．６ｇ、０．２８mol）の撹拌した溶液に、酢酸アンモニウム（２９９．０ｇ、３．８８mol）を加え、続いてメタノール（１００ml）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７．４ｇ、０．２８mol）の溶液を、窒素下、室温で滴下した。反応混合物を、微量の出発物質の残存が検出されなくなるまで（ＴＬＣによりモニタリングした、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）、室温で４日間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物に飽和炭酸ナトリウム溶液（７００ml）を加え、得られた溶液をジクロロメタン（１０００ml×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、半固体の粗生成物を得て、これをジエチルエーテル（１５０ml）でトリチュレートし、次に酢酸エチル（７０ml）中の８M 塩酸で処理した。得られた白色の沈殿物を濾過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、次にオーブン中で５５℃にて乾燥させ、（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル塩酸塩（５４ｇ、６２％）を白色の固体として得た。超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（Thar Technologies, Inc.’s Multigram（登録商標）III instrument、Daicel（登録商標）ＯＤカラム５×２５ｃｍを使用した、３０％ メタノール、２００ml／分間）によりキラル分離して、Ｒ−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル塩酸塩を得た。ＭＳ Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ３の計算値２７７、実測値２７８（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
絶対立体化学の割り当ては、対応する４−ヨードフェニルスルホンアミド誘導体のＸ線構造測定により確立した。
［（Ｒ）−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 2012500188
乾燥テトラヒドロフラン（１５ml）中の（（Ｒ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル塩酸塩（１．０４ｇ、３．３０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３６ml、７．８６mmol）の溶液に、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニルクロリド（０．８６７ｇ、３．３０mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。残った残留物を水と酢酸エチルに分配した。回収した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（Teledyne Isco, Inc.製のRediSep（登録商標）フラッシュカラム２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中の０〜１０％ 酢酸エチル）から、［（Ｒ）−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸 tert−ブチルエステル（８６７mg、５２％）を得た。ＭＳ Ｃ２４Ｈ２５Ｆ４ＮＯ５Ｓの計算値５０３、実測値５０４ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
｛（Ｒ）−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 2012500188
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中の［（Ｒ）−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸 tert−ブチルエステル（８００mg、１．５９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（４８３mg、３．５mmol）及びヨードメタン（２００μＬ、３．１８mmol）を室温で加え、得られた混合物を一晩撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。回収した有機層を水（４×）、次にブライン（２×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Teledyne Isco, Inc.製のRediSep（登録商標）フラッシュカラム、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中の０〜４０％ 酢酸エチル）から、｛（Ｒ）−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（５７７mg、７０％）を得た。ＭＳ Ｃ２４Ｈ２７Ｆ４ＮＯ５Ｓの計算値５１７、実測値５１８ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。

｛（Ｒ）−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
Figure 2012500188
テトラヒドロフラン（０．５ml）中の｛（Ｒ）−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（５０mg、０．０９７mmol）の溶液に、２N 水酸化ナトリウム溶液（１ml、２mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残留した溶液を水で希釈し、エーテルで洗浄した。回収した水層を希釈した塩酸で約ｐＨ２に酸性化し、次に酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、純粋な｛（Ｒ）−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸（１３mg、２９％）を得た。ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ１９Ｆ４ＮＯ５Ｓ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値４８４．０８１２、実測値４８４．０８１１；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.02 (br. s, 1 H), 8.18 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.14 - 5.26 (m, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 2.73 (d, J = 16.9 Hz, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.28 - 2.46 (m, 1 H), 1.83 (br. s, 1 H), 1.54 - 1.77 (m, 2 H), 1.40 - 1.54 (m, 1 H)。
スキーム２に記載の（（Ｒ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル塩酸塩（ＶＩ）の代替的調製
Figure 2012500188
（（Ｓ）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル（ＸＩ）
Figure 2012500188
ジ−μ−クロロビス［（ｐ−シメン）クロロルテニウム（ＩＩ）（[RuCl2(C10H14)]2、Strem Chemicals, Inc.、CAS No. 52462-29-0）１２４mg（０．２０３mmol）及び（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（Aldrich、CAS No. 167316-27-0）１５３mg（０．４１６mmol）を含むフラスコに、ギ酸とトリエチルアミン（モル比５：２中）の予め形成された混合物５０mlを加え、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した（ガスの発生を観察した）。次に（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル１０ｇ（３６．１９mmol）（Ｖ、上記に記載したように調製した）を加え、反応混合物を内部温度４２℃で撹拌した。ガスが発生し、泡だち、反応混合物を内部温度３３℃に１時間かけて冷却し、次に、更に３３℃で２４時間撹拌した。次に反応混合物を氷水浴で冷却し、脱イオン化水５０mlで希釈し、トルエン１００mlで抽出した。有機層を分離し、１M クエン酸水溶液（５０ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）、および水（５０ml）で洗浄した。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、３５℃／２０ｍｍＨｇで総量３０mlに共沸濃縮した。得られた溶液をトルエン２×１００mlで総量２０ml（生成物及びトルエン）に共蒸発させ、これを次の工程で更に精製しないで使用した。
（（Ｒ）−５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 2012500188
上記で調製したキラルアルコールＸＩのトルエン溶液（３６．１９mmol、想定１００％変換）を、更にトルエン１００mlで希釈し、氷水浴で冷却し、次にジフェニルホスホリルアジド（１３．６４ｇ、４９．５７mmol）で処理した。この溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、８．０ｇ、５２．４６mmol）を加え、内部温度を１〜４℃に保つような速度で２０分間かけて滴下した。次に反応混合物を内部温度１〜２℃で更に４５分間撹拌し、次に室温に（水浴で）温め、室温で一晩撹拌した。２０時間後、反応混合物を内部温度２４℃以下に保ちながら氷−冷水（５０ml）で処理した。有機層を分離し、１M クエン酸水溶液（５０ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）、及び水（５０ml）で洗浄した。次に得られた有機相を、減圧下、２０ｍｍＨｇ／２６℃で濃縮し、油状物１５ｇを得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。
（（Ｒ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル塩酸塩（ＶＩ）
Figure 2012500188
上記で調製した、Ｐａｒｒ反応器３００ml中のメタノール１００ml中の（（Ｒ）−５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステルの溶液（３６．１９mmol、想定１００％変換）に、水（１．６ml）及び５％ Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ）を加えた。反応混合物を水素圧力３５０psi以下で撹拌した。９０分後、反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮し、油状物１６．０ｇを得た。粗油状物を、メタノール１０ml及びメチル tert−ブチルエーテル５０mlに溶解した。水を共沸除去し、油状物１４．０ｇを得て、これをメタノール１０ml、メチル tert−ブチルエーテル５０mlに溶解した。この溶液に、メチル tert−ブチルエーテル５０ml中のクロロトリメチルシランの溶液（５．７２２ml、４３．４２mmol）を室温で４０分間かけて滴下した。得られた混合物を２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、（（Ｒ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル塩酸塩（ＶＩ）８．８ｇ（３工程にわたって収率７８％）を得た。
実施例１−２から１−９
以下の実施例１−２から１−９を、実施例１−１と同様の手順により、ナフタレン−１，５−ジオール及び適切な市販又は調製したアリールスルホニルクロリドで出発して調製した。
Figure 2012500188
Figure 2012500188

Figure 2012500188
スキーム２に記載の、光延反応を使用し、続いて加水分解した｛（Ｒ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸（実施例１−６）の代替調製：
Figure 2012500188
２−メチル−テトラヒドロ−フラン（１５０ml）中の（（Ｓ）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル（ＸＩ、９．０６ｇ、３２．５５mmol）、Ｎ−メチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１０．０ｇ、３２．５５mmol）、及びトリフェニルホスフィン（１０．２５ｇ、３９．０６mmol）の溶液を、−２０℃に冷却した。この溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（７．６９ml、３９．０６mmol）を、内部反応温度を約−２０℃で保持するように１５分間かけて滴下した。反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、次に−１０℃に温め、１時間かけてアルコールの消費を確実にした。次に反応混合物をメタノール：水（４：３）溶液１１０mlでクエンチし、ヘプタン１３０mlで抽出した。有機層を分離し、メタノール：水（４：３）溶液２×１１０mlで洗浄した（トリフェニルホスフィンオキシドを除去した）。次に有機相を濃縮し、粗物質をＴＨＦ １００mlに溶解した。水酸化リチウム（１M 溶液、１６２．８ml、１６２．８mmol）を加え、反応混合物を５０℃で７時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ分析は完全な加水分解を示した。得られた混合物をメチル tert−ブチルエーテル（１４０ml）で希釈した。有機相を分離し、１M 水酸化リチウム（１６２．８ml、１６２．８mmol）で洗浄し、更に１N 塩酸（１６２．８ml、１６２．８mmol）及び水（２００ml）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、総量５０mlに濃縮した。メチル tert−ブチルエーテルを加え、得られた溶液を総量６０mlに濃縮し、次に結晶化が発生するまでヘプタンを急速に滴下しながら加熱還流した。混合物を１時間加熱還流し、次に室温に冷まし、一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、メチル tert−ブチルエーテル：ヘプタン（２０ml）の混合物１：９で洗浄し、次にヘプタン（２０ml）で洗浄した。次に残留物を乾燥させ、｛（Ｒ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸１０．６２ｇを白色の固体として生成した。
実施例２−１
（（Ｒ）−５−｛メチル−［３−（プロパン−２−スルフィニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸
Figure 2012500188
｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロピルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 2012500188
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の｛（Ｒ）−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（実施例１−１、工程５）（１５０mg、０．２９mmol）、炭酸カリウム（３００mg、２．１７mmol）、及びプロパン−２−チオール（１６５mg、２．１７mmol）の混合物をマイクロ波レンジ中、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム（１０ml）水溶液を加え、得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し、次に濃縮し、｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロピルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（１６０mg、９６％）を粘性油状物として得て、これを次の工程で精製しないで使用した。ＭＳ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３ＮＯ５Ｓ２の計算値５７３、実測値５７４ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
（（Ｒ）−５−｛メチル−［３−（プロパン−２−スルフィニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 2012500188
ジクロロメタン（３０ml）中の｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロピルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（１６０mg、０．２８mmol）及び３−クロロ過安息香酸（８５％、２００mg、０．９９mmol）の溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５０ml）で希釈し、次にチオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ml）及び飽和炭酸ナトリウム（５０ml）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロピルスルフィニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（１４０mg、８５％、微量の対応するスルホニル誘導体を含む）を粘性の油状物として得て、これを次の工程で精製しないで使用した。ＭＳ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３ＮＯ６Ｓ２の計算値５８９、実測値５９０ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロピルスルフィニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
Figure 2012500188
｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロピルスルフィニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（８０mg、０．１４mmol）で出発し、実施例１−１に記載したものと同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロピルスルフィニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸を、微量の対応するスルホニル誘導体で汚染された粗混合物として得た。分取ＨＰＬＣ［Waters Corporation製のＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Prep C18 カラム（５μＭ、ＯＢＤ（登録商標）３０×１００ｍｍ、０．５％ ＴＦＡ、水中の４０〜７０％ ＣＨ３ＣＮ、４０ml／分）］に付して、純粋な｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロピルスルフィニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸（１５mg、２０％）を白色の固体として得た。ＭＳ Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３ＮＯ６Ｓ２の計算値５３３、実測値５３４ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.07 (dt, J = 8.08, 3.03 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J = 12.88, 7.83 Hz, 1 H), 5.24 (t, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 3.11 - 3.20 (m, 1 H), 2.85 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 2.47 - 2.58 (m, 1 H), 1.89 - 1.99 (m, 1 H), 1.58 - 1.77 (m, 3 H), 1.38 (dd, J = 7.07, 1.26 Hz, 3 H), 1.04 (d, J = 6.57 Hz, 3 H)。
実施例３−１
｛（Ｒ）−５−［（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
Figure 2012500188
｛（Ｒ）−５−［（３−シクロペンチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 2012500188
｛（Ｒ）−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（実施例１−１、工程５）及びシクロペンタンチオールで出発し、実施例２−１、工程１に記載したものと同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−５−［（３−シクロペンチルスルファニル−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（１１０mg）を粘性油状物として得て、これを次の工程で精製しないで使用した。ＭＳ Ｃ２９Ｈ３６Ｆ３ＮＯ５Ｓ２の計算値５９９、実測値６００ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
｛（Ｒ）−５−［（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 2012500188
ジクロロメタン（２０ml）中の｛（Ｒ）−５−［（３−シクロペンチルスルファニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（１１０mg、０．１８mmol）とｍ−クロロ過安息香酸（８５％、３００mg、１．４８mmol）の混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ml）で希釈し、その後、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ml）及び飽和炭酸ナトリウム（３０ml）で洗浄した。有機層を濃縮し、｛（Ｒ）−５−［（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（１００mg、８８％）を粘性油状物として得て、これを更に次の工程で精製しないで使用した。ＭＳ Ｃ２９Ｈ３６Ｆ３ＮＯ７Ｓ２の計算値６３１、実測値６３２ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
｛（Ｒ）−５−［（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
Figure 2012500188
｛（Ｒ）−５−［（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステルで出発し、実施例１−１に記載したものと同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−５−［（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸（１５mg）を白色の固体として得た。ＭＳ Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３ＮＯ７Ｓ２の計算値５７５、実測値５７６ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.61 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 7.83 Hz, 2 H), 7.08 (t, J = 7.96 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J = 11.75, 7.96 Hz, 2 H), 5.29 (t, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 2.86 (d, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 2.47 - 2.59 (m, 1 H), 1.87 - 2.05 (m, 6 H), 1.61 - 1.82 (m, 6 H)。
実施例３−２及び３−３
以下の実施例３−２及び３−３を、実施例３−１に記載したものと同様に、｛（Ｒ）−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル及び市販のアルキルチオール類を使用して調製した。
Figure 2012500188
実施例４−１
｛（Ｒ）−５−［メチル−（３−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
Figure 2012500188
｛（Ｒ）−５−［メチル−（３−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 2012500188
ジメチルスルホキシド（２ml）中の｛（Ｒ）−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（実施例１−１、工程５）（８７mg、０．１６８mmol）とピロリジン（１４２mg、１．６８mmol）の混合物を、マイクロ波レンジ中で１５０℃にて５０分間加熱した。反応混合物に水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮し、｛（Ｒ）−５−［メチル−（３−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステルを得て、これを次の工程で精製しないで使用した。ＭＳ Ｃ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値５６８、実測値５６９ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
｛（Ｒ）−５−［メチル−（３−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
Figure 2012500188
｛（Ｒ）−５−［メチル−（３−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステルで出発し、実施例１−１に記載したものと同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−５−［メチル−（３−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸（３７mg、二工程にわたって４１％）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値５３５．１４８５、実測値５３５．１４８１；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.21 (br. s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.06 - 5.18 (m, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 3.35 (br. s, 4 H), 2.64 - 2.82 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.41 (br. s, 1 H), 2.00 (br. s, 4 H), 1.83 (br. s, 1 H), 1.42 -1.75 (m, 3 H)。
実施例４−２
｛（Ｒ）−５−［（３−ジエチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
Figure 2012500188
｛（Ｒ）−５−［（３−ジエチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 2012500188
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の｛（Ｒ）−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（実施例１−１、工程５）（８７mg、０．１６８mmol）、水素化ナトリウム（６０重量％）（３４mg、０．８４mmol）及びジエチルアミン（１７５μＬ、１．６８mmol）の混合物を、マイクロ波レンジ中で１５０℃にて４５分間加熱した。反応混合物に水（１０ml）を加え、得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮し、｛（Ｒ）−５−［（３−ジエチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステルを得て、次の工程で精製しないで使用した。ＭＳ Ｃ２８Ｈ３７Ｆ３ＮＯ６Ｓの計算値５７０、実測値５７１ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
｛（Ｒ）−５−［（３−ジエチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
Figure 2012500188
｛（Ｒ）−５−［（３−ジエチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステルで出発し、実施例１−１に記載したものと同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−５−［（３−ジエチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸（１１mg、２工程にわたって１３％）を明褐色の固体として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２９Ｆ３ＮＯ６Ｓ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値５１５．１８２２、実測値５１５．１８２０；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 (br. s, 1 H), 7.18 (br. s, 1 H), 7.11 (br. s, 1 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 6.71 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.11 (br. s, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 3.47 (q, J = 6.9 Hz, 4 H), 2.67 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 2.45 (br. s, 1 H), 1.91 (s, 3 H), 1.77 (br. s, 1 H), 1.56 - 1.74 (m, 3 H), 1.11 (t, J = 6.9 Hz, 6 H)。
実施例４−３
以下の実施例４−３を、実施例４−２に記載したものと同様に、｛（Ｒ）−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル及び市販のＮ−メチルイソプロピルアミンを使用して調製した。最後の生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。
Figure 2012500188
実施例５−１
（（Ｒ）−５−｛［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸
Figure 2012500188
［（Ｒ）−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 2012500188
（（Ｒ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル塩酸塩（５００、１．９１mmol）及び３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（６４２mg、１．９９mmol）で出発し、実施例１−１、工程４に記載したものと同様の方法を使用して、［（Ｒ）−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸 tert−ブチルエステル（７１１mg、６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値５６４、実測値５６５ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
｛（Ｒ）−５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 2012500188
アセトニトリル（３ml）中の［（Ｒ）−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸 tert−ブチルエステル（４６mg、０．０８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２７．６mg、０．２００mmol）及びヨウ化メチル（９．５μＬ、０．１５０mmol）を室温で加えた。アルゴン雰囲気下、７０℃で６時間加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、ガラスロートで濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のメタノール０〜５％）により精製して、｛（Ｒ）−５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（３９mg、８３％）を白色の固体として得た。ＭＳ Ｃ２０Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値５７７、実測値５７８ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
｛（Ｒ）−５−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 2012500188
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ml）中の｛（Ｒ）−５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（１．０ｇ、１．７mmol）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７５mg、０．１９mmol）、トリフェニルアルシン（１７５mg、０．５７mmol）及び１−エトキシ−ビニルトリブチルスズ（１ml、２．８６mmol）を室温で加えた。アルゴン雰囲気下、８０℃で２時間加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、次に４N 塩酸（１ml）で処理し、続いて室温で２０分間撹拌した。得られた混合物を水（４０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２０ml×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ml）で洗浄し、次にブライン（２０ml）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル１５〜３０％）により精製して、｛（Ｒ）−５−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（７９８mg、８５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値５４１、実測値５４２ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
（（Ｒ）−５−｛［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 2012500188
無水ジクロロメタン（３ml）中の｛（Ｒ）−５−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（３００mg、０．５５４mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ビス（２−メトキシ−エチル）アミノサルファートリフルオリド（４００μＬ、２．１７mmol）を室温で加えた。７０℃で４時間加熱した後、混合物を室温に冷まし、飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、次にジクロロメタン（２０ml×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（石油エーテル中の酢酸エチル１５〜３０％）により精製して、（（Ｒ）−５−｛［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル（２５０mg、８０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ Ｃ２１Ｈ２４Ｆ５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値５６３、実測値５６４（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
（（Ｒ）−５−｛［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸
Figure 2012500188
（（Ｒ）−５−｛［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル（２００mg、０．３５mmol）で出発し、実施例１−１に記載したものと同様の方法を使用して、（（Ｒ）−５−｛［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸（８０mg、４５％）を白色の固体として得た。ＭＳ Ｃ１５Ｈ１６Ｆ５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値５０７、実測値５０８ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.28 (d, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 5.25 (t, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 2.72 - 2.86 (d, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.52 (m, 1 H), 2.03 (t, 3 H), 1.93 (m, 1 H), 1.65 (m, 3 H)。
実施例６−１
｛（Ｒ）−５−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
Figure 2012500188
｛（Ｒ）−５−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（実施例５−１、工程３）（２３０mg、０．４２mmol）で出発し、実施例１−１に記載したものと同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−５−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸（５１．４mg、２５％）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３ＮＯ６Ｓ（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値５０８．１０１２、実測値５０８．１０１２；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.60 - 6.68 (m, 2 H), 5.17 - 5.29 (m, 1 H), 4.42 (br. s., 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.68 (br. s, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.21 - 2.46 (m, 1 H), 1.81 (br. s, 1 H), 1.53 - 1.73 (m, 2 H), 1.50 (br. s, 1 H)。
実施例７−１
（（Ｒ）−５−｛メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸
Figure 2012500188
［（Ｒ）−５−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 2012500188
Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアル内のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中の［（Ｒ）−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸 tert−ブチルエステル（実施例５−１、工程１）（１００mg、０．１７７mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１mg、０．０１７７mmol）、カリウム tert−ブトキシド（４０mg、０．３５mmol）及びイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（０．０５ml、０．２７mmol）を連続して加えた。得られた混合物をマイクロ波中で１３０℃にて１５分間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を０．１N 塩酸とジクロロメタンに分配した。有機相を水で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Teledyne Isco, Inc.製のRediSep（登録商標）フラッシュカラム、２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％ メタノール）に付して、［（Ｒ）−５−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸 tert−ブチルエステル（５０mg、５４％）を得た。ＭＳ Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３ＮＯ５Ｓの計算値５２５、実測値５２６ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
［（Ｒ）−５−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸
Figure 2012500188
テトラヒドロフラン（４ml）中の粗［（Ｒ）−５−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸 tert−ブチルエステル（３２６mg、０．６２mmol）の溶液に、１M 水酸化リチウム（４ml）を加えた。得られた二相の混合物を室温で３時間撹拌した。水相を酢酸エチルで洗浄し、次に１M ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固し、［（Ｒ）−５−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸を得て、これを更に精製しないで使用した。ＭＳ Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３ＮＯ５Ｓの計算値 ４６９、実測値４７０ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
［（Ｒ）−５−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸メチルエステル
Figure 2012500188
メタノール（２ml）中の粗［（Ｒ）−５−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸（６０mg、０１１mmol）の溶液に、触媒量の塩化チオニルを加えた。得られた反応溶液を、マイクロ波中で１００℃にて１５分間加熱した。混合物を濃縮乾固し、粗［（Ｒ）−５−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸メチルエステルを得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５Ｓの計算値４８３、実測値４８４ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル
Figure 2012500188
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中の［（Ｒ）−５−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸メチルエステル（６７mg、０．１４mmol）の溶液に、炭酸カリウム（４８mg、０．３４５mmol）及びヨードメタン（０．０２ml、０．２７６mmol）を加えた。混合物をマイクロ波中で１００℃にて１５分間加熱した。混合物を水とジエチルエーテルに分配した。有機相を水で５回洗浄し、次に濃縮乾固し、粗｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸メチルエステルを得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３ＮＯ５Ｓの計算値４９７、実測値４９８ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
（（Ｒ）−５−｛メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸メチルエステル
Figure 2012500188
Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素（６００mg、５．８３mmol）を、エーテル（１０ml）と４０％ 水酸化カリウム水溶液（２ml）の混合物に０℃で少量ずつ加えた。２０分後、水層を除去し、エーテル層を、カニューレを介して、｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（４０mg、０．０８mmol）に０℃で移し、酢酸パラジウム（２mg、０．００９mmol）を加えた。反応混合物を酢酸５mlでクエンチし、次にショートセライトパッド（登録商標）（珪藻土濾過装置）で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗｛（Ｒ）−５−［メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸メチルエステルを得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３ＮＯ５Ｓの計算値５１１、実測値５１２ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
（（Ｒ）−５−｛メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸
Figure 2012500188
｛（Ｒ）−５−［メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸メチルエステル（１６mg、０．０３２mmol）で出発して、実施例１−１に記載したものと同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−５−［メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸（６mg、３８％）を固体として得た。ＭＳ Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３ＮＯ５Ｓの計算値４９７、実測値４９８ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.98 (br. s, 1 H), 7.94 (s, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.10 - 5.25 (m, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.34 - 2.48 (m, 2 H), 1.76 - 1.91 (m, 1 H), 1.51 - 1.77 (m, 2 H), 1.47 (s, 3 H), 1.37 - 1.50 (m, 1 H), 0.96 - 1.09 (m, 2 H), 0.92 (d, 2 H)。
実施例８−１
｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
Figure 2012500188
｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 2012500188
｛（Ｒ）−５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（実施例５−１、工程２）（１５０mg、０．２６６mmol）及びイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（０．０７５ml、０．４０mmol）で出発し、実施例７−１、工程１に記載したものと同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（５２mg、３６％）を得た。ＭＳ Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３ＮＯ５Ｓの計算値５３９、実測値５４０ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 2012500188
ＣＥＭマイクロ波バイアル内の酢酸エチル（１．５ml）中の｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（５２mg、０．０９２mmol）と１０％パラジウム担持炭（５mg）の混合物を、水素（５０psi）下、８０℃に１０分間急速に加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をセライトパッド（登録商標）（珪藻土濾過装置）で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。回収した濾液を減圧下で濃縮し、｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（３０mg）を得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３ＮＯ５Ｓの計算値５４１、実測値５４２ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
Figure 2012500188
｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（３０mg、０．０５３mmol）で出発して、実施例７−１、工程２に記載したものと同様にして、｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸（５mg、２工程にわたって１１％）を油状物として得た。ＭＳ Ｃ２３Ｈ３６Ｆ３ＮＯ５Ｓの計算値４８５、実測値４８６ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.16 - 5.29 (m, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 3.02 - 3.18 (m, 1 H), 2.79 - 2.95 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.42 - 2.58 (m, 1 H), 1.90 - 2.04 (m, 1 H), 1.58 - 1.80 (m, 3 H), 1.33 (d, 6 H)。
実施例９−１
｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
Figure 2012500188
｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 2012500188
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の｛（Ｒ）−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（実施例１−１、工程５）（８７mg、０．１６８mmol）、水素化ナトリウム（６０％重量）（３４mg、０．８４mmol）と２−プロパノール（１１０μＬ、１．８３mmol）の混合物を、マイクロ波レンジで１５０℃にて４５分間加熱した。反応混合物に水（１０ml）を加え、得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮し、｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステルを得て、これを次の工程で精製しないで使用した。ＭＳ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３ＮＯ６Ｓの計算値５５７、実測値５５８ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
Figure 2012500188
｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステルで出発し、実施例１−１に記載したものと同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸（１５mg、２工程にわたって１８％）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３ＮＯ６Ｓ（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値５２４．１３５２、実測値５２４．１３２２；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (br. s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.09 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.11 - 5.23 (m, 1 H), 4.86 - 5.00 (m, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 2.67 - 2.79 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.32 - 2.46 (m, 1 H), 1.75 - 1.89 (m, 1 H), 1.58 - 1.74 (m, 2 H), 1.48 (br. s, 1 H), 1.30 (d, J = 5.7 Hz, 6 H)。
実施例９−２及び９−３
以下の実施例９−２及び９−３を、実施例９−１に記載したものと同様に、｛（Ｒ）−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル及び適切な市販のアルコール類を使用して調製した。
Figure 2012500188
実施例１０−１
［（Ｒ）−５−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸
Figure 2012500188
乾燥テトラヒドロフラン（１ml）中の（（Ｒ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル塩酸塩（上に記載したように調製した、２５mg、０．０８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ml、０．１４mmol）の溶液に、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（３４mg、０．１１mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その時点でＬＣ／ＭＳによるアリコートの分析は、出発アミンの完全な消滅を示した。反応混合物に０．２N 水酸化リチウム（１ml）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。分析はエステルの部分的な加水分解のみ示した。次に、更に０．２N 水酸化リチウム（１ml）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。溶液を酸性化し、濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（Ｐｕｒｓｕｉｔ Ｃ−１８、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ）に付して、純粋な［（Ｒ）−５−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸（１２mg、３１％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.99 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 2 H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 4.40 - 4.52 (m, 1 H), 2.53 - 2.64 (m, 2 H), 1.70 - 1.86 (m, 1 H), 1.50 - 1.69 (m, 3 H)。ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ５Ｓ（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４２８．０１３１、実測値４２８．０１３０。
実施例１０−２
｛（Ｒ）−５−［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
Figure 2012500188
｛（Ｒ）−５−［ベンジル−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 2012500188
アセトニトリル（３ml）中の（Ｒ）−［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸 tert−ブチルエステル（５０mg、０．０８８mmol、上に記載したように調製した）の溶液に、炭酸カリウム（２７．６mg、０．２００mmol）及びブロモメチル−ベンゼン（４５mg、０．２６５mmol）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、７０℃で６時間加熱し、次に室温に冷まし、ガラスロートで濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離、ジクロロメタン中の０〜５％ メタノール）により精製して、｛（Ｒ）−５−［ベンジル−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（４６mg、８０％）を白色の固体として得た。ＭＳ Ｃ３０Ｈ３１ＢｒＦ３ＮＯ５Ｓの計算値６５４、実測値６５５ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
｛（Ｒ）−５−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ベンジル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 2012500188
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ml）中の｛（Ｒ）−５−［ベンジル−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（１．０ｇ、１．５３mmol）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７５mg、０．１９mmol）、トリフェニルアルシン（１７５mg、５．７２mmol）及び１−エトキシ−ビニルトリブチルスズ（１ml、２．８６mmol）を加えた。アルゴン雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷まし、次に４N 塩酸（１ml）で処理し、室温で２０分間撹拌した。得られた混合物を水（４０ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中の１５〜３０％ 酢酸エチル）により精製し、｛（Ｒ）−５−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ベンジル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステルを黄色の油状物（８１５mg、８６．４％）として得た。ＭＳ Ｃ３２Ｈ３４Ｆ３ＮＯ６Ｓの計算値６１７、実測値６１８ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
（（Ｒ）−５−｛ベンジル−［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 2012500188
ボンベ瓶（５ml）内の無水ジクロロメタン（３ml）中の｛（Ｒ）−５−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ベンジル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（３００mg、０．４８６mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ビス（２−メトキシ−エチル）アミノサルファートリフルオリド（４００μＬ、２．１７mmol）を加えた。７０℃で４時間撹拌した後、混合物を室温に冷まし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中の１５〜３０％酢酸エチル）により精製し、（（Ｒ）−５−｛ベンジル−［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル（２４７mg、７９．７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ Ｃ３２Ｈ３１Ｆ５ＮＯ５Ｓの計算値６３９、実測値６４０ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
｛（Ｒ）−５−［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル
Figure 2012500188
（（Ｒ）−５−｛ベンジル−［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル（９０mg、０．１４mmol）、パラジウム担持炭（１５mg、１０％ ｗ／ｗ）及びギ酸アンモニウム塩（６５mg、１．０３mmol）を、エタノール（１５ml）に懸濁し、得られた混合物を６０℃で５時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、セライトで濾過した。濾液をエタノール（３×１０ml）で洗浄し、回収した有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル中の１５〜３０％ 酢酸エチル）により精製し、｛（Ｒ）−５−［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステル（４６mg、６０％）を得た。ＭＳ Ｃ２５Ｈ２８Ｆ５ＮＯ５Ｓの計算値５４９、実測値５５０ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
｛（Ｒ）−５−［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸
Figure 2012500188
｛（Ｒ）−５−［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 tert−ブチルエステルで出発し、実施例１−１に記載したものと同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−５−［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.30 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.46 (d, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 4.46 (t, 1 H), 2.72 - 2.83 (m, 1 H), 2.51 - 2.63 (m, 1 H), 2.01 (t, 3 H), 1.65 - 1.88 (m, 4 H), ＭＳ Ｃ２１Ｈ２０Ｆ５ＮＯ５Ｓの計算値４９３、実測値：４９４ （ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１０−３から１０−１２
以下の実施例１０−３から１０−５及び１０−８から１０−１２を、上に記載した実施例１−１及び１０−１と同様に、適切な置換されているベンゼンスルホニルクロリド、続いてエステル加水分解（ヨードメタンを使用しないメチル化工程）で、（（Ｒ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸 tert−ブチルエステル塩酸塩（ＶＩ、スキーム１又は２に記載したように調製した）を処理することにより調製した。実施例１０−６及び１０−７については、ヨードメタンを使用するメチル化工程を用いずに適切なＮＨ−スルホンアミドで出発し、実施例８−１及び７−１、それぞれ（Ｎ−メチル化誘導体）を作成するために上に記載した手順を使用して、化合物を調製した。
Figure 2012500188
Figure 2012500188

Figure 2012500188
化合物の活性と用途
式Ｉの化合物は、有益な薬理学的な特性を有する。該化合物は、ＣＲＴＨ２受容体でのアンタゴニストであり、喘息のような、その受容体に関連する疾患および障害を処置するのに有用でありうることが見出されている。本化合物のＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストとしての活性は、以下の生物学的アッセイにより示される。
ヒトＣＲＴＨ２受容体結合アッセイ
［３Ｈ］ラマトロバンを競合放射性リガンドとして用いる全細胞受容体結合アッセイを、ヒトＣＲＴＨ２への化合物結合活性を評価するために使用した。放射性リガンド［３Ｈ］ラマトロバンは、Sugimotoら（Eur. J. Pharmacol. 524, 30-37, 2005）に従って、比活性４２Ｃｉ／ｍｍｏｌに合成した。
ヒトＣＲＴＨ２を安定的に発現する細胞系は、ＦｕＧｅｎｅ（登録商標）６トランスフェクション試薬（Rocheより）を用いて、それぞれヒトＣＲＴＨ２およびＧ−アルファ１６ｃＤＮＡを持つ２個の哺乳類発現ベクターでＣＨＯ−Ｋ１細胞をトランスフェクションすることにより樹立した。ＣＲＴＨ２を発現する安定なクローンは、各々のクローンをヒトＣＲＴＨ２に対するラットモノクローナル抗体であるＢＭ１６（BD Bioscience, a division of Becton, Dickinson and CompanyよりのＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（商標））で染色することにより選択した。細胞は、１０％胎仔ウシ血清、１００単位／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミン、０．５ｍｇ／ｍＬのＣＲＴＨ２用のＧ４１８（ゲネチシン）、および０．２ｍｇ／ｍＬのヒグロマイシン−Ｂ（Ｇ−アルファ１６用）を含有するＨａｍのＦ−１２培地中で単層培養物として維持した。全細胞受容体結合アッセイのために、単層細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝塩水）で一回リンスし、エチレンジアミン四酢酸（Lonza Inc.からのＶｅｒｓｅｎｅ（商標）ＥＤＴＡ）を用いて溶解し、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および０．０６％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含有するＰＢＳ中に１．５ｘ１０６細胞／ｍＬで懸濁した。
結合反応（０．２ｍＬ）は、９６ウェルプレート中、室温で１．５ｘ１０５個の細胞、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０６％のＢＳＡ、２０ｎＭの［３Ｈ］ラマトロバン、および種々の濃度での試験化合物を含有するＰＢＳ中で行った。１時間の結合反応後、細胞を、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（商標）Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（PerkinElmer, Inc.よりのマイクロプレートから細胞を採取し洗浄する細胞採取器）を用いて、ＧＦ（商標）／Ｂフィルターマイクロプレート（PerkinElmer, Inc.よりの、ガラス繊維をはめ込んだマイクロタイタープレート）上に採取し、ＰＢＳで５回洗浄した。細胞に結合した放射能を、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーション液５０μＬ（PerkinElmer, Inc. より）をフィルタープレートの各ウェルに加えた後、マイクロプレートシンチレーションカウンター（PerkinElmer, Inc.よりのＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）ＮＸＴ）を用いて決定した。非特異的結合からの放射能は、反応混合物中にて化合物を１０μＭの１５（Ｒ）−１５−メチルＰＧＤ２（Cayman Chemical Companyより）で置き換えることにより決定した。化合物の不存在下に細胞に結合した放射能（全結合）は、反応混合物中の化合物を０．２５％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）で置き換えることにより決定した。特異的結合のデータは、各々の結合データから非特異的結合の放射能を差し引くことにより得た。
ＩＣ５０値は、全特異的結合の５０％阻害に要する試験化合物の濃度として定義される。ＩＣ５０値を算出するために、％阻害データは、各々の化合物について７つの濃度で決定した。各濃度でのある化合物についての％阻害は、以下の式、［１−（化合物存在下の特異的結合）／（全特異的結合）］ｘ１００に従って算出した。次いで、ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔ（登録商標）ソフトウエアエクセルアドインプログラム［ID Business Solutions Ltd.より、モデル２０５、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］中で、％阻害データをＳ字状用量−応答（４パラメーターロジスティック）モデルに当てはめることにより得た。
上記の実施例の酸化合物は、上記のヒトＣＲＴＨ２受容体結合アッセイを用いて試験した（実施例１−１〜１−９、２−１、３−１〜３−３、４−１〜４−３、５−１、６−１、７−１、８−１、９−１〜９−３、および１０−１〜１０−１２）。アッセイの結果は、これらの化合物のすべてが０．００２９μＭ〜３．２５μＭの範囲のＩＣ５０値を示す結合活性を有することを示した。例えば、下表は、これらの化合物についての特異的ＩＣ５０値を示す：
Figure 2012500188
Figure 2012500188
蛍光画像化プレートリーダーを用いるカルシウム流束アッセイ
細胞培養条件：
前もってＧ−アルファ１６でトランスフェクションしたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、その後、ヒトＣＲＴＨ２受容体およびネオマイシン耐性遺伝子でトランスフェクションした。８００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８（ゲネチシン）中での選択に続いて、個々のクローンを、抗ヒトＣＲＴＨ２ ＩｇＧでの染色に基づいてそれらの受容体発現についてアッセイし、その後、Ｃａ２＋流束アッセイにおける１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＤＧ２）（リガンド）に対するそれらの応答についてアッセイした。次いで、陽性クローンを、限界希釈クローニングによりクローニングした。トランスフェクションした細胞は、１０％胎仔ウシ血清、２ｍＭのグルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２００μｇ／ｍＬのヒグロマイシンＢ、および８００μｇ／ｍＬのＧ４１８（ゲネチシン）を追加したＨａｍのＦ−１２培地中で培養した。細胞は、トリプシン−ＥＤＴＡ（トリプシン−エチレンジアミン四酢酸）で採取し、ＶｉａＣｏｕｎｔ（登録商標）試薬（Guava Technologies, Inc.よりのもの、試薬使用者が生きている細胞と生きていない細胞を区別できるようにする２種のＤＮＡ結合染料を含む）を用いてカウントした。細胞懸濁体積は、完全生育培地で２．５ｘ１０５細胞／ｍＬに調整した。アリコート５０μＬをＢＤ Ｆａｌｃｏｎ（商標）３８４ウェル黒色／透明マイクロプレート（BD Biosciences, a division of Becton, Dickinson and Companyより）中に分配し、マイクロプレートは、３７℃のＣＯ２インキュベーター中に一晩置いた。翌日、マイクロプレートをアッセイに使用した。
染料ローディングおよびアッセイ
染料を含有するローディング緩衝液（Molecular Devices, a division of MDS Analytical Technologies and MDS Inc.からのＦＬＩＰＲ（登録商標）カルシウム３アッセイキットより）は、一瓶の内容物を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）および２．５ｍＭのプロベネシドを含有する２００ｍＬのＨａｎｋの平衡塩溶液中に溶解することにより調製した。生育培地を細胞プレートから除去し、さらにマルチドロップディスペンサーを用いて、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０５％のＢＳＡおよび２．５ｍＭのプロベネシドを含有するＨａｎｋの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）２５μＬを各々のウェルに加え、続いて希釈した染料２５μＬを各々のウェルに加えた。次いで、プレートを３７℃で１時間インキュベーションした。
インキュベーションの間に、試験化合物プレートは、９０μＬのＨＢＳＳ／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０．００５％ ＢＳＡ緩衝液を、連続希釈した化合物２μＬに加えることにより調製した。連続希釈した化合物を調製するために、化合物の２０ｍＭ貯蔵液を１００％ＤＭＳＯに溶解した。化合物希釈プレートは、以下のようにして設定した：ウェルＮｏ．１には、化合物５μＬとＤＭＳＯ１０μＬを入れた。ウェル２〜１０には、ＤＭＳＯ１０μＬを入れた。５μＬを混合し、ウェルＮｏ．１からウェルＮｏ．２に移した。１：３の連続希釈を１０回連続して行った。希釈した化合物２μＬを３８４ウェルの「アッセイプレート」の二重の（duplicate）ウェルに移し、次いで、緩衝液９０μＬを加えた。
インキュベーションの後に、細胞と「アッセイプレート」のプレートの双方を蛍光画像化プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ（登録商標））に入れ、希釈化合物２０μＬをＦＬＩＰＲ（登録商標）により細胞プレートに移した。次いで、プレートを、室温で１時間インキュベーションした。１時間のインキュベーションの後に、プレートをＦＬＩＰＲ（登録商標）に戻し、４．５倍に濃縮したリガンド２０μＬを細胞プレートに加えた。アッセイの間、蛍光読み取りは、同時に細胞プレートの３８４ウェル全てから、１．５秒ごとに行った。５回の読み取りを行って安定なベースラインを確立し、次いで、試料２０μＬを迅速に（３０μＬ／秒）かつ同時に、細胞プレートの各々のウェルに加えた。蛍光は、試料添加の前、その間、そしてその後に、１００秒の全経過時間の間、連続的にモニターした。アゴニスト添加後の各々のウェルにおける応答（ピーク蛍光の増加）を測定した。リガンド刺激の前の、各々のウェルからの最初の蛍光読み取りを、そのウェルからのデータについてのゼロベースライン値として使用した。応答は、緩衝液対照の％阻害として表した。緩衝液対照の５０％阻害に必要な化合物の濃度として定義される、ＩＣ５０値は、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）Ｃｏｎｄｏｓｅｏソフトウエアプログラム［Genedata AGより、モデル２０５、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］を用いて、１０濃度についての％阻害データを、Ｓ字状の用量−応答（４パラメーターロジスティック）モデルに当てはめることにより算出した。
上記のＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイで試験した化合物は、実施例１−１〜１−６、２−１、３−１〜３−３、４−１〜４−３、５−１、６−１、７−１、８−１、９−１〜９−３、および１０−１〜１０−３、および１０−５〜１０−１２であった。ＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイの結果は、実施例１０−１（これは、約３のＩＣ５０値を示した）を除く、このアッセイで試験した代表的な化合物の全てが０．０００１μＭ〜２．０１μＭの範囲のＩＣ５０値を示すことを示した。例えば、実施例１−１は、１．７７μＭのＩＣ５０値を示し、実施例４−２は、２．０１μＭのＩＣ５０値を示し、実施例９−３は、０．４６２μＭのＩＣ５０値を示し、実施例１０−５は、０．０９４μＭのＩＣ５０値を示し、実施例１０−１２は、０．３１３μＭのＩＣ５０値を示した。
Ｔｈ２細胞におけるＤＫ−ＰＧＤ２で誘起されたＩＬ−１３産生アッセイ
Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）細胞における１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＤＧ２）で誘起されたＩＬ−１３産生の阻害を、化合物の細胞効力を評価するために適用した。
Ｔｈ２細胞の培養物は、健康なヒト志願者の血液から、以下の手法に従って確立した。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、まず、新鮮血５０ｍＬから、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ密度グラジエント遠心分離し、続いて、ＣＤ４＋Ｔ細胞単離キットＩＩ（Miltenyi Biotec Inc.より）を用いて、ＣＤ４＋Ｔ細胞精製により単離した。ＣＤ４＋Ｔ細胞を、次いで、１０％ヒトＡＢ血清（Invitrogen CorporationからのＡＢ型血液の血清）、５０Ｕ／ｍＬの組換え体ヒトインターロイキン−２（ｒｈＩＬ−２）（PeproTech Inc.より）および１００ｎｇ／ｍＬの組換え体ヒトインターロイキン−４（ｒｈＩＬ−４）（PeproTech Inc.より）を含有するＸ−ＶＩＶＯ１５（登録商標）培地（Cambrex BioScience Walkersville Inc.から）中で７日間細胞を培養することにより、Ｔｈ２細胞に分化させた。Ｔｈ２細胞は、ＣＤ２９４（ＣＲＴＨ２）ＭｉｃｒｏＢｅａｄキット（Miltenyi Biotec Inc.より）を用いて単離し、１０％ヒトＡＢ血清および５０Ｕ／ｍＬのｒｈＩＬ−２を含有するＸ−ＶＩＶＯ１５（登録商標）培地中で２〜５週間増殖させた。一般に、アッセイで使用されたＴｈ２細胞の７０％〜８０％は、フィコエリスリン（ＰＥ）に接合したＢＭ１６抗体（先に記述したとおりのもの）を用いた蛍光活性化細胞ソーティングにより分析したときに、ＣＲＴＨ２陽性である。
細胞阻害効力を決定するために、種々の濃度の化合物を、１０％ヒトＡＢ血清を含有するＸ−ＶＩＶＯ１５（登録商標）培地２００μＬ中で、２．５ｘ１０４Ｔｈ２細胞および５００ｎＭのＤＫ−ＰＧＤ２と共に、３７℃で４時間インキュベーションした。培地へのＩＬ−１３産生は、「インスタントＥＬＩＳＡ（商標）」キット（Bender MedSystems Inc.より）を用いて、提供者が提案している手法に従ってＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着法）により検出した。Ｔｈ２細胞によるＩＬ−１３の自発的産生は、ＤＫ−ＰＧＤ２刺激の不存在下に決定し、その値を、％阻害およびＩＣ５０算出用の各化合物存在下の値から差し引いた。
種々の濃度での化合物についてのインターロイキン１３（ＩＬ−１３）産生の％阻害は、以下の式、［１−（化合物存在下のＩＬ−１３産生）／（０．１５％ＤＭＳＯの存在下のＩＬ−１３産生）］ｘ１００に従って算出した。ＩＬ−１３産生の５０％阻害に要する化合物の濃度として定義される、ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔ（登録商標）ソフトウエアエクセルアドインプログラム［ID Business Solutions Ltd.より、モデル２０５、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］中で、７つの濃度についての％阻害データをＳ字状用量−応答（４パラメーターロジスティック）モデルに当てはめることにより算出した。
上記のＤＫ−ＰＧＤ２で誘起されたＩＬ−１３産生アッセイを用いて試験した化合物は、実施例１−１〜１−９、２−１、３−１〜３−３、４−１〜４−３、５−１、６−１、７−１、８−１、９−１〜９−３、１０−２、１０−３、および１０−６であった。ＤＫ−ＰＧＤ２で誘起されたＩＬ−１３産生アッセイの結果は、実施例１−８および１−９（これらは、１０より大きいＩＣ５０値を示した）を除いて、このアッセイで試験した化合物が、０．００３２μＭ〜６．４２８μＭの範囲のＩＣ５０値で、ＩＬ−１３産生を阻害する活性を示すことを示した。例えば、実施例１−１は、４．６４５μＭのＩＣ５０値を示し、実施例１−７は、６．４２８μＭのＩＣ５０値を示し、実施例４−２は、３．０１４μＭのＩＣ５０値を示し、実施例９−２は、４．８４５μＭのＩＣ５０値を示し、実施例９−３は、５．０９μＭのＩＣ５０値を示した。
このように、試験された化合物が上記の３種のアッセイの少なくとも一つ（すなわち、ＣＲＴＨ２受容体での結合）においてある活性を示すので、本発明の化合物は有用であり、したがって、喘息のような、この受容体に関連する疾患および障害の処置におけるアンタゴニストとして有用でありうる。
ヒトトロンボキサンＡ２受容体結合アッセイ
トロンボキサンＡ２受容体（ＴＰ）は、その異常性が出血性障害をもたらすので、ホメオスタシスにおいて鍵となる役割を果たす。出血性障害の潜在的な不利益を回避するために、ＴＰに対する本発明のある化合物の結合活性を、受容体の源としてのヒト血小板および競合放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＳＱ２９５４８（一般に、（５Ｚ）−［５，６−３Ｈ］−７−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３［［２−［（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラジニル］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−５−ヘプテン酸、PerkinElmer, Inc.より）を用いる受容体結合アッセイによりモニターした。
ＴＰ結合反応（０．２ｍＬ）は、９６ウェルプレート中、室温で、５ｘ１０７血小板、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０６％ＢＳＡ、１０ｎＭ［３Ｈ］ＳＱ２９５４８、および種々の濃度の試験化合物を含有するＰＢＳ中で行った。１時間の結合反応後、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（商標）Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（上記のようにPerkinElmer, Inc.より）を用いて、血小板をＧＦ／Ｂフィルタープレート（上記のようにPerkinElmer, Inc.より）上に採取し、ＰＢＳで５回洗浄した。血小板に結合した放射能を、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーション液５０μＬ（PerkinElmer, Inc. より）をフィルタープレートの各ウェルに加えた後、マイクロプレートシンチレーションカウンター（PerkinElmer, Inc.よりのＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）ＮＸＴ）を用いて決定した。非特異的結合からの放射能は、反応混合物中の化合物を１０μＭのラマトロバン（BAY-u3405、Cayman Chemical Companyより）で置き換えることにより決定した。化合物の不存在下に血小板に結合した放射能（全結合）は、反応混合物中の化合物を０．２５％のＤＭＳＯで置き換えることにより決定した。特異的結合のデータは、各々の結合データから非特異的結合の放射能を差し引くことにより得た。
ＩＣ５０値は、全特異的結合の５０％阻害に要する試験化合物の濃度として定義される。ＩＣ５０値を算出するために、％阻害データは、各々の化合物について７つの濃度で決定した。各濃度でのある化合物についての％阻害は、以下の式、［１−（化合物存在下の特異的結合）／（全特異的結合）］ｘ１００に従って算出した。次いで、ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔ（登録商標）ソフトウエアエクセルアドインプログラム［ID Business Solutions Ltd.より、モデル２０５、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］中で、％阻害データをＳ字状用量−応答（４パラメーターロジスティック）モデルに当てはめることにより得た。
トロンボキサンＡ２受容体結合アッセイの結果を、以下の表にまとめる：
Figure 2012500188
Figure 2012500188
トロンボキサンＡ２受容体結合アッセイの結果は、（おそらくは、実施例１−８、１０−１、１０−５、および１０−１２を除いて）試験した化合物は、一般的に、そのような化合物が血小板に対して有意な抗凝集効果を有するトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストであると考えられる程度には、トロンボキサンＡ２受容体に結合しないことを示している。
本発明は、また、治療活性物質としての式Ｉの化合物の使用および、特に、ＣＲＴＨ２受容体に関連する疾患または障害の治療または予防方法に関する。
一つの態様において、本発明は、ＣＲＴＨ２受容体の調節に関連する疾患または障害の治療および／または予防方法に関し、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物をヒトまたは動物に投与することを含む。炎症性またはアレルギー性疾患または障害の治療および／または予防方法が好ましい。このような疾患または障害としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性炎症、およびアトピー性皮膚炎を挙げることができる（が、これらに限定されない）。
本発明は、また、治療有効量の式Ｉの化合物を、炎症性またはアレルギー性疾患および障害の処置用の他の薬物または活性剤と組み合わせてまたは共同して投与することに関する。一つの態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および他の薬物または活性剤（例えば、他の抗炎症性または抗アレルギー性薬物または薬剤）をヒトまたは動物に、同時に、連続的に、または別々に投与することを含む、そのような疾患または障害の治療および／または予防方法に関する。これらの他の薬物または活性剤は、同一の、類似の、または全く異なる作用機構を有しうる。適切な他の薬物または活性剤として：アルブテロールまたはサルメテロールのようなベータ２−アドレナリン作用性アゴニスト；デキサメタゾンまたはフルチカゾンのようなコルチコステロイド；ロラチジンのような抗ヒスタミン；モンテルカストまたはザフィルルカストのようなロイコトリエンアンタゴニスト；オマリズマブのような抗ＩｇＥ抗体療法；フシジン酸のような抗感染剤（特に、アトピー性皮膚炎の処置用）；クロトリマゾールのような抗菌剤（特に、アトピー性皮膚炎の処置用）；タクロリムスおよびピメクロリムスのような免疫抑制剤；ＤＰアンタゴニストのような他の受容体で作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト；シロミラストのようなホスホジエステラーゼタイプ４の阻害剤；ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤のようなサイトカイン産生を調節する薬物；ブロック性モノクローナル抗体および可溶性受容体のようなＴｈ２サイトカインＩＬ−４およびＩＬ−５の活性を調節する薬物；ロシグリタゾンのようなＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；およびジロートンのような５−リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
別に述べられない限り、実施例中の全ての化合物は、記載したように製造されかつ特徴付けられた。本明細書中で引用した全ての特許および刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。

Claims (45)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2012500188
    （式中、Ｒ１は、水素またはメチルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、
    （１）ハロゲン；
    （２）−ＮＨ２；
    （３）−ＮＯ２；
    （４）フルオロで場合により置換されている低級アルキル；
    （５）低級アルキルで場合により置換されている低級シクロアルキル；
    （６）低級アルケニル；
    （７）低級アルカノイル；
    （８）低級アルコキシ；
    （９）低級シクロアルコキシ；
    （１０）低級ヘテロシクロアルキル；
    （１１）低級アルキルスルファニル、低級シクロアルキルスルファニル、または低級ヘテロシクロアルキルスルファニル；
    （１２）低級アルキルスルフィニル、低級シクロアルキルスルフィニル、または低級ヘテロシクロアルキルスルフィニル；
    （１３）低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルスルホニル、または低級ヘテロシクロアルキルスルホニル；
    （１４）低級アルキルスルホニルアミノ；
    （１５）低級アルキルアミノ；
    （１６）低級ジアルキルアミノ；および
    （１７）低級トリアルキルシリル
    からなる群より選択される）
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
  2. Ｒ１が、水素である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が、メチルである、請求項１記載の化合物。
  4. 式ＩＡ：
    Figure 2012500188
    （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義されているとおりである）
    で示される、（Ｒ）−鏡像異性体である、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ１が、水素である、請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ１が、メチルである、請求項４記載の化合物。
  7. Ｒ２およびＲ３が、独立して、
    （１）ハロゲン；
    （２）低級アルキル；
    （３）フルオロにより置換されている低級アルキル；
    （４）シクロアルキル；
    （５）低級アルキルにより置換されている低級シクロアルキル；
    （６）低級ヘテロシクロアルキル；
    （７）低級アルカノイル；
    （８）低級アルコキシ；
    （９）低級シクロアルコキシ；
    （１０）低級アルキルスルフィニル；
    （１１）低級アルキルスルホニル；
    （１２）低級シクロアルキルスルホニル；
    （１３）低級アルキルアミノ；および
    （１４）低級ジアルキルアミノ；
    からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つが、フルオロ、クロロまたはブロモである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  10. Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチルまたはフルオロメチルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  11. Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  12. Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つが、１−メチル−シクロプロピルまたは１−エチル−シクロプロピルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  13. Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つが、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピロリジニルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  14. Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つが、プロパノイルまたはアセチルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  15. Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシまたはtert−ブトキシである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  16. Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つが、シクロブトキシまたはシクロペントキシである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  17. Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニルまたはシクロペンチルスルホニルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  18. Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つが、メチルスルホニルアミノまたはエチルスルホニルアミノである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  19. Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つが、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノまたはメチルイソプロピルアミノである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  20. Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つが、トリフルオロメチルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  21. Ｒ２およびＲ３が、両方ともにフルオロではない、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  22. Ｒ２およびＲ３が、両方ともにハロゲンではない、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  23. Ｒ２およびＲ３が、両方ともにメチルではない、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  24. Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つが、ハロゲンでもメチルでもない、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  25. ｛（Ｒ）−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３，５−ジ−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    （（Ｒ）−５−｛メチル−［３−（プロパン−２−スルフィニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    （（Ｒ）−５−｛メチル−［３−（プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
    （（Ｒ）−５−｛メチル−［３−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［メチル−（３−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３−ジエチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    （（Ｒ）−５−｛［３−（イソプロピル−メチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
    （（Ｒ）−５−｛［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    （（Ｒ）−５−｛メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；および
    ｛（Ｒ）−５−［（３−シクロペンチルオキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
    からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
  26. ｛（Ｒ）−５−［（３，５−ジ−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    （（Ｒ）−５−｛メチル−［３−（プロパン−２−スルフィニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    （（Ｒ）−５−｛メチル−［３−（プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
    （（Ｒ）−５−｛メチル−［３−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［メチル−（３−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    （（Ｒ）−５−｛［３−（イソプロピル−メチル−アミノ）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
    （（Ｒ）−５−｛［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    （（Ｒ）−５−｛メチル−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロポキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；および
    ｛（Ｒ）−５−［（３−エトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
    からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
  27. ［（Ｒ）−５−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
    ［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
    ［（Ｒ）−５−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
    ［（Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
    ［（Ｒ）−５−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    ［（Ｒ）−５−（３，５−ジ−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
    ［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
    ［（Ｒ）−５−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
    ［（Ｒ）−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；および
    ［（Ｒ）−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸
    からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
  28. ［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
    ［（Ｒ）−５−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    ｛（Ｒ）−５−［３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
    ［（Ｒ）−５−（３，５−ジ−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
    ［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
    ［（Ｒ）−５−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；および
    ［（Ｒ）−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸
    からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
  29. 請求項２５〜２８のいずれか１項記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
  30. 請求項２５〜２８のいずれか１項記載の化合物の、薬学的に許容されるエステル。
  31. ｛（Ｒ）−５−［（３−シクロペンタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸である、請求項１記載の化合物。
  32. （（Ｒ）−５−｛メチル−［３−（プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸である、請求項１記載の化合物。
  33. ｛（Ｒ）−５−［（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸である、請求項１記載の化合物。
  34. （（Ｒ）−５−｛メチル−［３−（２−メチル−プロパン−２−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸である、請求項１記載の化合物。
  35. ｛（Ｒ）−５−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸である、請求項１記載の化合物。
  36. ｛（Ｒ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸である、請求項１記載の化合物。
  37. （（Ｒ）−５−｛［３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸である、請求項１記載の化合物。
  38. ［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。
  39. 請求項４記載の式１Ａの化合物および式ＩＢ：
    Figure 2012500188
    （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項４に定義されているとおりである）
    の化合物を含む、医薬組成物。
  40. 治療有効量の請求項４に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  41. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜３９のいずれか１項記載の化合物。
  42. ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストにより処置することができる疾患の治療および／または予防のための、請求項１〜３９のいずれか１項記載の化合物。
  43. ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストにより処置することができる疾患の治療的および／または予防的処置のための薬剤を調製するための、請求項１〜３９のいずれか１項記載の化合物の使用。
  44. 疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性炎症、アレルギー性鼻炎またはアトピー性皮膚炎である、請求項４３記載の使用。
  45. 特に新規化合物、中間体、医薬、使用および方法に関する、本明細書中に定義された発明。
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