JP2023512213A - Ａｐｏｌ１の阻害剤およびこれを使用する方法 - Google Patents

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Abstract

本開示は、式（Ｉ）の化合物、TIFF2023512213000281.tif4771その薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、それらを含む組成物、から選択される少なくとも一つの実体、およびＡＰＯＬ１媒介性腎疾患の治療におけるそれらの使用を含む、それらを使用する方法を提供する。【選択図】なし

Description

本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年１月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／９６７，２７６号、２０２０年６月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／０３８，２７８号、および２０２０年６月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／０４０，１６６号の優先権の利益を主張するものである。
本開示は、アポリポタンパク質Ｌ１（ＡＰＯＬ１）を阻害する化合物、および巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）および／または非糖尿病性腎臓病（ＮＤＫＤ）を含む、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を治療するためにそれらの化合物を使用する方法を提供する。一部の実施形態では、ＦＳＧＳおよび／またはＮＤＫＤは、一般的なＡＰＯＬ１遺伝的バリアント（Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４ＭおよびＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌ）と関連する。
ＦＳＧＳは、蛋白尿および腎機能の進行性低下に関与する、有足細胞（糸球体内臓上皮細胞）の疾患である。ＮＤＫＤは、高血圧および腎機能の進行性低下を特徴とする疾患である。ヒト遺伝学は、腎臓疾患を誘発するＡＰＯＬ１バリアントのＧ１およびＧ２の原因的役割を支持する。二つのＡＰＯＬ１リスク対立遺伝子を有する個人は、ＦＳＧＳ、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連腎症、ＮＤＫＤ、動脈性腎硬化症、ループス腎炎、微量アルブミン尿、および慢性腎臓病を含む、末期腎臓病（ＥＳＫＤ）を発症するリスクが高い。Ｐ．Ｄｕｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ．３５（３）：２２２－２３６（２０１５年）を参照されたい。
ＡＰＯＬ１は４４ｋＤａのタンパク質で、ヒト、ゴリラ、およびヒヒにのみ発現する。ＡＰＯＬ１は、主に肝臓によって産生され、血流への分泌を可能にするシグナルペプチドを含有し、そこで高密度リポタンパク質のサブセットに結合されて循環する。ＡＰＯＬ１は、侵襲性寄生虫であるＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ Ｂｒｕｃｅｉ Ｂｒｕｃｅｉ（Ｔ．ｂ．Ｂｒｕｃｅｉ）からの保護に対して責任を負う。ＡＰＯＬ１のＧ１およびＧ２バリアントは、睡眠病を引き起こすトリパノソーマ種に対する追加の保護をもたらす。正常なＡＰＯＬ１の血漿濃度は比較的高く、ヒトでは少なくとも２０倍変化する可能性があるが、循環ＡＰＯＬ１は腎臓疾患と因果関係はない。
しかしながら、腎臓におけるＡＰＯＬ１は、ＦＳＧＳおよびＮＤＫＤを含む腎臓疾患の発症の原因と考えられている。特定の状況下では、ＡＰＯＬ１タンパク質合成は、インターフェロンまたは腫瘍壊死因子－ａなどの炎症誘発性サイトカインによって約２００倍増加させることができる。さらに、ＡＰＯＬ１タンパク質が細胞膜にｐＨでゲーティングされたＮａ＋／Ｋ＋細孔を形成し、結果として細胞内Ｋ＋の正味排出が生じ、最終的に局所的および全身性の炎症反応、細胞腫脹、および死が活性化されることがいくつかの研究で示されている。
ＥＳＫＤのリスクは、最近のサハラ以南のアフリカ系の人々が、ヨーロッパ系の人々および米国の人々と比較して、大幅に高く、ＥＳＫＤは、女性において乳がんによる、および男性において大腸がんによる喪失年とほぼ同じ喪失年の原因となる。現在、ＦＳＧＳおよびＮＤＫＤは対症療法（レニンアンジオテンシン系のブロッカーを使用した血圧制御を含む）で管理されており、ＦＳＧＳおよび重い蛋白尿を有する患者は高用量ステロイドを提供されることがある。コルチコステロイドは、少数の患者に寛解を誘発し、多数の、時には重度の副作用と関連しており、多くの場合、忍容性が低い。これらの患者、特に二つのＡＰＯＬ１リスク対立遺伝子を有する最近のサハラ以南のアフリカ系の個人は、より速い疾患進行を経験し、ＥＳＫＤにつながる。
したがって、ＦＳＧＳ、ＮＤＫＤ、およびＥＳＫＤを含むＡＰＯＬ１媒介性腎疾患の治療に対する満たされていない医療ニーズがある。ＡＰＯＬ１が腎臓病の進行の誘導および促進において原因的な役割を果たすという証拠を考慮して、ＡＰＯＬ１の阻害は、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を有する患者、特に二つのＡＰＯＬ１リスク対立遺伝子（すなわち、Ｇ１またはＧ２対立遺伝子に対してホモ接合性または複合ヘテロ接合性の）を保有する患者に、肯定的な影響を与えるはずである。
Ｐ．Ｄｕｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ．３５（３）：２２２－２３６（２０１５年）
本開示の一態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される少なくとも一つの実体を提供し、それらは、ＦＳＧＳやＮＤＫＤなどのＡＰＯＬ１媒介性疾患の治療に用いられる。
したがって、本発明の第一の態様は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023512213000002
 その薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される化合物を提供し、式中、
（ｉ）環Ａは３～７員の環であり、環は環状アルキルまたはヘテロ環であり、
（ｉｉ）ＱはＮまたはＣＲ５であり、
（ｉｉｉ）各Ｒ１は、以下から独立して選択され、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、
・ シアノ、
・ －ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ Ｃ２－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
・ ベンジルオキシ基、ベンジルアミノ基、またはベンジルチオ基、
・ ３～６員のヘテロシクロアルケニル基、
・ ３～６員のヘテロシクロアルキル基、および
・ ５および６員のヘテロアリール基、または
二つのＲ１基は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ４－Ｃ８シクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を形成し、
（ｉｖ）各Ｒ２は、以下から独立して選択され、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、
・ シアノ、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ Ｃ２－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、および
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
（ｖ）ｍは、０、１、２、３、および４から選択され、
（ｖｉ）ｎは、０、１、２、３、４、および５から選択され、
（ｖｉｉ）Ｘは、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルキル基および二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状チオアルキル基から選択され、二価アルキル基および二価チオアルキル基は、以下から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換され、
ｏ Ｃ１－Ｃ６アルキル基、
ｏ アリール基、
ｏ ヘテロアリール基、
ｏ ハロゲン基、
ｏ ヒドロキシ、および
ｏ アミノ、
（ｖｉｉｉ）Ｙは、二価アミノ、二価酸素、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルキル基、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アミノアルキル基、および二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状チオアルキル基から選択され、二価アルキル基、二価アルコキシ基、二価アミノアルキル基、および二価チオアルキル基は、以下から独立して選択される一つから三つの基で任意に置換され、
ｏ ヒドロキシで任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキル基、
ｏ Ｃ３－Ｃ６環状アルキル、
ｏ アリール基、
ｏ ヘテロアリール基、
ｏ ハロゲン基、
ｏ ヒドロキシ、および
ｏ アミノ、
または、二価アルキル基、二価アルコキシ基、二価アミノアルキル基、および二価チオアルキル基は、Ｃ３－Ｃ６環状アルキルと任意に融合され、
（ｉｘ）ｏは、０、１、２、３、および４から選択され、
（ｘ）ｐは、０、１、２、３、および４から選択され、
（ｘｉ）Ｒ３およびＲ４は、以下から独立して選択され、
・ 水素、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
・ Ｃ３－Ｃ６環状アルキル基または３～６員のヘテロ環で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ６環状アルキル基であって、以下から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６の環状アルキル基、
ｏ ハロゲン基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ オキソ、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、および
ｏ アミド基、
・ ヘテロシクリック基であって、以下から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるヘテロシクリック基、
ｏ ハロゲン基、
ｏ オキソ、
ｏ ヒドロキシ、および
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、
・ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるアリール基、
・ ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖アルキル基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるヘテロアリール基、および
・ Ｃ１－Ｃ７直鎖および分岐アルキル基であって、以下から独立して選択される一つから五つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ７直鎖および分岐アルキル基、
ｏ アミノ基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ オキソ、
ｏ シアノ、
ｏ カルボン酸、
ｏ ハロゲン基、
ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ Ｃ３－Ｃ６環状アルキル基であって、ハロゲン基、Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、一つまたは二つのヒドロキシ基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、およびヒドロキシ、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、
ｏ Ｃ２－Ｃ６直鎖および分岐アルキニル基、
ｏ 少なくとも一つのヒドロキシで任意に置換されるＣ２－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
ｏ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアリール基、
ｏ カルボニル－（４－メチルピペラジン－１－イル）、
ｏ カルボニル－（Ｎ－モルホリノ）、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および、
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、およびヒドロキシ、ハロゲン基、およびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して一つから三つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つから三つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に、以下から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基を形成して、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ オキソ、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基であって、ヒドロキシ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、オキソ、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるカルボキサミド基、
ｏ オキソ、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、およびヘテロシクリック基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、および
（ｘｉｉ）Ｒ５は存在しないか、または以下から選択され、
・ 水素、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、および
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、
式中、Ｒ５が存在しない場合、Ｑは橋頭原子である。
本開示の一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物は、化合物１～２８６および化合物２８７～４６５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される。
一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも一つの実体を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、化合物１～２８６および化合物２８７～４６５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される少なくとも一つの化合物を含んでもよい。これらの組成物は、少なくとも一つの追加の医薬有効成分および／または少なくとも一つの担体をさらに含んでもよい。
本開示の別の態様は、それを必要とする対象に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される少なくとも一つの実体、または少なくとも一つの実体を含む医薬組成物、を投与することを含む、ＦＳＧＳおよび／またはＮＤＫＤを治療する方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、化合物１～２８６および化合物２８７～４６５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される少なくとも一つの実体を投与することを含む。
一部の実施形態では、治療方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される少なくとも一つの実体と同じ医薬組成物、または別の組成物として、少なくとも一つの追加の活性剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、化合物１～２８６および化合物２８７～４６５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される少なくとも一つの実体を、同一の医薬組成物または別の医薬組成物として、少なくとも一つの追加の活性剤と共に、投与することを含む。
それを必要とする対象に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、または少なくとも一つの実体を含む医薬組成物、から選択される少なくとも一つの実体、または少なくとも一つの実体を含む医薬組成物、を投与することを含む、ＡＰＯＬ１を阻害する方法も提供される。一部の実施形態では、ＡＰＯＬ１を阻害する方法は、化合物１～２８６および化合物２８７～４６５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和化合物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される少なくとも一つの実体、または少なくとも一つの実体を含む医薬組成物、を投与することを含む。
図１のプレートレイアウトは、用量反応のためのＡＲＰのプレートマップを示す。
定義
本明細書で使用される場合、用語「ＡＰＯＬ１」はアポリポタンパク質Ｌ１タンパク質を意味し、用語「ＡＰＯＬ１」はアポリポタンパク質Ｌ１遺伝子を意味する。
用語「ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患」は、腎機能を障害する疾患または状態を指し、ＡＰＯＬ１に起因する可能性がある。一部の実施形態では、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患は、例えば、Ｇ１またはＧ２対立遺伝子に対してホモ接合性または複合ヘテロ接合性である、二つのＡＰＯＬ１リスク対立遺伝子を有する患者と関連している。一部の実施形態では、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患は、ＥＳＫＤ、ＮＤＫＤ、ＦＳＧＳ、ＨＩＶ関連腎症、動脈性腎硬化症、ループス腎炎、微量アルブミン尿、および慢性腎臓病から選択される。
本明細書で使用される場合、用語「ＦＳＧＳ」は、巣状分節性糸球体硬化症を意味し、これは、蛋白尿および腎機能の進行性低下の原因である、有足細胞（糸球体内臓上皮細胞）の疾患である。一部の実施形態では、ＦＳＧＳは、二つのＡＰＯＬ１リスク対立遺伝子と関連している。
本明細書で使用される場合、用語「ＮＤＫＤ」は、重度の高血圧および腎機能の進行性低下を特徴とする、非糖尿病性腎臓病を意味する。一部の実施形態では、ＮＤＫＤは、二つのＡＰＯＬ１リスク対立遺伝子と関連している。
用語“ＥＳＫＤ”および“ＥＳＤＤ”は、末期腎臓疾患または末期腎性疾患を指すために互換的に使用される。ＥＳＫＤ／ＥＳＤＤは、腎臓疾患、すなわち腎不全の最後の段階であり、腎臓が、患者が透析または腎臓移植なしで生存するのに十分なほど機能しなくなったことを意味する。一部の実施形態では、ＥＳＫＤ／ＥＳＤは、二つのＡＰＯＬ１リスク対立遺伝子と関連している。
「化合物」という用語は、本開示の化合物に言及する場合、分子の構成原子間に同位体変動が存在し得ることを除いては、立体異性体の集合体（例えば、ラセミ化合物の集合体、シス／トランス立体異性体の集合体、または（Ｅ）および（Ｚ）立体異性体の集合体）として別途指示がない限り、同一の化学構造を有する分子の集合を指す。したがって、示される重水素原子を含有する特定の化学構造によって表される化合物はまた、その構造中の指定された重水素位置のうちの一つ以上に水素原子を有するより少ない量の同位体置換体を含有することが、当業者には明らかであろう。本開示の化合物中のこのような同位体置換体の相対量は、化合物を作製するために使用される試薬の同位体純度、および化合物を調製するために使用される様々な合成工程における同位体の取り込みの効率を含む、いくつもの要因に依存するであろう。しかしながら、上記したように、全体でのこのような同位体置換体の相対量は、化合物の４９．９％未満となるであろう。他の実施形態において、このような同位体置換体の相対量は、全体として、化合物の４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または０．５％未満となる。
本明細書で使用される場合、「任意に置換される」は、語句「置換されるまたは置換されない」と置き換え可能である。概して、用語「置換される」は、用語「任意に」によって先行されるか否にかかわらず、所定の構造中の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルとの置換を指す。別途指示がない限り、「任意に置換される」基は、基の各置換可能な位置に置換基を有してもよく、任意の所与の構造における二つ以上の位置が、特定の基から選択される二つ以上の置換基で置換されてもよい場合、置換基は、すべての位置で同じであっても異なっていてもよい。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
用語「同位体置換体」は、化学構造が、その同位体組成物においてのみ異なる種を指す。加えて、別途明記されない限り、本明細書に示される構造はまた、一つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃもしくは１４Ｃによる炭素の置換を除き、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
別途指示がない限り、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての異性体形態、例えば、ラセミ混合物、シス／トランス異性体、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体などの幾何（もしくは立体配座）異性体を含むことを意味する。したがって、本開示の化合物の幾何および立体配座混合物は、本開示の範囲内である。別途明記されない限り、本開示の化合物のすべての互変異性型は、本開示の範囲内である。
本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」は、平衡で一緒に存在し、分子内の例えば、水素原子などの原子または基の遊走によって容易に交換される化合物の二つ以上の異性体のうちの一つを指す。
本明細書で使用される場合、「立体異性体」は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを指す。
本明細書で使用される場合、「重水素化誘導体」は、参照化合物と同じ化学構造を有するが、重水素原子（「Ｄ」または「２Ｈ」）で置換された一つ以上の水素原子を有する化合物を指す。天然同位体存在度の一部の変動は、合成に使用される化学物質の起源に応じて、合成された化合物において生じることが認識されるであろう。天然に存在する安定した水素同位体の濃度は、この変動にも関わらず、本明細書に記載される重水素化誘導体の安定な同位体置換の程度と比較して、小さくかつ重要でない。したがって、別途明記されない限り、本開示の化合物の「重水素化誘導体」を指す場合、少なくとも一つの水素は、その天然同位体存在度（典型的には約０．０１５％である）を十分に上回って重水素で置き換えられる。一部の実施形態では、本開示の重水素化誘導体は、各重水素原子について、少なくとも３５００（各指定される重水素における５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、または少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。
本明細書で使用される場合、「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」または「脂肪族」は、完全飽和であるか、あるいは一つ以上の不飽和単位を含む直鎖（すなわち、非分岐）あるいは分岐、置換もしくは非置換の炭化水素鎖、または完全飽和であるか、あるいは一つ以上の不飽和単位を含むが、残りの分子への単一の結合点を有する芳香族ではない単環式炭化水素あるいは二環式炭化水素を意味する。別途明記されない限り、アルキル基は、１～２０個のアルキル炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１～１０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１～８個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個のアルキル炭素原子を含有し、一部の実施形態では、アルキル基は、１～４個のアルキル炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、アルキル基は、１～３個のアルキル炭素原子を含有する。アルキル基の非限定的な例としては、限定されるものではないが、直鎖または分岐、および置換または非置換アルキルが挙げられる。一部の実施形態では、アルキル基は置換されている。一部の実施形態では、アルキル基は非置換である。一部の実施形態では、アルキル基は直鎖である。一部の実施形態では、アルキル基は分岐である。
用語「シクロアルキル」、「炭素環」、または「環状アルキル」は、融合、スピロ環式、または単環式Ｃ３－８炭化水素、または完全に飽和しているか、または一つ以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない、スピロ環式、二環式、架橋二環式、三環式、または架橋三環式Ｃ４－１４炭化水素を指し、前述の二環式環系の任意の個々の環は３～７員を有する。好適なシクロアルキル基としては、シクロアルキル、二環式シクロアルキル（例えば、デカリン）、ノルボルニル、［１．１．１］ビシクロ－ペンチル、または［２．２．２］ビシクロ－オクチルなどの架橋ビシクロアルキル、またはアダマンチルなどの架橋三環式が挙げられる。一部の実施形態では、シクロ基は置換されている。一部の実施形態では、シクロ基は非置換である。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアルキル」は、一、二、または三つの炭素原子が、一つ以上の酸素、硫黄、および／または窒素によって、独立して置換された脂肪族基を意味する。一部の実施形態では、一つまたは二つの炭素原子は、リンおよび／またはケイ素によって置換されてもよい。ヘテロアルキル基は、置換されてもまたは非置換でも、分岐してもまたは非分岐でも、環状でもまたは非環状でもよく、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロシクリック」基を含む。一部の実施形態では、ヘテロアルキルはアミノアルキルである。一部の実施形態では、ヘテロアルキルはチオアルキルである。一部の実施形態では、ヘテロアルキルはアルコキシである。一部の実施形態では、ヘテロアルキルは、酸素、窒素、リン、および硫黄から独立して選択される二つ以上のヘテロ原子の組み合わせを有する。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、一つ以上の不飽和単位を含む直鎖（すなわち、非分岐）、分岐、置換もしくは非置換炭化水素鎖、または一つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書では、「環状アルケニル」と称する）を意味する。一部の実施形態では、アルケニル基は置換されている。一部の実施形態では、アルケニル基は非置換である。一部の実施形態では、アルケニル基は直鎖である。一部の実施形態では、アルケニル基は分岐である。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロシクリック」は、一つ以上の環員が、独立して選択されるヘテロ原子である非芳香族、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。一部の実施形態では、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロシクリック」基は、３～１４個の環員を有し、一つ以上の環員は、酸素、硫黄、窒素、リン、ホウ素、およびケイ素から独立して選択されるヘテロ原子である。一部の実施形態では、二環式または三環式環系の各環は、３～７個の環員を含む。一部の実施形態では、ヘテロ環は、少なくとも一つの不飽和炭素－炭素結合を有する。一部の実施形態では、ヘテロ環は、少なくとも一つの不飽和炭素－窒素結合を有する。一部の実施形態では、ヘテロ環は、酸素、硫黄、窒素、およびリンから独立して選択される一つから三つのヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロ環は、窒素である一つから三つのヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロ環は、酸素原子である一つのヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロ環は、硫黄原子である一つのヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロ環は、窒素、硫黄、および酸素から、それぞれ独立して選択される二つのヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロ環は、窒素および酸素から、それぞれ独立して選択される三つのヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロ環は置換される。一部の実施形態では、ヘテロ環は非置換である。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、ホウ素、およびケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルなどの場合）、ＮＨ（ピロリジニルなどの場合）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなどの場合）などのヘテロシクリック環の置換可能な窒素、を含む）から選択される一つ以上の非炭素原子を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「不飽和」は、ある部分が、一つ以上の不飽和単位または程度を有することを意味する。不飽和とは、化合物中の利用可能な全ての原子価結合が置換基によって満たされておらず、したがって化合物が二重結合または三重結合を含む状態である。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、既に定義されているように、アルキル基を指し、この時、アルキル基の一つの炭素は、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子と、それぞれ置き換えられているが、酸素または硫黄原子が、二つの炭素原子の間で結合されることを条件とする。「環状アルコキシ」は、少なくとも一つのアルコキシ基を含むが、芳香族ではない、単環式、スピロ環式、二環式、架橋二環式、三環式、または架橋三環式炭化水素を指す。環状アルコキシ基の非限定的な例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、およびオキセパニルが挙げられる。一部の実施形態では、「アルコキシ」および／または「チオアルキル」基は置換されている。一部の実施形態では、「アルコキシ」および／または「チオアルキル」基は非置換である。
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、場合により、一つ以上のハロゲン原子で置換される、直鎖または分岐アルキルまたはアルコキシを意味する。ハロアルキル基の非限定的な例としては、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＦ２－、および、例えば－ＣＦ２ＣＦ３などのペルハロアルキルが挙げられる。ハロアルコキシ基の非限定的な例としては、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２－が挙げられる。
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ、すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをそれぞれ含む。
「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されるか、またはアミノ基を含むアルキル基を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「アルキルスルホニル」は、既に定義されているように、アルキル基を指し、この時、アルキル基の一つの炭素原子、および炭素原子の置換基は、硫黄原子で置換され、硫黄原子は二つのオキソ基でさらに置換される。アルキルスルホニル基は、直鎖または分岐であってもよい。一部の実施形態では、アルキルスルホニル基は、アルキルスルホニル基のアルキル部分で置換される。一部の実施形態では、アルキルスルホニル基は、アルキルスルホニル基のアルキル部分で非置換である。
本明細書で使用される場合、「アミノ」は、一級、二級、または三級アミンである基を指す。
本明細書で使用される場合、「カルボニル」基は、Ｃ＝Ｏを指す。
本明細書で使用される場合、「シアノ」または「ニトリル」基は、－Ｃ≡Ｎを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」基は、－ＯＨを指す。
本明細書で使用される場合、「チオール」基は、－ＳＨを指す。
本明細書で使用される場合、「ｔｅｒｔ」および「ｔ‐」はそれぞれ三級を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｍｅ」はメチル基を指す。
本明細書で使用される場合、「アミド」基は、既に定義されているように、カルボニル基を指し、この時、カルボニルの炭素は、既に定義されているように、アミノ基と結合される。化学基が、アミド基によって置換されると言われる場合、その化学基は、カルボニル炭素またはアミド基のアミノ窒素と結合されてもよい。
本明細書で使用される場合、「カルバメート」基は、既に定義されているように、カルボニル基を指し、この時、カルボニル基の炭素は、既に定義されているように、アミノ基と、および二価酸素と結合される。化学基がカルバメート基によって置換されると言われる場合、その化学基は、二価酸素またはカルバメート基のアミノ窒素と結合されてもよい。
本明細書で使用される場合、「芳香族基」または「芳香族環」は、［４ｎ＋２］ｐ軌道電子からなる非局在化パイ電子軌道を有する共役平面環系を含む化学基を指し、式中、ｎは、０～６の範囲の整数である。芳香族基の非限定的な例としては、アリールおよびヘテロアリール基が挙げられる。
単独で、または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」などで、より大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、計５～１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系を指し、この時、系における少なくとも一つの環は芳香族であり、二環式および三環式の環系における各環は、３～７個の環員を含む。「アリール」という用語はまた、本明細書で以下に定義されるヘテロアリール環系を指す。アリール基の非限定的な例としては、フェニル環が挙げられる。一部の実施形態では、アリール基は置換されている。一部の実施形態では、アリール基は、非置換である。
単独で、または「ヘテロアリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」においてより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、計５～１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系を指し、この時、系における少なくとも一つの環は芳香族であり、系における少なくとも一つの環は一つ以上のヘテロ原子を含み、二環式および三環式の環系における各環は、３～７個の環員を含む。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は置換される。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、窒素、酸素、および硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、一つのヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、二つのヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、五つの環員を有する単環式環系である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、六つの環員を有する単環式環系である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換である。
アミン基などの窒素含有基に有用な保護基の非限定的な例としては、例えば、ｔ－ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、およびｐ－トルエンスルホンアミドが挙げられる。そのようなアミン保護基を添加する（一般に「保護する」と称されるプロセス）および除去する（一般に「脱保護する」と称されるプロセス）方法は、当該技術分野において周知かつ利用可能であり、例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれるＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，１９９４、およびＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）および４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２０１４）より入手可能である。
本開示において使用され得る適当な溶媒の非限定的な例としては、水、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジクロロメタンもしくは「塩化メチレン」（ＣＨ２Ｃｌ２）、トルエン、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ヘプタン、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、ｔｅｒｔ－ブチルアセテート（ｔ－ＢｕＯＡｃ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル テトラヒドロフラン（２－Ｍｅ ＴＨＦ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，４－ジオキサン、およびＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本開示において使用され得る適当な塩基の非限定的な例としては、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）、カリウムカルボネート（Ｋ２ＣＯ３）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ；ＴＥＡ）、ジイソプロピル－エチルアミン（ｉ－Ｐｒ２ＥｔＮ；ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）およびナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ；ＮａＯＣＨ３）が挙げられが、これらに限定されるものではない。
本開示は、開示された化合物の薬学的に許容される塩を含む。化合物の塩は、酸とアミノ官能基などの塩基性基の化合物との間、または塩基とカルボキシル官能基などの酸性基の化合物との間で形成される。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよび他の哺乳動物の組織と接触しての使用に適し、合理的な利益／リスク比に見合った構成成分を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与時に、本開示の化合物を直接的または間接的に提供することができる任意の無毒性の塩を意味する。好適な薬学的に許容される塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１～１９にて開示されるものである。
薬学的に許容される塩を形成するために通常利用される酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸（ｂｅｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、ｐ－ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸などの有機酸、ならびに関連する無機酸および有機酸、が挙げられる。したがって、そのような薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリ酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジカルボン酸塩、ヘキシン－ｌ，６－ジカルボン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩、および他の塩が含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸などのミネラル酸で形成されるもの、およびマレイン酸などの有機酸で形成されるものを含む。
適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が含まれる。本開示はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。アルカリおよびアルカリ土類金属塩の好適な非限定的な例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムが含まれる。薬学的に許容される塩のさらなる非限定的な例には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。薬学的に許容される塩の他の好適な非限定的な例には、ベシル酸塩およびグルコサミン塩が含まれる。
用語「患者」および「対象」は、互換的に使用され、ヒトを含む動物を指す。
用語「有効用量」および「有効量」は、本明細書では互換的に使用され、それが投与される望ましい効果（例えば、ＦＳＧＳおよび／またはＮＤＫＤの症状の改善、ＦＳＧＳおよび／またはＮＤＫＤの重症度またはＦＳＧＳおよび／またはＮＤＫＤの症状の軽減、および／またはＦＳＧＳおよび／またはＮＤＫＤの進行またはＦＳＧＳおよび／またはＮＤＫＤの症状の低減）を生じさせる化合物の量を指す。有効用量の正確な量は、治療の目的に依存し、公知の技術を使用して、当業者によって確認可能であろう（例えば、Ｌｌｏｙｄ（１９９９）Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照）。
本明細書で使用される場合、用語「治療」およびその同族体は、疾患進行の減速または停止を指す。本明細書で使用される場合、「治療」およびその同族は、完全寛解または部分寛解、腎不全（例えば、ＥＳＲＤ）のより低いリスク、および疾患関連合併症（例えば、浮腫、感染に対する感受性、または血栓塞栓事象）を含むが、これらに限定されない。これらの症状のいずれかの重症度の改善または低減は、当該技術分野で公知またはその後に開発される方法および技術に従って容易に評価することができる。
用語「約」および「およそ」は、組成物または剤形の成分の用量、量または重量パーセントと関連して使用される場合、特定の用量、量、または重量パーセントにより得られるのと等しい薬理効果を提供する、当業者に認識される特定の用量、量、もしくは重量パーセントの値、または用量、量、もしくは重量パーセントの範囲を含む。
本明細書で使用される場合、用語「周囲条件」は、室温、外気条件、および制御されていない湿度条件を意味する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および／または前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される少なくとも一つの実体は、例えばＦＳ治療のために、一日一回、一日二回、または一日三回、投与されてもよい。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物は、化合物１～２８６および化合物２８７～４６５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される少なくとも一つの実体は、一日一回投与される。一部の実施形態では、化合物１～２８６、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される少なくとも一つの実体は、一日一回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および／または前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される少なくとも一つの実体は、一日二回投与される。一部の実施形態では、化合物１～２８６および化合物２８７～４６５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および／または前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される少なくとも一つの実体は、一日二回投与される。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および／または前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される少なくとも一つの実体は、一日三回投与される。一部の実施形態では、化合物１～２８６および化合物２８７～４６５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および／または前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される少なくとも一つの実体は、一日三回投与される。
一部の実施形態では、２ｍｇ～１５００ｍｇ、５ｍｇ～１０００ｍｇ、１０ｍｇ～５００ｍｇ、２０ｍｇ～３００ｍｇ、２０ｍｇ～２００ｍｇ、３０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、６０ｍｇ～１２５ｍｇ、または７０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１１５ｍｇ、９０ｍｇ～１１０ｍｇ、９５ｍｇ～１１０ｍｇ、または１００ｍｇ～１０５ｍｇの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される少なくとも一つの実体は、一日一回、一日二回、または一日三回投与される。一部の実施形態では、２ｍｇ～１５００ｍｇ、５ｍｇ～１０００ｍｇ、１０ｍｇ～５００ｍｇ、２０ｍｇ～３００ｍｇ、２０ｍｇ～２００ｍｇ、３０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、６０ｍｇ～１２５ｍｇ、または７０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１１５ｍｇ、９０ｍｇ～１１０ｍｇ、９５ｍｇ～１１０ｍｇ、または１００ｍｇ～１０５ｍｇの化合物１～２８６および化合物２８７～４６５、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される少なくとも一つの実体は、一日一回、一日二回、または一日三回投与される。
当業者の一人は、化合物の量が開示される場合、化合物の薬学的に許容される塩形態の相対量は、化合物の遊離塩基の濃度と均等な量であることを認識するであろう。本明細書にて開示される化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、および重水素化誘導体の量は、参照化合物の遊離塩基形態に基づく。例えば、「式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、から選択される１０ｍｇの少なくとも一つの化合物」は、１０ｍｇの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物、および１０ｍｇの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物と同等の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物の薬学的に許容される塩の濃度と、を含む。
化合物および組成物
化合物、重水素化誘導体、溶媒和物、および式（Ｉ）の化合物の薬学的塩に加えて、一部の実施形態では、本開示の少なくとも一つの実体が、式（Ｉａ）の化合物、
Figure 2023512213000003
 その薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択され、式中、
（ｉ）各Ｒ１は、以下から独立して選択され、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、
・ シアノ、
・ －ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ Ｃ２－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
・ ベンジルオキシ基、ベンジルアミノ基、またはベンジルチオ基、
・ ３～６員のヘテロシクロアルケニル基、
・ ３～６員のヘテロシクロアルキル基、および
・ ５および６員のヘテロアリール基、または
二つのＲ１基は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ４－Ｃ８シクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を形成し、
（ｉｉ）各Ｒ２は、以下から独立して選択され、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、
・ シアノ、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ Ｃ２－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、および
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
（ｉｉｉ）ｍは、０、１、２、３、および４から選択され、
（ｉｖ）ｎは、０、１、２、３、４、および５から選択され、
（ｖ）Ｘは、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルキル基および二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状チオアルキル基から選択され、二価アルキル基および二価チオアルキル基は、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換され、
ｏ Ｃ１－Ｃ６アルキル基、
ｏ アリール基、
ｏ ヘテロアリール基、
ｏ ハロゲン基、
ｏ ヒドロキシ、および
ｏ アミノ、
（ｖｉ）Ｙは、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルキル基、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アミノアルキル基、および二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、から選択され、二価アルキル基、二価アルコキシ基、二価アミノアルキル基、および二価チオアルキル基は、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換され、
ｏ Ｃ１－Ｃ６アルキル基、
ｏ アリール基、
ｏ ヘテロアリール基、
ｏ ハロゲン基、
ｏ ヒドロキシ、および
ｏ アミノ、
（ｖｉｉ）ｏは、０、１、２、３、および４から選択され、
（ｖｉｉｉ）ｐは、０、１、２、３、および４から選択され、
（ｉｘ）Ｒ３およびＲ４は、以下から独立して選択され、
・ 水素、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
・ Ｃ１－Ｃ６環状アルキル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、およびアミド基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６環状アルキル基、
・ ヘテロシクリック基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロシクリック基、
・ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロアリール基、および
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、アルキル基は以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換され、
ｏ アミノ基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ シアノ、
ｏ カルボン酸、
ｏ ハロゲン基、
ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ ハロゲン基およびヒドロキシから選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキニル基、
ｏ 少なくとも一つのヒドロキシで任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
ｏ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアリール基、
ｏ カルボニル－（４－メチルピペラジン－１－イル）、
ｏ カルボニル－（Ｎ－モルホリノ）、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基を形成して、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ オキソ、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基であって、ヒドロキシ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるカルボキサミド基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、およびヘテロシクリック基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、および
（ｖｉ）各Ｒ５は、以下から独立して選択される
・ 水素、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、および
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基。
一部の実施形態では、Ｒ３は水素またはメチルである。
一部の実施形態では、Ｒ３は水素である。
一部の実施形態では、各Ｒ１はハロゲン基から独立して選択される。
一部の実施形態では、各Ｒ１はフルオロである。
一部の実施形態では、各Ｒ２はハロゲン基およびメチルから独立して選択される。
一部の実施形態では、各Ｒ２はハロゲン基から独立して選択される。
一部の実施形態では、各Ｒ２はフルオロである。
一部の実施形態では、ｍは、１または２である。
一部の実施形態では、ｍは、２である。
一部の実施形態では、ｎは１または２である。
一部の実施形態では、ｏは１である。
一部の実施形態では、ｐは１である。
一部の実施形態では、ｏは０である。
一部の実施形態では、ｐは０である。
一部の実施形態では、Ｒ５は水素である。
一部の実施形態では、少なくとも一つの実体は、式（ＩＩ）の化合物、
Figure 2023512213000004
 その薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択され、式中、
（ｉ）各Ｒ１は、以下から独立して選択され、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、
・ シアノ、
・ －ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ Ｃ２－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
・ ベンジルオキシ基、ベンジルアミノ基、またはベンジルチオ基、
・ ３～６員のヘテロシクロアルケニル基、
・ ３～６員のヘテロシクロアルキル基、および
・ ５および６員のヘテロアリール基、または
二つのＲ１基は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ４－Ｃ８シクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を形成し、
（ｉｉ）各Ｒ２は、以下から独立して選択され、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、
・ シアノ、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ Ｃ２－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、および
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
（ｉｉｉ）ｍは、０、１、２、３、および４から選択され、
（ｉｖ）ｎは、０、１、２、３、４、および５から選択され、
（ｖ）Ｒ３およびＲ４は、以下から独立して選択され、
・ 水素、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
・ Ｃ１－Ｃ６環状アルキル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、およびアミド基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６環状アルキル基、
・ ヘテロシクリック基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロシクリック基、
・ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロアリール基、および
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、アルキル基は以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換され、
ｏ アミノ基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ シアノ、
ｏ カルボン酸、
ｏ ハロゲン基、
ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ ハロゲン基およびヒドロキシから選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキニル基、
ｏ 少なくとも一つのヒドロキシで任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
ｏ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアリール基、
ｏ カルボニル－（４－メチルピペラジン－１－イル）、
ｏ カルボニル－（Ｎ－モルホリノ）、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基を形成して、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ オキソ、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基であって、ヒドロキシ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるカルボキサミド基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、およびヘテロシクリック基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、および
（ｖｉ）各Ｒ５は、以下から独立して選択される
・ 水素、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、および
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基。
一部の実施形態では、各Ｒ１は、ハロゲン基、およびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐状アルキル基から独立して選択され、各Ｒ２は、ハロゲン基、およびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基から独立して選択され、ｍは、０、１、２、および３から選択され、ｎは、１または２である。
一部の実施形態では、各Ｒ１はハロゲン基、およびメチルから独立して選択され、各Ｒ２はハロゲン基、およびメチルから独立して選択され、ｍは０、１または２であり、ｎは１または２である。
一部の実施形態では、各Ｒ１はフルオロである。
一部の実施形態では、各Ｒ２はフルオロである。
一部の実施形態では、ｍは、０、１、または２である。
一部の実施形態では、ｍは、２である。
一部の実施形態では、ｍは、０である。
一部の実施形態では、ｎは１または２である。
一部の実施形態では、ｎは１である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、水素、アミノ、アルキル、およびハロから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、水素およびＣ１－Ｃ６直鎖アルキル基から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素およびＣ１－Ｃ６直鎖または分岐アルキル基から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素およびメチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、以下から選択される。
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、
ｏ アミノ基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ シアノ、
ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基。
一部の実施形態では、Ｒ４は、以下から選択される。
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、および
ｏ ５または６員のヘテロアリール基であって、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される５または６員のヘテロアリール基。
一部の実施形態では、Ｒ４は、以下から選択される。
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される５または６員のヘテロアリール基。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基を形成する。
ｏ ヒドロキシ、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基、および
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアミド基。
一部の実施形態では、少なくとも一つの実体は、式（ＩＩＩａ）の化合物、
Figure 2023512213000005
 式（ＩＩＩｂ）の化合物
Figure 2023512213000006
 前述のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択され、式中、
（ｉ）各Ｒ１は、以下から独立して選択され、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、
・ シアノ、
・ －ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ Ｃ２－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
・ ベンジルオキシ基、ベンジルアミノ基、またはベンジルチオ基、
・ ３～６員のヘテロシクロアルケニル基、
・ ３～６員のヘテロシクロアルキル基、および
・ ５および６員のヘテロアリール基、または
二つのＲ１基は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ４－Ｃ８シクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を形成し、
（ｉｉ）各Ｒ２は、以下から独立して選択され、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、
・ シアノ、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ Ｃ２－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、および
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
（ｉｉｉ）ｍは、０、１、２、３、および４から選択され、
（ｉｖ）ｎは、０、１、２、３、４、および５から選択され、
（ｖ）Ｒ３およびＲ４は、以下から独立して選択され、
・ 水素、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
・ Ｃ１－Ｃ６環状アルキル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、およびアミド基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６環状アルキル基、
・ ヘテロシクリック基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロシクリック基、
・ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロアリール基、および
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、アルキル基は以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換され、
ｏ アミノ基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ シアノ、
ｏ カルボン酸、
ｏ ハロゲン基、
ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ ハロゲン基およびヒドロキシから選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキニル基、
ｏ 少なくとも一つのヒドロキシで任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
ｏ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアリール基、
ｏ カルボニル－（４－メチルピペラジン－１－イル）、
ｏ カルボニル－（Ｎ－モルホリノ）、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基を形成して、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ オキソ、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基であって、ヒドロキシ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるカルボキサミド基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、およびヘテロシクリック基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、および
（ｖｉ）各Ｒ５は、以下から独立して選択される、化合物。
・ 水素、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、および
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基。
一部の実施形態では、各Ｒ１は、ハロゲン基、およびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐状アルキル基から独立して選択され、各Ｒ２は、ハロゲン基、およびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基から独立して選択され、ｍは、０、１、２、および３から選択され、ｎは、１または２である。
一部の実施形態では、各Ｒ１はハロゲン基、およびメチルから独立して選択され、各Ｒ２はハロゲン基、およびメチルから独立して選択され、ｍは０、１または２であり、ｎは１または２である。
一部の実施形態では、各Ｒ１はフルオロである。
一部の実施形態では、各Ｒ２はフルオロである。
一部の実施形態では、ｍは、０、１、または２である。
一部の実施形態では、ｍは、２である。
一部の実施形態では、ｍは、０である。
一部の実施形態では、ｎは１または２である。
一部の実施形態では、ｎは１である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、水素、アミノ、アルキル、およびハロから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、水素およびＣ１－Ｃ６直鎖アルキル基から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素およびＣ１－Ｃ６直鎖または分岐アルキル基から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素およびメチルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ４は、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基から選択される。
ｏ アミノ基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ シアノ、
ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基。
一部の実施形態では、Ｒ４は、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基から選択される。
ｏ ヒドロキシ、
ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、および
ｏ ５または６員のヘテロアリール基であって、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される５または６員のヘテロアリール基。
一部の実施形態では、Ｒ４は、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基から選択される。
ｏ ヒドロキシ、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される５または６員のヘテロアリール基。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基を形成する。
ｏ ヒドロキシ、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基、および
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアミド基。
一部の実施形態では、本開示の少なくとも一つの実体は、式（ＩＶ）の化合物、
Figure 2023512213000007
 その薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択され、式中、
（ｉ）各Ｒ１およびＲ２は、以下から独立して選択され、
・ フルオロ、
・ クロロ、
・ ブロモ、
・ シアノ、
・ メチル、
・ シクロプロピル、
・ エチル、
・ ヒドロキシプロピル、
・ イソプロピル、
・ プロペン－２－イル、
・ ジヒドロフラン、
・ フラン、および
・ メトキシ、
（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は、以下から独立して選択され、
・ 水素、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
・ Ｃ１－Ｃ６環状アルキル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、およびアミド基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６環状アルキル基、
・ ヘテロシクリック基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロシクリック基、
・ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロアリール基、および
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、アルキル基は以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換され、
ｏ アミノ基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ シアノ、
ｏ カルボン酸、
ｏ ハロゲン基、
ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ ハロゲン基およびヒドロキシから選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキニル基、
ｏ 少なくとも一つのヒドロキシで任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
ｏ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアリール基、
ｏ カルボニル－（４－メチルピペラジン－１－イル）、
ｏ カルボニル－（Ｎ－モルホリノ）、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基を形成して、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ オキソ、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基であって、ヒドロキシ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるカルボキサミド基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、およびヘテロシクリック基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、および
（ｉｉｉ）各Ｒ５は、
・ 水素、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、および
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基以下から独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は以下から独立して選択される。
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
・ Ｃ１－Ｃ６環状アルキル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、およびアミド基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６環状アルキル基、
・ ヘテロシクリック基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロシクリック基、
・ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロアリール基、および
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、アルキル基は以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換され、
ｏ アミノ基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ シアノ、
ｏ カルボン酸、
ｏ ハロゲン基、
ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ ハロゲン基およびヒドロキシから選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキニル基、
ｏ 少なくとも一つのヒドロキシで任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
ｏ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアリール基、
ｏ カルボニル－（４－メチルピペラジン－１－イル）、
ｏ カルボニル－（Ｎ－モルホリノ）、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基。
一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐状アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖状および分岐アルキル基、およびアミド基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６環状アルキル基、から独立して選択され、Ｒ３は、以下から独立して選択される。
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
・ Ｃ１－Ｃ６環状アルキル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、およびアミド基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６環状アルキル基、
・ ヘテロシクリック基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロシクリック基、
・ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロアリール基、および
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、アルキル基は以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換され、
ｏ アミノ基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ シアノ、
ｏ カルボン酸、
ｏ ハロゲン基、
ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ ハロゲン基およびヒドロキシから選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキニル基、
ｏ 少なくとも一つのヒドロキシで任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
ｏ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアリール基、
ｏ カルボニル－（４－メチルピペラジン－１－イル）、
ｏ カルボニル－（Ｎ－モルホリノ）、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基。
一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基を形成する。
ｏ ヒドロキシ、
ｏ オキソ、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基であって、ヒドロキシ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるカルボキサミド基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、およびヘテロシクリック基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基。
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される少なくとも一つの実体において、各Ｒ１およびＲ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、およびメチル、から独立して選択される。
一部の実施形態では、本開示の少なくとも一つの実体は、表１に図示される化合物１～２８６、およびそれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される。表１の化合物中の波線（すなわち、
Figure 2023512213000008
 ）は、二つの原子間の結合を示し、ラセミ混合物、シス／トランス異性体、または（Ｅ）／（Ｚ）異性体などの分子の集合に対する混合立体化学の位置を示す。
Figure 2023512213000009
Figure 2023512213000010
Figure 2023512213000011
Figure 2023512213000012
Figure 2023512213000013
Figure 2023512213000014
Figure 2023512213000015
Figure 2023512213000016
Figure 2023512213000017
Figure 2023512213000018
Figure 2023512213000019
Figure 2023512213000020
Figure 2023512213000021
Figure 2023512213000022
Figure 2023512213000023
Figure 2023512213000024
Figure 2023512213000025
Figure 2023512213000026
Figure 2023512213000027
Figure 2023512213000028
Figure 2023512213000029
Figure 2023512213000030
Figure 2023512213000031
Figure 2023512213000032
Figure 2023512213000033
Figure 2023512213000034
Figure 2023512213000035
Figure 2023512213000036
Figure 2023512213000037
Figure 2023512213000038
Figure 2023512213000039
Figure 2023512213000040
一部の実施形態では、本開示の少なくとも一つの実体は、表２に図示される化合物２８７～４６５、およびそれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される。表２における化合物中の波線（すなわち、
Figure 2023512213000041
 ）は、二つの原子間の結合を示し、ラセミ混合物、シス／トランス異性体、または（Ｅ）／（Ｚ）異性体などの分子の集合についての混合立体化学の位置を示す。
Figure 2023512213000042
Figure 2023512213000043
Figure 2023512213000044
Figure 2023512213000045
Figure 2023512213000046
Figure 2023512213000047
Figure 2023512213000048
Figure 2023512213000049
Figure 2023512213000050
Figure 2023512213000051
Figure 2023512213000052
Figure 2023512213000053
Figure 2023512213000054
Figure 2023512213000055
本開示の別の態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）、化合物１～２８６（表１）および化合物２８７～４６５（表２）、これらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択されるいずれか一つの式による少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）、化合物１～２８６および化合物２８７～４６５、これらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物は、それを必要とする患者に投与される。
医薬組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容される担体をさらに含み得る。一部の実施形態では、少なくとも一つの薬学的に許容される担体が、薬学的に許容されるビヒクルおよび薬学的に許容されるアジュバントから選択される。一部の実施形態では、少なくとも一つの薬学的に許容されるものが、薬学的に許容される充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、滑沢剤から選択される。
本開示の医薬組成物は、併用療法に用いることができ、すなわち、本明細書に記載される医薬組成物は、少なくとも一つの他の有効な治療薬をさらに含み得ることも理解されるだろう。あるいは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和化合物、および前述のいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物は、別の組成物として、少なくとも一つの他の有効な治療薬を含む組成物と同時に、その前に、またはその後で、投与されてもよい。一部の実施形態では、化合物１～２８６（表１）および化合物２８７～４６５（表２）、それらの化合物の互変異性体、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和化合物、および前述のいずれかの重水素化誘導体から選択される少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物は、別の組成物として、少なくとも一つの他の有効な治療薬を含む組成物と同時に、その前に、またはその後で、投与されてもよい。
上記のように、本明細書に開示される医薬組成物は、任意に、少なくとも一つの薬学的に許容される担体をさらに含み得る。少なくとも一つの薬学的に許容される担体は、アジュバントおよびビヒクルから選択され得る。本明細書で使用される場合、少なくとも一つの薬学的に許容される担体には、望まれる特定の剤形に適した、任意およびすべての溶媒、希釈剤、他の液体ビヒクル、分散補助剤、懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、保存剤、固体結合剤、および滑沢剤が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋは、医薬組成物の製剤化に使用される種々の担体およびその調製のための公知の技術を開示している。任意の従来の担体が、例えば、何らかの望ましくない生物学的効果を生じるか、または他に医薬組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用することによって、本開示の化合物と不適合であることを除いて、その使用は、本開示の範囲内であると企図される。好適な薬学的に許容される担体の非限定的な例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、およびソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩、および電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、および亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、羊毛脂、糖（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）、デンプン（コーンスターチおよびジャガイモデンプンなど）、セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなど）、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（カカオバターおよび坐薬ワックスなど）、油（ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など）、グリコール（プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなど）、エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）、寒天、緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、非毒性適合性滑沢剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤、ならびに抗酸化剤が含まれるが、これらに限定されない。
本開示の一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を治療するために使用される。一部の実施形態では、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患は、ＥＳＫＤ、ＦＳＧＳ、ＨＩＶ関連腎症、ＮＤＫＤ、動脈性腎硬化症、ループス腎炎、微量アルブミン尿、および慢性腎臓病から選択される。一部の実施形態では、本発明の化合物、重水素化誘導体、薬学的に許容される塩、および／または組成物で治療されるＡＰＯＬ１媒介性腎疾患は、ＦＳＧＳである。一部の実施形態では、本発明の化合物、重水素化誘導体、薬学的に許容される塩、および／または組成物で治療されるＡＰＯＬ１媒介性腎疾患は、ＮＤＫＤである。一部の実施形態では、本発明の化合物、重水素化誘導体、および薬学的に許容される塩、および／または組成物で治療されるＡＰＯＬ１媒介性腎疾患は、ＥＳＫＤである。一部の実施形態では、本発明の化合物、重水素化誘導体、薬学的に許容される塩、および／または組成物で治療されるＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を有する患者は、二つのＡＰＯＬ１リスク対立遺伝子を有する。一部の実施形態では、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を有する患者は、ＡＰＯＬ１遺伝子リスク対立遺伝子Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍにホモ接合性である。一部の実施形態では、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を有する患者は、ＡＰＯＬ１遺伝子リスク対立遺伝子Ｇ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌにホモ接合性である。一部の実施形態では、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を有する患者は、ＡＰＯＬ１遺伝子リスク対立遺伝子Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４ＭおよびＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌ、にヘテロ接合性である。
一部の実施形態では、開示方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される少なくとも一つの実体を、それを必要とする患者に投与することを含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１～２８６（表１）および化合物２８７～４６５（表２）、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される。一部の実施形態では、それを必要とする前述の患者は、ＡＰＯＬ１の遺伝的バリアント、すなわち、Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４ＭおよびＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌを有する。
本開示の別の実施形態は、前述のＡＰＯＬ１を、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される少なくとも一つの実体と、接触させることを含む、ＡＰＯＬ１活動を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、ＡＰＯＬ１活動を阻害する方法は、前述のＡＰＯＬ１を、化合物１～２８６（表１）および化合物２８７～４６５（表２）、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される少なくとも一つの実体と、接触させることを含む。
非限定的な例示的実施形態
１．式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023512213000056
 その薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される化合物であって、式中、
（ｉ）環Ａは３～７員の環であり、環は環状アルキルまたはヘテロ環であり、
（ｉｉ）ＱはＮまたはＣＲ５であり、
（ｉｉｉ）各Ｒ１は、以下から独立して選択され、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、
・ シアノ、
・ －ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ Ｃ２－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
・ ベンジルオキシ基、ベンジルアミノ基、またはベンジルチオ基、
・ ３～６員のヘテロシクロアルケニル基、
・ ３～６員のヘテロシクロアルキル基、および
・ ５および６員のヘテロアリール基、または
二つのＲ１基は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ４－Ｃ８シクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を形成し、
（ｉｖ）各Ｒ２は、以下から独立して選択され、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、
・ シアノ、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ Ｃ２－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、および
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
（ｖ）ｍは、０、１、２、３、および４から選択され、
（ｖｉ）ｎは、０、１、２、３、４、および５から選択され、
（ｖｉｉ）Ｘは、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルキル基および二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状チオアルキル基から選択され、二価アルキル基および二価チオアルキル基は、以下から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換され、
ｏ Ｃ１－Ｃ６アルキル基、
ｏ アリール基、
ｏ ヘテロアリール基、
ｏ ハロゲン基、
ｏ ヒドロキシ、および
ｏ アミノ、
（ｖｉｉｉ）Ｙは、二価アミノ、二価酸素、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルキル基、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アミノアルキル基、および二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状チオアルキル基から選択され、二価アルキル基、二価アルコキシ基、二価アミノアルキル基、および二価チオアルキル基は、以下から独立して選択される一つから三つの基で任意に置換され、
ｏ ヒドロキシで任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキル基、
ｏ Ｃ３－Ｃ６環状アルキル、
ｏ アリール基、
ｏ ヘテロアリール基、
ｏ ハロゲン基、
ｏ ヒドロキシ、および
ｏ アミノ、
または、二価アルキル基、二価アルコキシ基、二価アミノアルキル基、および二価チオアルキル基は、Ｃ３－Ｃ６環状アルキルと任意に融合され、
（ｉｘ）ｏは、０、１、２、３、および４から選択され、
（ｘ）ｐは、０、１、２、３、および４から選択され、
（ｘｉ）Ｒ３およびＲ４は、以下から独立して選択され、
・ 水素、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
・ Ｃ３－Ｃ６環状アルキル基または３～６員のヘテロ環で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ６環状アルキル基であって、以下から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６の環状アルキル基、
ｏ ハロゲン基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ オキソ、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、および
ｏ アミド基、
・ ヘテロシクリック基であって、以下から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるヘテロシクリック基、
ｏ ハロゲン基、
ｏ オキソ、
ｏ ヒドロキシ、および
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、
・ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるアリール基、
・ ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖アルキル基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるヘテロアリール基、および
・ Ｃ１－Ｃ７直鎖および分岐アルキル基であって、以下から独立して選択される一つから五つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ７直鎖および分岐アルキル基、
ｏ アミノ基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ オキソ、
ｏ シアノ、
ｏ カルボン酸、
ｏ ハロゲン基、
ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ Ｃ３－Ｃ６環状アルキル基であって、ハロゲン基、Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、一つまたは二つのヒドロキシ基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、およびヒドロキシ、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、
ｏ Ｃ２－Ｃ６直鎖および分岐アルキニル基、
ｏ 少なくとも一つのヒドロキシで任意に置換されるＣ２－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
ｏ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアリール基、
ｏ カルボニル－（４－メチルピペラジン－１－イル）、
ｏ カルボニル－（Ｎ－モルホリノ）、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および、
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、およびヒドロキシ、ハロゲン基、およびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して一つから三つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つから三つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に、以下から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基を形成して、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ オキソ、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基であって、ヒドロキシ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、オキソ、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるカルボキサミド基、
ｏ オキソ、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、およびヘテロシクリック基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、および
（ｘｉｉ）Ｒ５は存在しないか、または以下から選択され、
・ 水素、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、および
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、
式中、Ｒ５が存在しない場合、Ｑは橋頭原子である、化合物。
２．環Ａが４～６員環である、実施形態１に記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
３．環Ａが４員環である、実施形態２に記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
４．環Ａがシクロブチルである、実施形態２に記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
５．環Ａが、
Figure 2023512213000057
 から選択される、実施形態２に記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
６．ＱがＣＲ５である、実施形態１～４のいずれか一つに記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
７．各Ｒ１が以下から独立して選択される、実施形態１～６のいずれか一つに記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、
・ シアノ、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ Ｃ２－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、および
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基。
８．各Ｒ１が、ハロゲン基、およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状のハロアルキル基から独立して選択される、実施形態１～７のいずれか一つに記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
９．各Ｒ１が、フルオロおよびＣＦ３から独立して選択される、実施形態１～８のいずれか一つに記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
１０．各Ｒ１が、フルオロである、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物、塩、重水素化誘導体。
１１．各Ｒ２が以下から独立して選択される、実施形態１～１０に記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、
・ シアノ、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ Ｃ２－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、および
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基。
１２．各Ｒ２がハロゲン基から独立して選択される、実施形態１～１１のいずれか一つに記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
１３．各Ｒ２が、フルオロである、実施形態１～１２のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
１４．ｍが２である、実施形態１～１３のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
１５．ｎが１である、実施形態１～１４のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
１６．Ｘが二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択され、二価アルキル基が以下から選択される一つから四つの基で任意に置換される、実施形態１～１５のいずれかに一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
ｏ Ｃ１－Ｃ６アルキル基、
ｏ アリール基、
ｏ ヘテロアリール基、
ｏ ハロゲン基、
ｏ ヒドロキシ、および
ｏ アミノ。
１７．Ｘが、－ＣＨ２－および－ＣＨ２－ＣＨ２－から選択される、実施形態１～１６のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
１８．Ｙが、二価アミノ、二価酸素、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルキル基、および二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アミノアルキル基から選択され、二価アルキル基および二価アミノアルキル基が、以下から独立して選択される一つから三つの基で任意に置換され、
ｏ ヒドロキシで任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキル基、
ｏ Ｃ３－Ｃ６環状アルキル、
ｏ オキソ、および
ｏ ヒドロキシ、
または、二価アルキル基、二価アルコキシ基、二価アミノアルキル基、および二価チオアルキル基が、Ｃ３－Ｃ６環状アルキルと任意に融合される、実施形態１～１７のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
１９．Ｙが、
Figure 2023512213000058
 から選択される、実施形態１～１８のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
２０．ｏが０である、実施形態１～１９のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
２１．ｏが１である、実施形態１～１９のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
２２．ｐが０である、実施形態１～２１のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
２３．ｐが１である、実施形態１～２１のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
２４．Ｒ３が水素、およびＲ４が以下から選択される、実施形態１～２３のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
・ 水素、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
・ Ｃ３－Ｃ６環状アルキル基または３～６員のヘテロ環で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ６環状アルキル基であって、以下から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６の環状アルキル基、
ｏ ハロゲン基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ オキソ、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、および
ｏ アミド基、
・ ヘテロシクリック基であって、以下から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるヘテロシクリック基、
ｏ ハロゲン基、
ｏ オキソ、
ｏ ヒドロキシ、および
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、
・ ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖アルキル基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるヘテロアリール基、および
・ Ｃ１－Ｃ７直鎖および分岐アルキル基であって、以下から独立して選択される一つから五つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ７直鎖および分岐アルキル基、
ｏ アミノ基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ オキソ、
ｏ シアノ、
ｏ カルボン酸、
ｏ ハロゲン基、
ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ Ｃ３－Ｃ６環状アルキル基であって、ハロゲン基、Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、一つまたは二つのヒドロキシ基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、およびヒドロキシ、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、
ｏ Ｃ２－Ｃ６直鎖および分岐アルキニル基、
ｏ 少なくとも一つのヒドロキシで任意に置換されるＣ２－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
ｏ カルボニル－（４－メチルピペラジン－１－イル）、
ｏ カルボニル－（Ｎ－モルホリノ）、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および、
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、およびヒドロキシ、ハロゲン基、およびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して一つから三つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つから三つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基。
２５．Ｒ３およびＲ４が、それらが結合される窒素原子と共に、以下から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基を形成する、実施形態１～２３のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
ｏ ヒドロキシ、
ｏ オキソ、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基であって、ヒドロキシ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、オキソ、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるカルボキサミド基、
ｏ オキソ、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、およびヘテロシクリック基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、およびヒドロキシ基およびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基。
２６．Ｒ５が独立して、水素、ハロゲン基、およびＣ１－Ｃ６の直鎖および分岐アルキル基から独立して選択される、実施形態１～２５のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
２７．Ｒ５が、水素、フルオロ、およびメチルから独立して選択される、実施形態１～２６のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
２８．化合物が、式（Ｖ－ａ）および（Ｖ－ｂ）の化合物、
Figure 2023512213000059
 その薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、およびｐが、実施形態１に定義されるとおりである、実施形態１に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
２９．各Ｒ１が以下から独立して選択される、実施形態２８に記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、
・ シアノ、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ Ｃ２－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、および
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基。
３０．各Ｒ１が、ハロゲン基およびＣ１－Ｃ６の直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基から独立して選択される、実施形態２８または２９に記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
３１．各Ｒ１が、フルオロおよびＣＦ３から独立して選択される、実施形態２８～３０のいずれか一つに記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
３２．各Ｒ１が、フルオロである、実施形態２８～３１のいずれか一つに記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容可能な塩。
３３．Ｒ２が、以下から選択される、実施形態２８～３２のいずれか一つに記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、
・ シアノ、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ Ｃ２－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、および
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基。

３４．Ｒ２が、ハロゲン基から選択される、実施形態２８～３３のいずれか一つに記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
３５．Ｒ２が、フルオロである、実施形態２８～３４のいずれか一つに記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容可能な塩。
３６．Ｙが、二価アミノ、二価酸素、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルキル基、および二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アミノアルキル基から選択され、二価アルキル基および二価アミノアルキル基が、以下から独立して選択される一つから三つの基で任意に置換され、
ｏ ヒドロキシで任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキル基、
ｏ Ｃ３－Ｃ６環状アルキル、
ｏ オキソ、および
ｏ ヒドロキシ、
または、二価アルキル基、二価アルコキシ基、二価アミノアルキル基、および二価チオアルキル基が、Ｃ３－Ｃ６環状アルキルに任意に融合される、実施形態２８～３５のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
３７．Ｙが、
Figure 2023512213000060
 から選択される、実施形態２８～３６のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
３８．ｐが０である、実施形態２８～３７のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
３９．ｐが１である、実施形態２８～３７のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
４０．Ｒ３が水素およびＲ４が以下から選択される、実施形態２８～３９のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
・ 水素、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
・ Ｃ３－Ｃ６環状アルキル基または３～６員のヘテロ環で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ６環状アルキル基であって、以下から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６の環状アルキル基、
ｏ ハロゲン基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ オキソ、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、および
ｏ アミド基、
・ ヘテロシクリック基であって、以下から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるヘテロシクリック基、
ｏ ハロゲン基、
ｏ オキソ、
ｏ ヒドロキシ、および
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、
・ ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖アルキル基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるヘテロアリール基、および
・ Ｃ１－Ｃ７直鎖および分岐アルキル基であって、以下から独立して選択される一つから五つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ７直鎖および分岐アルキル基、
ｏ アミノ基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ オキソ、
ｏ シアノ、
ｏ カルボン酸、
ｏ ハロゲン基、
ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ Ｃ３－Ｃ６環状アルキル基であって、ハロゲン基、Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、一つまたは二つのヒドロキシ基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、およびヒドロキシ、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、
ｏ Ｃ２－Ｃ６直鎖および分岐アルキニル基、
ｏ 少なくとも一つのヒドロキシで任意に置換されるＣ２－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
ｏ カルボニル－（４－メチルピペラジン－１－イル）、
ｏ カルボニル－（Ｎ－モルホリノ）、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および、
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、およびヒドロキシ、ハロゲン基、およびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して一つから三つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つから三つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基。
４１．Ｒ３およびＲ４が、それらが結合される窒素原子と共に、以下から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基を形成する、実施形態２８～３９のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
ｏ ヒドロキシ、
ｏ オキソ、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基であって、ヒドロキシ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、オキソ、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるカルボキサミド基、
ｏ オキソ、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、およびヘテロシクリック基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、およびヒドロキシ基およびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基。
４２．式（Ｉａ）の化合物、
Figure 2023512213000061
 その薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される化合物であって、式中、
（ｉ）各Ｒ１は、以下から独立して選択され、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、
・ シアノ、
・ －ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ Ｃ２－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
・ ベンジルオキシ基、ベンジルアミノ基、またはベンジルチオ基、
・ ３～６員のヘテロシクロアルケニル基、
・ ３～６員のヘテロシクロアルキル基、および
・ ５および６員のヘテロアリール基、または
二つのＲ１基は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ４－Ｃ８シクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を形成し、
（ｉｉ）各Ｒ２は、以下から独立して選択され、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、
・ シアノ、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ Ｃ２－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、および
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
（ｉｉｉ）ｍは、０、１、２、３、および４から選択され、
（ｉｖ）ｎは、０、１、２、３、４、および５から選択され、
（ｖ）Ｘは、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルキル基および二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状チオアルキル基から選択され、二価アルキル基および二価チオアルキル基は、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換され、
ｏ Ｃ１－Ｃ６アルキル基、
ｏ アリール基、
ｏ ヘテロアリール基、
ｏ ハロゲン基、
ｏ ヒドロキシ、および
ｏ アミノ、
（ｖｉ）Ｙは、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルキル基、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アミノアルキル基、および二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、から選択され、二価アルキル基、二価アルコキシ基、二価アミノアルキル基、および二価チオアルキル基は、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換され、
ｏ Ｃ１－Ｃ６アルキル基、
ｏ アリール基、
ｏ ヘテロアリール基、
ｏ ハロゲン基、
ｏ ヒドロキシ、および
ｏ アミノ、
（ｖｉｉ）ｏは、０、１、２、３、および４から選択され、
（ｖｉｉｉ）ｐは、０、１、２、３、および４から選択され、
（ｉｘ）Ｒ３およびＲ４は、以下から独立して選択され、
・ 水素、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
・ Ｃ１－Ｃ６環状アルキル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、およびアミド基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６環状アルキル基、
・ ヘテロシクリック基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロシクリック基、
・ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロアリール基、および
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、アルキル基は以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換され、
ｏ アミノ基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ シアノ、
ｏ カルボン酸、
ｏ ハロゲン基、
ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ ハロゲン基およびヒドロキシから選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキニル基、
ｏ 少なくとも一つのヒドロキシで任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
ｏ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアリール基、
ｏ カルボニル－（４－メチルピペラジン－１－イル）、
ｏ カルボニル－（Ｎ－モルホリノ）、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基を形成して、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ オキソ、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基であって、ヒドロキシ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるカルボキサミド基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、およびヘテロシクリック基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、および
（ｖｉ）各Ｒ５は、以下から独立して選択される、化合物。
・ 水素、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、および
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基。
４３．Ｒ３が、水素またはメチルである、実施形態４２に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
４４．Ｒ３が、水素である、実施形態４２または４３に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
４５．各Ｒ１が、ハロゲン基から独立して選択される、実施形態４２～４４のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
４６．各Ｒ１が、フルオロである、実施形態４２～４５のいずれか一つに記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容可能な塩。
４７．各Ｒ２が、ハロゲン基およびメチルから独立して選択される、実施形態４２～４６のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
４８．各Ｒ２が、ハロゲン基から独立して選択される、実施形態４２～４７のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
４９．各Ｒ２が、フルオロである、実施形態４２～４８のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
５０．ｍが１または２である、実施形態４２～４９のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
５１．ｍが２である、実施形態４２～５０のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
５２．ｎが１または２である、実施形態４２～５１のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
５３．ｏが１である、実施形態４２～５２のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
５４．ｐが１である、実施形態４２～５３のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
５５．ｏが０である、実施形態４２～５２のいずれか一つまたは５４に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
５６．ｐが０である、実施形態４２～５１のいずれか一つまたは５３に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
５７．Ｒ５が水素である、実施形態４２～５６のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
５８．式（ＩＩ）の化合物、
Figure 2023512213000062
 その薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択され、式中、
（ｉ）各Ｒ１は、以下から独立して選択され、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、
・ シアノ、
・ －ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ Ｃ２－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
・ ベンジルオキシ基、ベンジルアミノ基、またはベンジルチオ基、
・ ３～６員のヘテロシクロアルケニル基、
・ ３～６員のヘテロシクロアルキル基、および
・ ５および６員のヘテロアリール基、または
二つのＲ１基は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ４－Ｃ８シクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を形成し、
（ｉｉ）各Ｒ２は、以下から独立して選択され、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、
・ シアノ、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
・ Ｃ２－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、および
・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
（ｉｉｉ）ｍは、０、１、２、３、および４から選択され、
（ｉｖ）ｎは、０、１、２、３、４、および５から選択され、
（ｖ）Ｒ３およびＲ４は、以下から独立して選択され、
・ 水素、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
・ Ｃ１－Ｃ６環状アルキル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、およびアミド基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６環状アルキル基、
・ ヘテロシクリック基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロシクリック基、
・ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアリール基、
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロアリール基、および
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、アルキル基は以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換され、
ｏ アミノ基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ シアノ、
ｏ カルボン酸、
ｏ ハロゲン基、
ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ ハロゲン基およびヒドロキシから選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキニル基、
ｏ 少なくとも一つのヒドロキシで任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
ｏ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアリール基、
ｏ カルボニル－（４－メチルピペラジン－１－イル）、
ｏ カルボニル－（Ｎ－モルホリノ）、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基を形成して、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ オキソ、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基であって、ヒドロキシ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるカルボキサミド基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、およびヘテロシクリック基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、および
（ｖｉ）各Ｒ５は、以下から独立して選択される、化合物。
・ 水素、
・ ハロゲン基、
・ ヒドロキシ、
・ チオール、
・ アミノ、および
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基。
５９．
（ｉ）各Ｒ１は、以下から独立して選択され、
・ ハロゲン基、および
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状のアルキル基、
（ｉｉ）各Ｒ２は、以下から独立して選択され、
・ ハロゲン基、および
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状のアルキル基、
（ｉｉｉ）ｍは、０、１、２、および３から選択され、
（ｉｖ）ｎは１または２である、実施形態５８に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
６０．
（ｉ）各Ｒ１は、以下から独立して選択され、
・ ハロゲン基、および
・ メチル、
（ｉｉ）各Ｒ２は、以下から独立して選択され、
・ ハロゲン基、および
・ メチル、
（ｉｉｉ）ｍは、０、１、または２であり、および
（ｉｖ）ｎは１または２である、実施形態５８または５９に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
６１．各Ｒ１が、フルオロである、実施形態５８～６０のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
６２．各Ｒ２が、フルオロである、実施形態５８～６１のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
６３．ｍが０、１または２である、実施形態５８～６２のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
６４．ｍが２である、実施形態５８～６３のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
６５．ｍが０である、実施形態５８～６３のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
６６．ｎが１または２である、実施形態５８～６５のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
６７．ｎが１である、実施形態５８～６５のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
６８．Ｒ５が、水素、アミノ、アルキル、およびハロから選択される、実施形態５８～６７のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
６９．Ｒ５が、水素およびＣ１－Ｃ６の直鎖アルキル基から選択される、実施形態５８～６７のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
７０．Ｒ５が水素である、実施形態５８～６９のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
７１．Ｒ３が、水素およびＣ１－Ｃ６の直鎖および分岐アルキル基から選択される、実施形態５８～７０のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
７２．Ｒ３が、水素およびメチルから選択される、実施形態５８～７１のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
７３．Ｒ４が、以下から選択される、実施形態５８～７２のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、
ｏ アミノ基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ シアノ、
ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基。
７４．Ｒ４が、以下から選択される、実施形態５８～７３のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、および
ｏ ５または６員のヘテロアリール基であって、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される５または６員のヘテロアリール基。
７５．Ｒ４が、以下から選択される、実施形態５８～７４のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、
ｏ ヒドロキシ、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される５または６員のヘテロアリール基。
７６．Ｒ３およびＲ４が、それらが結合される窒素原子と共に、以下から独立して選択される少なくとも一つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基を形成する、実施形態５８～７０のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
ｏ ヒドロキシ、
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基、および
ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアミド基。
７７．化合物１～２８６（表１）、それらの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される化合物。
７８．化合物２８７～４６５（表２）、それらの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される化合物。
７９．実施形態１～７８のいずれか一つに記載の化合物、塩、重水素化誘導体、および薬学的に許容される担体、を含む、医薬組成物。
８０．それを必要とする患者に、実施形態１～７８のいずれか一つに記載の化合物、塩、重水素化誘導体または実施形態７９に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を治療する方法。
８１．ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、ＥＳＫＤ、ＮＤＫＤ、ＦＳＧＳ、ＨＩＶ関連腎症、動脈性腎硬化症、ループス腎炎、微量アルブミン尿、および慢性腎臓病から選択される、実施形態８０に記載の方法。
８２．ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、ＦＳＧＳである、実施形態８０に記載の方法。
８３．ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、ＮＤＫＤである、実施形態８０に記載の方法。
８４．ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、ＥＳＫＤである、実施形態８０に記載の方法。
８５．ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、ホモ接合性Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍおよびホモ接合性Ｇ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌから選択されるＡＰＯＬ１遺伝学対立遺伝子と関連がある、実施形態８０～８４のいずれか一つに記載の方法。
８６．ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、複合ヘテロ接合性Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４ＭおよびＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌＡＰＯＬ１遺伝学対立遺伝子と関連がある、実施形態８０～８４のいずれか一つに記載の方法。
８７．前述のＡＰＯＬ１を、実施形態１～７８のいずれか一つに記載の化合物、塩、または重水素化誘導体、または実施形態７９に記載の医薬組成物と接触させることを含む、ＡＰＯＬ１活性を阻害する方法。
８８．ＡＰＯＬ１が、ホモ接合性Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍおよびホモ接合性Ｇ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌから選択されるＡＰＯＬ１遺伝学対立遺伝子と関連がある、実施形態８７に記載の方法。
８９．ＡＰＯＬ１が、複合ヘテロ接合性Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４ＭおよびＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌＡＰＯＬ１遺伝学対立遺伝子と関連がある、実施形態８７に記載の方法。
一般的な合成スキーム
本開示の別の態様は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物、化合物１～２８６および化合物２８７～４６５の化合物、それらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、および前述のいずれかを作成する中間物、を作製する方法を提供する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物、化合物１～２８６（表１）および化合物２８７～４６５（表２）、これらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、を調製するための合成スキームおよび説明全体を通して、以下の略語が用いられる。
略語
ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル
ＡＲＰ＝アッセイレディプレート
ＢＢＢＰＹ＝４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル
ＣＢｚＣｌ＝クロロギ酸ベンジル
ＣＤＭＴ＝２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
ＤＭＥＭ＝ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＦＢＳ＝ウシ胎児血清
ＦＬＵ＝蛍光値
ＨＡＴＵ＝［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチレン］－ジメチル－ アンモニウム（六フッ化リンイオン）
ＨＤＭＣ＝Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－ Ｎ－メチルメタンアミニウム（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎａｍｉｎｉｕｍ）ヘキサフルオロリン酸
ＨＥＰＥＳ＝４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＢＳＳ＝Ｈａｎｋの平衡塩溶液
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＥＤ＝発光ダイオード
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＭＭ＝Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＰ＝Ｎ－メチルピロリジン
ＰＢＳ＝リン酸緩衝食塩水
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩＩ）ジクロリド
ＰＰ＝ポリプロピレン
ＰＴＳＡ＝ｐ－トルエンスルホン酸一水和物
Ｔ３Ｐ＝２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
Ｔｅｔ＝テトラサイクリン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン
ＴＭＳＳ＝トリス（トリメチルシリル）シラン
スキーム１は、式１－４のインドールの調製に適したプロセスを提供する。一部の実施形態では、Ｘ１はハロゲンである。一部の実施形態では、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒである。Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは上記に定義されるとおりである。アルキンをカップリングするための任意の適切な条件を使用して、式１－１のアリールハロゲン化物および式１－２のアルキンを変換して、式１－３のアミノアリールアルキンを得ることができる。例えば、一部の実施形態では、カップリングは、ＣｕＩまたはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２の触媒システムの存在下で行われる。一部の実施形態では、反応は、少なくとも一つの塩基の存在下で行われる。一部の実施形態では、少なくとも一つの塩基はＤＩＰＥＡまたはＮＥｔ３である。一部の実施形態では、式１－３の化合物を、式１－４のインドールに変換することは、加熱の存在下で、少なくとも一つの極性溶媒中で、ＣｕＩまたはＰｄＣｌ２で処理することによって達成される。一部の実施形態では、少なくとも一つの極性溶媒は、ＤＭＦおよびＭｅＣＮから選択される。一部の実施形態では、加熱は、１００℃より大きい。
スキーム１
Figure 2023512213000063
スキーム２は、式Ｉの調製のためのプロセスを記述する。式１－４のインドールは、式２－１のカルボニル化合物と反応して、式２－２の化合物を得てもよい。化合物２－１は、式１－４の化合物と還元カップリングしたときに式２－２の化合物を形成するのに適した任意のケトンまたはアルデヒドである。例えば、Ｘ’はＣＨであってもよく、またはＸ’は存在しなくてもよい（ｏ＝０）。一部の実施形態では、反応は、少なくとも一つの酸および少なくとも一つの還元剤の存在下で行われる。一部の実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸から選択される。一部の実施形態では、還元剤はＥｔ３ＳｉＨである。反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中で行われてもよい。式Ｉの化合物の調製のためのプロセスには、アミド結合の形成のための任意の適切な方法を使用した、式２－２のカルボン酸およびアミン１－５のカップリングが含まれる。
スキーム２
Figure 2023512213000064
スキーム３は、式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスを記述し、一部の実施形態では、式３－２の化合物は、式１－４のインドールおよび式３－１のケトンから調製される。一部の実施形態では、反応は、少なくとも一つの酸および少なくとも一つの還元剤の存在下で行われる。一部の実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸から選択される。一部の実施形態では、還元剤はＥｔ３ＳｉＨである。一部の実施形態では、反応は、少なくとも一つの溶媒中で実施される。一部の実施形態では、一つの溶媒はジクロロメタンである。一部の実施形態では、スキーム３に記載の通り、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＶ）の化合物を調製するためのプロセスは、少なくとも一つのアミドカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＣＤＭＴ、ＨＤＭＣ、またはＴ３Ｐ）および少なくとも一つの適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡ）の存在下で、式３－２の化合物を式１－５のアミンと反応させることを含む。一部の実施形態では、アミドカップリング剤は、ＨＡＴＵ、ＣＤＭＴ、ＨＤＭＣ、およびＴ３Ｐから選択される。一部の実施形態では、適切な塩基は、ＤＩＰＥＡおよびＴＥＡから選択される。一部の実施形態では、少なくとも一つの溶媒中のＨＡＴＵおよびトリエチルアミンが使用される。一部の実施形態では、溶媒はＤＭＦである。アミド結合形成のための他の適切な条件を使用して、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＶ）の化合物を、式１－５および３－２の化合物から調製してもよい。
スキーム３
Figure 2023512213000065
式４－３および４－５の化合物を調製するためのプロセスをスキーム４に示す。ＬＧ１は、例えばｐ－ニトロフェノールなどの任意の適切な脱離基である。一部の実施形態では、ＬＧ１がｐ－ニトロフェノール基である場合、式４－１のアミンは、ｐ－ニトロフェノールカルバメートの形成のための任意の適切な試薬で処理することによって、式４－２の中間体に変換されてもよい。例えば、反応は、ｐ－ニトロフェノールカルボネートまたは（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデートの存在下で行われてもよい。反応は、ピリジンなどの塩基性溶媒中で行われてもよい。代替的な条件下で、式４－２の化合物は、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中で、ｐ－ニトロフェノールカルボネートで処理することによって調製され得る。式４－２の中間体の溶液に式１－５のアミンを加えると、式４－３の化合物が得られる。一部の実施形態では、反応は、トリエチルアミンなどの塩基およびＤＭＦなどの溶媒の存在下で行われてもよい。反応は、室温で、または追加の熱を用いて行われてもよい。
スキーム４
Figure 2023512213000066
スキーム５は、式５－２の化合物を調製するためのプロセスを示す。式４－１のアミンは、式５－１が塩基および溶媒の存在下にある場合、ハロゲン化アルキルと反応し得る。一部の実施形態では、塩基は、トリエチルアミンであってもよい。一部の実施形態では、溶媒はＤＭＦであってもよい。一部の実施形態では、反応は、室温で行われてもよい。
スキーム５
Figure 2023512213000067
スキーム６は、式６－３および６－６のアミンの調製のためのプロセスを示す。式６－３および６－６のアミンは、スキーム４およびスキーム５の式４－１の化合物として使用され得る。ＰＧ１は、例えばＣＢｚまたはＢｏｃなどの任意の適切な窒素保護基である。式６－２の化合物は、還元的アルキル化を実施するのに適した任意の条件を使用して、式１－４のインドールおよび式６－２のケトンから調製され得る。酸および還元剤は、還元的アルキル化工程で使用されうる。一部の実施形態では、使用される酸は、トリフルオロ酢酸およびメタンスルホン酸である。一部の実施形態では、還元剤は、トリエチルシランであってもよい。式６－３の化合物は、窒素保護基の除去のための任意の適切な条件を使用して、６－２から調製され得る。例えば、ＰＧ１がＣＢｚである場合、水素ガスおよび炭素触媒上のパラジウムを使用した水素化分解により、式６－３の化合物が得られる。一部の実施形態では、反応は、ＴＨＦおよびメタノールなどの溶媒混合物中で実施される。式６－６の化合物は、式６－３の化合物の調製について記載したプロセスを使用して、式１－４のインドールおよび式６－５のアルデヒドから調製することができる。
スキーム６
Figure 2023512213000068
スキーム７は、式７－３の化合物を調製するためのプロセスを示す。式７－２の化合物は、還元的アルキル化のための任意の適切な条件を使用して、１－４および７－１から調製され得る。式７－３の化合物は、ニトリル基のアミンへの還元のための任意の適切な方法を使用して調製され得る。一部の実施形態では、ラネーニッケルなどの触媒を使用した水素化を使用してもよい。反応は、メタノール中のアンモニアの溶液などの溶媒中で行われてもよい。反応は、高圧、例えば、６０ｐｓｉの水素雰囲気で行われてもよい。一部の代替的実施形態では、ＬｉＡｌＨ４を用いた還元を使用してもよい。反応は、ＴＨＦなどの溶媒中で行われてもよい。反応は、加熱（例えば、６０℃）の存在下で行われてもよい。式７－３の化合物は、式４－１の化合物として使用されてもよい。
スキーム７
Figure 2023512213000069
スキーム８は、式８－１のアルコールから式８－３の化合物を調製するためのプロセスを示す。ＬＧ２は、カルボネートを形成する任意の適切な活性化アルコールである。式８－２の化合物は、カルバメートの調製のための任意の適切な試薬を使用して、式８－１のアルコールから調製され得る。例えば、ＬＧ２がｐ－ニトロフェノールである場合、式８－２の化合物は、ｐ－ニトロフェノールカルボネートまたは（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデートで８－１の処理をすることにより調製され得る。反応は、好適な塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下で実施される。ジクロロメタンなどの溶媒を使用してもよい。式８－３の化合物は、塩基および溶媒の存在下で、式８－２のカルバメートおよび式１－５のアミンから調製され得る。一部の実施形態では、ピリジンなどの塩基およびＤＭＦなどの溶媒が使用され得る。反応は、加熱の存在下で行われてもよい。例えば、反応は、８０℃で行われてもよい。
スキーム８
Figure 2023512213000070
スキーム９は、式９－３のアルコールを調製するためのプロセスを示す。式９－３のアルコールは、式８－１の化合物として使用されてもよい。ＰＧ２は、任意の適切なアルコール保護基である。例えば、ＰＧ２はアセテート基であってもよい。式９－２の化合物は、式１－４のインドールで式９－１の化合物の還元的アルキル化を行うことにより調製され得る。還元的アルキル化のための任意の適切な条件を使用してもよい。一部の実施形態では、Ｅｔ３ＳｉＨなどの還元剤が使用され得る。ＴＦＡなどの酸を使用してもよい。反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中で行われてもよい。式９－３の化合物は、アルコール保護基を除去するための適切な方法を使用して、式９－２の化合物から調製されてもよい。例えば、ＰＧ２がアセテート基である場合、メタノールなどの溶媒中のＫ２ＣＯ３などの塩基を用いた処理を使用して、式９－３の化合物を得てもよい。
スキーム９
Figure 2023512213000071
スキーム１０は、式１０－３の化合物を調製するためのプロセスを示す。式１０－３の化合物中の環Ａは、窒素原子を含む。式１０－３の化合物は、アミン１０－３および式１０－２のイソシアネートから調製されてもよい。一部の実施形態では、反応は、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で実施されてもよい。一部の実施形態では、反応は、ＤＭＳＯなどの溶媒中で実施される。
スキーム１０
Figure 2023512213000072
本明細書に記載される開示が、より完全に理解され得るように、以下の実施例が記載される。これらの実施例は、例示のみを目的としており、いかなる方法でも本開示を制限するものとして解釈されるべきではないことは、理解されるべきである。

実施例１ 化合物の合成
一般的な精製および分析方法
別途明記されない限り、すべての最終生成物を、必要に応じて逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）、勾配：Ｈ２Ｏ中１０－１００％のＭｅＣＮ、修飾子：０．２％のギ酸または０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製した。
生成物を、ＬＣＭＳ方法Ａ、Ｂ、またはＣによって分析した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚおよび保持時間を収集した。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ＨＰＬＣ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム。勾配：３．８分間で２－９８％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ。ＴＦＡ修飾子。
ＬＣＭＳ方法Ｂ：ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８カラム。勾配：５－９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ。ＴＦＡ修飾子。
ＬＣＭＳ方法Ｃ：ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８カラム。勾配：１０－６０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ。ＴＦＡ修飾子。

Ｓ１－Ｓ３の調製
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンカルボン酸（Ｓ１）、３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンカルボン酸［ＴＲＡＮＳ］（Ｓ２）および３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンカルボン酸［ＣＩＳ］（Ｓ３）
Figure 2023512213000073
 ステップ１．２，４－ジフルオロ－６－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］アニリン（Ｃ２）の合成
２，４－ジフルオロ－６－ヨード－アニリンＣ２（１３４ｇ、５２５．５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＮＥｔ３（１．３Ｌ）、続いてＤＭＦ（２５０ｍＬ）、１－エチニル－４－フルオロ－ベンゼン（８３．５ｇ、６９５．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０．５ｇ、１０７．６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（５００ｍＬ）を添加した。混合物を、酢酸エチルで抽出し、濾過し、真空中で濃縮した。生成物混合物を、シリカゲルプラグ（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２）を通して濾過し、続いて第二のシリカプラグ濾過（溶出液：ヘプタン中３０－４０％のＥｔＯＡｃ）を行った。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０－２０％のＥｔＯＡｃ）により、淡黄色個体として生成物（８７ｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１４－７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７－６．７１（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（Ｃ３）の合成
ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－６－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］アニリンＣ２（４６ｇ、１６７．５ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕＩ（１．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流下で加熱した。水（８００ｍＬ）を添加し、混合物をＭＴＢＥで抽出した。次いで、混合物を、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空中で濃縮して、生成物を得、これをさらなる精製することなくその後の工程において使用した（４１ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．２７－７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５－６．６３（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンカルボン酸（Ｓ１）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（１００ｍｇ、０．４０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、３－オキソシクロブタンカルボン酸（４７ｍｇ、０．４１１９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（２３５ｍｇ、２．０２１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２３０ｍｇ、２．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで濃縮し、水／酢酸エチル混合物中に再溶解した。有機層を、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４．３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンカルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）（４０ｍｇ、２１％）で乾燥した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２０（ｓ、１Ｈ）、１１．７２（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１－７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．００（ｄｄｔ、Ｊ＝１１．７、９．８、２．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４－３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．２６－２．９１（ｍ、１Ｈ）２Ｈ、２．７７－２．５４（ｍ、２Ｈ、溶媒ピークにより不明瞭）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４６．２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンカルボン酸［ＴＲＡＮＳ］（Ｓ２）および３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンカルボン酸［ＣＩＳ］（Ｓ３）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（２０ｍｇ、８０．９０ ｍｍｏｌ）および３－オキソシクロブタンカルボン酸（１３．９ｍｇ、１２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（６５ｍｇ、４０７．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＦＡ（３１ｍＬ、４０２．４ｍｍｏｌ）を、温度を監視しながら、添加ロートを介してゆっくりと添加した。わずかな発熱（２－３℃）が添加中に観察された。１時間後、温度は２４℃に上昇した。反応物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチしてｐＨ７を得た。有機層を分離し、塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え、固体を粉砕した。混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。混合物は、シスおよびトランス異性体の混合物として生成物を含有した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０－２０％のＭｅＯＨ）により、生成物を得た。
ＳＦＣ分析を使用して、クロマトグラフィーによりシスおよびトランス異性体を識別した。カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｌａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ、４．６×１００ｍｍ。移動相：２０％メタノール（５ｍＭアンモニア含有）、８０％二酸化炭素。流れ：５ｍＬ／分。
ピークＡ（第一の溶出ピーク、保持時間０．８６分）。トランス異性体。
ピークＢ（第二の溶出ピーク、保持時間０．９８分）。シス異性体。
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンカルボン酸［トランス］Ｓ２（８．４９ｇ、３０％）の合成 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７９－７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、９．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｐｄ、Ｊ＝９．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄｄｄ、Ｊ ＝９．４、７．３、３．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９－２．５６（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４６．０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンカルボン酸［ＣＩＳ］Ｓ３（１１．７ｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．６９（ｓ、１Ｈ）、７．７４－７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．３７－７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、９．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｔｔ、Ｊ＝１０．２、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｔｔ、Ｊ＝９．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６９－２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、Ｊ＝ ２．２Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。
調製Ｓ４
１－エチニル－４－フルオロベンゼン－２，３，５，６－ｄ４（Ｓ４）
Figure 2023512213000074
 ステップ１．１－ブロモ－４－フルオロベンゼン－２，３，５，６－ｄ４（Ｓ５）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の臭素（３４．８ｇ、２１８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、１８－２０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の１－フルオロベンゼン－２，３，４，５，６－ｄ５ Ｃ４（２０ｇ、２００ｍｏｌ、１当量）およびＦｅＣｌ３（０．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ、０．０２当量）の溶液に滴下して加えた。室温で１．５時間攪拌した後、混合物を、水（３×５０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム溶液（０．７２Ｍ、５０ｍＬ）、および追加の水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。同じ方法で処理されたこの反応（５ｇの１－フルオロベンゼン－２，３，４，５，６－ｄ５）の小規模なランを、蒸留のために組み合わせて溶媒を除去した。合わせた有機層を、雰囲気蒸留下で蒸発させてジクロロメタンを除去し、次いで蒸留して、無色油として生成物（３３．３ｇ、収率７５％、ｂ．ｐ．１５０－１５２ｏＣ）を得た。
ステップ２．（（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４ ）エチニル）トリメチルシラン（Ｃ６）の合成
（トリメチルシリル）アセチレン（３２．９ｍＬ、２３２．５ｍｍｏｌ、１．３当量）、銅（Ｉ）ヨウ化物（３．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を室温でＮＥｔ３（３１０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－フルオロベンゼン－２，３，５，６－ｄ４ Ｃ５（３３．３ｇ、１８６．０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に加えた。混合物を、窒素で１０分間パージし、次いで７０－８０℃で１８時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、これをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を３０℃で減圧下で濃縮して、生成物（４５．３ｇ）を暗褐色の油として得、これをその後使用した。
ステップ３．１－エチニル－４－フルオロベンゼン－２，３，５，６－ｄ４（Ｓ４）の合成
炭酸カリウム（１２８．５ｇ、９３０ｍｍｏｌ、５当量）を、ＭｅＯＨ（６２０ｍＬ）中の（（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）エチニル）トリメチルシランＣ６（４５．３ｇ、１８６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびヘキサン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（２０００ｍＬ）で希釈し、分離した。水層をヘキサン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（５０ｍｂａｒ、５℃）で濃縮して、生成物（３０ｇ、理論収率２３．０９ｇ）を暗い油として得た。（注：１－エチニルｌ－４－フルオロベンゼン－２，３，５，６－ｄ４は揮発性であり、減圧下または大気圧蒸留下で他の溶媒（ＭｅＯＨ、ヘキサン）と共蒸留した。粗１－エチニルｌ－４－フルオロベンゼン－２，３，５，６－ｄ４Ｓ４を、溶媒の蒸発中の損失を最小限に抑えるために、カラム精製を行わずに次のステップで使用した。）
化合物１
Ｎ－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンカルボキサミド（１）
Figure 2023512213000075
ＤＭＦ（９２０ｍＬ）中の３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタン－カルボン酸（１３０ｇ、３７６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２１７ｇ、５７０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。反応物を、氷浴上で５℃に冷却した。２－アミノアセトアミド（塩酸塩）（４８ｇ、４３４．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９７ｍＬ、１．１３１ｍｏｌ）を、３０℃未満の温度を維持しながら添加ロートを介してゆっくりと添加した。氷浴を除去し、室温で１時間攪拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加した。生成物は、クエンチ中に結晶化した。固体を濾過して除去し、水（１Ｌ）で洗浄した。濾液層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄し、次いで合わせた有機層を、水（２Ｌ）および塩水（２Ｌ）で洗浄した。生成物が有機層から沈殿し、固体を濾過した。濾液を、減圧下で元の体積の９０％まで濃縮した（追加の生成物は含まない）。合わせた固体を、４：１の水／アセトン（５００ｍＬ）中で１２時間スラリー化した。固体を濾過し、水（４００ｍＬ）で洗浄し、５５℃の真空オーブンで一晩乾燥させた。Ｎ－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンカルボキサミド（１０９．７５ｇ、７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．５６－７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝９．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、９．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８－４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｄｔｄ、Ｊ＝９．２、４．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５－２．５６（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０２．２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＦＣ分析は、９９：１のトランス／シス比を示す（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｌａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、移動相：４０％ＭｅＯＨ（５ｍＭアンモニア含有）、７０％二酸化炭素。 流量：７５ｍＬ／分）。
単結晶Ｘ線構造により、トランス立体化学を確認した。
化合物２－４５
化合物２－４５（表３）を、標準手順Ａに記載されるように、ＨＡＴＵカップリングによりＳ２および市販のアミンから調製した。
標準手順Ａ．アミンのＨＡＴＵカップリング
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタン－カルボン酸Ｓ２（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に、アミン（０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（約３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（約７．３ｍｇ、１０．１ｕＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．１％のトリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ。
Figure 2023512213000076
Figure 2023512213000077
Figure 2023512213000078
Figure 2023512213000079
Figure 2023512213000080
Figure 2023512213000081
Figure 2023512213000082
Figure 2023512213000083
Figure 2023512213000084
Figure 2023512213000085
Figure 2023512213000086
 化合物４６
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）シクロブタンカルボキサミド（４６）
Figure 2023512213000087
２５０ｍＬの丸底フラスコを、磁気攪拌棒、３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンカルボン酸（５．６３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８．５ｇ、６５．７７ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（２．２ｇ、３６．０２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１２ｇ、３１．５６ｍｍｏｌ）で満たした。反応物を、室温で攪拌した。混合物を水（約２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２００ｍＬ）、塩水（約２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物は、真空中で濾過、濃縮し、体積を約５０ｍＬに低減した。生成物は白色の沈殿物を形成し、これをブフナーロートを使用して真空濾過を介して収集した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、収集し、真空下で乾燥させて、３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）シクロブタンカルボキサミド（４．８６ｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、アセトン）δ１０．６９（ｓ、１Ｈ）、７．７７－７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６－７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、９．７、２．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５－３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｔｄ、Ｊ＝５．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９－３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７１－２．４６（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８９．２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物４７－４８
化合物４７－４８（表４）を、標準手順Ａに従って、Ｓ２と適切な市販のアミンとのカップリングによって調製した。
Figure 2023512213000088
Figure 2023512213000089
 化合物４９－８２
化合物４９－８２（表５）を、標準手順Ａに従って、ＨＡＴＵカップリングによりＳ２および適切な市販のアミンから調製した。
Figure 2023512213000090
Figure 2023512213000091
Figure 2023512213000092
Figure 2023512213000093
Figure 2023512213000094
Figure 2023512213000095
Figure 2023512213000096
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Figure 2023512213000099
Figure 2023512213000100
Figure 2023512213000101
Figure 2023512213000102
Figure 2023512213000103
 化合物８３－１６１
化合物８３－１６１（表６）を、標準手順Ａに従って、ＨＡＴＵカップリングによりＳ２および適切な市販のアミンから調製した。
Figure 2023512213000104
Figure 2023512213000105
Figure 2023512213000106
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Figure 2023512213000120
Figure 2023512213000121
 化合物１６２－２３４
化合物１６２－２３４（表７）を、標準手順Ａに従って、ＨＡＴＵカップリングによりＳ２および適切な市販のアミンから調製した。
Figure 2023512213000122
Figure 2023512213000123
Figure 2023512213000124
Figure 2023512213000125
Figure 2023512213000126
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Figure 2023512213000130
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Figure 2023512213000134
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Figure 2023512213000140
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Figure 2023512213000142
Figure 2023512213000143
Figure 2023512213000144
 化合物２３５
Ｎ－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（２，３，５，６－テトレドテリオ－４－フルオロ－フェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンカルボキサミド（２３５）
Figure 2023512213000145
 ステップ１．２，４－ジフルオロ－６－（（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）エチニル）アニリン（Ｃ８）
ＮＥｔ３（５５０ｍＬ）中の粗２，４－ジフルオロ－６－イオドアニリンＣ７（５９．７ｇ、５８％の純度、１３５．８ｍｍｏｌ、１当量）および粗１－エチニル－４－フルオロベンゼン－２，３，５，６－ｄ４ Ｃ５６（２８．１ｇ、６０％の純度、１３５．８０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、窒素で１０分間パージした。Ｃｕｌ（５．２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（９．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで混合物を４０℃で減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（８００ｇのシリカゲル、乾燥装填、ヘプタン中０～１０％のジクロロメタンの勾配で毎回溶出）で二回精製し、生成物Ｃ８（４０．５ｇ）を褐色固体として得、これをさらなる精製を行うことなくその後の工程で使用した。（この物質は、まだいくつかの未反応の２，４－ジフルオロ－６－ヨードアニリンを含有していた（ＬＣＭＳに基づく４０％））。
ステップ２．５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール（Ｃ９）
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－６－（（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）エチニル）アニリンＣ８（３９．５ｇ、６０％純度、１５７．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、窒素で１０分間パージした。ＣｕＩ（３．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、混合物を窒素でさらに１０分間パージした。混合物を、１４５℃でさらに２０時間加熱し、室温に冷却した。混合物を６０°Ｃで減圧下で濃縮し、ＤＭＦの大部分を除去した。残渣を、水（５００ｍＬ）およびｔ－ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、これをｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液の層を分離し、水層をｔ－ブチルメチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で４０℃で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０－１０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドールを、オレンジ色－褐色の固体（１９ｇ、収率８０％）として得た。
（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－カルボン酸（Ｃ１０）
トリフルオロ酢酸（３０．６４ｍＬ、４００．０９ｍｍｏｌ、６．０２当量）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の化合物Ｃ９（１６．７ｇ、６６．４７ｍｍｏｌ、１当量）、３－オキソシクロブタンカルボン酸（１１．３８ｇ、９９．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルシラン（６４．３ｍＬ、４０２．２８ｍｍｏｌ、６．０５当量）の溶液に室温で滴下して加えた。室温で２０時間攪拌した後、反応混合物を、減圧下で約１００ｍＬに濃縮し、固体（シス異性体Ｃ１１）を濾過し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＩｎｔｅｒＣｈｉｍオートクロマトグラフィーシステム（３３０ｇのＳｏｒｂｔｅｃｈシリカゲルカラム）で二回精製し、ジクロロメタン中０～１０％の酢酸エチルの勾配で毎回溶出して、淡黄色油として化合物Ｃ１０（１９．３ｇ、収率８３％）を得た。
（１ｒ，３ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－２－オキソエチル）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル－２，３，５，６－ｄ４）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－カルボキサミド（２３５）
ＨＡＴＵ（２４．０ｇ、６３．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の化合物Ｃ１０（１９．３ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加し、混合物を窒素で１０分間スパージした。混合物を氷浴中で５℃に冷却し、グリシンアミド塩酸塩（５．１２ｇ、４６．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、続いてＮ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２．０ｍＬ、１２６．３ｍｍｏｌ、３当量）を滴加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、４０℃で減圧下で濃縮した。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍオートクロマトグラフィーシステム（３３０ｇのＳｏｒｂＴｅｃｈシリカゲルカラム）で精製し、ヘプタン中０～１００％の酢酸エチルの勾配で溶出して、黄色固体として粗化合物２３６（３０ｇ）を得た。この材料（３０ｇ）を、酢酸エチル（６００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の混合物に溶解した。層を分離し、有機層を水（２００ｍＬ）および飽和塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、減圧下で濃縮して、淡黄色の粘着性固体（２１ｇ）を得、これを水とアセトン（２５０ｍＬ）の４対１の混合物中で二回粉砕して、オフホワイト固体として化合物２３５（１３．９ｇ、純度９５％）を得た。この物質をさらにＳＦＣ分離により精製した。カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｌａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ；移動相：３０％メタノール（０．１５％ジエチルアミン含有）、７０％二酸化炭素。流量：６５ｍＬ／分。第二の溶出ピークは、白色固体として得られた生成物化合物２３５（７．５ｇ、純度９９．９％）であった。化合物２３５のシス異性体を、第一の溶出ピークで単離し、黄色固体（１．８ｇ、純度９５．８％）として得た。
化合物２３５を、さらに時間を加え、ＳＦＣによりさらに精製した。カラム：アキラル、２０×２５０ｍｍ；移動相：４５％のメタノール、６５％の二酸化炭素。流量：７５ｍＬ／分。
化合物２３６－２７３
化合物２３６－２７３（表８）を、標準手順Ａに従って、ＨＡＴＵカップリングにより、Ｓ３および適切な市販のアミンから調製した。
Figure 2023512213000146
Figure 2023512213000147
Figure 2023512213000148
Figure 2023512213000149
Figure 2023512213000150
Figure 2023512213000151
Figure 2023512213000152
Figure 2023512213000153
Figure 2023512213000154
Figure 2023512213000155
Figure 2023512213000156
Figure 2023512213000157
Figure 2023512213000158
 化合物２７４－２７７
化合物２７４－２７７（表９）を、標準手順Ａに従って、ＨＡＴＵカップリングにより、Ｓ３および適切な市販のアミンから調製した。
Figure 2023512213000159
Figure 2023512213000160
 化合物２７８
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンカルボキサミド（２７８）の合成
Figure 2023512213000161
 ステップ１．３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンカルボニトリル（Ｃ１２）の合成
５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で採取し、３－オキソシクロブタンカルボニトリル（１００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。Ｅｔ３ＳｉＨ（８００ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（６００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）。反応混合物を、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３／酢酸エチルで希釈した。有機層を、塩水およびＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮して、固体を得た。逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）、勾配：０．１％のトリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製により、生成物を得た。３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンカルボニトリル（トリフルオロ酢酸塩）（２２０ｍｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７３－７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４７－７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１４－６．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｔｔ、Ｊ＝１０．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６－３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．８６－２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．８、９．０、２．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２７．０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンカルボキサミド（２７８）の合成
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンカルボニトリル（Ｃ１２）（５０ｍｇ、０．１０６６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および過酸化水素（５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。泡状の反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）、勾配：０．１％のトリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製により、生成物を得た。３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンカルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（４ｍｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８－５．８８（ｍ、２Ｈ）、５．８８－５．５７（ｍ、２Ｈ）、５．４０－５．０３（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｔｔ、Ｊ＝１０．３、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２－１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３１－１．０６（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｑｄ、Ｊ＝８．３、２．６Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４５．２８ ［Ｍ＋１］＋
化合物２７９－２８０
化合物２７９および２８０（表１０）を、３－［７－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンカルボン酸［シス／トランスミックス〕および適切な市販のアミンから、標準手法Ａを用いて、調製した。３－［７－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンカルボン酸［シス／トランスミックス〕を、７－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドールおよび３－オキソシクロブタンカルボン酸から、記載のＳ１の調製のための方法を用いて、調製した。
Figure 2023512213000162
 化合物２８１－２８６
化合物２８１－２８６（表１１）を、標準手法Ａに従って、ＨＡＴＵカップリングにより、適切な酸および市販のアミンから調製した。
Figure 2023512213000163
Figure 2023512213000164
表３－１１の化合物の調製に使用されたすべてのアミンを表１２に示す。表１２のアミンは、商業的に購入されるか、または標準的な文献プロセスによって調製された。
Figure 2023512213000165
Figure 2023512213000166
Figure 2023512213000167
Figure 2023512213000168
Figure 2023512213000169
Figure 2023512213000170
Figure 2023512213000171
Figure 2023512213000172
Figure 2023512213000173
 調製Ｓ５
Figure 2023512213000174
 ステップ１．［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブチル〕アセテート（Ｃ１２）の合成
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＣ３（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－オキソシクロブチル）アセテート（３．８ｇ、０．０３０ｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３ＳｉＨ（１２ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を分離し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０－４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］アセテート（７ｇ、６７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタノール（Ｃ１３）の合成
メタノール（６０ｍＬ）中の［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブチル〕アセテートＣ１２（７ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、混合物を、酢酸エチルと塩水との間で分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタノール（４ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６７（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．１５（ｍ、５Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝１０．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｐ、Ｊ＝１０．８、１０．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタノン（Ｓ５）の合成
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタノールＣ１３（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－オキソ－１，３－ジヒドロ－１λ５，２－ベンジオドキソール－１，１，１－トリイルトリアセテート（５８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０－５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタノール（２００ｍｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６７－７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７－６．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｐ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３－３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３１－３．２５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。

調製Ｓ６
Figure 2023512213000175
 ステップ１．（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブチル）カルバメート（Ｃ１４）の合成
窒素雰囲気下のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＳ１（５．０５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルＮ－（３－オキソシクロブチル）カルバメート（４．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３ＳｉＨ（２０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（９．５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を分離し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０－１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、異性体混合物の生成物を得た。異性体混合物（６．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ分離（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｌａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、移動相：４０％メタノール（５ｍＭアンモニア含有）、６０％二酸化炭素、流量：７５ｍＬ／分）により分離し、トランス異性体にした。ベンジル（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）カルバメート（１．１ｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ７．６４－７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４３－７．２４（ｍ、７Ｈ）、６．９０－６．８０（ｍ、２Ｈ）、５．１０（２、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１－４．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８１－２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５０－２．４０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５１．２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．（１ｒ，３ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンアミン（Ｓ６）の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンジルＮ－［（１ｒ，３ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブチル〕カルバメートＣ１４（１．７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素触媒（１ｇ、５０％の水）上の１０％のパラジウムを添加した。反応混合物を、３０ｐｓｉで６時間、Ｐａｒｒ振とう器上に配置した。次いで混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空中で除去し、得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で粉砕して、生成物を得た。（１ｒ，３ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンアミン（９４８．２ｍｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．５１（ｄｄｔ、Ｊ＝８．３、５．２、２．５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄｔｄ、Ｊ＝８．８、６．８、２．２Ｈｚ、３Ｈ）、６．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、９．６、２．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｐ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄｄｔ、Ｊ＝８．２、７．０、３．５、１．９Ｈ、１Ｈ）、２．９７－２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｄｄｔ、Ｊ＝１２．５、９．６、３．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１７．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。

調製Ｓ７
Figure 2023512213000176
 ４－ニトロフェニル（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロ－ブチル）カルバメート（Ｓ７）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンアミンＳ６（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（４－ニトロフェニル）カルボネート（２８５ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で数時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、生成物を得た。４－ニトロフェニル（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）カルバメート（６００ｍｇ、１２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８２．２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。

調製Ｓ８
３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕メチル〕シクロブタンカルボン酸（Ｓ８）
Figure 2023512213000177
 ステップ１．エチル３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕メチル］シクロブタンカルボキシレート（Ｓ１５）の合成
５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＣ３（７５０ｍｇ、３．０３４ｍｍｏｌ）およびエチル３－ホルミルシクロブタンカルボキシレート（２．４ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．８ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．７ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。有機溶媒（ＴＦＡを含む）を減圧下で除去した。得られた粗物質を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。エチル３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕メチル〕シクロブタンカルボキシ－レート（１．１ｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．５、５．２、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９－７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、９．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｑｄ、Ｊ＝７．１、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１－２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．９３－２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７９－２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２６－２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９７－１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．４３－１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｔｄ、Ｊ＝７．１、１．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８８．３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕メチル〕シクロブタンカルボン酸（Ｓ８）の合成
エチル３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕メチル〕シクロブタンカルボキシ－レートＣ１５（１ｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中に溶解し、次いでＬｉＯＨ（９０ｍｇ、３．７５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を次いで濃縮し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、１Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配ＤＣＭ中０－２０％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物を得た。３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕メチル〕シクロブタンカルボン酸（８００ｍｇ、定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８８－７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４３－７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、９．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５－３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．０１－２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９４－２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７９－２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２９－２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｑｄｄ、Ｊ＝９．４、５．３、２．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６０．３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製Ｓ９
（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル（４－ニトロフェニル）カルボネート（Ｓ９）
Figure 2023512213000178
 ステップ１．（１ｒ，３ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタン－１－オール（Ｃ１６）の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブチル〕アセテートＣ１２（７００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分割した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、キラルＳＦＣ分離（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｌａｌｐａｋ（登録商標）ＯＪ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、移動相：２０％イソプロパノール（５ｍＭアンモニア含有）、８０％二酸化炭素、流量：７５ｍＬ／分）により精製して、トランス異性体を得た。（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－オール（１００ｍｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ ｄ６）δ１０．６７（ｓ、１Ｈ）、７．８１－７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５１－７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．９９－６．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄｔ、Ｊ＝６．９、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｔｔｄ、Ｊ＝９．２、７．９、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９－２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５０－２．２５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１８．２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル（４－ニトロフェニル）カルボネート（Ｓ９）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－オールＣ１６（２０００ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（７５０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。溶液を、２ＭのＮａＯＨ水溶液（ｘ３）および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を得た。（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル（４－ニトロフェニル）カルボネート。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８３．２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｓ１０およびＳ１１の調製
（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メタンアミン（Ｓ１０）および（（１ｓ、３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メタンアミン（Ｓ１１）
Figure 2023512213000179
 ステップ１．３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル（Ｃ１７）の合成
２５０ｍＬの丸底フラスコを、磁気攪拌棒、５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＳ１（３．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、３－オキソシクロブタンカルボニトリル（１．７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（９．６ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）で満たし、次いでＴＦＡ（９．５ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴加した。１６時間後、追加の３－オキソシクロブタンカルボニトリル（１．７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（９．６ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（９．５ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２０時間攪拌した。次いで、反応は、ＬＣＭＳによって完了であると判断し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の溶液上に注意深く逆クエンチした。中性ｐＨが得られたら、混合物を分液ロートに注ぎ、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、Ｃｅｌｉｔｅの床を通して濾過し、真空中で濃縮して、約１：１のシス／トランスの混合物として表題化合物を得た。
放置すると固形物が形成され、これをＤＣＭ（約５０ｍＬ）で粉砕した。次いで、得られた白色固体を、ブフナーロートを使用して真空濾過を介して収集した。固体をシス産物であると決定し、濾液を主にトランスとした。濾液（トランス）材料をＣｅｌｉｔｅ上に予め吸収し、ヘプタン／酢酸エチル（８：１）を溶離液として使用したＳｉＯ２クロマトグラフィー（１２０ｇ）を介してさらに精製して、純トランス－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンカルボニトリルＣ１７（１．７ｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋および３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンカルボニトリルＣ１８（２．２ｇ、４５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２７．２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（１ｒ，３ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メタンアミン（Ｓ１０）の合成
窒素雰囲気下、０℃で、無水ＴＨＦ（２９ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロ－ブタン－１－カルボニトリルＣ１７（９０１ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２Ｍの５．７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を０℃で更に１０分間撹拌し、室温までゆっくりと温め、そして６０℃まで１時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、１Ｍのロシェル塩水溶液の冷たい溶液にゆっくりと添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで粉砕して、生成物を得た。（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メタンアミン（５３５ｍｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ７．６６－７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、５．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、９．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０－３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、１Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８－２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．２５－２．１６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３１．３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１ｒ，３ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メタンアミン（Ｓ１１）の合成
アルゴン雰囲気下、０℃で、無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロ－ブタン－１－カルボニトリルＣ１８（３ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．８ｇ、４８ｍｍｏｌ）を何度かに分けて加えた。反応物を０℃で更に１０分間撹拌し、室温までゆっくりと温め、そして６０℃まで１時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、硫酸ナトリウム水溶液でゆっくりとクエンチした。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで粉砕して、生成物を得た。（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メタンアミン（３ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１－６．９１（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｑ、Ｊ＝９．６、８．９ Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６－２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３－２．２２（ｍ、３Ｈ）、２．０２－１．９７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。

調製Ｓ１２
Figure 2023512213000180
 ４－ニトロフェニル（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロ－ブチル）メチル）カルバメート（Ｓ１２）の調製
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のビス（４－ニトロフェニル）カルボネート（２．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＭ（５ｍＬ）中の（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メタンアミンＳ１０（１．８９ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を得た。（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）－メチル）カルバメート（２．３ｇ、８１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。

調製Ｓ１３
Figure 2023512213000181
 ステップ１．３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル（Ｃ１９）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＣ３（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および３－オキソシクロブタンカルボニトリル（１００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（８００ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（６００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を、一晩攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分割した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、生成物を得た。３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル（２２０ｍｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７３－７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４７－７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１４－６．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｔｔ、Ｊ＝１０．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６－３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．８６－２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．８、９．０、２．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２７．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メタンアミン（Ｃ２０）の合成
メタノール（５０ｍＬ）中のラネーニッケル（５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンカルボニトリルＣ１９（２．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてアンモニア溶液（４００ｍＬ、メタノール中７Ｍ）を加えた。混合物を、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下で、室温で２日間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、生成物を得た。３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メタンアミン（１．２ｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ６．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、５．４、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．０１－５．８５（ｍ、３Ｈ）、５．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｄｑ、Ｊ＝１０．２、７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔｄ、Ｊ＝７．３、３．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８－０．６９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３１．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．エチル（（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）カルバメート（Ｃ２１）の合成
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）－メタンアミンＣ２０（４２３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．１３５ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４５０ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水で希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、次いで合わせた有機物を水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。エチル（（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）カルバメート（３１５ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０３．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．１－（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）－Ｎ－メチルメタンアミン（Ｃ２２）の合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル（（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）カルバメートＣ２１（３０９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．３ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ、２－メチルテトラヒドロフラン中２．３Ｍ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間攪拌し、次いでロシェル塩の水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、生成物を得た。１－（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）－Ｎ－メチルメタンアミン（２１９ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４４．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．４－ニトロフェニル（（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）メチル）カルバメート（Ｓ１３）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のビス（４－ニトロフェニル）カルボネート（３０８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２９５μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）－Ｎ－メチルメタンアミンＣ２２（２９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、生成物を得た。４－ニトロフェニル（（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）（メチル）カルバメート（２６６ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１０．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製Ｓ１４
Figure 2023512213000182
 ３－（３－（ブロモメチル）シクロブチル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（Ｓ１４）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＣ３（３８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（ブロモメチル）シクロブタノン（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（９００ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（５２５ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０－４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。３－（３－（ブロモメチル）シクロブチル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（５０４ｍｇ、３４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９４．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製Ｓ１５
Figure 2023512213000183
 ステップ１．メチル２－（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）アセテート（Ｃ２３）の合成
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＣ３（４６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および２－（３－オキソシクロブチル）アセテート（２９１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（１．２ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホン酸（３６５μＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を７０°Ｃで加えた。混合物を７０℃で２時間加熱し、追加のメチル２－（３－オキソシクロブチル）アセテート（２９１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で追加で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０－１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。メチル２－（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）アセテート（４５０．７ｍｇ、６５ ％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７４．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２．２－（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）酢酸（Ｓ１５）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブチル〕アセテートＣ２３（４８８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＬｉＯＨ水溶液（５ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を５０℃に加温し、一晩攪拌させた。次いで、混合物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。次いで、得られた残渣をＤＣＭ（約５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、水層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を得た。２－（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）酢酸（５０８ｍｇ、定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５７－７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２９－７．１６（ｍ、４Ｈ）、６．８７－６．６４（ｍ、１Ｈ）、３．８６－３．７２（ｍ、２Ｈ）、２．８０－２．４７（ｍ、３Ｈ）、２．０６（ｑ、Ｊ＝１０．８、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｔｄ、Ｊ ＝５．７、４．９、３．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製Ｓ１６
Figure 2023512213000184
 ステップ１．３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロペンタンカルボキシレート（Ｃ２４）の合成
７０℃のＤＣＥ（８ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＣ３（５０１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびエチル３－オキソシクロペンタンカルボキシレート（３９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（２０１μＬ、３．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１８０℃に１時間加熱した。次いで、追加のエチル３－オキソシクロペンタンカルボキシレート（３９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（２０１μＬ、３．１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルシラン（１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で３日間攪拌した。水（１００ｍＬ）を混合物に加え、水層をＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０－１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物を得た。エチル３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロペンタンカルボキシレート（３００ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６１－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３６－７．０１（ｍ、３Ｈ）、６．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．８、９．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７－５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．２４－４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６１－３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２３－２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｄｄｔ、Ｊ ＝１５．２、６．５、２．７ Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３－２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．３６－１．２７（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロペンタンカルボン酸（Ｓ１６）の合成
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、および水（４ｍＬ）中のエチル３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロペンタンカルボキシレートＣ２４（２９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３６０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃に一晩加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣に水（３０ｍＬ）を加え、続いてＨＣｌによりｐＨを１に調整した。混合物を、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、真空中で濃縮して、生成物を得た。３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロペンタンカルボン酸（２６４ｍｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６１－７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２７－７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．７６（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１０．６、９．３、２．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７－３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３０－２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．５５－１．８３（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６０．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。

調製Ｓ１７
Figure 2023512213000185
 ステップ１．３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｃ２５）の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＣ３（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびベンジル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（２７７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（４７０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３１０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０－１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。ベンジル３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（５３６ｍｇ、８４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２４．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．３－（アゼチジン－３－イル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（Ｓ１７）の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１０重量％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕アゼチジン－１－カルボキシレートＣ２５（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、水素の雰囲気下に置いた。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（カラムＣ１８、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）により精製して、生成物を得た。３－（アゼチジン－３－イル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（３８０ｍｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６３－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７－７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、９．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０－４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６－４．１７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２８７
３－［［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブチル〕アミノ〕プロパンアミド（２８７）
Figure 2023512213000186
 ３－［［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブチル〕アミノ〕プロパン－アミドの調製（２８７）
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３－アミノプロパンアミド（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタノンＳ５（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ（ソディオ）ホウ素（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、続いて酢酸（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた 混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）により精製して、生成物を得た。３－［［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブチル］アミノ］プロパンアミド（１２ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２８８
２－［［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブチル〕アミノ〕アセトアミド（２８８）
Figure 2023512213000187
 ２－［［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブチル〕アミノ〕アセト－アミド（２８８）の調製
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２－アミノアセトアミド（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタノンＳ５（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ（ソディオ）ホウ素（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、続いて酢酸（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は、室温で一晩攪拌させた。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）により精製して、生成物を得た。２－［［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブチル］アミノ］アセトアミド（９ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２８９
Ｎ－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブチル］－２－ヒドロキシ－アセトアミド（２８９）。
Figure 2023512213000188
 Ｎ－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブチル］－２－ヒドロキシ－アセトアミド（２８９）。
標準手順Ｂ：Ｎ－アルキル化法
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブタンアミンＳ６（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－Ｎ－（ヒドロキシメチル）アセトアミド（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（３２ｍｇ、４４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製により、生成物を得た。Ｎ－［３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブチル］－２－ヒドロキシ－アセトアミド（３．８ｍｇ、４．６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２９０－２９４
化合物２９０－２９４（表１３を参照）を、化合物２８９の合成のために記載する標準手法を使用して、化合物Ｓ６から一工程で調製した。ハロゲン化アルキルを、市販の供給源から取得した。この方法に対する任意の修正を、表１３および添付の脚注に示す。
Figure 2023512213000189
Figure 2023512213000190
 化合物２９５
１－（（１ｒ，３Ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）－３－（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）尿素（２９５）
Figure 2023512213000191
 １－（（１ｒ，３Ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）－３－（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）尿素（２９５）の調製
標準手順Ｃ：尿素の形成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）Ｎ－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブチル〕カルバメートＳ７（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オール（７．８ｍｇ、０．１０３９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（１０．５ｍｇ、１４．５μＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）、勾配：０．１％のトリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製により、生成物を得た。１－（（１ｒ，３Ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）－３－（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）尿素（１９．７ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２９６－２９８
化合物２９６－２９８（表１４を参照）を、化合物２９５の合成のために記載する標準手法を使用して、中間物Ｓ７から一工程で調製した。アミンを、市販の供給源から取得した。この方法に対する任意の修正を、表１４および添付の脚注に示す。
Figure 2023512213000192
 化合物２９９
３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）シクロブタン－１－カルボキサミド（２９９）
Figure 2023512213000193
 ３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－シクロブタン－１－カルボキサミド（２９９）の調製
標準手順Ｄ：ＨＡＴＵとのアミドカップリング
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕メチル］シクロブタンカルボン酸Ｓ８（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液および２－アミノエタノール（６．６ ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（１６．９ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過した。逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製により、生成物を得た。３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）シクロブタン－１－カルボキサミド（２．２ｍｇ、５．１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３００－３４８
化合物３００－３４８（表１５を参照）を、化合物２９９の合成のために記載する標準手法を使用して、化合物Ｓ８から一工程で調製した。アミンを、市販の供給源から取得した。この方法に対する任意の修正を、表１５および添付の脚注に示す。
Figure 2023512213000194
Figure 2023512213000195
Figure 2023512213000196
Figure 2023512213000197
Figure 2023512213000198
Figure 2023512213000199
Figure 2023512213000200
Figure 2023512213000201
Figure 2023512213000202
Figure 2023512213000203
Figure 2023512213000204
Figure 2023512213000205
Figure 2023512213000206
 化合物３４９
（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル（１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル）カルバメート（３４９）
Figure 2023512213000207
 （１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル（１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル）カルバメート（３４９）の調製
標準手順Ｅ：カルバメートカップリング法
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル（４－ニトロフェニル）カルボネート９（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃で一晩加熱した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）、勾配：０．１％のトリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）により精製し、生成物を得た。（１ｒ，３Ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）（１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル）カルバメート（１２ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３５０－３９０
化合物３５０－３９０（表１６を参照）を、適切なアミンおよび化合物３４９のために記載されるカルバメートカップリング方法を使用して、中間体Ｓ９から調製した。アミンを、市販の供給源から取得した。この方法に対する任意の修正を、表１６および添付の脚注に示す。
Figure 2023512213000208
Figure 2023512213000209
Figure 2023512213000210
Figure 2023512213000211
Figure 2023512213000212
Figure 2023512213000213
Figure 2023512213000214
Figure 2023512213000215
Figure 2023512213000216
Figure 2023512213000217
Figure 2023512213000218
 化合物３９１
１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）－３－メチル尿素（３９１）
Figure 2023512213000219
 １－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）－３－メチル尿素（３９１）の調製
標準手順Ｇ：カルバメートカップリング法
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－ニトロフェニル（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）カルバメートＳ１２（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタナミン（０．０７５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。反応混合物を、８０℃で２時間攪拌した後、１Ｍの水性 ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）により精製して、生成物を得た。１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）－３－メチル尿素（１８ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３９２－４２６
化合物３９２－４２６（表１７を参照）を、化合物３９１の合成のために記載する標準手法を使用して、化合物Ｓ１２から一工程で調製した。アミンを、市販の供給源から取得した。この方法に対する任意の修正を、表１７および添付の脚注に示す。
Figure 2023512213000220
Figure 2023512213000221
Figure 2023512213000222
Figure 2023512213000223
Figure 2023512213000224
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Figure 2023512213000227
Figure 2023512213000228
Figure 2023512213000229
Figure 2023512213000230
 化合物４２７
１－（（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）－１－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）尿素（４２７）
Figure 2023512213000231
 １－（（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）－１－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）尿素（４２７）の調製
標準手順Ｈ：尿素カップリング法
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４－ニトロフェニル（（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）（メチル）カルバメートＳ１３（２２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン（５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１４μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を、２日間、封止された試験管で還流し、室温に冷却し、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０ｘ１５０ ｍｍ、５ミクロン）、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）により精製し、生成物を得た。１－（（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）－１－メチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）尿素（５ｍｇ、２６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４２８－４３２
化合物４２８－４３２（表１８を参照）を、化合物４２７の合成のために記載する標準手法を使用して、化合物Ｓ１３から一工程で調製した。アミンを、市販の供給源から取得した。この方法に対する任意の修正を、表１８および添付の脚注に示す。
Figure 2023512213000232
Figure 2023512213000233
 化合物４３３
２－（（（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）アセトアミド（４３３）
Figure 2023512213000234
 ２－（（（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）アセトアミド（４３３）の調製
標準手順Ｉ：アルキル化法
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の３－［３－（ブロモメチル）シクロブチル］－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＳ１４（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、２－アミノアセトアミド（４．７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に１２時間加熱した。次いで、混合物をＤＭＳＯ（約０．５ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）により精製して、生成物を得た。２－（（（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）アセトアミド（２ｍｇ、６％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物４３４－４４４
化合物４３４－４４４（表１９を参照）を、化合物４３３の合成のために記載する標準手法を使用して、化合物Ｓ１４から一工程で調製した。アミンを、市販の供給源から取得した。この方法に対する任意の修正を、表１９および添付の脚注に示す。
Figure 2023512213000235
Figure 2023512213000236
Figure 2023512213000237
 化合物４４５
２－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）アセトアミド（４４５）
Figure 2023512213000238
 ２－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）－アミノ）アセトアミド（４４５）の調製
標準手順Ｊ：アルキル化法
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メタナミンＳ１０（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、２－ブロモアセトアミド（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）により精製し、生成物である２－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）アセトアミド（３５ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄｑ、Ｊ＝８．５、５．３、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄｔ、Ｊ＝９．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔｄｄ、Ｊ＝９．１、４．１、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、９．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝２６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝４１．３、７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、１Ｈ）、２．７８－２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５７－２．２６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４６－４５１
化合物４４６－４５１（表２０を参照）を、化合物４４５の合成のために記載する標準手法を使用して、化合物Ｓ１０から一工程で調製した。臭化アルキルを、市販の供給源から得た。この方法に対する任意の修正を、表２０および添付の脚注に示す。
Figure 2023512213000239
Figure 2023512213000240
 化合物４５２
２－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブチル］－Ｎ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］アセトアミド（４５２）
Figure 2023512213000241
 ２－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブチル］－Ｎ－［１－（ヒドロキシ－メチル）シクロブチル］アセトアミド（４５２）の調製
標準手順Ｋ：アミドカップリング法
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブチル］酢酸Ｓ１５（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および（１－アミノシクロブチル）メタノール（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製により、生成物を得た。２－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロブチル］－Ｎ－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル〕アセトアミド（１２．５ｍｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、７．１、５．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔｄ、Ｊ＝９．２、８．８、２．２ Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１－６．６４（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７－１．９９（ｍ、６Ｈ）、２．００－１．７４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４５３－４６２
化合物４５３－４６２（表２１を参照）を、化合物４５２の合成のために記載する標準手法を使用して、化合物Ｓ１５から一工程で調製した。アミンを、市販の供給源から取得した。この方法に対する任意の修正を、表２１および添付の脚注に示す。
Figure 2023512213000242
Figure 2023512213000243
Figure 2023512213000244
Figure 2023512213000245
Figure 2023512213000246
Figure 2023512213000247
 化合物４６３
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル〕シクロペンタンカルボキサミド（４６３）
Figure 2023512213000248
 ３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル〕シクロペンタンカルボキサミド（４６３）の調製
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル〕シクロペンタンカルボン酸Ｓ１６（２２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－アミノプロパン－１－オール（７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）により精製し、生成物を得た。３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル〕シクロペンタンカルボキサミド（１５．８ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４６４
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－エチル－アゼチジン－１－カルボキサミド（４６４）
Figure 2023512213000249
 ３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－エチル－アゼチジン－１－カルボキサミド（４６４）の調製
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の３－（アゼチジン－３－イル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（トリフルオロ酢酸塩）Ｓ１７（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびイソシアナートエタン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（２０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）で精製して、生成物を得た。３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－エチル－アゼチジン－１－カルボキサミド（７ｍｇ、６４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７４．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４６５
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－１－カルボキサミド（４６５）
Figure 2023512213000250
 ３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－１－カルボキサミド（４６５）の調製
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の３－（アゼチジン－３－イル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（トリフルオロ酢酸塩）Ｓ１７（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１，１－ジフルオロ－２－イソシアナート－エタン（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）で精製して、生成物を得た。３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－１－カルボキサミド（２０．５ｍｇ、９９％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６０－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３５－７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．８０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、９．６、２．２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｔｔ、Ｊ＝５６．５、４．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｔｄ、Ｊ＝７．７、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９－３．９９（ｍ、３Ｈ）、３．５２（ｔｄ、Ｊ＝１４．８、４．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１０．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２．化合物のＡＰＯＬ１阻害剤の特性を検出および測定するためのアッセイ
ＨＥＫ２９３細胞の誘導性安定クローンを用いた急性ＡＰＯＬ１タリウムアッセイ
アポリポタンパク質Ｌ１（ＡＰＯＬ１）タンパク質は、細胞膜にカリウム透過性カチオン細孔を形成する。ＡＰＯＬ１リスクバリアント（Ｇ１およびＧ２）は、ＨＥＫ２９３細胞においてＧ０よりも大きなカリウムフラックスを誘導する。このアッセイは、リガンド依存性カリウムチャネルを通したタリウム（Ｔｌ＋）の浸透性を利用する。染料は、カリウムチャネルを通して実施されるＴｌ＋との結合の際に、明るい蛍光シグナルを生成する。Ｔｌ＋シグナルの強度は、開状態のカリウムチャネルの数に比例する。したがって、それはカリウムチャネル活性の機能的指標を提供する。最初の染料装填工程の間、アセトキシメチル（ＡＭ）エステルとしてのＴｌ＋インジケータ染料は、受動的拡散を介して細胞に入る。細胞質エステラーゼは、ＡＭエステルを切断し、その活性タリウム感受性形態を解放する。次いで、細胞をＴｌ＋で刺激する。アッセイにおける蛍光の増加は、特にカリウムチャネル（すなわち、ＡＰＯＬ１細孔を通して）を通して細胞内へのＴｌ＋の流入を表し、カリウムチャネル／細孔活性の機能的測定を提供する。タリウムアッセイは、Ｇ１ ＡＰＯＬ１を発現する細胞で実施される。
試薬および材料
ＡＰＯＬ１細胞株（ＨＥＫ Ｔ－Ｒｅｘ 安定誘導性細胞株）
ｏ ＨＥＫ Ｔ－Ｒｅｘシステム
テトラサイクリン（Ｔｅｔ）誘導性哺乳類発現系。
転写を調節するためにＴｅｔリプレッサーを安定的に発現する。
完全長ＣＭＶプロモーター下での発現。
ｏ ＡＰＯＬ１安定誘導性細胞株 使用クローン：Ｇ１ ＤＣ３．２５
組織培養培地
ｏ 細胞培養培地
・ ＤＭＥＭ＋１０％ ＦＢＳ＋Ｐ／Ｓ＋５μｇ／ｍＬブラストサイジン＋１μｇ／ｍＬピューロマイシン
・ ５００ｍＬのＤＭＥＭ＋５５ｍＬのＦＢＳ＋５ｍＬのＰ／Ｓ＋２８０μＬのブラストサイジンＳ ＨＣｌ（１０ｍｇ／ｍＬ）＋５６μＬのピューロマイシン（１０ｍｇ／ｍＬ）
ｏ 細胞アッセイ培地
・ ２％ＦＢＳ＋ペンストレップ（ｐｅｎ ｓｔｒｅｐ）を含むＤＭＥＭ
Figure 2023512213000251
Figure 2023512213000252
機器および設備
ｏ Ｎｕａｉｒｅ細胞培養フード、カタログ 番号５４０－６００
ｏ ロボットアームに接続する３７℃／５％ＣＯ培養器、Ｌｉｃｏｎｉｃ：ＳＴＸ１１０
ｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＦＬＩＰＲＴｅｔｒａ ハイスループット細胞スクリーニングシステム、カタログ 番号ＦＴ０３２４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ
ｏ ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＭｕｌｔｉＤｒｏｐ ３８４、カタログ 番号５８４０３００
ｏ Ｂｉｏｔｅｋ Ｍｉｃｒｏｆｉｌｌ、カタログ 番号ＡＳＦ１０００Ａ－４１４５
ｏ ＢｉｏＲａｄ ＴＣ１０細胞カウンター、カタログ 番号１４５－００１０
アッセイ手順
凍結バイアルからスケールアップされた細胞
ｏ ＡＰＯＬ１ Ｇ１ ３．２５（ＨＥＫ２９３ Ｔ－Ｒｅｘ）凍結バイアル：バイアル当たり５００万細胞
ｏ ステップ１、１日目：凍結バイアルをＴ－２２５に解凍する。
ｏ ステップ２、５日目：（８５％コンフルーエントの場合）：１フラスコ当たり３×１０６個の細胞で一つのＴ－２２５を分割する。
ｏ ステップ３、８日目：アッセイプレート用にセットアップする細胞を、以下に記載されるように分割する。
細胞培養
Ｔ－Ｒｅｘ ＡＰＯＬ１ ＨＥＫ細胞は、コンフルエンスの状態が培養フラスコ表面積の８５％未満を保つように、週に二回分割される。細胞は継代数２５まで保持することができる。
ｏ 細胞培養培地
・ ＤＭＥＭ高グルコース＋１０％ ＦＢＳ、＋Ｐ／Ｓ、＋５μｇ／ｍＬブラストサイジン、＋１μｇ／ｍＬ ピューロマイシン
・ ５００ｍＬのＤＭＥＭ、＋５５ｍＬのＦＢＳ、＋５ｍＬのＰ／Ｓ、＋２８０μＬのブラストサイジン１０ｍｇ／ｍＬ、＋５６ μＬのピューロマイシン１０ｍｇ／ｍＬ
ｏ アッセイ培地
・ ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＯｐｔｉ－ＭＥＭ還元血清培地
１日目
細胞アッセイプレートの調製
ｏ 培養培地は、吸引によりｘｃｍ２Ｔフラスコから除去される。
ｏ 細胞単層を、室温でＰＢＳ １Ｘで洗浄する。ＰＢＳは吸引により除去される。
ｏ 細胞は、トリプシンを使用してトリプシン化される。
ｏ フラスコを室温で２－３分間培養する。
ｏ 次いで、完全ＤＭＥＭ培地を追加する。次いで、細胞懸濁液を５０ｍＬのＦａｌｃｏｎポリプロピレン管に移す。
ｏ 次いで、Ｂｉｏｒａｄ ＴＣ１０細胞カウンターを使用して細胞を計数し、必要量の細胞を１２００ＲＰＭで５分間遠心分離する。必要量は、１．３ｘ１０６細胞／ｍＬのＡＰＯＬ１ Ｔ－Ｒｅｘ ＨＥＫ細胞である。
ｏ ペレットをアッセイ媒体中に懸濁させる。
ｏ ＭｕｌｔｉＤｒｏｐを使用して、３８４ウェル黒色、透明、平底のポリ－Ｄコートプレートの各ウェル（ウェル当たり合計２６０００個の細胞に相当）に２０μＬを加える。
ｏ 以下のセクションで調製されたテトラサイクリンを、播種前に細胞に添加し、ＡＰＯＬ１発現を誘導する。
ｏ プレートは、３７℃および５％ＣＯ２で培養する前に、室温で２０～３０分間放置される。
テトラサイクリンの調製
ｏ テトラサイクリンのストックは、Ｈ２Ｏ中で１ｍｇ／ｍＬで調製され、分注され、－２０℃で保存される。
ｏ 細胞をアッセイのために播種した日に、テトラサイクリン作業濃度を以下の通り調製する：
・ ５ｍＬのアッセイ培地に５０μＬのストックを移して、１００Ｘでテトラサイクリンストックを希釈し、１０μｇ／ｍＬの中間ストックを得る。
・ 細胞プレートにＢｉｏｍｅｋと共に添加する場合、または細胞に直接添加する場合、４Ｘでテトラサイクリンを調製し、以下の表２２に従って１Ｘテトラサイクリン濃度を付与する。
Figure 2023512213000253
２日目
タリウムローディング色素および細胞ローディングの調製
ＦＬＩＰＲ（登録商標）カリウムアッセイキットＲ８２２３
ｏ ローディングバッファーの調製：
１．冷凍庫からコンポーネントＡ（染料）およびコンポーネントＣ（プルロニック（登録商標））のバイアルをそれぞれ一つ取り出し、室温に平衡化する。
２．バルクキットについては、２００ｍＬの２０ｍＭ ＨＥＰＥＳと１Ｘ ＨＢＳＳ、ｐＨ７．４をコンポーネントＢとして調製する。
３．コンポーネントＣバイアルの内容物をＤＭＳＯ中に溶解し、ボルテックスすることにより十分に混合する。
４．コンポーネントＡ（染料）のバイアルを１０ｍＬのコンポーネントＢバッファー（ＨＢＳＳ ２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）と混合する。
５．ステップ３のコンポーネントＣ溶液とステップ４のコンポーネントＡ溶液を組み合わせ、バイアルの内容物が溶解するまで１～２分間ボルテックスして混合する。注：実験間の再現性を確保するために、内容物が完全に溶解していることが重要です。
６． バルクキットのみの場合、ステップ５の溶液と、残りの１９０ｍＬの調製したコンポーネントＢバッファーを組合せ、その後、完全に混合する。
ｏ 調製された染料１０ｍＬごとに、２００μＬのプロベネシド（アッセイプレートで２．５ｍＭの最終濃度に等しい）および２０μＬの１００ｍＭのウアバイン（アッセイプレートで１００μＭに等しい）を添加。
ｏ ２５μＬを含むアッセイプレートの各ウェルに、２５μＬのローディング染料を加える。ロボットアームにリンクする（マルチドロップまたはマイクロフィで）。
ｏ 室温で３０分間培養する。
薬剤プレートの調製および化合物のアッセイプレートへの移動
ｏ 化合物をアッセイレディプレート（ＡＲＰ）に播種する。図１のプレートレイアウトは、用量反応のためのＡＲＰのプレートマップを示す。
ｏ 化合物を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含む２０μＬのＨＢＳＳで水和する。
ｏ 化合物は、先述のタリウムローディング染料の調製に記載される通り、タリウム感受性染料をローディングした３０分後、アッセイプレートに移される。
ｏ 化合物は、最終濃度に対して１：５００の比率で希釈される。
ｏ 化合物の移送は、ＦＬＩＰＲを使用して行われる。混合：３ストローク、速度５μｌ／秒で１０μｌ、高さ２０μｌ。吸引：速度５μｌ／秒で１０μｌ、高さ５μｌ；チップアップ速度２０ｍｍ／秒。分注：速度５μｌ／秒で１０μｌ、高さ１０μｌ；液体除去速度２０ｍｍ／秒。
ｏ 室温で３０分間培養する。
硫酸タリウムソースプレートの調製
ｏ ５Ｘ硫酸タリウム溶液を１Ｘ塩化物バッファー中に調製する。
ｏ ５Ｘタリウムソースプレートの５ｍＬについて：１ｍＬの塩化物遊離５Ｘ、０．５ｍＬのＴｌ２ＳＯ４ ５０ｍＭ（２ｍＭの当量最終濃度）、３．５ｍＬのＨ２Ｏ。
ｏ ３８４ウェルのＣｏｒｎｉｎｇ ＰＰ丸底プレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３６５６）に分注。
ｏ 各アッセイプレート＋デッドボリュームに対してウェル当たり１２．５μＬが必要。
ｏ 軽く回転させる。
ＦＬＩＰＲ ３８４－Ｈｅａｄでアッセイを開始
パラメータ
ｏ 励起：４７０－４９５ｎｍ；放射：５１５－５７５ｎｍ。
ｏ 添加量：１２．５μＬ。
ｏ 吸引：速度２０μｌ／秒で１２．５μｌ、高さ５ μｌ、チップアップ速度２０ｍｍ／秒。
ｏ 分注：速度２０μｌ／秒で１２．５μｌ、高さ４０μｌ；液体除去速度２０ｍｍ／秒。
ｏ ベースラインを１０秒間読み取り、１２．５μＬをアッセイプレートに移す。
ｏ ６０秒間毎秒読み取る。
ｏ タリウムを加えるときは、チップを頭部に付けたままにする。
データ解析
ｏ 統計ファイル：１７秒～３２秒の間のエクスポートスロープ（速度）。
ｏ（Ｔｅｔ ＤＭＳＯなし）および（Ｔｅｔ ＤＭＳＯ）対照を使用して分析する（それぞれ刺激および中性対照をセットアップする）。
ｏ 対照に対する阻害タリウム率を計算する。
ｏ データは、ＩＣ５０（半最大阻害濃度）および最大阻害率として報告される。
ＡＰＯＬ１組み換えタンパク質を使用したブルーストリパノソーマ溶解アッセイ
ブルーストリパノソーマは、ヒト、ゴリラ、およびヒヒが、そのＨＤＬ粒子中のＡＰＯＬ１タンパク質の存在により免疫を有する血流寄生虫である。タンパク質は、そのべん毛ポケットに位置するＴｂＨｐＨｂ受容体を介して寄生虫によって摂取され、ＨＤＬ粒子中に含有されるＨｐｒタンパク質によって結合され、これが、寄生虫による受容体エンドサイトーシスを誘発する。
エンドサイトーシスの後、ＨＤＬ粒子を含有する形成された小胞は、初期エンドソームから後期エンドソーム、およびその後リソソームへと成熟する。ベシクルの内腔における同時ｐＨ変化は、ＡＰＯＬ１タンパク質の後期エンドソーム／リソソームの膜への挿入をもたらし、これによりリソソーム膜の透過化をもたらし、さらに下流の事象としてトリパノソーマ溶解をもたらす。ブルーストリパノソーマは、三つの全てのＡＰＯＬ１バリアント（Ｇ０、Ｇ１、およびＧ２）による溶解に敏感である。
ブルーストリパノソーマ溶解アッセイは、一般的な代謝レドックス指標（ＡｌａｍａｒＢｌｕｅアッセイ）である、アッセイウェルへのＡｌａｍａｒＢｌｕｅ試薬の添加による生存率の蛍光検出法が次に行われる、組換えＡＰＯＬ１タンパク質バリアントを使用した寄生虫の溶解アッセイである。
簡潔に述べると、レサズリンで、青色で、水溶性で、非毒性で、および細胞透過性の分子である、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ活性化合物は、吸光度測定を次に行うことができ、様々な代謝経路によって、赤化合物であるレゾルフィンに還元され、これは次に吸光度または蛍光測定のいずれかを行うことができる。アッセイは、既知の量のシードされたトリパノソーム／ウェルを有する標準曲線上の蛍光値（ＦＬＵ）の補間によって、未処置状態に対する溶解終了時の生存率（各ウェルに残る生存トリパノソームの割合）の計算を可能にする。
試薬および材料
ブルーストリパノソーマ（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＰＲＡ－３８２）
ｏ Ｌｉｓｔｅｒ ４２７ ＶＳＧ ２２１ 血流型
Figure 2023512213000254
Figure 2023512213000255
Figure 2023512213000256
Figure 2023512213000257
Figure 2023512213000258
Figure 2023512213000259
設備
ｏ Ｅ１－Ｃｌｉｐチップピペット １２チャネル 調整可能 ２－１２５ μＬ、カタログ 番号４６７２０７０ＢＴ
ｏ ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＭｕｌｔｉＤｒｏｐ ３８４、カタログ 番号５８４０３００
ｏ マルチドロップ
ｏ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｒａｖｏ、カタログ 番号Ｇ５４０９Ａ
ｏ Ｂｒａｖｏ
ｏ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５
アッセイレディプレート（ＡＲＰ）
ｏ ＡＲＰには二つのフォーマットがあります。
２．５倍希釈ダウンした１０ｍＭ最終最高濃度。
３倍希釈ダウンした５ｍＭ最終最高濃度。
・ 両方とも１０点の用量反応を有する。
・ ０．１％のＤＭＳＯを黒色アッセイプレートで最終化した。
・ 化合物は、黒色アッセイプレートで１０００倍に希釈される。
・ 各プレートは、１４の化合物用について２セット設計されている。
ｏ 最後の黒色アッセイプレート：
・ １列：培地のみ（ＡＰＯＬ１なし）（１００％生存）
・ ２－２３列：０．０５μｇ／ｍＬのＡＰＯＬ１（約ＥＣ９０）（ＡＰＯＬ１で１０％生存）
・ ２４列：０．１μｇ／ｍＬ ＡＰＯＬ１（ＥＣ１００）（約０％生存）
アッセイ手順
ブルーストリパノソーマ培養
プロトコルＡ
ステップ１、１日目
ｏ 細胞を３５℃で２分を超えないように加熱する、
ｏ 一つのバイアルを、２０ｍＬの予め温めた培地中で穏やかに再懸濁し、３７℃および５％ＣＯ２でＴ７５フラスコ中で培養する。
ｏ 凍結保護剤は取り出さない。
ステップ２、４日目
ｏ 室温で５分間、８００ｘｇで遠心分離する。
ｏ １ｍＬの培地で再懸濁する。
ｏ １：２５倍の希釈（１０μＬ／２４０μＬ媒体）を行う。
ｏ 血球計を計数する（寄生虫を加えた後）。
・ 寄生虫が落ち着くまで１－２分間置く。
・ 数は、約１００個の生存可能な運動性寄生体／１６グリッド、または約２５×１０６個の寄生体／フラスコであるべきである。
ｏ ２０ｍＬの培地に１×１０６個の寄生虫／Ｔ７５フラスコを加えて、寄生虫を継代させる。
ｏ ４６．６ｍＬの培地に２．３３×１０６個の寄生虫／Ｔ１７５フラスコを加えて、寄生虫を継代させる。
・ すべてのＴ７５フラスコについて、約１．５×３８４ウェルアッセイプレートに十分なものを作るべきである。
・ すべてのＴ１７５フラスコについて、約３．８×３８４ウェルアッセイプレートに十分なものを作るべきである。
ステップ３、６日目
ｏ ８００ｘｇで５分間遠心分離する。
・ ７５開始フラスコ当たり、３ｍＬのアッセイ培地（フェノールレッドなし、ＦＢＳなし）に再懸濁する。
・ １７５フラスコ当たり、７ｍＬのアッセイ培地（フェノールレッドなし、ＦＢＳなし）に再懸濁する。
ｏ １：２５倍の希釈を行う。
ｏ 血球計により計数する。
・ すべてのＴ７５フラスコの設定は、およそ７５×１０６個の寄生虫／フラスコを有するべきである（倍加時間＝８．７時間＋１時間を確認する）。
・ すべてのＴ１７５フラスコの設定は、およそ１７５×１０６個の寄生虫／フラスコを有するべきである（倍加時間＝８．７時間＋１時間を確認する）。
・ ３８４ウェルプレート当たり４６×１０６の寄生虫が必要（ウェル当たり１２万の寄生虫）。
プロトコルＢ
ステップ１、１日目
ｏ 細胞を３５℃で２分を超えないように解凍する。
ｏ 一つのバイアルを、２０ｍＬの予め温めた培地中で穏やかに再懸濁し、３７℃および５％ＣＯ２でＴ７５フラスコ中で培養する。
ｏ 凍結保護剤は取り出さない。
ステップ２、２日目
ｏ 室温で５分間、８００ｘｇで遠心分離する。
ｏ １ｍＬの培地で再懸濁する。
ｏ １：２５倍の希釈（１０μＬ／２４０μＬ媒体）を行う。
・ 寄生虫が落ち着くまで１－２分間置く。
・ 数は、約１００個の生存可能な運動性寄生体／１６グリッド、または約８×１０６個の寄生体／フラスコであるべきである。
ｏ Ｔ７５フラスコ当たり、２０ｍＬの培地に１．２５×１０６個の寄生虫を加えて、寄生虫を継代させる。
・ Ｔ７５フラスコの設定ごとに、約１．５×３８４ウェルアッセイプレートが必要。
・ Ｔ１７５フラスコの設定ごとに、約３．８×３８４ウェルアッセイプレートが必要。
ステップ３、５日目
ｏ ８００ｘｇで５分間遠心分離する。
・ Ｔ７５開始フラスコ当たり、３ｍＬのアッセイ培地（フェノールレッドなし、ＦＢＳなし）に再懸濁する。
・ Ｔ１７５開始フラスコ当たり、７ｍＬのアッセイ培地（フェノールレッドなし、ＦＢＳなし）に再懸濁する。
ｏ １：２５倍の希釈を行う。
ｏ 血球計により計数する。
・ 各Ｔ７５フラスコは、フラスコ当たり約７５×１０６個の寄生虫を有するべきである（倍加時間の確認：７．７時間＋１時間）。
・ 各Ｔ１７５フラスコは、フラスコ当たり約１７５×１０６個の寄生虫を有するべきである（倍加時間の確認：７．７時間＋１時間）。
溶解アッセイ設定
ＡＰＯＬ１ Ｇ１タンパク質
ｏ １．２ｍｇ／ｍＬのＡＰＯＬ１タンパク質ストックのアリコートを－７０℃から除去する。
ｏ 実験に必要な量を決定する：
・ ３８４ウェルプレート当たり１１．５ｍＬのＡＰＯＬ１ ０．１μｇ／ｍＬを必要とする。
・ 対照のために、３８４ウェルプレート当たり０．５ｍＬのＡＰＯＬ１ ０．２μｇ／ｍＬを必要とする。
ｏ 最初の１：１０希釈（１０μＬ／９０μＬ）をアッセイ培地（現在１２０μｇ／ｍＬ）に行う。
・ 最終濃度０．０５μｇ／ｍＬで約ＥＣ５０に対してＡＰＯＬ１を使用する。使用するタンパク質の新しいロットごとに、この値を決定することを必要とする。
・ ３０ｍＬ／ウェルの０．１μｇ／ｍＬの２Ｘ ＡＰＯＬ１濃度を加える。
溶液Ａ：０．１μｇ／ｍＬの２Ｘストックに対して、１０ｍＬ中８．３３μＬ（１２０μｇ／ｍＬ）を測定する。
溶液Ｂ：０．２μｇ／ｍＬの２Ｘストック対照に対して、１０ｍＬ中１６．６７μＬ（１２０μｇ／ｍＬ）を測定する。
マルチドロップ
ｏ 黒色アッセイプレート（３８４ウェル黒色ウェル透明底部、カタログ番号３７６２）。
１列：３０μＬ／ウェルのアッセイ培地を分注する（ＡＰＯＬ１なし）。
２－２３列目：３０μＬ／ウェルの溶液Ａ（０．１μｇ／ｍＬのＡＰＯＬ１）を分注する。
２４列：３０μＬ／ウェルの溶液Ｂ（０．２μｇ／ｍＬのＡＰＯＬ１）を分注する。
ｏ 保存プレート（ポリプロピレン保存プレート、Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）カタログ番号３６５６）。
１－２４列目：ウェル当たり８０μＬアッセイ培地（ＡＰＯＬ１なし）を分注する（３０ｍＬ培地／プレート）。
Ｂｒａｖｏ：化合物移送
ｏ 保存プレート、アッセイレディプレート（ＡＲＰ）、および黒色アッセイプレートをデッキ上に置く。
・ ２０μＬを保存プレートからＡＲＰに移し、混合する。
・ ６μＬをＡＲＰから黒色アッセイプレートに移し、混合する。
・ 黒色アッセイプレートは、トリパノソーム付加の準備ができている。
トリパノソーム付加：
黒色アッセイプレートに化合物が追加されたら、トリパノソームの採取を、ブルーストリパノソーマ培養セクションのステップ３に記載される通りに、開始する。
ｏ トリパノソームを数え、アッセイ培地（フェノールレッドおよびＦＢＳなし）中５×１０６／ｍＬで調製する。
・ ３８４ウェルプレート（４６×１０６／プレート）ごとに、５×１０６トリパノソーム／ｍＬの９．２ｍＬを必要とする。
ｏ Ｅ１－Ｃｌｉｐマルチチャネル１２チャンネル２－１２５μＬ調節可能ピペットを使用して、３８４ウェルプレートの各ウェルに２４μＬの５×１０６トリパノソームミックスを加える。
ｏ 付加が完了したら、表面上のプレートを軽くたたいて、液体が各ウェル内にあることを確認する。
ｏ プレートシェーカー上にプレートを約１０秒間置き、均一な分布および、どの端にも滴が残らないことを確実にするために振とうする。
ｏ 培養器に一晩（１６時間）、３７℃および５％ＣＯ２で入れる。
ｏ 各ウェルは６０μＬの以下を含む：
３０μＬの２Ｘ ＡＰＯＬ１培地、６μＬの１０Ｘ化合物、および２４μＬのトリパノソーム溶液。
ＡｌａｍａｒＢｌｕｅの追加
ｏ 培養器で一晩、１６時間経過した後、冷蔵庫に貯蔵されたボトルから必要な量のＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（２．３ｍＬ／プレート）を取り出し、３７℃の水浴で短時間温める。
ｏ Ｅ１－Ｃｌｉｐマルチチャネル１２チャネル２－１２５μＬ調節可能ピペットを使用して、６μＬ／ウェルを加える。
ｏ 光から保護し、プレートを３７℃および５％ＣＯ２で、２．５時間培養する。
ＳｐｅｃｔｒａＭａｘで読み取る（Ｓｏｆｔｍａｘ Ｐｒｏ ６．４ソフトウェア、励起：５５５ｎｍ、放射：５８５ｎｍ）。
化合物１～２８６の効力データ
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、および（ＩＶａ）の化合物は、ＡＰＯＬ１活性の阻害剤として有用である。以下の表２３は、上記の手順（実施例２Ａおよび２Ｂにて上記したアッセイ）を使用して、化合物１～２８６のＩＣ５０を説明する。以下の表２３では、以下の意味を適用する。ＩＣ５０については、“＋＋＋”は＜０．２５μｍ、“＋＋”は０．２５μｍ－１．０μｍ、“＋”は１．０μｍよりも大きいことを意味する。Ｎ．Ｄ．＝決定せず。
Figure 2023512213000260
Figure 2023512213000261
Figure 2023512213000262
Figure 2023512213000263
Figure 2023512213000264
Figure 2023512213000265
Figure 2023512213000266
 化合物２８７～４６５の効力データ
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖａ）、および（Ｖｂ）の化合物は、ＡＰＯＬ１活性の阻害剤として有用である。以下の表２４は、上記の手順（実施例２Ａおよび２Ｂにて上記したアッセイ）を使用して、化合物２８７～４６５のＩＣ５０を説明する。以下の表２４では、以下の意味を適用する。ＩＣ５０については、：“＋＋＋”は＜０．２５μｍ、“＋＋”は０．２５μｍ－１．０μｍ、“＋”は１．０μｍよりも大きいことを意味する。Ｎ．Ｄ．＝決定せず。
Figure 2023512213000267
Figure 2023512213000268
Figure 2023512213000269
Figure 2023512213000270
Figure 2023512213000271
 他の実施形態
本開示は、本開示の単に例示的な実施形態を提供する。当業者は、本開示および特許請求の範囲から、様々な変更、修正、および変形が、以下の特許請求の範囲で定義される本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、行われ得ることを容易に認識するであろう。

Claims (33)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2023512213000272
     その薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される化合物であって、式中、
    （ｉ）環Ａは３～７員の環であり、前記環は環状アルキルまたはヘテロ環であり、
    （ｉｉ）ＱはＮまたはＣＲ５であり、
    （ｉｉｉ）各Ｒ１は、以下から独立して選択され、
    ・ ハロゲン基、
    ・ ヒドロキシ、
    ・ チオール、
    ・ アミノ、
    ・ シアノ、
    ・ －ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ Ｃ２－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
    ・ ベンジルオキシ基、ベンジルアミノ基、またはベンジルチオ基、
    ・ ３～６員のヘテロシクロアルケニル基、
    ・ ３～６員のヘテロシクロアルキル基、および
    ・ ５および６員のヘテロアリール基、または
    二つのＲ１基は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ４－Ｃ８シクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を形成し、
    （ｉｖ）各Ｒ２は、以下から独立して選択され、
    ・ ハロゲン基、
    ・ ヒドロキシ、
    ・ チオール、
    ・ アミノ、
    ・ シアノ、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ Ｃ２－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、および
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
    （ｖ）ｍは、０、１、２、３、および４から選択され、
    （ｖｉ）ｎは、０、１、２、３、４、および５から選択され、
    （ｖｉｉ）Ｘは、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルキル基および二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状チオアルキル基から選択され、前記二価アルキル基および二価チオアルキル基は、以下から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換され、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６アルキル基、
    ｏ アリール基、
    ｏ ヘテロアリール基、
    ｏ ハロゲン基、
    ｏ ヒドロキシ、および
    ｏ アミノ、
    （ｖｉｉｉ）Ｙは、二価アミノ、二価酸素、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルキル基、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アミノアルキル基、および二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状チオアルキル基から選択され、前記二価アルキル基、二価アルコキシ基、二価アミノアルキル基、および二価チオアルキル基は、以下から独立して選択される一つから三つの基で任意に置換され、
    ｏ ヒドロキシで任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキル基、
    ｏ Ｃ３－Ｃ６環状アルキル、
    ｏ アリール基、
    ｏ ヘテロアリール基、
    ｏ ハロゲン基、
    ｏ ヒドロキシ、および
    ｏ アミノ、
    または、前記二価アルキル基、二価アルコキシ基、二価アミノアルキル基、および二価チオアルキル基は、Ｃ３－Ｃ６環状アルキルと任意に融合され、
    （ｉｘ）ｏは、０、１、２、３、および４から選択され、
    （ｘ）ｐは、０、１、２、３、および４から選択され、
    （ｘｉ）Ｒ３およびＲ４は、以下から独立して選択され、
    ・ 水素、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
    ・ Ｃ３－Ｃ６環状アルキル基または３～６員のヘテロ環で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６環状アルキル基であって、以下から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６の環状アルキル基、
    ｏ ハロゲン基、
    ｏ ヒドロキシ、
    ｏ オキソ、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、および
    ｏ アミド基、
    ・ ヘテロシクリック基であって、以下から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるヘテロシクリック基、
    ｏ ハロゲン基、
    ｏ オキソ、
    ｏ ヒドロキシ、および
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、
    ・ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるアリール基、
    ・ ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖アルキル基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるヘテロアリール基、および
    ・ Ｃ１－Ｃ７直鎖および分岐アルキル基であって、以下から独立して選択される一つから五つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ７直鎖および分岐アルキル基、
    ｏ アミノ基、
    ｏ ヒドロキシ、
    ｏ オキソ、
    ｏ シアノ、
    ｏ カルボン酸、
    ｏ ハロゲン基、
    ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
    ｏ Ｃ３－Ｃ６環状アルキル基であって、ハロゲン基、Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、一つまたは二つのヒドロキシ基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、およびヒドロキシ、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、
    ｏ Ｃ２－Ｃ６直鎖および分岐アルキニル基、
    ｏ 少なくとも一つのヒドロキシで任意に置換されるＣ２－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
    ｏ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアリール基、
    ｏ カルボニル－（４－メチルピペラジン－１－イル）、
    ｏ カルボニル－（Ｎ－モルホリノ）、
    ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および、
    ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、およびヒドロキシ、ハロゲン基、およびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して一つから三つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つから三つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、
    または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に、以下から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基を形成して、
    ｏ ヒドロキシ、
    ｏ オキソ、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基であって、ヒドロキシ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、オキソ、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるアミド基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるカルボキサミド基、
    ｏ オキソ、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、およびヘテロシクリック基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
    ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
    ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、および
    （ｘｉｉ）Ｒ５は存在しないか、または以下から選択され、
    ・ 水素、
    ・ ハロゲン基、
    ・ ヒドロキシ、
    ・ チオール、
    ・ アミノ、および
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、
    式中、Ｒ５が存在しない場合、Ｑは橋頭原子である、化合物。
  2. 環Ａが、
    Figure 2023512213000273
     から選択される、請求項１に記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  3. ＱがＣＲ５である、請求項１または請求項２に記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  4. 各Ｒ１が、ハロゲン基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基から独立して選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  5. 各Ｒ１が、フルオロおよびＣＦ３から独立して選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  6. 各Ｒ２が、ハロゲン基から独立して選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、または薬学的に許容される塩。
  7. 各Ｒ２が、フルオロである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  8. ｍが２である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  9. ｎが１である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  10. Ｘが二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択され、前記二価アルキル基が以下から選択される一つから四つの基で任意に置換される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体：
    ｏ Ｃ１－Ｃ６アルキル基、
    ｏ アリール基、
    ｏ ヘテロアリール基、
    ｏ ハロゲン基、
    ｏ ヒドロキシ、および
    ｏ アミノ。
  11. Ｘが－ＣＨ２－および－ＣＨ２－ＣＨ２－から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  12. Ｙが、二価アミノ、二価酸素、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルキル基、および二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アミノアルキル基から選択され、前記二価アルキル基および二価アミノアルキル基が、以下から独立して選択される一つから三つの基で任意に置換され、
    ｏ ヒドロキシで任意に置換されるＣ１－Ｃ６アルキル基、
    ｏ Ｃ３－Ｃ６環状アルキル、
    ｏ オキソ、および
    ｏ ヒドロキシ、
    または、前記二価アルキル基、二価アルコキシ基、二価アミノアルキル基、および二価チオアルキル基が、Ｃ３－Ｃ６環状アルキルに任意に融合される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  13. Ｙが、
    Figure 2023512213000274
     から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  14. ｏが０または１である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  15. ｐが０または１である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  16. Ｒ３が水素であり、Ｒ４が以下から選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体：
    ・ 水素、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
    ・ Ｃ３－Ｃ６環状アルキル基または３～６員のヘテロ環で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６環状アルキル基であって、以下から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６の環状アルキル基、
    ｏ ハロゲン基、
    ｏ ヒドロキシ、
    ｏ オキソ、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、および
    ｏ アミド基、
    ・ ヘテロシクリック基であって、以下から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるヘテロシクリック基、
    ｏ ハロゲン基、
    ｏ オキソ、
    ｏ ヒドロキシ、および
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、
    ・ ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖アルキル基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるヘテロアリール基、および
    ・ Ｃ１－Ｃ７直鎖および分岐アルキル基であって、以下から独立して選択される一つから五つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ７直鎖および分岐アルキル基、
    ｏ アミノ基、
    ｏ ヒドロキシ、
    ｏ オキソ、
    ｏ シアノ、
    ｏ カルボン酸、
    ｏ ハロゲン基、
    ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
    ｏ Ｃ３－Ｃ６環状アルキル基であって、ハロゲン基、Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、一つまたは二つのヒドロキシ基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、およびヒドロキシ、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、
    ｏ Ｃ２－Ｃ６直鎖および分岐アルキニル基、
    ｏ 少なくとも一つのヒドロキシで任意に置換されるＣ２－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
    ｏ カルボニル－（４－メチルピペラジン－１－イル）、
    ｏ カルボニル－（Ｎ－モルホリノ）、
    ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および、
    ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、およびヒドロキシ、ハロゲン基、およびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して一つから三つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つから三つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基。
  17. Ｒ３およびＲ４が、それらが結合される窒素原子と共に、以下から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基を形成する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体：
    ｏ ヒドロキシ、
    ｏ オキソ、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基であって、ヒドロキシ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、オキソ、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるアミド基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるカルボキサミド基、
    ｏ オキソ、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、およびヘテロシクリック基から独立して選択される一つから四つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
    ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、およびヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
    ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、およびヒドロキシ基およびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から独立して選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基。
  18. Ｒ５が、水素、フルオロ、およびメチルから独立して選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  19. 前記化合物が、式（Ｖ－ａ）および（Ｖ－ｂ）の化合物、
    Figure 2023512213000275
     その薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体から選択され、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、およびｐが、請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  20. 前記化合物が、式（Ｉａ）の化合物、
    Figure 2023512213000276
     その薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択され、式中、
    （ｉ）各Ｒ１は、以下から独立して選択され、
    ・ ハロゲン基、
    ・ ヒドロキシ、
    ・ チオール、
    ・ アミノ、
    ・ シアノ、
    ・ －ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ Ｃ２－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
    ・ ベンジルオキシ基、ベンジルアミノ基、またはベンジルチオ基、
    ・ ３～６員のヘテロシクロアルケニル基、
    ・ ３～６員のヘテロシクロアルキル基、および
    ・ ５および６員のヘテロアリール基、または
    二つのＲ１基は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ４－Ｃ８シクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を形成し、
    （ｉｉ）各Ｒ２は、以下から独立して選択され、
    ・ ハロゲン基、
    ・ ヒドロキシ、
    ・ チオール、
    ・ アミノ、
    ・ シアノ、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ Ｃ２－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、および
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
    （ｉｉｉ）ｍは、０、１、２、３、および４から選択され、
    （ｉｖ）ｎは、０、１、２、３、４、および５から選択され、
    （ｖ）Ｘは、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルキル基および二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状チオアルキル基から選択され、前記二価アルキル基および二価チオアルキル基は、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換され、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６アルキル基、
    ｏ アリール基、
    ｏ ヘテロアリール基、
    ｏ ハロゲン基、
    ｏ ヒドロキシ、および
    ｏ アミノ、
    （ｖｉ）Ｙは、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルキル基、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状アミノアルキル基、および二価Ｃ１－Ｃ８直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、から選択され、前記二価アルキル基、二価アルコキシ基、二価アミノアルキル基、および二価チオアルキル基は、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換され、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６アルキル基、
    ｏ アリール基、
    ｏ ヘテロアリール基、
    ｏ ハロゲン基、
    ｏ ヒドロキシ、および
    ｏ アミノ、
    （ｖｉｉ）ｏは、０、１、２、３、および４から選択され、
    （ｖｉｉｉ）ｐは、０、１、２、３、および４から選択され、
    （ｉｘ）Ｒ３およびＲ４は、以下から独立して選択され、
    ・ 水素、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６環状アルキル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、およびアミド基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６環状アルキル基、
    ・ ヘテロシクリック基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロシクリック基、
    ・ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアリール基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロアリール基、および
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、前記アルキル基は以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換され、
    ｏ アミノ基、
    ｏ ヒドロキシ、
    ｏ シアノ、
    ｏ カルボン酸、
    ｏ ハロゲン基、
    ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
    ｏ ハロゲン基およびヒドロキシから選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキニル基、
    ｏ 少なくとも一つのヒドロキシで任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
    ｏ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアリール基、
    ｏ カルボニル－（４－メチルピペラジン－１－イル）、
    ｏ カルボニル－（Ｎ－モルホリノ）、
    ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
    ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、
    または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基を形成して、
    ｏ ヒドロキシ、
    ｏ オキソ、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基であって、ヒドロキシ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアミド基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるカルボキサミド基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、およびヘテロシクリック基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
    ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
    ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、および
    （ｖｉ）各Ｒ５は、
    ・ 水素、
    ・ ハロゲン基、
    ・ ヒドロキシ、
    ・ チオール、
    ・ アミノ、および
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基から独立して選択される、請求項１に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  21. 前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物、
    Figure 2023512213000277
     その薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択され、式中、
    （ｉ）各Ｒ１は、以下から独立して選択され、
    ・ ハロゲン基、
    ・ ヒドロキシ、
    ・ チオール、
    ・ アミノ、
    ・ シアノ、
    ・ －ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ Ｃ２－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
    ・ ベンジルオキシ基、ベンジルアミノ基、またはベンジルチオ基、
    ・ ３～６員のヘテロシクロアルケニル基、
    ・ ３～６員のヘテロシクロアルキル基、および
    ・ ５および６員のヘテロアリール基、または
    二つのＲ１基は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ４－Ｃ８シクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を形成し、
    （ｉｉ）各Ｒ２は、以下から独立して選択され、
    ・ ハロゲン基、
    ・ ヒドロキシ、
    ・ チオール、
    ・ アミノ、
    ・ シアノ、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ Ｃ２－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、および
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
    （ｉｉｉ）ｍは、０、１、２、３、および４から選択され、
    （ｉｖ）ｎは、０、１、２、３、４、および５から選択され、
    （ｖ）Ｒ３およびＲ４は、以下から独立して選択され、
    ・ 水素、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６環状アルキル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、およびアミド基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６環状アルキル基、
    ・ ヘテロシクリック基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロシクリック基、
    ・ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアリール基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロアリール基、および
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、前記アルキル基は以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換され、
    ｏ アミノ基、
    ｏ ヒドロキシ、
    ｏ シアノ、
    ｏ カルボン酸、
    ｏ ハロゲン基、
    ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
    ｏ ハロゲン基およびヒドロキシから選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキニル基、
    ｏ 少なくとも一つのヒドロキシで任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
    ｏ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアリール基、
    ｏ カルボニル－（４－メチルピペラジン－１－イル）、
    ｏ カルボニル－（Ｎ－モルホリノ）、
    ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
    ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、
    または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基を形成して、
    ｏ ヒドロキシ、
    ｏ オキソ、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基であって、ヒドロキシ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアミド基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるカルボキサミド基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、およびヘテロシクリック基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
    ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
    ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、および
    （ｖｉ）各Ｒ５は、以下から独立して選択され、
    ・ 水素、
    ・ ハロゲン基、
    ・ ヒドロキシ、
    ・ チオール、
    ・ アミノ、および
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基。
    ・ ハロゲン基、および
    ・ メチル、
    （ｉｉｉ）ｍは、０、１、または２であり、および
    （ｉｖ）ｎは１または２である、請求項１に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  22. 前記化合物が、式（ＩＩＩａ）の化合物、
    Figure 2023512213000278
     式（ＩＩＩｂ）の化合物
    Figure 2023512213000279
     前述のいずれかの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択され、式中、
    （ｉ）各Ｒ１は、以下から独立して選択され、
    ・ ハロゲン基、
    ・ ヒドロキシ、
    ・ チオール、
    ・ アミノ、
    ・ シアノ、
    ・ －ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ Ｃ２－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
    ・ ベンジルオキシ基、ベンジルアミノ基、またはベンジルチオ基、
    ・ ３～６員のヘテロシクロアルケニル基、
    ・ ３～６員のヘテロシクロアルキル基、および
    ・ ５および６員のヘテロアリール基、または
    二つのＲ１基は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ４－Ｃ８シクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を形成し、
    （ｉｉ）各Ｒ２は、以下から独立して選択され、
    ・ ハロゲン基、
    ・ ヒドロキシ、
    ・ チオール、
    ・ アミノ、
    ・ シアノ、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）アリール基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、
    ・ －Ｃ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２アリール基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール基、
    ・ －Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨアリール基、
    ・ －ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨヘテロアリール基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ・ Ｃ２－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルケニル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状チオアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアミノアルキル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロチオアルキル基、および
    ・ Ｃ１－Ｃ４直鎖、分岐、および環状ハロアルコキシ基、
    （ｉｉｉ）ｍは、０、１、２、３、および４から選択され、
    （ｉｖ）ｎは、０、１、２、３、４、および５から選択され、
    （ｖ）Ｒ３およびＲ４は、以下から独立して選択され、
    ・ 水素、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６環状アルキル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、およびアミド基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６環状アルキル基、
    ・ ヘテロシクリック基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロシクリック基、
    ・ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアリール基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロアリール基、および
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、前記アルキル基は以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換され、
    ｏ アミノ基、
    ｏ ヒドロキシ、
    ｏ シアノ、
    ｏ カルボン酸、
    ｏ ハロゲン基、
    ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
    ｏ ハロゲン基およびヒドロキシから選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキニル基、
    ｏ 少なくとも一つのヒドロキシで任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
    ｏ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアリール基、
    ｏ カルボニル－（４－メチルピペラジン－１－イル）、
    ｏ カルボニル－（Ｎ－モルホリノ）、
    ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
    ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、
    または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基を形成して、
    ｏ ヒドロキシ、
    ｏ オキソ、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基であって、ヒドロキシ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアミド基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるカルボキサミド基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、およびヘテロシクリック基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
    ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
    ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、および
    （ｖｉ）各Ｒ５は、
    ・ 水素、
    ・ ハロゲン基、
    ・ ヒドロキシ、
    ・ チオール、
    ・ アミノ、および
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基から選択される、請求項１に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  23. 前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物、
    Figure 2023512213000280
     その薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択され、式中、
    （ｉ）各Ｒ１およびＲ２は、以下から独立して選択され、
    ・ フルオロ、
    ・ クロロ、
    ・ ブロモ、
    ・ シアノ、
    ・ メチル、
    ・ シクロプロピル、
    ・ エチル、
    ・ ヒドロキシプロピル、
    ・ イソプロピル、
    ・ プロペン－２－イル、
    ・ ジヒドロフラン、
    ・ フラン、および
    ・ メトキシ、
    （ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は、以下から独立して選択され、
    ・ 水素、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６環状アルキル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、およびアミド基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６環状アルキル基、
    ・ ヘテロシクリック基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロシクリック基、
    ・ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアリール基、
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるヘテロアリール基、および
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基であって、前記アルキル基は以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換され、
    ｏ アミノ基、
    ｏ ヒドロキシ、
    ｏ シアノ、
    ｏ カルボン酸、
    ｏ ハロゲン基、
    ｏ アミド基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基およびＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状ヒドロキシアルキル基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアミド基、
    ｏ ハロゲン基およびヒドロキシから選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ３－Ｃ６環状アルキル基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキニル基、
    ｏ 少なくとも一つのヒドロキシで任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキルスルホニル基、
    ｏ アリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるアリール基、
    ｏ カルボニル－（４－メチルピペラジン－１－イル）、
    ｏ カルボニル－（Ｎ－モルホリノ）、
    ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
    ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、
    または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に、以下から選択される少なくとも一つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基を形成して、
    ｏ ヒドロキシ、
    ｏ オキソ、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基であって、ヒドロキシ、アミノ基、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるアミド基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるカルボキサミド基、
    ｏ Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基であって、Ｃ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルキル基、およびヘテロシクリック基から選択される少なくとも一つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖、分岐、および環状アルコキシ基、
    ｏ ４～１０員のヘテロシクリル基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロシクリル基、および
    ｏ ４～１０員のヘテロアリール基であって、ハロゲン基、ヒドロキシ、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルコキシ基から選択される一つまたは二つの基で任意に置換されるＣ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基、から選択される一つまたは二つの基で任意に置換される４～１０員のヘテロアリール基、および
    （ｉｉｉ）各Ｒ５は、
    ・ 水素、
    ・ ハロゲン基、
    ・ ヒドロキシ、
    ・ チオール、
    ・ アミノ、および
    ・ Ｃ１－Ｃ６直鎖および分岐アルキル基から選択される、請求項１に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体。
  24. 化合物１～２８６（表１）、それらの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される化合物。
  25. 化合物２８７～４６５（表２）、それらの薬学的に許容される塩、前述のいずれかの溶媒和物、および前述のいずれかの重水素化誘導体、から選択される化合物。
  26. 請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、塩、重水素化誘導体および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  27. それを必要とする患者に、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、塩、重水素化誘導体または請求項２６に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を治療する方法。
  28. 前記ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、ＥＳＫＤ、ＮＤＫＤ、ＦＳＧＳ、ＨＩＶ関連腎症、動脈性腎硬化症、ループス腎炎、微量アルブミン尿、および慢性腎臓病から選択される、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、ホモ接合性Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍおよびホモ接合性Ｇ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌから選択されるＡＰＯＬ１遺伝学対立遺伝子と関連がある、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、複合ヘテロ接合性Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４ＭおよびＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌＡＰＯＬ１遺伝学対立遺伝子と関連がある、請求項２７に記載の方法。
  31. 前記ＡＰＯＬ１を、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、塩、または重水素化誘導体または請求項２６に記載の医薬組成物と接触させることを含む、ＡＰＯＬ１活性を阻害する方法。
  32. 前記ＡＰＯＬ１が、ホモ接合性Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍおよびホモ接合性Ｇ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌから選択されるＡＰＯＬ１遺伝学対立遺伝子と関連がある、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記ＡＰＯＬ１が、複合ヘテロ接合性Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４ＭおよびＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌＡＰＯＬ１遺伝学対立遺伝子と関連がある、請求項３１に記載の方法。

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