JP2023530271A - Ａｐｏｌ１の阻害剤及びこれを使用する方法 - Google Patents

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Abstract

本開示は、式（Ｉ）の化合物、その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩、同化合物を含む組成物、並びにＡＰＯＬ１媒介性腎臓疾患の治療における使用を含む、同化合物を作製及び使用する方法を提供する。TIFF2023530271000273.tif6792

Description

本出願は、２０２０年６月１２日に出願された米国仮出願第６３／０３８，２７５号、及び２０２０年６月１７日に出願された米国仮出願第６３／０４０，１８３号に対する優先権の利益を主張するものであり、それらの各々の内容は、参照により本明細書にその全体で組み込まれる。
本開示は、アポリポタンパク質Ｌ１（ＡＰＯＬ１）を阻害する化合物、及び巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）及び／又は非糖尿病性腎臓病（ＮＤＫＤ）を含む、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を治療するためにそれらの化合物を使用する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＦＳＧＳ及び／又はＮＤＫＤは、一般的なＡＰＯＬ１遺伝的バリアント（Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌ）と関連する。
ＦＳＧＳは、タンパク尿及び腎機能の進行性低下の原因となる有足細胞（糸球体内臓上皮細胞）の疾患である。ＮＤＫＤは、高血圧及び腎機能の進行性低下を特徴とする疾患である。ヒト遺伝学は、腎臓疾患を誘発するＧ１及びＧ２ ＡＰＯＬ１バリアントの原因的役割を支持する。２つのＡＰＯＬ１リスク対立遺伝子を有する個人は、ＦＳＧＳ、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連腎症、ＮＤＫＤ、動脈性腎硬化症、ループス腎炎、微量アルブミン尿、及び慢性腎疾患を含む、末期腎疾患（ＥＳＫＤ）を発症するリスクが高い。Ｐ．Ｄｕｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ．３５（３）：２２２－２３６（２０１５）を参照されたい。
ＡＰＯＬ１は、ヒト、ゴリラ、及びヒヒにおいてのみ発現される、４４ｋＤａのタンパク質である。ＡＰＯＬ１は、主に肝臓によって産生され、血流への分泌を可能にするシグナルペプチドを含有し、そこで高密度リポタンパク質のサブセットに結合されて循環する。ＡＰＯＬ１は、侵襲性寄生虫であるＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｂｒｕｃｅｉ（Ｔ．ｂ．ｂｒｕｃｅｉ）（ブルーストリパノソーマ）からの保護に対して責任を負う。ＡＰＯＬ１のＧ１及びＧ２バリアントは、睡眠病を引き起こすトリパノソーマ種に対する追加の保護をもたらす。ＡＰＯＬ１の正常な血漿濃度は、比較的高く、ヒトでは少なくとも２０倍変化し得るが、循環ＡＰＯＬ１は、腎臓疾患と因果関係はない。
しかしながら、腎臓におけるＡＰＯＬ１は、ＦＳＧＳ及びＮＤＫＤを含む腎臓疾患の発症の原因と考えられている。特定の状況下では、ＡＰＯＬ１タンパク質合成は、インターフェロン又は腫瘍壊死因子－αなどの炎症誘発性サイトカインによって約２００倍増加させることができる。加えて、ＡＰＯＬ１タンパク質が細胞膜にｐＨでゲーティングされたＮａ＋／Ｋ＋細孔を形成し、結果として細胞内Ｋ＋の正味排出が生じ、最終的に局所的及び全身性の炎症反応、細胞腫脹、及び死が活性化されることが、いくつかの研究で示されている。
ＥＳＫＤのリスクは、欧州系の人々と比較して、最近のサハラ以南のアフリカ系の人々において実質的に高い。米国では、ＥＳＫＤは、女性では乳がんとほぼ同数の生命損失年数、男性では結腸直腸がんよりもより多くの生命損失年数の原因となっている。現在、ＦＳＧＳ及びＮＤＫＤは、対症療法（レニンアンジオテンシン系のブロッカーを使用した血圧制御を含む）で管理されており、ＦＳＧＳ及び重症タンパク尿を有する患者は、高用量ステロイドを提供され得る。コルチコステロイドは、少数の患者に寛解を誘発し、多数の、時には重度の副作用と関連しており、多くの場合、忍容性が低い。これらの患者、特に、２つのＡＰＯＬ１リスク対立遺伝子を有する最近のサハラ以南のアフリカ系の個人は、ＥＳＫＤにつながる、より速い疾患進行を経験する。
したがって、ＦＳＧＳ、ＮＤＫＤ、及びＥＳＫＤを含むＡＰＯＬ１媒介性腎疾患の治療に対する満たされていない医療ニーズがある。ＡＰＯＬ１が腎臓疾患の進行の誘導及び促進において原因的な役割を果たすという証拠を考慮して、ＡＰＯＬ１の阻害は、ＡＰＯＬ１媒介性腎臓疾患を有する患者、特に、２つのＡＰＯＬ１リスク対立遺伝子を保有する（すなわち、Ｇ１又はＧ２対立遺伝子に対してホモ接合性又は複合ヘテロ接合性である）患者に、良い影響を及ぼすはずである。
Ｐ．Ｄｕｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ．３５（３）：２２２－２３６（２０１５）
本開示の一態様は、式Ｉの化合物：
Figure 2023530271000002
その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩を提供し、
（ｉ）Ｒは、水素、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＯＲ３、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
－ＮＲ５ＳＯ２Ｒ３、及び－ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４から選択され、
（ｉｉ）Ｘは、Ｎ及びＣＲＸから選択され、
（ｉｉｉ）ＲＸは、存在しないか、又は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、並びにＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ３直鎖及びＣ３分岐アルキル基）から選択され、ＲＸが存在しないとき、Ｘが橋頭原子であり、
（ｉｖ）環Ａは、３～７員環であり、環は、環状アルキル又はヘテロ環であり、
（ｖ）各ｎは、独立して、０、１、２、及び３から選択され、
（ｖｉ）各Ｒ１は、独立して、
・水素、
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・アミノ、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ６直鎖及びＣ３～Ｃ６分岐アルキル基）、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及び環状アルコキシ基（例えば、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ２～Ｃ６分岐、及びＣ２～Ｃ６環状アルコキシ基）、並びに
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐ハロアルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ６直鎖及びＣ３～Ｃ６分岐ハロアルキル基）、から選択され、
（ｖｉｉ）各Ｒ２は、独立して、
・水素、
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・アミノ、
・シアノ、
・Ｃ１～Ｃ４直鎖、分岐、及び環状アルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ４直鎖、Ｃ３～Ｃ４分岐、及びＣ３～Ｃ４環状アルキル基）、
・Ｃ１～Ｃ４直鎖、分岐、及び環状ヒドロアルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ４直鎖、Ｃ３～Ｃ４分岐、及びＣ３～Ｃ４環状ヒドロアルキル基）、
・Ｃ１～Ｃ４直鎖、分岐、及び環状アルコキシ基（例えば、Ｃ１～Ｃ４直鎖、Ｃ２～Ｃ４分岐、及びＣ１～Ｃ４環状アルコキシ基）、
・Ｃ１～Ｃ４直鎖、分岐、及び環状ハロアルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ４直鎖、Ｃ３～Ｃ４分岐、及びＣ３～Ｃ４環状ハロアルキル基）、並びに
・Ｃ１～Ｃ４直鎖、分岐、及び環状ハロアルコキシ基（例えば、Ｃ１～Ｃ４直鎖、Ｃ２～Ｃ４分岐、及びＣ１～Ｃ４環状ハロアルコキシ基）、から選択され、
（ｖｉｉｉ）Ｒ３及びＲ４は、独立して、
・水素、
・アミノで任意に置換された（例えば、１つのアミノ基で任意に置換された）Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基（例えば、Ｃ１～Ｃ６直鎖及びＣ２～Ｃ６分岐アルキルスルホニル基）、
・独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、及びオキソから選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基（例えば、Ｃ１～Ｃ６直鎖及びＣ２～Ｃ６分岐アルコキシ基）、
・独立してアミドから選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アミノアルキル基、
・Ｃ３～Ｃ６環状アルキルであって、独立して、
〇ハロゲン、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇アミド、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で置換されたアミノ、
〇独立してハロゲンから選択される１～２個の基で任意に置換されたアリール、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖又は分岐アルキル基で任意に置換されたカルバメート、並びに
〇独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、並びに独立してＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される１～３個の基で任意に置換されたカルバメートから選択される、１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６環状アルキル、
・３～６員ヘテロシクリルであって、独立して、
〇ハロゲン、
〇オキソ、
〇ヒドロキシ、
〇Ｃ１～Ｃ３アルキルで任意に置換されたアミド、
〇オキソで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇独立して、ヒドロキシ、オキソ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、
〇Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル及びＣ１～Ｃ３ハロアルキル基、並びに
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたカルバメート、から選択される１～３個の基で任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、
・独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～４個の基で任意に置換されたアリール、
・独立して、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、並びに独立してハロゲン及びアミノから選択される１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換された３～１０員ヘテロアリール、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基であって、独立して、
〇Ｃ１～Ｃ４アルキル基、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、並びにＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基（独立して、オキソ、ヒドロキシ、アミド、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基から選択される１～２個の基で任意に置換された）から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミノ、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇シアノ、
〇カルボン酸、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたカルバメート、
〇ハロゲン、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及び環状アルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基）、並びにＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及び環状ヒドロキシアルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状ヒドロキシアルキル基）から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド、
〇独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、並びにヒドロキシから選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６環状アルキル基、
〇ヒドロキシで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
〇独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルで任意に置換されたアミド、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換されたアリール、
〇独立して、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロシクリル、並びに
〇独立して、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、並びに独立してＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド基から選択される、１～３個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロアリール、から選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基、から選択され、
又はＲ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子とともに、独立して、
〇独立して、オキソで任意に置換されるＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意で置換されたアミノ、
〇ハロゲン、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇独立して、ヒドロキシ、アミノ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、
〇Ｃ１～Ｃ３直鎖又は分岐ヒドロキシアルキル、並びに
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド、から選択される１～３個の基で任意に置換された３～１０員ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、
（ｉｘ）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、並びにＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルキル基から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒが－Ｃ（Ｏ）Ｒ３であるとき、Ｘは、Ｎであるか、又はＲ３は、窒素原子を通して残りの分子に結合されていない。いくつかの実施形態では、Ｒが－Ｃ（Ｏ）Ｒ３であるとき、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｒが－Ｃ（Ｏ）Ｒ３であるとき、Ｒ３は、窒素原子を通して残りの分子に結合されていない。いくつかの実施形態では、Ｒが－Ｃ（Ｏ）Ｒ３であるとき、Ｘは、Ｎであり、Ｒ３は、窒素原子を通して残りの分子に結合されていない。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、独立して、
・水素、
・アミノで任意に置換された（例えば、１つのアミノ基で任意に置換された）Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
・独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、及びオキソから選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
・独立してアミドから選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アミノアルキル基、
・Ｃ３～Ｃ６環状アルキルであって、独立して、
〇ハロゲン、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇アミド、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で置換されたアミノ、
〇独立してハロゲンから選択される１～２個の基で任意に置換されたアリール、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖又は分岐アルキル基で任意に置換されたカルバメート、並びに
〇独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、並びに独立してＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される１～３個の基で任意に置換されたカルバメートから選択される、１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６環状アルキル、
・３～６員ヘテロシクリルであって、独立して、
〇ハロゲン、
〇オキソ、
〇ヒドロキシ、
〇オキソで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇独立して、ヒドロキシ、オキソ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、並びに
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたカルバメート、から選択される２～３個の基で任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、
・独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～４個の基で任意に置換されたアリール、
・独立して、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、並びに独立してハロゲン及びアミノから選択される１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換された３～６員ヘテロアリール、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基であって、独立して、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、並びにＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基（独立して、オキソ、ヒドロキシ、アミド、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基から選択される１～２個の基で任意に置換された）から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミノ、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇シアノ、
〇カルボン酸、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたカルバメート、
〇ハロゲン、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及び環状アルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基）、並びにＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及び環状ヒドロキシアルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状ヒドロキシアルキル基）から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド、
〇独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、並びにヒドロキシから選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６環状アルキル基、
〇ヒドロキシで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
〇独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換されたアリール、
〇独立して、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロシクリル、並びに
〇独立して、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、並びに独立してＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド基から選択される、１～３個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロアリール、から選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基、から選択され、
又はＲ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子とともに、独立して、
〇独立して、オキソで任意に置換されるＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意で置換されたアミノ、
〇ハロゲン、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇独立して、ヒドロキシ、アミノ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド、から選択される１～３個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素並びにＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルキル基から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、独立して、
・水素、
・アミノで任意に置換された（例えば、１つのアミノ基で任意に置換された）Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
・独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、及びオキソから選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
・独立してアミドから選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アミノアルキル基、
・Ｃ３～Ｃ６環状アルキルであって、独立して、
〇ハロゲン、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇アミド、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で置換されたアミノ、
〇独立してハロゲンから選択される１～２個の基で任意に置換されたアリール、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖又は分岐アルキル基で任意に置換されたカルバメート、並びに
〇独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、並びに独立してＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される１～３個の基で任意に置換されたカルバメートから選択される、１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６環状アルキル、
・３～６員ヘテロシクリルであって、独立して、
〇ハロゲン、
〇オキソ、
〇ヒドロキシ、
〇オキソで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇独立して、ヒドロキシ、オキソ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、並びに
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたカルバメート、から選択される２～３個の基で任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、
・独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～４個の基で任意に置換されたアリール、
・独立して、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、並びに独立してハロゲン及びアミノから選択される１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換された３～６員ヘテロアリール、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基であって、独立して、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、並びにＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基（独立して、オキソ、ヒドロキシ、アミド、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基から選択される１～２個の基で任意に置換された）から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミノ、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇シアノ、
〇カルボン酸、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたカルバメート、
〇ハロゲン、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及び環状アルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基）、並びにＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及び環状ヒドロキシアルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状ヒドロキシアルキル基）から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド、
〇独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、並びにヒドロキシから選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６環状アルキル基、
〇ヒドロキシで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
〇独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換されたアリール、
〇独立して、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロシクリル、並びに
〇独立して、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、並びに独立してＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド基から選択される、１～３個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロアリール、から選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基、から選択され、
又はＲ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子とともに、独立して、
〇独立して、オキソで任意に置換されるＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意で置換されたアミノ、
〇ハロゲン、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇独立して、ヒドロキシ、アミノ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド、から選択される１～３個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、
Ｒ５は、水素及びＣ１～Ｃ３直鎖又は分岐アルキル基から選択される。
本開示の一態様では、少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、及びＩ－Ｆの化合物、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。本開示の一態様では、少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、化合物１～４５６、それらの化合物の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、及びＩ－Ｆの化合物、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物１～４５６、それらの化合物の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、及び薬学的に許容される塩を含み得る。これらの組成物は、少なくとも１つの追加の医薬有効成分及び／又は少なくとも１つの担体を更に含み得る。
本開示の別の態様は、式Ｉ、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、及びＩ－Ｆの化合物、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＦＳＧＳ及び／又はＮＤＫＤを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、化合物１～４５６、それらの化合物の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、治療の方法は、式Ｉ、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、及びＩ－Ｆの化合物、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩と同じ医薬組成物のいずれかで、少なくとも１つの追加の活性剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。代替的に、追加の活性剤、及び少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、別個の医薬組成物として投与され得る。いくつかの実施形態では、本方法は、同一の医薬組成物又は別個の医薬組成物のいずれかで、少なくとも１つの追加の活性剤とともに、化合物１～４５６、それらの化合物の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む。
また、式Ｉ、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、及びＩ－Ｆの化合物、その重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＡＰＯＬ１を阻害する方法も提供される。いくつかの実施形態では、ＡＰＯＬ１を阻害する方法は、化合物１～４５６、その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
用量反応のためのアッセイレディプレート（１０点用量反応、１００μＭの最高最終アッセイ、２０μＬ中の濃度、２００ｎＬの総ＤＭＳＯ体積を有する２．５倍連続希釈）のためのプレートマップを示す。
定義
本明細書で使用される場合の「ＡＰＯＬ１」という用語は、アポリポタンパク質Ｌ１タンパク質を意味し、「ＡＰＯＬ１」という用語は、アポリポタンパク質Ｌ１遺伝子を意味する。
本明細書で使用される場合、「ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患」という用語は、腎機能を低下させ、ＡＰＯＬ１に起因し得る疾患又は状態を指す。いくつかの実施形態では、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患は、例えば、Ｇ１又はＧ２対立遺伝子についてホモ接合性又は複合ヘテロ接合性である、２つのＡＰＯＬ１リスク対立遺伝子を有する患者と関連している。いくつかの実施形態では、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患は、ＥＳＫＤ、ＮＤＫＤ、ＦＳＧＳ、ＨＩＶ関連腎症、動脈性腎硬化症、ループス腎炎、微量アルブミン尿、及び慢性腎疾患から選択される。
本明細書で使用される場合の「ＦＳＧＳ」という用語は、タンパク尿及び腎機能の進行性低下の原因となる有足細胞（糸球体内臓上皮細胞）の疾患である、巣状分節性糸球体硬化症を意味する。いくつかの実施形態では、ＦＳＧＳは、２つのＡＰＯＬ１リスク対立遺伝子と関連している。
本明細書で使用される場合の「ＮＤＫＤ」という用語は、重度の高血圧及び腎機能の進行性低下を特徴とする、非糖尿病性腎疾患を意味する。いくつかの実施形態では、ＮＤＫＤは、２つのＡＰＯＬ１リスク対立遺伝子と関連している。
「ＥＳＫＤ」及び「ＥＳＲＤ」という用語は、末期腎疾患又は末期腎臓病を指すために互換的に使用される。ＥＳＫＤ／ＥＳＲＤは、腎疾患、すなわち、腎不全の最後の段階であり、腎臓が、患者が透析又は腎臓移植なしで生存するために十分良く機能しなくなったことを意味する。いくつかの実施形態では、ＥＳＫＤ／ＥＳＲＤは、２つのＡＰＯＬ１リスク対立遺伝子と関連している。
「化合物」という用語は、本開示の化合物に言及する場合、分子の構成原子間に同位体変動が存在し得ることを除いては、立体異性体の集合（例えば、ラセミ化合物の集合、シス／トランス立体異性体の集合、又は（Ｅ）及び（Ｚ）立体異性体の集合）として別途指示がない限り、同一の化学構造を有する分子の集合を指す。したがって、示される重水素原子を含む特定の化学構造によって表される化合物はまた、その構造中の指定された重水素位置のうちの１つ以上に水素原子を有する、より少ない量の同位体置換体を含むことが、当業者には明らかであろう。本開示の化合物中のそのような同位体置換体の相対量は、化合物を作製するために使用される試薬の同位体純度、及び化合物を調製するために使用される様々な合成ステップにおける同位体の取り込みの効率を含む、いくつかの要因に依存するであろう。しかしながら、上記に記載されるように、全体としてのそのような同位体置換体の相対量は、化合物の４９．９％未満であろう。他の実施形態では、全体としてのそのような同位体置換体の相対量は、化合物の４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、又は０．５％未満であろう。
本明細書で使用される場合、「任意に置換される」は、語句「置換される又は置換されない」と置き換え可能である。一般的に、「置換される」という用語は、「任意に」という用語によって先行されるか否にかかわらず、特定の置換基のラジカルによる所定の構造中の水素ラジカルの置き換えを指す。別途指示がない限り、「任意選択で置換された」基は、基の各置換可能な位置に置換基を有してもよく、任意の所与の構造内の１つより多くの位置が、特定の基から選択される１つより多くの置換基で置換され得るとき、置換基は、全ての位置で同じであるか、又は異なるかのいずれかであり得る。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
用語「同位体置換体」は、化学構造が、その同位体組成物においてのみ異なる種を指す。加えて、別途明記されない限り、本明細書で描写される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意図される。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置き換え、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃによる炭素の置き換えを除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
別途指示がない限り、本明細書で描写される構造はまた、構造の全ての異性体形態、例えば、ラセミ混合物、シス／トランス異性体、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）立体配座異性体などの幾何（又は立体配座）異性体を含むことも意図されている。したがって、本化合物の幾何及び立体配座混合物は、本開示の範囲内である。別途明記されない限り、本開示の化合物の全ての互変異性型は、本開示の範囲内である。
本明細書で使用される場合の「互変異性体」という用語は、平衡状態でともに存在し、分子内の原子、例えば、水素原子、又は基の遊走によって容易に交換される、化合物の２つ以上の異性体のうちの１つを指す。
本明細書で使用される場合の「立体異性体」は、エナンチオマー及びジアステレオマーを指す。
本明細書で使用される場合、「重水素化誘導体」は、参照化合物と同じ化学構造を有するが、重水素原子（「Ｄ」又は「２Ｈ」）によって置き換えられた１つ以上の水素原子を有する化合物を指す。天然同位体存在度のいくらかの変動は、合成に使用される化学物質の起源に応じて、合成された化合物において生じることが認識されるであろう。天然に存在する安定した水素同位体の濃度は、この変動にもかかわらず、本明細書に記載される重水素化誘導体の安定した同位体置換の程度と比較して、小さくかつ重要ではない。したがって、別途明記されない限り、本開示の化合物の「重水素化誘導体」を指す場合、少なくとも１つの水素は、その天然同位体存在度（典型的には約０．０１５％である）を十分に上回って重水素で置き換えられる。いくつかの実施形態では、本開示の重水素化誘導体は、各重水素原子について、少なくとも３５００（各指定重水素における５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、又は少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。
本明細書で使用される場合の「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。
本明細書で使用される場合の「アルキル」又は「脂肪族」という用語は、完全飽和であるか、若しくは１つ以上の不飽和単位を含む直鎖（すなわち、非分岐）若しくは分岐、置換若しくは非置換炭化水素鎖、又は完全飽和であるか、若しくは１つ以上の不飽和単位を含むが、残りの分子への単一の結合点を有する芳香族ではない単環式炭化水素若しくは二環式炭化水素を意味する。別途明記されない限り、アルキル基は、１～２０個のアルキル炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～８個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個のアルキル炭素原子を含み、いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～４個のアルキル炭素原子を含み、更に他の実施形態では、アルキル基は、１～３個のアルキル炭素原子を含む。アルキル基の非限定的な例としては、限定されるものではないが、直鎖又は分岐、及び置換又は非置換アルキルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、置換されている。いくつかの実施形態では、アルキル基は、非置換である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、直鎖である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、分岐である。
「シクロアルキル」、「炭素環」、又は「環状アルキル」という用語は、融合、スピロ環式、又は単環式Ｃ３～８炭化水素、又は完全に飽和しているか、若しくは１つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、スピロ環式、二環式、架橋二環式、三環式、若しくは架橋三環式Ｃ４～１４炭化水素を指し、当該二環式環系内の任意の個々の環は、３～７員を有する。好適なシクロアルキル基としては、シクロアルキル、二環式シクロアルキル（例えば、デカリン）、ノルボルニル、［１．１．１］ビシクロ－ペンチル、又は［２．２．２］ビシクロ－オクチルなどの架橋ビシクロアルキル、又はアダマンチルなどの架橋三環式が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロ基は、置換されている。いくつかの実施形態では、シクロ基は、非置換である。
本明細書で使用される場合の「ヘテロアルキル」という用語は、１つ、２つ、又は３つの炭素原子が、酸素、硫黄、及び／又は窒素のうちの１つ以上によって独立して置き換えられる、脂肪族基を意味する。いくつかの実施形態では、１つ又は２つの炭素原子は、リン及び／又はケイ素によって置き換えられ得る。ヘテロアルキル基は、置換又は非置換、分岐又は非分岐、環状又は非環状であり、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環」基を含み得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、アミノアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、チオアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、アルコキシである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、独立して、酸素、窒素、リン、及び硫黄から選択される２つ以上のヘテロ原子の組み合わせを有する。
本明細書で使用される場合の「アルケニル」という用語は、１つ以上の飽和単位を含む直鎖（すなわち、非分岐）、分岐、置換若しくは非置換炭化水素鎖、又は１つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素若しくは二環式炭化水素（本明細書では「環状アルケニル」と称される）を意味する。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、置換されている。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、非置換である。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、直鎖である。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、分岐である。
本明細書で使用される場合の「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環」という用語は、１つ以上の環員が、独立して選択されたヘテロ原子である、非芳香族、単環式、二環式、又は三環式環系を意味する。いくつかの実施形態では、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環」基は、１つ以上の環員が、独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、ケイ素、及びホウ素から選択される、３～１４個の環員を有する。いくつかの実施形態では、二環式又は三環式環系内の各環は、３～７個の環員を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロ環は、少なくとも１つの不飽和炭素－炭素結合を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロ環は、少なくとも１つの不飽和炭素－窒素結合を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロ環は、独立して、酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択される１～３つのヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロ環は、窒素原子である、１つのヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロ環は、酸素原子である、１つのヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロ環は、硫黄原子である、１つのヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロ環は、各々独立して、窒素、硫黄、及び酸素から選択される２つのヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロ環は、各々独立して、窒素及び酸素から選択される３つのヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロ環は、置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロ環は、非置換である。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、若しくはケイ素（窒素、硫黄、リン、若しくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、又は複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）、又はＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルの場合）を含む）のうちの１つ以上を意味する。
本明細書で使用される場合の「不飽和」という用語は、ある部分が１つ以上の不飽和単位又は程度を有することを意味する。不飽和とは、化合物中の利用可能な原子価結合の全てが置換基によって満たされているわけではなく、したがって、化合物が二重結合又は三重結合を含む状態である。
本明細書で使用される場合の「アルコキシ」又は「チオアルキル」という用語は、既に定義されているように、アルキル基を指し、アルキル基の１つの炭素は、それぞれ、酸素（「アルコキシ」）又は硫黄（「チオアルキル」）原子によって置き換えられているが、酸素及び硫黄原子が２つの炭素原子の間で連結されていることを条件とする。いくつかの実施形態では、酸素又は硫黄原子が間に連結される、２つの炭素原子のうちの１つは、例えば、「アルコキシ」基がメトキシ、エトキシ、又は同等物であるときなど、アルコキシ又はチオアルキル基の一部ではない。「環状アルコキシ」は、少なくとも１つのアルコキシ基を含むが、芳香族ではない、単環式、スピロ環式、二環式、架橋二環式、三環式、又は架橋三環式炭化水素を指す。環状アルコキシ基の非限定的な例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、及びオキセパニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、「アルコキシ」及び／又は「チオアルキル」基は、置換されている。いくつかの実施形態では、「アルコキシ」及び／又は「チオアルキル」基は、非置換である。
本明細書で使用される場合の「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、場合により、１つ以上のハロゲン原子で置換される、直鎖若しくは分岐アルキル又はアルコキシを意味する。ハロアルキル基の非限定的な例としては、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＦ２－、及び－ＣＦ２ＣＦ３などのペルハロアルキルが挙げられる。ハロアルコキシ基の非限定的な例としては、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、及び－ＯＣＦ２－が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されるアルキル基を意味する。
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ、すなわち、それぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されるか、又はアミノ基を含むアルキル基を意味する。アルキルスルホニル基は、直鎖又は分岐であり得る。
本明細書で使用される場合、「アルキルスルホニル」という用語は、既に定義されているように、アルキル基を指し、アルキル基の１つの炭素原子、及び炭素原子の置換基は、硫黄原子によって置き換えられ、硫黄原子は、２つのオキソ基で更に置換されている。アルキルスルホニル基は、直鎖又は分岐であり得る。いくつかの実施形態では、アルキルスルホニル基は、アルキルスルホニル基のアルキル部分で置換される。いくつかの実施形態では、アルキルスルホニル基は、アルキルスルホニル基のアルキル部分で非置換である。
本明細書で使用される場合、「アミノ」は、一級、二級、又は三級アミンである基を指す。
本明細書で使用される場合、「カルボニル」基は、Ｃ＝Ｏを指す。
本明細書で使用される場合、「シアノ」又は「ニトリル」基は、－Ｃ≡Ｎを指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」基は、－ＯＨを指す。
本明細書で使用される場合、「チオール」基は、－ＳＨを指す。
本明細書で使用される場合、「ｔｅｒｔ」及び「ｔ－」は各々、三級を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｍｅ」は、メチルを指す。
本明細書で使用される場合、「アミド」基は、既に定義されているように、カルボニル基を指し、カルボニルの炭素は、既に定義されているように、アミノ基に結合されている。化学基が、アミド基によって置換されると言われる場合、その化学基は、カルボニル炭素又はアミド基のアミノ窒素に結合され得る。
本明細書で使用される場合、「カルバメート」基は、既に定義されているように、カルボニル基を指し、カルボニル基の炭素は、既に定義されているように、アミノ基と、及び二価酸素と結合される。化学基がカルバメート基によって置換されると言われる場合、その化学基は、二価酸素又はカルバメート基のアミノ窒素に結合され得る。
本明細書で使用される場合、「芳香族基」又は「芳香族環」は、［４ｎ＋２］ｐ軌道電子からなる非局在化パイ電子軌道を有する共役平面環系を含む化学基を指し、式中、ｎは、０～６の範囲の整数である。芳香族基の非限定的な例としては、アリール及びヘテロアリール基が挙げられる。
単独で、又は「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、若しくは「アリールオキシアルキル」の場合により大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計５～１４個の環員を有する単環式、二環式、及び三環式環系を指し、系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、二環式及び三環式環系における各環は、３～７個の環員を含む。「アリール」という用語はまた、本明細書で以下に定義されるヘテロアリール環系を指す。アリール基の非限定的な例としては、フェニル環が挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は、置換されている。いくつかの実施形態では、アリール基は、非置換である。
単独で、又は「ヘテロアリールアルキル」若しくは「ヘテロアリールアルコキシ」の場合により大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、合計５～１４個の環員を有する単環式、二環式、及び三環式環系を指し、系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、系における少なくとも１つの環は、１つ以上のヘテロ原子を含み、二環式及び三環式環系における各環は、３～７個の環員を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１つのヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、２つのヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５つの環員を有する単環式環系である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、６つの環員を有する単環式環系である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換である。
アミン基などの窒素含有基のための有用な保護基の非限定的な例としては、例えば、ｔ－ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフェニルメチルアミン、ベンジリデンアミン、及びｐ－トルエンスルホンアミドが挙げられる。そのようなアミン保護基を添加（一般に「保護する」と称されるプロセス）及び除去（一般に「脱保護する」と称されるプロセス）する方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，１９９４、及びＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）及び４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２０１４）において利用可能である。
本開示で使用され得る好適な溶媒の非限定的な例としては、水、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジクロロメタン若しくは「塩化メチレン」（ＣＨ２Ｃｌ２）、トルエン、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ヘプタン、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｔ－ＢｕＯＡｃ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－Ｍｅ ＴＨＦ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，４－ジオキサン、及びＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本開示で使用され得る好適な塩基の非限定的な例としては、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ；ＴＥＡ）、ジイソプロピル－エチルアミン（ｉ－Ｐｒ２ＥｔＮ；ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）及びナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ；ＮａＯＣＨ３）が挙げられが、これらに限定されるものではない。
本開示は、開示された化合物の薬学的に許容される塩を含む。化合物の塩は、酸とアミノ官能基などの化合物の塩基性との間、又は塩基とカルボキシル官能基などの化合物の酸性基のとの間で形成される。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒト及び他の哺乳動物の組織と接触しての使用に適し、合理的な利益／リスク比に見合った構成成分を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与時に、本開示の化合物を直接的又は間接的のいずれかで提供することが可能である、任意の非毒性の塩を意味する。好適な薬学的に許容される塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１～１９に開示されているものである。
薬学的に許容される塩を形成するために一般的に採用される酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、並びにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸（ｂｅｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、ｐ－ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸及び酢酸などの有機酸、並びに関連する無機酸及び有機酸が挙げられる。したがって、そのような薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリ酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩、及び他の塩が含まれる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸及び臭化水素酸などのミネラル酸で形成されるもの、並びにマレイン酸などの有機酸で形成されるものを含む。
適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が含まれる。本開示はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。アルカリ及びアルカリ土類金属塩の好適で非限定的な例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムが含まれる。薬学的に許容される塩の更なる非限定的な例には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。薬学的に許容される塩の他の好適で非限定的な例には、ベシル酸塩及びグルコサミン塩が含まれる。
「患者」及び「対象」という用語は、互換的に使用され、ヒトを含む動物を指す。
「有効用量」及び「有効量」という用語は、本明細書では互換的に使用され、それが投与される望ましい効果（例えば、ＦＳＧＳ及び／又はＮＤＫＤの症状の改善、ＦＳＧＳ及び／又はＮＤＫＤ若しくはＦＳＧＳ及び／又はＮＤＫＤの症状の重症度の軽減、並びに／若しくはＦＳＧＳ及び／又はＮＤＫＤ若しくはＦＳＧＳ及び／又はＮＤＫＤの症状の進行の低減）を生じさせる化合物の量を指す。有効用量の正確な量は、治療の目的に依存し、公知の技術を使用して、当業者によって確認可能であろう（例えば、Ｌｌｏｙｄ（１９９９）Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照）。
本明細書で使用される場合、「治療」という用語及びその同族語は、疾患進行の減速又は停止を指す。本明細書で使用される場合、「治療」及びその同族語は、完全寛解又は部分寛解、腎不全（例えば、ＥＳＲＤ）のより低いリスク、及び疾患関連合併症（例えば、浮腫、感染に対する感受性、又は血栓塞栓事象）を含むが、これらに限定されない。これらの症状のうちのいずれかの改善又は重症度の軽減は、当該技術分野で公知であるか、又はその後に開発される方法及び技法に従って容易に評価されることができる。いくつかの実施形態では、「治療する」、「治療すること」、「治療」という用語は、ＦＳＧＳ及び／又はＮＤＫＤの１つ以上の症状の重症度の軽減を指す。
「約」及び「およそ」という用語は、組成物又は剤形の成分の用量、量又は重量パーセントに関連して使用されると、特定の用量、量、又は重量パーセントから得られるものと同等の薬理効果を提供すると当業者によって認識される、特定の用量、量、若しくは重量パーセントの値、又は用量、量、若しくは重量パーセントの範囲を含む。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、参照値の±１０％、±８％、±６％、±５％、±４％、±２％、又は±１％の値を指す。
本明細書で使用される場合、「周囲条件」という用語は、室温、外気、及び制御されていない湿度条件を意味する。
「から選択される（ｓｅｌｅｃｔｅｄ）」及び「から選択される（ｃｈｏｓｅｎ）」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
式Ｉ、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、及びＩ－Ｆの化合物、その重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、例えば、ＦＳＧＳの治療のために、１日１回、１日２回、又は１日３回投与され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、及びＩ－Ｆの化合物、その重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩は、化合物１～４５６、その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、及びＩ－Ｆの化合物、その重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１～４５６、その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、及びＩ－Ｆの化合物、その重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１～４５６、その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、及びＩ－Ｆの化合物、その重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、１日３回投与される。いくつかの実施形態では、化合物１～４５６、その重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、１日３回投与される。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、及びＩ－Ｆの化合物、その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、２ｍｇ～１５００ｍｇ、５ｍｇ～１０００ｍｇ、１０ｍｇ～５００ｍｇ、２０ｍｇ～３００ｍｇ、２０ｍｇ～２００ｍｇ、３０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、６０ｍｇ～１２５ｍｇ、若しくは７０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１１５ｍｇ、９０ｍｇ～１１０ｍｇ、９５ｍｇ～１１０ｍｇ、又は１００ｍｇ～１０５ｍｇの少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。いくつかの実施形態では、式１～４５６の化合物、その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、２ｍｇ～１５００ｍｇ、５ｍｇ～１０００ｍｇ、１０ｍｇ～５００ｍｇ、２０ｍｇ～３００ｍｇ、２０ｍｇ～２００ｍｇ、３０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、６０ｍｇ～１２５ｍｇ、若しくは７０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１１５ｍｇ、９０ｍｇ～１１０ｍｇ、９５ｍｇ～１１０ｍｇ、又は１００ｍｇ～１０５ｍｇの少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。
当業者は、化合物の量が開示される場合、化合物の薬学的に許容される塩形態の相対量が、化合物の遊離塩基の濃度と同等の量であることを認識するであろう。本明細書で開示される化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び重水素化誘導体の量は、参照化合物の遊離塩基形態に基づく。例えば「式Ｉの化合物から選択される１０ｍｇの少なくとも１つの化合物、．．．及びその薬学的に許容される塩」は、１０ｍｇの式Ｉの化合物、及び１０ｍｇのその式Ｉの化合物と同等であるその式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の濃度を含む。
化合物及び組成物
本開示のいくつかの実施形態では、ＦＳＧＳ及び／又はＮＤＫＤなどのＡＰＯＬ１媒介性疾患を治療するための化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物：
Figure 2023530271000003
その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、
（ｉ）Ｒは、水素、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＯＲ３、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
－ＮＲ５ＳＯ２Ｒ３、及び－ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４から選択され、
（ｉｉ）Ｘは、Ｎ及びＣＲＸから選択され、
（ｉｉｉ）ＲＸは、存在しないか、又は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、並びにＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルキル基から選択され、ＲＸが存在しないとき、Ｘは橋頭原子であり、
（ｉｖ）環Ａは、３～７員環であり、環は、環状アルキル又はヘテロ環であり、
（ｖ）各ｎは、独立して、０、１、２、及び３から選択され、
（ｖｉ）各Ｒ１は、独立して、
・水素、
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・アミノ、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及び環状アルコキシ基、並びに
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐ハロアルキル基、から選択され、
（ｖｉｉ）各Ｒ２は、独立して、
・水素、
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・アミノ、
・シアノ、
・Ｃ１～Ｃ４直鎖、分岐、及び環状アルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ４直鎖、Ｃ３～Ｃ４分岐、及びＣ３～Ｃ４環状アルキル基）、
・Ｃ１～Ｃ４直鎖、分岐、及び環状ヒドロアルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ４直鎖、Ｃ３～Ｃ４分岐、及びＣ３～Ｃ４環状ヒドロアルキル基）、
・Ｃ１～Ｃ４直鎖、分岐、及び環状アルコキシ基（例えば、Ｃ１～Ｃ４直鎖、Ｃ２～Ｃ４分岐、及びＣ１～Ｃ４環状アルコキシ基）、
・Ｃ１～Ｃ４直鎖、分岐、及び環状ハロアルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ４直鎖、Ｃ３～Ｃ４分岐、及びＣ３～Ｃ４環状ハロアルキル基）、並びに
・Ｃ１～Ｃ４直鎖、分岐、及び環状ハロアルコキシ基（例えば、Ｃ１～Ｃ４直鎖、Ｃ２～Ｃ４分岐、及びＣ１～Ｃ４環状ハロアルコキシ基）、から選択され、
（ｖｉｉｉ）Ｒ３及びＲ４は、独立して、
・水素、
・アミノで任意に置換された（例えば、１つのアミノ基で任意に置換された）Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
・独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、及びオキソから選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
・独立してアミドから選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アミノアルキル基、
・Ｃ３～Ｃ６環状アルキルであって、独立して、
〇ハロゲン、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇アミド、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で置換されたアミノ、
〇独立してハロゲンから選択される１～２個の基で任意に置換されたアリール、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖又は分岐アルキル基で任意に置換されたカルバメート、並びに
〇独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、並びに独立してＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される１～３個の基で任意に置換されたカルバメートから選択される、１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６環状アルキル、
・３～６員ヘテロシクリルであって、独立して、
〇ハロゲン、
〇オキソ、
〇ヒドロキシ、
〇Ｃ１～Ｃ３アルキルで任意に置換されたアミド、
〇オキソで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇独立して、ヒドロキシ、オキソ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、
〇Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル及びＣ１～Ｃ３ハロアルキル基、並びに
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたカルバメート、から選択される１～３個の基で任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、
・独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～４個の基で任意に置換されたアリール、
・独立して、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、並びに独立してハロゲン及びアミノから選択される１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換された３～１０員ヘテロアリール、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基であって、独立して、
〇Ｃ１～Ｃ４アルキル基、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、並びにＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基（独立して、オキソ、ヒドロキシ、アミド、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基から選択される１～２個の基で任意に置換された）から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミノ、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇シアノ、
〇カルボン酸、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたカルバメート、
〇ハロゲン、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及び環状アルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基）、並びにＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及び環状ヒドロキシアルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状ヒドロキシアルキル基）から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド、
〇独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、並びにヒドロキシから選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６環状アルキル基、
〇ヒドロキシで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
〇独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルで任意に置換されたアミド、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換されたアリール、
〇独立して、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロシクリル、並びに
〇独立して、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、並びに独立してＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド基から選択される、１～３個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロアリール、から選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基、から選択され、
又はＲ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子とともに、独立して、
〇独立して、オキソで任意に置換されるＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意で置換されたアミノ、
〇ハロゲン、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇独立して、ヒドロキシ、アミノ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、
〇Ｃ１～Ｃ３直鎖又は分岐ヒドロキシアルキル、並びに
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド、から選択される１～３個の基で任意に置換された３～１０員ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、
（ｉｘ）Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、並びにＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルキル基から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒが－Ｃ（Ｏ）Ｒ３であるとき、Ｘは、Ｎであるか、又はＲ３は、窒素原子を通して残りの分子に結合されていない。いくつかの実施形態では、Ｒが－Ｃ（Ｏ）Ｒ３であるとき、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｒが－Ｃ（Ｏ）Ｒ３であるとき、Ｒ３は、窒素原子を通して残りの分子に結合されていない。いくつかの実施形態では、Ｒが－Ｃ（Ｏ）Ｒ３であるとき、Ｘは、Ｎであり、Ｒ３は、窒素原子を通して残りの分子に結合されていない。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、独立して、
・水素、
・アミノで任意に置換された（例えば、１つのアミノ基で任意に置換された）Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
・独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、及びオキソから選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
・独立してアミドから選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アミノアルキル基、
・Ｃ３～Ｃ６環状アルキルであって、独立して、
〇ハロゲン、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇アミド、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で置換されたアミノ、
〇独立してハロゲンから選択される１～２個の基で任意に置換されたアリール、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖又は分岐アルキル基で任意に置換されたカルバメート、並びに
〇独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、並びに独立してＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される１～３個の基で任意に置換されたカルバメートから選択される、１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６環状アルキル、
・３～６員ヘテロシクリルであって、独立して、
〇ハロゲン、
〇オキソ、
〇ヒドロキシ、
〇オキソで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇独立して、ヒドロキシ、オキソ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、並びに
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたカルバメート、から選択される２～３個の基で任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、
・独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～４個の基で任意に置換されたアリール、
・独立して、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、並びに独立してハロゲン及びアミノから選択される１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換された３～６員ヘテロアリール、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基であって、独立して、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、並びにＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基（独立して、オキソ、ヒドロキシ、アミド、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基から選択される１～２個の基で任意に置換された）から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミノ、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇シアノ、
〇カルボン酸、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたカルバメート、
〇ハロゲン、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及び環状アルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基）、並びにＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及び環状ヒドロキシアルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状ヒドロキシアルキル基）から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド、
〇独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、並びにヒドロキシから選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６環状アルキル基、
〇ヒドロキシで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
〇独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換されたアリール、
〇独立して、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロシクリル、並びに
〇独立して、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、並びに独立してＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド基から選択される、１～３個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロアリール、から選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基、から選択され、
又はＲ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子とともに、独立して、
〇独立して、オキソで任意に置換されるＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意で置換されたアミノ、
〇ハロゲン、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇独立して、ヒドロキシ、アミノ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、並びに
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド、から選択される１～３個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素並びにＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルキル基から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、独立して、
・水素、
・アミノで任意に置換された（例えば、１つのアミノ基で任意に置換された）Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
・独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、及びオキソから選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
・独立してアミドから選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アミノアルキル基、
・Ｃ３～Ｃ６環状アルキルであって、独立して、
〇ハロゲン、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇アミド、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で置換されたアミノ、
〇独立してハロゲンから選択される１～２個の基で任意に置換されたアリール、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖又は分岐アルキル基で任意に置換されたカルバメート、並びに
〇独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、並びに独立してＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される１～３個の基で任意に置換されたカルバメートから選択される、１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６環状アルキル、
・３～６員ヘテロシクリルであって、独立して、
〇ハロゲン、
〇オキソ、
〇ヒドロキシ、
〇オキソで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇独立して、ヒドロキシ、オキソ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、並びに
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたカルバメート、から選択される２～３個の基で任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、
・独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～４個の基で任意に置換されたアリール、
・独立して、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、並びに独立してハロゲン及びアミノから選択される１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換された３～６員ヘテロアリール、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基であって、独立して、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、並びにＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基（独立して、オキソ、ヒドロキシ、アミド、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基から選択される１～２個の基で任意に置換された）から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミノ、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇シアノ、
〇カルボン酸、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたカルバメート、
〇ハロゲン、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及び環状アルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基）、並びにＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及び環状ヒドロキシアルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状ヒドロキシアルキル基）から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド、
〇独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、並びにヒドロキシから選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６環状アルキル基、
〇ヒドロキシで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
〇独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換されたアリール、
〇独立して、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロシクリル、並びに
〇独立して、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、並びに独立してＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド基から選択される、１～３個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロアリール、から選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基、から選択され、
又はＲ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子とともに、独立して、
〇独立して、オキソで任意に置換されるＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意で置換されたアミノ、
〇ハロゲン、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇独立して、ヒドロキシ、アミノ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、並びに
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド、から選択される１～３個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、
Ｒ５は、水素及びＣ１～Ｃ３直鎖又は分岐アルキル基から選択される。
いくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2023530271000004
から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物、重水素化誘導体、及び薬学的に許容される塩は、式：
Figure 2023530271000005
その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは、式Ｉについて上記のとおりである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、及びＩ－Ｃ中の変数ｎの各事例は、１又は２である。
いくつかの実施形態では、化合物、重水素化誘導体、及び薬学的に許容される塩は、式：
Figure 2023530271000006
その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式Ｉについて上記のとおりである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、若しくはＩ－Ｆの化合物、その重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩は、表１に描写される化合物１～４５６、その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。表１の化合物中の波線（すなわち、
Figure 2023530271000007
）は、２つの原子間の結合を描写し、ラセミ混合物、シス／トランス異性体、又は（Ｅ）／（Ｚ）異性体などの分子の集合に対する混合立体化学の位置を示す。
Figure 2023530271000008
Figure 2023530271000009
Figure 2023530271000010
Figure 2023530271000011
Figure 2023530271000012
Figure 2023530271000013
Figure 2023530271000014
Figure 2023530271000015
Figure 2023530271000016
Figure 2023530271000017
Figure 2023530271000018
Figure 2023530271000019
Figure 2023530271000020
Figure 2023530271000021
Figure 2023530271000022
Figure 2023530271000023
Figure 2023530271000024
Figure 2023530271000025
Figure 2023530271000026
Figure 2023530271000027
Figure 2023530271000028
Figure 2023530271000029
Figure 2023530271000030
Figure 2023530271000031
Figure 2023530271000032
Figure 2023530271000033
Figure 2023530271000034
Figure 2023530271000035
Figure 2023530271000036
Figure 2023530271000037
Figure 2023530271000038
Figure 2023530271000039
Figure 2023530271000040
Figure 2023530271000041
Figure 2023530271000042
Figure 2023530271000043
Figure 2023530271000044
Figure 2023530271000045
本開示の別の態様は、式Ｉ、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、及びＩ－Ｆの化合物、化合物１～４５６、それらの化合物の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を作製するための方法を提供する。本開示はまた、本開示の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩のうちのいずれかを作製するための中間体も提供する。
本開示の別の態様は、式Ｉ、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、及びＩ－Ｆの化合物、化合物１～４５６、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、及びＩ－Ｆの化合物、化合物１～４５６、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物は、それを必要とする患者に投与される。
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を更に含み得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体が、薬学的に許容されるビヒクル及び薬学的に許容されるアジュバントから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容されるものが、薬学的に許容される充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、滑沢剤から選択される。
本開示の医薬組成物は、併用療法で採用され得る、すなわち、本明細書に記載される医薬組成物は、少なくとも１つの追加の活性治療薬を更に含み得ることも理解されるであろう。代替的に、式Ｉ、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、及びＩ－Ｆの化合物、化合物１～４５６、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物が、少なくとも１つの他の活性治療薬を含む組成物と同時に、その前に、又はその後に、別個の医薬組成物として投与されることができる。いくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、及びＩ－Ｆの化合物、化合物１～４５６、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物が、少なくとも１つの他の活性治療薬を含む組成物と同時に、その前に、又はその後に、別個の医薬組成物として投与されることができる。
上記に記載されるように、本明細書に開示される医薬組成物は、任意に、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を更に含み得る。少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、アジュバント及びビヒクルから選択され得る。本明細書で使用される場合、少なくとも１つの薬学的に許容される担体には、望まれる特定の剤形に適した、あらゆる溶媒、希釈剤、他の液体ビヒクル、分散補助剤、懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、保存剤、固体結合剤、及び滑沢剤が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋは、医薬組成物の製剤化に使用される種々の担体及びその調製のための公知の技法を開示している。任意の従来の担体が、何らかの望ましくない生物学的効果を生じるか、又は別様に医薬組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することなどによって、本開示の化合物と不適合であることを除いて、その使用は、本開示の範囲内であると企図される。好適な薬学的に許容される担体の非限定的な例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、及びソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸、水、塩、及び電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩など）の部分的グリセリド混合物、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコース及びスクロースなど）、デンプン（例えば、コーンスターチ及びジャガイモデンプンなど）、セルロース及びその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース）、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（例えば、カカオバター及び坐薬ワックスなど）、油（例えば、ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油など）、グリコール（例えば、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなど）、エステル（例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど）、寒天、緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど）、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、非毒性適合性潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど）、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤、並びに抗酸化剤が含まれるが、これらに限定されない。
本開示のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物及び医薬組成物は、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を治療するために使用される。いくつかの実施形態では、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患は、ＥＳＫＤ、ＦＳＧＳ、ＨＩＶ関連腎症、ＮＤＫＤ、動脈性腎硬化症、ループス腎炎、微量アルブミン尿、及び慢性腎疾患から選択される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物、重水素化誘導体、薬学的に許容される塩、及び／又は組成物で治療されるＡＰＯＬ１媒介性腎疾患は、ＦＳＧＳである。いくつかの実施形態では、本開示の化合物、重水素化誘導体、薬学的に許容される塩、及び／又は組成物で治療されるＡＰＯＬ１媒介性腎疾患は、ＮＤＫＤである。いくつかの実施形態では、本開示の化合物、重水素化誘導体、及び薬学的に許容される塩、及び／又は組成物で治療されるＡＰＯＬ１媒介性腎疾患は、ＥＳＫＤである。いくつかの実施形態では、本開示の化合物、重水素化誘導体、薬学的に許容される塩、及び／又は組成物で治療されるＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を有する患者は、２つのＡＰＯＬ１リスク対立遺伝子を有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を有する患者は、ＡＰＯＬ１遺伝的リスク対立遺伝子Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍにホモ接合性である。いくつかの実施形態では、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を有する患者は、ＡＰＯＬ１遺伝的リスク対立遺伝子Ｇ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌにホモ接合性である。いくつかの実施形態では、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を有する患者は、ＡＰＯＬ１遺伝的リスク対立遺伝子Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌにヘテロ接合性である。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、式Ｉ、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、及びＩ－Ｆの化合物、化合物１～４５６、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩は、化合物１～４５６、それらの化合物の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態では、それを必要とする当該患者は、ＡＰＯＬ１遺伝的バリアント、すなわち、Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌを保有する。
本開示の別の態様は、当該ＡＰＯＬ１を、式Ｉ、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、及びＩ－Ｆの化合物、化合物１～４５６、それらの化合物の重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩と接触させることを含む、ＡＰＯＬ１活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＡＰＯＬ１活性を阻害する方法は、当該ＡＰＯＬ１を、化合物１～４５６、それらの化合物の重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
非限定的な例示的実施形態
限定ではないが、本開示のいくつかの例示的実施形態には、以下が含まれる。
１．式Ｉの化合物：
Figure 2023530271000046
その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩であって、
（ｉ）Ｒが、水素、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＯＲ３、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
－ＮＲ５ＳＯ２Ｒ３、及び－ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４から選択され、
（ｉｉ）Ｘが、Ｎ及びＣＲＸから選択され、
（ｉｉｉ）ＲＸが、存在しないか、又は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、並びにＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルキル基から選択され、ＲＸが存在しないとき、Ｘが橋頭原子であり、
（ｉｖ）環Ａが、３～７員環であり、環が、環状アルキル又はヘテロ環であり、
（ｖ）各ｎが、独立して、０、１、２、及び３から選択され、
（ｖｉ）各Ｒ１が、独立して、
・水素、
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・アミノ、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及び環状アルコキシ基、並びに
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐ハロアルキル基、から選択され、
（ｖｉｉ）各Ｒ２が、独立して、
・水素、
・ハロゲン、
・ヒドロキシ、
・アミノ、
・シアノ、
・Ｃ１～Ｃ４直鎖、分岐、及び環状アルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ４直鎖、Ｃ３～Ｃ４分岐、及びＣ３～Ｃ４環状アルキル基）、
・Ｃ１～Ｃ４直鎖、分岐、及び環状ヒドロアルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ４直鎖、Ｃ３～Ｃ４分岐、及びＣ３～Ｃ４環状ヒドロアルキル基）、
・Ｃ１～Ｃ４直鎖、分岐、及び環状アルコキシ基（例えば、Ｃ１～Ｃ４直鎖、Ｃ２～Ｃ４分岐、及びＣ１～Ｃ４環状アルコキシ基）、
・Ｃ１～Ｃ４直鎖、分岐、及び環状ハロアルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ４直鎖、Ｃ３～Ｃ４分岐、及びＣ３～Ｃ４環状ハロアルキル基）、並びに
・Ｃ１～Ｃ４直鎖、分岐、及び環状ハロアルコキシ基（例えば、Ｃ１～Ｃ４直鎖、Ｃ２～Ｃ４分岐、及びＣ１～Ｃ４環状ハロアルコキシ基）、から選択され、
（ｖｉｉｉ）Ｒ３及びＲ４が、独立して、
・水素、
・アミノで任意に置換された（例えば、１つのアミノ基で任意に置換された）Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
・独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、及びオキソから選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
・独立してアミドから選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アミノアルキル基、
・Ｃ３～Ｃ６環状アルキル基であって、独立して、
〇ハロゲン、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇アミド、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で置換されたアミノ、
〇独立してハロゲンから選択される１～２個の基で任意に置換されたアリール、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖又は分岐アルキルで任意に置換されたカルバメート、
〇独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、並びに独立してＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される１～３個の基で任意に置換されたカルバメートから選択される、１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、
〇Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６環状アルキル、
・３～６員ヘテロシクリルであって、独立して、
〇ハロゲン、
〇オキソ、
〇ヒドロキシ、
〇Ｃ１～Ｃ３アルキルで任意に置換されたアミド、
〇オキソで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇独立して、ヒドロキシ、オキソ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、
〇Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル及びＣ１～Ｃ３ハロアルキル基、並びに
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたカルバメート、から選択される１～３個の基で任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、
・独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～４個の基で任意に置換されたアリール、
・独立して、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、並びに独立してハロゲン及びアミノから選択される１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換された３～１０員ヘテロアリール、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基であって、独立して、
〇Ｃ１～Ｃ４アルキル基、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、並びにＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基（独立して、オキソ、ヒドロキシ、アミド、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基から選択される１～２個の基で任意に置換された）から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミノ、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇シアノ、
〇カルボン酸、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたカルバメート、
〇ハロゲン、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及び環状アルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基）、並びにＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及び環状ヒドロキシアルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状ヒドロキシアルキル基）から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド、
〇独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、並びにカルバメート（Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分岐アルキルで更に置換され得る）から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６環状アルキル、
〇ヒドロキシで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
〇独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換されたアリール、
〇独立して、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルで任意に置換されたアミド、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロシクリル基、並びに
〇独立して、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、並びに独立してＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド基から選択される、１～３個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロアリール、から選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基、から選択され、
又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子とともに、独立して、
〇独立して、オキソで任意に置換されるＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意で置換されたアミノ、
〇ハロゲン、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇独立して、ヒドロキシ、アミノ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、
〇Ｃ１～Ｃ３直鎖又は分岐ヒドロキシアルキル、並びに
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド、から選択される１～３個の基で任意に置換された３～１０員ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、
（ｉｘ）Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、並びにＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルキル基から選択される、化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２．Ｒ３及びＲ４が、独立して、
・水素、
・アミノで任意に置換された（例えば、１つのアミノ基で任意に置換された）Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
・独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、及びオキソから選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
・独立してアミドから選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アミノアルキル基、
・Ｃ３～Ｃ６環状アルキルであって、独立して、
〇ハロゲン、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇アミド、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で置換されたアミノ、
〇独立してハロゲンから選択される１～２個の基で任意に置換されたアリール、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖又は分岐アルキルで任意に置換されたカルバメート、
〇独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、並びに独立してＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される１～３個の基で任意に置換されたカルバメートから選択される、１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６環状アルキル、
・３～６員ヘテロシクリルであって、独立して、
〇ハロゲン、
〇オキソ、
〇ヒドロキシ、
〇オキソで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇独立して、ヒドロキシ、オキソ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、並びに
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたカルバメート、から選択される２～３個の基で任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、
・独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～４個の基で任意に置換されたアリール、
・独立して、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、並びに独立してハロゲン及びアミノから選択される１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換された３～６員ヘテロアリール、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基であって、独立して、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、並びにＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基（独立して、オキソ、ヒドロキシ、アミド、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基から選択される１～２個の基で任意に置換された）から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミノ、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇シアノ、
〇カルボン酸、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたカルバメート、
〇ハロゲン、
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及び環状アルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基）、並びにＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及び環状ヒドロキシアルキル基（例えば、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状ヒドロキシアルキル基）から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド、
〇独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、並びにカルバメート（Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分岐アルキルで更に置換され得る）から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６環状アルキル、
〇ヒドロキシで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
〇Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
〇独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換されたアリール、
〇独立して、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロシクリル、並びに
〇独立して、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、並びに独立してＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド基から選択される、１～３個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロアリール、から選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基、から選択され、
又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子とともに、独立して、
〇独立して、オキソで任意に置換されるＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意で置換されたアミノ、
〇ハロゲン、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇独立して、ヒドロキシ、アミノ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、並びに
〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド、から選択される１～３個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成する、実施形態１に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３．Ｒ５が、水素並びにＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルキル基から選択される、実施形態１又は２に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
４．環Ａが、
Figure 2023530271000047
から選択される、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
５．Ｘが、ＣＲＸである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
６．ＲＸが、水素、ヒドロキシ、フッ素、及びメチルから選択される、実施形態１～３又は５のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
７．化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩が、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂ、又は式Ｉ－Ｃの化合物：
Figure 2023530271000048
その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎが、実施形態１又は２で式Ｉについて定義されるとおりである、実施形態１又は２に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
８．各ｎが、１又は２である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
９．化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩が、式Ｉ－Ｄ、式Ｉ－Ｅ、又は式Ｉ－Ｆの化合物：
Figure 2023530271000049
その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、実施形態１又は２で式Ｉについて定義されるとおりである、実施形態１又は２に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１０．各Ｒ１が、独立して、水素、フッ素、及びトリフルオロメチルから選択される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１１．各Ｒ２が、独立して、水素及びフッ素から選択される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１２．Ｒが、水素及び－ＮＨ２から選択される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１３．Ｒが、－ＮＲ３Ｒ４である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１４．Ｒ３及びＲ４が、独立して、
・水素、
・Ｃ３～Ｃ６環状アルキル基（ヒドロキシ又はアミノで任意に置換された）、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル（独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メチルアミド、イソプロピル、
Ｃ３～Ｃ６環状アルキル、及びカルバメート（Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分岐アルキルで更に置換され得る）から選択される１～３個の基で任意に置換された）、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ、
・３～６員ヘテロ環（独立して、オキソ、メチル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びトリフルオロメチルから選択される１～２個の基で任意に置換された）、並びに
・３～６員ヘテロアリール（Ｃ１～Ｃ３アルキルで任意に置換された）、から選択され、
又はＲ３及びＲ４が、一緒にされて、３～６員ヘテロ環（オキソ又はメチルアミドで任意に置換された）を形成する、実施形態１３に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１５．Ｒが、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ３である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１６．
Ｒ３が、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
・アミノで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基であって、独立して、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇シアノ、
〇アミド（独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択される１～２個の基で更に置換され得る）、
〇アミノ（独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキルスルホニル及びＣ１～Ｃ３アルキル（ヒドロキシで更に置換され得る）から選択される１～２個の基で更に置換され得る）、
〇カルバメート（Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分岐アルキルで更に置換され得る）、
〇Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びカルバメート（Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分岐アルキルで更に置換され得る）から選択される１～２個の基で更に置換され得る）、
〇３～６員ヘテロシクリル（独立して、ハロゲン、オキソ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１～２個の基で更に置換され得る）、
〇３～６員ヘテロアリール基（独立して、オキソ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１～２個の基で更に置換され得る）、から選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基、
・独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ（Ｃ１～Ｃ３アルキルで更に置換され得る）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（ヒドロキシで更に置換され得る）、及びカルバメート（Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分岐アルキルで更に置換され得る）から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、
・アミノで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
・独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（オキソで更に置換され得る）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ（オキソで更に置換され得る）、及びカルバメート（Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分岐アルキルで更に置換され得る）から選択される１～２個の基で任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、
・３～６員ヘテロアリール（オキソ又はアミノによって更に任意に置換され得る）、から選択され、
Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ３直鎖又は分岐アルキルから選択される、実施形態１５に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１７．Ｒ５が、水素である、実施形態１５又は１６に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１８．Ｒが、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
１９．
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基（独立して、ヒドロキシ及びアリールから選択される１～３個の基で任意に置換された）から選択され、
Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、並びにＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルキル基から選択される、実施形態１８に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２０．Ｒ５が、水素である、実施形態１８又は１９に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２１．Ｒが、－ＮＲ５ＳＯ２Ｒ３である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２２．
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル（独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及びシアノから選択される１～３個の基で任意に置換された）、３～１０員ヘテロアリール（独立して、オキソ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１～２個の基で任意に置換された）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、並びにＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルキル基から選択される、実施形態２１に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２３．Ｒ５が、水素及びプロピルから選択される、実施形態２１又は２２に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２４．Ｒが、－ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２５．
Ｒ３及びＲ４が、独立して、
・水素、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基であって、独立して、
〇Ｃ１～Ｃ３アルキル、
〇アミノ、
〇アミド、
〇ハロゲン、
〇ヒドロキシ、
〇３～６員ヘテロシクリル（独立して、オキソ、ヒドロキシ、アミド（Ｃ１～Ｃ３アルキルで更に置換され得る）、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１～２個の基で更に置換され得る）、
〇Ｃ３～Ｃ６ヘテロアリール（Ｃ１～Ｃ３アルキルで更に置換され得る）、並びに
〇オキソ、から選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基、
・Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（独立して、アミド、ヒドロキシ、及びＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択される１～２個の基で任意に置換された）、
・３～６員ヘテロシクリル（独立して、オキソ、ヒドロキシ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１～２個の基で任意に置換された）、並びに
・３～６員ヘテロシクリル、から選択され、
又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子とともに、独立して、Ｃ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルキル基、並びにＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐ヒドロキシアルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、並びにＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルキル基から選択される、実施形態２４に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２６．Ｒ５が、水素又はプロピルである、実施形態２４又は２５に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２７．Ｒが、－ＯＲ３である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２８．
Ｒ３が、水素並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基（ヒドロキシ又はオキソで任意に置換された）から選択される、実施形態２６に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
２９．Ｒが、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３である、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３０．
Ｒ３が、水素、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基（独立して、アミノ（Ｃ１～Ｃ３アルキルで更に置換され得る）、ハロゲン、及びヒドロキシから選択される１～２個の基で任意に置換された）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ヒドロキシ又はＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルで更に置換され得る）、３～６員ヘテロアリール、並びに３～６員ヘテロシクリルから選択される、実施形態２９に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３１．任意に置換されたヘテロシクリルが、
Figure 2023530271000050
から選択される４員ヘテロシクリルである、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３２．任意に置換されたヘテロシクリルが、
Figure 2023530271000051
から選択される５員ヘテロシクリルである、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３３．任意に置換されたヘテロシクリルが、
Figure 2023530271000052
から選択される６員ヘテロシクリルである、実施形態１及び３～３０のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３４．任意に置換された３～６又は３～１０員ヘテロシクリルが、
Figure 2023530271000053
から選択される、実施形態１及び３～３０のいずれか１つに記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３５．化合物１～４５６（表１）、その重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
３６．実施形態１～３５及び５６～６６のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
３７．実施形態１～３５のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又は実施形態３６に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を治療する方法。
３８．ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、ＥＳＫＤ、ＮＤＫＤ、ＦＳＧＳ、ＨＩＶ関連腎症、動脈性腎硬化症、ループス腎炎、微量アルブミン尿、及び慢性腎臓病から選択される、実施形態３７に記載の方法。
３９．ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、ＦＳＧＳである、実施形態３７に記載の方法。
４０．ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、ＮＤＫＤである、実施形態３７に記載の方法。
４１．ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、ＥＳＫＤである、実施形態３７に記載の方法。
４２．ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、ホモ接合性Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びホモ接合性Ｇ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌから選択されるＡＰＯＬ１遺伝的対立遺伝子と関連する、実施形態３７～４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．ＡＰＯＬ１媒介性腎臓疾患が、複合ヘテロ接合性Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌ ＡＰＯＬ１遺伝学対立遺伝子と関連する、実施形態３７～４１のいずれか１つに記載の方法。
４４．当該ＡＰＯＬ１を、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又は実施形態３６に記載の医薬組成物と接触させることを含む、ＡＰＯＬ１活性を阻害する方法。
４５．ＡＰＯＬ１が、ホモ接合性Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びホモ接合性Ｇ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌから選択されるＡＰＯＬ１遺伝的対立遺伝子と関連する、実施形態４４に記載の方法。
４６．ＡＰＯＬ１が、ホモ接合性Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びホモ接合性Ｇ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌから選択されるＡＰＯＬ１遺伝的対立遺伝子と関連する、実施形態４４に記載の方法。
４７．ＡＰＯＬ１が、複合ヘテロ接合性Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌ ＡＰＯＬ１遺伝学対立遺伝子と関連する、実施形態４４に記載の方法。
４８．ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患の治療に使用するための、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又は実施形態３６に記載の医薬組成物。
４９．ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を治療するための医薬品の製造における、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩の使用。
５０．ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、ＥＳＫＤ、ＮＤＫＤ、ＦＳＧＳ、ＨＩＶ関連腎症、鎌状赤血球腎症、糖尿病性神経障害、動脈性腎硬化症、ループス腎炎、微量アルブミン尿、及び慢性腎疾患から選択される、実施形態４８又は４９に記載の使用のための化合物又は使用。
５１．ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、ＦＳＧＳである、実施形態４８又は４９に記載の使用のための化合物又は使用。
５２．ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、ＮＤＫＤである、実施形態４８又は４９に記載の使用のための化合物又は使用。
５３．ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、ＥＳＫＤである、実施形態４８又は４９に記載の使用のための化合物又は使用。
５４．ＡＰＯＬ１が、ホモ接合性Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びホモ接合性Ｇ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌから選択されるＡＰＯＬ１遺伝学対立遺伝子と関連する、実施形態４８～５３のいずれか１つに記載の使用のための化合物又は使用。
５５．ＡＰＯＬ１が、複合ヘテロ接合性Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌ ＡＰＯＬ１対立遺伝子と関連する、実施形態４８～５３のいずれか１つに記載の使用のための化合物又は使用。
５６．Ｒが、－ＮＲ３Ｒ４である、実施形態２に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
５７．Ｒ３及びＲ４が、独立して、
・水素、
・Ｃ３～Ｃ６環状アルキル基（ヒドロキシ又はアミノで任意に置換された）、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル（独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メチルアミド、Ｃ３～Ｃ６環状アルキル、及びカルバメート（Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分岐アルキルで更に置換され得る）から選択される１～３個の基で任意に置換された）、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
・３～６員ヘテロシクリル（独立して、オキソ及びメチルから選択される２～３個の基で任意に置換された）、並びに
・３～６員ヘテロアリール基（Ｃ１～Ｃ３アルキルで任意に置換された）、から選択され、
又はＲ３及びＲ４が、一緒にされて、４～６員ヘテロシクリル基（オキソ又はメチルアミドで任意に置換された）を形成する、実施形態５６に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
５８．Ｒが、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ３である、実施形態２に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
５９．
Ｒ３が、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
・アミノで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基であって、独立して、
〇ヒドロキシ、
〇オキソ、
〇シアノ、
〇アミド（独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択される１～２個の基で更に置換され得る）、
〇アミノ（独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキルスルホニル及びＣ１～Ｃ３アルキル（ヒドロキシで更に置換され得る）から選択される１～２個の基で更に置換され得る）、
〇カルバメート（Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分岐アルキルで更に置換され得る）、
〇Ｃ３～Ｃ６環状アルキル（独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１～Ｃ３アルコキシから選択される１～２個の基で更に置換され得る）、
〇４～６員ヘテロシクリル（独立して、ハロゲン、オキソ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１～２個の基で更に置換され得る）、
〇４～６員ヘテロアリール基（独立して、オキソ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１～２個の基で更に置換され得る）、から選択された１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基、
・独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ（Ｃ１～Ｃ３アルキルで更に置換され得る）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（ヒドロキシで更に置換され得る）、及びカルバメート（Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分岐アルキルで更に置換され得る）から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６環状アルキル基、
・独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（オキソで更に置換され得る）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ（オキソで更に置換され得る）、及びカルバメート（Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分岐アルキルで更に置換され得る）から選択される２～３個の基で任意に置換された３～６員ヘテロシクリル基、
・３～６員ヘテロアリール基（オキソ又はアミノによって更に任意に置換され得る）、から選択され、
Ｒ５が、水素及びＣ１～Ｃ３直鎖又は分岐アルキル基から選択される、実施形態５８に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
６０．Ｒが、－ＮＲ５ＳＯ２Ｒ３である、実施形態２に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
６１．
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル（独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及びシアノから選択される１～３個の基で任意に置換された）、３～６員ヘテロアリール基（独立して、オキソ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１～２個の基で任意に置換された）、Ｃ３～Ｃ６環状アルキル基、３～６員ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ５が、水素及びＣ１～Ｃ３直鎖又は分岐アルキル基から選択される、実施形態６０に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
６２．Ｒが、－ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４である、実施形態２に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
６３．
Ｒ３及びＲ４が、独立して、
・水素、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基であって、独立して、
〇アミノ、
〇アミド、
〇ハロゲン、
〇ヒドロキシ、
〇４～６員ヘテロシクリル（独立して、オキソ、ヒドロキシ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１～２個の基で更に置換され得る）、
〇４～６員ヘテロアリール（Ｃ１～Ｃ３アルキルで更に置換され得る）、及び
〇オキソ、から選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基、
・独立して、アミド、ヒドロキシ、及びＣ１～Ｃ３アルキル（１～３個のヒドロキシ基で更に置換され得る）から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６環状アルキル基、
・３～６員ヘテロシクリル基（独立して、オキソ、ヒドロキシ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される２～３個の基で任意に置換された）、並びに
・３～６員ヘテロアリール基、から選択され、
又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子とともに、独立してＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルキル基（１～２個のヒドロキシ基で更に置換され得る）から選択される１～２個の基で任意に置換された４～６員ヘテロシクリル基を形成し、
Ｒ５が、水素並びにＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルキル基から選択される、実施形態６２に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
６４．Ｒが、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３である、実施形態２に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
６５．
Ｒ３が、水素、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基（独立して、アミノ（Ｃ１～Ｃ３アルキルで更に置換され得る）、ハロゲン、及びヒドロキシから選択される１～２個の基で任意に置換された）、Ｃ３～Ｃ６環状アルキル基（ヒドロキシで更に置換され得る）、３～６員ヘテロアリール基、並びに３～６員ヘテロシクリル基から選択される、実施形態６４に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
６６．Ｒが－Ｃ（Ｏ）Ｒ３であるとき、Ｘは、Ｎであるか、又はＲ３は、窒素原子を通して残りの分子に結合されていない、実施形態１又は２に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
本明細書に記載される開示が、より完全に理解され得るために、以下の実施例が記載される。これらの実施例は、例示のみを目的としており、いかなる方法でも本開示を制限するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。
式Ｉ、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、及びＩ－Ｆの化合物、化合物１～４５６、それらの化合物のうちのいずれかの重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を調製するための合成スキーム及び説明の全体を通して、以下の略語が使用される。
略語
ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル
ＡＲＰ＝アッセイレディプレート
ＢＢＢＰＹ＝４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル
ＣＢｚＣｌ＝クロロギ酸ベンジル
ＣＤＭＴ＝２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
ＤＭＥＭ＝ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＦＢＳ＝ウシ胎児血清
ＦＬＵ＝蛍光値
ＨＡＴＵ＝［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム（六フッ化リンイオン）
ＨＤＭＣ＝Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－ヘキサフルオロリン酸メチルメタンアミニウム
ＨＥＰＥＳ＝４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＢＳＳ＝Ｈａｎｋの平衡塩溶液
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＥＤ＝発光ダイオード
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＭＭ＝Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＰ＝Ｎ－メチルピロリジン
ＰＢＳ＝リン酸緩衝食塩水
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＰ＝ポリプロピレン
ＰＴＳＡ＝ｐ－トルエンスルホン酸一水和物
Ｔ３Ｐ＝２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
Ｔｅｔ＝テトラサイクリン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン
ＴＭＳＳ＝トリス（トリメチルシリル）シラン
実施例１．化合物の合成
一般的なスキーム：
スキーム１は、式１－４のインドールの調製に好適なプロセスを提供する。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｉ、又はＢｒである。Ｒ１、Ｒ２、ｍ、及びｎは、上記に定義されるとおりである。アルキンをカップリングするための任意の好適な条件を使用して、式１－１のハロゲン化アリール及び式１－２のアルキンを変換して、式１－３のアミノアリールアルキンを得ることができる。例えば、いくつかの実施形態では、カップリングは、ＣｕＩ及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２触媒系の存在下で実施され得る。いくつかの実施形態では、反応は、少なくとも１つの塩基の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの塩基は、ＤＩＰＥＡ又はＮＥｔ３である。いくつかの実施形態では、式１－４のインドールへの式１－３の化合物の変換は、加熱の存在下で、少なくとも１つの極性溶媒中のＣｕＩ又はＰｄＣｌ２を用いた処理によって達成される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの極性溶媒は、ＤＭＦ及びＭｅＣＮから選択される。いくつかの実施形態では、加熱は、１００℃を超える。
Figure 2023530271000054
スキーム２は、式２－１によって表されるものなどのインドール、及び式２－２のハロゲン化アリールからの式１－４の化合物の調製のためのプロセスを指し、式中、Ｘ３は、ハロゲン（例えば、Ｉ又はＢｒ）である。Ｒ２０は、例えば、Ｍｅ又はＥｔなどのアルキル基である。２つのＲ２０基は、炭素－炭素結合によって連結されて、環状ボロン酸エステルを形成し得る。いくつかの実施形態では、反応は、ＰｄＣｌ２ＣＮ２などの触媒、ノルボルニレンなどのリガンド、及び塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で実施される。反応は、高温（例えば、９０℃）において、例えば、ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で実施され得る。式１－４の化合物はまた、式２－１のインドール及び式２－３のアリールボロン酸又はエステルから調製され得る。いくつかの実施形態では、反応は、例えば、ＡｃＯＨなどの溶媒中のパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２三量体）の存在下で実施される。反応は、酸素の存在下で実施される。
Figure 2023530271000055
スキーム３は、式Ｉの調製のためのプロセスを記載する。式１－４のインドールは、式３－１のカルボニル化合物と反応して、式Ｉの化合物をもたらし得る。化合物３－１は、式１－４の化合物との還元的カップリング時に式Ｉの化合物を形成するために好適である、任意のケトン又はアルデヒドである。例えば、式３－１の化合物は、アルデヒド、又はケトンのカルボニル基が環Ａの置換基であるケトンであり得る。いくつかの実施形態では、反応は、少なくとも１つの酸及び少なくとも１つの還元剤の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸及びメタンスルホン酸から選択される。いくつかの実施形態では、還元剤は、Ｅｔ３ＳｉＨである。反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中で実施され得る。
Figure 2023530271000056
スキーム４は、式Ｉの更なる化合物の調製に使用され得る、式４－３のアミンの調製のための処理を指す。ＰＧ１は、任意の好適な窒素保護基、例えば、ＣＢｚ又はＢｏｃである。式４－２の化合物は、還元的アルキル化を実施するために好適な任意の条件を使用して、式１－４のインドール及び式４－１のケトンから調製され得る。酸及び還元剤は、還元的アルキル化ステップで使用され得る。いくつかの実施形態では、使用される酸は、トリフルオロ酢酸及びメタンスルホン酸である。いくつかの実施形態では、還元剤は、トリエチルシランであり得る。式４－３の化合物は、窒素保護基の除去のための任意の好適な条件を使用して、式４－２の化合物から調製され得る。例えば、ＰＧ１がＣＢｚである場合、水素ガス及びパラジウム炭素触媒を使用した水素化分解が、式４－３の化合物をもたらす。いくつかの実施形態では、反応は、例えば、ＴＨＦ及びメタノールなどの溶媒混合物中で実施される。
Figure 2023530271000057
スキーム５は、式５－３の化合物の調製のためのプロセスを示す。式５－２の化合物は、還元的アルキル化のための任意の好適な条件を使用して、１－４及び５－１から調製され得る。式５－３の化合物は、ニトリル基のアミンへの還元のための任意の好適な方法を使用して調製され得る。いくつかの実施形態では、ラネーニッケルなどの触媒を使用した水素化が使用され得る。反応は、例えば、メタノール中のアンモニアの溶液などの溶媒中で実施され得る。反応は、高圧、例えば、６０ｐｓｉの水素雰囲気で実施され得る。いくつかの代替的実施形態では、ＬｉＡｌＨ４を用いた還元が使用され得る。反応は、ＴＨＦなどの溶媒中で実施され得る。反応は、加熱（例えば、６０℃）の存在下で実施され得る。式５－３の化合物は、式４－３の化合物として使用され得る。
Figure 2023530271000058
式６－２の化合物の調製のためのプロセスは、アミド結合の形成のための任意の好適な方法を使用した、式４－３のアミン及び式６－１のカルボン酸のカップリングを伴う。いくつかの実施形態では、式６－２の化合物を調製するためのプロセスは、少なくとも１つのアミドカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＣＤＭＴ、ＨＤＭＣ、又はＴ３Ｐ）及び少なくとも１つの好適な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ）の存在下で、式６－１の化合物を式４－３のアミンと反応させることを含む。いくつかの実施形態では、アミドカップリング剤は、ＨＡＴＵ、ＣＤＭＴ、ＨＤＭＣ、及びＴ３Ｐから選択される。いくつかの実施形態では、適切な塩基は、ＤＩＰＥＡ及びＴＥＡから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの溶媒中のＨＡＴＵ及びトリエチルアミンが使用される。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＦである。アミド結合形成のための他の適切な条件が、式６－２の化合物を調製するために使用され得る。
Figure 2023530271000059
スキーム７は、式７－２のスルホンアミドの調製のためのプロセスを示す。ＬＧ１は、任意の好適な脱離基原子又は基を表す。例えば、ＬＧ１は、塩素原子であり得る。例えば、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、及び例えば、ＤＭＦなどの溶媒中での式４－３のアミンと式７－１のスルホニル試薬との反応。
Figure 2023530271000060
スキーム８は、式８－２の化合物を調製のためのプロセスを示す。式４－３のアミンは、式８－１の塩化スルファモイルで処理され得る。反応は、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒、及び例えば、トリエチルアミンなどの塩基中で実施され得る。スルファミドの調製のための任意の他の好適な条件が使用され得る。
Figure 2023530271000061
スキーム９は、式９－５の化合物の調製のためのプロセスを示す。式９－２の化合物は、式１－４のインドール及び式９－１のカルボニル化合物の還元的アルキル化によって調製され得る。ＰＧ２は、例えば、ＣＢｚ又はＢｏｃなどの任意の好適な窒素保護基である。環Ａは、窒素原子を含む。９－２からの窒素保護基の除去は、式９－３のアミンをもたらす。式９－５の化合物は、アミン及びカルボン酸をカップリングするための任意の好適な方法を使用して、式９－４のカルボン酸とカップリングすることによって、９－３から調製され得る。いくつかの実施形態では、アミドカップリング剤が使用され得る。例えば、試薬は、ＨＡＴＵ、ＣＤＭＴ、Ｔ３Ｐ、又は任意の他の好適なカップリング試薬であり得る。反応は、例えば、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で実施され得る。反応は、例えば、ＤＭＦ又はジクロロメタンなどの溶媒中で実施され得る。
Figure 2023530271000062
スキーム１０は、式１０－１のケトン及び式１０－２のアミンからの式１０－３の化合物の調製のためのプロセスを示す。還元的アミノ化のための任意の好適な方法が使用され得る。例えば、反応は、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸などの還元系の存在下で実施され得る。反応は、例えば、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドなどの溶媒中で実施され得る。
Figure 2023530271000063
スキーム１１は、式１１－２のハロゲン化アルキル及び式１１－３のアミンからの式１１－４の化合物の調製のためのプロセスを示す。いくつかの実施形態では、反応は、例えば、炭酸カルシウムなどの塩基の存在下で実施され得る。いくつかの実施形態では、反応は、例えば、ＤＭＦなどの溶媒の存在下で実施され得る。反応は、加熱（例えば、８０℃）の存在下で実施され得る。
Figure 2023530271000064
一般的な精製及び分析方法
別途明記されない限り、全ての最終生成物を、必要に応じて逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：Ｈ２Ｏ中の１０～１００％ＭｅＣＮ、修飾剤：０．２％ギ酸又は０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製した。
生成物を、ＬＣＭＳ方法Ａ、Ｂ、又はＣによって分析した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ及び保持時間を収集した。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ＨＰＬＣ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム。勾配：３．８分にわたって２～９８％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ。ＴＦＡ修飾剤。
ＬＣＭＳ方法Ｂ：ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８カラム。勾配：５～９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ。ＴＦＡ修飾剤。
ＬＣＭＳ方法Ｃ：ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８カラム。勾配：１０～６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ。ＴＦＡ修飾子。
化合物１
３－［７－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン（１）
Figure 2023530271000065
ステップ１．２－フルオロ－６－ヨード－４－（トリフルオロメチル）アニリン（Ｃ２）の合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）アニリンＣ１（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に、一塩化ヨウ素（８．９ｇ、５５ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加した。室温で４８時間撹拌した後、混合物を１ＭのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）でクエンチし、水層を除去した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を真空蒸留によって精製し、生成物を橙色の油（６．０ｇ、７１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）。
ステップ２．２－フルオロ－６－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－４－（トリフルオロメチル）アニリン（Ｃ３）の合成
ＤＭＦ（１１９ｍＬ）中の１－エチニル－４－フルオロ－ベンゼン（３．０８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６３０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７２８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（６．０ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－フルオロ－６－ヨード－４－メチル－アニリンＣ２（５．９６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）を反応物に添加した。結果として生じた沈殿物を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、褐色の固体として生成物を得、これを更に精製することなく使用した（６．５ｇ、定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８１～７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９６．１［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ３．７－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール（Ｃ４）の合成
ＭｅＣＮ（５８０ｍＬ）中の２－フルオロ－６－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－４－（トリフルオロメチル）アニリンＣ３（５．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（３３２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）による精製が、生成物を橙色の固体（４．０２ｇ、６８％）として生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．３９～７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９６．１［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ４．３－［７－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン（１）の合成
７－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドールＣ４（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３－アミノシクロブタノン（５１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（２３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１．８ｍＬ）の混合物に、ＴＦＡ（２２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製が、生成物（８５ｍｇ、４４％）をシス及びトランス異性体の混合物として生じさせた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６７．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２
Ｎ－［３－［７－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］－３－ヒドロキシ－プロパンアミド（２）
Figure 2023530271000066
３－［７－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン１（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシプロパン酸（２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４００μＬ）の混合物を室温で撹拌した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製が、生成物（１４ｍｇ、３９％）をシス及びトランス異性体の混合物として生じさせた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３
Ｎ－［３－［７－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］－２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパンアミド（３）
Figure 2023530271000067
３－［７－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン１（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパン酸（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４００μＬ）の混合物を室温で撹拌した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製が、生成物（１７ｍｇ、４４％）をシス及びトランス異性体の混合物として生じさせた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５２．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４
３－［５，７－ジフルオロ－２－（ｐ－トリル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン（４）
Figure 2023530271000068
ステップ１．５，７－ジフルオロ－２－（ｐ－トリル）－１Ｈ－インドール（Ｃ６）の合成
３０ｍＬバイアルを、磁気撹拌棒、５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドールＣ５（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、１－ヨード－４－メチル－ベンゼン（７５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（３ｍＬ）、水（５００μＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、ノルボルネン（６２０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）、及びビス（アセトニトリル）パラジウムジクロリド（８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で充填した。反応混合物を９０℃まで１４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の１０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、生成物（３０１ｍｇ、３０％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４４．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．３－［５，７－ジフルオロ－２－（ｐ－トリル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン（４）の合成
３０ｍＬバイアルを、磁気撹拌棒、５，７－ジフルオロ－２－（ｐ－トリル）－１Ｈ－インドールＣ６（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．１ｍＬ）、３－アミノシクロブタノン（４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３ＳｉＨ（２００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）で充填した。次いで、混合物にトリフルオロ酢酸（２００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌させた。次いで、混合物を真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製が、生成物（３３ｍｇ、２７％）をシス及びトランス異性体の混合物として生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６９（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０～７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５８～７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝２２．９、１４．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１２．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５
３－［５，７－ジフルオロ－２－（ｍ－トリル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン（５）
Figure 2023530271000069
ステップ１．５，７－ジフルオロ－２－（ｍ－トリル）－１Ｈ－インドール（Ｃ７）の合成
３０ｍＬバイアルを、磁気撹拌棒、５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドールＣ５（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、１－ヨード－３－メチル－ベンゼン（７５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（３ｍＬ）、水（５００μＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、ノルボルネン（６２０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）、及びビス（アセトニトリル）パラジウムジクロリド（８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で充填した。反応混合物を９０℃まで１４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の１０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、生成物（４４４ｍｇ、３５％）をもたらした。ＬＣＭＳ ２４４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．３－［５，７－ジフルオロ－２－（ｍ－トリル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン（５）の合成
３０ｍＬバイアルを、磁気撹拌棒、５，７－ジフルオロ－２－（ｍ－トリル）－１Ｈ－インドールＣ７（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．１ｍＬ）、３－アミノシクロブタノン（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３ＳｉＨ（２００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）で充填した。次いで、混合物にトリフルオロ酢酸（２００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌させた。次いで、混合物を真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製が、生成物（５５ｍｇ、４４％）をシス及びトランス異性体の混合物として生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝２９．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔｔ、Ｊ＝２１．２、７．１Ｈｚ、４Ｈ）、７．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５、９．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１２．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６
３－［７－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン（６）
Figure 2023530271000070
ステップ１．４－ブロモ－２－フルオロ－６－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］アニリン（Ｃ９）の合成
ＤＭＦ（８０ｍＬ）及びＮＥｔ３（４００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－ヨード－アニリンＣ８（４０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１－エチニル－４－フルオロ－ベンゼン（２０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４ｇ、２１ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌させた。水（１０００ｍＬ）を添加し、混合物をＭＴＢＥで抽出し、濾過し、真空中で濃縮した。生成物混合物を、シリカゲルプラグ（溶出液：ヘプタン中の２０％ＥｔＯＡｃ）を通して濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０～１５％ＥｔＯＡｃ）が、生成物を橙色の固体（３２ｇ、６０％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６３～７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３４～７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２２～６．９７（ｍ、３Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０８．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．５－ブロモ－７－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（Ｃ１０）の合成
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］アニリンＣ９（３２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃まで４時間加熱した。次に、ＣｕＩ（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５０℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、水（８００ｍＬ）を添加し、混合物をＭＴＢＥで抽出した。次いで、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空中で濃縮した。生成物混合物を、シリカゲルプラグ（溶出液：ヘプタン中の２０％ＥｔＯＡｃ）を通して濾過した。後続のシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）が、生成物を桃色の固体（１４．４ｇ、４５％）としてもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７３～７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６～７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝３．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０７．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．Ｎ－［３－［５－ブロモ－７－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］－カルバミン酸ベンジル（Ｃ１１）の合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５－ブロモ－７－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＣ１０（２２７ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（３－オキソシクロブチル）カルバミン酸ベンジル（１９４ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｅｔ３ＳｉＨ（５１４ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５０５ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、混合物を、ＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分割した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の１７％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（３５１ｍｇ、７３％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．３－［７－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン（６）の合成
ＭｅＯＨ（２．７５ｍＬ）中のＮ－［３－［５－ブロモ－７－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］カルバミン酸ベンジルＣ１１（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％パラジウム炭素触媒（２５ｍｇ）を添加した。混合物は、１気圧のＨ２の水素化条件を２４時間受けた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通した濾過、次いで、真空中の濾液の濃縮、ＤＣＭを用いた洗浄が、生成物をもたらし、これを逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：５ｍＭ塩酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）によって更に精製して、生成物（４２ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物７
３－［２－（４－シクロプロピルフェニル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル］（７）
Figure 2023530271000071
ステップ１．２－（２，２－ジブロモビニル）－４－フルオロ－１－ニトロ－ベンゼン（Ｃ１３）の合成
０℃におけるＤＣＭ（８００ｍＬ）中の５－フルオロ－２－ニトロ－ベンズアルデヒドＣ１２（２０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びテトラブロモメタン（７８．４４３ｇ、２３６．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のＰＰｈ３（１２４．０８ｇ、４７３．０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し続けた。次いで、混合物を室温まで加温し、更に１．５時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ヘキサン（約５００ｍＬ）で希釈した。沈殿物をシリカゲルプラグ（溶出液：ヘキサン）を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、生成物（２０ｇ、５２％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．１９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３４～７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２２～７．１７（ｍ、１Ｈ）を生じた。
ステップ２．２－（２，２－ジブロモビニル）－４－フルオロ－アニリン（Ｃ１４）の合成
エタノール（７００ｍＬ）中の２－（２，２－ジブロモビニル）－４－フルオロ－１－ニトロ－ベンゼンＣ１３（３５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳｎＣｌ２（Ｈ２Ｏ）（１２１．５３ｇ、５３８．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間還流させた。次いで、混合物を真空中で濃縮し、水（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１Ｌ）との間で分割した。固体Ｋ２ＣＯ３を混合物に添加し、ｐＨを約１０に調整した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の１５～２０％ＥｔＯＡｃ）が、生成物を赤色の油（２５ｇ、７９％）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０～６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．７Ｈ、１Ｈ）、３．５７（ｂｓ、２Ｈ）としてもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．Ｎ－［２－（２，２－ジブロモビニル）－４－フルオロ－フェニル］メタンスルホンアミド（Ｃ１５）の合成
ＤＣＭ（２３０ｍＬ）中の２－（２，２－ジブロモビニル）－４－フルオロ－アニリンＣ１４（２５ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１３．４０９ｇ、１３．７１１ｍＬ、１６９．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（１４．５６４ｇ、９．８４０５ｍＬ、１２７．１４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１２時間撹拌させた。次いで、混合物を、ＤＣＭと２０％ＮａＨＳＯ４水溶液との間で分割した。有機層を、２０％ＮａＨＳＯ４水溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液でもう一度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン中の２０％ＥｔＯＡｃ）が、生成物を黄色の固体（２５ｇ、７９％）としてもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３５（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４６～７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３１～７．２６（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）。
ステップ４．２－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール（Ｃ１６）の合成
ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のＮ－［２－（２，２－ジブロモビニル）－４－フルオロ－フェニル］メタンスルホンアミドＣ１５（３ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１６ｍＬの１Ｍ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃まで１２時間加熱した。次いで、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分割した。有機層を分離し、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中の０．３％ＥｔＯＡｃ）が、生成物を黄色の固体（１．４ｇ、８１％）としてもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．０９（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５～７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９６～６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．２－ブロモ－５－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）インドール（Ｃ１７）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－インドールＣ１６（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．４２９３ｇ、６０％ｗ／ｗ、６０．７３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。４－トルエンスルホニルクロリド（４．８９９１ｇ、２５．６９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分割した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）が、生成物を灰白色の固体（３ｇ、３５％）としてもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９～６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６．２－（４－シクロプロピルフェニル）－５－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）インドール（Ｃ１８）の合成
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）インドールＣ１７（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４－シクロプロピルフェニル）ボロン酸（２４１．９７ｍｇ、１．４９３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、水中のＫ３ＰＯ４（７２０．６０ｍｇ、３．３９４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を５分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３９．２ｍｇ、０．０３３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃まで１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）が、生成物を淡褐色の固体（４０５ｍｇ、７４％）としてもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８～７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１２～７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０７～７．０３（ｍ、４Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９８～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．０６～１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．８～０．７６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７．２－（４－シクロプロピルフェニル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール（Ｃ１９）の合成
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－（４－シクロプロピルフェニル）－５－フルオロ－１－（ｐ－トリルスルホニル）インドールＣ１８（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯｔＢｕ（２８４．４２ｍｇ、２．９５９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流まで１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物に、水及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）が、生成物を黄色の固体（１６５ｍｇ、６４％）としてもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．２６（ｂｓ、１Ｈ）、７．５７～７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３２～７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｔｄ、Ｊ＝９．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６～１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．０３～０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．７６～０．７２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５０．０［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ８．３－［２－（４－シクロプロピルフェニル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン（７）の合成
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３－アミノシクロブタノン（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び２－（４－シクロプロピルフェニル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドールＣ１９（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌させた。次いで、混合物を、真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（１０ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８
３－［５，７－ジフルオロ－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン（８）
Figure 2023530271000072
ステップ１．５，７－ジフルオロ－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－インドール（Ｃ２０）の合成
３０ｍＬバイアルを、磁気撹拌棒、５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドールＣ５（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１－ヨード－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４９５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１．５ｍＬ）、水（２５０μＬ）、Ｋ２ＣＯ３（５６６ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、ノルボレン（３１０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、及びビス（アセトニトリル）パラジウムジクロリド（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で充填した。混合物を９０℃まで４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン中の１０％ＥｔＯＡｃ）が、生成物（２５０ｍｇ、４３％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１４．０１［Ｍ＋Ｈ］＋をもたらした。
ステップ２．３－［５，７－ジフルオロ－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタン－アミン（８）の合成
３０ｍＬバイアルを、磁気撹拌棒、５，７－ジフルオロ－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－インドールＣ２０（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３－アミノシクロブタノン（３３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８００μＬ）、及びＥｔ３ＳｉＨ（１６８ｍｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）で充填した。撹拌混合物にトリフルオロ酢酸（１６５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌させた。次いで、混合物を、真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（２５ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、２Ｈ）、７．８２～７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９
３－［５，７－ジフルオロ－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン（９）
Figure 2023530271000073
ステップ１．２－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール（Ｃ２１）の合成
３０ｍＬバイアルを、磁気撹拌棒、５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドールＣ５（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、１－（ジフルオロメトキシ）－４－ヨード－ベンゼン（１．１５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２．２ｍＬ）、水（３００μＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、ノルボレン（６１５ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、及びビス（アセトニトリル）パラジウムジクロリド（８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で充填した。混合物を９０℃まで４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン中の１０％ＥｔＯＡｃ）が、生成物（５０９ｍｇ、５３％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．８２～７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３５～７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９～６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．７４～６．２８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９５．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．３－［５，７－ジフルオロ－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタン－アミン（９）の合成
３０ｍＬバイアルを、磁気撹拌棒、２－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドールＣ２１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３－アミノシクロブタノン（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（７００μＬ）、及びＥｔ３ＳｉＨ（１１１ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）で充填した。撹拌混合物にトリフルオロ酢酸（１１０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌させた。次いで、混合物を、真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（１０．１ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０
３－［２－（４－クロロフェニル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン（１０）
Figure 2023530271000074
ステップ１．５，７－ジフルオロ－２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－インドール（Ｃ２２）の合成
５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドールＣ５（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１－ヨード－４－メトキシ－ベンゼン（４１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ノルボルネン（３１０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５６５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、水（０．２５ｍＬ）、及びＤＭＡ（１．５ｍＬ）の混合物を、９０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の１０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、生成物（１８１ｍｇ、４０％収率）を生じさせた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．３－［２－（４－クロロフェニル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン（１０）の合成
５，７－ジフルオロ－２－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－インドールＣ２２（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３－アミノシクロブタノン（４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（２００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（０．８ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（２００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製が、生成物（３５ｍｇ、２７％収率）をシス及びトランス異性体の混合物として生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝３０．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２～７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン（１１）
Figure 2023530271000075
ステップ１．５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－１Ｈ－インドール（Ｃ２３）の合成
５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドールＣ５（２２５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、１－フルオロ－４－ヨード－２－メチル－ベンゼン（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ノルボルネン（２７７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、水（０．３ｍＬ）、及びＤＭＡ（３．４ｍＬ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の１０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、生成物を灰白色の固体（１８０ｍｇ、４４％収率）として生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝３３．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５～７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン（１１）の合成
５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－１Ｈ－インドールＣ２３（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３－アミノシクロブタノン（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（２００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１．１ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（２００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製が、生成物（５４ｍｇ、４５％収率）をシス及びトランス異性体の混合物として生じさせた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１２
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン（１２）
Figure 2023530271000076
ステップ１．５，７－ジフルオロ－２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール（Ｃ２４）の合成
５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドールＣ５（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１－ヨード－４－メトキシ－ベンゼン（４０２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ノルボルネン（３１０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５６５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、水（０．２５ｍＬ）、及びＤＭＡ（１．５ｍＬ）の混合物を、９０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の１０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、生成物（２２０ｍｇ、４６％収率）を生じさせた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６０．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン（１２）の合成
５，７－ジフルオロ－２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドールＣ２４（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３－アミノシクロブタノン（４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（２００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（０．８ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（２００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製が、生成物（６５ｍｇ、５０％収率）をシス及びトランス異性体の混合物として生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝３２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３～３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２９．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１３
Ｎ－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］カルバミン酸ベンジル（１３）
Figure 2023530271000077
ステップ１．２，４－ジフルオロ－６－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］アニリン（Ｃ２６）の合成
２，４－ジフルオロ－６－ヨード－アニリンＣ２５（１３４ｇ、５２６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＮＥｔ３（１．３Ｌ）、続いて、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）、１－エチニル－４－フルオロ－ベンゼン（８３．５ｇ、６９５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌させた。溶媒を減圧下で除去し、水（５００ｍＬ）を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、濾過し、真空中で濃縮した。生成物混合物を、シリカゲルプラグ（溶出液：ＤＣＭ）を通して、続いて、第２のシリカプラグ濾過（溶出液：ヘプタン中の３０～４０％ＥｔＯＡｃ）によって濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）が、淡黄色の固体として生成物をもたらした（８７ｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５８～７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１４～７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７～６．７１（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（Ｓ１）の合成
ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－６－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］アニリンＣ２６（４６ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流で加熱した。水（８００ｍＬ）を添加し、混合物をＭＴＢＥで抽出した。次いで、混合物を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮して、生成物を得、これを更に精製することなく後続のステップで使用した（４１ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．７２～７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．２７～７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５～６．６３（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．Ｎ－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］カルバミン酸ベンジル（１３）の合成
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＳ１（１０００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（３－オキソシクロブチル）カルバミン酸ベンジル（４５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、続いて、Ｅｔ３ＳｉＨ（４．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分割した。有機相を分離し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（１．９ｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．７３～７．０９（ｍ、９Ｈ）、６．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、９．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．１６～３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．６３～３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．７９～２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｑ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン（１４）
Figure 2023530271000078
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］カルバミン酸ベンジル１３（２ｇ、３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％パラジウム炭素触媒（３００ｍｇ）を添加した。混合物は、１気圧のＨ２の水素化条件を３時間受けた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通した濾過、次いで、真空中の濾液の濃縮が、生成物（８４５ｍｇ、７３％）をもたらし、これを更に精製することなく後続のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６４～７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４３～７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｄｄｔ、Ｊ＝１１．１、９．６、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１～３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．０７～２．２５（ｍ、５Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５
Ｎ－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］－２－ヒドロキシ－アセトアミド（１５）
Figure 2023530271000079
Ｎ－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］－２－ヒドロキシ－アセトアミド（１５）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン１４（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）及び２－ヒドロキシ酢酸（２５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４５ｍｇ、０．３８１３ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（９０μＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌させた。次いで、混合物を濃縮し、順相ＩＳＣＯ １２ｇカラム、ヘキサン／酢酸エチル（０～１００％）によって精製して、生成物（１４ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．２、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６～７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９７～６．５３（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｔｔ、Ｊ＝９．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔｔ、Ｊ＝１０．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１～２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５３～２．２３（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６
Ｎ－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］－３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタンアミド（１６）
Figure 2023530271000080
Ｎ－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］－３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタンアミド（１６）の合成
化合物１６を、化合物１５を調製するために使用される方法を使用して、化合物１４及び３－ヒドロキシ－３－メチルブタン酸から合成した。次いで、粗混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６２～７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９～７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、９．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９～４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．６９～３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｑｄ、Ｊ＝７．７、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、１Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１７
Ｎ－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］アセトアミド（１７）
Figure 2023530271000081
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン１４（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アセチル（１０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、続いて、ピリジン（１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌させた。反応混合物を、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（１０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６２～７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４５～７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２７～７．００（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、９．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８～４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｔｔ、Ｊ＝１０．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄｔｄ、Ｊ＝８．５、７．６、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０～２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８
Ｎ－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］－２－メトキシ－アセトアミド（１８）
Figure 2023530271000082
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン１４（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メトキシアセチルクロリド（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌させた。反応混合物を、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（１５ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．５９～７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４６～７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２８～７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．７９～６．６６（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．９、９．５、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．５、７．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４～３．３７（ｍ、３Ｈ）、２．６７（ｄｔｄ、Ｊ＝８．６、７．６、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３～２．３０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９
Ｎ－［１－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］ピラゾール－３－イル］アセトアミド（１９）
Figure 2023530271000083
ステップ１．Ｎ－［１－（３－オキソシクロブチル）ピラゾール－３－イル］アセトアミド（Ｃ２８）の合成
ＣＤＣｌ３（１０ｍＬ）中の３－ブロモシクロブタノン（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３７５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌させた。次いで、反応混合物に、Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミドＣ２７（４２０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を更に１時間撹拌させた。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、生成物（６００ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｔｔ、Ｊ＝８．０、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７～３．２８（ｍ、５Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １３７．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．Ｎ－［１－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］ピラゾール－３－イル］アセトアミド（１９）の合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ－［１－（３－オキソシクロブチル）ピラゾール－３－イル］アセトアミドＣ２８（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＳ１（２５５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルシラン（６００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（６００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌させた。次いで、混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分割した。有機相を分離し、真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（１００ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７４（ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ）、７．７０～７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．５０～７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．７、９．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｐ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４～３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．９１～２．５３（ｍ、５Ｈ）、２．０８（ｓ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２０
（３Ｓ）－３－［［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］アミノ］ピロリジン－２－オン（２０）
Figure 2023530271000084
ステップ１．［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］アセテート（Ｃ２９）の合成
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＳ１（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－オキソシクロブチル）アセテート（３．８ｇ、０．０３０ｍｏｌ）、続いて、Ｅｔ３ＳｉＨ（１２ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分割した。有機相を分離し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（７ｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタノール（Ｃ３０）の合成
メタノール（６０ｍＬ）中の［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］アセテートＣ２９（７ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、混合物を、酢酸エチルと塩水との間で分割した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（４ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５～７．１５（ｍ、５Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｐ、Ｊ＝１０．８、１０．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタノン（Ｓ２）の合成
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタノールＣ３０（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－オキソ－１，３－ジヒドロ－１λ５，２－ベンジオドキソール－１，１，１－トリイルトリアセテート（５８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（２００ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６７～７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７～６．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｐ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３～３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３１～３．２５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．（３Ｓ）－３－［［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］－アミノ］ピロリジン－２－オン（２０）の合成
標準方法Ａ：還元的アミノ化方法
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－アミノピロリジン－２－オン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタノンＳ２（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ（ソディオ）ホウ素（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、続いて、酢酸（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌させた。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（２０ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．４７（ｄ，Ｊ＝１１７．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５～７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０３（ｄｄｔ、Ｊ＝１１．８、９．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝１９．０、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．２、１０．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９～３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８６～２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４４～２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１１～１．９２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２１～２６
化合物２１～２６（表２を参照）を、適切なアミンを使用して、かつ化合物２０について記載される還元的アミン化方法を使用して、中間体Ｓ２から調製した。アミンを商業的供給源から入手した。方法に対する任意の修正が、表２及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023530271000085
Figure 2023530271000086
化合物２７
（（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）カルバミン酸ベンジル（２７）
Figure 2023530271000087
窒素雰囲気下のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＳ１（５．０５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（３－オキソシクロブチル）カルバミン酸ベンジル（４．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｅｔ３ＳｉＨ（２０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（９．５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分割した。有機相を分離し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物の異性体混合物を得た。異性体混合物（６．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ分離によってシス異性体に分離した（３．９ｇ、５１％）。カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、移動相：４０％メタノール（５ｍＭアンモニアを含む）、６０％二酸化炭素。流量：７５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ７．６９～７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．４０～７．２５（ｍ、７Ｈ）、６．９３～６．７７（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｔｔ、Ｊ＝１０．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｑｄ、Ｊ＝７．７、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｑ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５１．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２８
（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－アミン（２８）
Figure 2023530271000088
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）カルバミン酸ベンジル２７（１０００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％パラジウム炭素触媒（１．６ｍｇ）を添加した。混合物は、１気圧のＨ２の水素化条件を３時間受けた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通した濾過、次いで、真空中の濾液の濃縮が、生成物（６６７ｍｇ、９６％）をもたらし、これを更に精製することなく後続のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６７～７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３４～７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、９．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０～３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７０～３．５７（ｍ、１Ｈ）、２．７９～２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５１～２．３９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２９
Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）－２－ヒドロキシアセトアミド（２９）
Figure 2023530271000089
標準方法Ｂ：ＨＡＴＵとのアミドカップリング
ＤＭＦ（９ｍＬ）中の２－ヒドロキシ酢酸（１７９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－アミン２８（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（６７４μＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌させた。次いで、混合物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分割した。有機相を分離し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（４８３．９ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６９～７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．３４～７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、９．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．５９～３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．７３～２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５８～２．４５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７５．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３０
２－アミノ－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）アセトアミド（３０）
Figure 2023530271000090
化合物３０を化合物２８から調製し、Ｅｔ３ＮをＤＩＰＥＡの代わりに使用し、化合物２９を合成するために使用される方法を使用して、２－アミノ酢酸を２－ヒドロキシ酢酸の代わりに使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３１～７８
化合物３１～７８（表３を参照）を、適切な試薬を使用して、かつ化合物３０について記載される標準アミドカップリング方法を使用して、化合物２８から調製した。カルボン酸を商業的供給源から入手した。方法に対する任意の修正が、表３及び添付の脚注に記述される。
Figure 2023530271000091
Figure 2023530271000092
Figure 2023530271000093
Figure 2023530271000094
Figure 2023530271000095
Figure 2023530271000096
Figure 2023530271000097
Figure 2023530271000098
Figure 2023530271000099
Figure 2023530271000100
Figure 2023530271000101
Figure 2023530271000102
化合物７９
Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）プロパン－１－スルホンアミド（７９）
Figure 2023530271000103
標準方法Ｃ：スルホンアミドカップリング方法
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－アミン２８（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパン－１－スルホニルクロリド（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌させた。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）によって精製して、生成物（１５．７ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８０～８７
化合物８０～８７（表４を参照）を、適切な試薬を使用して、かつ化合物７９について記載される標準スルホンアミドカップリング方法を使用して、化合物２８から調製した。塩化スルホニルを商業的供給源から入手した。方法に対する任意の修正が、表４及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023530271000104
Figure 2023530271000105
化合物８８
（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）カルバミン酸ベンジル（８８）
Figure 2023530271000106
窒素雰囲気下のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＳ１（５．０５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（３－オキソシクロブチル）カルバミン酸ベンジル（４．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｅｔ３ＳｉＨ（２０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（９．５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分割した。有機相を分離し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物の異性体混合物を得た。異性体混合物（６．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ分離によってトランス異性体に分離した（１．１ｇ、５２％）。カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、移動相：４０％メタノール（５ｍＭアンモニアを含む）、６０％二酸化炭素。流量：７５ｍＬ／分。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ７．６４～７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４３～７．２４（ｍ、７Ｈ）、６．９０～６．８０（ｍ、２Ｈ）、５．１０（２、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１～４．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８１～２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５０～２．４０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物８９
（１ｒ，３ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン（８９）
Figure 2023530271000107
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－［（１ｒ，３ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］カルバミン酸ベンジル８８（１．７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素触媒（１ｇ、５０％の水）を添加した。反応混合物を、Ｐａｒｒ振とう器上に３０ｐｓｉで６時間配置した。次いで、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空中で除去し、結果として生じた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で粉砕して、生成物（９４８．２ｍｇ、７５％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．５１（ｄｄｔ、Ｊ＝８．３、５．２、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄｔｄ、Ｊ＝８．８、６．８、２．２Ｈｚ、３Ｈ）、６．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、９．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｐ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄｄｔ、Ｊ＝８．２、７．０、３．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７～２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｄｄｔ、Ｊ＝１２．５、９．６、３．３Ｈｚ、２Ｈ）を提供した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１７．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９０
Ｎ－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］－２－ヒドロキシ－アセトアミド（９０）
Figure 2023530271000108
標準方法Ｄ：ＨＡＴＵとのアミドカップリング
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－オキソピペリジン－３－カルボン酸（１１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，３ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン８９（２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製が、生成物（１３．５ｍｇ、３１％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９１～１４４
化合物９１～１４４（表５を参照）を、化合物９０の合成のために記載されるアミドカップリング方法を使用して、化合物８９から単一のステップで調製した。カルボン酸を商業的供給源から入手した。方法に対する任意の修正が、表５及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023530271000109
Figure 2023530271000110
Figure 2023530271000111
Figure 2023530271000112
Figure 2023530271000113
Figure 2023530271000114
Figure 2023530271000115
Figure 2023530271000116
Figure 2023530271000117
Figure 2023530271000118
Figure 2023530271000119
Figure 2023530271000120
Figure 2023530271000121
Figure 2023530271000122
化合物１４５
Ｎ－［（１ｒ，３ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（１４５）
Figure 2023530271000123
標準方法Ｅ：スルホンアミドカップリング
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン８９（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド（２０．５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１９ｍｇ、２６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製が、生成物（１１．２ｍｇ、２１％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０６～７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７８～７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４７～７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１０．９、９．７、５．０、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０～３．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８１～２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．４９～２．３２（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４６．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１４６～１５６
化合物１４６～１５６（表６を参照）を、化合物１４５の合成のために記載される標準手法を使用して、化合物８９から単一のステップで調製した。塩化スルホニル試薬を商業的供給源から入手した。方法に対する任意の修正が、表６及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023530271000124
Figure 2023530271000125
Figure 2023530271000126
Figure 2023530271000127
調製Ｓ３
３－（（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）シクロブタン－１－アミン（Ｓ３）
Figure 2023530271000128
ステップ１．３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブタンカルボン酸エチル（Ｃ３１）の合成
５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＳ１（７５０ｍｇ、３．０３４ｍｍｏｌ）及び３－ホルミルシクロブタンカルボン酸エチル（２．４ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．８ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．７ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。有機溶媒（ＴＦＡを含む）を減圧下で除去した。結果として生じた粗物質を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ヘキサン及びＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムによって精製して、ジアステレオマーの混合物として３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブタンカルボン酸エチル（１．１ｇ、９０％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．５、５．２、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９～７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、９．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｑｄ、Ｊ＝７．１、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１～２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．９３～２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７９～２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２６～２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９７～１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．４３～１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｔｄ、Ｊ＝７．１、１．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８８．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブタンカルボン酸（Ｃ３２）の合成
３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブタンカルボン酸エチルＣ３１（１ｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、ＬｉＯＨ（９０ｍｇ、３．７５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、１Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。次いで、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ勾配 ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブタンカルボン酸（８００ｍｇ、定量的）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８８～７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４３～７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、９．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５～３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．０１～２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．９４～２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７９～２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２９～２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｑｄｄ、Ｊ＝９．４、５．３、２．４Ｈｚ、２Ｈ）を提供した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６０．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．Ｎ－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブチル］カルバミン酸ベンジル（Ｃ３３）の合成
３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブタンカルボン酸Ｃ３２（４０００ｍｇ、７．８８８ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）中で得た。次いで、ＤＰＰＡ（２．６ｇ、９．４４８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０００ｍｇ、９．８８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で６時間加熱した。次いで、ベンジルアルコール（２ｍＬ）を添加し、反応物を一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗物質を、カラムクロマトグラフィーを介して精製し、Ｎ－［３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブチル］カルバミン酸ベンジル（２ｇ、３０％）を提供した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブタンアミン（Ｓ３）の合成
Ｎ２下で、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、０．２３４９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加し、続いて、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。次いで、Ｎ－［３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブチル］カルバミン酸ベンジルＣ３３（２０００ｍｇ、２．３６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２下で３時間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを使用して濾過し、濃縮して、白色固体として粗材料を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２で更に粉砕し、濾過して、３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブタンアミン（７００ｍｇ、６９％）を提供した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３１．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５７及び１５８
トランス－３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブタンアミン（１５７）及び
シス－３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブタンアミン（１５８）
Figure 2023530271000129
ステップ１．トランス及びシスＮ－［３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブチル］カルバミン酸ベンジル（Ｃ３３－トランス及びＣ３３－シス）の合成
３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブタンカルボン酸Ｃ３２（８００ｍｇ、１．６８８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に溶解させた。次いで、ＤＰＰＡ（６００ｍｇ、２．１８０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２０５ｍｇ、２．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで、ベンジルアルコール（２ｍＬ）を添加し、反応物を一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、ジアステレオマーの混合物（３００ｍｇ）を提供した。ジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣ分離によって構成ジアステレオマーに分離した。カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、移動相：４０％エチルアルコール（５ｍＭアンモニアを含む）、６０％二酸化炭素。流量：８０ｍＬ／分。生成物を、Ｎ－［（１ｓ，３ｒ）－３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブチル］カルバミン酸ベンジルＣ３３－トランス（９６ｍｇ、２２％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｎ－［（１ｒ，３ｓ）－３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブチル］カルバミン酸ベンジルＣ３３－シス（９３ｍｇ、２２％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋として単離した。
ステップ２ａ．（１ｓ，３ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブタンアミン（１５７）の合成
標準方法Ｆ：カルバミン酸ベンジル脱保護
Ｎ２下で、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、０．０４６９８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加し、続いて、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。次いで、Ｎ－［（１ｓ，３ｒ）－３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブチル］カルバミン酸ベンジルＣ３３－トランス（１００ｍｇ、０．１９６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２下で３時間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空中で濃縮して、白色の固体として粗物質を提供した。固体をＣＨ２Ｃｌ２で更に粉砕し、濾過して、（１ｓ，３ｒ）－３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブタンアミン（４０ｍｇ、５４％）を提供した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３１．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２ｂ．（１ｒ，３ｓ）－３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブタンアミン（１５８）の合成
（１ｒ，３ｓ）－３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブタンアミンを、標準方法Ｆを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３２～７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０５～６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．７、９．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｐ、Ｊ＝８．２、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８～１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．２６～０．９２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３１．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５９
Ｎ－［３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブチル］－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド（１５９）
Figure 2023530271000130
１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸（８ｍｇ、０．０６８９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、続いて、（１ｓ，３ｒ）－３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブタンアミン１５７（２０ｍｇ、０．０６０５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７３６４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１５ｍｇ、０．１４８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濾過した。逆相ＨＰＬＣによる精製。方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ。最終生成物を、Ｎ－［３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブチル］－１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）（８ｍｇ、２１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３～７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．８１（ｔｄ、Ｊ＝１０．４、９．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔｄ、Ｊ＝８．３、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３～１．７８（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｑ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．５６（ｑ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６０
Ｎ－［３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブチル］－３－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド（１６０）
Figure 2023530271000131
標準方法Ｇ：ＨＡＴＵとのアミドカップリング
３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブタンアミンＳ３（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタン酸（１０．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させた。次いで、ＨＡＴＵ（２７．６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）であった。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過した。逆相ＨＰＬＣによる精製。方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ。最終生成物を、Ｎ－［３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブチル］－３－ヒドロキシ－３－メチルブタンアミド（トリフルオロ酢酸塩）（２１．８ｍｇ、６６％）として単離した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１６１～１７２
化合物１６１～１７２（表７を参照）を、標準方法Ｇを使用して中間体Ｓ３から単一のステップで調製した。カルボン酸を商業的供給源から入手した。方法に対する任意の修正が、表７及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023530271000132
Figure 2023530271000133
Figure 2023530271000134
化合物１７３、１７４、及び１７５
［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］アセテート（１７３）、
（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－オール（１７４）、及び
（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－オール（１７５）
Figure 2023530271000135
ステップ１．［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］アセテート（１７３）の合成
５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＳ１（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（３－オキソシクロブチル）アセテート（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（２３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１．８ｍＬ）の混合物に、ＴＦＡ（２２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製が、生成物（２４．４ｍｇ、１３％）をシス及びトランス異性体の混合物として生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６７～７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３３～７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１０．９、９．６、２．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７～４．９１（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｔｔ、Ｊ＝１０．２、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９～２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６０～２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６０．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－オール（１７４）及び（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－オール（１７５）の合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］アセテート１７３（７００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分割した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、キラルＳＦＣ分離（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＯＪ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、移動相：２０％イソプロパノール（５ｍＭアンモニアを含む）、８０％二酸化炭素。流量：７５ｍＬ／分）によって精製し、トランス異性体（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－オール（１００ｍｇ、４６％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．６７（ｓ、１Ｈ）、７．８１～７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５１～７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．９９～６．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄｔ、Ｊ＝６．９、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｔｔｄ、Ｊ＝９．２、７．９、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９～２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５０～２．２５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋及びシス異性体（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－オール（１８０ｍｇ、８１％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７５～７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．３８～７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、９．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄｔ、Ｊ＝１４．２、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｔｔ、Ｊ＝１０．３、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９～２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１０．５、８．８、７．９、２．８Ｈｚ、２Ｈ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄｔ、Ｊ＝８．２、５．１、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４～７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、９．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３～４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｔｔ、Ｊ＝１０．２、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６～２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．４５～２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１７６
（３－（２－（４－クロロフェニル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メタンアミン（１７６）
Figure 2023530271000136
３０ｍＬバイアルを、磁気撹拌棒、２－（４－クロロフェニル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール（５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）Ｃ２２、Ｎ－［（３－オキソシクロブチル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８００μＬ）及びＥｔ３ＳｉＨ（１３０ｍｇ、１．１１８ｍｍｏｌ）で充填した。次いで、撹拌混合物に、ＴＦＡ（１３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を真空中で濃縮する前に室温で一晩撹拌させ、粗反応生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ精製（水／ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ ５～９５％）のために提出し、［３－［２－（４－クロロフェニル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メタンアミン（トリフルオロ酢酸塩）（４１ｍｇ、４８％）の１：１シス／トランス混合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４７．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１７７～１８５
化合物１７７～１８５（表８を参照）を、化合物１７６を合成するために使用される方法を使用して、列挙されたインドール中間体から単一のステップで調製した。インドールを商業的供給源から入手したか、又は上記のように合成した。方法に対する任意の修正が、表８に記述される。
以下の表８に列挙された４－（５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）ベンゾニトリル（Ｃ３４）を、試薬１－ヨード－４－メチル－ベンゼンを１－ヨード－ベンゾニトリルで置換するＣ６と同様の方法を使用して調製した。
Figure 2023530271000137
Figure 2023530271000138
化合物１８６
（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メタンアミン（１８６）
Figure 2023530271000139
ステップ１．３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル（Ｃ３５）の合成
２５０ｍＬの丸底フラスコを、磁気撹拌棒、５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＳ１（３．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、３－オキソシクロブタンカルボニトリル（１．７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（９．６ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）で充填し、次いで、ＴＦＡ（９．５ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴加した。１６時間後、追加の３－オキソシクロブタンカルボニトリル（１．７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（９．６ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（９．５ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に２０時間撹拌させた。次いで、反応は、ＬＣＭＳによって完了したと判断され、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３の溶液上に慎重にクエンチされた。中性ｐＨが得られると、混合物を分液漏斗に注ぎ、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機抽出物を組み合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の床を通して濾過し、真空中で濃縮して、シス／トランスの約１：１混合物として表題化合物Ｃ３５を得た。
放置すると固形物が形成され、これをＤＣＭ（約５０ｍＬ）で粉砕した。次いで、結果として生じた白色の固体を、ブフナー漏斗を使用した真空濾過を介して収集した。固体は、シス生成物であると決定され、濾液は、主にトランスであった。濾液（トランス）材料をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上に予め吸収し、溶出液としてヘプタン／酢酸エチル（８：１）を使用したＳｉＯ２クロマトグラフィー（１２０ｇ）を介して更に精製して、純トランス３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンカルボニトリルＣ３６（１．７ｇ、２６％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋；及び３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンカルボニトリルＣ３７（２．２ｇ、４５％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
ステップ２．（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メタンアミン（１８６）の合成
無水ＴＨＦ（３７ｍＬ）中の３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンカルボニトリルＣ３５（２．５１ｇ、６．３８８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で氷浴中で０℃まで冷却した。溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１６．５ｍＬの２Ｍ、３３．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。完全添加時に、反応物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温まで加温し、次いで、６０℃で１時間加熱し、その後、反応が完了した。次いで、反応物を室温まで冷却し、次いで、１Ｎのロッシェル塩の冷たい溶液（約２００ｍＬ）にゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル（約２００ｍＬ）で分割された分液漏斗に注いだ。有機相を、分離し、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の床を通して濾過し、真空中で濃縮して、粗表題化合物を固体として得た。この物質を、ジクロロメタンを用いた粉砕によって精製し、白色の固体を得て、これをブフナー漏斗を使用した真空濾過を介して収集し、真空中で乾燥させて、［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メタンアミンの約１：１シス／トランス混合物（２．０１ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８７及び１８８
化合物１８７及び１８８（表９を参照）を、化合物１８６を合成するために使用される方法を使用して、列挙されたニトリルから単一のステップで調製した。ニトリルを上記のように合成した。
Figure 2023530271000140
化合物１８９
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（（１ｒ，３Ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）プロパンアミド（１８９）
Figure 2023530271000141
ステップ１．Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メチルアミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ３８）の合成
［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メタンアミン（３５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）１８８及び（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で混合した。この混合物に、ＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４５μＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、水を反応混合物に添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）による抽出を行った。組み合わせた有機画分を、Ｈ２Ｏ（１×２ｍＬ）、塩水（１×２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メチルアミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２．（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メチル］プロペンアミド（１８９）の合成
上記の材料Ｃ３８をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（５００μＬ、６．４９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［［［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メチル］プロペンアミドを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０２．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１９０～３３１
化合物１９０～３３１（表１０を参照）を、Ｃ３８を合成するために使用される方法、Ｃ３８から１８９を合成するために使用される方法、又は化合物１８９を合成するために使用される２ステップ方法のいずれかを使用して、列挙されたインドール中間体及び示された酸中間体から、単一のステップ又は２つのステップで調製した。インドールを商業的供給源から入手したか、又は上記のように合成した。酸試薬を商業的供給源から入手した。方法に対する任意の修正が、表１０及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023530271000142
Figure 2023530271000143
Figure 2023530271000144
Figure 2023530271000145
Figure 2023530271000146
Figure 2023530271000147
Figure 2023530271000148
Figure 2023530271000149
Figure 2023530271000150
Figure 2023530271000151
Figure 2023530271000152
Figure 2023530271000153
Figure 2023530271000154
Figure 2023530271000155
Figure 2023530271000156
Figure 2023530271000157
Figure 2023530271000158
Figure 2023530271000159
Figure 2023530271000160
Figure 2023530271000161
Figure 2023530271000162
Figure 2023530271000163
Figure 2023530271000164
Figure 2023530271000165
Figure 2023530271000166
Figure 2023530271000167
Figure 2023530271000168
Figure 2023530271000169
Figure 2023530271000170
Figure 2023530271000171
Figure 2023530271000172
Figure 2023530271000173
Figure 2023530271000174
Figure 2023530271000175
Figure 2023530271000176
Figure 2023530271000177
Figure 2023530271000178
Figure 2023530271000179
Figure 2023530271000180
Figure 2023530271000181
Figure 2023530271000182
Figure 2023530271000183
Figure 2023530271000184
Figure 2023530271000185
Figure 2023530271000186
化合物３３２
（３Ｒ）－３－［［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メチルスルファモイルアミノ］ピロリジン－２－オン（３３２）
Figure 2023530271000187
ステップ１．Ｎ－［［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メチル］－２－オキソ－オキサゾリジン－３－スルホンアミド（Ｃ３９）の合成
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－（オキソメチレン）スルファモイルクロリド（２６２μＬ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２－ブロモエタノール（１．９ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。２時間撹拌した後、結果として生じた混合物を、０℃でカニューレを介して無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メタンアミン１８８（８００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６８０μＬ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、１２時間撹拌した。混合物に１．０Ｍの水性ＨＣｌを添加し、次いで、水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗物質を得て、これを、ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）を介して精製して、純粋なＮ－［［［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メチル］－２－オキソ－オキサゾリジン－３－スルホンアミド（９４０ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７０～７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５～７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５、９．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６～３．９３（ｍ、３Ｈ）、３．５５～３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．８０～２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｔｔ、Ｊ＝９．６、２．９Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８０．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．（３Ｒ）－３－［［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メチルスルファモイルアミノ］ピロリジン－２－オン（３３２）の合成
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中のＮ－［［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メチル］－２－オキソ－オキサゾリジン－３－スルホンアミドＣ３９（１９ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ）の混合物に、（Ｒ）－３－アミノピロリジン－２－オンを添加した。反応物を、室温まで冷却させる前に２．５時間撹拌しながら８５℃まで加熱した。次いで、反応物を真空中で濃縮し、水（０．１％ＴＦＡ）中の５→９５％ＭｅＣＮの移動相を使用した逆相ＨＰＬＣを介して精製した。真空中で組み合わせて濃縮して、そのＴＦＡ塩として純粋な表題化合物を得た、純粋な画分。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３３３～３６９
化合物３３３～３６９（表１１を参照）を、化合物３３２の合成に記載される方法を使用して、１８８及び列挙されたアミン試薬から２つのステップで調製した。アミン試薬を商業的供給源から入手した。
Figure 2023530271000188
Figure 2023530271000189
Figure 2023530271000190
Figure 2023530271000191
Figure 2023530271000192
Figure 2023530271000193
Figure 2023530271000194
Figure 2023530271000195
化合物３７０
３－［３－［（ジメチルスルファモイルアミノ）メチル］シクロブチル］－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（３７０）
Figure 2023530271000196
１ｍＬバイアルを、磁気撹拌棒、［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メタンアミン１８８（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３００μＬ）、Ｅｔ３Ｎ（２５μＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルスルファモイルクロリド（１０．４ｍｇ、０．０７２６ｍｍｏｌ）で充填した。次いで、反応物を真空中で濃縮する前に室温で２時間撹拌させ、粗表題化合物を得て、これをＤＭＳＯ（約１ｍＬ）中に溶解させた。これを、水（０．１％ＴＦＡ）中の５～９５％ＭｅＣＮの移動相を使用した逆相ＨＰＬＣを介して精製した。真空中で組み合わせて濃縮して、３－［３－［（ジメチルスルファモイルアミノ）メチル］シクロブチル］－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールを得た純粋な画分。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３８．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３７１及び３７２
化合物３７１及び３７２（表１２を参照）を、化合物３７０の合成に記載される方法を使用して、１８８及び列挙された塩化スルホニル試薬から１つのステップで調製した。塩化スルホニル試薬を商業的供給源から入手した。
Figure 2023530271000197
化合物３７３
１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）イミダゾリジン－２－オン（３７３）
Figure 2023530271000198
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メタンアミン１８８（２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１３μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１－クロロ－２－イソシアネートエタン（８ｍＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（水／ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ ５～９５％）を介して精製して、１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）イミダゾリジン－２－オン（２１ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６０～７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４２～７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９～４．７４（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄｄｑ、Ｊ＝２４．１、１６．１、８．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝１９．５、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝９．６、９．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０（ｑ、Ｊ＝１２．６、１０．６Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４００．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３７４
２－［［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メチルアミノ］エタノール（３７４）
Figure 2023530271000199
ステップ１．３－［３－（ブロモメチル）シクロブチル］－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（Ｓ４）の合成
２００ｍＬの丸底フラスコを、磁気撹拌棒及び５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＳ１（３８０ｍｇ、１．５３７ｍｍｏｌ）で充填した。このフラスコにＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、続いて、３－（ブロモメチル）シクロブタノン（２５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（９００ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５２５ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の添加を行った。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌させた。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。次いで、有機層を、塩水で洗浄し、収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の床を通して濾過し、真空中で濃縮して、粗表題化合物を得た。粗製物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）を溶出液として使用したシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ）によって精製し、純粋な表題化合物をシス／トランスの１：１混合物として得た（５０４ｍｇ、３４％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９８～７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６２～７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．３２～７．１２（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８～６．５５（ｍ、２Ｈ）、３．７３～３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７～２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５２～２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２８～２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｄｔ ｄ、Ｊ＝１１．８、９．９、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、０．６６～０．５１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９４．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．２－［［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メチルアミノ］エタノール（３７４）の合成
１ｍＬバイアルを、磁気撹拌棒、３－［３－（ブロモメチル）シクロブチル］－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＳ４（２５ｍｇ、０．０６３４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３１７．１μＬ）、エタノールアミン（約３．８７４ｍｇ、３．８２８μＬ、０．０６３４２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（約１７．５２ｍｇ、０．１２６８ｍｍｏｌ）で充填した。次いで、反応物を、室温まで冷却させる前に１２時間撹拌しながら８０℃まで加熱した。反応混合物をＤＭＳＯ（約０．５ｍＬ）で希釈し、この混合物を、水（０．１％ＴＦＡ）中の５～９５％ＭｅＣＮの移動相を使用した逆相ＨＰＬＣを介して精製した。真空中で組み合わせて濃縮して、そのＴＦＡ塩として純粋な表題化合物を得た、純粋な画分。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３７５～４１１
化合物３７５～４１１（表１３を参照）を、化合物３７４の合成に記載される方法を使用して、Ｓ４及び列挙されたアミン試薬から１つのステップで調製した。アミン試薬を商業的供給源から入手した。
Figure 2023530271000200
Figure 2023530271000201
Figure 2023530271000202
Figure 2023530271000203
Figure 2023530271000204
Figure 2023530271000205
Figure 2023530271000206
Figure 2023530271000207
Figure 2023530271000208
Figure 2023530271000209
Figure 2023530271000210
化合物４１２
Ｎ－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）メタンスルホンアミド（４１２）
Figure 2023530271000211
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メタンアミン１８８（０．０２０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）に、塩化メタンスルホニル（７．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（水／ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ ５～９５％）を介して精製して、Ｎ（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）メタンスルホンアミド（１４ｍｇ、３３％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６４～７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８～７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５、９．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄｔ、Ｊ＝１８．０、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．６９～２．４７（ｍ、３Ｈ）、２．３５～２．０８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０９．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４１３～４２０
化合物４１３～４２０（表１４を参照）を、化合物４１２の合成に記載される方法を使用して、１８８及び列挙された塩化スルホニル試薬から１つのステップで調製した。アミン試薬を商業的供給源から入手した。
Figure 2023530271000212
Figure 2023530271000213
Figure 2023530271000214
４２１の調製
３－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン（４２１）
Figure 2023530271000215
（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メタンアミン１８８（０．０２６ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン（１７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、続いて、Ｅｔ３Ｎ（２５μＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐカートリッジ、１２ｇ）勾配：ヘプタン中の１０～１００％のＥｔＯＡｃ）が、生成物３－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン（１５ｍｇ、４５％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５５～７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２７～７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．８、９．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｐ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．３、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９～２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．２９～２．１０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２６．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４２２の調製
３－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピロリジン－２，５－ジオン（４２２）
Figure 2023530271000216
３－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン４２１（７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）に、１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）、続いて、メタノール（１０ｍＬ）を添加した。混合物を水素のバルーンの下に置き、排出し、次いで、水素で再び充填した。反応物を一晩撹拌した。触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐカートリッジ、１２ｇ）勾配：ヘプタン中の０～６０％ＥｔＯＡｃ）が、生成物３－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピロリジン－２，５－ジオン（４．０ｍｇ、２１％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４３～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２７～７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１５～７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２、９．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３～３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．０５～２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．９、１５．３、６．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．２０～１．９９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２８．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４２３の調製
Ｎ－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（４２３）
Figure 2023530271000217
（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メタンアミン１８８（０．０２０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール（１２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、続いて、Ｋ２ＣＯ３を添加した。反応混合物を１２０℃まで加熱し、一晩撹拌した。水を反応混合物に添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）を用いた抽出を行った。組み合わせた有機画分を、水（１×１ｍＬ）、塩水（１×１ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐカートリッジ、４ｇ）勾配：ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）が、生成物Ｎ（（（１ｒ、３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（２８ｍｇ、９６％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６１～７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６～７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、９．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｐ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６～２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６８～２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｔｔ、Ｊ＝９．６、２．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８３．６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４２４
［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メタノール（４２４）
Figure 2023530271000218
［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メタノール（４２４）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＳ１（１０００ｍｇ、４．０４５ｍｍｏｌ）及び３－（ヒドロキシメチル）シクロブタノン（４０５ｍｇ、４．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．５ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）、続いて、トリフルオロ酢酸（５８５ｍｇ、６．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、水性飽和 ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン中のＥｔＯＡｃ）によって精製し、続いて、逆相ＨＰＬＣによって精製した。方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮが、生成物をもたらした。［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メタノール４２４（トリフルオロ酢酸塩）（８００ｍｇ、４３％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６２（ｓ、１Ｈ）、７．７１～７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４６～７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２、９．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｐ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（２Ｈ、ＤＭＳＯ溶媒ピークによって曖昧である）２．４３～２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４２５
［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メタノール（４２５）
Figure 2023530271000219
ステップ１．３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンカルボン酸（Ｃ４０）の合成
ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＳ１（２０ｇ、８０．９０ｍｍｏｌ）及び３－オキソシクロブタンカルボン酸（１３．９ｇ、１２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（６５ｍＬ、４０７．０ｍｍｏｌ）を添加した。温度を監視しながら、添加漏斗を介してＴＦＡ（３１ｍＬ、４０２．４ｍｍｏｌ）を添加した。わずかな発熱（２～３℃）が添加中に観察された。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、反応物を飽和 ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ｐＨ７に調整した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄した。溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（２５ｍＬ）を添加し、固体を粉砕した。有機層を濾過した。固体は、シス異性体であり、廃棄された。溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（カラム：４ｇ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標） Ｉｓｃｏ、勾配：ジクロロメタン中の０～２０％ＭｅＯＨ）による精製が、生成物をもたらした。３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンカルボン酸Ｃ４０（８．４９ｇ、５９％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７９～７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９～７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、９．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｐｄ、Ｊ＝９．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄｄｄ、Ｊ＝９．４、７．３、３．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９～２．５６（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４６．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メタノール（４２５）の合成
０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンカルボン酸Ｃ４０（２．５ｇ、７．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１２．６ｍＬの２．３Ｍ、２８．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ロッシェル塩にゆっくりと注いだ。反応物を、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製。方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮが、生成物［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］メタノール４２５（トリフルオロ酢酸塩）（２．３ｇ、６８％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７２～７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４～７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．９４～６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｐ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９～３．５５（ｍ、３Ｈ）、２．６４～２．４７（ｍ、３Ｈ）、２．２４（ｔｑ、Ｊ＝９．９、２．５Ｈｚ、２Ｈ）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３２．０２［Ｍ＋１］＋。
化合物４２６
［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１－メチル－シクロブチル］メタンアミン（４２６）
Figure 2023530271000220
ステップ１．３－（３－シアノシクロブチル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４１）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンカルボニトリルＣ３５（２０００ｍｇ、４．１８４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１．１ｇ、５．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８５０ｍｇ、８．４００ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４０９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、水及びＥｔＯＡｃでクエンチした。有機層を塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン中のＥｔＯＡｃ）による精製が、生成物をもたらした。３－（３－シアノシクロブチル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＣ４１（８００ｍｇ、４１％）ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２７．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．３－（３－シアノ－３－メチル－シクロブチル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４２）の合成
－７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３－（３－シアノシクロブチル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＣ４１（２５０ｍｇ、０．５８６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（３５０μＬの２Ｍ、０．７０００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、－７８℃で３０分間撹拌し、０℃で更に３０分間撹拌した。反応物を－７８℃に戻して冷却し、ＣＨ３Ｉ（１００ｍｇ、０．７０４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌した。反応物を、水性 ＮＨ４Ｃｌ、水、及びＥｔＯＡｃでクエンチした。有機層を塩水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン中のＥｔＯＡｃ）による精製が、生成物３－（３－シアノ－３－メチル－シクロブチル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＣ４２（６０ｍｇ、１４％）をもたらした。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４１．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１－メチル－シクロブチル］－メタンアミン（４２６）の合成
Ｎｉ（５０ｍｇ、０．８５１９ｍｍｏｌ）をメタノール中で洗浄し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を含む水素化フラスコに添加した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－（３－シアノ－３－メチル－シクロブチル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２２７０ｍｍｏｌ）Ｃ４２を反応物に添加した。メタノール中の３０ｍＬの７Ｎアンモニアを添加した。反応物を、６０ｐｓｉにおいてＨ２下で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、濾過して、粗アミンを生じた。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のアミンの溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応物を２時間撹拌した。溶媒を除去して、［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１－メチル－シクロブチル］メタンアミン（トリフルオロ酢酸塩）４２６（２．５ｍｇ、２％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６９～２．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３３～７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、９．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５～３．７７（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、２Ｈ）、２．４１～２．０８（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、２Ｈ）を生じた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４２７
１－（アミノメチル）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタノール（４２７）の合成
Figure 2023530271000221
ステップ１及び２．３－（３－シアノ－３－ヒドロキシ－シクロブチル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４３）の合成
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタノンＳ２（１７５ｍｇ、０．４５９３ｍｍｏｌ）を、炭酸水素（ナトリウム塩）（７７ｍｇ、０．９１６６ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（４５ｍｇ、０．６９１１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）の激しく撹拌された混合物に添加した。反応物を一晩撹拌して、３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１－ヒドロキシ－シクロブタンカルボニトリル中間体を生じ、これを更に精製することなく使用した ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１０６μＬ、０．４６１４ｍｍｏｌ）を、上記のステップからの反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。相を分離し、有機層を水及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）による精製が、生成物３－（３－シアノ－３－ヒドロキシ－シクロブチル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＣ４３（１９８ｍｇ、５６％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）７．３２（ｄｄｔ、Ｊ＝８．１、５．１、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３～７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、２．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．７、９．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｔｔ、Ｊ＝９．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄｔ、Ｊ＝１２．６、９．９、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０～２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）を生じさせた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．３－［３－（アミノメチル）－３－ヒドロキシ－シクロブチル］－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２７）の合成
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の３－（３－シアノ－３－ヒドロキシ－シクロブチル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＣ４３（１４ｍｇ、０．０２７１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（約６７．８０μＬの２Ｍ、０．１３５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を１Ｎの水性ロッシェル塩でクエンチした。溶液を酢酸エチルで分割した。組み合わせた有機物を、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８。勾配：．１％のＴＦＡを含む水中の１０～１００％ＭｅＣＮ）による精製が、生成物をもたらした。１－（アミノメチル）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタノール４２７（トリフルオロ酢酸塩）（９．７ｍｇ、７２％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６０～７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２８～７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、９．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６～２．３４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ 実測値３４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４２８
［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１－フルオロ－シクロブチル］メタンアミン（４２８）
Figure 2023530271000222
調製：［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１－フルオロ－シクロブチル］メタン－アミン（４２８）
－７８℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の１－（アミノメチル）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタノール４２７（７８ｍｇ、０．２２５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（６０μＬ、０．４５４１ｍｍｏｌ））を添加した。反応混合物を、アルゴン下で－７８℃で１０分間撹拌した。反応物を、室温まで加温し、飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加によってクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８。勾配：０．１％ＴＦＡを含む水中１０～９０％ＭｅＣＮ）による精製が、生成物［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１－フルオロ－シクロブチル］メタンアミン４２８（トリフルオロ酢酸塩）（４．８ｍｇ、４％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．７６～７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４７～７．０１（ｍ、３Ｈ）、６．９８～６．６３（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｐ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝３３．０、２０．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８～２．２５（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４９．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４２９
Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）－２－ヒドロキシアセトアミド（４２９）
Figure 2023530271000223
Ｎ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）－２－ヒドロキシアセトアミド（４２９）の合成
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２－ヒドロキシ酢酸（３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８１ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液に、（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタンアミン８９（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（１１１μＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、混合物を、水と酢酸エチルとの間で分割した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製が、生成物（５５ｍｇ、４５％）を生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６５～７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４７～７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３２～７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、９．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０～４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、２．８４～２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．５４～２．４４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４３０
（１ｓ，３ｓ）－１－（アミノメチル）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－オール（４３０）
Figure 2023530271000224
ステップ１．（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボニトリル（Ｃ４４）の合成
ＥｔＯＡｃ（１７ｍＬ）中の３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタノンＳ２（１．１７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１３ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（６２３ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（３６３ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩激しく撹拌した。有機相を分離し、水、次いで、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の０～４０％ＥｔＯＡｃ）が、生成物（１．１ｇ、７８％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７５～７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８～７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄｄｔ、Ｊ＝１１．１、９．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｔｔ、Ｊ＝１０．３、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９～３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｄｄｔ、Ｊ＝１２．４、１０．１、２．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．（１ｓ，３ｓ）－１－（アミノメチル）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－オール（４３０）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボニトリルＣ４４（６０８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（約３．５５２ｍＬの２Ｍ、７．１０４ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、酒石酸カリウムナトリウム溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を混合物に添加し、有機層を分離し、水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、結果として生じた沈殿物を収集して、生成物を得た。（６ｍｇ、２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６３～７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．３２～７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｄｄｔ、Ｊ＝１０．５、８．３、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｔｄ、Ｊ＝９．９、２．９Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４３１
Ｎ－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－ヒドロキシシクロブチル）メチル）アセトアミド（４３１）
Figure 2023530271000225
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物４３０（１７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（１２μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）及び塩水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）が、生成物をもたらした（２ｍｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５２～７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４～７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．７、９．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｐ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、１Ｈ）、２．５４（ｔｔ、Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｔｄ、Ｊ＝９．９、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４３２
６－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン（４３２）
Figure 2023530271000226
ステップ１．６－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸メチル（Ｃ４５）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＳ１（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．１ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（４００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水及び酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、生成物を得た（１００ｍｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７０～７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４３～７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２、９．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、１Ｈ）、３．０３（ｐ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８～２．０７（ｍ、７Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４００．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．６－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（Ｃ４６）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の６－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートＣ４５（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）によって精製して、生成物を得た。（１５ｍｇ、１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．５８～７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、９．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｔｔ、Ｊ＝９．８、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｐ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０～２．０９（ｍ、８Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．６－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン（４３２）の合成
トルエン（１０ｍＬ）中の６－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸Ｃ４６（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（２１５ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で６時間加熱し、ベンジルアルコール（１０ｍＬ）を添加した。混合物を一晩加熱した。混合物を真空中で濃縮し、水及び酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーが、中間体カルバメートを固体としてもたらした。固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ触媒（５０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素の雰囲気下で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）が、生成物（４０ｍｇ、１５％）をもたらした。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６５～７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４５～７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、９．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４～３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０～１．８８（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５７．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４３３
４－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロヘキサンアミン（４３３）
Figure 2023530271000227
ステップ１．（４－（５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバミン酸ベンジル（Ｃ４７）の合成
磁気撹拌棒で充填された５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及び５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドールＣ５（６８０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、酢酸（１０ｍＬ）、及びリン酸（５ｍＬ）を添加した。次いで、反応物を室温まで冷却させる前に、反応混合物を８時間撹拌しながら６０℃で加熱した。次いで、反応物を、冷却された２Ｍ水酸化ナトリウム上で慎重に逆クエンチして、中性ｐＨを得た。次いで、結果として生じた混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題生成物を得て、これを更に精製することなく直接使用した。（４－（５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバミン酸ベンジル（１．５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３～７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９～６．５２（ｍ、４Ｈ）、４．９９（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１～１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８２～１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｑ、Ｊ＝１１．８、１１．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．（４－（５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（Ｃ４８）の合成
磁気撹拌棒で充填された１００ｍＬの丸底フラスコに、（４－（５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロヘキス－３－エン－１－イル）カルバミン酸ベンジルＣ４７（１．５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（６７５ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（１ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチする前に周囲温度で一晩撹拌させた。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗表題化合物を得て、これを、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０→１００％）で溶出されたシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）を介して精製して、純粋な表題化合物を得た。（４－（５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（９５０ｍｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５８～７．１５（ｍ、７Ｈ）、７．０４～６．７７（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８～３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｄｔ、Ｊ＝４０．３、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８～１．２４（ｍ、８Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．（４－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（Ｃ４９）の合成
５０ｍＬの丸底フラスコを、磁気撹拌棒、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（１２５ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）、（４－（５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルＣ４８（４００ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｃ（１０ｍＬ）で充填した。混合物をＯ２で脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９５ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応混合物を、Ｏ２の雰囲気下で一晩撹拌させた。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、粗物質をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗表題化合物を得て、これを、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（０～１００％）で溶出されたシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）を介して精製して、純粋な表題化合物を得た。（４－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（２００ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７６．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．４－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロヘキサンアミン（４３３）の合成
磁気撹拌棒で充電された５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［４－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロヘキシル］カルバミン酸ベンジルＣ４９（２００ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（約１５ｍｇ）を添加した。反応混合物を、水素でパージし、水素の雰囲気下で３時間撹拌させた。次いで、反応混合物を、Ｎ２でパージし、濾過し、真空中で濃縮し、粗４－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロヘキサンアミンを得て、これを、逆相ＨＰＬＣ（水、０．１％ＴＦＡ中の５％～９５％ＭｅＣＮ）を介して精製して、純粋な表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た。４－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロヘキサ（９８ｍｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６０～７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｔｑ、Ｊ＝９．６、３．０、２．６Ｈｚ、３Ｈ）、６．８８～６．６１（ｍ、１Ｈ）、２．９８～２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．３１～２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．０４～１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７２～１．３２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４３４
トランス－４－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロヘキサンアミン（４３４）
Figure 2023530271000228
トランス－４－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロヘキサンアミンの調製
４－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロヘキサンアミン４３３（１．１ｇ、３．１９４ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルＳＦＣ分離（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、移動相：３０％ＥｔＯＨ（５ｍＭアンモニアを含む）、７０％二酸化炭素。流量：７５ｍＬ／分）によって構成ジアステレオマーに分離し、２つの異性体を得た。第２のピークを、トランス－４－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロヘキサンアミン（２７０ｍｇ、２１％）として割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６３～７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３４～７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、９．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６～２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｄｄｔ、Ｊ＝２３．４、１４．９、７．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４５．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４３５
Ｎ－（４－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロヘキシル）アセトアミド（４３５）
Figure 2023530271000229
Ｎ－（４－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロヘキシル）アセトアミド（４３５）の調製
磁気撹拌棒で充填された２５ｍＬの丸底フラスコに、４－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロヘキサンアミン４３３（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、無水酢酸（約１４．８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及びピリジン（約２０μＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌させた。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を約１ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（水、０．１％ＴＦＡ中で５～９５％ＭｅＣＮ）を介して精製して、灰白色の固体として純粋な表題化合物を得た。Ｎ－（４－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロヘキシル）アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６３～７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｔｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、３Ｈ）、６．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、９．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｔｔ、Ｊ＝１１．７、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｔｔ、Ｊ＝１２．３、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２～１．６８（ｍ、８Ｈ）、１．３０（ｑｄ、Ｊ＝１２．７、３．６Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８７．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４３６
３－（アゼチジン－３－イルメチル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（４３６）
Figure 2023530271000230
３－（アゼチジン－３－いるメチル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（４３６）の調製
磁気撹拌棒、３－ホルミラーアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６２ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＳ１（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）で充填された２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．１ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．５ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、真空中で濃縮する前に周囲温度で１２時間撹拌した。結果として生じた残留物を約１ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、次いで、逆相ＨＰＬＣ精製（水、０．１％のＴＦＡ中の５～９５％ＭＥＣＮ）に直接提出し、そのＴＦＡ塩として純粋な表題化合物を得た。３－（アゼチジン－３－イルメチル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（４００ｍｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．７３～７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４１～７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、９．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１～３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．２４～３．１８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４３７
［３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メタノン（トリフルオロ酢酸塩）（４３７）
Figure 2023530271000231
［３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メタノン（トリフルオロ酢酸）（４３７）の調製
磁気撹拌棒で充填された１０ｍＬバイアルに、３－（アゼチジン－３－イルメチル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール４３６（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸（２２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（３２ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌させ、次いで、逆相ＨＰＬＣ精製（水→ＭｅＣＮ ５～９５％、０．１％ＴＦＡ）に直接提出して、そのＴＦＡ塩として純粋な表題化合物を得た。［３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］－［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メタノン（３５ｍｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、４．８、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｔｑ、Ｊ＝９．３、２．７、２．１Ｈｚ、３Ｈ）、６．８６（ｄｄｔ、Ｊ＝１１．２、９．７、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝４５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝７７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６～２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．７１（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４３８～４４０
化合物４３８～４４０（表１５を参照）を、化合物４３７の合成に記載される方法を使用して、４３６及び列挙されたカルボン酸試薬から１つのステップで調製した。カルボン酸試薬を商業的供給源から入手した。
Figure 2023530271000232
化合物４４１
（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アゼチジン－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノン（４４１）
Figure 2023530271000233
ステップ１．３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（Ｃ５０）の合成
５０ｍＬの丸底フラスコを、磁気撹拌棒、５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＳ１（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、３－オキソアゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（２７７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（４７０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（３１０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）で充填した。反応混合物を、真空中で濃縮する前に周囲温度で一晩攪拌させた。結果として生じた残留物を、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）中に溶解させし、有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗表題化合物を得た。この物質を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（０→１００％）の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）を介して精製して、純粋な表題化合物を得た。３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（５３６ｍｇ、８４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２４．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．３－（アゼチジン－３－イル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（Ｃ５１）の合成
磁気撹拌棒で充電された２００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、１０重量％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）、及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ベンジルＣ５０（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をパージし、水素の雰囲気下に置いた。結果として生じた混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過する前に周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗表題化合物を得て、これを約１ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（水→ＭｅＣＮ ５～９５％、０．１％ＴＦＡ）を介して精製し、そのＴＦＡ塩として純粋な表題化合物を得た。３－（アゼチジン－３－イル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（３８０ｍｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６３～７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７～７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、９．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０～４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６～４．１７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アゼチジン－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノン（４４１）の合成
磁気撹拌棒で充填された５ｍＬバイアルに、３－（アゼチジン－３－イル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＣ５１（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（約３００μＬ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（約４０μＬ）、及び１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（約１０ｍｇ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌させ、次いで、追加のＤＭＦで約１ｍＬの総体積まで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（水、０．１％ＴＦＡ中の５～９５％ＭｅＣＮ）を介して精製して、そのＴＦＡ塩として純粋な表題化合物を得た。（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アゼチジン－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノン。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４２
（３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アゼチジン－１－イル）（１－ヒドロキシシクロプロピル）メタノン（４４２）
Figure 2023530271000234
化合物４４２を、適切なカルボン酸の置換を用いて４４１として調製した（上記の構造を参照）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製Ｓ５
５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（ピロリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－インドール（Ｓ５）
Figure 2023530271000235
５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（ピロリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－インドール（Ｓ５）の調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＳ１（７５５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（３００μＬ、４．６２ｍｍｏｌ）、３－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルシラン（１．５ｍＬ、９．３９ｍｍｏｌ）を順次添加した。結果として生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。揮発性物質を除去し、粗製物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（ピロリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－インドール（９４６ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４３
［３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］ピロリジン－１－イル］－（オキセタン－２－イル）メタノン（４４３）
Figure 2023530271000236
［３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］ピロリジン－１－イル］－（オキセタン－２－イル）メタノン（４４３）の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（ピロリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－インドール（ＴＦＡ塩）Ｓ５（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、続いて、オキセタン－２－カルボン酸（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。粗製物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の５％～９５％ＭｅＣＮ）によって精製し、生成物を得た。［３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］ピロリジン－１－イル］－（オキセタン－２－イル）メタノン（９．７ｍｇ、４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、６．３、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｔｄｄ、Ｊ＝８．８、４．０、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄｑ、Ｊ＝９．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄｔ、Ｊ＝１１．３、９．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄｑ、Ｊ＝５２．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８～４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．６０～３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２９～３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｔｄ、Ｊ＝１１．４、１０．８、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄｔ、Ｊ＝７．５、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９～２．４３（ｍ、３Ｈ）、１．８９（ｄｈ、Ｊ＝１８．９、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｄｄｄｄ、Ｊ＝２６．４、１３．０、８．０、５．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１５．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４４
１－（３－（（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（４４４）
Figure 2023530271000237
１－（３－（（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（４４４）の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（ピロリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－インドール（ＴＦＡ塩）Ｓ５（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（５０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を逆相クロマトグラフィー（カラムＣ１８、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）によって精製して、生成物を得た。１－（３－（（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（２０ｍｇ、４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．７３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２～７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３１～６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．７１（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１０．７、９．４、５．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄｑ、Ｊ＝９．６、６．７、３．３、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１～３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４５～３．１６（ｍ、３Ｈ）、３．０５～２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｄｄｔ、Ｊ＝３３．４、１５．３、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．７４～１．４８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４５
シクロプロピル－［３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］ピロリジン－１－イル］メタノン（４４５）
Figure 2023530271000238
シクロプロピル－［３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］ピロリジン－１－イル］メタノン（４４５）の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（ピロリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－インドール（ＴＦＡ塩）Ｓ５（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）及び塩化シクロプロパンカルボニル（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を逆相クロマトグラフィー（カラムＣ１８、勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）によって精製して、生成物を得た。シクロプロピル（３－（（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）メタノン（１１．３ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．７３～７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｔｄｄ、Ｊ＝８．８、３．９、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．４、３．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５～６．５９（ｍ、１Ｈ）、３．７３～３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４７～３．１７（ｍ、３Ｈ）、２．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．５、１０．９、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３～２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．００～１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７５～１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９０～０．６１（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４６
Ｎ１’－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（４４６）
Figure 2023530271000239
Ｎ１’－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（４４６）の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－カルバモイルシクロプロパンカルボン酸（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，３ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン８９（２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製が、生成物をもたらした。Ｎ１’－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（６．４ｍｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．６７（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６９～７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．３５～７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９０～６．７３（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、１Ｈ）、４．２８～３．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８８～２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５５～２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．６３～１．２８（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４７
Ｎ’－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］プロパンジアミド（４４７）
Figure 2023530271000240
Ｎ’－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］プロパンジアミド（４４７）の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－アミノ－３－オキソプロパン酸（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，３ｒ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン８９（２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。逆ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製が、生成物をもたらした。Ｎ’－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］プロパンジアミド（１８ｍｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６９～７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４９～７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３７～７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、９．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｔｔ、Ｊ＝７．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４～３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、２Ｈ）、２．９３～２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、９．４、３．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４８
２－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）ウレイド）アセトアミド（４４８）
Figure 2023530271000241
ステップ１．４－ニトロフェニル（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）カルバメート（Ｓ６）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブタンアミン８９（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（４－ニトロフェニル）カーボネート（２８５ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）、続いて、Ｅｔ３Ｎ（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で数時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、生成物を提供した。４－ニトロフェニル（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）カルバメート（６００ｍｇ、１２％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．２－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）ウレイド）アセトアミド（４４８）の合成
標準方法Ｈ：尿素の形成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）Ｎ－［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］カルバメートＳ６（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－アミノアセトアミド（８ｍｇ、０．１０３９ ｍｍｏｌ）、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１０．５ｍｇ、１４．５μＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．１％のトリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製が、生成物をもたらした。２－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）ウレイド）アセトアミド。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１７．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４４９
Ｎ－（２－アミノ－２－オキソエチル）－３－（（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキサミド（４４９）
Figure 2023530271000242
Ｎ－（２－アミノ－２－オキソエチル）－３－（（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－メチル）シクロブタン－１－カルボキサミド（４４９）の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］シクロブタンカルボン酸Ｃ３２（３０ｍｇ）及び２－アミノアセトアミドの溶液に、ＨＡＴＵ及びＥｔ３Ｎを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製が、生成物をもたらした。Ｎ－（２－アミノ－２－オキソエチル）－３－（（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキサミド。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４５０
Ｎ１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）マロンアミド（４５０）
Figure 2023530271000243
Ｎ１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）－メチル）マロンアミド（４５０）の調製
標準方法Ｉ：アミドカップリング方法
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メタンアミン１８８（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－３－オキソプロパン酸（８．１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の５％～９５％ＭｅＣＮ）によって精製し、生成物を生じさせた。Ｎ１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）マロンアミド（３．４ｍｇ、１１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１６．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４５１～４５２
化合物４５１～４５２を、適切なアミンを使用して、かつ化合物４５０について記載される標準カップリング方法を使用して、化合物１８８から調製した。カルボン酸を商業的供給源から入手した。方法に対する任意の修正が、表１６及び付随する脚注に記述される。
Figure 2023530271000244
化合物４５３
Ｎ１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）オキサルアミド（４５３）
Figure 2023530271000245
Ｎ１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）－オキサルアミド（４５３）の調製
ＤＭＦ中の（（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メタンアミン１８７（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びオキサミン酸（５．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）によって精製し、生成物を生じさせた。Ｎ１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）オキサルアミド（１５．６ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４５４
Ｎ１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチルスクシンアミド（４５４）
Figure 2023530271000246
Ｎ１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチルスクシンアミド（４５４）の調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メタンアミン１８７（２１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）－４－オキソ－ブタン酸（０．４７７ｍＬ、２Ｍ、０．０９５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、続いて、ＮＥｔ３（０．０２７ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）によって精製し、生成物を生じさせた。Ｎ１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル）メチル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチルスクシンアミド（１４．９ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４５５
２－［３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－アセトアミド（４５５）
Figure 2023530271000247
２－［３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－アセトアミド（４５５）の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（アゼチジン－３－イルメチル）－５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール４３６（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－２－オキソ酢酸（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌させ、逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）によって精製して、生成物を得た。２－［３－［［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］メチル］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－アセトアミド（７．９ｍｇ、１７％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４５６
［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）カルバメート（４５６）
Figure 2023530271000248
ステップ１．（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（Ｃ５２）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブタン－１－オール１７４（２０００ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、続いて、ピリジン（７５０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解させた。溶液を、２Ｍの水性ＮａＯＨ（×３）及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を得た。（１ｒ，３ｒ）－３－（５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）シクロブチル（４－ニトロフェニル）カーボネート。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）カルバメート（４５６）の合成
［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］（４－ニトロフェニル）カーボネートＣ５２（５０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に取り込んだ。２－アミノプロパンアミド（１４ｍｇ）及びピリジンを添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過した。逆相ＨＰＬＣ（方法：Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（３０×１５０ｍｍ、５ミクロン）。勾配：０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ）による精製が、生成物をもたらした。［３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］シクロブチル］Ｎ－（２－アミノ－１－メチル－２－オキソ－エチル）カルバメート。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２．化合物のＡＰＯＬ１阻害剤の特性を検出及び測定するためのアッセイ
ＨＥＫ２９３細胞の誘導性安定クローンを用いた急性ＡＰＯＬ１タリウムアッセイ
アポリポタンパク質Ｌ１（ＡＰＯＬ１）タンパク質は、細胞膜にカリウム透過性カチオン細孔を形成する。ＡＰＯＬ１リスクバリアント（Ｇ１及びＧ２）は、ＨＥＫ２９３細胞においてＧ０よりも大きなカリウムフラックスを誘導する。このアッセイは、リガンド依存性カリウムチャネルを通したタリウム（Ｔｌ＋）の浸透性を利用する。染料は、カリウムチャネルを通して実施されるＴｌ＋との結合の際に、明るい蛍光シグナルを生成する。Ｔｌ＋シグナルの強度は、開状態のカリウムチャネルの数に比例する。したがって、それはカリウムチャネル活性の機能的指標を提供する。最初の染料ローディングステップの間、アセトキシメチル（ＡＭ）エステルとしてのＴｌ＋インジケータ染料は、受動的拡散を介して細胞に入る。細胞質エステラーゼは、ＡＭエステルを切断し、その活性タリウム感受性形態を解放する。次いで、細胞をＴｌ＋で刺激する。アッセイにおける蛍光の増加は、特にカリウムチャネルを通して（すなわち、ＡＰＯＬ１細孔を通して）細胞内へのＴｌ＋の流入を表し、カリウムチャネル／細孔活性の機能的測定を提供する。タリウムアッセイは、Ｇ１ ＡＰＯＬ１を発現する細胞で実施される。
試薬及び材料
ＡＰＯＬ１細胞株（ＨＥＫ Ｔ－Ｒｅｘ安定誘導性細胞株）
〇ＨＥＫ Ｔ－Ｒｅｘ系
テトラサイクリン（Ｔｅｔ）誘導性哺乳類発現系。
転写を調節するためにＴｅｔリプレッサーを安定的に発現する。
完全長ＣＭＶプロモーター下での発現。
〇ＡＰＯＬ１安定誘導性細胞株 使用クローン：Ｇ１ ＤＣ３．２５
組織培養培地
〇細胞培養培地
・ＤＭＥＭ＋１０％ ＦＢＳ＋Ｐ／Ｓ＋５μｇ／ｍＬブラストサイジン＋１μｇ／ｍＬピューロマイシン
・５００ｍＬのＤＭＥＭ＋５５ｍＬのＦＢＳ＋５ｍＬのＰ／Ｓ＋２８０μＬのブラストサイジンＳ ＨＣｌ（１０ｍｇ／ｍＬ）＋５６μＬのピューロマイシン（１０ｍｇ／ｍＬ）
〇細胞アッセイ培地
・２％ＦＢＳ＋ペニシリンストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ。
Figure 2023530271000249
Figure 2023530271000250
機器及び設備
〇Ｎｕａｉｒｅ細胞培養フード、カタログ 番号５４０－６００
〇ロボットアームへの３７℃／５％ＣＯ培養器リンク、Ｌｉｃｏｎｉｃ：ＳＴＸ１１０
〇Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＦＬＩＰＲＴｅｔｒａ ハイスループット細胞スクリーニングシステム、カタログ 番号ＦＴ０３２４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ
〇ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＭｕｌｔｉＤｒｏｐ ３８４、カタログ 番号５８４０３００
〇Ｂｉｏｔｅｋ Ｍｉｃｒｏｆｉｌｌ、カタログ 番号ＡＳＦ１０００Ａ－４１４５
〇ＢｉｏＲａｄ ＴＣ１０細胞カウンター、カタログ 番号１４５－００１０
アッセイ手順
凍結バイアルからスケールアップされた細胞
〇ＡＰＯＬ１ Ｇ１ ３．２５（ＨＥＫ２９３ Ｔ－Ｒｅｘ）凍結バイアル：バイアル当たり５００万個の細胞
〇ステップ１、１日目：凍結バイアルをＴ－２２５に解凍する。
〇ステップ２、５日目：（８５％コンフルーエントの場合）：フラスコ当たり３×１０６個の細胞で１つのＴ－２２５を分割する。
〇ステップ３、８日目：アッセイプレート用にセットアップする細胞を、以下に記載されるように分割する。
細胞培養
Ｔ－Ｒｅｘ ＡＰＯＬ１ ＨＥＫ細胞は、コンフルエンスの状態が培養フラスコ表面積の８５％未満を保つように、週に二回分割される。細胞を継代数２５まで保持することができる。
〇細胞培養培地
・ＤＭＥＭ高グルコース＋１０％ＦＢＳ、＋Ｐ／Ｓ、＋５μｇ／ｍＬブラストサイジン、＋１μｇ／ｍＬピューロマイシン。
・５００ｍＬのＤＭＥＭ、＋５５ｍＬのＦＢＳ、＋５ｍＬのＰ／Ｓ、＋２８０μＬのブラストサイジン１０ｍｇ／ｍＬ、＋５６μＬのピューロマイシン１０ｍｇ／ｍＬ。
〇アッセイ培地
・ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＯｐｔｉ－ＭＥＭ還元血清培地
１日目
細胞アッセイプレートの調製
〇培養培地を吸引によってｘｃｍ２のＴフラスコから除去する。
〇細胞単層を、室温でＰＢＳ １Ｘで洗浄する。ＰＢＳを吸引によって除去する。
〇細胞を、トリプシンを使用してトリプシン化する。
〇フラスコを室温で２～３分間培養する。
〇次いで、完全ＤＭＥＭ培地を追加する。次いで、細胞懸濁液を５０ｍＬのＦａｌｃｏｎポリプロピレン管に移す。
〇次いで、ＢｉｏＲａｄ ＴＣ１０細胞カウンターを使用して細胞を計数し、必要量の細胞を１２００ＲＰＭで５分間遠心分離する。必要量は、１．３ｘ１０６細胞／ｍＬのＡＰＯＬ１ Ｔ－Ｒｅｘ ＨＥＫ細胞である。
〇ペレットをアッセイ媒体中に懸濁させる。
〇ＭｕｌｔｉＤｒｏｐを使用して、３８４ウェル黒色、透明、平底のポリ－Ｄコートプレートの各ウェル（ウェル当たり合計２６０００個の細胞に相当）に２０μＬを添加する。
〇以下のセクションで調製されたテトラサイクリンを、播種前に細胞に添加し、ＡＰＯＬ１発現を誘導する。
〇３７℃及び５％ＣＯ２で培養する前に、プレートを室温で２０～３０分間放置する。
テトラサイクリンの調製
〇テトラサイクリンのストックを、Ｈ２Ｏ中で１ｍｇ／ｍＬにおいて調製し、等分し、－２０℃で保存する。
〇細胞をアッセイのために播種した日に、テトラサイクリン作業濃度を以下の通り調製する：
・５ｍＬのアッセイ培地に５０μＬのストックを移すことによって、１００Ｘでテトラサイクリンストックを予め希釈し、１０μｇ／ｍＬの中間ストックを生じる。
・細胞プレートにＢｉｏｍｅｋとともに添加した場合、又は細胞に直接添加した場合、４Ｘでテトラサイクリンを調製し、以下の表１７に従って１Ｘテトラサイクリン濃度を生じる。
Figure 2023530271000251
２日目
タリウムローディング色素及び細胞ローディングの調製
ＦＬＩＰＲ＠カリウムアッセイキットＲ８２２３
〇ローディングバッファーの調製：
１．冷凍庫からコンポーネントＡ（染料）及びコンポーネントＣ（プルロニック（登録商標））のバイアルをそれぞれ１つ取り出し、室温に平衡化する。
２．バルクキットについては、２００ｍＬの２０ｍＭ ＨＥＰＥＳと１Ｘ ＨＢＳＳ、ｐＨ７．４をコンポーネントＢとして調製する。
３．コンポーネントＣバイアルの内容物をＤＭＳＯ中に溶解し、ボルテックスすることにより十分に混合する。
４．コンポーネントＡ（染料）のバイアルを１０ｍＬのコンポーネントＢバッファー（ＨＢＳＳ ２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）と組み合わせる。
５．ステップ３のコンポーネントＣ溶液とステップ４のコンポーネントＡ溶液を組み合わせ、バイアルの内容物が溶解するまで１～２分間ボルテックスして混合する。注：実験間の再現性を確保するために、内容物が完全に溶解していることが重要である。
６．バルクキットのみの場合、ステップ５の溶液と、残りの１９０ｍＬの調製したコンポーネントＢバッファーを組み合せ、その後、完全に混合する。
〇調製された染料１０ｍＬごとに、２００μＬのプロベネシド（アッセイプレートで２．５ｍＭの最終濃度に等しい）及び２０μＬの１００ｍＭのウアバイン（アッセイプレートで１００μＭに等しい）を添加する。
〇２５μＬのローディング染料を、２５μＬを含むアッセイプレートの各ウェルに添加する。ロボットアームにリンクする（マルチドロップ又はマイクロフィルで）。
〇室温で３０分間培養する。
薬剤プレートの調製及び化合物のアッセイプレートへの移動
〇化合物をアッセイレディプレート（ＡＲＰ）に播種する。図１のプレートレイアウトは、用量反応のためのＡＲＰのプレートマップを示す。
〇化合物を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含む２０μＬのＨＢＳＳで水和する。
〇化合物は、上記に説明されるタリウムローディング染料の調製に記載される通り、タリウム感受性染料をローディングした３０分後にアッセイプレートに移される。
〇化合物は、最終濃度に対して１：５００の比率で希釈される。
〇化合物の移送は、ＦＬＩＰＲを使用して行われる。混合：３ストローク、速度５μｌ／秒で１０μｌ、高さ２０μｌ。吸引：速度５μｌ／秒で１０μｌ、高さ５μｌ；チップアップ速度２０ｍｍ／秒。分注：速度５μｌ／秒で１０μｌ、高さ１０μｌ；液体除去速度２０ｍｍ／秒。
〇室温で３０分間培養する。
硫酸タリウムソースプレートの調製
〇５Ｘ硫酸タリウム溶液を１Ｘ塩化物バッファー中に調製する。
〇５ｍＬの５Ｘタリウムソースプレートに対して：１ｍＬの塩化物遊離５Ｘ、０．５ｍＬのＴｌ２ＳＯ４ ５０ｍＭ（２ｍＭの最終当量）、３．５ｍＬのＨ２Ｏ。
〇３８４ウェルのＣｏｒｎｉｎｇ ＰＰ丸底プレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３６５６）に分注。
〇各アッセイプレート＋デッドボリュームに対してウェル当たり１２．５μＬが必要。
〇軽く回転させる。
ＦＬＩＰＲ ３８４－Ｈｅａｄでアッセイを開始
パラメータ
〇励起：４７０～４９５ｎｍ；放射：５１５～５７５ｎｍ。
〇添加体積：１２．５μＬ。
〇吸引：速度２０μＬ／秒で１２．５μＬ、高さ５μＬ、チップアップ速度２０ｍｍ／秒
〇分注：速度２０μＬ／秒で１２．５μＬ、高さ４０μＬ；液体除去速度２０ｍｍ／秒。
〇ベースラインを１０秒間読み取り、１２．５μＬをアッセイプレートに移す。
〇６０秒間毎秒読み取る。
〇タリウムを添加するときは、チップを頭部に付けたままにする。
データ解析
〇統計ファイル：１７秒～３２秒の間のエクスポートスロープ（速度）。
〇（Ｔｅｔ ＤＭＳＯなし）及び（Ｔｅｔ ＤＭＳＯ）対照を使用して分析する（それぞれ刺激及び中性対照をセットアップする）。
〇対照に対する阻害タリウム率を計算する。
〇データは、ＩＣ５０（半最大阻害濃度）及び最大阻害率として報告される。
ＡＰＯＬ１組み換えタンパク質を使用したブルーストリパノソーマ溶解アッセイ
ブルーストリパノソーマは、ヒト、ゴリラ、及びヒヒが、そのＨＤＬ粒子中のＡＰＯＬ１タンパク質の存在により免疫を有する血流寄生虫である。タンパク質は、そのべん毛ポケットに位置するＴｂＨｐＨｂ受容体を介して寄生虫によって摂取され、ＨＤＬ粒子中に含有されるＨｐｒタンパク質によって結合され、これが、寄生虫による受容体エンドサイトーシスを誘発する。
エンドサイトーシスの後、ＨＤＬ粒子を含む形成された小胞は、初期エンドソームから後期エンドソーム、及びその後リソソームへと成熟する。ベシクルの内腔における同時ｐＨ変化は、ＡＰＯＬ１タンパク質の後期エンドソーム／リソソームの膜への挿入をもたらし、これによりリソソーム膜の透過化をもたらし、更に下流の事象としてトリパノソーマ溶解をもたらす。ブルーストリパノソーマは、３つの全てのＡＰＯＬ１バリアント（Ｇ０、Ｇ１、及びＧ２）による溶解に敏感である。
ブルーストリパノソーマ溶解アッセイは、一般的な代謝レドックス指標（ＡｌａｍａｒＢｌｕｅアッセイ）である、アッセイウェルへのＡｌａｍａｒＢｌｕｅ試薬の添加による生存率の蛍光検出法が次に行われる、組換えＡＰＯＬ１タンパク質バリアントを使用した寄生虫の溶解アッセイである。
簡潔に述べると、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ活性化合物、すなわち、青色、水溶性、非毒性、及び細胞透過性の分子である、レサズリンは、吸光度測定を次に行うことができ、様々な代謝経路によって、赤化合物であるレゾルフィンに還元され、これは次に吸光度又は蛍光測定のいずれかを行うことができる。アッセイは、既知の量のシードされたトリパノソーム／ウェルを有する標準曲線上の蛍光値（ＦＬＵ）の補間によって、未処置状態に対する溶解終了時の生存率（各ウェルに残る生存トリパノソームの割合）の計算を可能にする。
試薬及び材料
ブルーストリパノソーマ（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＰＲＡ－３８２）
〇Ｌｉｓｔｅｒ ４２７ ＶＳＧ ２２１血流型
解凍／拡張培地（ＡＴＣＣ培地２８３４改変ＨＭＩ－９培地）
Figure 2023530271000252
Figure 2023530271000253
Figure 2023530271000254
Figure 2023530271000255
Figure 2023530271000256
Figure 2023530271000257
設備
〇Ｅ１－Ｃｌｉｐチップピペット １２チャネル 調整可能 ２～１２５μＬ、カタログ 番号４６７２０７０ＢＴ
〇ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＭｕｌｔｉＤｒｏｐ ３８４、カタログ 番号５８４０３００
〇マルチドロップ
〇Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｒａｖｏ、カタログ 番号Ｇ５４０９Ａ
〇Ｂｒａｖｏ
〇ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５
アッセイレディプレート（ＡＲＰ）
〇ＡＲＰには２つのフォーマットがある：
２．５倍希釈した１０ｍＭ最終最高濃度。
３倍希釈した５ｍＭ最終最高濃度。
・両方とも１０点の用量反応を有する。
・黒色アッセイプレート内の０．１％の最終ＤＭＳＯ。
・化合物は、黒色アッセイプレートで１０００倍に希釈される。
・各プレートは、１４個の化合物のために２通りに設計されている。
〇最終黒色アッセイプレート：
・１列： 培地のみ（ＡＰＯＬ１なし） （１００％生存）
・２～２３列：０．０５μｇ／ｍＬのＡＰＯＬ１（約ＥＣ９０） （ＡＰＯＬ１で１０％生存）
・２４列： ０．１μｇ／ｍＬ ＡＰＯＬ１ （ＥＣ１００）（約０％生存）
アッセイ手順
ブルーストリパノソーマ培養
プロトコルＡ
ステップ１、１日目
〇細胞を３５℃で２分を超えないように解凍する。
〇１つのバイアルを、２０ｍＬの予め温めた培地中で穏やかに再懸濁させ、３７℃及び５％ＣＯ２においてＴ７５フラスコ中で培養する。
〇凍結保護剤は取り出さない。
ステップ２、４日目
〇室温で５分間、８００ｘｇで遠心分離する。
〇１ｍＬの培地で再懸濁する。
〇１：２５倍の希釈（１０μＬ／２４０μＬ媒体）を行う。
〇血球計を計数する（寄生虫を添加した後）。
・寄生虫が落ち着くまで１～２分間置く。
・数は、約１００個の生存可能な運動性寄生虫／１６グリッド、又は約２５×１０６個の寄生虫／フラスコであるべきである。
〇２０ｍＬの培地に１×１０６個の寄生虫／Ｔ７５フラスコを添加することによって、寄生虫を継代させる。
〇４６．６ｍＬの培地に２．３３×１０６個の寄生虫／Ｔ１７５フラスコを添加することによって、寄生虫を継代させる。
・全てのＴ７５フラスコについて、約１．５×３８４ウェルアッセイプレートに十分なものを作るべきである。
・全てのＴ１７５フラスコについて、約３．８×３８４ウェルアッセイプレートに十分なものを作るべきである。
ステップ３、６日目
〇８００ｘｇで５分間遠心分離する。
・７５開始フラスコ当たり、３ｍＬのアッセイ培地（フェノールレッドなし、ＦＢＳなし）に再懸濁する。
・１７５フラスコ当たり、７ｍＬのアッセイ培地（フェノールレッドなし、ＦＢＳなし）に再懸濁する。
〇１：２５倍の希釈を行う。
〇血球計により計数する。
・全てのＴ７５フラスコの設定は、約７５×１０６個の寄生虫／フラスコを有するべきである（倍加時間＝８．７時間＋１時間を確認する）。
・全てのＴ１７５フラスコの設定は、約１７５×１０６個の寄生虫／フラスコを有するべきである（倍加時間＝８．７時間＋１時間を確認する）。
・３８４ウェルプレート当たり４６×１０６個の寄生虫が必要（ウェル当たり１２万個の寄生虫）。
プロトコルＢ
ステップ１、１日目
〇細胞を３５℃で２分を超えないように解凍する。
〇１つのバイアルを、２０ｍＬの予め温めた培地中で穏やかに再懸濁させ、３７℃及び５％ＣＯ２においてＴ７５ フラスコ中で培養する。
〇凍結保護剤は取り出さない。
ステップ２、２日目
〇室温で５分間、８００ｘｇで遠心分離する。
〇１ｍＬの培地で再懸濁する。
〇１：２５倍の希釈（１０μＬ／２４０μＬ媒体）を行う。
・寄生虫が落ち着くまで１～２分間置く。
・数は、約１００個の生存可能な運動性寄生虫／１６グリッド、又は約８×１０６個の寄生虫／フラスコであるべきである。
〇Ｔ７５フラスコ当たり、２０ｍＬの培地に１．２５×１０６個の寄生虫を添加することによって、寄生虫を継代させる。
・Ｔ７５フラスコの設定ごとに、約１．５×３８４ウェルアッセイプレートを有するべきである。
・Ｔ１７５フラスコの設定ごとに、約３．８×３８４ウェルアッセイプレートを有するべきである。
ステップ３、５日目
〇８００ｘｇで５分間遠心分離する。
・Ｔ７５開始フラスコ当たり、３ｍＬのアッセイ培地（フェノールレッドなし、ＦＢＳなし）に再懸濁する。
・Ｔ１７５開始フラスコ当たり、７ｍＬのアッセイ培地（フェノールレッドなし、ＦＢＳなし）に再懸濁する。
〇１：２５倍の希釈を行う。
〇血球計により計数する。
・各Ｔ７５フラスコは、フラスコ当たり約７５×１０６個の寄生虫を有するべきである（倍加時間：７．７時間＋１時間を確認する）。
・各Ｔ１７５フラスコは、フラスコ当たり約１７５×１０６個の寄生虫を有するべきである（倍加時間：７．７時間＋１時間を確認する）。
溶解アッセイ設定
ＡＰＯＬ１ Ｇ１タンパク質
〇１．２ｍｇ／ｍＬのＡＰＯＬ１タンパク質ストックのアリコートを－７０℃から取り出す。
〇実験に必要な量を決定する：
・３８４ウェルプレート当たり１１．５ｍＬのＡＰＯＬ１ ０．１μｇ／ｍＬを必要とする。
・対照のために、３８４ウェルプレート当たり０．５ｍＬのＡＰＯＬ１ ０．２μｇ／ｍＬを必要とする。
〇最初の１：１０希釈（１０μＬ／９０μＬ）をアッセイ培地（現在１２０μｇ／ｍＬ）に行う。
・最終濃度０．０５μｇ／ｍＬで約ＥＣ５０に対してＡＰＯＬ１を使用する。使用するタンパク質の新しいロットごとに、この値を決定することを必要とする。
・３０ｍＬ／ウェルの０．１μｇ／ｍＬの２Ｘ ＡＰＯＬ１濃度を添加する。
溶液Ａ：０．１μｇ／ｍＬの２Ｘストックに対して、１０ｍＬ中８．３３μＬ（１２０μｇ／ｍＬ）を測定する。
溶液Ｂ：０．２μｇ／ｍＬの２Ｘストック対照に対して、１０ｍＬ中１６．６７μＬ（１２０μｇ／ｍＬ）を測定する。
マルチドロップ
〇黒色アッセイプレート（３８４ウェル黒色ウェル透明底部、カタログ番号３７６２）。
１列：３０μＬ／ウェルのアッセイ培地を分注する（ＡＰＯＬ１なし）。
２～２３列：３０μＬ／ウェルの溶液Ａ（０．１μｇ／ｍＬのＡＰＯＬ１）を分注する。
２４列：３０μＬ／ウェルの溶液Ｂ（０．２μｇ／ｍＬのＡＰＯＬ１）を分注する。
〇保存プレート（ポリプロピレン保存プレート、Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）カタログ番号３６５６）。
１～２４列目：ウェル当たり８０μＬアッセイ培地（ＡＰＯＬ１なし）を分注する（３０ｍＬ培地／プレート）。
Ｂｒａｖｏ：化合物移送
〇保存プレート、アッセイレディプレート（ＡＲＰ）、及び黒色アッセイプレートをデッキ上に置く。
・２０μＬを保存プレートからＡＲＰに移し、混合する。
・６μＬをＡＲＰから黒色アッセイプレートに移し、混合する。
・黒色アッセイプレートは、トリパノソーム付加の準備ができている。
トリパノソーム添加：
黒色アッセイプレートに化合物が添加されたら、トリパノソームの採取を、ブルーストリパノソーマ培養セクションのステップ３に記載される通りに、開始する。
〇トリパノソームを数え、アッセイ培地（フェノールレッドなし、及びＦＢＳなし）中で５×１０６／ｍＬにおいて調製する。
・３８４ウェルプレート（４６×１０６／プレート）ごとに、９．２ｍＬの５×１０６トリパノソーム／ｍＬを必要とする。
〇Ｅ１－Ｃｌｉｐマルチチャネル１２チャンネル２～１２５μＬ調節可能ピペットを使用して、３８４ウェルプレートの各ウェルに２４μＬの５×１０６トリパノソーム混合物を添加する。
〇添加が完了したら、表面上のプレートを軽くたたいて、液体が各ウェル内にあることを確認する。
〇プレートシェーカー上にプレートを約１０秒間置き、均一な分布及びどの端にも滴が残らないことを確実にするために振とうする。
〇３７℃及び５％ＣＯ２で一晩（１６時間）、培養器に入れる。
〇各ウェルは、６０μＬの以下を含む：
３０μＬの２Ｘ ＡＰＯＬ１培地、６μＬの１０Ｘ化合物、及び２４μＬのトリパノソーム溶液。
ＡｌａｍａｒＢｌｕｅの添加
〇培養器で一晩、１６時間後、冷蔵庫に貯蔵されたボトルから必要な量のＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（２．３ｍＬ／プレート）を取り出し、３７℃の水浴で短時間温める。
〇Ｅ１－Ｃｌｉｐマルチチャネル１２チャネル２～１２５μＬ調節可能ピペットを使用して、６μＬ／ウェルを添加する。
〇光から保護し、プレートを３７℃及び５％ＣＯ２で２．５時間培養する。
ＳｐｅｃｔｒａＭａｘで読み取る（Ｓｏｆｔｍａｘ Ｐｒｏ ６．４ソフトウェア、励起：５５５ｎｍ、放射：５８５ｎｍ）。
化合物１～４５６の効力データ
式Ｉ、Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｄ、Ｉ－Ｅ、及びＩ－Ｆの化合物、その重水素化誘導体、並びに前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、ＡＰＯＬ１活性の阻害剤として有用である。以下の表１８は、上記に記載される手順（実施例２Ａ及び２Ｂにおいて上記に記載されるアッセイ）を使用して、化合物１～４５６のＩＣ５０を説明する。以下の表１８では、以下の意味を適用する。ＩＣ５０については、「＋＋＋」は、＜０．２５μＭ、「＋＋」は、０．２５μＭ～１．０μＭ、「＋」は、１．０μＭ超を意味する。Ｎ．Ｄ．＝決定せず。
Figure 2023530271000258
Figure 2023530271000259
Figure 2023530271000260
Figure 2023530271000261
Figure 2023530271000262
Figure 2023530271000263
Figure 2023530271000264
Figure 2023530271000265
Figure 2023530271000266
Figure 2023530271000267
Figure 2023530271000268
他の実施形態
本説明は、開示される主題の単に例示的な実施形態を提供する。当業者は、本開示及び実施形態から、様々な変更、修正、及び変形が、以下の特許請求の範囲で定義される本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、行われ得ることを容易に認識するであろう。

Claims (39)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2023530271000269
    その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩であって、
    （ｉ）Ｒが、水素、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＯＲ３、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
    －ＮＲ５ＳＯ２Ｒ３、及び－ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４から選択され、Ｒが－Ｃ（Ｏ）Ｒ３であるとき、ＸがＮであるか、又はＲ３が窒素原子を通して残りの分子に結合されておらず、
    （ｉｉ）Ｘが、Ｎ及びＣＲＸから選択され、
    （ｉｉｉ）ＲＸが、存在しないか、又は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、並びにＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルキル基から選択され、ＲＸが存在しないとき、Ｘが橋頭原子であり、
    （ｉｖ）環Ａが、３～７員環であり、前記環が、環状アルキル又はヘテロ環であり、
    （ｖ）各ｎが、独立して、０、１、２、及び３から選択され、
    （ｖｉ）各Ｒ１が、独立して、
    ・水素、
    ・ハロゲン、
    ・ヒドロキシ、
    ・アミノ、
    ・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基、
    ・Ｃ１～Ｃ６直鎖、分岐、及び環状アルコキシ基、並びに
    ・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐ハロアルキル基、から選択され、
    （ｖｉｉ）各Ｒ２が、独立して、
    ・水素、
    ・ハロゲン、
    ・ヒドロキシ、
    ・アミノ、
    ・シアノ、
    ・Ｃ１～Ｃ４直鎖、分岐、及び環状アルキル基、
    ・Ｃ１～Ｃ４直鎖、分岐、及び環状ヒドロキシアルキル基、
    ・Ｃ１～Ｃ４直鎖、分岐、及び環状アルコキシ基、
    ・Ｃ１～Ｃ４直鎖、分岐、及び環状ハロアルキル基、並びに
    ・Ｃ１～Ｃ４直鎖、分岐、及び環状ハロアルコキシ基から選択され、
    （ｖｉｉｉ）Ｒ３及びＲ４が、独立して、
    ・水素、
    ・アミノで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
    ・独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、及びオキソから選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ、
    ・独立してアミドから選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アミノアルキル基、
    ・Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであって、独立して、
    〇ハロゲン、
    〇ヒドロキシ、
    〇オキソ、
    〇アミド、
    〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で置換されたアミノ、
    〇独立してハロゲンから選択される１～２個の基で任意に置換されたアリール、
    〇Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
    〇Ｃ１～Ｃ６直鎖又は分岐アルキルで任意に置換されたカルバメート、
    〇独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、並びに独立してＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される１～３個の基で任意に置換されたカルバメートから選択される、１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、Ｃ３～Ｃ６環状アルキル基、
    〇Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、
    ・３～６員ヘテロシクリルであって、独立して、
    〇ハロゲン、
    〇オキソ、
    〇ヒドロキシ、
    〇オキソで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
    〇独立して、水素、オキソ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、
    〇Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル及びＣ１～Ｃ３ハロアルキル基、並びに
    〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたカルバメート、から選択される１～３個の基で任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、
    ・独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～４個の基で任意に置換されたアリール、
    ・独立して、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、並びに独立してハロゲン及びアミノから選択される１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換された３～１０員ヘテロアリール、
    ・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基であって、独立して、
    〇Ｃ１～Ｃ４アルキル基、
    〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、並びにＣ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基（独立して、オキソ、ヒドロキシ、アミド、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基から選択される１～２個の基で任意に置換された）から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミノ、
    〇ヒドロキシ、
    〇オキソ、
    〇シアノ、
    〇カルボン酸、
    〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたカルバメート、
    〇ハロゲン、
    〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、並びにＣ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状ヒドロキシアルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド、
    〇独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、並びにカルバメート（Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分岐アルキルで更に置換され得る）から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６環状アルキル、
    〇ヒドロキシで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
    〇Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
    〇独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換されたアリール、
    〇独立して、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキルで任意に置換されたアミド、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロシクリル基、並びに
    〇独立して、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、又はＣ３～Ｃ６環状アルキル、並びに独立してＣ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、又はＣ３～Ｃ６環状アルキルから選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド基から選択される、１～３個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロアリール、から選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基、
    又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子とともに、独立して、
    〇独立して、オキソで任意に置換されるＣ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意で置換されたアミノ、
    〇ハロゲン、
    〇ヒドロキシ、
    〇オキソ、
    〇独立して、水素、アミノ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、
    〇Ｃ１～Ｃ３直鎖又は分岐ヒドロキシアルキル、並びに
    〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド、から選択される１～３個の基で任意に置換された３～１０員ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、
    （ｉｘ）Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、並びにＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルキル基から選択される、化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ３及びＲ４が、独立して、
    ・水素、
    ・アミノで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
    ・独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、及びオキソから選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
    ・独立してアミドから選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アミノアルキル基、
    ・Ｃ３～Ｃ６環状アルキルであって、独立して、
    〇ハロゲン、
    〇ヒドロキシ、
    〇オキソ、
    〇アミド、
    〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で置換されたアミノ、
    〇独立してハロゲンから選択される１～２個の基で任意に置換されたアリール、
    〇Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
    〇Ｃ１～Ｃ６直鎖又は分岐アルキルで任意に置換されたカルバメート、並びに
    〇独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、並びに独立してＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される１～３個の基で任意に置換されたカルバメートから選択される、１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６環状アルキル、
    ・３～６員ヘテロシクリルであって、独立して、
    〇ハロゲン、
    〇オキソ、
    〇ヒドロキシ、
    〇オキソで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
    〇独立して、水素、オキソ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、
    〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたカルバメート、から選択される２～３個の基で任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、
    ・独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～４個の基で任意に置換されたアリール、
    ・独立して、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、並びに独立してハロゲン及びアミノから選択される１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖アルキルから選択される、１～２個の基で任意に置換された３～６員ヘテロアリール、
    ・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基であって、独立して、
    〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、並びにＣ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基（独立して、オキソ、ヒドロキシ、アミド、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基から選択される１～２個の基で任意に置換された）から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミノ、
    〇ヒドロキシ、
    〇オキソ、
    〇シアノ、
    〇カルボン酸、
    〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたカルバメート、
    〇ハロゲン、
    〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、並びにＣ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状ヒドロキシアルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド、
    〇独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、並びにカルバメート（Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分岐アルキルで更に置換され得る）から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６環状アルキル、
    〇ヒドロキシで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
    〇Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
    〇独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換されたアリール、
    〇独立して、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、並びに独立してヒドロキシ並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基から選択される、１～２個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロシクリル、並びに
    〇独立して、ハロゲン基、オキソ、ヒドロキシ、独立してハロゲン、ヒドロキシ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～３個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、並びに独立してＣ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド基から選択される、１～３個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロアリール、から選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基、から選択され、
    又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子とともに、独立して、
    〇独立して、オキソで任意に置換されるＣ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意で置換されたアミノ、
    〇ハロゲン、
    〇ヒドロキシ、
    〇オキソ、
    〇独立して、水素、アミノ、並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基、
    〇独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖、Ｃ３～Ｃ６分岐、及びＣ３～Ｃ６環状アルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換されたアミド、から選択される１～３個の基で任意に置換された４～１０員ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成する、請求項１に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ５が、水素並びにＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルキル基から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  4. 環Ａが、
    Figure 2023530271000270
    から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  5. Ｘが、ＣＲＸである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  6. ＲＸが、水素、ヒドロキシ、フッ素、及びメチルから選択される、請求項１～３及び５のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  7. 前記化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩が、式Ｉ－Ａ、式Ｉ－Ｂ、又は式Ｉ－Ｃの化合物：
    Figure 2023530271000271
    その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎが、請求項１又は２で式Ｉについて定義されるとおりである、請求項１又は２に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  8. 各ｎが、１又は２である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  9. 前記化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩が、式Ｉ－Ｄ、式Ｉ－Ｅ、又は式Ｉ－Ｆの化合物：
    Figure 2023530271000272
    その重水素化誘導体、及び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、請求項１又は２で式Ｉについて定義されるとおりである、請求項１又は２に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  10. 各Ｒ１が、独立して、水素、フッ素、及びトリフルオロメチルから選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  11. 各Ｒ２が、独立して、水素及びフッ素から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  12. Ｒが、水素及び－ＮＨ２から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  13. Ｒが、－ＮＲ３Ｒ４である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ３及びＲ４が、独立して、
    ・水素、
    ・Ｃ３～Ｃ６環状アルキル（ヒドロキシ又はアミノで任意に置換された）、
    ・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル（独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メチルアミド、イソプロピル、
    Ｃ３～Ｃ６環状アルキル、及びカルバメート（Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分岐アルキルで更に置換され得る）から選択される１～３個の基で任意に置換された）、
    ・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ、
    ・３～６員ヘテロシクリル（独立して、オキソ、メチル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、及びトリフルオロメチルから選択される１～２個の基で任意に置換された）、並びに
    ・３～６員ヘテロアリール（Ｃ１～Ｃ３アルキルで任意に置換された）、から選択され、
    又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子とともに、３～６員ヘテロシクリル（オキソ又はメチルアミドで任意に置換された）を形成する、請求項１３に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  15. Ｒが、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ３である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ３が、
    ・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
    ・アミノで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル基、
    ・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基であって、独立して、
    〇ヒドロキシ、
    〇オキソ、
    〇シアノ、
    〇アミド（独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択される１～２個の基で更に置換され得る）、
    〇アミノ（独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキルスルホニル及びＣ１～Ｃ３アルキル（ヒドロキシで更に置換され得る）から選択される１～２個の基で更に置換され得る）、
    〇カルバメート（Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分岐アルキルで更に置換され得る）、
    〇Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びカルバメート（Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分岐アルキルで更に置換され得る）から選択される１～２個の基で更に置換され得る）、
    〇３～６員ヘテロシクリル（独立して、ハロゲン、オキソ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１～２個の基で更に置換され得る）、並びに
    〇３～６員ヘテロアリール基（独立して、オキソ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１～２個の基で更に置換され得る）、から選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基、
    ・独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ（Ｃ１～Ｃ３アルキルで更に置換され得る）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（ヒドロキシで更に置換され得る）、及びカルバメート（Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分岐アルキルで更に置換され得る）から選択される１～２個の基で任意に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、
    ・アミノで任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキルスルホニル、
    ・独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（オキソで更に置換され得る）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ（オキソで更に置換され得る）、及びカルバメート（Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分岐アルキルで更に置換され得る）から選択される１～２個の基で任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、並びに
    ・３～６員ヘテロアリール（オキソ又はアミノによって更に任意に置換され得る）、から選択され、
    Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、並びにＣ１～Ｃ３直鎖又は分岐アルキル基から選択される、請求項１５に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ５が、水素である、請求項１５又は１６に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  18. Ｒが、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基（独立して、ヒドロキシ及びアリールから選択される１～３個の基で任意に置換された）から選択され、
    Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、並びにＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルキル基から選択される、請求項１８に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ５が、水素である、請求項１８又は１９に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  21. Ｒが、－ＮＲ５ＳＯ２Ｒ３である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル（独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及びシアノから選択される１～３個の基で任意に置換された）、３～１０員ヘテロアリール（独立して、オキソ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１～２個の基で任意に置換された）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び３～６員ヘテロシクリルから選択され、
    Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、並びにＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルキル基から選択される、請求項２１に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ５が、水素及びプロピルから選択される、請求項２１又は２２に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  24. Ｒが、－ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ３及びＲ４が、独立して、
    ・水素、
    ・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルコキシ基、
    ・Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基であって、独立して、
    〇Ｃ１～Ｃ３アルキル基、
    〇アミノ、
    〇アミド、
    〇ハロゲン、
    〇ヒドロキシ、
    〇３～６員ヘテロシクリル（独立して、オキソ、ヒドロキシ、アミド（Ｃ１～Ｃ３アルキルで更に置換され得る）、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１～２個の基で更に置換され得る）、
    〇Ｃ３～Ｃ６ヘテロアリール（Ｃ１～Ｃ３アルキルで更に置換され得る）、並びに
    〇オキソ、から選択される１～４個の基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基、
    ・Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（独立して、アミド、ヒドロキシ、及びＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルから選択される１～２個の基で任意に置換された）、
    ・３～６員ヘテロシクリル（独立して、オキソ、ヒドロキシ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１～２個の基で任意に置換された）、並びに
    ・３～６員ヘテロシクリル、から選択され、
    又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している窒素原子とともに、独立して、Ｃ１～Ｃ３直鎖及び分岐アルキル基、並びにＣ１～Ｃ３直鎖及び分岐ヒドロキシアルキル基から選択される１～２個の基で任意に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ３直鎖又は分岐アルキルから選択される、請求項２４に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ５が、水素又はプロピルである、請求項２４又は２５に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  27. Ｒが、－ＯＲ３である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ３が、水素並びにＣ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基（ヒドロキシ又はオキソで任意に置換された）から選択される、請求項２７に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  29. Ｒが、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ３が、水素、Ｃ１～Ｃ６直鎖及び分岐アルキル基（独立して、アミノ（Ｃ１～Ｃ３アルキルで更に置換され得る）、ハロゲン、及びヒドロキシから選択される１～２個の基で任意に置換された）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ヒドロキシ又はＣ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルで更に置換され得る）、３～６員ヘテロアリール、並びに３～６員ヘテロシクリルから選択される、請求項２９に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  31. 化合物１～４５６、その重水素化誘導体、又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。
  32. 請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
  33. 請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又は請求項３２に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を治療する方法。
  34. 前記ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、ＥＳＫＤ、ＮＤＫＤ、ＦＳＧＳ、ＨＩＶ関連腎症、鎌状赤血球腎症、糖尿病性神経障害、動脈性腎硬化症、ループス腎炎、微量アルブミン尿、及び慢性腎疾患から選択される、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記ＡＰＯＬ１が、ホモ接合性Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びホモ接合性Ｇ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌから選択されるＡＰＯＬ１遺伝的対立遺伝子と関連する、実施形態３３又は３４に記載の方法。
  36. 前記ＡＰＯＬ１が、ホモ接合性Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びホモ接合性Ｇ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌから選択されるＡＰＯＬ１遺伝的対立遺伝子と関連する、請求項３３又は３４のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記ＡＰＯＬ１を、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、重水素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又は請求項３２に記載の医薬組成物と接触させることを含む、ＡＰＯＬ１活性を阻害する方法。
  38. 前記ＡＰＯＬ１が、ホモ接合性Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びホモ接合性Ｇ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌから選択されるＡＰＯＬ１遺伝的対立遺伝子と関連する、実施形態３７に記載の方法。
  39. 前記ＡＰＯＬ１が、複合ヘテロ接合性Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４Ｍ及びＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌ ＡＰＯＬ１遺伝的対立遺伝子と関連する、請求項３７に記載の方法。
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