JP2019501954A - 1,4−ジカルボニル−ピペリジル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造に使用することができるものを見出す目的を有していた。
本発明は、具体的には、タンキラーゼ1および2を阻害する式Iで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに、TANKに誘導される疾患および愁訴の処置のためのその使用のためのプロセスに関する。
E. Wahlberg et al., Nature Biotechnology (2012), 30(3), 283.
M. D. Shultz et al., Journal of Medicinal Chemistry 2013 , 56 (16), 6495-6511.
IC50(TNKS1)=2nM、IC50(TNKS2)=0.6nM;細胞アッセイ:EC50=35nM。
H. Bregman et al., Journal of Medicinal Chemistry (2013), 56(3), 1341
IC50(TNKS1)=7.4nM、IC50(TNKS2)=4.4nM;細胞アッセイ:EC50=320nM。
他のタンキラーゼ阻害剤は、WO 2013/012723、WO 2013/010092およびWO 2013/008217に記載されている。
最近、さらなるキナゾリノンをクレームする特許(WO 2014/036022 A1)が、公開された。1つの例を、以下に示す(R=F)。
がんの処置のためのオキソキナゾリニル−ブタンアミド誘導体は、WO 2015/014442 A1に記載されている。
本発明は、式I
式中、
Zは、
を示し、
Wは、CH2またはC(CH3)2を示し、
Qは、C(CH3)2、CH(CH3)、CH(CH2CH3)、CH[CH(CH3)2]、CH[CH2CH(CH3)2]、
または−O−
を示し、
Rは、CH2、C(CH3)2、NHまたはN(CH3)を示し、
Yは、ArまたはHetを示し、
R2は、HまたはCH3を示し、
Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、CN、A、OR3、(CH2)mN(R3)2、COOR3および/もしくはCON(R3)2によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Hetは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはHal、CN、A、OR3、N(R3)2および/もしくは(CH2)mCON(R3)2によって単置換もしくは二置換されており、
R3は、Hまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1または2を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互の引力に起因して形成する不活性溶媒分子の化合物上への付加物(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。
薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明の化合物の塩、またいわゆるプロドラッグ化合物をも意味するものと解釈される。
加えて、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止または解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量をも包含する。
これらは、特に好ましくは立体異性の化合物の混合物である。
式II
式中、Yは、請求項1に示す意味を有する、
で表される化合物を、
式III
Z−W−Q−R−C(=O)−L III
式中、Z、W、QおよびRは、請求項1に示す意味を有し、
ならびにLは、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたOH基を示す、
で表される化合物と反応させ、
ならびに/あるいは
式Iで表される塩基または酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記プロセスに関する。
さらに、Aは、好ましくはCH2OCH3、CH2CH2OHまたはCH2CH2OCH3を示す。
式Iで表される化合物は、1つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって様々な立体異性体の形態で存在し得る。式Iは、すべてのこれらの形態を包含する。
Ibにおいて、R2は、HまたはCH3を示し;
Icにおいて、Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、CN、A、OR3、N(R3)2、COOR3および/もしくはCON(R3)2により単置換、二置換もしくは三置換されており;
Idにおいて、Hetは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはHal、CN、A、OR3および/もしくはN(R3)2により単置換もしくは二置換されており;
Qは、
を示し、
Rは、CH2、C(CH3)2、NHまたはN(CH3)を示し、
Yは、ArまたはHetを示し、
R1は、H、FまたはCH3を示し、
R2は、HまたはCH3を示し、
Hetは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはHal、CN、A、OR3、N(R3)2および/もしくは(CH2)mCON(R3)2によって単置換もしくは二置換されており、
R3は、Hまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1または2を示す、
ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
式Iで表される化合物を、好ましくは、式IIで表される化合物を式IIIで表される化合物と反応させることによって得ることができる。
特に好ましいのは、アセトニトリル、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタンおよび/またはDMFである。
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含有する場合は、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
さらに、式Iで表される化合物が同位体で標識されたその形態を含むことを、意図する。式Iで表される化合物の同位体で標識された形態は、化合物の1個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子(単数)または原子(複数)によって置き換えられているという事実とは別に、この化合物と同一である。
局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用に適合した医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与に適合した医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
(a)式Iで表される化合物ならびに/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
ならびに、溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性成分
を含む個別のアンプルを含んでもよい。
本化合物は、がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および様々な形態の炎症の処置において、哺乳動物、殊更ヒトのための医薬活性成分として適している。
特に好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関し、投与が、同時、連続的または少なくとも1種の他の活性薬剤の投与との交互である。
例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン;アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、TH−3024、VAL−0834;
例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン(lobaplatin)、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;
例えばアムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン;アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)1、3;
例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン;アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、エリプチニウムアセタート(elliptinium acetate)、ボレロキシン;
例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン;フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel);
例えばアスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール;ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サプラシタビン(sapacitabine)、テガフール2、3、トリメトレキサート;
例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン;アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン;
例えばアバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール;アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド1、3;
例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン;ホルメスタン;
例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ;アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)4、カボザンチニブS−マラート1、3、イブルチニブ1、3、イコチニブ(icotinib)4、ブパルリシブ(buparlisib)2、シパチニブ(cipatinib)4、コビメチニブ1、3、イデラリシブ1、3、フェドラチニブ(fedratinib)1、XL−6474;
例えばメトキサレン3;ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン;
例えばアレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2、3;カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)1、2、3、オナルツズマブ(onartuzumab)1、3、ラコツモマブ(racotumomab)1、タバルマブ(tabalumab)1、3、EMD−5257974、ニボルマブ1、3;
例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ2、インターフェロンアルファ2a3、インターフェロンアルファ2b2、3;セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1、3、組換えインターフェロンベータ−1a4;
例えばデニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)I123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト;シトレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム(99mTc)アルシツモマブ1、3、ビンタフォリド1、3;
例えばシプロイセル3;ビテスペン3、エメペピムト(emepepimut)−S3、oncoVAX4、リンドペピムト(rindopepimut)3、troVax4、MGN−16014、MGN−17034;
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット;セレコキシブ、シレンジチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トレドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)4、ピシバニール4、レオリシン(reolysin)4、レタスピマイシン塩酸塩1、3、トレバナニブ(trebananib)2、3、ビルリジン(virulizin)4、カーフィルゾミブ1、3、エンドスタチン4、イムコテル(immucothel)4、ベリノスタット(belinostat)3、MGN−17034;
1Prop. INN(提唱された国際一般的名称(Proposed International Nonproprietary Name))
2Rec. INN(推奨された国際一般的名称(Recommended International Nonproprietary Names))
3USAN(米国一般名(United States Adopted Name))
4INNなし。
aq(水性)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、min.(分)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモル)、m.p.(融点)、eq(当量)、mL(ミリリットル)、L(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、AcOH(酢酸)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(重水素化メタノール)、CH3CN(アセトニトリル)、c−hex(シクロヘキサン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジイソプロピルエチル−アミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMSO−d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、EDC(1−(3−ジメチル−アミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド)、ESI(エレクトロスプレーイオン化)、EtOAc(酢酸エチル)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、HATU(ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、i−PrOH(2−プロパノール)、K2CO3(炭酸カリウム)、LC(液体クロマトグラフィー)、MeOH(メタノール)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、MS(質量分析)、MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)、NaHCO3(重炭酸ナトリウム)、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)、NMM(N−メチルモルホリン)、NMR(核磁気共鳴)、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、RT(室温)、Rt(保持時間)、SPE(固相抽出)、TBTU(2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、UV(紫外線)。
略語:
GST=グルタチオン−S−転移酵素
FRET=蛍光共鳴エネルギー移動
HTRF(登録商標)=(均質時間分解蛍光)
HEPES=4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液
DTT=ジチオトレイトール
BSA=ウシ血清アルブミン
CHAPS=洗浄剤;
CHAPS=3−[(3−クロルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホナート
タンキラーゼがAxin2の細胞レベルを調節すると記載されているので(Huang et al., 2009; Nature)、Axin2レベルの上昇を、Luminexに基づくアッセイにおけるタンキラーゼの細胞阻害の決定のための読み出しとして使用する。
PARP−1の生化学的活性試験:オートパーシレーションアッセイ(autoparsylation assay)
オートパーシレーションアッセイを、2つのステップにおいて行う:Hisタグ化Parp−1がビオチン化ADP−リボース/ADP−リボースを、それ自体に共基質としてビオチン化NAD/NADから移動させる酵素反応および検出反応、ここで酵素のHisタグに結合したクリプテート標識抗His抗体と、ビオチンパーシレーション残基に結合したXlent(登録商標)標識ストレプトアビジンとの間の時間分解FRETを、分析する。オートパーシレーション活性は、HTRFシグナルの増加を介して直接的に検出可能である。
TNKS1および2の生化学的活性試験:活性ELISA(オートパラシレーションアッセイ)
TNKS1および2のオートパラシレーション活性の分析のために、活性ELISAを行う:第1段階において、GSTタグTNKSを、グルタチオン被覆プレート上に捕捉する。次に、ビオチン化NADでの活性アッセイを、化合物の不存在下/存在下で行う。酵素反応の間、GSTタグTNKSは、ビオチン化ADP−リボースをそれ自体にビオチン化NADから共基質として転移させる。検出のために、ストレプトアビジン−HRP複合体を加え、それは、ビオチン化TNKSに結合し、それによりプレートに捕捉される。ビオチン化、それぞれオートパラシレーションされたTNKSの量を、HRPのための発光基質で検出する。発光シグナルのレベルは、オートパラシレーションしたTNKSの量と、およびしたがってTNKSの活性と直接相関する。
ミクロソーム安定性アッセイを用いて、in vitroクリアランス(Clint)を測定する。当該アッセイは、代謝されるべきその固有の姿勢に起因する化合物の消失の速度を測定することを含む(「内因性」は、消失が、透過性、結合などのin vivoクリアランスを定量化する際に役割を果たす他の特性によって影響されないことを意味する)。ミクロソーム安定性(内因性クリアランス、Clint)およびしたがって代謝安定性を、一般にμl/分/mgタンパク質として示す。それを、1mgのミクロソームが1分において化合物を除去することができる溶液の容量として視覚化することができる。
Tecan Genesisワークステーション(RSP 150/8)を、ミクロソームインキュベーションを行うために使用した。分析を、ABSciex API3000質量分析計に接続したWaters ACQUITY UPLCシステムを用いて行った。データ分析を、Assay Explorer (Symyx)を用いて行った。
カラム:Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm(Waters)
移動相:A=水中の0.1%ギ酸;B=アセトニトリル
・リン酸カリウム緩衝液:1mMのMgCl2を含有する0.05Mのリン酸カリウム緩衝液pH7.4
・NADPH(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスファート):1.8mlのリン酸カリウム緩衝液中の22.5mgのNADPH−Na4
・アセトニトリル:50体積%のアセトニトリル(1体積のアセトニトリル、1体積の水)
・DMSO:水中20体積%のDMSO
・リン酸緩衝液中の20mg/mlのヒトまたはマウス肝ミクロソーム(タンパク質)/mlの原液
100%DMSOに溶解した10mMの化合物の原液
勾配:A:B=96:4〜0:100、3.4分において;流量:2.40ml/分
A:水+ギ酸(0.05%);B:アセトニトリル+ギ酸(0.04%)
カラム:Chromolith SpeedROD RP-18e、50×4.6mm2
波長:220nm
勾配:0分:5%のB、8分:100%のB、8.1分:100%のB、8.5分:5%のB、10分、5%のB
流量:2.0mL/分
A:水+TFA(0.1%体積);B:アセトニトリル+TFA(0.1%体積)
カラム:XBridge C8、3.5μm、4.6×50mm
波長:220nm
勾配:0分:10%のB、2.5分:95%のB、4.5分:95%のB、4.6分:10%のB、6分、10%のB
流量:1.5mL/分
A:水+TFA(0.1%体積);B:アセトニトリル+TFA(0.1%体積)
カラム:Atlantis dC18、4.6×50mm、5μm
波長:220nm
A1:3,3−ジメチル−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−酪酸
2−アミノベンズアミド(4.79g;35.173mmol)および3,3−ジメチルグルタル酸無水物(5.00g;35.173mmol)を、トルエン(80.0mL)に懸濁させ、混合物を、還流で5時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を2N水酸化ナトリウム溶液(50.0mL)に溶解し、90℃で3時間撹拌した。混合物を、2N HCl溶液(50mL)で中和した。沈殿した固体を吸引によって濾過し、蒸留水で洗浄し、真空中で乾燥した。収量:7.63gの無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.53分;(M+H) 261.1
酸A2を、酸A1について記載したとおりに調製した。収量:609mg(85%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.37分;(M+H) 247.1
酸A3を、酸A1について記載したとおりに調製した。収量:633mg(55%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.81分;(M+H) 279.1
A4.1:4−イソプロピル−ジヒドロ−ピラン−2,6−ジオン
3−イソプロピル−ペンタン二酸(12.36g;67.408mmol)を、無水酢酸(38.23ml;404.446mmol)に溶解し、130℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に徐々に冷却し、過剰の無水酢酸を、真空下で蒸発させ、残留物を、蒸留により精製した。収量:4.30g(41%)の薄い黄色の液体;沸点:105〜108℃(0.5mbar)
A4.1を用いた、酸A.1について記載したとおりの調製。収量:851mg(89%)のベージュ色固体。LC/MS(A)、Rt:1.61分;(M+H) 275.1
A5.1:4−イソブチル−ジヒドロ−ピラン−2,6−ジオン
A4.1について記載したとおりの調製および精製。収量:8.10g(61%)の薄い黄色の液体;沸点:120℃(0.8mbar)
A5.1を用いた、酸A1について記載したとおりの調製。収量:1.85g(89%)のベージュ色固体。LC/MS(A)、Rt:1.61分;(M+H) 275.1
A6.1:6−オキサースピロ[2.5]オクタン−5,7−ジオン
(1−カルボキシメチル−シクロプロピル)−酢酸(496.0mg;3.073mmol)を、無水酢酸(12.0mL;126.949mmol)に溶解し、130℃で一晩撹拌した。反応混合物を、徐々に室温に冷却し、過剰の無水酢酸を、真空下で蒸発させた。明るいベージュ色の残留物を、トルエンで2回共蒸発させ、最後に真空下で乾燥し(400mg(93%)のベージュ色固体)、次のステップにおいてさらに精製せずに使用した。
A6.1を用いた、酸A1について記載したとおりの調製。収量:303mg(82%)のベージュ色固体;LC/MS(A)、Rt:1.46分;(M+H) 259.1
3,3−ジメチルテトラヒドロピラン−2,6−ジオンを用いた、酸A1について記載したとおりの調製。収量:1.23g(61%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.55分;(M+H) 261.1
A8.1:2−アミノ−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル
マロノニトリル(14.85g;224.79mmol)をジクロロメタン(300.0mL)に溶解した撹拌した溶液に、(2,2−ジメトキシ−エチル)−メチル−アミン(24.6mL;224.79mmol)を加え、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。トルエン−4−スルホン酸(77.42g;449.58mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で48時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、残留物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル中の酢酸エチル(35%〜40%))によって精製した。収量:5.00g(18%)の淡褐色固体;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ6.17 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.34 (s, 3H).
2−アミノ−1−メチル−1H−ピロール−3−カルボニトリル(265.0mg;2.187mmol)を乾燥トルエン(3.00mL)に溶解した撹拌した溶液に、4,4−ジメチル−ジヒドロ−ピラン−2,6−ジオン(466.4mg;3.281mmol)を加え、混合物を135℃で15時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、粗残留物(174.0mgの茶色ゴム)を、次のステップにおいてさらに精製せずに使用した。
A8.2を10%水性水酸化カリウム(3.0mL)に溶解した撹拌した溶液に、過酸化水素(30%溶液;6.0mL)を、0℃で加えた。混合物を室温に放置して加温し、30分間撹拌した。混合物を、次に75℃まで12時間加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、酢酸を用いて酸性化し(pH4)、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、減圧下で濃縮した。収量:172mg(99%)の無色油;LC/MS(B)、Rt:1.91分;(M+H) 264.2
5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミド(1.49g;10.618mmolおよび4,4−ジメチル−ジヒドロ−ピラン−2,6−ジオン(2.26g;15.898mmol)を、170℃まで6時間加熱する。反応混合物を、室温に冷却し、10%水性水酸化ナトリウム溶液(56.00mL)を加え、混合物を100℃まで2時間加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、酢酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチル(1/1)で粉末にし、得られた固体を濾過し、乾燥した。収量:0.80g(28%)の無色固体;LC/MS(B)、Rt:1.84分;(M+H) 265.0。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.00 (brs, 1H), 12.12 (brs, 1H), 7.92 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.04 (s, 6H).
2−アミノ−3,5−ジフルオロ−ベンズアミド(1.72g;10.00mmol)および[1,4]−ジオキサン−2,6−ジオン(1.16g;10.00mmol)を、トルエン(21.0mL)に懸濁させ、混合物を、還流で3.5時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、水酸化ナトリウム溶液(2N;17.0ml;459.03mmol)を加え、混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸で酸性化し、濃縮した。水性残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(Companion RF;510gのSi50シリカゲルカラム)により精製した。収量:1.78g(66%)の薄茶色固体;LC/MS、Rt:1.44;(M+H) 271.0;
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ7.71 (ddd, J = 8.3, 2.9, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 10.2, 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.21 (s, 2H).
酸A11を、酸A1について記載したとおりに調製した。収量:1.29g(77%)の淡黄色固体;LC/MS(A)、Rt:1.82分;(M+H) 275.1
酸A12を、酸A1について記載したとおりに調製した。収量:1.51g(82%)の薄茶色固体;LC/MS(A)、Rt:1.72分;(M+H) 261.1
酸A13を、酸A1について記載したとおりに調製した。収量:0.63g(55%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.81分;(M+H) 279.1
A14.1:トルエン−4−スルホン酸2,2−ジメチル−ペンタ−4−イニルエステル
2,2−ジメチル−ペンタ−4−イン−1−オール(3.12g;27.852mmol)を乾燥ピリジン(40.0mL)に溶解した溶液に、4−トルエンスルホニルクロリド(6.37g;33.423mmol)を室温で加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をトルエンと共に1回共蒸発させた。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、RP−フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)により精製した。収量:5.00g(67%)のベージュ色油;LC/MS(A)、Rt:2.50分;(M+H) 267.1
2−ヨード安息香酸(1.52g;6.125mmol)および炭酸カリウム(1.69g;12.249mmol)に、DMF(16.8mL)をアルゴン雰囲気下で加え、混合物を室温で15分間撹拌した。A14.1(1.63g;6.125mmol)およびヨウ化銅(I)(583.0mg;3.062mmol)を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で65℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度に放冷し、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をRPフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)により精製した。収量:1.71g(72%)のオレンジ色油;LC/MS(A)、Rt:2.59分;(M+H) 387.1
A14.2(1.70g;4.397mmol)を乾燥DMSO(32mL)に溶解した溶液に、シアン化カリウム(429.5mg;6.596mmol)を加え、混合物を90℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(40mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)により精製した。収量:229mg(22%)のオレンジ色油;LC/MS(A)、Rt:2.15分;(M+H) 242.2
化合物A14.3(229.0mg;0.951mmol)を、アンモニアをメタノールに溶解した溶液(7M;14.0mL)に溶解し、マイクロ波中で130℃で1.5時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させた。DMSOおよびその後アセトニトリルおよび水を加え、固体を沈殿させて吸引によって濾別し、水で洗浄し、高度の真空の下で乾燥した。収量:133mg(58%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.87分;(M+H) 241.2
A14.4(105.0mg;0.435mmol)に、水酸化ナトリウム溶液(6N;2.18mL;13.061mmol)を加え、懸濁液を100℃で一晩100℃で撹拌した。溶液を水上に注ぎ、HCl溶液(0.1N)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。収量:112mg(99%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.85分;(M+H) 260.1
A15.1:トルエン−4−スルホン酸1−メチル−ブタ−3−イニルエステル
4−ペンチン−2−オール(4.12g;48.932mmol)を、ピリジン(25.0mL)に溶解した。4−トルエンスルホニルクロリド(10.26g;53.826mmol)を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をトルエンと共に1回共蒸発させた。残留物を水および水性クエン酸溶液(10%)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)により精製した。収量:10.52g(90%)の無色液体;LC/MS(A)、Rt:2.30分;(M+H) 239.1
DMF(11.3mL)に溶解したマロン酸ジエチル(1.49mL;9.748mmol)を、水素化ナトリウム(60%、パラフィン油中;501.8mg;12.547mmol)をDMF(22.5mL)に懸濁させた懸濁液に滴加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で1時間撹拌した。DMF(4.5mL)に溶解した化合物A15.1(2.30g;9.652mmol)を加え、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)により精製した。収量:1.06g(49%)の無色油
2−ヨード安息香酸(706.0mg;2.845mmol)を、DMF(11.4mL)に溶解し、炭酸カリウム(786.4mg;5.690mmol)を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下で室温で15分間撹拌した。ヨウ化銅(270.8mg;1.422mmol)を加え、反応混合物を65℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度に放冷し、セライトで濾過し、DMFで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。固体が相間に沈殿し、それを濾過により除去した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、単離した沈殿物と合わせ、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)により精製した。収量:391mg(40%)の無色油;LC/MS(A)、Rt:2.45〜2.49分;(M+H) 347.1
化合物A15.3(347.0mg;0.529mmol)を、アンモニアをメタノールに溶解した溶液(7M;8mL)に溶解し、Mikrowave (CEM)中で120℃で1時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlashRF 200)により精製した。単離された生成物(137mg)は、標的化合物のメチルおよびエチルエステルの混合物であり、それを、次のステップにおいて分離せずに使用した。
化合物A15.4の1,4−ジオキサン中の水酸化ナトリウム溶液(2N)での80℃で2時間の鹸化、続いて通常のワークアップにより、表題化合物が得られた。収量:119mg(100%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.69分;(M+H) 246.1
B1.1:4−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾール(1.12g;5.385mmol)および4−(メトキシメチル−カルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.47g;5.385mmol)を、アルゴン下で乾燥THF(15mL)に溶解した。撹拌しながら、透明な淡黄色溶液を−60℃まで冷却し、ブチルリチウム(n−ヘキサンに溶解した15%溶液)(3.72mL;5.923mmol)を、この温度で10分の期間にわたり滴加した。反応混合物を、−60〜−45℃で30分間撹拌し、次に室温にゆっくり加温し、一晩撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、10%クエン酸溶液で反応停止し、酢酸エチル(70mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。油状残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(Companion RF;120gのSi50シリカゲルカラム)により精製した。収量:999mg(63%)の薄緑色油;
LC/MS(A)、Rt:1.93 分;(M+H;BOC切断質量) 238.1
B1.1からのBoc切断により、表題化合物が得られた。無色固体;LC/MS(A)、Rt:0.34/0.47分;(M+H) 194.2
B1について記載したとおりの調製;オフホワイト固体;LC/MS(B)、Rt:1.26分;(M+H) 208.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.27 (brs, 1H), 8.75 (brs, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 3H), 2.99-2.88 (m, 2H), 1.93-1.68 (m, 4H), 1.42-1.31 (m, 3H).
B1について記載したとおりの調製;オフホワイト固体;LC/MS(C)、Rt:1.54分;(M+H) 222.2
B4.1:4−(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−ブロモ−2−メトキシピリジン(6.60g;34.40mmol)をTHF(132mL)に溶解した溶液に、窒素雰囲気下で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)(25.80mL、41.28mmol)を、−78℃で滴下し、同一の温度で1時間撹拌した。4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(10.52g;37.84mmol)をTHF(25mL)に溶解した溶液を、−78℃で滴加し、−78℃で4時間撹拌した。反応混合物を、次にゆっくり放置して室温を達成し、12時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl溶液(250mL)によって反応停止し、酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗物質を、シリカゲル(60−120)および石油エーテル/酢酸エチルを勾配溶出として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−(6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.00g;44.5%)を淡黄色油として得た。
LC/MS(B)、Rt:4.64分;(M+H;BOC切断質量) 265.0
B4.1からのBoc切断により、表題化合物が得られた。無色固体;LC/MS(B)、Rt:1.84分;(M+H) 221.0;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.21 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.08 Hz, 2H), 8.23-8.20 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 6.55 (bs, 3H), 6.09 (bs, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H).
B4について記載したとおりの調製;薄茶色固体;LC/MS(C)、Rt:1.89分;(M+H) 235.0
B6.1:tert−ブチル4−(p−トリルスルホニルヒドラゾノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(9.30g;49.937mmol)および4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(9.95g;49.937mmol)に、乾燥メタノール(45.0mL)を、アルゴン雰囲気下で加え、混合物を、室温で45分間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させた。固体残留物を、MTB−エーテルで粉末にし、真空下で40℃で一晩乾燥した。収量:17.05g(93%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:2.24分;(M+H) 368.2
化合物B6.1(1.00g;2.721mmol)、4−ブロモベンズアルデヒド(0.604g、3.266mmol)および炭酸セシウム(0.436ml;5.443mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(10.0mL)に、アルゴン雰囲気下で懸濁させた。混合物を110℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で反応停止し、MTB−エーテルで抽出した。合わせた有機層を、5%クエン酸溶液、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させた。固体残留物を、石油エーテル/MTB−エーテル(1:1)で粉末にし、吸引によって濾過し、石油エーテル/MTB−エーテル(3:1)で洗浄し、乾燥した。濾液から、さらなる生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(Companion RF;40gのSi50シリカゲルカラム)により単離した。収量:657mg(66%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:2.72分;(M+Ht−Bu) 312.0/314.0
オートクレーブ中で、化合物B6.2(0.60g;1.629mmol)および230.8mg(2.281mmol)のトリエチルアミンをメタノール(9mL)およびTHF(20mL)に溶解した溶液に、窒素をフラッシュした。(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタン(13.0mg、0.016mmol)を、加えた。次に、オートクレーブを一酸化炭素で満たし、混合物を70℃および(最大)3.7barの圧力で17.5時間撹拌した。オートクレーブを大気圧にした。反応混合物を蒸発乾固させた。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(Companion RF;80gのSi50シリカゲルカラム)により精製した。収量:0.512g(90%)の淡黄色固体;LC/MS(A)、Rt:2.50分;(M+Ht−Bu) 274.2
化合物B6.3(0.512g;1.474mmol)を、乾燥1,4−ジオキサン(2.6mL)に溶解し、HClをジオキサンに溶解した溶液(4N;1.105mL;4.421mmol)を、加えた。無色溶液を、室温で1時間撹拌した。白色懸濁液が生成した。さらなるHCl溶液(4N;1.105mL;4.421mmol)を加え、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。固体残留物をMTB−エーテルに懸濁させ、吸引によって濾過し、少量のMTB−エーテルで洗浄し、真空下で50℃で2時間乾燥した。収量:0.403g(96%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.22分;(M+H) 248.2
B6について記載したとおりの調製;薄茶色固体;LC/MS(C)、Rt:1.24分;(M+H) 248.2
B8.1:4−(4−ジメチルアミノメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
化合物B6.2について記載したとおりの、化合物B6.1(500.0mg;1.361mmol)および4−ジメチルアミノメチルベンズアルデヒド(266.5mg;1.633mmol)からの調製。収量:269mg(57%)の黄色油;LC/MS(A)、Rt:1.58分;(M+H) 347.3
B8.1の脱保護を、化合物B6.4について記載したとおりに行った。収量:220.5mg(100%)のオレンジ色固体;LC/MS(A)、Rt:0.38分;(M+H) 247.3
A1(350.0mg;1.303mmol)、B1(299.3mg;1.303mmol)および[ジメチルアミノ(トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート(743.1mg;1.954mmol)を、バイアル中に配置し、DMF(8.0mL)に懸濁させた。エチル−ジイソプロピル−アミン(886.3μl;5.212mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させた。赤褐色の油状残留物を、クロマトグラフィー(Companion RF;80gのSI50シリカゲルカラム)により精製した。赤褐色の油を、凍結乾燥した。収量:338mg(60%)の薄茶色固体;LC/MS(A)、Rt:1.73分;(M+H) 436.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.49 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32-3.13 (m, 2H), 2.82-2.64 (m, 3H), 2.50-2.46 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.58-1.33 (m, 2H), 1.11-1.04 (m, 6H).
例3:2−{(R)−2−メチル−4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−キナゾリン−4−オン(「C3」)
A2(277.4mg;1.126mmol)およびB1(258.8mg;1.126mmol)を、例1について記載したとおりにカップリングさせた。収量:237mg(50%)のオレンジ色油
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.01 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.43-4.30 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.22 (tt, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.57-2.42 (m, 3H, DMSO-d6とオーバーラップ), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.39-1.21 (m, 1H), 0.95 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
例3:98mgのベージュ色固体;LC/MS(A)、Rt:1.55分;(M+H) 422.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.81 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.43-4.28 (m, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.22 (tt, J = 11.3, 3.6 Hz, 2H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.57-2.41 (m, 3H, DMSO-d6とオーバーラップ), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.82-1.66 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 1H), 1.40-1.19 (m, 1H), 0.95 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
例5:2−{(R)−4−[4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−2−メチル−4−オキソ−ブチル}−3H−キナゾリン−4−オン(「C5」)
A2(204.1mg;0.829mmol)およびB3(213.6mg;0.829mmol)を、例1について記載したとおりにカップリングさせた。収量:200mg(54%)の無色油
例5:97mgのベージュ色固体;LC/MS(A)、Rt:1.74分;(M+H) 450.2;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.06 (brs, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.54 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.58-2.41 (m, 3H), 2.29-2.18 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.38-1.22 (m, 1H), 0.95 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
例7:6−フルオロ−8−メチル−2−{(R)−2−メチル−4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−3H−キナゾリン−4−オン(「C7」)
A3(172.7mg;0.621mmol)およびB1(142.6mg;0.621mmol)を、例1について記載したとおりにカップリングさせた。収量:187mg(66%)の黄色油
例7:90mgの無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.90分;(M+H) 454.2;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.26 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 4.41-4.30 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.21 (tt, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.69-2.44 (m, 8H), 2.33-2.20 (m, 1H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.55-1.41 (m, 1H), 1.38-1.21 (m, 1H), 0.97 (d, J = 5.8 Hz, 3H).
例9:2−((R)−3−メチル−2−{2−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−ブチル)−3H−キナゾリン−4−オン(「C9」)
A4(202.0mg;0.737mmol)およびB1(169.2mg;0.737mmol)を、例1について記載したとおりにカップリングさせた。収量:258mg(78%)の黄色油
例9:86mgのベージュ色固体;LC/MS(A)、Rt:1.76分;(M+H) 450.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) δ11.84 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 4.04 (brs, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.14 (tt, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.07-2.92 (m, 2H, HDOとオーバーラップ), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 2H), 2.44-2.29 (m, 2H), 1.89-1.64 (m, 3H), 1.61-1.21 (m, 2H), 0.97-0.85 (m, 6H).
例11:2−((R)−4−メチル−2−{2−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−ペンチル)−3H−キナゾリン−4−オン(「C11」)
A5(208.2mg;0.722mmol)およびB1(165.9mg;0.722mmol)を、例1について記載したとおりにカップリングさせた。収量:269mg(80%)の黄色油
例11:85.5mgの無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.90分;(M+H) 464.3;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.13 (brs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79-7.71 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.487.40 (m, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.19 (tt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.71-2.39 (m, 5H), 2.33-2.19 (m, 1H), 1.82-1.60 (m, 3H), 1.60-1.44 (m, 1H), 1.37-1.14 (m, 3H), 0.91-0.79 (m, 6H).
A6(180.0mg;0.697mmol)およびB1(160.0mg;0.697mmol)を、例1について記載したとおりにカップリングさせた。収量:225mg(75%)のオレンジ色固体;LC/MS(A)、Rt:1.64分;(M+H) 434.3;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.14 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.38 (m, 1H), 4.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.99-3.80 (m, 4H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.08 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.74-2.57 (m, 3H), 2.57-2.43 (m, 2H), 1.74 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 1.60-1.44 (m, 1H), 1.43-1.28 (m, 1H), 0.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 0.45 (d, J = 5.4 Hz, 2H).
A7(71.4mg;0.275mmol)およびB1(69.4mg;0.302mmol)を、例1について記載したとおりにカップリングさせた。収量:36.5mg(31%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.68分;(M+H) 436.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.15 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (td, J = 7.8, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 1H), 4.45-4.20 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.29-3.17 (m, 1H), 3.02-2.85 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.57-1.41 (m, 2H), 1.24 (s, 6H).
14.1:2,2−ジメチル−5−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−5−オキソ−ペンタン酸
B1(294.0mg;1.280mmol)および炭酸カリウム(353.8mg;2.560mmol)を、トルエン(5.0mL)に懸濁させ、室温で15分間撹拌した。3,3−ジメチルテトラヒドロピラン−2,6−ジオン(181.9mg;1.280mmol)を加え、混合物を110℃まで加熱し、1.5時間撹拌した。加熱を解除し、水(2.0mL)を加え、混合物を100℃で30分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水層を2N HCl溶液で酸性化した。混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させた。収量:342mg(80%)の淡黄色固体;LC/MS(A)、Rt:1.48分;(M+H) 336.2
化合物14.1(342.0mg;1.020mmol)を、アセトニトリル(2.0mL)に懸濁させた。塩化チオニル(147.9μl;2.039mmol)を、アルゴン下で滴加し、混合物を、室温で1時間撹拌した。薄茶色溶液を、トルエン(5.0mL)で希釈し、次に蒸発乾固させた。油状残留物を、次のステップにおいてさらに精製せずに使用した。
2−アミノベンズアミド(123.1mg;0.904mmol)を、ジクロロメタン(4.0mL)に懸濁させ、0℃まで冷却した。トリエチルアミン(0.5mL;3.618mmol)を、アルゴン下で加え、続いてジクロロメタン(4.0mL)に溶解した化合物14.2(360.8mg;0.904mmol)を、滴加した。透明な明るい黄色の溶液を、0℃で30分間撹拌し、室温に加温し、さらに30分間撹拌した。混合物を、50℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、5%クエン酸溶液で1回および飽和NaHCO3溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させた。油状残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(Companion RF;24gのSi50シリカゲルカラム)により精製した。収量:63.5mg(15%)の明るい緑色の泡状物質;LC/MS(A)、Rt:1.64分;(M+H) 454.3
化合物14.3(60.6mg;0.134mmol)および水酸化ナトリウム溶液(2N、0.33mL;0.668mmol)の混合物を、100℃まで加熱し、45分間撹拌した。反応混合物を、水(5mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させた。油状残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(Companion RF;12gのSi50シリカゲルカラム)および分取HPLC(Agilent1260 HPLC;カラム:Waters SunFire C18 5μm 30×150mm)によって精製した。合わせた画分を蒸発させて水性残留物とし、飽和NaHCO3溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させ、最後に凍結乾燥した。収量:9.5mg(16%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.73分;(M+H) 436.3
例14(ステップ14.1〜14.4)について記載したとおりの調製。収量:18mg(39%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:2.15分;(M+H) 462.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.83 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 4.35 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.93-3.78 (m, 4H), 3.61 (tt, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.35-2.11 (m, 2H), 2.00 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.58-1.42 (m, 1H), 1.42-1.25 (m, 7H).
A8(86.0mg;0.327mmol)をジクロロメタン(1.0mL)およびDMF(0.2mL)に溶解した撹拌した溶液に、B4(100.6mg;0.392mmol)、トリエチルアミン(0.12mL;0.817mmol)およびT3P(酢酸エチル中50%;598.0mg;0.817mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、10%重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製した。収量:(84.0mg(55%)の無色固体;LC/MS(B)、Rt:3.82分;(M+H) 466.0
A8およびB1を使用した、例16について記載した手順による調製。収量:85mg(59%)の無色固体;LC/MS(B)、Rt:3.08分;(M+H) 439.0;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.02 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 4.59-4.50 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.80-2.62 (m, 3H), 2.48-2.41 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H),1.59-1.32 (m, 2H), 1.05 (s,6 H).
A8およびB2を使用した、例16について記載した手順による調製。収量:25mg(40%)のオフホワイト固体;LC/MS(B)、Rt:3.31分;(M+H) 453.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.02 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 4.23-4.08 (m, 3H) 3.67 (s, 3H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.80-2.62 (m, 3H), 2.48-2.41 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.59-1.31 (m, 5H), 1.18 (s, 6H).
A8およびB3を使用した、例16について記載した手順による調製。収量:26mg(40%)のオフホワイト固体;LC/MS(B)、Rt:3.57分;(M+H) 467.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.02 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.62-4.51 (m, 2H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.23-3.11 (m, 1H), 2.80-2.63 (m, 3H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.58-1.33 (m, 8H), 1.05 (s, 6H).
A9およびB1を使用した、例16について記載した手順による調製。収量:70mg(43%)の無色固体;LC/MS(B)、Rt:2.92分;(M+H) 440.0;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.35 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.81-2.64 (m, 3H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.58-1.30 (m, 2H), 1.07 (s, 6H).
A9およびB4を使用した、例16について記載した手順による調製。収量:60mg(35%)の無色固体;LC/MS(B)、Rt:3.64分;(M+H) 467.3;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.74- 3.66 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.48-2.38 (m, 2H), 1.89 -1.78 (m, 2H), 1.59-1.32 (m, 2H), 1.1 (s, 6H).
A9およびB5を使用した、例16について記載した手順による調製。収量:30mg(17%)の無色固体;LC/MS(B)、Rt:4.13分;(M+H) 481.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.34 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.28-3.17 (m, 1H), 2.89-2.71 (m, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.62-1.31 (m, 2H), 1.07 (s, 6H).
[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メトキシ]酢酸(117.1mg、0.50mmol)および(4−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−メタノン塩酸塩(140.7mg;0.55mmol)を、例1について記載したとおりにTHF/DMF−3/1中でカップリングさせた。収量:42mg(19%)の黄色固体;LC/MS(A)、Rt:1.95分;(M+H) 436.2
[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メトキシ]酢酸(50.0mg;0.213mmol)およびB1(53.9mg;0.235mmol)を、例1について記載したとおりにカップリングさせた。収量:51mg(58%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.53分;(M+H) 410.1
[(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)メトキシ]酢酸(50.0mg;0.213mmol)およびB4(51.7mg;0.235mmol)を、例1について記載したとおりにカップリングさせた。収量:45mg(49%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.83分;(M+H) 437.2
A10(297.2mg;1.10mmol)および(4−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−メタノン塩酸塩(255.7mg;1.00mmol)を、例1について記載したとおりにカップリングさせた。収量:33mg(7%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:2.13分;(M+H) 472.2
A10(50.0mg;0.185mmol)およびB1(46.8mg;0.204mmol)を、例1について記載したとおりにカップリングさせた。収量:39.5mg(48%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.69分;(M+H) 446.1
A10(50.0mg;0.185mmol)およびB4(45.7mg;0.204mmol)を、例1について記載したとおりにカップリングさせた。収量:30.5mg(35%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:2.00分;(M+H) 473.2
29.1:3−{[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸エチルエステル
(4−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−メタノン塩酸塩(178.7mg;0.699mmol)を、ジクロロメタン(8.0mL)に懸濁させた。N−エチルジイソプロピルアミン(0.145ml;0.838mmol)を、アルゴン下で加え、混合物を、室温で5分間撹拌した。3−イソシアナトプロピオン酸エチル(93.7μl、0.699mmol)を、当該懸濁液に5分間にわたって滴加した。完全な添加の後、透明な溶液が生成し、それをさらに15分間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(30mL)で希釈し、5%クエン酸溶液で1回および水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させた。無色油(273mg;LC/MS(A)、Rt:1.93分;(M+H) 363.2)を、次のステップにおいてさらに精製せずに使用した。
化合物29.1(273.0mg)を、1,4−ジオキサン(1.5mL)に溶解し、水酸化ナトリウム溶液(2N;0.70mL)を、当該溶液に加え、混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を、HCl溶液(2N;0.70mL)で処理し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させた。収量:107mg(44%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.66分;(M+H) 335.2
2−アミノベンズアミド(41.3mg;0.304mmol)および化合物29.2(101.5mg;0.304mmol)を、例1について記載したとおりにカップリングさせた。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、各々5%クエン酸溶液、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させた。残留物(206mgの茶色油;LC/MS(A)、Rt:1.80;(M+H) 453.2)を、次のステップにおいてさらに精製せずに使用した。
化合物29.3(206.0mg)を、水酸化ナトリウム溶液(2N;1.0mL)中で、100℃で30分間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、2N HCl溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、アセトニトリルで粉末にし、吸引によって濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高度の真空下で80℃で2時間乾燥した。収量:77mg(45%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.82;(M+H) 435.2
30.1:[2−(2−カルバモイル−フェニルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−アミノベンズアミド(250.00mg;1.836mmol)、3−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸(410.5mg;2.020mmol)および[ジメチルアミノ(トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(1.047g;2.754mmol)を、DMF(3.0mL)に懸濁させた。N−エチルジイソプロピルアミン(0.94mL;5.509mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。透明な茶色の溶液が数分後に生成し、それを室温でさらに30分間撹拌した。
化合物30.1(672.0mg)を、水酸化ナトリウム溶液(2N;4.9mL)中で、100℃で30分間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、2N HCl溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引によって濾過し、蒸発乾固させた。固体残留物を、アセトニトリルで粉末にし、吸引によって濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、乾燥した。収量:443mg(75%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.73分;(M+H) 304.2
化合物30.2(443.0mg;1.460mmol)を、1,4−ジオキサン(5.0mL)に懸濁させた。HClを1,4−ジオキサンに溶解した溶液(4M、7.302ml;29.207mmol)および水(1.0mL)を加え、懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を凍結乾燥した。収量:402mg(100%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:0.85;(M+H) 204.2
(4−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−イル−メタノン;塩酸塩(200.0mg;0.782mmol)を、乾燥THF(5.0mL)に懸濁させた。N−エチルジイソプロピルアミン(0.54mL;3.128mmol)を加え、混合物を0℃まで冷却した。THF(1.0mL)に溶解したビス(トリクロロメチル)カーボナート(243.7mg;0.821mmol)の溶液を、3分の期間にわたって滴加し、混合物を、0〜5℃で30分間撹拌した。化合物30.3(216.0mg;0.782mmol)を加え、続いて水酸化ナトリウム溶液(2N;1.17mL;2.346mmol)をゆっくり加えた。
化合物30.3(180.3mg;0.653mmol)およびB1(150.0mg;0.653mmol)を用いた、例30について記載したとおりの調製。収量:40mg(14%)の淡緑色固体;LC/MS(A)、Rt:1.52分;(M+H) 423.2
例32:4−{1−[3,3−ジメチル−4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−ブチリル]−ピペリジン−4−カルボニル}−安息香酸メチルエステル(「C32」)
収量:110mg(100%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:2.19分;(M+H) 490.2;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.46 (s, 1H), 8.16-8.07 (m, 5H), 7.78 (td, J = 7.8, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 4.54 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (tt, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.85 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 2H), 1.87 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 1.54 (qd, J = 12.6, 3.6 Hz, 1H), 1.43 (qd, J = 12.7, 3.8 Hz, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
収量:65.5mg(75%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.92分;(M+H) +476.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ13.33 (s, br, 1H), 12.47 (s, 1H), 8.14-8.05 (m, 5H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 4.54 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.78 (tt, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.85 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.54 (qd, J = 12.9, 12.5, 3.4 Hz, 1H), 1.43 (qd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
収量:82mg(75%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:2.17分;(M+H) 490.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.48 (s, 1H), 8.49 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.22 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (tt, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 2.87 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.55 (qd, J = 12.7, 3.6 Hz, 1H), 1.44 (qd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
収量:62mg(92%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.92分;(M+H) +476.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ13.30 (s, br, 1H), 12.48 (s, 1H), 8.49 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.20 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.0, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.81 (tt, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.87 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 2H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.56 (qd, J = 12.6, 3.5 Hz, 1H), 1.44 (qd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
収量:99mg(91%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:2.43分;(M+H) 504.3
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.34 (s, 1H), 8.48 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.22 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (tt, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.61-2.44 (m, 5H, overlap with DMSO), 1.85 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 1.61-1.47 (m, 1H), 1.47-1.35 (m, 1H), 1.11 (s, 6H).
収量:65mg(80%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:2.18分;(M+H) 490.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ13.30 (s, br, 1H), 12.34 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.78 (tt, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H, 水とオーバーラップ), 2.84 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.57-2.47 (m, 5H, DMSOとオーバーラップ), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.53 (q, J = 11.3 Hz, 1H), 1.47-1.31 (m, 1H), 1.11 (s, 6H).
収量:51mg(49%)の薄茶色固体;LC/MS(A)、Rt:2.30分;(M+H) 504.3
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.48 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 3H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 4.54 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (tt, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.85 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 2H, DMSOとオーバーラップ), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.42 (qd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 1.11-1.04 (m, 6H).
収量:24mg(63%)の薄茶色固体;LC/MS(A)、Rt:2.01分;(M+H) 490.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ13.17 (s, br, 1H), 12.47 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.94-7.85 (m, 3H), 7.77 (td, J = 7.8, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 4.53 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.76 (tt, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.35-3.21 (m, 1H), 2.84 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.49 (s, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.52 (qd, J = 12.7, 3.5 Hz, 1H), 1.41 (qd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.08 (s, 3H).
収量:101mg(98%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:2.55分;(M+H) 518.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 7.96-7.88 (m, 4H), 7.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (tt, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.28-3.16 (m, 1H), 2.82 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.55-2.49 (m, 5H, DMSOとオーバーラップ), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.59-1.45 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 1H), 1.11 (s, 6H).
収量:70mg(84%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:2.25分;(M+H) 504.3
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ13.17 (s, br, 1H), 12.34 (s, 1H), 7.95-7.84 (m, 4H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.73 (tt, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 3.30-3.17 (m, 1H), 2.81 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.57-2.49 (m, 5H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.50 (qd, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 1.38 (qd, J = 12.7, 3.8 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H).
例43:3−{1−[(S)−3−メチル−4−(8−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−ブチリル]−ピペリジン−4−カルボニル}−安息香酸メチルエステル(「C43」)
A12(83.0mg;0.317mmol)およびB7(100.0mg;0.343mmol)を、例1について記載したとおりにカップリングさせた。収量:151mg(97%)の茶色油。
例43:15mgの淡黄色固体;LC/MS(A)、Rt:2.24分;(M+H) 490.2;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.12 (s, 1H), 8.45 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.28 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.20 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.00-3.83 (m, 4H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.68-2.41 (m, 7H), 2.36-2.21 (m, 1H), 1.87-1.71 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 1H), 1.39-1.20 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
収量:42mg(36%)の薄茶色固体;LC/MS(A)、Rt:2.00分;(M+H) +476.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ13.29 (s, br, 1H), 12.13 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 3.95 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H, 水とオーバーラップ), 2.74 (q, J = 10.8 Hz, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.61-2.47 (m, 6H, DMSOとオーバーラップ), 2.36-2.23 (m, 1H), 1.81 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.59-1.44 (m, 1H), 1.42-1.27 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
収量:41mg(34%)の薄茶色固体;LC/MS(A)、Rt:2.00分;(M+H) +476.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ13.32 (s, br, 1H), 12.13 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22-8.14 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.50-3.04 (m, 1H, HDOとオーバーラップ), 2.74 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.60-2.44 (m, 6H, DMSOとオーバーラップ), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.80 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.59-1.44 (m, 1H), 1.41-1.23 (m, 1H), 0.99 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
収量:24mg(42%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:2.08分;(M+H) 494.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ14.01-12.50 (m, 1H), 12.26 (s, 1H), 8.47-8.44 (m, 1H), 8.22-8.16 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 6H), 2.34-2.21 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 1H), 1.38-1.25 (m, 1H), 0.97 (d, J = 5.8 Hz, 3H).
収量:37mg(67%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:2.09分;(M+H) 494.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.26 (s, 1H), 12.26 (s, 1H), 8.47-8.43 (m, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 4.34 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.73 (q, J = 11.9, 11.5 Hz, 1H), 2.67-2.55 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 1H), 1.39-1.22 (m, 1H), 0.97 (d, J = 5.5 Hz, 3H).
A1(125.5mg;0.317mmol)およびB8(150.0mg;0.530mmol)を、例1について記載したとおりにカップリングさせた。収量:38mg(16%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.55分;(M+H) 489.3
A14(22.0mg;0.085mmol)およびB1(23.4mg;0.102mmol)を、例1について記載したとおりにカップリングさせた。収量:22mg(60%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:2.08分;(M+H) 435.3
例51:3−{(R)−2−メチル−4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチル}−2H−イソキノリン−1−オン(「C51」)
A15(118.2mg;0.482mmol)およびB1(110.7mg;0.482mmol)を、例1について記載したとおりにカップリングさせた。収量:140mg68%)の淡黄色泡状物質
例51:52mgの無色固体;LC/MS(A)、Rt:1.83分;(M+H) 421.2;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.24 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.98-3.84 (m, 4H), 3.23 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.43-2.17 (m, 4H), 1.76 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.49 (qd, J = 12.7, 3.7 Hz, 1H), 1.40-1.25 (m, 1H), 0.95-0.89 (m, 3H).
収量:53mg(84%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:2.22分;(M+H) 475.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ13.31 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.15-8.06 (m, 5H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 6.35-6.31 (m, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).
収量:56mg(56%)の無色固体;LC/MS(A)、Rt:2.21分;(M+H) 475.2
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ13.27 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 8.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 6.34-6.31 (m, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.06-1.00 (m, 6H).
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解させた溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの式Iで表される活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の坐剤は、20mgの活性成分を含有する。
940mlの2回蒸留水中の1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含有するようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの式Iで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性成分を60lの2回蒸留水中に溶解させた溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (8)
- 式I
式中、
Zは、
を示し、
Wは、CH2またはC(CH3)2を示し、
Qは、C(CH3)2、CH(CH3)、CH(CH2CH3)、CH[CH(CH3)2]、CH[CH2CH(CH3)2]、
または−O−を示し、
Rは、CH2、C(CH3)2、NHまたはN(CH3)を示し、
Yは、ArまたはHetを示し、
R1は、H、FまたはCH3を示し、
R2は、HまたはCH3を示し、
Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、CN、A、OR3、(CH2)mN(R3)2、COOR3および/もしくはCON(R3)2によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Hetは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはHal、CN、A、OR3、N(R3)2および/もしくは(CH2)mCON(R3)2によって単置換もしくは二置換されており、
Aは、1〜8個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1つまたは2つの隣接していないCHおよび/またはCH2基は、NまたはO原子によって置き換えられていてもよく、かつここで1〜7個のH原子は、F、Clおよび/またはOHにより置き換えられていてもよく、
R3は、Hまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1または2を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
から選択される、請求項1に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。 - 請求項1または2に記載の式Iで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の調製のためのプロセスであって、
式II
式中、Yは、請求項1に示す意味を有する、
で表される化合物を、
式III
Z−W−Q−R−C(=O)−L III
式中、Z、W、QおよびRは、請求項1に示す意味を有し、
ならびにLは、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたOH基を示す、
で表される化合物と反応させ、
ならびに/あるいは
式Iで表される塩基または酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記プロセス。 - 請求項1に記載の少なくとも1種の式Iで表される化合物ならびに/またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬。
- がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および様々な形態の炎症の処置および/または防止のための、請求項1に記載の式Iで表される、使用のための化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
- 頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍の群から選択される疾患の処置および/または防止のための使用のための、請求項6に記載の使用のための化合物。
- 請求項1に記載の式Iで表される少なくとも1種の化合物、ならびに/またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の少なくとも1種と、さらなる医薬活性成分の少なくとも1種とを含む、医薬。
- (a)請求項1に記載の式Iで表される化合物、ならびに/またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなる、セット(キット)。
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