JP2023515668A - Ａｐｏｌ－１依存性巣状分節性糸球体硬化症を治療する方法 - Google Patents

Ａｐｏｌ－１依存性巣状分節性糸球体硬化症を治療する方法 Download PDF

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Abstract

本出願は、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、ＡＰＯＬ１を阻害しＡＰＯＬ１媒介性疾患を治療する方法を記載する。本出願はまた、化合物Ｉおよび／またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を記載する。JPEG2023515668000016.jpg5256

Description

本出願は、２０２０年３月６日に出願された米国仮特許出願第６２／９８６，０９６号に対する優先権を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体が組み込まれる。本開示は、化合物Ｉ、その薬学的に許容可能な塩、および／または化合物Ｉもしくはその塩の重水素化誘導体を投与することを含む、例えば、ＡＰＯＬ１媒介性巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）および／またはＡＰＯＬ１媒介性非糖尿病性腎疾患（ＮＤＫＤ）などのＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を含む、ＡＰＯＬ１媒介性疾患を治療する方法を対象とする。本開示はまた、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および化合物Ｉまたはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩の治療投薬量を含む、薬学的組成物を提供する。
ＮＤＫＤは、糖尿病に起因しないポドサイトまたは糸球体血管床への損傷を伴う腎疾患である。ＦＳＧＳは希少な腎疾患であり、推定される全球発生率は０．２～１．１／１００，０００／年である。ＦＳＧＳおよびＮＤＫＤは、糸球体濾過障壁の一部であるポドサイトへの損傷によって引き起こされ、蛋白尿をもたらす。蛋白尿を有する患者は、末期腎疾患（ＥＳＫＤ）を発症し、感染または血栓塞栓事象などの蛋白尿関連合併症を発症する高いリスクにある。ＦＳＧＳまたはＮＤＫＤに対する標準化された治療レジメンまたは承認薬物は、存在しない。ＦＳＧＳおよび蛋白尿を有する患者に対する現在の治療選択肢は、少数の患者において蛋白尿の寛解を誘導する高用量コルチコステロイドを含む。ＮＤＫＤに対する現在の治療オプションは、血圧制御およびレニンアンジオテンシン系の遮断に固定されている。
ＦＳＧＳおよびＮＤＫＤは、根底にある病因に基づいて、異なる部分集団に分割され得る。ＦＳＧＳの１つの均質な部分集団は、「ＡＰＯＬ１リスク対立遺伝子」と称される、Ｇ１およびＧ２と呼ばれるアポリポタンパク質Ｌ１（ＡＰＯＬ１）遺伝子における独立した共通配列バリアントによって特徴付けられる。Ｇ１は非同義アミノ酸変化の相関対（Ｓ３４２ＧおよびＩ３８４Ｍ）をコードし、Ｇ２はタンパク質のＣ末端付近の２アミノ酸欠失（Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌ）をコードし、Ｇ０は祖先（低リスク）対立遺伝子である。ＮＤＫＤの明確な表現型は、ＡＰＯＬ１遺伝的リスクバリアントを有する患者においても同様に見出される。ＡＰＯＬ１媒介性ＦＳＧＳおよびＮＤＫＤの両方において、より高いレベルの蛋白尿および腎機能のより加速された喪失は、ＡＰＯＬ１遺伝的リスクバリアントを有しないか、または１つのみ有する同じ疾患を有する患者と比較して、２つのリスク対立遺伝子を有する患者において発生する。
ＡＰＯＬ１遺伝子は、肝臓および腎臓を含むヒトにおける複数の臓器において発現される。ＡＰＯＬ１は、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｂｒｕｃｅｉ（Ｔ．ｂ．ｂｒｕｃｅｉ）による寄生虫感染に対して保護する。ＡＰＯＬ１は、Ｔ．ｂ．ｂｒｕｃｅｉによってエンドサイトーシスされ、リソソームに輸送され、そこでリソソーム膜に挿入され、寄生虫の腫脹および死につながる細孔を形成する。Ｔ．ｂ．ｂｒｕｃｅｉを溶解する能力は、３つのＡＰＯＬ１バリアント（Ｇ０、Ｇ１、およびＧ２）すべてによって共有され、ＡＰＯＬ１ Ｇ１およびＧ２バリアントは、ＡＰＯＬ１ Ｇ０を阻害する血清抵抗性関連タンパク質（ＳＲＡ）を進化させた寄生虫種に対する追加の保護を付与する一方で、これらの種は、睡眠病を引き起こす。Ｇ１およびＧ２バリアントは、ＳＲＡによる阻害を回避し、Ｇ１はＴ．ｂ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ（西アフリカ睡眠病を引き起こす）に対する追加の保護を付与し、一方で、Ｇ２は、Ｔ．ｂ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ（東アフリカ睡眠病を引き起こす）に対する追加の保護を付与する。
腎臓では、ＡＰＯＬ１は、ポドサイト、内皮細胞（糸球体内皮細胞を含む）、および一部の尿細管細胞において発現される。トランスジェニックマウスにおけるＡＰＯＬ１ Ｇ１またはＧ２（Ｇ０ではない）のポドサイト特異的発現は、アルブミン尿、腎機能低下、ポドサイト異常、および糸球体硬化症を含む、構造的および機能的変化を誘導する。これらのデータと一致して、ＡＰＯＬ１のＧ１およびＧ２バリアントは、ＦＳＧＳを誘導し、ヒトにおけるその進行を加速させることにおいて原因的な役割を果たす。ＡＰＯＬ１リスク対立遺伝子（すなわち、ＡＰＯＬ１ Ｇ１またはＡＰＯＬ１ Ｇ２対立遺伝子に対してホモ接合性または複合ヘテロ接合性）を有する個人は、ＦＳＧＳを発症する増加したリスクを有し、ＦＳＧＳを発症する場合、腎機能の急速な低下のリスクにある。したがって、ＡＰＯＬ１の阻害は、ＡＰＯＬ１リスク対立遺伝子を保有する個人における正の影響を有し得る。
３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（化合物Ｉ）は、Ｔ．ｂ．ｂｒｕｃｅｉのＡＰＯＬ１誘導性細胞死およびＡＰＯＬ１誘導性溶解の小分子阻害剤である。化合物Ｉは、以下の構造を有するものとして描写され得る。
Figure 2023515668000002
化合物Ｉ、その調製方法、および物理化学的データは、同時係属中の米国出願第１６／７１７，０９９号およびＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０６６７４６号に開示されており（「化合物２」として）、それらの両方は、参照により本開示のために本明細書に組み込まれる。
本開示は、治療有効量の化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくは化合物Ｉの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を投与することによって、例えば、ＦＳＧＳおよび／またはＮＤＫＤなどのＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を含む、ＡＰＯＬ１誘導性細胞死を阻害する方法、ならびにＡＰＯＬ１媒介性疾患の治療を提供する。本明細書に開示される方法および薬学的組成物は、１つ以上のＡＰＯＬ１リスク対立遺伝子に関連するＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を有し、かつ蛋白尿を有するか、または有しない個人（すなわち、ネフローゼ症候群範囲の蛋白尿（ｎｅｐｈｒｏｔｉｃ－ｒａｎｇｅ ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ）を有する個人について、３ｇ／ｇ超のタンパク質対クレアチニン比；サブネフローゼ症候群範囲の蛋白尿（ｓｕｂ ｎｅｐｈｒｏｔｉｃ－ｒａｎｇｅ ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ）を有する個人について、０．１５ｇ／ｇ超～３．０ｇ／ｇ未満のタンパク質対クレアチニン比）のための治療を提供する。本明細書に開示される方法および薬学的組成物は、ネフローゼ症候群範囲の蛋白尿を有するか、または有しない、１つ以上のＡＰＯＬ１リスク対立遺伝子に関連するＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を有する個人のための治療を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療有効量の化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくは化合物Ｉの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくは化合物Ｉの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物に関し、その組成物は、少なくとも１つの追加の活性薬学的成分および／または少なくとも１つの担体をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくは化合物Ｉの重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩を、任意選択的に、少なくとも１つの追加の活性成分を含む薬学的組成物の一部として、それを必要とする対象に投与することを含む、ＦＳＧＳおよび／またはＮＤＫＤを含むＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を治療する方法を提供する。
化合物Ｉ形態ＡのＸＲＰＤディフラクトグラムを描写する。 化合物Ｉ形態Ａの固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを描写する。
定義
本開示全体を通して使用される場合、「化合物Ｉ」は、以下の構造を有するように描写され得る、３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミドを指す。
Figure 2023515668000003
 化合物Ｉは、重水素化誘導体、または化合物もしくは重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩の形態にあり得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、結晶性または実質的に純粋な結晶性形態Ａで投与される。
本明細書で使用される場合、用語「ＡＰＯＬ１」はアポリポタンパク質Ｌ１タンパク質を意味し、用語「ＡＰＯＬ１」はアポリポタンパク質Ｌ１遺伝子を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「ＦＳＧＳ」は、蛋白尿および腎機能の進行性低下の原因であり、かつ２つの共通ＡＰＯＬ１遺伝的バリアント（Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４ＭおよびＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌ）に関連する、ポドサイト（糸球体内臓上皮細胞）の疾患である、巣状分節性糸球体硬化症を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「ＮＤＫＤ」は、糖尿病に起因せず、２つの共通ＡＰＯＬ１遺伝的バリアント（Ｇ１：Ｓ３４２Ｇ：Ｉ３８４ＭおよびＧ２：Ｎ３８８ｄｅｌ：Ｙ３８９ｄｅｌ）に関連する、ポドサイトまたは糸球体血管床への損傷を伴う腎疾患である、非糖尿病性腎疾患を意味する。これは、高血圧性腎疾患、ループス、最小限の変化、膜性腎症、ステロイド抵抗性またはステロイド感受性のネフローゼ症候群および腎同種移植片機能不全を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、それは、高血圧および０．２ｇ／ｇ以上の蛋白尿を有するが、感染、悪性腫瘍、閉塞または自己免疫性障害によって引き起こされた、慢性腎疾患を有しない、非糖尿病患者における慢性腎疾患を含む。
用語「患者」および「対象」は、互換的に使用され、ヒトを含む動物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「治療」、「治療すること」などは、一般に、限定されるものではないが、ＦＳＧＳおよび／もしくはＮＤＫＤなどのＡＰＯＬ１媒介性腎疾患、または１つ以上の症状を含むＡＰＯＬ１媒介性疾患の改善、ならびに／あるいは対象におけるＦＳＧＳおよび／もしくはＮＤＫＤまたは１つ以上のその症状の重症度を軽減することを意味する。本明細書で使用される場合、「治療」およびその同族は、完全寛解または部分寛解、腎不全（例えば、ＥＳＲＤ）のより低いリスク、および疾患関連合併症（例えば、浮腫、感染に対する感受性、または血栓塞栓事象）を含むが、これらに限定されない。これらの症状のうちのいずれかの重症度の改善または軽減は、当該技術分野で公知またはその後に開発される方法および技術に従って容易に評価され得る。
本明細書で使用される場合、化合物Ｉの「治療有効」量は、投与される所望の効果（例えば、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患の症状の改善、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患の重症度またはＡＰＯＬ１媒介性腎疾患の症状の軽減、ならびに／あるいはＡＰＯＬ１媒介性腎疾患の進行またはＡＰＯＬ１媒介性腎疾患の症状の低減、ＦＳＧＳおよび／またはＮＤＫＤの症状の改善、ＦＳＧＳおよび／ＮＤＫＤの重症度もしくはＦＳＧＳおよび／またはＮＤＫＤの症状の軽減、ならびに／あるいはＦＳＧＳおよび／もしくはＮＤＫＤの進行またはＦＳＧＳおよび／もしくはＮＤＫＤの症状の緩徐化または低減）を生み出す化合物Ｉ、化合物１の重水素化誘導体、または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩のその量を指す。治療有効用量の正確な量は、治療の目的に依存し、公知の技術を使用して当業者によって確認可能であろう（例えば、Ｌｌｏｙｄ（１９９９）Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照のこと）。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの治療有効用量は、２ｍｇ～２５０ｍｇである。他の好適な治療有効用量が、本明細書に開示される。
本明細書で使用される場合、「ＵＬＮ」は、「基準値上限」を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「と組み合わせて」は、２つ以上の化合物、薬剤、または追加の活性薬学的成分を指す場合、２つ以上の化合物、薬剤、または活性薬学的成分の、互いの前、同時、または後の患者への投与を意味する。
「化合物」という用語は、本開示の化合物に言及する場合、分子の構成原子間に同位体変動が存在し得ることを除いて、立体異性体の集合体（例えば、ラセミ化合物の集合体、シス／トランス立体異性体の集合体、または（Ｅ）および（Ｚ）立体異性体の集合体）として別途示されない限り同一の化学構造を有する分子の集合体を指す。したがって、示される重水素原子を含有する特定の化学構造によって表される化合物はまた、その構造中の指定された重水素位置のうちの１つ以上に水素原子を有するより少ない量の同位体置換体（ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇｕｅ）を含有することが、当業者には明らかであろう。本開示の化合物中のこのような同位体置換体の相対量は、化合物を作製するために使用される試薬の同位体純度、および化合物を調製するために使用される様々な合成工程における同位体の取り込みの効率を含む、いくつもの要因に依存するであろう。しかしながら、上記に記載されるように、全体でのこのような同位体置換体の相対量は、化合物の４９．９％未満となるであろう。他の実施形態では、全体でのこのような同位体置換体の相対量は、化合物の４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または０．５％未満となるであろう。
本明細書で使用される場合、用語「結晶性形態」および「形態」は、結晶格子内に特定の分子パッキング配置を有する結晶構造（または多形）を互換的に指す。結晶性形態は、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折および固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）を含む、１つ以上の特徴決定技術によって、互いに識別され、区別され得る。したがって、本明細書で使用される場合、用語「化合物Ｉの結晶性形態Ａ」は、例えば、ＸＲＰＤ、単結晶Ｘ線回折、およびＳＳＮＭＲを含む、いずれか１つ以上の特徴決定技術によって、他の形態から識別され、区別され得る、固有の結晶性形態を指す。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ結晶性形態Ａは、１つ以上の特定の２シータ値（°２θ）で１つ以上のシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
本明細書で使用される場合、用語「ＳＳＮＭＲ」は、固体核磁気共鳴の分析的特徴付け方法を指す。ＳＳＮＭＲスペクトルは、試料に存在する任意の磁気的に活性な同位体上の周囲条件で記録され得る。小分子活性薬学的成分のための活性な同位体の典型的な例には、１Ｈ、２Ｈ、１３Ｃ、１９Ｆ、３１Ｐ、１５Ｎ、１４Ｎ、３５Ｃｌ、１１Ｂ、７Ｌｉ、１７Ｏ、２３Ｎａ、７９Ｂｒ、および１９５Ｐｔが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「ＸＲＰＤ」は、Ｘ線粉末回折の分析的特徴付け方法を指す。ＸＲＰＤパターンは、回折計を使用して、透過または反射形状において周囲条件で記録され得る。
本明細書で使用される場合、用語「Ｘ線粉末ディフラクトグラム」、「Ｘ線粉末回折パターン」、「ＸＲＰＤパターン」は、縦座標上のシグナル強度に対してシグナル位置（横座標上）をプロットする実験的に取得されたパターンを互換的に指す）。非結晶性物質については、Ｘ線粉末ディフラクトグラムは、１つ以上の幅広シグナルを含んでもよく、結晶性物質については、Ｘ線粉末ディフラクトグラムは、１つ以上のシグナルを含んでもよく、各々、「…度２シータでのシグナル」、「…の２シータ値でのシグナル」および／または「…から選択される少なくとも…２シータ値でのシグナル」として表され得る、Ｘ線粉末ディフラクトグラムの横座標上に描写される、度２θ（°２θ）において測定されるその角度値によって識別される。
本明細書で使用される場合、「シグナル」または「ピーク」は、カウントで測定された強度が局所最大値にある、ＸＲＰＤパターンにおける点を指す。当業者は、ＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のシグナル（またはピーク）が、重複する場合があり、例えば、肉眼では明らかではない場合があることを認識するであろう。実際に、当業者は、いくつかの当該技術分野で認識されている方法は、シグナルがＲｉｅｔｖｅｌｄ精密化などのパターンで存在するかどうかを決定する能力があり、かつ適切であることを認識するであろう。
本明細書で使用される場合、「．．．度２シータでのシグナル」、「．．．の２シータ値［］でのシグナル」、および／または「．．．から選択される少なくとも．．．２シータ値でのシグナル」は、Ｘ線粉末回折実験（°２θ）において測定および観察されるＸ線反射位置を指す。
角度値の再現性は、±０．２°２θの範囲内であり、すなわち、角度値は、列挙された角度値＋０．２度２シータ、角度値－０．２度２シータ、またはそれらの２つの終点（角度値＋０．２度２シータおよび角度値－０．２度２シータ）の間の任意の値にあり得る。
用語「シグナル強度」および「ピーク強度」は、所与のＸ線粉末ディフラクトグラム内の相対的シグナル強度を互換的に指す。相対的シグナル強度またはピーク強度に影響を与え得る要因は、試料の厚さおよび好ましい配向を含む（例えば、結晶性粒子はランダムに分布しない）。
本明細書で使用される場合、用語「．．．２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラム」は、Ｘ線粉末回折実験において測定および観察されるＸ線反射位置（°２θ）を含むＸＲＰＤパターンを指す。
本明細書で使用される場合、Ｘ線粉末ディフラクトグラムは、２つのディフラクトグラム中のシグナルの少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％などの、少なくとも９０％が重複する場合、［特定の］図におけるものと実質的に類似する。「実質的な類似性」を決定する際に、当業者は、同じ結晶性形態であってもＸＲＰＤディフラクトグラムの強度および／またはシグナル位置における変動が存在し得ることを理解するであろう。したがって、当業者は、ＸＲＰＤディフラクトグラムにおける（本明細書において言及される度２シータ（°２θ）における）シグナル最大値は、値が報告された値の±０．２度２θ、当該技術分野が認識した分散を報告したことを一般に意味することを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、ＳＳＮＭＲスペクトルは、２スペクトル重複におけるシグナルの少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％などの、少なくとも９０％が重複する場合、「［特定の］図におけるものと実質的に類似」する。「実質的な類似性」を決定する際に、当業者は、同じ結晶性形態であってもＳＳＮＭＲスペクトルの強度および／またはシグナル位置における変動が存在し得ることを理解するであろう。したがって、当業者は、本明細書において言及されるＳＳＮＭＲスペクトル（ｐｐｍの）におけるシグナル最大値は、値が報告された値の±０．２ｐｐｍ、当該技術分野が認識した分散を報告したことを一般に意味することを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、結晶性形態は、定量ＸＲＰＤなどの当該技術分野に従った方法によって決定される、試料中のすべての固体形態の合計の９０％以上の重量での量を占める場合、「実質的に純粋」である。いくつかの実施形態では、固体形態は、試料中のすべての固体形態の合計の９５％以上の重量での量を占める場合、「実質的に純粋」である。いくつかの実施形態では、固体形態は、試料中のすべての固体形態の合計の９９％以上の重量での量を占める場合、「実質的に純粋」である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、塩が無毒である本開示の化合物の塩形態を指す。本開示の化合物の薬学的に許容可能な塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものを含む。薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に詳細に薬学的に許容可能な塩を記載する。
好適な薬学的に許容可能な塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に開示されるものである。例えば、下に再現されるその物品の表１は、以下の薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 2023515668000004
薬学的に許容可能な酸負荷塩の非限定的な例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、または過塩素酸などの無機酸と形成された塩；酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸と形成された塩；およびイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成された塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩の非限定的な例には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンホレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩（ｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。適切な塩基に由来する薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩を含む。本開示はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。アルカリおよびアルカリ土類金属塩の好適な非限定的な例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムが含まれる。薬学的に許容可能な塩のさらなる非限定的な例には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されたアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。薬学的に許容可能な塩の他の好適な非限定的な例には、ベシル酸塩およびグルコサミン塩が含まれる。
本明細書で使用される場合、「化合物Ｉの重水素化誘導体」は、少なくとも１つの水素が重水素原子によって置き換えられている、化合物Ｉの形態を指す。天然の同位体存在量の一部の変動は、合成に使用される化学物質の起源に応じて、合成された化合物において生じることが認識されるであろう。天然に豊富な安定な水素同位体の濃度は、この変動にも関わらず、本明細書において記載される重水素化誘導体の安定な同位体置換の程度と比較して、小さくかつ非物質的である。したがって、別途明言されない限り、本発明の化合物の「重水素化誘導体」を指す場合、少なくとも１つの水素は、その天然同位体存在量（典型的には約０．０１５％である）をかなり超えて重水素で置き換えられる。いくつかの実施形態において、本開示の重水素化誘導体は、各重水素原子について、少なくとも３５００（各指定される重水素における５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、または少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。
本明細書で使用される場合、「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在度との間の比を意味する。
いくつかの実施形態では、本開示はまた、いくつかの実施形態では化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩と称される、化合物Ｉの同位体標識された化合物を使用する治療方法を対象とし、このような化合物および塩の式および変形は、各々かつ独立して上に記載されるか、または上記の任意の他の実施形態であるが、ただし、その中の１つ以上の原子が、通常天然に存在する原子（同位体標識された）の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１つの原子または複数の原子によって置き換えられていることを条件とする。市販され、かつ本開示に好適な同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。
同位体標識された化合物および塩は、いくつもの有益な方法において使用され得る。それらは、医薬品および／または基質組織分布アッセイなどの様々な種類のアッセイに好適であり得る。例えば、トリチウム（３Ｈ）および／または炭素１４（１４Ｃ）標識された化合物は、比較的単純な調製および優れた検出可能性のために、基質組織分布アッセイなどの様々な種類のアッセイに特に有用である。例えば、重水素（２Ｈ）標識されたものは、２Ｈ標識されていない化合物よりも潜在的な治療上の利点を伴って治療上有用である。一般に、重水素（２Ｈ）標識された化合物および塩は、以下に記載される速度論的同位体効果のために、同位体標識されていないものと比較して、より高い代謝安定性を有することができる。より高い代謝安定性は、所望され得る、インビボ半減期の増加またはより低い投薬量に直接置き換えられる。通常、同位体標識された化合物および塩は、本文中の例示的な部分および調製部分において、合成スキームおよび関連する記載に開示されている手順を実施し、同位体標識されていない反応物を、容易に入手可能な同位体標識された反応物に置き換えることによって調製され得る。
いくつかの実施形態では、同位体標識された化合物および塩は、重水素（２Ｈ）標識された化合物である。いくつかの特定の実施形態では、同位体標識された化合物および塩は、重水素（２Ｈ）標識され、その中の１つ以上の水素原子は、重水素によって置き換えられている。化学構造において、重水素は、「Ｄ」として表される。
重水素（２Ｈ）標識された化合物および塩は、一次速度論的同位体効果によって、重水素（２Ｈ）標識されていない化合物に対して変わった酸化的代謝速度を経ることができる。一次速度論的同位体効果は、同位体核種の交換により生じる化学反応速度の変化であり、これは、続いて、この同位体交換後の共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化により引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合の基底状態エネルギーの低下をもたらすので、律速的な結合破壊の減少をもたらす。結合破壊が、多生成物反応の協調に添って鞍点領域でまたはその近くで生じる場合、生成物分布比は、実質的に変わり得る。例えば、重水素が炭素原子に非交換可能位置で結合している場合、ｋＭ／ｋＤの速度差＝２～７が典型的である。さらなる説明については、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓ．Ｌ．Ｈａｒｂｅｓｏｎ ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｔｕｎｇ，Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，４６，４０３－４１７を参照のこと。
「約」および「およそ」という用語は、組成物または剤形の成分の用量、量または重量パーセントと組み合わせて使用される場合、特定の用量、量、または重量パーセントにより得られたものに相当する薬理効果を提供する、当業者に認識される特定の用量、量、もしくは重量パーセントの値、または用量、量、もしくは重量パーセントの範囲を含む。「約」および「およそ」という用語は、当業者により決定される特定の値について許容可能な誤差を指すこともあり、これは、一部では、どのようにその値が測定または決定されるかに依存する。いくつかの実施形態では、「約」および「およそ」という用語は、所与の値または範囲の２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、または０．５％以内を意味する。
当業者は、「化合物もしくはその重水素化誘導体または化合物もしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩」の量が開示される場合、化合物の薬学的に許容可能な塩形態の量は、化合物の遊離塩基の濃度に相当する量であることを認識するであろう。本明細書における化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の開示される量は、それらの遊離塩基形態に基づくことに留意されたい。例えば、「１００ｍｇの化合物Ｉおよびその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化合物」は、１００ｍｇの化合物Ｉおよび１００ｍｇの化合物Ｉに相当する化合物Ｉの薬学的に許容可能な塩の濃度を含む。
本明細書で使用される場合、化合物Ｉもしくは重水素化誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の「毎日」の量の投与は、１日に投与される総量を指すが、１日当たりの投与頻度を限定しない。患者に投与される毎日の量は、毎日２回または毎日３回などの１日に１回または複数回投与され得る（ここで、複数回投与の各々は、「毎日」の量が１日に投与される総量を指すことを考えると、「毎日」の量よりも少ない、ある量の化合物Ｉもしくは重水素化誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む）。化合物Ｉもしくは重水素化誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の各投与は、化合物Ｉもしくは重水素化誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を、単一の組成物（例えば、単一の錠剤または単一のカプセルなどの単一の投薬量）の形態、または複数の組成物（例えば、複数の（すなわち、２つ以上の）錠剤および／またはカプセルなどの複数の投薬量）の形態で投与することからなることができる。
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物において使用される化合物Ｉは、結晶性形態形態Ａにある。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、実質的に純粋な結晶性形態Ａにある。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、図１におけるものと実質的に類似するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、および２８．６±０．２から選択される少なくとも２つの２シータ値のシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、および２８．６±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値のシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、および２８．６±０．２から選択される少なくとも４つの２シータ値のシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、および２８．６±０．２から選択される少なくとも５つの２シータ値のシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、および２８．６±０．２から選択される少なくとも６つの２シータ値のシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、および２８．６±０．２から選択される少なくとも７つの２シータ値のシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、および２８．６±０．２から選択される少なくとも８つの２シータ値のシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、以下の２シータ値９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、および２８．６±０．２でのシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物において使用される化合物Ｉ形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、２８．６±０．２、２９．１±０．２、および２９．５±０．２から選択される少なくとも１つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、２８．６±０．２、２９．１±０．２、および２９．５±０．２から選択される少なくとも２つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、２８．６±０．２、２９．１±０．２、および２９．５±０．２から選択される少なくとも３つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、２８．６±０．２、２９．１±０．２、および２９．５±０．２から選択される少なくとも４つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、および２８．６±０．２から選択される少なくとも５つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、および２８．６±０．２から選択される少なくとも６つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、および２８．６±０．２から選択される少なくとも７つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、および２８．６±０．２から選択される少なくとも８つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、および２８．６±０．２から選択される少なくとも９つの２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、９．５±０．２、１３．２±０．２、１４．４±０．２、１６．１±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２０．７±０．２、２１．４±０．２、２１．７±０．２、２２．４±０．２、２２．９±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２６．３±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．７±０．２、および２８．６±０．２から選択される少なくとも１０の２シータ値でのシグナルを有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物において使用される化合物Ｉは、化合物Ｉ形態Ａである。いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物において使用される化合物Ｉは、実質的に純粋な形態Ａである。
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物において使用される化合物Ｉ形態Ａは、１７８．７±０．２ｐｐｍ、１５４．４±０．２ｐｐｍ、１２７．８±０．２ｐｐｍ、１２５．２±０．２ｐｐｍ、１０２．０±０．２ｐｐｍ、５９．３±０．２ｐｐｍ、３８．９±０．２ｐｐｍ、および２４．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも１つのｐｐｍ値でのシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、１７８．７±０．２ｐｐｍ、１５４．４±０．２ｐｐｍ、１２７．８±０．２ｐｐｍ、１２５．２±０．２ｐｐｍ、１０２．０±０．２ｐｐｍ、５９．３±０．２ｐｐｍ、３８．９±０．２ｐｐｍ、および２４．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも２つのｐｐｍ値でのシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、１７８．７±０．２ｐｐｍ、１５４．４±０．２ｐｐｍ、１２７．８±０．２ｐｐｍ、１２５．２±０．２ｐｐｍ、１０２．０±０．２ｐｐｍ、５９．３±０．２ｐｐｍ、３８．９±０．２ｐｐｍ、および２４．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも３つのｐｐｍ値でのシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、１７８．７±０．２ｐｐｍ、１５４．４±０．２ｐｐｍ、１２７．８±０．２ｐｐｍ、１２５．２±０．２ｐｐｍ、１０２．０±０．２ｐｐｍ、５９．３±０．２ｐｐｍ、３８．９±０．２ｐｐｍ、および２４．４±０．２ｐｐｍから選択される少なくとも４つのｐｐｍ値でのシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、１７８．７±０．２ｐｐｍ、１５４．４±０．２ｐｐｍ、１２７．８±０．２ｐｐｍ、１２５．２±０．２ｐｐｍ、１０２．０±０．２ｐｐｍ、５９．３±０．２ｐｐｍ、３８．９±０．２ｐｐｍ、および２４．４±０．２ｐｐｍでのシグナルを有する１３Ｃ ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、実質的に結晶性の固体である。いくつかの実施形態では、結晶性固体は、結晶性固体化合物Ｉの合計重量に対して、７５％～９９％の形態Ａからなる。いくつかの実施形態では、結晶性固体は、結晶性固体化合物Ｉの合計重量に対して８０％～９９％の形態Ａからなる。いくつかの実施形態では、結晶性固体は、結晶性固体化合物Ｉの合計重量に対して８５％～９９％の形態Ａからなる。いくつかの実施形態では、結晶性固体は、結晶性固体化合物Ｉの合計重量に対して９０％～９９％の形態Ａからなる。いくつかの実施形態では、結晶性固体は、結晶性固体化合物Ｉの合計重量に対して９５％～９９％の形態Ａからなる。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩を用いてＡＰＯＬ１媒介性疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、毎日２回または毎日３回などの、毎日１回または毎日複数回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、毎日２回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、毎日３回投与される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、単一の組成物として投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／またはその化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、複数の組成物（例えば、単一の投与当たり複数の錠剤および／または複数の丸剤のような）において投与される。したがって、いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、単一の組成物として毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、同時に投与される複数の組成物として毎日１回投与される。
いくつかの実施形態では、治療有効量の化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、２ｍｇ～２５０ｍｇ、５ｍｇ～２００ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１５ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、または２５ｍｇ～７５ｍｇの毎日の投薬量で投与される。ある特定の実施形態では、治療有効量の化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、１５ｍｇ～３０ｍｇ、１５ｍｇ～４５ｍｇ、１５ｍｇ～６０ｍｇ、１５ｍｇ～７５ｍｇ、３０ｍｇ～４５ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、または３０ｍｇ～７５ｍｇの毎日の投薬量で投与される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、２ｍｇ～２５０ｍｇ、５ｍｇ～２００ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１５ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、２５～７５ｍｇ、３０～６０ｍｇ、または１５ｍｇ～４５ｍｇの合計の毎日の量で毎日１回、毎日２回、または毎日３回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇの量で、毎日１回、毎日２回、または毎日３回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、または１００ｍｇの毎日の量で、毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、または１００ｍｇの毎日の量で、毎日２回投与され、すなわち、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、単一の日の間に２つの部分（等しくても等しくなくてもよい）で、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、または１００ｍｇの毎日の量（すなわち、１日当たりの合計量）で投与される。化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩の「毎日２回」の量での投与に対する言及は、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、重水素化誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の量を、１日に２回投与することを指し、２つの投与の各々は、毎日の量よりも少ないある量の化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩の投与を含むが、１日に投与されたこれらの量の合計は、毎日の日量と等しい。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、８時間ごと（「ｑ８ｈ」）、１２時間ごと（「ｑ１２ｈ」）、または２４時間ごと（「ｑ２４ｈ」）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、８時間ごと（ｑ８ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、１２時間ごと（ｑ１２ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、２４時間ごと（ｑ２４ｈ）に投与される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、または７５ｍｇの量で、１２時間ごと（ｑ１２ｈ）に投与される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、または１００ｍｇの量で、２４時間ごと（ｑ２４ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／またはその薬学的に許容可能な塩は、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５、ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０、ｍｇ、７５ｍｇ、または８０ｍｇの量で、２４時間ごと（ｑ２４ｈ）に投与される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、１５ｍｇの量で２４時間ごと（ｑ２４ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、３０ｍｇの量で２４時間ごと（ｑ２４ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、４５ｍｇの量で２４時間ごと（ｑ２４ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、６０ｍｇの量で２４時間ごと（ｑ２４ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、７５ｍｇの量で２４時間ごと（ｑ２４ｈ）に投与される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、１５ｍｇの量で２４時間ごと（ｑ２４ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、３０ｍｇの量で２４時間ごと（ｑ２４ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、４５ｍｇの量で２４時間ごと（ｑ２４ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、６０ｍｇの量で２４時間ごと（ｑ２４ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、７５ｍｇの量で２４時間ごと（ｑ２４ｈ）に投与される。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、１５ｍｇ～３０ｍｇの量で２４時間ごと（ｑ２４ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、３０ｍｇ～４５ｍｇの量で２４時間ごと（ｑ２４ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、４５ｍｇ～６０ｍｇの量で２４時間ごと（ｑ２４ｈ）に投与される。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ形態Ａは、６０ｍｇ～７５ｍｇの量で２４時間ごと（ｑ２４ｈ）に投与される。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を提供し、その組成物は、少なくとも１つの追加の活性薬学的成分および／または少なくとも１つの担体をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａから選択される少なくとも１つの化合物、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物を提供する。
化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、単一の薬学的組成物または別個の薬学的組成物で投与され得る。このような薬学的組成物は、毎日１回投与（すなわち、２４時間ごと（ｑ２４ｈ））または毎日２回もしくは毎日３回などの毎日複数回の投与のために製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、他の治療薬は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、ネプリライシン阻害剤、ナトリウム－グルコース共輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、レニン阻害剤、例えば、タクロリムス、ミコフェノレート、シクロスポリン、または例えば、プレドニゾンもしくはプレドニゾン等価物などの全身性コルチコステロイドなどの免疫抑制剤、およびミネラルコルチコイド受容体拮抗薬から選択される。いくつかの実施形態では、他の治療薬は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、ナトリウムグルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、レニン阻害剤、ネプリライシン阻害剤、および全身性コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンまたはプレドニゾン等価物）から選択される。ある特定の実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、ＡＣＥ阻害剤（ＡＣＥｉ）およびＡＲＢと組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、ＡＣＥ阻害剤（ＡＣＥｉ）、ＡＲＢ、およびプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物と組み合わせて投与される。
本明細書で使用される場合、用語「アンジオテンシン変換酵素阻害剤」または「ＡＣＥ阻害剤」は、血管を狭める天然の化学物質アンジオテンシンＩの形成を遮断し、それによって血管の弛緩、同様に血液の減少を引き起こし、血圧の低下および心臓からの酸素要求の減少につながる、小分子有機化学化合物（１ｋＤａ以下）またはペプチド（例えば、可溶性ペプチド）、タンパク質（例えば、抗体）、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ）、もしくは前述のもののうちのいずれか２つ以上を組み合わせるコンジュゲートなどの、大きな生体分子などの、薬物治療のクラスを指す。ＡＣＥ阻害剤の非限定的な例には、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標）、Ｑｂｒｅｌｉｓ（登録商標））、リシノプリルのヒドロクロロチアジドとの組み合わせ（Ｚｅｓｔｏｒｅｔｉｃ（登録商標））、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標）、Ｅｐａｎｅｄ（登録商標）、Ｅｎａｃａｒｄ（登録商標））、ゾフェロプリル、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ（登録商標））、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｐｒｉｌ）（Ｍａｖｉｋ（登録商標））、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標））、およびラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ（登録商標））が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「アンジオテンシン受容体ブロッカー」または「ＡＲＢ」は、血管を狭める天然の化学物質アンジオテンシンＩの作用（それはＡＣＥ阻害剤を有するため、形成ではない）を遮断し、それによって血管の弛緩、同様に血液の減少を引き起こし、血圧の低下および心臓からの酸素要求の減少につながる、小分子有機化学化合物（１ｋＤａ以下）またはペプチド（例えば、可溶性ペプチド）、タンパク質（例えば、抗体）、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ）、もしくは前述のもののうちのいずれか２つ以上を組み合わせるコンジュゲートなどの、大きな生体分子などの物質などの、薬物治療のクラスを指す。ＡＲＢの非限定的な例には、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ（登録商標））、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ（登録商標））、オルメサルタン（Ｂｅｎｉｃａｒ（登録商標））、テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））、カンデサルタン（Ａｔａｃａｎｄ（登録商標））、バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ（登録商標））、フィマサルタン、アジルサルタン（Ｅｄａｒｂｉ（登録商標））、エルポサルタン（ｅｒｐｏｓａｒｔａｎ）、およびイオサルタンカリウム－ヒドロクロリドチアジド（ｉｏｓａｒｔａｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ－ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｔｈｉａｚｉｄｅ）（Ｈｙｚａａｒ（登録商標））が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「レニン阻害剤」は、アンジオテンシンＩの生成を含む、血圧を上昇させる一連の反応を開始する腎臓によって生成されるレニン、酵素の生成を遅らせる、小分子有機化学化合物（１ｋＤａ以下）またはペプチド（例えば、可溶性ペプチド）、タンパク質（例えば、抗体）、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ）、もしくは前述のもののうちのいずれか２つ以上を組み合わせるコンジュゲートなどの、大きな生体分子などの物質などの、薬物治療のクラスを指す。このクラスにおいて最初に承認された薬物は、アリスキレン（Ｔｅｋｔｕｒｎａ（登録商標））である。脳卒中を含む重篤な合併症のリスクのために、アリスキレンは、ＡＣＥ阻害剤またはＡＲＢなしで摂取することができない。
本明細書で使用される場合、用語「ネプリライシン阻害剤」は、エンケファリン、サブスタンスＰ、エンドセリン、アントリアル（ａｎｔｒｉａｌ）ナトリウム利尿ペプチドなどのシグナル伝達ペプチドに対するネプリライシンの活性を防ぐ、小分子有機化学化合物（１ｋＤａ以下）、またはペプチド（例えば、可溶性ペプチド）、タンパク質（例えば、抗体）、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ）、または前述のもののいずれか２つ以上を組み合わせるコンジュゲートなどの、大きな生体分子などの物質などの、薬物治療のクラスを指す。ネプリライシンは、多くの種類の組織において発現されるが、特に腎臓に豊富であり、グルカゴン、エンケファリン、サブスタンスＰ、ニューロテンシン、オキシトシン、およびブラジキニンを含むいくつかのペプチドホルモンを切断および不活化する亜鉛依存性メタロプロテアーゼである。ネプリライシン阻害剤の非限定的な例には、サクビトリル／バルサルタン（Ｅｎｔｒｅｓｔｏ／ＬＣＺ６９６）、サクビトリル（ＡＨＵ－３７７）、サクビトリラト（ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌａｔ）（ＬＢＱ６５７）、ＲＢ－１０１、ＵＫ－４１４、ＵＫ－４９５、オマパトリラト、エカドトリル（ｅｃａｄｏｔｒｉｌ）、およびカンドキサトリルが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「ナトリウムグルコース共輸送体２阻害剤」または「ＳＧＬＴ２阻害剤」は、ナトリウム－グルコース輸送タンパク質２（ＳＧＬＴ２）の活性を保有する、小分子有機化学化合物（１ｋＤａ以下）、またはペプチド（例えば、可溶性ペプチド）、タンパク質（例えば、抗体）、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ）、または前述のもののいずれか２つ以上を組み合わせるコンジュゲートなどの、大きな生体分子などの物質などの、薬物治療のクラスを指す。ＳＧＬＴ２阻害剤の非限定的な例には、エピグリフロジン（Ｊａｒｄｉａｎｃｅ（登録商標））、カナグリフロジン（Ｉｎｖｏｋａｎａ（登録商標））、ダパグリフロジン（Ｆａｒｘｉｇａ（登録商標））、レモグリフロジン（レモグリフロジンエタボネートＢＨＶ０９１００９＿、イプラグリフロジンＩＡＳＰ－１９４１またはＳｕｇｌａｔ（登録商標）を含む）、ＨＭ４１３２２、ベキサグリフロジン、エルツグリフロジン（Ｓｔｅｇｌａｔｒｏ（登録商標））、ソタグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン（Ａｐｌｅｗａｙ（登録商標）、Ｂｅｂｅｒｚａ（登録商標））、セルグリフロジンエタボネートまたは前述のもののうちのいずれかの薬学的に許容可能な塩が含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤の追加の例は、ＷＯ０１／０２７１２８、ＷＯ０４／０１３１１８、ＷＯ０４／０８０９９０、ＥＰ１８５２４３９Ａ１、ＷＯ０１／２７１２８、ＷＯ０３／０９９８３６、ＷＯ２００５／０９２８７７、ＷＯ２００６／０３４４８９、ＷＯ２００６／０６４０３３、ＷＯ２００６／１１７３５９、ＷＯ２００６／１１７３６０、ＷＯ２００７／０２５９４３、ＷＯ２００７／０２８８１４、ＷＯ２００７／０３１５４８、ＷＯ２００７／０９３６１０、ＷＯ２００７／１２８７４９、ＷＯ２００８／０４９９２３、ＷＯ２００８／０５５８７０、およびＷＯ２００８／０５５９４０に開示され、これらの各々は、その全体の参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、用語「全身性コルチコステロイド」は、経口または注射によって投与されるコルチコステロイドを指し、眼、耳、または鼻における、かつ皮膚上で使用されるコルチコステロイドを含まない。全身性コルチコステロイドの非限定的な例には、プレドニゾンまたはプレドニゾン等価物（例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン）、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、およびトリアムシノロンが含まれる。
本明細書で使用される場合、ミネラルコルチコイド受容体でアルドステロン（ミネラルコルチコイド）の作用に拮抗する活性を保有する、小分子有機化学化合物（１ｋＤａ以下）、またはペプチド（例えば、可溶性ペプチド）、タンパク質（例えば、抗体）、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ）、または前述のもののいずれか２つ以上を組み合わせるコンジュゲートなどの、大きな生体分子などの物質などの、薬物治療のクラスに対する、用語「ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬」。小分子ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は、ステロイド化合物または非ステロイド化合物であり得、スピロを別の環系に付着させた環状エステルの構造特徴を有するスピロラクトン（ｓｐｉｒｏｌａｃｔｏｎｅ）であり得る。ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の非限定的な例には、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン、フィネレノン、およびメクスレノンが含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示は、２ｍｇ～２５０ｍｇの化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、２ｍｇ～２５０ｍｇ、５ｍｇ～２００ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１５ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、２５～７５ｍｇ、３０～６０ｍｇ、または１５ｍｇ～４５ｍｇの化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。いくつかの実施形態では、本開示は、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、または１００ｍｇの化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、化合物Ｉ形態Ａ、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩、ならびに任意選択的に少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、または６０ｍｇの化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、１５ｍｇの化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、３０ｍｇの化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、４５ｍｇの化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、６０ｍｇの化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、７５ｍｇの化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、１５ｍｇの化合物Ｉ形態Ａおよび少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、３０ｍｇの化合物Ｉ形態Ａおよび少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、４５ｍｇの化合物Ｉ形態Ａおよび少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、６０ｍｇの化合物Ｉ形態Ａおよび少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、７５ｍｇの化合物Ｉ形態Ａおよび少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物１の重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩あるいはそれを含む薬学的組成物を受ける患者は、投与され、絶食状態にある。本明細書で使用される場合、「絶食状態」にある患者は、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩あるいはそれを含む薬学的組成物の投与前少なくとも２時間（少なくとも４時間など）および投与後少なくとも２時間、すべての食品および飲料（水を除く）を控えている。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩あるいはそれを含む薬学的組成物を投与される患者は、摂食状態にある。本明細書で使用される場合、「摂食状態」にある患者は、食事の開始前に少なくとも８時間（少なくとも１０時間など）、すべての食品および飲料（水を除く）を控え、食事の摂取は、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩あるいはそれを含む薬学的組成物の投与の３０分以内に開始され、食事全体は、３０分以内に摂取される。いくつかの実施形態では、追加の食物は、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩あるいはそれを含む薬学的組成物の投与後、少なくとも２時間（４時間など）は許容されない。いくつかの実施形態では、水は、化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩あるいはそれを含む薬学的組成物の投与後に開始する制限なしに消費され得る。いくつかの実施形態では、水は、投与の少なくとも１時間後に開始する制限なしに消費され得る。いくつかの実施形態では、食事は、合計約８００～１０００カロリーを含有し、脂肪から約５００～６００カロリーおよび／または５５～６５グラムの脂肪を含有する食事などの、高脂肪の食事である。いくつかの実施形態では、食事は、合計約５００～６００カロリーを含有し、脂肪から約１００～１２５カロリーおよび／または１１～１４グラムの脂肪を含有する食事などの、低脂肪の食事である。いくつかの実施形態では、食事は、合計約５００～６００カロリーを含有し、約３０～３５％の脂肪および／または約２０ｇの脂肪を含有する食事などの、中程度脂肪の食事である。
化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体は、薬学的に許容可能なビヒクルおよび薬学的に許容可能なアジュバントから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容可能なものは、薬学的に許容可能な充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、滑沢剤から選択される。
本明細書で使用される場合、「少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体」は、望まれる特定の剤形に適した、任意およびすべての溶媒、希釈剤、他の液体ビヒクル、分散補助剤、懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、保存剤、固体結合剤、および滑沢剤を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋは、薬学的組成物の製剤化に使用される様々な担体およびそれらの調製のための公知の技術を開示している。任意の従来の担体が、例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じるか、または他に薬学的組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することによって、本開示の化合物と不適合であることを除いて、その使用は、本開示の範囲内であると企図される。好適な薬学的に許容可能な担体の非限定的な例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、およびソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩、および電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、および亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）、デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）、セルロースおよびその誘導体（ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤（カカオバターおよび坐薬ワックスなど）、油（ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など）、グリコール（プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなど）、エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）、寒天、緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、非毒性適合性滑沢剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤、ならびに抗酸化剤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の薬学的組成物は、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患、例えば、ＦＳＧＳおよび／またはＮＤＫＤを含む、ＡＰＯＬＩ媒介性疾患を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、ＦＳＧＳを治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、ＮＤＫＤを治療するのに有用である。
当該技術分野で公知の任意の好適な薬学的組成物は、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩を含む組成物のために使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の治療に使用される薬学的組成物は、錠剤である。いくつかの実施形態では、錠剤は、経口投与に適している。
いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物（錠剤を含むが、これに限定されない）は、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩およびセルロースを含む。いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物（錠剤を含むが、これに限定されない）は、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩およびクロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物（錠剤を含むが、これに限定されない）は、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩およびフマル酸ステアリルナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物（錠剤を含むが、これに限定されない）は、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩およびラクトース一水和物を含む。いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物（錠剤を含むが、これに限定されない）は、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩およびヒプロメロースアセテートスクシネート（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）を含む。いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物（錠剤を含むが、これに限定されない）は、Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩、セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物（錠剤を含むが、これに限定されない）は、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびラクトース一水和物の薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物（錠剤を含むが、これに限定されない）は、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロースアセテートスクシネート、およびラクトース一水和物の薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、本開示の薬学的組成物（錠剤を含むが、これに限定されない）は、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラクトース一水和物、ヒプロメロースアセテートスクシネート、およびフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩を含む錠剤は、任意選択的に、コーティングをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩を含む錠剤は、本明細書で「非機能性フィルムコーティング」と称される、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、二酸化チタン、およびタルクを含むコーティングをさらに含む。２５０ｍｇの化合物Ｉ、化合物Ｉの重水素化誘導体、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩を含み、非機能性フィルムコーティングをさらに含む、錠剤の例示的な実施形態を、表２に示す。非機能性フィルムコーティングは、従来の錠剤フィルムコーティングプロセスを使用して、化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩を含む錠剤に適用され得る。
Figure 2023515668000005
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるものは、患者におけるＦＳＧＳおよび／もしくはＮＤＫＤなどのＡＰＯＬ１媒介性腎疾患などのＡＰＯＬ１媒介性疾患を治療するか、その重症度を軽減するか、またはそれを症候的に治療する方法であって、ＦＳＧＳまたはＮＤＫＤを罹患する患者に、本明細書に記載される有効量の化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩、あるいは化合物Ｉ、化合物Ｉ形態Ａ、化合物Ｉの重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法である。
本開示の非限定的な実施形態には、以下が含まれる。
１．ＡＰＯＬ１媒介性疾患を治療する方法であって、化合物Ｉ、
Figure 2023515668000006
 その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に、かつ２ｍｇ～１００ｍｇの毎日の量で投与することを含む、方法。
２．ＡＰＯＬ１媒介性疾患が、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患である、実施形態１に記載の方法。
３．ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、ＡＰＯＬ１依存性巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）である、実施形態２に記載の方法。
４．ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、非糖尿病性腎疾患（ＮＤＫＤ）である、実施形態２に記載の方法。
５．患者が、ＡＰＯＬ１遺伝子型を有する、実施形態１～４のいずれか一項に記載の方法。
６．患者が、ネフローゼ症候群範囲の蛋白尿（ｎｅｐｈｒｏｔｉｃ ｒａｎｇｅ ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ）を有する、実施形態１～４のいずれか一項に記載の方法。
７．患者が、ネフローゼ症候群範囲の蛋白尿を有しない、実施形態１～４のいずれか一項に記載の方法。
８．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩が、５ｍｇ～２００ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１５ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、２５～７５ｍｇ、３０～６０ｍｇ、または１５ｍｇ～４５ｍｇの毎日の量で投与される、実施形態１～７のいずれか一項に記載の方法。
９．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩が、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、または１００ｍｇの毎日の量で投与される、実施形態１～７のいずれか一項に記載の方法。
１０．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩が、１５ｍｇまたは４５ｍｇの毎日の量で投与される、実施形態１～９のいずれか一項に記載の方法。
１１．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩が、毎日１回または毎日複数回投与される、実施形態１～１０のいずれか一項に記載の方法。
１２．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩が、２４時間ごとに（ｑ２４ｈ）投与される、実施形態１～１０のいずれか一項に記載の方法。
１３．方法が、化合物Ｉまたはその重水素化誘導体を投与することを含む、実施形態１～１２のいずれか一項に記載の方法。
１４．方法が、化合物Ｉまたはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、実施形態１～１２のいずれか一項に記載の方法。
１５．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩が、薬学的組成物に含まれる、実施形態１～１４のいずれか一項に記載の方法。
１６．薬学的組成物が、錠剤である、実施形態１５に記載の方法。
１７．錠剤が、経口投与に適している、実施形態１６に記載の方法。
１８．経口投与のための錠剤が、１５ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態１７に記載の方法。
１９．錠剤が、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、および／またはフマル酸ステアリルナトリウムを含む、実施形態１６～１８のいずれか一項に記載の方法。
２０．錠剤が、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、二酸化チタン、およびタルクを含むコーティングをさらに含む、実施形態１９に記載の方法。
２１．患者が、絶食状態にある、実施形態１～２０のいずれか一項に記載の方法。
２２．患者が、摂食状態にある、実施形態１～２０のいずれか一項に記載の方法。
２３．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩が、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、ナトリウム－グルコース共輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、レニン阻害剤、ネプリライシン阻害剤、免疫抑制剤、およびミネラルコルチコイド受容体拮抗薬から選択される１つ以上の治療薬と組み合わせて投与される、実施形態１～２２のいずれか一項に記載の方法。
２３（ａ）．免疫抑制剤が、タクロリムス、シクロスポリン、ミコフェノレート、および全身性コルチコステロイドから選択される、実施形態２３に記載の方法。
２４．全身性コルチコステロイドが、プレドニゾンまたはプレドニゾン等価物である、実施形態２３に記載の方法。
２５．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩が、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、レニン阻害剤、およびプレドニゾン等価物から選択される１つ以上の治療薬と組み合わせて投与される、実施形態１～２２のいずれか一項に記載の方法。
２６．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩が、ＡＣＥ阻害剤（ＡＣＥｉ）およびＡＲＢと組み合わせて投与される、実施形態１～２２のいずれか一項に記載の方法。
２７．化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩が、ＡＣＥｉ、ＡＲＢ、およびプレドニゾンと組み合わせて投与される、実施形態１～２２のいずれか一項に記載の方法。
２８．患者が、全身性コルチコステロイド、タクロリムス、シクロスポリン、およびミコフェノレート以外のいかなる免疫抑制剤も同時投与されない、実施形態１～２７のいずれか一項に記載の方法。
２９．化合物Ｉが、実質的に純粋な結晶性形態Ａである、実施形態１～２８のいずれか一項に記載の方法。
３０．化合物Ｉは、結晶性形態Ａである、実施形態１～２８のいずれか一項に記載の方法。
３１．５ｍｇ～２００ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１５ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、２５～７５ｍｇ、３０～６０ｍｇ、または１５ｍｇ～４５ｍｇの化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物。
３２．組成物が、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、または１００ｍｇの化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩を含む、実施形態３１に記載の薬学的組成物。
３３．組成物が、１５ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態３２に記載の薬学的組成物。
３４．組成物が、３０ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態３２に記載の薬学的組成物。
３５．組成物が、４５ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態３２に記載の薬学的組成物。
３６．組成物が、６０ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態３２に記載の薬学的組成物。
３７．組成物が、７５ｍｇの化合物Ｉを含む、実施形態３２に記載の薬学的組成物。
３８．化合物Ｉが、実質的に純粋な結晶性形態Ａである、実施形態３１～３７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
３９．化合物Ｉが、結晶性形態Ａである、実施形態３１～３７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
実施例１：化合物Ｉの合成
Ａ部：出発物質の合成
調製Ｓ２
Figure 2023515668000007
 ステップ１．メチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，４－ジブロモ－３－ヒドロキシ－ブタノエート（Ｃ７）の合成
カリウム（２Ｒ，３Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシブタノエートＣ６（１０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒとともに、酢酸（１５４ｇ、１０３ｍＬの３０％ｗ／ｗ、５７０．８ｍｍｏｌ）中で１６時間撹拌した。無水ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を還流で４時間加熱した。混合物を濃縮乾燥し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解した。溶液を、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中の１５～２０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物を無色の液体（１３ｇ、８３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．７１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，２Ｈ）．
ステップ１．メチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，４－ジブロモ－３－ヒドロキシ－ブタノエート（Ｃ７）の合成のための代替的手順
カリウム（２Ｒ，３Ｒ）－２，３，４－トリヒドロキシブタノエートＣ６（２８０ｇ）を、ＨＢｒの３３％溶液とともに、酢酸（１Ｌ）中で室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＭｅＯＨ（５Ｌ）中に注いだ。混合物を、室温で８時間、次いで６５℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１．２Ｌ）中に溶解し、次いで濃縮硫酸（３０ｍＬ）を徐々に添加した。混合物を、還流下で６時間加熱し、次いで濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で取り込んだ。得られた溶液を、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、４℃での保存時に固化した油として生成物を得た（３７５ｇ、７４％）。
ステップ２．メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ブロモメチル）オキシラン－２－カルボキシレート（Ｃ８）の合成
メチル（２Ｒ，３Ｒ）－２，４－ジブロモ－３－ヒドロキシ－ブタノエートＣ７（５２４．８ｇ、１．９ｍｏｌ）を、オーバーヘッドスターラを備えた１２Ｌの丸底フラスコ中でアセトン（４．５Ｌ）中に溶解した。反応物を氷浴中で０℃に冷却し、Ｃｓ２ＣＯ３（９９４ｇ、３．１ｍｏｌ）を添加した。反応物を、０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を、濾過し、アセトンで洗浄し、次いで真空中で濃縮して、濃灰色の油残渣を得た。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、シリカゲルの短いプラグ上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（およそ１Ｌ）で溶出した。濾液を真空中で濃縮して、透明の黄色油（３７７．３ｇ、定量的）として生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６７．５８，５５．８９，５３．５２，５２．７７，２６．８３ｐｐｍ．
ステップ２．メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ブロモメチル）オキシラン－２－カルボキシレート（Ｃ８）の合成のための代替的手順
アセトン（２．０Ｌ）中のメチル（２Ｒ，３Ｒ）－２，４－ジブロモ－３－ヒドロキシ－ブタノエートＣ７（２００ｇ、０．７３ｍｏｌ）の溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（１５１．１ｇ、１．１ｍｏｌ）を添加し、一方で反応温度を０～５℃に維持した。反応物を、０～５℃で２時間撹拌し、次いで４時間かけて室温まで徐々に加温した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、真空７５～８０℃／２００～３００Ｐａ下で蒸留して、無色の液体（１０５ｇ、７４％）として生成物を得た。
ステップ３．メチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（アジドメチル）オキシラン－２－カルボキシレート（Ｃ９）の合成
メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ブロモメチル）オキシラン－２－カルボキシレートＣ８（５２．６ｇ、２６９．７ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒を備えた３Ｌの丸底フラスコ中でＤＭＦ（５００ｍＬ）中に溶解した。ＮａＮ３（２５．３ｇ、３８８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、暗赤色油を得た。油残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、シリカゲルのプラグ上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。濾液を真空中で濃縮して、透明の淡赤色油（４０．８ｇ、９６％）として生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８７－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，５．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６７．７６，５４．８１，５２．６７，５１．３２，４８．７４．
ステップ４．（１Ｒ，５Ｒ）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（Ｃ１０）の合成
オーバーヘッドスターラを備えた２Ｌの三ツ口フラスコを、トルエン（５００ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（アジドメチル）オキシラン－２－カルボキシレートＣ９（６７ｇ、４０２．５ｍｍｏｌ）で満たし、１０分間撹拌し、次いで８０℃に加温した。Ｂｕ３ＳｎＨ（２２０ｍＬ、８１７．８ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（５００ｍＬ）中に溶解し、次いで追加の漏斗を使用して３時間かけて反応物に添加した。得られた反応混合物を、８０～８７℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリル（２Ｌ）とペンタン（１Ｌ）との間で分配し、１０分間撹拌し、次いでアセトニトリル相（底部）を分離した。アセトニトリル相を、ペンタン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、淡黄色固体を得た。固体残渣を、ペンタン（約２００ｍＬ）で粉砕して、黄色固体として生成物を得、これをさらなる精製なく使用した（５２ｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８９（ｓ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７３．２４，５３．２８，５２．１８，４４．００．
ステップ５．（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オン（Ｓ２）の合成
（１Ｒ，５Ｒ）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オンＣ１０（６０ｇ、６０５．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ３（１．５Ｌ、５８．６ｍｏｌ）を含むパー容器（ｐａｒｒ ｖｅｓｓｅｌ）を、２００ｐｓｉに加圧し、１８℃で２日間撹拌させた。ＮＨ３を血管から放出して、灰色固体を提供した。ヘプタンを添加し、混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過し、次いで濾過ケーキを単離し、次いでＥｔＯＡｃおよびヘプタンを固体に単離した。混合物を真空中で濃縮して、生成物（５５ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ４．１３ （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
代替的調製Ｓ２
Figure 2023515668000008
 ステップ１および２．Ｎ－Ｂｏｃ（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン（Ｃ１２）の合成
－６０℃で、アンモニアガスを、１，４－ジオキサン（１６０ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ブロモメチル）オキシラン－２－カルボキシレートＣ８（８１ｇ、０．４２ｍｏｌ）の凍結溶液を含むオートクレーブに、およそ４００ｍＬの液体が収集されるまで凝縮した。オートクレーブを、閉め、徐々に室温まで加温し、次いで５０～６０℃で２時間加熱した。次いで、オートクレーブを、－６０℃まで冷却し戻し、減圧した。反応混合物を、徐々に加温して、液体アンモニアを蒸発させ、粘性残渣を残した。残渣を、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で取り込み、懸濁液を、ＭｅＯＨ（８６ｇ、０．４２ｍｏｌ）中のナトリウムメトキシドの２８％溶液で処理した。混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）に溶解し、次いでＮａ２ＣＯ３（８９ｇ、０．８４ｍｏｌ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１１０ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した。次いで、水相を、ＮａＣｌで飽和し、ＴＨＦ（３×２００ｍＬ）を抽出した。組み合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、温かいＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で粉砕し、沈殿した固体を、濾過によって収集し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空下で乾燥して、白色固体（２８ｇ、３１％の収率）として生成物を得た。
ステップ３．（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン塩酸塩（Ｓ２）の合成
５０℃～６０℃で加熱されたＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピロリジン－２－オンＣ１２（２８ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（５．０Ｍ、７５ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を添加した。反応混合物を、５０～６０℃で２時間維持した。懸濁液を室温まで冷却し、固体を、濾過によって収集し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空中で乾燥して、オフホワイト固体（１８ｇ、９０％）として生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３（ｂｒｓ，３Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０３－３．００（ｍ，１Ｈ）．
調製Ｓ１２
（３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸）（Ｓ１２）
Figure 2023515668000009
 ステップ１．２，４－ジフルオロ－６－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］アニリン（Ｃ４９）の合成
方法Ａ：Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａカップリング法。２，４－ジフルオロ－６－ヨード－アニリンＣ４８（１３４ｇ、５２５．５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＮＥｔ３（１．３Ｌ）、続いてＤＭＦ（２５０ｍＬ）、１－エチニル－４－フルオロ－ベンゼン（８３．５ｇ、６９５．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０．５ｇ、１０７．６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で約２時間撹拌させた。溶媒を減圧下で除去し、水（５００ｍＬ）を添加した。混合物を、酢酸エチルで抽出し、濾過し、真空中で濃縮した。生成物混合物を、シリカゲルプラグ（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２）を通して濾過し、続いて第２のシリカプラグ濾過（溶出液：ヘプタン中３０～４０％のＥｔＯＡｃ）を行った。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０～２０％ＥｔＯＡｃ）により、淡黄色油として生成物（８７ｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５８－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．７１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２．５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール（Ｃ５０）の合成
方法Ｂ：アミン－アルキン環化法（ＣｕＩ促進）。ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－６－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］アニリンＣ４９（４６ｇ、１６７．５ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕＩ（１．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流で加熱した。水（８００ｍＬ）を添加し、混合物をＭＴＢＥで抽出した。次いで、混合物を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空中で濃縮して、生成物を得、これをさらなる精製することなくその後の工程において使用した（４１ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．６３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３．メチル（Ｅ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロプ－２－エノエート（Ｃ５１）の合成
方法Ｃ：還元性アルキル化法（ＴＦＡ促進）。オーバーヘッドスターラを備えた１２Ｌフラスコを、５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＣ５０（３００ｇ、１．２ｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｌ）、メチル３，３－ジメトキシプロパノエート（１９５ｍＬ、１．４ｍｏｌ）およびＴＦＡ（３００ｍＬ、３．９ｍｏｌ）で満たした。混合物を、４時間還流まで加熱した。追加のＣＨ２Ｃｌ２を、撹拌を容易にするために添加した。室温まで冷却すると、固体生成物を、濾過し、最小ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥して、生成物（３８８ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６６（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．５６－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４．メチル３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパノエート（Ｃ５２）の合成
方法Ｄ：Ｐｄ（ＯＨ）２触媒伝達水素化。窒素雰囲気下のＥｔＯＨ（１．５Ｌ）中の（Ｅ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロプ－２－エノエートＣ５１（８０ｇ、２３６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（６ｇの２０％ｗ／ｗ ８．５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１６０ｇ、２．５ｍｏｌ）を添加した。混合物を、還流で約３時間加熱し、次いで濾過して、触媒を除去した。濾液を真空中で濃縮して、オフホワイト固体として生成物を得、これをさらなる精製なく使用した（８２ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．００（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．４９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５．３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｓ１２）の合成
方法Ｅ：ＬｉＯＨを用いたエステル加水分解。ＬｉＯＨ（６７ｇ、２．８ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１Ｌ）および水（１００ｍＬ）中のメチル３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパノエートＣ５２（２１７ｇ、６５１．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、還流で２時間加熱し、次いで一晩冷却した。ＴＨＦを減圧下で濃縮によって除去し、水を添加した（およそ１Ｌ）。混合物を氷浴上で冷却し、ＨＣｌ（２５０ｍＬの１１．７Ｍ、２．９ｍｏｌ）を添加して、ｐＨを約４に調整した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、水層をさらなるＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、シリカゲルのプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、橙色油（５０～７５ｍＬ）を得た。ヘプタン（約５０ｍＬ）を添加し、混合物をドライアイス上で冷却した。かき混ぜ時に、結晶性固体が、形成した。混合物を、結晶化プロセスの完了を可能にするまで、氷浴上で撹拌させた。固体を、濾過し、ヘプタンで洗浄し、空気乾燥して、生成物（２０８ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．５７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
代替的調製Ｓ１２
ステップ３．メチル（Ｅ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロプ－２－エノエート（Ｃ５１）の合成
反応器を、周囲温度で、５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＣ５０（４．０ｋｇ、１６．５ｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３７Ｌ）およびメチル３，３－ジメトキシプロパノエート（２．６Ｌ、１８．１ｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（３．９Ｌ、５１．０ｍｏｌ）で満たした。得られた混合物を、６時間還流まで加熱した。次いで、バッチを、２０℃に冷却し、ｎ－ヘプタン（２体積）で満たし、濾過した。濾過ケーキを、４５℃で真空下で乾燥して、約９０％の収率で生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６３（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．５４（ｍ，４Ｈ），７．５５－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，９．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４．メチル３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパノエート（Ｃ５２）の合成
メチル（Ｅ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロプ－２－エノエートＣ５１（１．５ｋｇ、９．０６ｍｏｌ）を、容器中のＴＨＦ（７Ｌ）でスラリー化した。Ｐｄ（ＯＨ）２（１０ｇの２０ｗ／ｗ％、約５０％の水、０．０１４ｍｏｌ）を、満たした。混合物を、Ｎ２で３回パージし、次いでＨ２で１回パージし、容器をＨ２で５０ｐｓｉに加圧した。混合物を、Ｈ２取り込みがなくなるまで、２０℃でかき混ぜた。１．５時間後、混合物を、Ｎ２（３回）でパージし、ＴＨＦ（２体積）リンスを使用してＳｏｌｋａ－Ｆｌｏｃを通して濾過した。得られた濾液を、４５℃で真空中で濃縮し（１．５体積まで）、シクロヘキサン（１体積）で満たし、４５℃で再び濃縮した（１．５体積まで）。スラリーを、１５～２０℃に冷却し、濾過した。次いで、濾過ケーキを、冷たいシクロヘキサン（１体積）で洗浄し、４５℃で真空下で乾燥して、９５％の収率で生成物を得た。
ステップ５．３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｓ１２）の合成
２－ＭｅＴＨＦ（５４Ｌ、６体積）およびＭｅＯＨ（８．１Ｌ、０．９体積）中のメチル３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパノエートＣ５２（９ｋｇ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を、２０％ＫＯＨ（２当量、５４ｍｏｌ）で満たした。混合物を、３５℃で６時間撹拌した。次いで、混合物を、真空下で２７Ｌ（３体積）まで蒸留し、１０～１５℃に冷却した。水（７．５Ｌ）および２－ＭｅＴＨＦ（１６Ｌ）を満たし、得られた二相性混合物を、６ＭのＨＣｌでｐＨ約２に調整した。温度を２０℃に調整し、相を分離した。有機相を、水（１５Ｌ）で洗浄し、２－ＭｅＴＨＦリンス（１８Ｌ、２体積）でセライト（ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）を通して濾過し、真空下で１８Ｌ（２体積）まで濃縮した。１８Ｌ（２体積）のｎ－ヘプタンを満たし、バッチを再び真空下で１８Ｌ（３体積）まで濃縮した。このサイクルをもう１回繰り返し、バッチを播種した。１６Ｌ（１．８体積）ｎ－ヘプタンを満たし、温度を２０℃に調整した。スラリーを、２時間撹拌し、濾過し、ケーキを２×１８Ｌ（２×２体積）ｎ－ヘプタンで洗浄した。濾過ケーキを、４５℃で真空下で乾燥して、９０％の収率で所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，９．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．００－１．７４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ部：化合物（Ｉ）の合成
Figure 2023515668000010
 ３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（Ｉ）の合成
磁気スターラ、温度プローブ、および窒素入口を備えた２Ｌの三ツ口ＲＢフラスコを、ＤＭＦ（１．６５Ｌ）中の３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸Ｓ１２（９０．５ｇ、２８３．５ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オンＳ２（３９．９ｇ、３４３．６ｍｍｏｌ）で満たし、１５分間撹拌した。ＣＤＭＴ（６１．１ｇ、３４８ｍｍｏｌ）を、添加した。次いで、混合物を、氷浴上で約２℃に冷却した。Ｎ－メチルモルホリン（１３１ｍＬ、１．２ｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して添加し、混合物を３０℃で一晩加熱した。反応混合物を、およそ４．５Ｌの氷水に添加し、ＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ×４）で抽出した。組み合わせた有機層を、１．２Ｌの１Ｍ ＨＣｌ（３回）、次いで水（１．２Ｌ）およびブライン（１．２Ｌ）で洗浄した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。混合物を、シリカゲルプラグ（１．８Ｌのシリカゲル）を通して洗浄し、最初にジクロロメタン（８Ｌ）中の２５％のＥｔＯＡｃで溶出して、不純物を除去し、続いて高温のＥｔＯＡｃ（８Ｌ）によって生成物を溶出した。ＥｔＯＡｃ濾液を、真空中で濃縮した。次いで、ＴＢＭＥを添加し（４００ｍＬ）、混合物を一晩撹拌させた。得られた固体の濾過により、白色固体として生成物を得た。６２ｇ、５２％）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７０－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，９．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
光学回転：［α］Ｄ ２０．７＝－１４．０１（ｃ＝１．０、１ｍＬのＭｅＯＨ中１０ｍｇ）．
化合物Ｉの合成のための代替的手順
ステップ１．メチル（Ｅ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロプ－２－エノエート（Ｃ５１）の合成
ジクロロメタン（８５０ｍＬ、８．５体積）中の５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドールＣ５０（１００ｇ、１．０当量）の溶液を、２２℃でかき混ぜた。メチル３，３－ジメトキシプロピオンネート（６３ｍＬ、１．１当量）に続いてトリフルオロ酢酸（９６ｍＬ、３．１当量）を満たし、これをジクロロメタン（２５ｍＬ、０．２５体積）で前方にすすいだ（ｒｉｎｓｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）。バッチを、３８℃に加熱し、その温度で撹拌した。４時間後、バッチを、２２℃に冷却し、ｎ－ヘプタン（２００ｍＬ、２体積）で満たした。混合物を、２２℃で１時間以上撹拌した。スラリーを濾過し、反応器および濾過ケーキをｎ－ヘプタンで洗浄した（１×２体積（２００ｍＬ）および１×３体積（３００ｍＬ））。得られた固体を、４５℃で窒素ブリードを用いて真空下で乾燥させて、生成物Ｃ５１（１２７．７ｇ、９５％の収率）を得た。
ステップ２．メチル３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパノエート（Ｃ５２）の合成
水素化剤に、メチル（Ｅ）－３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロプ－２－エノエートＣ５１（１００．４ｇ、１．０当量）、続いてＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０１４当量）を満たした。容器を密封し、Ｎ２を用いて３回の真空／パージサイクルを実施した。２－ＭｅＴＨＦ（２０００ｍＬ、２０体積）を残留真空を使用して満たし、得られた混合物を２２℃で撹拌した。容器を密封し、Ｎ２を用いて３回の真空／パージサイクル、続いて水素（Ｈ２）を用いて１回の真空パージサイクルを実施した。温度を２２℃に調整し、容器を２０ｐｓｉのＨ２で加圧した。混合物を、２２℃で４時間かき混ぜた。窒素Ｎ２を用いて３回の真空／パージサイクルを、実施した。バッチをＨｙｆｌｏ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキを２－ＭｅＴＨＦで洗浄した（２×３００ｍＬ、２×３体積）。組み合わせた濾液を、真空下で置き、４５．０℃以下で２．０～３．０の総体積まで蒸留した。バッチ温度を２２℃に調整し、容器を少なくとも１時間にわたってｎ－ヘプタン（１０００ｍＬ、１０体積）で満たした。真空を適用し、濾液を４５．０℃以下で３．５～４．５の総体積まで蒸留した。スラリーを、２２℃に冷却し、１時間以上撹拌させた。スラリーを濾過し、濾過ケーキをｎ－ヘプタンで洗浄した（１×１体積（１００ｍＬ）および１×０．５体積（５０ｍＬ））。固体を、４５℃で窒素ブリードを用いて真空下で乾燥させて、生成物Ｃ５２（９１．９ｇ、９１％の収率）を得た。
ステップ３．３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパン酸（Ｓ１２）の合成
メチル３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロパノエートＣ５２（８０．０ｇ、１．０当量）および２－ＭｅＴＨＦ（４８０ｍＬ、６体積）の混合物を、２２℃でかき混ぜ、メタノール（７２ｍＬ、０．９体積）で処理した。水（１０７ｍＬ、１．３体積）中のＫＯＨ（２７．１ｇ、２．０当量）の溶液を、およそ２０分間にわたって満たした。得られた混合物を、３５℃の内部温度に加熱し、３時間撹拌した。温度を、２２℃に調整した。真空を適用し、混合物を４５℃以下で３．０の総体積まで蒸留した。内部温度を、１２℃に調節した。次いで、混合物を、水（６４ｍＬ、０．８体積）および２－ＭｅＴＨＦ（３０４ｍＬ、３．８体積）で満たした。６ＮのＨＣｌ（７５ｍＬ、０．９体積）を、バッチが３未満のｐＨに達するまで、激しくかき混ぜながら混合物に徐々に満たした。内部温度を２２℃に調整し、二相性混合物を０．５時間以上撹拌した。撹拌を停止し、相を０．５時間以上分離させた。下側の水相を、除去した。水（１６０ｍＬ、２体積）を２２℃で反応器に満たし、二相性混合物を０．５時間以上撹拌した。撹拌を停止し、相を０．５時間以上分離させた。下側の水相を除去し、バッチをＨｙｆｌｏ（登録商標）のパッドを通して濾過した。反応器および濾過ケーキを、２－ＭｅＴＨＦ（１６０ｍＬ、２体積）ですすいだ。真空を適用し、組み合わせた濾液を４０．０℃以下で２～３の総体積まで蒸留した。容器にｎ－ヘプタン（１６０ｍＬ、２体積）を満たし、真空を適用し、濾液を４０．０℃以下で２の総体積まで蒸留した（この工程を追加で１回繰り返した）。次いで、混合物を、追加のｎ－ヘプタン（１４４ｍＬ、１．８体積）で満たした。内部温度を、４０℃に調整し、２時間以上撹拌した。内部温度を、最低５時間にわたって２２℃に調整し、１６時間以上撹拌した。スラリーを、濾過した。濾過ケーキを、ｎ－ヘプタンで洗浄した（３×４０ｍＬ、３×０．５体積）。固体を、４５℃で窒素ブリードを用いて真空下で乾燥させて、生成物Ｓ１２（７２．６ｇ、９５％の収率）を得た。
ステップ４．３－［５，７－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－ピロリジン－３－イル］プロパンアミド（化合物Ｉ）の合成
ＤＭＦ（２５０ｍＬ、５体積）中のＳ１２（５０．０ｇ、１．０当量）、（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン塩酸塩Ｓ２（２５．１ｇ、１．０５当量）、およびＣＤＭＴ（３０．３ｇ、１．１当量）の混合物を、かき混ぜ、０℃に冷却した。反応器を、内部温度を５℃以下に維持しながら、１時間以上にわたってＮＭＭ（６０ｍＬ、３．５当量）で満たした。バッチを、約５℃で１時間以上撹拌した。バッチを、少なくとも１時間にわたって２２℃に加温し、２２℃で１６時間撹拌した。バッチを、０℃に冷却した。水（２５０ｍＬ、５体積）を、２０℃未満の内部温度を維持しながら、満たした。混合物を、ＥｔＯＡｃ／ＩＰＡ（１０００ｍＬ、２０体積）の９０／１０混合物で満たした。次いで、６ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ、０．８体積）を、約１～３のｐＨが達成されるまで、１０℃未満の内部温度を維持しながら、満たした。内部温度を２２℃に調整し、二相性混合物を０．５時間以上撹拌した。撹拌を停止し、相を０．５時間以上分離させた。下側の水相を、除去した。水層を、２２℃でＥｔＯＡｃ／ＩＰＡの９０／１０混合物で逆抽出した（２×２５０ｍＬ、２×５体積）。抽出からの組み合わせた有機相を、０．５時間以上混合し、各洗浄に対し０．５時間以上静置することによって２２℃で水で洗浄した（５×５００ｍＬ、５×１０体積）。バッチを、研磨濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒ）した。真空を適用し、有機相を５０℃未満で９．５～１０．５の総体積まで蒸留した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ、１０体積）で満たし、真空を適用し、有機相を５０℃未満で９．５～１０．５の総体積まで蒸留した（この工程をもう１回繰り返した）。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、６体積）およびｎ－ヘプタン（２００ｍＬ、４体積）で満たした。得られたスラリーを、５０℃に加熱し、１７時間以上撹拌した。次いで、混合物を、２時間にわたって２２℃に冷却し、１時間以上撹拌した。スラリーを、濾過した。濾過ケーキを、１：１のＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタンで洗浄した（２×１５０ｍＬ、２×３体積）。固体を、４５℃以下で窒素ブリードを用いて真空下で乾燥させて、化合物Ｉ（５２．６ｇ、８０％の収率）を得た。
化合物Ｉの再結晶
化合物２（３７．６ｇ、１．０当量）、続いてＩＰＡ／水（２４０ｍＬ、６．４体積）の３：１の混合物を、反応器に満たした。スラリーを、７５℃の内部温度に加熱した。バッチを、５５℃の内部温度に冷却し、その温度で少なくとも０．５時間撹拌した。バッチに、３：１のＩＰＡ／水（４ｍＬ、０．１体積）の混合物中の懸濁液として、０．５重量％の以前に生成された化合物２のバッチを播種した。混合物を、５５℃で１．５時間以上撹拌した。水（２１８ｍＬ、５．８体積）を、温度を５５℃に維持しながら、５時間の最小期間にわたって添加した。スラリーを、５時間以上にわたって２２℃に冷却し、２時間以上撹拌した。スラリーを、濾過した。濾過ケーキを、２：３のＩＰＡ／水で洗浄した（２×１１４ｍＬ、２×３体積）。固体を、４５℃以下で窒素ブリードを用いて真空下で乾燥させて、化合物Ｉ（３４．５ｇ、９２％の収率）を得た。
化合物Ｉ形態Ａ
１２．３ｋｇの化合物Ｉ、続いて、２－プロパノール／水の３：１の混合物を、反応器に満たした。かき混ぜを開始し、混合物を７５℃に加熱して完全な溶解を達成した。混合物を、１時間にわたって５５℃に冷却し、３０分間その温度でかき混ぜた。かき混ぜを、１．５時間続けた。水（５．８体積）を５５℃で５時間にわたって満たし、その後、混合物を６時間にわたって２２℃に冷却した。混合物を、２２℃で２時間かき混ぜ、次いで、真空下で濾過した。得られた湿潤ケーキを、２－プロパノール／水の３：１の混合物で洗浄し（２．７４体積×２）、真空下で吸引乾燥し（ｐｕｌｌｅｄ ｄｒｙ）た。湿潤ケーキを、４５℃で窒素ブリードを用いて真空下でさらに乾燥させて、１１．２ｋｇの形態Ａを得た。
化合物Ｉ形態ＡについてのＸ線粉末回折
化合物Ｉ形態Ａの粉末Ｘ線粉末回折ディフラクトグラム（図１）を、ＰＩＸｃｅｌ １Ｄ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計を使用して室温で取得した。ピークを以下の表１１に列挙する。
Figure 2023515668000011
化合物Ｉ形態Ａの固体ＮＭＲ
化合物Ｉ形態Ａの１３Ｃ ＣＰＭＡＳ（図２）を、以下、１２．５ｋＨｚの回転、参照アダマンタン２９．５ｐｐｍのパラメータを用いて２７５Ｋで取得した。ピークを以下の表１２に列挙する。太字でハイライトされた炭素ピークは、以下の形態、水和物Ａ、水和物Ｃおよび非結晶性形態に関して、形態Ａに対して一意である。
Figure 2023515668000012
実施例３：１５ｍｇの化合物Ｉを含有するコーティング錠剤の調製
以下の物質は、表３に示すように、１５ｍｇの化合物Ｉを含有する錠剤のこの例示的な調製に使用することができる。
Figure 2023515668000013
Figure 2023515668000014
この例示的調製物では、化合物Ｉおよび顆粒内微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムは、ふるい分けられ、ビンブレンダー中で組み合わされ、ブレンドされる。ふるい分けられた顆粒内フマル酸ステアリルナトリウムはビンブレンダーに添加され、混合物はブレンドされる。次いで、混合物は、乾燥造粒され、粉砕されて、粉砕顆粒を形成する。これらの粉砕された顆粒はビンブレンダーに添加され、次いで、これに、ふるい分けられた顆粒外微結晶性セルロースおよびふるい分けられた顆粒外クロスカルメロースナトリウムが添加される。混合物ｅｓブレンドされた。ふるい分けられた顆粒外フマル酸ステアリルナトリウムはビンブレンダーに添加され、混合物はブレンドされる。得られたブレンドは、排出され、次いで、打錠機に詰められる。ブレンドは、錠剤に圧縮され、次いで、排出される。非機能性フィルムコーティングは、任意選択的に、従来の錠剤フィルムコーティングプロセスを使用して、化合物Ｉを含む錠剤に適用され得る。
実施例４．ＡＰＯＬ１媒介性巣状分節性糸球体硬化症を治療するための化合物Ｉの有効性
化合物Ｉの第２相、オープンラベル、シングルアーム、２部（２－ｐａｒｔ）研究に対する組み入れ基準：
１．参加者は、１８～６５歳を含めた年齢である。
２．参加者は、１８．０～４０．０ｋｇ／ｍ２を含めた体格指数（ＢＭＩ）、および５０ｋｇ超の総体重を有する。
３．参加者は、適格性審査プロセスを通じて確認されたチップバリアント（ｔｉｐ ｖａｒｉａｎｔ）を除き、腎臓生検によってＦＳＧＳと診断される。
４．参加者は、Ｓａｎｇｅｒ配列決定によって確認され得る、臨床研究アッセイで得られたＧ１／Ｇ１、Ｇ２／Ｇ２、またはＧ１／Ｇ２のＡＰＯＬ１遺伝子型を有する。
５．参加者は、スクリーニング期間中、７日間以内に、少なくとも３回別々の日に収集された３回の測定時の早朝尿（ｆｉｒｓｔ ｍｏｒｎｉｎｇ ｖｏｉｄ）中に、３ｇ／ｇ以上および１０ｇ／ｇ未満（コホート１）のＵＰＣＲ比、または１ｇ／ｇ以上および２．７ｇ／ｇ未満（コホート２）のＵＰＣＲ比を有する（３回の測定はすべてこの基準を満たさなければならない）。
６．参加者は、Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ（ＣＫＤ－ＥＰＩ）方程式に基づく４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上の推定糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）（コホート１）または３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上のｅＧＦＲを有し（コホート２）、３０以上～４０ｍ未満のｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する参加者は、５０％以下、または腎臓生検に関して、無、軽度、または中等度と記述されるの尿細管間質性線維症を有しなければならない（コホート２）。
７．参加者は、スクリーニングの２８日前からフォローアップ期間を通して、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、ネプリライシン阻害剤、ナトリウム－グルコース共輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、レニン阻害剤、全身性コルチコステロイド、タクロリムス、またはミコフェノレートの投与を開始、停止、または変更する計画を有しない。
８．低用量コルチコステロイド（１０ｍｇ／日以下のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物）を受けているか、または許可された免疫抑制剤（例えば、タクロリムスまたはミコフェノレート）を受けている参加者は、スクリーニング前２８日間、安定用量を受けなければならない。
臨床試験は、２つのコホートを含む。コホート１およびコホート２は、安定した低用量の全身性コルチコステロイド（１０ｍｇ／日以下のプレドニゾンまたはプレドニゾン等価物）、タクロリムスおよびミコフェノレートを摂取することが許可されるが、他の免疫抑制剤は、許可されない。コホート１およびコホート２の客体および投与スケジュールは、同一である。
当初、参加者は、２８日間のスクリーニング期間中にスクリーニング評価を受け、インフォームドコンセントを提供する。スクリーニング評価は、バイタルサイン、身長および体重、心電図測定、血清化学、ＵＰＣＲ（尿タンパク質／クレアチニン比）などの分析を含むが、これらに限定されない。リスク対立遺伝子状態（ＡＰＯＬ１遺伝子型）は、治療開始前の任意の時（例えば、スクリーニング期間中）に評価される。
すべての参加者は、２週間ｑ２４ｈで１５ｍｇの用量を受け、その後１１週間ｑ２４ｈで４５ｍｇの用量を受ける。最終投与後、参加者は、無治療（ｏｆｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）の蛋白尿の評価のために最長で１２週間追跡される。化合物Ｉの服用を早期に中止する参加者は、治験薬治療を終了することの決定後可及的速やかに早期治療終了訪問を予定され、これらの参加者は、最後のフォローアップ訪問の完了まで、有効性（すなわち、ＵＰＣＲ（尿タンパク質／クレアチニン比）、ＵＡＣＲ（尿アルブミン対クレアチニン比））の評価のために、すべての他の予定された研究訪問を引き続き完了させる。治験薬の最終投与後、参加者は、最大１２週間、またはＵＰＣＲがベースラインに戻るまでのいずれか最初に起こる方まで、毎月追跡される。すべての対象は、治験薬の最終投与の２８（±７）日後に安全性フォローアップ訪問を完了する。
蛋白尿は、治療期間およびフォローアップ期間全体を通して、複数の時点で評価される。主要分析のための時点は、１日目および１３週目である。
研究参加者は、ＦＳＧＳの診断を有し確認されたＡＰＯＬ１遺伝子型を有する男性および女性対象を含む。参加者は、２週間化合物Ｉの１５ｍｇのｑ２４ｈ用量および１１週間化合物Ｉの４５ｍｇのｑ２４ｈ用量を受ける。
ＦＳＧＳに対する効果を評価するための主要エンドポイントは、１３週目のＵＰＣＲのベースラインからの変化パーセントである。本明細書で使用される場合、「ベースライン値」は、治験薬の初回用量前に収集された、最新の測定値（予定または予定外）である。ＥＣＧについては、ベースライン値は、化合物Ｉの初回用量前の治療前測定値（３反復）の平均として定義される。「ベースラインからの変化（絶対変化）」は、ベースライン後の値－ベースライン値として計算される。「ベースラインからの相対変化」は、１００％×（ベースライン後の値－ベースライン値）／ベースライン値として計算され、パーセンテージで表される。
実施例５：ＡＰＯＬ１媒介性非糖尿病性腎疾患を治療するための化合物Ｉの有効性
化合物Ｉの第２相、二重盲検、プラセボ対照、用量範囲探索（ｄｏｓｅ－ｒａｎｇｉｎｇ）研究に対する組み入れ基準：
１．参加者は、１８～６０歳を含めた年齢である。
２．参加者は、１８．０～４０．０ｋｇ／ｍ２を含めた体格指数（ＢＭＩ）、および５０ｋｇ超の総体重を有する。
３．参加者は、臨床研究アッセイで得られたＧ１／Ｇ１、Ｇ２／Ｇ２、またはＧ１／Ｇ２のＡＰＯＬ１遺伝子型を有する。
４．参加者は、スクリーニング期間中、７日間以内に、少なくとも３回別々の日に収集された３回の測定時の早朝尿中に、０．２ｇ／ｇ以上および３ｇ／ｇ未満のＵＰＣＲ比を有する（３回の測定はすべてこの基準を満たさなければならない）。
５．参加者は、Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ（ＣＫＤ－ＥＰＩ）方程式に基づく３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上の糸球体濾過量（ＧＦＲ）を有する。
６．参加者は、治療期間中に、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）ネプリライシン阻害剤、ナトリウム－グルコース共輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、またはレニン阻害剤の投与を開始、停止、または変更する計画を有しない。
７．高血圧の既往を有し、降圧薬薬物治療の安定用量（少なくとも４週間）を現在受けている参加者。
当初、参加者は、２８日間のスクリーニング期間中にスクリーニング評価を受け、インフォームドコンセントを提供する。スクリーニング評価は、バイタルサイン、身長および体重、心電図測定、血清化学、ＵＰＣＲ（尿タンパク質／クレアチニン比）などの分析を含むが、これらに限定されない。リスク対立遺伝子状態（ＡＰＯＬ１遺伝子型）は、治療開始前の任意の時（例えば、スクリーニング期間中）に評価される。
参加者は、化合物Ｉまたはプラセボの用量を受けるように無作為化されることになる。参加者は、その後１３週間、化合物Ｉの低用量、中用量、または高用量を受けることになる。化合物Ｉ用量は、臨床研究および非臨床研究から入手可能なデータを使用して、研究開始前に決定されることになる。化合物Ｉの服用を早期に中止する参加者は、治験薬治療を終了することの決定後可及的速やかに早期治療終了訪問を予定され、これらの参加者は、最後のフォローアップ訪問の完了まで、有効性（すなわち、ＵＰＣＲ（尿タンパク質／クレアチニン比）、ＵＡＣＲ（尿アルブミン対クレアチニン比））の評価のために、すべての他の予定された研究訪問を引き続き完了させる。すべての対象は、治験薬の最終投与の２８（±７）日後に安全性フォローアップ訪問を完了する。
蛋白尿は、治療期間およびフォローアップ期間全体を通して、複数の時点で評価される。主要分析の時点は、１日目および１３週目である。
研究参加者は、確認されたＡＰＯＬ１遺伝子型を有し、かつ糖尿病／自己免疫誘導型腎症を有しない男性および女性対象を含む。参加者は、１３週間、プラセボまたは化合物Ｉの低用量、中用量、もしくは高用量を受ける。
ＡＰＯＬ１媒介性非糖尿病性腎疾患に対する効果を評価するための主要エンドポイントは、１３週目のＵＰＣＲのベースラインからの変化パーセントである。本明細書で使用される場合、「ベースライン値」は、適格性を決定するために使用される３つのスクリーニングＵＰＣＲ値の平均である。主要分析は、従属変数としてベースラインからの変化を有する反復測定混合効果モデル（ＭＭＲＭ）に基づく。
前述の説明は、本開示の単に例示的な実施形態を開示および記載しているに過ぎない。当業者は、このような説明ならびに添付の図面および特許請求の範囲から、様々な変化、変更、および変形が、以下の特許請求の範囲で定義される本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、それらにおいて行われ得ることを容易に認識するであろう。

Claims (39)

  1. ＡＰＯＬ１媒介性疾患を治療する方法であって、化合物Ｉ、
    Figure 2023515668000015
     その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に、かつ２ｍｇ～１００ｍｇの毎日の量で投与することを含む、方法。
  2. 前記ＡＰＯＬ１媒介性疾患が、ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、ＡＰＯＬ１依存性巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記ＡＰＯＬ１媒介性腎疾患が、非糖尿病性腎疾患（ＮＤＫＤ）である、請求項２に記載の方法。
  5. 前記患者が、ＡＰＯＬ１遺伝子型を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記患者が、ネフローゼ症候群範囲の蛋白尿（ｎｅｐｈｒｏｔｉｃ ｒａｎｇｅ ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ）を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記患者が、ネフローゼ症候群範囲の蛋白尿を有しない、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  8. 化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩が、５ｍｇ～２００ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１５ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、２５～７５ｍｇ、３０～６０ｍｇ、または１５ｍｇ～４５ｍｇの毎日の量で投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩が、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、または１００ｍｇの毎日の量で投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  10. 化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩が、１５ｍｇまたは４５ｍｇの毎日の量で投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩が、毎日１回または毎日複数回投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩が、２４時間ごとに（ｑ２４ｈ）投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記方法が、化合物Ｉまたはその重水素化誘導体を投与することを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記方法が、化合物Ｉまたはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  15. 化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩が、薬学的組成物に含まれる、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記薬学的組成物が、錠剤である、請求項１５に記載の方法。
  17. 錠剤が、経口投与に適している、実施形態１６に記載の方法。
  18. 経口投与のための前記錠剤が、１５ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記錠剤が、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、および／またはフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記錠剤が、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、二酸化チタン、およびタルクを含むコーティングをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記患者が、絶食状態にある、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記患者が、食事摂取状態にある、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  23. 化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩が、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、ナトリウム－グルコース共輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、レニン阻害剤、ネプリライシン阻害剤、全身性コルチコステロイド、タクロリムス、シクロスポリン、ミコフェノレート、およびミネラルコルチコイド受容体拮抗薬から選択される１つ以上の治療薬と組み合わせて投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記全身性コルチコステロイドが、プレドニゾンまたはプレドニゾン等価物である、請求項２３に記載の方法。
  25. 化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩が、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、レニン阻害剤、およびプレドニゾン等価物から選択される１つ以上の治療薬と組み合わせて投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  26. 化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩が、ＡＣＥ阻害剤（ＡＣＥｉ）およびＡＲＢと組み合わせて投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  27. 化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩が、ＡＣＥｉ、ＡＲＢ、およびプレドニゾンと組み合わせて投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記患者が、全身性コルチコステロイド、タクロリムス、シクロスポリン、およびミコフェノレート以外のいかなる免疫抑制剤も同時投与されない、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 化合物Ｉが、実質的に純粋な結晶性形態Ａである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 化合物Ｉが、結晶性形態Ａである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  31. ５ｍｇ～２００ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１５ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、２５～７５ｍｇ、３０～６０ｍｇ、または１５ｍｇ～４５ｍｇの化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物。
  32. 前記組成物が、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、または１００ｍｇの化合物Ｉ、その重水素化誘導体、および／または化合物Ｉもしくはその重水素化誘導体の薬学的に許容可能な塩を含む、請求項３１に記載の薬学的組成物。
  33. 前記組成物が、１５ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項３２に記載の薬学的組成物。
  34. 前記組成物が、３０ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項３２に記載の薬学的組成物。
  35. 前記組成物が、４５ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項３２に記載の薬学的組成物。
  36. 前記組成物が、６０ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項３２に記載の薬学的組成物。
  37. 前記組成物が、７５ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項３２に記載の薬学的組成物。
  38. 化合物Ｉが、実質的に純粋な結晶性形態Ａである、請求項３１～３７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  39. 化合物Ｉが、結晶性形態Ａである、請求項３１～３７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
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