JP2024511453A - 選択的アンジオテンシンｉｉ受容体リガンド - Google Patents

Abstract

式Ｉの薬学的化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４が、説明において与えられた意味を有し、これらの化合物は、特発性肺線維症及びサルコイドーシスなどの間質性肺疾患を含む、自己免疫及び／又は線維性疾患の治療において有用である。【化１】TIFF2024511453000020.tif59165【選択図】なし

Description

本発明は、新規な薬学的に有用な化合物、具体的にはアンジオテンシンＩＩ（Ａｎｇ ＩＩ）アゴニスト、より具体的にはＡｎｇ ＩＩ ２型受容体（以下、ＡＴ２受容体）のアゴニスト、特にその受容体に選択的に結合するアゴニストである化合物に関する。本発明は、更に、薬剤としてのそのような化合物の使用、それらを含有する薬学的組成物、及びそれらの製造への合成経路に関する。

プロテアーゼであるレニンは、その唯一の既知の基質（アンジオテンシノーゲン）を切断してアンジオテンシンＩ（Ａｎｇ Ｉ）を形成し、これが次にアンジオテンシン変換酵素（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ、ＡＣＥ）に対する基質として機能してＡｎｇ ＩＩを形成する。内因性ホルモンＡｎｇ ＩＩは、線状オクタペプチド（Ａｓｐ^１－Ａｒｇ^２－Ｖａｌ^３－Ｔｙｒ^４－Ｉｌｅ^５－Ｈｉｓ^６－Ｐｒｏ^７－Ｐｈｅ^８）であり、レニンアンジオテンシン系（ＲＡＳ）の活性成分である。アンジオテンシンＩＩタイプ１（ＡＴ１）受容体は、ほとんどの臓器で発現し、Ａｎｇ ＩＩの病理学的影響の大部分に関与すると考えられている。

Ａｎｇ ＩＩ受容体刺激後の応答の調節において、ＡＴ２受容体の活性化が、ＡＴ１受容体によって媒介される影響に対抗する効果を有することを、成人個体におけるいくつかの研究が実証していると思われる。ＡＴ２受容体は、アポトーシス及び細胞増殖の阻害にも関与していることが示されている（（ｄｅ Ｇａｓｐａｒｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（２０００）５２，４１５－４７２）。より最近では、ＡＴ２受容体アゴニストは、消化不良及び過敏性腸症候群、並びに多臓器不全などの、消化管の障害の治療及び／又は予防において潜在的有用性があることが示されている（国際特許出願第９９／４３３３９号を参照されたい）。ＡＴ２受容体のアゴニズムの予想される薬理学的効果は、一般に、ｄｅ Ｇａｓｐａｒｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．（上記参照）に記載されている。

血管緊張、細胞増殖、炎症、及び細胞外マトリックス合成に対するＡｎｇ ＩＩの刺激効果は、主に、任意の器官におけるＡＴ１受容体と連動する一方で、ＡＴ２受容体の機能は、損傷組織においてより優勢であるように思われ、修復特性及びＡＴ１受容体に対抗する特性を発揮する。例えば、ＡＴ２受容体は、筋細胞肥大及び線維症の低減に関して重要であることが示されている。

間質性肺疾患（ＩＬＤ）は、間質に影響を及ぼす肺疾患の群であり、肺胞周囲の組織が瘢痕化及び／又は肥厚し、それによって呼吸プロセスを阻害することを特徴とする。

ＩＬＤは、閉塞性気道疾患（例えば、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）及び喘息）とは異なり、これらは通常、気管支及び／又は細気管支の狭窄（閉塞）を特徴とする。ＩＬＤは、肺への損傷によって引き起こされ得、異常な治癒応答を引き起こすが、いくつかの場合では、これらの疾患の原因は不明である。ＩＬＤは、化学物質（珪肺症、石綿肺、ある特定の薬物）、感染症（例えば、肺炎）、又はその他の疾患（例えば、関節リウマチ、全身性硬化症、筋炎、又は全身性エリテマトーデス）によって引き起こされる可能性がある。

最も一般的なＩＬＤは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）及びサルコイドーシスであり、どちらも慢性炎症及び肺機能の低減を特徴とする。

サルコイドーシスは、塊（肉芽腫）を形成する炎症細胞の集合を特徴とする原因不明の疾患であり、多くの場合、肺（並びに皮膚及び／又はリンパ節であるが、任意の器官も罹患し得る）で始まる。サルコイドーシスが肺に影響を及ぼす場合、症状としては、咳、喘鳴、息切れ、及び／又は胸痛が挙げられる。

サルコイドーシスの治療は、患者特異的である。ほとんどの場合、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）による対症療法が可能であるが、肺症状を示す患者には、糖質コルチコイド（例えば、プレドニゾン又はプレドニゾロン）、代謝拮抗剤、及び／又はモノクローナル抗腫瘍壊死因子抗体がよく使用される。

ＩＰＦは、世界中で約５００万人が罹患している原因不明の肺疾患である。稀なケースであるが、肺移植を除いて、治癒的治療の選択肢がなく、それは肺機能の慢性的、不可逆的、進行性の悪化をもたらし、ほとんどの場合、２～５年以内に死に至る（生存期間の中央値２．５～３．５年）。全体的な予後はＩＰＦでは不良であるが、個々の患者における進行速度を予測することは困難である。ＩＰＦの危険因子としては、年齢、男性、遺伝的素因及び喫煙歴が挙げられる。年間発生率は１０万人当たり５～１６人で、１０万人当たり１３～２０例の有病率であり、年齢とともに劇的に増加する（Ｋｉｎｇ Ｊｒ ＴＥ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２０１１）；３７８，１９４９－１９６１；Ｎｏｂｌｅ ＰＷ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２０１２）；１２２，２７５６－２７６２）。ＩＰＦは、肺に限定され、免疫系を標的とする療法に不応性であり、その点で、全身性疾患に関連付けられる肺線維症とは区別される。

ＩＰＦを有する患者は、通常、慢性及び進行性の労作性呼吸困難及び咳に起因して、医療補助を求める。肺のイメージングは、古典的には、牽引性気管支拡張症、肥厚した葉間中隔及び胸膜下蜂巣化を明らかにするものである。３つ全ての徴候が存在し、全身結合組織疾患又は環境曝露の証拠がない場合には、ＩＰＦの診断の可能性が非常に高い。確定診断は、通常、肺生検によって行われ、間質性肺疾患の経験を積んだ呼吸器科医、放射線科医及び病理学者を含む専門知識の学際的チームを必要とする。

ＩＰＦは、軽度、中等度、及び重度として定義される異なる予後を有する異なる表現型を示す。軽度の症例は、安定した又はゆっくりと進行する経路をたどるため、患者は、医療的アドバイスを求めるのに数年かかることがある。迅速なＩＰＦでは、より急速な進行を示し、生存期間が短縮され、患者のサブグループ、通常では男性の喫煙者に影響を及ぼす。ＩＰＦの急性増悪は、疾患の急速な悪化として定義され、このサブ集団の患者は、ショートランにおいて高い死亡率となる非常に悪い転帰を示す。ＩＰＦの原因は不明であるが、環境及び遺伝的要因の相互作用から正常な修復ではなく、線維芽細胞による弱まることのない組織リモデリングを引き起こす可能性が高い障害であるように思われ、炎症性ではなく、主に線維症による病態形成である。この疾患が、肺胞上皮細胞の微小損傷及びアポトーシスを介して開始され、隣接する上皮細胞を活性化し、腫瘍様の様式で線維芽細胞及び筋線維芽細胞集団の拡大に関与する因子を産生する幹細胞又は前駆細胞を誘引することを示唆する証拠が続々と得られている。線維芽細胞巣は、肺実質を破壊し、最終的に肺機能の喪失をもたらす過剰量の細胞外マトリックスを分泌する。

肺機能（肺活量）の平均年間減少率は、０．１３～０．２１リットルの範囲内である。症状は診断に１～２年先行し、Ｘ線写真の徴候は症状に先行する場合がある（（Ｌｅｙ Ｂ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．（２０１１）；１８３，４３１－４４０）。

多くの治療アプローチが、抗炎症薬、免疫調節薬、細胞毒性薬、一般的な抗線維症薬、抗酸化薬、抗凝固薬、抗ケモカイン薬、抗血管新生薬物並びにＲＡＳ遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、及びシルデナフィルなど、前臨床モデル及び臨床試験で試験されており、基本的には限られた利点を与えるか、利点を与えないことが示されている（（Ｒａｆｉｉ Ｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｄｉｓ．（２０１３）；５，４８－７３）。

ＩＰＦの現在の治療としては、酸素補給が挙げられる。使用される薬剤としては、ピルフェニドン又はニンテダニブが挙げられるが、疾患の進行を遅らせることについては、限られた効果しかない。更に、これらの薬物はいずれも、一般に（主に胃腸の）副作用を引き起こす。

前述のＩＬＤ（及びＩＰＦ）の薬物治療の全てに関連付けられる欠点が存在し、より安全な及び／又はより有効な治療に対する切実な臨床的ニーズが存在する。

肺胞上皮を修復することは、ＩＰＦにおける治療効果として非常に望ましく、したがって、幹細胞療法も試験されている。いくつかの前臨床試験は、多能性幹細胞の使用により、肺上皮及び内皮細胞に分化することができ、それによって肺損傷及び線維症を修復できる可能性があることを示している。

現在、肺移植は、ＩＰＦ患者の生存を実質的に改善する唯一の介入である。しかしながら、感染症及び移植片拒絶などの合併症が大いに考えられる。

したがって、ＩＰＦに対する新しい治療戦略の開発が重要である。したがって、将来の根本的な課題は、疾患の進行を逆転又は停止させる適切な治療アプローチを開発することである。

米国特許出願第２００４／０１６７１７６号は、Ａｎｇ ＩＩ受容体アゴニストとして有用な三環式複素環の調製について記載している。

ＣＹＰ４５０阻害が低減された選択的ＡＴ２受容体アゴニストは、Ｍａｈａｌｉｎｇａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１０）；１８，４５７０－４５９０に記載されている。

ヒト肝臓ミクロソームにおいて安定性が改善されたＡＴ２受容体リガンドの合成のためのエステル交換法は、Ｗａｎｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０１８）；２８，５１９－５２２に記載されている。

具体的には、国際特許出願第２００２／０９６８８３号は、ＡＴ２受容体アゴニストとしてのイミダゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリルチオフェンスルホンアミド及び誘導体の調製について記載している。その文書に記載されている化合物（実施例１として）のうち、化合物Ｃ２１（Ｎ－ブチルオキシカルボニル－３－（４－イミダゾール－１－イルメチルフェニル）－５－イソブチルチオフェン－２－スルホン－アミド）である。Ｃ２１が、選択的ＡＴ２受容体アゴニストとして約２０個の関連する類似体の群から臨床開発のために選択された。現在、ＩＰＦを含むＡＴ２受容体関連障害の治療のために臨床開発中である（例えば、国際公開第２０１６／１３９４７５号を参照されたい）。

Ｃ２１は、とりわけ、脳卒中、脊髄損傷、鎌状赤血球症、筋ジストロフィー、がん治療に関連する心毒性、末梢神経障害、及び全身性硬化症の治療における潜在的使用のためのものであることも示されている（例えば、国際特許出願第２００４／０４６１４１号、同第２０１６／０９２３２９号、同第２０１６／１０７８７９号、同第２０１６／１３９４７５号、同第２０１７／２２１０１２号、同第２０１９／００８３９３号、及び米国特許出願第２０１２／０３５２３２号を参照されたい）。

Ｃ２１は、他の薬物の代謝に潜在的に影響を及ぼすいくつかのシトクロムＰ４５０酵素（ＣＹＰ）、特にＣＹＰ ２Ｃ９及びＣＹＰ ３Ａ４の両方の強力な阻害剤であり、また不活性スルホンアミド代謝産物に急速に加水分解されるという欠点を有することが、開発中に見出されている。したがって、代謝的に安定であり、かつ／又はＣＹＰ酵素の阻害が少ない、強力かつ選択的なＡＴ２アゴニストを開発することが基本的な課題である。

驚くべきことに、以下に定義するある特定の化学修飾化合物が、選択的ＡＴ２受容体アゴニストであるだけでなく、より強力でもあり、Ｃ２１と比較して、代謝加水分解に対して有意に改善された安定性を有し、かつ／又はより少ないＣＹＰ酵素の阻害を示すことが見出された。

本発明の第１の態様では、式Ｉの化合物であって、

式中、
Ｒ^１が、１つ以上のフッ素原子によって、及び／若しくはＯＲ^７で任意選択的に置換されたＣ_１－４アルキルを表し、
Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立して、Ｈを表すか、若しくは１つ以上のハロゲン原子によって任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキルを表し、
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、及びＹ^４が、独立して、－ＣＨ－若しくは－ＣＦ－を表し、
Ｚが、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^５）－、若しくは直接結合を表し、
Ｒ^４が、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルキルを表し、これらの各々のアルキル部分が、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されかつ／若しくは終端するか、あるいは
Ｒ^４が、アリール、Ｃ_１－６アルキルアリール、Ｃ_１－３アルケニルアリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－６アルキルヘテロアリール、若しくは
Ｃ_１－３アルケニルヘテロアリールを表し、これらの各々が、ハロゲン、－ＣＦ_３、－ＣＦ_３Ｏ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ^５が、Ｈを表すか、若しくは１つ以上のハロゲン原子によって任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキルを表し、
Ｘが、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、若しくはＳを表し、
Ｙが、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、若しくはＳを表し、
但し、
（ａ）Ｘ及びＹが、同じではなく、
（ｂ）ＸがＣＨ＝ＣＨを表す場合、Ｙは、ＣＨのみを表し得、
（ｃ）ＹがＣＨ＝ＣＨを表す場合、Ｘは、ＣＨのみを表し得、
（ｄ）ＹがＯ若しくはＳを表す場合、Ｘは、ＣＨ若しくはＣＨ＝ＣＨを表さないことを条件とし、
Ｒ^６が、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルキルを表し、これらの各々が、１つの以上のハロゲン原子によって任意選択的に置換され、
Ｒ^７が、Ｈを表すか、若しくは１つ以上のフッ素原子によって任意選択的に置換されたＣ_１－３アルキルを表す、化合物、
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
これらの化合物及び塩は、以下「本発明の化合物」と称される。

言及され得る本発明の化合物は、上に及び／又は本明細書の上文に定義されるものを含むが、Ｚが、－Ｎ（Ｒ^５）－を表す。

この明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、適切な場合は常に、単数形で使用される用語には複数形も含まれ、その逆も同様である。

化合物は、プログラムＣｈｅｍｄｏｏｄｌｅ８．１．０によって生成されたＩＵＰＡＣ命名法に従って命名される。

疑義を避けるために、当業者は、本発明の特定の態様（本明細書の上文に定義される式Ｉの化合物を指す、本発明の任意の態様など）の化合物についての本明細書での言及は、全ての実施形態及びその特定の特徴についての言及を含み、その実施形態及び特定の特徴を組み合わせて、更なる本発明の実施形態及び特徴が形成され得ることを理解するだろう。

他に示されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。

薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、慣用的手段により、例えば、本発明の化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と、１当量以上の適切な酸又は塩基とを、任意選択的に溶媒中で、又は塩が不溶である媒体中で反応させ、次いで、標準的技法を用いて（例えば、真空中、凍結乾燥又は濾過によって）、当該溶媒又は当該媒体を除去することにより、形成されてもよい。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することなどによって、当業者に既知の技法を使用して調製され得る。

言及され得る具体的な酸付加塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩などのカルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩などのハロゲン化物塩、硫酸塩及びリン酸塩などの硫酸塩及びリン酸塩などが挙げられる。

言及され得る具体的な塩基付加塩としては、アルカリ金属（Ｌｉ塩、Ｎａ塩及びＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ塩及びＣａ塩など）、又は他の金属（Ａｌ塩及びＺｎ塩など）、アミン塩基（アンモニア、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなど）とともに形成される塩が挙げられる。より具体的には、言及され得る塩基付加塩としては、Ｍｇ塩、Ｃａ塩、最も具体的には、Ｋ塩及びＮａ塩が挙げられる。

本発明の化合物は、固体として存在し得、したがって、本発明の範囲は、その全ての非晶質、結晶質、及び部分結晶質形態を含み、また油としても存在し得る。式Ｉの化合物が結晶及び部分結晶形で存在する場合、そのような形態は溶媒和物を含んでもよく、これも本発明の範囲に含まれる。

本発明の化合物はまた、溶液中（すなわち、好適な溶媒中の溶液中）に存在し得る。例えば、式Ｉの化合物は水溶液中に存在してもよく、その場合、本発明の化合物は水和物の形態で存在してもよい。

本発明の化合物は、二重結合を含有し得、したがって、他に示されない限り、各個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）及びＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在し得る。他に指定されない限り、そのような異性体及びそれらの混合物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物はまた、互変異性を示し得る。全ての互変異性体及びそれらの混合物（特にその単離を可能とするのに十分な安定性を有するもの）は、本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物はまた、１つ以上の不斉炭素原子を含有し得、したがって、光学異性及び／又はジアステレオ異性を示し得る（すなわち、エナンチオマー又はジアステレオマー形態で存在し得る）。ジアステレオマーは、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶化を用いて分離されてもよい。様々な立体異性体（すなわち、エナンチオマー）は、慣用的な、例えば分別晶析又はＨＰＬＣ技法を使用して、化合物のラセミ混合物又は他の混合物を分離することによって単離することができる。あるいは、所望のエナンチオマー又はジアステレオマーは、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさないであろう条件下で、適切に光学的に活性な出発材料から（すなわち、「キラルプール」法）、適切な出発材料と、その後好適な段階で除去され得る「キラル補助剤」との反応によって、誘導体化（すなわち、動的分解を含む分解、例えば、ホモキラル酸で処理した後、ジアステレオマー誘導体をクロマトグラフィーなどの慣用的手段によって分離すること）によって、又は適切なキラル試薬若しくはキラル触媒と、反応させることによって、得ることができ、これらの方法及びプロセスの全ては、当業者に既知の条件下で行われ得る。他に指定されない限り、全ての立体異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。

本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を含む。同様に、「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。

他に指定されない限り、本明細書で定義されるＣ_１－６アルキル基（例えば、Ｃ_１－４アルキル基）、並びにＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルアリール、Ｃ_１－３アルケニルアリール、Ｃ_１－６アルキルヘテロアリール、及びＣ_１－３アルケニルヘテロアリール基のアルキル部分は、直鎖状であり得るか、又は十分な数（すなわち、必要に応じて最低２つ又は３つ）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖状及び／若しくは環式であり得る（例えば、Ｃ_３－６シクロアルキル基を形成し得る）。十分な数（すなわち、最低４つ）の炭素原子が存在する場合、そのような基はまた、部分環式であり得る（例えば、Ｃ_４－６部分シクロアルキル基を形成し得る）。例えば、言及され得るシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。同様に、言及され得る部分環式アルキル基（「部分シクロアルキル」基とも称され得る）としては、シクロプロピルメチルが挙げられる。十分な数の炭素原子が存在する場合、そのような基はまた、多環式（例えば、二環式又は三環式）及び／又はスピロ環式であり得る。

アルキル基及びアルコキシ基は、十分な数（すなわち、最低３つ）の炭素原子が存在する場合、不飽和であり得、したがって二重又は三重結合を組み込み得る。

言及され得る具体的なアルキル基としては、直鎖（すなわち、分岐及び／又は環式ではない）アルキル基が挙げられる。例えば、Ｃ_１－６アルキル基、及びＣ_１－６アルコキシ基のアルキル部分としては、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル；ｎ－プロピル、２－メチルプロピル又はイソプロピルなどのプロピル；エチル；及びメチルが挙げられるが、これらに限定されない。

いかなる疑義も避けるために、Ｃ_１－６アルキル基とＣ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルアリール、Ｃ_１－３アルケニルアリール、Ｃ_１－６アルキルヘテロアリール、及びＣ_１－３アルケニルヘテロアリール基のアルキル部分との結合点は、そのような基のアルキル部分を介する。

疑義を避けるために、アルコキシ基はその基の酸素原子を介して分子の残りの部分に結合し、アルコキシアルキル基はその基のアルキル部分を介して分子の残りの部分に結合する。

他に指定されない限り、アルコキシは、「アルキル」という用語が上の意味を有するＯ－アルキル基を指す。

本明細書で使用される場合、ヘテロ原子についての言及は、当業者によって理解されるそれらの通常の意味をとるであろう。言及され得る特定のヘテロ原子には、リン、セレン、テルル、シリコン、ホウ素、酸素、窒素及び硫黄（例えば、酸素及び窒素などの酸素、窒素及び硫黄）が含まれる。

本明細書で使用され得る場合、「ヘテロアリール」（ヘテロ芳香族とも称され得る）環又は基についての言及は、１つ以上のヘテロ原子（酸素、窒素、及び／又は硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子など）を含有するヘテロ芳香族基を指し得る。そのようなヘテロアリール基は、１つ、２つ、又は３つの環を含むことができ、そのうちの少なくとも１つは芳香族である（その芳香環は、１つ以上のヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい）。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系における任意の好適な原子上に（例えば、好適なＮ原子上に）位置し得る。

ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、（適切な場合）ヘテロ原子を含む環系の任意の原子を介し得る。二環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基は、１つ以上の更なる芳香族又は非芳香族複素環式環に融合されたベンゼン環を含み得、この場合、多環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、ベンゼン環又はヘテロアリール／ヘテロ芳香族環若しくは複素環式環を含む任意の環を介し得る。

疑義を避けるために、当業者は、本発明の化合物の一部を形成し得るヘテロアリール基が、当業者に既知であるように、化学的に得ることが可能であるものであることを理解するであろう。様々なヘテロアリール基、例えば、ピリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、チエノチオフェニル、トリアジニル、ピリミジニル、フロピリジニル、インドリル、アザインドリル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、インダゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、及びプリニルなどが、当業者に周知であろう。

疑義を避けるために、ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の酸化物（例えば、Ｎ－オキシド）もまた、本発明の範囲内に包含される。

上記のように、ヘテロアリールは、一方の環が芳香族である（他方は芳香族であってもなくてもよい）多環式（例えば、二環式）基を含む。したがって、言及され得る他のヘテロアリール基としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール、３，４－ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インドリニル、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピリミジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、チオクロマニルなどの基が挙げられる。

本明細書で使用され得る場合、「アリール」という用語は、Ｃ_６－１４（例えば、Ｃ_６－１０）芳香族基を指し得る。そのような基は、単環式又は二環式であり得、二環式の場合、全体的に芳香族であるか、又は部分的に芳香族であるかのいずれかであり得る。言及され得るＣ_６－１０アリール基としては、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、インダニルなど（例えば、フェニル、ナフチルなど）が挙げられる。

芳香族基は、芳香族性を可能にする好適な数の二重結合をその中に含む環式基として示され得る。

当業者は、本発明の化合物の一部を形成し得るアリール基が、当業者に知られているように、化学的に得られるものであることを理解するであろう。

疑義を避けるために、アリール基上の置換基の結合点は、環系の任意の好適な炭素原子を介し得る。

本発明はまた、１つ以上の原子が、通常自然界で見出される（又は自然界で最も豊富に見出される）原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって、実際には置き換えられてはいるが、本明細書に記載のものと同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本明細書で特定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内であると企図される。したがって、本発明の化合物はまた、重水素化化合物、すなわち、１つ以上の水素原子が水素同位体重水素によって置き換えられている本発明の化合物も含む。

本発明の化合物中の２つ以上の置換基の同一性が同じであり得る場合、それぞれの置換基の実際の同一性は決して相互に依存しない。例えば、２つ以上のハロ基が存在する状況では、それらの基は同じであっても異なっていてもよい（例えば、２つのクロロ基、又はフルオロ基とクロロ基）。同様に、２つ以上のアルキル基が存在する場合、問題の基は、それらの炭素原子の数に関して、及び／又はそれらが線状、分岐、不飽和、若しくはその他であるかどうかに関して、同じであっても異なっていてもよい。

更に、置換基自体が１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されると指定されている場合（例えば、ハロから独立して選択される１つ以上の基によって任意選択的に置換されたブチル）、これらの置換基は、可能な場合、同じか又は異なる原子上に位置し得る。そのような任意選択的な置換基は、その任意の好適な数で存在し得る（例えば、関連する基は、１つのそのような置換基などの１つ以上のそのような置換基で置換され得る）。

基が、任意選択的に置換されていると本明細書で言及される場合、そのような任意選択的な置換基は、存在しなくてもよい（すなわち、そのような任意選択的な置換基についての言及が除去されてもよい）ことが特に企図され、その場合、任意選択的に置換された基は、非置換として言及され得る。

他に指定されない限り、置換基（任意選択的かどうかにかかわらず）は、それらが結合し得る基上の任意の点に位置し得る。この点で、１つ以上の置換基によって置換され得るアルキル及びアルコキシ基（例えば）はまた、そのような置換基（すなわち、例えば、アルキル又はアルコキシ鎖の末端に位置することを意味する）によって終端され得る。

疑義を避けるために、式Ｉの化合物中の２つ以上の置換基の同一性が同じであり得る場合、それぞれの置換基の実際の同一性は決して相互に依存しない。例えば、Ｒ^２及びＲ^３が両方ともＣ_１－６アルキルである場合では、問題のＣ_１－６アルキル基は、同じであっても異なっていてもよい。

当業者であれば、本発明の主題である本発明の化合物には、入手可能なもの、すなわち、安定な形態で調製され得るものが含まれることを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物には、単離、例えば、反応混合物からの有用な純度までの単離を生き残るのに十分に頑強である化合物が含まれる。

本発明の好ましい化合物としては、
Ｒ^１が、最大３つのハロゲン原子によって任意選択的に置換された、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）、又はブチル（例えば、ｎ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）（例えば、ＣＨ_２ＣＨＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ又はＣＨ_２ＣＦ_３）を表し、
Ｒ^２及びＲ^３が、独立して、Ｈを表すか、又は最大３つのハロゲン原子によって任意選択的に置換されたＣ_１－４アルキル基（メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ－プロピル）、又はブチル（例えば、ｎ－ブチル）など）（例えば、ＣＨ_２ＣＨＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ又はＣＨ_２ＣＦ_３）を表し、
Ｚが、Ｏ、又は具体的には－Ｎ（Ｒ^５）－を表し、
Ｒ^４が、Ｃ_１－４アルキル基（メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ－プロピル又はイソプロピル）、ブチル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、又はｎ－ブチルなど）（これらの各々が、最大３つのハロゲン（例えば、フッ素）原子又は－ＯＨ基によって任意選択的に置換されかつ／又は終端する）；フェニル；Ｃ_１－３アルキルアリール（例えば、ベンジル）；又はＣ_１－４アルキルヘテロアリール（例えば、２－メチルピリジニル、２－メチルチオフェニル、又は２－メチルフラニル）（これらの各々が、最大３つのハロゲン（例えば、フッ素）原子によって任意選択的に置換され又は終端する）を表し、
Ｒ^５が、Ｈを表すか、又はＣ_１－４アルキル基（メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ－プロピル）、又はブチル（例えば、イソブチル）など）を表し、
Ｘ又はＹの一方が、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、Ｓ、又はＮを表し、他方が、ＣＨ、Ｏ、Ｓ、又はＮを表し（ただし、本明細書の上文に定義される構造的な制限が適用されることを条件とする）、
Ｒ^６が、Ｃ_１－４アルキル（メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ－プロピル）、又はブチル（例えば、ｎ－ブチル）など）、又はＣ_１－４アルコキシ－Ｃ_１－４アルキルを表し、これらの各々が、１つ以上のフッ素原子によって任意選択的に置換され、
Ｒ^７が、Ｈ、メチル、エチル、又はプロピル（例えば、ｎ－プロピル）を表すものが挙げられる。

本発明のより好ましい化合物としては、Ｚが、Ｏ、又はより具体的には、－Ｎ（Ｒ^５）－を表し、
Ｒ^１が、メチル、エチル、イソプロピル、又はｔｅｒｔ－ブチルを表し、
Ｒ^２及びＲ^３が独立してＨ又はメチルを表し、
Ｒ^４が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、若しくはイソブチル（これらの各々が、１つ以上のフッ素原子又は－ＯＨ基によって任意選択的に置換されかつ／又は終端する）；ベンジル；２－メチルピリジニル、２－メチルチオフェニル、又は２－メチルフラニルを表し、
Ｒ^５が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、又はイソブチルを表し、
Ｒ^６が、最大３つのフッ素原子によって任意選択的に置換されるか又はより好ましくは終端した、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、又はイソブチルを表し、
Ｘ若しくはＹの一方が、ＣＨ＝ＣＨを表し、他方が、ＣＨを表すか、又はＸ若しくはＹの一方が、Ｏ若しくはＳを表し、他方が、Ｎを表すものが挙げられる。

本発明の特に好ましい化合物としては、
Ｒ^２及びＲ^３が、両方ともＨを表し、
Ｙ^１が、－ＣＨ－又は－ＣＦ－を表し、
Ｙ^２、Ｙ^３、及びＹ^４が、全て－ＣＨ－を表し、
Ｚが－Ｎ（Ｒ^５）－を表す場合、Ｒ^５は、Ｈを表し、
Ｒ^６が、イソブチルを表し、
Ｘが、ＣＨを表し、Ｙが、ＣＨ＝ＣＨを表すか、又はＸが、Ｎを表し、Ｙが、Ｓを表し、
Ｒ^７が、Ｈ又はメチルを表すものが挙げられる。

本発明の更に特に好ましい化合物としては、Ｚが、直接結合を表す場合、
Ｒ^２及びＲ^３が、両方ともＨを表し、
Ｙ^１が、－ＣＨ－又は－ＣＦ－を表し、
Ｙ^２、Ｙ^３、及びＹ^４が、全て－ＣＨ－を表すものが挙げられる。

本発明のより好ましい化合物としては、
Ｘが、ＣＨを表し、Ｙが、ＣＨ＝ＣＨを表し、
Ｒ^１が、メチル、エチル、イソプロピル、又はｔｅｒｔブチルを表し、
Ｒ^２及びＲ^３が、両方ともＨを表し、
Ｙ^１が、－ＣＨ－又は－ＣＦ－を表し、
Ｙ^２、Ｙ^３、及びＹ^４が、全て－ＣＨ－を表し、
Ｚが、－Ｏ－を表し、
Ｒ^４が、メチル、エチル、又はｎ－ブチルを表し、これらの各々が、－ＯＨ基によって任意選択的に置換されかつ／又は終端し、
Ｒ^６が、イソブチルを表すものが挙げられる。

したがって、言及され得る本発明の特に好ましい化合物としては、
４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチル－Ｎ－（（チオフェン－２－イルメチル）カルバモイル）チアゾール－５－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（（ピリジン－２－イルメチル）カルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（（チオフェン－２－イルメチル）カルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
３－（３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－｛［２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］メチル｝－２－ビフェニルｙｌスルホニル）－１－［（２－ピリジル）メチル］尿素、
（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸エチル、
（（３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸エチル、
（（３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（４’－（（２－エチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
（（３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸エチル、
（（３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（（４’－（（２－エチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸エチル、
（（４’－（（２－エチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニルカルバミン酸２－ヒドロキシエチル、
（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニルカルバミン酸２－ヒドロキシエチル、又は
（５－イソブチル－４’－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニルカルバミン酸メチル、が挙げられる。

（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェン－イル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、若しくは
（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビ－フェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
又はその薬学的に許容される塩ではない、本発明の化合物が更に提供される。

更に、式Ｉの化合物において、
Ｒ^１が、ｔｅｒｔ－ブチル又は２－ヒドロキシプロパ－２－イルを表し、
Ｒ^２及びＲ^３が、両方ともＨを表し、
Ｙ^１が、－ＣＦ－を表し、
Ｙ^２、Ｙ^３、及びＹ^４が、全て－ＣＨ－を表し、
Ｚが、－Ｏ－を表し、
Ｘが、ＣＨを表し、
Ｙが、ＣＨ＝ＣＨを表し、
Ｒ^６が、イソプロピルを表す場合、
（ａ）Ｒ^４が、メチルを表さないか、又は
（ｂ）Ｒ^４が、Ｃ_１－２アルキルを表さないか、又は
（ｃ）Ｒ^４が、ｎ－ブチルを表さない、本発明の化合物が提供される。

更に、式Ｉの化合物において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｚ、Ｘ、及びＹが、直前に上に定義されるとおりであり、Ｒ^６が、イソプロピル又はイソブチルを表す場合、
（ａ）Ｒ^４が、メチルを表さないか、又は
（ｂ）Ｒ^４が、Ｃ_１－２アルキルを表さないか、又は
（ｃ）Ｒ^４が、ｎ－ブチルを表さない、本発明の化合物が提供される。

更に、式Ｉの化合物において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｚ、Ｘ、及びＹが、直前に上に定義されるとおりであり、Ｒ^６が、ｎ－プロピル、イソプロピル、又はイソブチルを表す場合、
（ａ）Ｒ^４が、メチルを表さないか、又は
（ｂ）Ｒ^４が、Ｃ_１－２アルキルを表さないか、又は
（ｃ）Ｒ^４が、ｎ－ブチルを表さない、本発明の化合物が提供される。

更に、式Ｉの化合物において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｚ、Ｘ、及びＹが、直前に上に定義されるとおりであり、
Ｒ^１が、１つ以上のフッ素原子によって、及び／若しくはＯＲ^７で任意選択的に置換されたＣ_２－４アルキルを表し、
Ｒ^６が、イソプロピル又はイソブチルを表す場合、
（ａ）Ｒ^４が、メチルを表さないか、又は
（ｂ）Ｒ^４が、Ｃ_１－２アルキルを表さないか、又は
（ｃ）Ｒ^４が、ｎ－ブチルを表さない、本発明の化合物が提供される。

更に、式Ｉの化合物において、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｚ、Ｘ、及びＹが、直前に上に定義されるとおりであり、
Ｒ^１が、１つ以上のフッ素原子によって、及び／若しくはＯＲ^７で任意選択的に置換されたＣ_２－４アルキルを表し、
Ｒ^６が、ｎ－プロピル、イソプロピル、又はイソブチルを表す場合、
（ａ）Ｒ^４が、メチルを表さないか、又は
（ｂ）Ｒ^４が、Ｃ_１－２アルキルを表さないか、又は
（ｃ）Ｒ^４が、ｎ－ブチルを表さない、本発明の化合物が提供される。

ＩＵＰＡＣ名は、プログラムＣｈｅｍｄｏｏｄｌｅ８．１．０から生成した。

本発明のより好ましい化合物としては、以下に記載の実施例の化合物が挙げられる。

式Ｉの化合物は、例えば以下に記載される当業者に周知の技法に従って作製され得る。

本発明の更なる態様によれば、式中Ｚが－Ｎ（Ｒ^５）－を表す、式Ｉの化合物の調製のためのプロセスが提供され、プロセスが、
（ｉ）式ＩＩの化合物であって、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｘ、及びＹが、本明細書の上文に定義されるとおりであり、Ｌが、Ｃ_１－６アルキル又はアリール基（フェニルなど）を表す、式ＩＩの化合物と、式ＩＩＩの化合物又はその塩であって、
ＮＨＲ^４Ｒ^５ ＩＩＩ
式中、Ｒ^４及びＲ^５が、本明細書の上文に定義されるとおりである、式ＩＩＩの化合物又はその塩との反応であって、例えば、トルエン、アセトニトリル、若しくはジオキサンなどの好適な溶媒、及び／又はトリエチルアミン、若しくは４－ジメチルアミノピリジン、若しくは炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下での、ほぼ室温又は室温超（例えば、最大９０～１１０℃）での反応、
（ｉｉ）Ｒ^５がＨを表す式Ｉの化合物の場合では、式ＩＶの化合物であって、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３Ｙ^４、Ｘ、及びＹが、本明細書の上文に定義されるとおりである、式ＩＶの化合物と、式Ｖの化合物であって、
Ｒ^４－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ Ｖ
式中、Ｒ^４が、本明細書の上文に定義されるとおりである、式Ｖの化合物との反応であって、例えば、任意選択的に、塩化銅（Ｉ）、及び／又は好適な塩基（例えば、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジ－イソプロピルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、又はそれらの混合物）、及び適切な溶媒（例えば、ピリジン、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド）の存在下での、ほぼ室温又は室温超（例えば、最大６０～７０℃）での反応。
（ｉｉｉ）Ｚが－Ｎ（Ｒ^５）－を表し、Ｒ^５がＨを表すか、又はＺが直接結合を表す式Ｉの化合物の場合、本明細書の上文に定義される式ＩＶの化合物と、式ＶＩであって、

式中、Ｒ^４が、本明細書の上文に定義されるとおりであり、Ｘ^１が、好適な脱離基（例えば、ハロ（例えば、クロロ又はブロモ）、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、又は－Ｏ－Ｃ_１－６アリール（例えば、ＯＰｈ）である、式ＶＩの化合物との反応であって、例えば、好適な塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジ－イソプロピルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、又はそれらの混合物）、及び適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はトルエン）の存在下での、室温超のマイクロ波照射下での反応を含む。あるいは、Ｘ^１が、ヒドロキシ基を表す場合、反応は、標準的なＥＤＣＩカップリング条件、例えば、カルボキシル活性化剤（例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）の存在下で行われ得る。Ｚが－Ｏ－を表す式Ｉの化合物の場合、本明細書の上文で定義される式ＩＩの化合物と、式ＶＩＩの化合物であって、
Ｒ^４ＯＨ ＶＩＩ
式中、Ｒ^４が、本明細書の上文に定義されるとおりである、式ＶＩＩの化合物との反応。この反応は、溶媒の非存在下で、室温超（例えば、使用されるアルコールの還流温度）で実施され得る。

式ＩＩの化合物は、本明細書の上文に定義される式ＩＶの化合物と、式ＶＩＩＩの化合物であって、

式中、Ｘ^１ａ及びＸ^１ｂが、両方とも各々、本明細書の上文に定義されるＸ^１を表し、同じであっても異なってもよい、式ＶＩＩＩの化合物との反応であって、例えば、本明細書の上文に定義される好適な塩基及び適切な溶媒（例えば、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はトルエン）の存在下での、室温未満、ほぼ室温、又は室温超（例えば、０℃、又は最大５０～７０℃）での反応によって調製され得る。

式ＩＶの化合物は、式ＩＸの化合物であって、

式中、Ｒ^６、Ｘ、及びＹが、本明細書の上文に定義されるとおりであるか、又はそのＮ保護誘導体であり、Ｘ^２が、好適なクロスカップリング基を表す、式ＩＸの化合物と、式Ｘの化合物であって、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、及びＹ^４が、本明細書の上文に定義されるとおりであり、Ｘ^３が、好適なクロスカップリング基を表す、式Ｘの化合物との反応によって調製され得る。上のカップリング反応は、好ましくはＳｕｚｕｋｉ反応であり、したがって、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下で行われ得、これは、Ｘ^２及びＸ^３のうちの一方が、好適なＳｕｚｕｋｉクロスカップリング基（又は「パートナー」）のうちのいずれか１つ、すなわちボロン酸（－Ｂ（ＯＨ）_２）又はボロン酸エステル（例えば、ＭＩＤＡ誘導体又はピナコールエステル）、及びヨード又はブロモなどのハロ基を表し、他方が、他の基を表すことを意味する。標準的なＳｕｚｕｋｉ条件をこの反応に適用することができ、条件としては、例えば、適切なカップリング触媒系（例えば、［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、又はＰｄ（ＯＡｃ）_２／リガンド（リガンドが、例えば、ＰＰｈ_３、Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）_３、又は１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり得る）などのパラジウム触媒）、及び好適な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はジ－イソ－プロピルアミン）、並びに好適な溶媒系（例えば、トルエン、エタノール、ジメトキシメタン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジオキサン、又はそれらの混合物）の存在が挙げられる。この反応は、室温以上で実施することができる（例えば、使用される溶媒系の還流温度で）実施することができる。この反応は、室温超のマイクロ波照射下で実施することができる。式ＩＸの化合物の保護バージョンが使用される場合、この反応に続いて、例えば以下に記載の標準的な条件下でのＳＯ_２ＮＨ基の脱保護が行われ得る。式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物との反応に続いてまた、そのように形成された中間体を好適な酸と反応させて、酸付加塩、又はより好ましくはそのＮ保護バージョンが形成され得る。好適な酸付加塩には、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びシュウ酸塩が含まれる。

あるいは、式ＩＶの化合物は、式ＸＩの化合物であって、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、本明細書の上文に定義されるとおりである、式Ｘの化合物と、式ＸＩＩの化合物であって、

式中、Ｒ^６、Ｘ^１、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｘ、及びＹが、本明細書の上文に定義されるとおりである（Ｘ^１が、具体的には、ブロモを表し得る）か、又はそのＮ保護誘導体である、式ＸＩＩの化合物との反応であって、例えば、好適な塩基（例えば、ピリジン）及び適切な有機溶媒（例えば、トルエン）の存在下での、ほぼ室温又は室温未満での反応によって調製され得る。式ＸＩの化合物の保護バージョンが使用される場合、この反応に続いて、例えば以下に記載の標準的な条件下でのＳＯ_２ＮＨ基の脱保護が行われ得る。更に、式ＩＶの化合物は、このようにして、例えば、とりわけ英国特許出願第２２８１２９８号に記載されているプロセスに従って、又は類似して調製することができる。

式Ｘの化合物は、標準的な技法によって、例えば、本明細書の上文に定義される式ＩＸの化合物と、式ＸＩＩＩの化合物であって、

式中、Ｘ^１、Ｘ^３、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、及びＹ^４が、本明細書の上文に定義されるとおりである、式ＸＩＩＩの化合物との反応であって、例えば、式ＩＶの化合物の調製に関して本明細書の上文に記載したものと同様の条件下での反応によって調製され得る。

式ＸＩＩの化合物は、当技術分野で既知である。例えば、それらは、とりわけ米国特許第５，３１２，８２０号、英国特許出願第２２８１２９８号、及び／又は国際特許出願第０２／０９６８８３号に記載されているプロセスに従って、又は類似して調製することができる。

式ＩＸの化合物は、当技術分野で既知である。例えば、それらは、とりわけ国際特許出願第０２／０９６８８３号に記載のプロセスに従って、又は類似して調製され得る。

式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩ、及びＸＩＩＩの化合物は、市販されているか、文献において既知であるかのいずれかであるか、又は本明細書に記載のプロセスを用いる類推によって、若しくは慣用的な合成手順によってのいずれかで、標準的な技法に従って、適切な試薬及び反応条件を使用して容易に入手可能な出発物質から得ることができる。

上記及び下記のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要があり得ることは、当業者に理解されるであろう。

保護することが望ましい官能基としては、スルホンアミド、アミド、アミノ、及びアルデヒドが挙げられる。スルホンアミド、アミド、及びアミノの好適な保護基としては、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２－トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、又はｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。アルデヒドのための好適な保護基としては、メタノール又はエタノールなどのアルコール、及び１，３－プロパンジオールなどのジオール、又は好ましくは、１，２－エタンジオール（したがって、環式アセタールを形成する）が挙げられる。官能基の保護及び脱保護は、上に言及されるスキームにおける反応の前又は後に行われ得る。

保護基は、当業者に周知の技法及び下記の技法に従って、適用及び除去され得る。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技法を用いて、保護されていない化合物に化学的に変換され得る。関与する化学反応の種類は、保護基の必要性及び種類、並びに合成を達成するための順序を決定付けるであろう。保護基の使用は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に完全に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

医療的使用及び薬学的使用
本明細書に記載されるように、本発明の化合物、またしたがってそれを含む組成物及びキットは、薬学的活性を有し、及び／又は経口投与若しくは非経口投与後に体内で代謝されて薬学的活性を有する化合物を形成するため、有用である。

ゆえに、本発明の更なる態様によれば、医薬品として使用するための（又は薬剤として使用するための）、以下に定義されるような本発明の化合物が提供される。

具体的には、本発明の化合物は、ＡＴ２受容体のアゴニストである。したがって、本発明の化合物は、Ａｎｇ ＩＩの内因的な産生が欠損する状態、及び／又は、ＡＴ２受容体の活性の増加が望ましいか又は必要とされる状態において有用であることが期待される。

より具体的には、本発明の化合物は、ＡＴ２受容体のアゴニストであり、特に、例えば以下に記載の試験において実証され得るように、そのサブ受容体の選択的（ＡＴ１受容体に対する）アゴニストである。

ＡＴ２受容体アゴニストとしては、ＡＴ２受容体を完全に活性化するもの、及び部分的に活性化するものが挙げられる。したがって、本発明の化合物は、ＡＴ２受容体に選択的に結合し得、そしてＡＴ２受容体においてアゴニスト活性を示し得る。ＡＴ２受容体に「選択的に結合する」化合物は、所与の濃度での関連化合物の親和性比（ＡＴ２：ＡＴ１）が、少なくとも１００：１、好ましくは少なくとも１０００：１などの、少なくとも５０：１であることを含む。

本発明の化合物は、更に、ＡＴ２受容体が発現され、それらの刺激が望ましいか又は必要とされる状態において有用であることが期待される。

これに関して、本発明の化合物は、血管収縮、線維症、細胞増殖及び／若しくは分化の増加、心筋収縮性の増加、心血管肥大の増加、並びに／又は体液及び電解質保持の増加、並びに皮膚障害及び筋骨格障害を特徴とする状態の治療において必要とされる。

本発明の化合物はまた、トロンボキサン受容体活性を示し得る。この点に関して、本発明の化合物は、血小板の活性化及び／又は凝集に対する阻害効果（したがって、例えば、抗血栓効果）を有してよく、及び／又は治療的方法で血管収縮及び／又は気管支収縮を低減し得る。

本発明の化合物は、更に、ストレス関連障害の治療、並びに／又は微小循環、及び／若しくは粘膜保護機構の改善において必要とされる。

したがって、本発明の化合物は、上に示したことを特徴とし得、例えば、胃腸管、心血管系、気道、腎臓、眼、女性生殖（排卵）系、及び中枢神経系（ＣＮＳ）のものである障害の治療において有用であることが期待される。

言及され得る胃腸管の障害としては、食道炎、バレット食道、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化不良（非潰瘍性消化不良を含む）、胃食道逆流、刺激性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、肝障害（肝炎など）、胆嚢疾患、多臓器不全（ＭＯＦ）及び敗血症が挙げられる。言及され得る他の胃腸障害としては、口内乾燥症、胃炎、胃不全麻痺、過酸性、胆道の障害、コエリシア、クローン病、潰瘍性大腸炎、下痢、便秘、大腸炎、食欲不振、嘔吐、悪心、消化不良、及びショーグレン症候群が挙げられる。

言及され得る気道の障害としては、喘息、閉塞性肺疾患（慢性閉塞性肺疾患など）、肺炎、肺高血圧、及び成人呼吸窮迫症候群などの炎症性障害が挙げられる。

言及され得る腎臓の障害としては、腎不全、腎炎、及び腎性高血圧症が挙げられる。

言及され得る眼の障害としては、糖尿病性網膜症、早発性網膜症、及び網膜微小血管形成が挙げられる。

言及され得る女性生殖器系の障害としては、排卵機能障害が挙げられる。

言及され得る心臓血管系障害としては、高血圧、心臓肥大、心不全（駆出率が維持された状態の心不全を含む）、アテローム性動脈硬化症、動脈血栓症、静脈血栓症、内皮機能障害、内皮病変、バルーン拡張後狭窄、血管新生、糖尿病性合併症、微小血管機能障害、アンギナ、心不整脈、間欠性クラウディケート、子癇前症、心筋梗塞、再梗塞、虚血性病変、勃起機能障害、及び新生内膜増殖が挙げられる。

言及され得るＣＮＳの疾患としては、認知機能障害、食物摂取の機能障害（空腹／満腹）及び喉の渇き、脳卒中、脳出血、脳塞栓及び脳梗塞、多発性硬化症（ＭＳ）、アルツハイマー病、並びにパーキンソン病が挙げられる。

本発明の化合物はまた、成長代謝及び増殖の調節、例えば、加齢、肥大性障害、前立腺肥大症、自己免疫障害（例えば、関節リウマチなどの関節炎、又は全身性エリテマトーデス）、乾癬、肥満、神経細胞の再生、潰瘍の治癒、脂肪組織の過形成の抑制、幹細胞の分化及び増殖、線維性障害、がん（例えば、胃腸管（食道又は胃を含む）の又はその中における）、前立腺、乳房、肝臓、腎臓、並びにリンパ腫、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、血液悪性腫瘍など）、アポトーシス、腫瘍（一般的に）、並びに肥大、糖尿病、神経病変、並びに臓器拒絶反応の治療においても有用であり得る。

本発明の化合物はまた、卒中、脊髄損傷、鎌状赤血球症、筋ジストロフィー、がん治療関連心毒性、末梢神経障害、及び具体的には、全身性硬化症の治療に有用である。

本発明の化合物は、サルコイドーシス又は線維症、より具体的には肺線維症及び特にＩＰＦなどのＩＬＤ、並びに全身性硬化症、関節リウマチ、筋炎若しくは全身性エリテマトーデスなどのＩＬＤを誘発し得る状態、又は肺高血圧症及び／若しくは肺動脈性肺高血圧症などのＩＬＤに関連付けられる状態の治療及び／又は予防において特に必要とされる。

本発明の化合物は、肺線維症、具体的にはＩＰＦの治療において特に有用である。

本発明の更なる態様によれば、肺線維症、特にＩＰＦの治療の方法であって、そのような症状に罹患しているヒトに治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。

ＩＰＦを含む肺線維症の治療において、本発明の化合物は、線維症の低減及び細胞外マトリックスの更なる沈着の予防を伴う抗線維症効果を有し得る。本発明の化合物は、肺瘢痕化／創傷治癒を低減し得、また抗アポトーシス効果を有し、それによって、肺線維症の発症の開始因子である肺胞内皮細胞のアポトーシスを予防し得る。本発明の化合物はまた、抗増殖効果を有し得、したがって、肺線維症における線維芽細胞及び筋線維芽細胞のがん様の増殖を減少させる。本発明の化合物はまた、肺線維症における血管リモデリングを改善し、それによって二次性肺高血圧症を低減し得る。最後に、本発明の化合物は、抗炎症、抗成長因子（例えば、形質転換成長因子ベータ）、及び／又は抗サイトカイン効果を示し得る。

加えて、本発明の化合物はまた、線維性結合組織の過剰な蓄積を特徴とする１つ以上の内臓の任意の線維性状態の治療若しくは予防において、並びに／又は線維形成の治療若しくは予防において、並びにそれらに関連付けられ得る罹患及び死亡において有用であり得る。そのような線維症は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、多臓器炎症などの急性炎症状態、内的若しくは外的外傷（例えば、損傷）によって、又は感染症によって引き起こされ得る傷害及び／又は不全に関連付けられ得る。

したがって、そのような状態は、ウイルス、細菌、又は真菌感染症（例えば、ウイルス性気道感染症）によって引き起こされる敗血症又は敗血症性ショックからもたらされ得る。更に、急性肺損傷、ＡＲＤＳ、及び特にＳＡＲＳは、コロナウイルスなどのウイルスによって引き起こされ得、内部組織損傷、及び／又は呼吸器上皮などの関連する内部（例えば、粘膜）組織の機能障害をもたらし得、したがってウイルス誘発性肺炎、低肺機能、呼吸機能障害、呼吸困難、及び／又は呼吸不全をもたらし得る、新型ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を含む。そのような組織損傷はまた、重篤な線維症を生じ得る。例えば、新型コロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるＳＡＲＳ病（コロナウイルス病２０１９又はＣＯＶＩＤ－１９）は、多くの場合、線維症をもたらすことが知られている。

本発明の化合物は、ＡＴ２受容体の活性化が望ましいか又は必要とされるが、１つ以上のＣＹＰ酵素の阻害が望ましくない疾患又は状態の治療において特に有用である。

本発明の代替的な実施形態では、ＡＴ２受容体の活性化が望ましいか又は必要とされるが、ＣＹＰ酵素の阻害が望ましくない疾患又は状態の治療に使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。

「ＡＴ２受容体の活性化が望ましいか又は必要とされるが、ＣＹＰの阻害が望ましくない疾患又は状態」は、ＡＴ２受容体の活性化によって治療可能であることが知られている、以下に言及されるものなどの疾患又は状態を含むが、そのような状態の既存の治療は、ＣＹＰによって代謝される他の治療剤の投与を含み得る。したがって、そのような疾患又は状態は、少なくとも１つのＣＹＰ酵素の阻害が必要とされない、有利でない、及び／若しくは望ましくない状態、又はそのような阻害が患者にとって有害である若しくはあり得る状態を含み得る。

ＡＴ２受容体の活性化が望ましいか又は必要とされるが、ＣＹＰ酵素の阻害が望ましくない特定の疾患又は状態は、間質性肺疾患（例えば、肺線維症、ＩＰＦ、全身性硬化症及びサルコイドーシス）、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬及び炎症性腸疾患）、慢性腎臓疾患（例えば、糖尿病性腎症）、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症、妊娠高血圧腎症、及び／又は梗塞（例えば、心筋梗塞及び脳卒中）である。したがって、本発明の化合物は、ＩＰＦなどの間質性肺疾患、関節リウマチなどの自己免疫疾患、糖尿病性腎症などの慢性腎臓疾患、肺動脈性肺高血圧症を含む肺高血圧症、及び／又は心筋梗塞などの梗塞の治療に特に有用である。

本発明の更なる態様によれば、ＡＴ２受容体の活性化が望ましいか又は必要とされるが、ＣＹＰ酵素の阻害が望ましくない疾患又は状態（肺線維症など、具体的にはＩＰＦ）の治療の方法が提供され、方法が、関連する状態に罹患しているヒトに治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。

本発明の化合物は、上の状態のうちのいずれかの治療的、緩和的、及び／又は診断的な治療、並びに予防的治療（状態の悪化（ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ）及び／又は悪化（ｗｏｒｓｅｎｉｎｇ）を防止及び／又は抑止することを含む）の両方において必要とされる。

本発明の化合物は、通常、経口、静脈内、皮下、頬側、直腸、皮膚、鼻腔内、気管内、気管支内に、他の非経口経路によって、又は吸入若しくは肺経路若しくはそれらの任意の組み合わせを介して、薬学的に許容される剤形で、溶液中、懸濁液中、エマルジョン（ナノ懸濁液を含む）中、又はリポソーム製剤中で投与される。投与の追加の方法としては、動脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、門脈内投与、皮内投与、硬膜外投与、髄腔内投与、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、異なる投与経路を使用して、単独で（例えば、別々に）、及び／又は連続して、及び／又は同時に並行して（例えば、同時発生的に）投与され得るが、好ましくは、経口投与用の錠剤、カプセル、又はエリキシル、直腸投与用の坐剤、非経口投与若しくは筋肉内投与用の若しくは吸入による滅菌溶液、懸濁液、又は乳濁液などを含む、既知の薬学的製剤によって投与される。吸入を介した投与は、好ましくはネブライザーを使用することによって行われ、したがって、好ましくは治療される対象において刺激又は咳を引き起こすことなく、肺胞及び細気管支を含む小さな肺組織に本発明の化合物を送達する。

好ましくは、治療有効量の本発明の化合物の投与は、投与経路の組み合わせによって、別々に（例えば、互いに約２時間以上離れて）、連続して（例えば、互いに約２時間以内に）、又は同時に（例えば、同時発生的に）のいずれかに、吸入を介して及び経口的に、効果的な投薬量を達成することを含み、行われる。

いくつかの実施形態では、肺線維症、特にＩＰＦを含む、ＡＴ２受容体の活性化が所望若しくは要求される疾患又は状態（及びＣＹＰ酵素の阻害が望ましくないそのような疾患又は状態）を治療する方法が提供される。この方法は、治療有効量又は投薬量を達成するために、投与経路の組み合わせを介して、別々に、連続して、又は同時に並行してのいずれかで、好ましくは吸入を介して及び経口的に、そのような治療を必要としている患者に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。

投与経路のそのような組み合わせは、好ましくは吸入を介して及び経口的に、各投与経路に最適化された本発明の化合物の別個の製剤として提示することができる。

そのような製剤は、標準的及び／又は許容された薬務に従って調製され得る。

したがって、本発明の更なる態様によれば、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合した、本発明の化合物を含む、薬学的製剤が提供される。

本発明の化合物は、Ｃ２１などの当技術分野で既知の他のＡＴ２アゴニストと組み合わせて、並びに当技術分野で既知のＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて、及び／又はアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤と組み合わせて、投与され得る。実施形態に従って使用することができるＡＴ１受容体アンタゴニストの非限定的であるが例示的な例としては、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、フィマサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、ミルファサルタン、オルメサルタン、ポミサルタン、プラトサルタン、リピアサルタン（ｒｉｐｉａｓａｒｔａｎ）、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン及び／又はそれらの組み合わせが挙げられる。実施形態に従って使用することができるＡＣＥ阻害剤の非限定的であるが例示的な例としては、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、シラザプリル、スピラプリル、テモカプリル、アラセプリル、セロナプリル、デレプリル（ｄｅｌｅｐｒｉｌ）、モベルチプリル、及び／又はそれらの組み合わせが挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて投与され得る他の有効成分としては、クロモグリク酸二ナトリウム；ボセンタン、アンブリセンタン、シタキセンタン、マシテンタンなどのエンドセリン受容体アンタゴニスト；シルデナフィル及びタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤；イロプロスト及びトレプロスチニルなどのプロスタサイクリン（エポプロステノール）及びその類似体；インターフェロンガンマ－１ｂ、エタネルセプト、インフリキシマブ及びアダリムマブを含む他の生物学的製剤；並びにメトトレキサートが挙げられる。本発明の化合物と同時投与され得る開発中の更なる有効成分としては、パムレブルマブ（抗ＣＴＧＦ、Ｆｉｂｒｏｇｅｎ）、ＧＬＰＧ１６９０（オートタキシン阻害剤、Ｇａｌａｐａｇｏｓ）、ＴＤ１３９（ガレクチン－３阻害剤、Ｇａｌｅｃｔｏ）、ＰＲＭ－１５１（組換えペントラキシン－２、Ｐｒｏｍｅｄｉｏｒ）、ＢＢＴ－８７７（オートタキシン阻害剤、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ／Ｂｒｉｄｇｅ）、ＣＣ－９０００１（ＪＮＫ阻害剤、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＰＢＩ－４０５０（デュアルＧＰＲ４０アゴニスト／ＧＰＲ８４アンタゴニスト、Ｐｒｏｍｅｔｉｃ）、ＢＭＳ－９８６０２０（リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニスト、ＢＭＳ）、ＲＶＴ－１６０１（マスト細胞安定剤、Ｒｅｓｐｉｖａｎｔ）、ＳＭＯ４６４６（ｗｎｔ－シグナル阻害剤、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＤ２５（Ｒｈｏ関連キナーゼ阻害剤、Ｋａｄｍｏｎ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、ＢＧ０００１１（インテグリン拮抗薬、Ｂｉｏｇｅｎ）、ＰＬＮ－７４８０９（インテグリン拮抗薬、Ｐｉｌａｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、サラカチニブ（ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＡＴ－１２５１（リシルオキシダーゼ阻害剤２、ＰｈａｒｍＡｋｅａ）、ＡＢＭ－１２５（ＩＬ－２５ＭＡＢ、Ａｂｅｏｍｅ）及びＴＡ５－１１５（マルチキナーゼ阻害剤、Ｏｔｓｕｋａ）が挙げられる。

本発明の更なる態様では、本発明の化合物は、本明細書の上文に言及されるものを含む様々な状態を治療するための併用療法において、他の治療剤と組み合わせられる場合、特別な有用性を見出す。本発明の化合物は、最小のＣＹＰ酵素阻害を示すので、そのような組み合わせは、関連する状態における使用のために使用される他の治療剤が、それ自体ＣＹＰ酵素によって代謝される場合、特に有利である。

したがって、治療される状態が、当技術分野で既知のＩＰＦ、全身性硬化症、又は線維性疾患などの間質性肺疾患である場合、本発明の化合物は、好ましくは、ガレクチン－３阻害剤、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡ１）アンタゴニスト、オートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤、組換えヒトペントラキシン－２タンパク質、又はピルフェニドン及び／若しくはニンテダニブを含むがこれらに限定されない、そのような治療のための確立された療法と組み合わせて投与される。好ましくは、本発明の化合物の組み合わせは、ピルフェニドン又はその薬学的に許容される塩とのものであり、化合物は、ＣＹＰ１ＡなどのＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られている。

更に、治療される状態が、慢性腎臓関連疾患である場合、本発明の化合物は、好ましくは、イルベサルタン及び／又はトルセミドなどの、そのような治療において使用される１つ以上の他の薬物と組み合わせて投与され、これらの化合物は、ＣＹＰ２Ｃ９などのＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られている。

治療される状態が、肺高血圧である場合、本発明の化合物は、好ましくは、そのような治療においても使用されるセレキシパグ及び／又はシルデナフィルなどの１つ以上の他の薬物と組み合わせて投与され、これらの化合物は、ＣＹＰ３Ａ４などのＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られている。

治療又は予防される状態が、心筋梗塞及び／又は脳卒中関連疾患である場合、本発明の化合物は、好ましくは、プロプラノロール、ワルファリン、クロピドグレル、アトルバスタチン、シロスタゾール、リドカイン及び／若しくはシンバスタチン、又はそれらの薬学的に許容される塩などの、そのような治療において使用される１つ以上の他の薬物と組み合わせて投与され、これらの化合物は、ＣＹＰ１Ａ、ＣＹＰ２ＣＰ及び／又はＣＹＰ３Ａ４などのＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られている。

治療される状態が関節リウマチ、多発性硬化症又は乾癬などの自己免疫疾患である場合、本発明の化合物は、好ましくは、ＣＹＰ１Ａ、ＣＹＰ２ＣＰ、ＣＹＰ２Ｃ１９及び／若しくはＣＹＰ３Ａ４などのＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られている化合物であるロキセン、セレコキシブ、メロキシカム若しくはその類似体（例えば、ピロキシカム）又はインドメタシンなどのステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；又は、チザニジン、シクロホスファミド、シクロスポリン、デフラザコート及び／若しくはヒドロコルチゾン、リルゾール、又はそれらの薬学的に許容される塩などの薬物を含むがこれらに限定されない、そのような治療にも使用される１つ以上の他の薬物と組み合わせて投与される。

したがって、本発明の化合物は、ＡＴ２受容体の活性化が望ましいか又は必要とされるが、ＣＹＰ酵素阻害が望ましくない疾患又は状態の治療に特に有用であり、したがって、ＣＹＰ経路を介して代謝され、有用であるか又は有用であり得る、ピルフェニドン、ナプロキセン、プロプラノロール、リルゾール、チザニジン、ワルファリン、セレコキシブ、クロピドグレル、イルベサルタン、メロキシカム、ピロキシカム、トルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）、シクロホスファミド、インドメタシン、アトルバスタチン、シロスタゾール、サイクロスポリン、デフラザコート、ヒドロコルチゾン、リドカイン、セレキシパグ（ｓｅｌｅｘｉｐａｇ）、シルデナフィル及び／又はシンバスタチンを含む、本明細書の上文に言及される他の治療剤のうちの１つ以上と組み合わせて、本明細書の上文に言及されるものを含む疾患を治療するために投与され得る。最も好ましくは、本発明の化合物は、ＩＰＦなどの間質性肺疾患を治療するために、ピルフェニドンと組み合わせて投与される。

本発明の化合物と併せて使用され得る治療剤は、ウイルス感染症の様々に適用される標準的治療を含み、抗体療法（例えば、ＬＹ－ＣｏＶ５５５／ＬＹ－ＣｏＶ０１６（バムラニビマブ及びエテセビマブ）、ＬＹ－ＣｏＶ５５５（バムラニビマブ、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２（カシリビマブ及びイムデビマブ）、ＲＥＧＮ３０４８－３０５１、ＴＺＬＳ－５０１、ＳＮＧ００１（Ｓｙｎａｉｒｇｅｎ）、エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ；Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラブリズマブ（Ｕｌｔｏｍｉｒｉｓ；Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、レンジルマブ、レロンリマブ、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ；Ｒｏｃｈｅ）、サリルマブ（Ｋｅｖｚａｒａ；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａ）、及びオクタガム（Ｏｃｔａｐｈａｒｍａ））を含み、抗ウイルス薬（例えば、オセルタミビル、レムデシビル、ファビラビル、モルヌピラビル、シメプレビル、ダクラタスビル、ソホスブビル、リバビリン、ウミフェノビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル／リトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ；ＡｂｂＶｉｅ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ Ｃｏ．ＫＧ）、テイコプラニン、バリシチニブ（Ｏｌｕｍｉａｎｔ；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ルキソリチニブ（Ｊａｋａｖｉ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、トファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ；Ｐｆｉｚｅｒ）、ＴＭＰＲＳＳ２阻害剤、カモスタット、又はカモスタットメシレート、アクテムラ（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＴ－１００（ｒｈＳＰ－Ｄ）、ＭＫ－７１１０（ＣＤ２４Ｆｃ；Ｍｅｒｃｋ））、ＯＹＡ１（ＯｙａＧｅｎ９）、ＢＰＩ－００２（ＢｅｙｏｎｄＳｐｒｉｎｇ）、ＮＰ－１２０（Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ；Ａｌｇｅｒｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、及びガリデシビル（Ｂｉｏｃｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａ）、抗炎症剤（例えば、イブプロフェン、ケトロラック、ナプロキセンなどのＮＳＡＩＤ）、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、インターフェロン（例えば、インターフェロンベータ（インターフェロンベータ－１ａ）、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）、レナリドマイド、ポマリドマイド、及びサリドマイド）、鎮痛剤（例えば、パラセタモール又はオピオイド）、抗真菌剤（例えば、デキストロメトルファン）、ワクチン接種（例えば、Ｉｎｏｖｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ａｄｖａｃｃｉｎｅ ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＩＮＯ－４８００（利用可能な場合））、ＣＯＶＩＤ－１９回復血漿（ＣＣＰ）、及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ若しくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染から回復した人々の血液由来の抗体による受動抗体療法を含む。

言及され得る更なる治療剤としては、抗線維化症薬（例えば、ニンテダニブ、特に、ピルフェニドン）、ビタミン（例えば、ビタミンＢ、Ｃ、及びＤ）、並びにアセチルシステイン及びアンブロキソールなどの粘液溶解薬が挙げられる。

本発明による本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と併せて使用することができる他の治療剤としては、コルチコステロイドが挙げられる。コルチコステロイドには、天然コルチコステロイド及び合成コルチコステロイドの両方が含まれる。

言及され得る天然に存在するコルチコステロイドとしては、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、アルドステロン、コルチコステロン、コルチゾン、プレグネノロン、プロゲステロン、並びにコルチコステロイド生合成における天然に存在する前駆体及び中間体、並びに天然に存在するコルチコステロイドの他の誘導体、例えば１１－デオキシコルチゾール、２１－デオキシコルチゾール、１１－デヒドロコルチコステロン、１１－デオキシコルチコステロン、１８－ヒドロキシ－１１－デオキシコルチコステロン、１８－ヒドロキシコルチコステロン、２１－デオキシコルチゾン、１１β－ヒドロキシプレグネノロン、１１β，１７α，２１－トリヒドロキシプレグネノロン、１７α，２１－ジヒドロキシプレグネノロン、１７α－ヒドロキシプレグネノロン、２１－ヒドロキシプレグネノロン、１１－ケトプロゲステロン、１１β－ヒドロキシプロゲステロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン及び１８－ヒドロキシプロゲステロンが挙げられる。

言及され得る合成コルチコステロイドとしては、コルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンブテプラート、ヒドロコルチゾンブチレート、ヒドロコルチゾンバレレート、チキソコルトール及びチキソコルトールピバレート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、クロロプレドニゾン、クロプレドノール、ジフルプレドネート、フルドロコルチゾン、フルオシノロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、ロテプレドノール、プレドニカルベート及びトリアムシノロンなどのヒドロコルチゾンタイプ（Ａ群）のもの；アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノロンセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド、トリアムシノロンアセトニド、シクレソニド、デフラザコート、フォルモコルタル、フルドロキシコルチド、フルニソリッド及びフルオシノロンアセトニドなどの、アセトニド及び関連物質（Ｂ群）；ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオネート及びベタメタゾンバレレート、デキサメタゾン、フルオコルトロン、ハロメタゾン、モメタゾン及びモメタゾンフロエート、アルクロメタゾン及びアルクロメタゾンジプロピオネート、クロベタゾール及びクロベタゾールプロピオネート、クロベタゾン及びクロベタゾンブチレート、クロコルトロン、デソキシメタゾン、ジフロラゾン、ジフロコルトロン、フルクロロン、フルメタゾン、フルオコルチン、フルプレドニデン及びフルプレドニデンアセテート、フルチカゾン、フルチカゾンフロエート及びフルチカゾンプロピオネート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニリデン、リメクソロン及びユーロベタゾールなどの、（ベタ）メタゾン型のもの（Ｃ群）；フルゲストン、フルオロメトロン、メドリソン及びプレベジオロンアセテートなどの、プロゲステロン型のもの；並びにクロルマジノンアセテート、シプロテロンアセテート、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート及びセゲステロンアセテートなどの、プロゲステロン誘導体（プロゲスチン）；並びにコルチバゾール及び６－メチル－１１β，１７β－ジヒドロキシ－１７α－（１－プロピニル）アンドロスタ－１，４，６－トリエン－３－オンなどの他のコルチコステロイドが挙げられる。

好ましいコルチコステロイドとしては、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、特にデキサメタゾンが挙げられる。

更に、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と併せて使用され得る治療剤としては、Ｈ２受容体ブロッカー、抗凝固剤、抗血小板薬、並びにスタチン、抗菌剤及び抗アレルギー薬／抗喘息薬が挙げられる。

言及され得るＨ２受容体ブロッカーとしては、ファモチジンが挙げられる。言及され得る抗凝固剤としては、ヘパリン及び低分子量ヘパリン（例えば、ベミパリン、ナドロパリン、レビパリン、エノキサパリン、パルナパリン、セルトパリン、ダルテパリン、チンザパリン）、直接作用型経口抗凝固薬（例えば、ダビガトラン、アルガトロバン、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ベトリキサバン、ダレクサバン、オタミキサーバン、レタキサバン、エリバキサバン、ヒルジン、レピルジン及びビバリルジン）、クマリン型ビタミンＫ拮抗薬（例えば、クマリン、アセノクマロール、フェンプロクモン、アトロメンチン及びフェニンジオン）並びに第Ｘａ因子の合成五糖阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス及びイドラビオタパリヌクス）が挙げられる。言及され得る抗血小板薬としては、不可逆的シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、スピリン及びトリフルサル）、アデノシン二リン酸受容体阻害剤（例えば、カングレロル、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル及びチクロピジン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シロスタゾール）、プロテアーゼ活性化受容体１拮抗薬（例えば、ボラパキサル）、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ阻害剤（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド及びチロフィバン）、アデノシン再取り込み阻害薬（例えば、ジピリダモール）、並びにトロンボキサン阻害剤（例えば、テルトロバン、ラマトロバン、セラトロダスト及びピコタミド）が挙げられる。言及され得るスタチンとしては、アトルバスタチン、シンバスタチン及びロスバスタチンが挙げられる。言及され得る抗菌剤としては、アジスロマイシン、セフトリアキソン、セフロキシム、ドキシサイクリン、フルコナゾール、ピペラシリン、タゾバクタム及びテイコプラニンが挙げられる。言及され得る抗アレルギー薬／抗喘息薬としては、クロルフェニラミン、レボセチリジン及びモンテルカストが挙げられる。

したがって、対象はまた、上述の他の治療剤のうちのいずれか１つ以上を受けていてもよく（及び／又はすでに受けていてもよく、）、これはすなわち、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩による治療の前に、それに加えて、及び／又はその後に、これらの他の治療剤の１つ以上の処方用量を受けることを意味する。

本発明の化合物が本明細書の上文に言及される他の治療剤と「組み合わされる」場合、有効成分は、同じ製剤で一緒に投与されてもよいか、又は異なる製剤で別々に（同時に又は連続して）投与されてもよい。

そのような併用製品は、他の治療剤と併せた本発明の化合物の投与を提供し、したがって、それらの製剤のうちの少なくとも１つが、本発明の化合物を含み、少なくとも１つが他の治療剤を含む、別々の製剤として提示され得るか、又は組み合わせ調製物として提示（すなわち、製剤化）され得る（すなわち、本発明の化合物及び他の治療剤を含む単一製剤として提示され得る）。

したがって、
（１）本発明の化合物；上記のものから選択された治療剤（例えば、ＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られているもの）；及び薬学的に許容される賦形剤（例えば、アジュバント、希釈剤、又は担体）を含む薬学的製剤であって、以下、「組み合わせ調製物」と称される、薬学的製剤と、
（２）以下の成分を含むキットオブパーツであって、
（Ａ）本発明の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して含む、薬学的製剤、及び
（Ｂ）上記のものから選択された治療剤（例えば、ＣＹＰ酵素によって代謝されることが知られているもの）を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して含む薬学的製剤、を含み、 成分（Ａ）及び（Ｂ）が、各々、他方と併せて投与するのに好適である形態で提供される、キットオブパーツが更に提供される。

本発明の更なる態様では、本明細書の上文に定義される組み合わせ調剤の調製のためのプロセスであって、本発明の化合物、他の抗炎症剤、治療剤を、少なくとも１つの（例えば、薬学的に許容される）賦形剤と関連付けることを含む、プロセスが提供される。

本発明の更なる態様では、本明細書の上文に定義されるキットオブパーツの調製のためのプロセスが提供され、プロセスが、成分（Ａ）及び（Ｂ）を組み合わせることを含む。本明細書で使用される場合、組み合わせることについての言及は、２つの成分が、互いに併せて投与するのに好適にすることを意味するであろう。

したがって、２つの成分を互いに「組み合わせる」ことによる、本明細書の上文に定義されるキットオブパーツの調製のためのプロセスに関して、キットオブパーツの２つの成分は、
（ｉ）別々の製剤として（すなわち、互いに独立して）提供され得、その後、併用療法において互いに併せて使用するために一緒にされるか、又は
（ｉｉ）併用療法において互いに併せて使用するための「併用パック」の別々の成分として一緒に包装及び提示され得ることを含む。

したがって、
（Ｉ）本明細書に定義される成分（Ａ）及び（Ｂ）のうちの一方を、
（ＩＩ）成分を２つの成分のうちの他方と併せて使用するための指示書、を含むキットオブパーツが更に提供される。

治療される患者、及び投与経路に応じて、本発明の化合物は、変動する用量で投与され得る。用量は、患者ごとに変動するであろうが、好適な１日用量は、患者当たり約０．１～約１０００ｍｇの範囲（例えば、０．１、０．５、１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００ｍｇなど、又はその中の任意の範囲若しくは値）であり、単回又は複数回投与される。より好ましい１日用量は、患者当たり約０．１～約２５０ｍｇの範囲（例えば、０．２、０．３、０．４、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０ｍｇなど、又はその中の任意の範囲若しくは値）である。特に好ましい１日用量は、患者当たり約０．３～約１００ｍｇの範囲である。

本発明の化合物の個々の用量は、約０．１～約１００ｍｇの範囲（例えば、０．３、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００ｍｇなど、又はその中の任意の範囲若しくは値）であり得る。

いずれの場合でも、医師又は当業者は、個々の患者に最も好適であろう実際の投薬量を決定することが可能であり、これは、治療される状態、並びに治療される特定の患者の年齢、体重、性別、及び応答とともに変動する可能性が高い。上に言及される投薬量は、平均的な場合の例示であり、当然、より高いか又はより低い投薬量範囲がふさわしい個々の場合が存在し得、そのようなものは、本発明の範囲内である。

本発明の化合物を、投与経路の組み合わせを介して、別々に、及び／又は連続して、及び／又は同時に並行して使用することの利点は、副作用を防止及び／又は低減する可能性のある、治療を必要とする患者のために調整された治療を生み出し、また、治療有効量の本発明の化合物の正しい投薬量レベルを調整することである。

本明細書に記載のキットオブパーツは、適切な量／用量の本発明の化合物を含む２つ以上の製剤、及び／又は反復投与を提供するために、適切な量／用量の他の治療剤を含む２つ以上の製剤を含み得る。２つ以上の製剤（いずれかの活性化合物を含む）が存在する場合、そのような製剤は、いずれかの化合物の用量、化学的組成物及び／又は物理的形態に関して、同一でも異なっていてもよい。

本明細書に記載のキットオブパーツに関する「～と併せた投与」は、本発明の化合物及び他の治療剤を含むそれぞれの製剤が、関連する状態の治療の過程にわたって、連続的に、別々に、及び／又は同時に投与されることを含む。

したがって、本発明による併用製品に関して、「～と併せた投与」という用語は、併用製品の２つの成分（本発明の化合物及び他の治療剤）を一緒に、又は十分に時間的に近接して（任意選択的に反復して）投与して、本発明の化合物を含む製剤又は他の薬剤を含む製剤のいずれかを、他の成分の非存在下で、同じ治療過程にわたって単独で（任意選択的に反復して）投与する場合よりも、関連する状態の治療過程にわたって、患者にとって大きな有益な効果を可能にすることを含む。組み合わせが、特定の状態の治療に関して、かつその治療過程にわたって、より大きな有益な効果を提供するかどうかの決定は、治療又は予防される状態に依存するが、当業者によって慣習的に達成され得る。

更に、本発明によるキットオブパーツの文脈において、「～と併せて」という用語は、２つの製剤のうちの一方又は他方が（任意選択的に反復して）、他の構成成分の投与前、投与後、及び／又は同時に投与され得ることを含む。この文脈で使用される場合、「同時投与される」及び「～と同時に投与される」という用語は、関連する本発明の化合物及び他の抗炎症剤の個々の用量が、互いの４８時間（例えば、２４時間）以内に投与されることを含む。

本明細書に記載の薬学的組成物／製剤、併用製品及びキットは、標準的な及び／又は許容される薬務に従って、調製され得る。

したがって、本発明の更なる態様では、本明細書の上文に定義される薬学的組成物／製剤の調製のためのプロセスであって、本明細書の上文に定義される本発明のある特定の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば、アジュバント、希釈剤、及び／又は担体）と組み合わせることを含む、プロセスが提供される。

本発明の更なる態様では、本明細書の上文に定義される併用製品又はキットオブパーツの調製のためのプロセスが提供され、プロセスが、本明細書の上文に定義される本発明のある特定の化合物を、関連する疾患又は障害の治療に有用である他の治療剤、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合せることを含む。

本発明の製剤で治療するのに好適な対象としては、哺乳動物対象、具体的にはヒト対象が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で特定の値（量など）に関して使用される場合、「約」という用語（又は「およそ」などの同様の用語）は、そのような値が、定義される値の最大１０％（具体的には、最大１％などの最大５％）だけ変動し得ることを示すものとして理解されるであろう。各場合において、そのような用語は、表記「±１０％」などと（又は関連する値に基づいて計算された特定量の変動を示すことによって）置き換えてもよいことが企図される。また、各場合において、そのような用語は削除されてもよいことが企図される。

本発明の化合物は、代謝加水分解よりも強力であり、及び／又は代謝加水分解に対して安定であり、及び／又は本明細書の上文に言及されるＣＹＰ酵素を阻害しないという利点を有する。

本明細書に記載の化合物は、ＩＰＦの治療における使用のためであるかどうかにかかわらず、先行技術において知られている化合物よりも、有効であり、毒性が低く、長く作用し、強力であり、副作用が少なく、容易に吸収され、かつ／又は優れた薬物動態プロファイル（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティ及び／若しくはより低いクリアランス）を有し、並びに／又は他の有用な薬理学的、物理的若しくは化学的な特性を有し得るという利点を有してもよい。そのような効果は、ヘルスケア専門家、治療対象、又は観察者によって臨床的に、客観的に、及び／又は主観的に評価され得る。

本発明は、本発明の範囲を限定することを意図しない以下の実施例を参照することによって更に記載されるであろう。

命名法と、図で描写されている任意の化合物との間に不一致がある場合、（提供され得る任意の実験上の詳細と相反しない限り、及び／又は文脈から明らかでない限り）後者が優先される。

実験手順
本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発物質及び中間体は、市販されているか、又は本明細書に記載の方法又は当技術分野で既知の方法によって調製することができる。

実験は、一般に、特に酸素又は水分に敏感な試薬又は中間体を使用した場合、不活性雰囲気（窒素又はアルゴン）下で実施した。実験は、他に記述されない限り、空気及び湿気に敏感な材料を取り扱うための標準的な技術を使用して、オーブン乾燥させたガラス製品で行った。

購入した全ての溶媒及び化学物質は、更に精製することなく使用した。マイクロ波加熱反応は、ビルトインオンラインＩＲセンサを備える、０～４００Ｗの電力、２４５０ＭＨｚで制御された照射を生成するＢｉｏｔａｇｅシングルモードマイクロ波反応器を用いて、隔壁密閉型Ｂｉｏｔａｇｅバイアル内で行った。Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ－２５４プレート上で行った薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって反応を監視し、ＵＶ光（λ＝２５４ｎｍ）で可視化した。自動化フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、市販のシリカカートリッジを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｄａｌｔｏｎ ２０００機器で行った。手動ＦＣＣは、市販のシリカカートリッジを使用して行った。分析用ＨＰＬＣ／ＥＳＩ－ＭＳは、移動相として０．０５％の水性ＨＣＯＯＨ中のアセトニトリルの勾配を用いる、Ｃ１８カラム（５０×３．０ｍｍ、粒径２．６μｍ、細孔サイズ１００Ａ）で、ＵＶ検出（２１４、２５４、及び２８０ｎｍ）及びエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）ＭＳを使用して、１．５ｍＬ／分の流量で行った。高分解能分子質量（ＨＲＭＳ）は、ＥＳＩ源及び７－Ｔハイブリッドリニアイオントラップ（ＬＴＱ）を備えた質量分析計で決定した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｎｅｏ機器で記録した。^１Ｈ、^１３Ｃ、及び^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは、それぞれ４００、１０１、１２６、及び３７６ＭＨｚで記録した。化学シフト（δ）は、残留溶媒シグナルを介してトリメチルシランを参照したｐｐｍで報告する（７．２６ｐｐｍでの^１Ｈ：ＣＤＣｌ_３－ｄ、ＭｅＯＤ－ｄ４：３．３１ｐｐｍ五重線、アセトンｄ６：２．０９ｐｐｍ、七重線；２．５０ ｐｐｍでのＤＭＳＯ－ｄ６七重線、^１３Ｃ：ＣＤＣｌ_３：７７．１６ｐｐｍ、三重線；ＭｅＯＤ－ｄ４：４９．００ｐｐｍ、七重線；アセトン－ｄ６：２９．８４ｐｐｍ、七重線；ＤＭＳＯ－ｄ６：３９．５２七重線）。^１３Ｃ ＮＭＲ及び^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルによって、プロトンデカップリングを記録した。データは、化学シフトδ／ｐｐｍ、積分（^１Ｈのみ）、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ．＝幅広線、ｍ＝多重線、又はそれらの組み合わせとして報告し、^１３Ｃシグナルは、他に記述されない限り、単線であり、結合定数Ｊは、ヘルツ（Ｈｚ）、割り当てである。適切な場合、構造割り当てを容易にするために^１Ｈ ＣＯＳＹ、ＨＳＱＣ、及びＨＭＢＣを使用した。全ての最終化合物は、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍでのＵＶ）及びＮＭＲによって測定して、９５％超純粋であった。

液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）からの質量分析データが報告されている。ＮＭＲデータの化学シフトは、使用した重水素化溶媒からの残留ピークを参照して、百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。

一般手順を参照する合成では、反応条件（反応の長さ又は温度など）は、変動し得る。一般に、反応の後に薄層クロマトグラフィー又はＬＣ－ＭＳを行い、必要に応じて後処理を行った。精製は実験間で異なる場合がある。一般的に、溶媒と、溶離液／勾配に使用される溶媒の比率は、適切なＲ_ｆ及び／又は保持時間を提供するために選択された。いくつかの生成物は、例えば、移動相Ａ；ＣＯ_２とＢ：ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＮＨ_３との溶媒組み合わせを使用する逆相カラムでの超臨界流体クロマトグラフィーを使用して精製した。いくつかの化合物を、分取ＨＰＬＣ、フラッシュカラムクロマトグラフィー又はＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮ極性を有する手動Ｃ１８逆相カラムを使用して精製した。

実施例１
４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチル－Ｎ－（（チオフェン－２－イルメチル）カルバモイル）チアゾール－５－スルホンアミド
（ａ）４－ブロモ－２－イソブチルチアゾール
窒素雰囲気下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０３ｍｍｏｌ、０．０３当量）を、乾燥ＴＨＦ中のキサントホス（０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）と合わせた。５分間撹拌した後、この溶液を窒素下で、２，４－ジブロモチアゾール（１．０３ｍｍｏｌ、１当量）及び臭化アルキル亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を含有する別の容器に移した。密封した容器を８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、不溶性固体をセライトパッドに通す濾過によって除去した（ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）。濾液をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。ＦＣＣ（イソ－ヘキサン中０～１０％の酢酸エチル）によって粗生成物を精製して、対応する生成物を５５～６５％の収率で得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．０１（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ １７１．６，１２４．１，１１５．９，４２．４，２９．７，２２．２。

（ｂ）４－ブロモ－２－イソブチルチアゾール－５－スルホン酸
４－ブロモ－２－イソブチルチアゾール（１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、５℃まで冷却した後、クロロスルホン酸をそのような温度で（５ｍｍｏｌ、５当量）ゆっくりと添加した。その後、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却したら、溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）によって粗材料を精製して、副題生成物を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ２．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ １７１．５，１１２．８，４１．４，２９．６，２１．０。

（ｃ）４－ブロモ－２－イソブチルチアゾール－５－スルホニルクロリド
４－ブロモ－２－イソブチルチアゾール－５－スルホン酸（上のステップ（ｂ）から、１ｍｍｏｌ、１当量）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、ＰＣｌ_５（２ｍｍｏｌ、２当量）をゆっくりと添加し、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＦＣＣ（イソ－ヘキサン中０～２５％の酢酸エチル）によって粗生成物を精製して、塩化物中間体を８０～９５％の収率で得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ２．９４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ １７７．８，１３４．４，１３１．９，４３．０，２９．８，２２．２。

（ｄ）４－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－イソブチルチアゾール－５－スルホンアミド
４－ブロモ－２－イソブチルチアゾール－５－スルホニルクロリド（上のステップ（ｃ）から、１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を室温下で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＦＣＣ（イソ－ヘキサン中０～３０％の酢酸エチル）によって粗生成物を精製して、対応するスルホンアミドを９０～９５％の収率で得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ５．１６（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ １７４．１，１３４．８，１２６．４，５５．５，４２．６，２９．９，２９．７，２２．１。

（ｅ）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２イソブチルチアゾール－５－スルホンアミド
４－ブロモ－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－イソブチルチアゾール－５－スルホンアミド（上のステップ（ｄ）から、１ｍｍｏｌ、１当量）、１－（４－ブロモベンジル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール（１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（４ｍｍｏｌ、４当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、１，２－ジメトキシエタン（３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に懸濁させた。バイアルを密封し、生じた反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で６０分間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、次いでクロロホルム（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。手動ＦＣＣ（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）を介して、粗生成物を単離して、生成物を収率７０～８５％で得た。

（ｆ）４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－スルホンアミド
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチル－チアゾール－５－スルホンアミド（上のステップ（ｅ）から、０．１５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）中、５０℃で一晩撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。小さなシリカプラグ（アセトニトリル中０～５％のＭｅＯＨを含む）に通して精製したスルホンアミドを使用し、更に精製することなく続くカルバミン酸エステル形成反応に使用した。

（ｇ）４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチル－Ｎ－（（チオフェン－２－イルメチル）カルバモイル）チアゾール－５－スルホンアミド
４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチルチアゾール－５－スルホンアミド（上のステップ（ｆ）から、６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）及び塩化銅（Ｉ）（２．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）を室温の乾燥ＤＭＦに溶解させ、アルゴン雰囲気下で２－（イソシアナトメチル）チオフェン（０．０４４ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応混合物を２４時間撹拌した。反応が完了した後、粗混合物を０．１Ｎの水性ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、有機相と水性相を分離した。水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ（水中２０～９０％のアセトニトリル）で粗生成物を精製し、生成物を白色の非晶質固体（３１ｍｇ、収率３９％）として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８－６．６８（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ １７２．０，１５７．４，１５３．１，１５２．８，１４２．６，１３５．７，１３３．５，１３０．２，１２６．３，１２６．２，１２６．２，１２５．１，１２４．２，１２４．２，１１９．３，５１．５，４１．５，３８．０，３３．４，２９．６，２７．７，２１．３。

実施例２
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（（ピリジン－２－イルメチル）カルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
（１－ブロモ－４－イソブチルベンゼン（１ｍｍｏｌ）を代わりに使用したことを除いて、上の実施例１（ステップ（ｂ）～（ｆ））に記載のものと類似のプロセスを使用して調製）４’－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミドを、Ｎ－（２－ピリジルメチル）カルバミン酸フェニル（４０．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＢＵ（０．０２６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）とともに１．５ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、反応混合物をＭＷ下で１時間加熱することによって、表題化合物を調製した。ＴＬＣによって示される反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、残渣を酢酸エチルに溶解させ、０．１ＮのＨＣｌで抽出した。水性相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、最初にメタノールアセトニトリル極性を有する手動Ｃ－１８逆カラムに通して濾過し、次いで分取ＨＰＬＣ（水中２０～９０％のアセトニトリル）で精製し、生成物を白色の非晶質固体（３５％の粗製物）として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．０９（ｍ，５Ｈ），７．０６－６．９２（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例３
４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（（チオフェン－２－イルメチル）カルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
１－ブロモ－４－イソブチルベンゼン（１ｍｍｏｌ）を代わりに使用したことを除いて、上の実施例１に記載のものと類似のプロセスを使用して、標題化合物を調製した。分取ＨＰＬＣ（水中２０～９０％のアセトニトリル）で粗生成物を精製し、生成物を白色の非晶質固体（３３％の粗製物）として得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８７（ｍ，３Ｈ），６．８２－６．７４（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

実施例４
（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
（ａ）１－（４－ブロモ－２－フルオロベンジル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール
ＤＭＦ（０．２７Ｍ）中の２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－イミダゾール（１．０２ｇ、８．２１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．４６０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。２０分後、４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－ベンゼン（２．２０ｇ、８．２１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。生じた混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）でクエンチした。ＦＣＣ（イソヘキサン中３０％の酢酸エチル）によって、粗生成物を精製して、生成物を淡黄色の非晶質固体として得た（２．５６ｇ、収率３９％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －１１５．６１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。

（ｂ）Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－イソブチル－２－（６－メチル－４，８－ジオキソ－１，３，６，２－ジオキサザボロカン（ｂｏｒｏｃａｎ）－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
ｎ－ブチルリチウム（７．５９ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ、４．７４当量）を、ＴＨＦ中のＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－イソブチル－ベンゼンスルホンアミド（１．０８ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に－７８℃で滴加した。生じた淡黄色の溶液を－７８℃で３０分間、その後０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を－７８℃まで冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（２．７１ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、２．９４当量）を滴加した。１５分後、溶液を０℃まで温め、更に４５分間撹拌し、その間、白色の沈殿物の形成が観察された。塩酸（２５ｍＬ、２Ｍ水溶液）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。生じた透明な溶液を部分的に蒸発させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粘性の黄色の油を得た。粗ボロン酸をＤＭＳＯ（２ｍＬ）及びトルエン（３０ｍＬ）に溶解させた。メチルイミノ二酢酸（０．６９６ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１．１８当量）を添加し、混合物を３時間還流した。反応物を周囲温度まで放置し、酢酸エチルで希釈し、塩酸（３×５０ｍＬ、０．１Ｍ水溶液）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物の黄色の固体を得た。ＦＣＣ（イソヘキサン中１０～１００％の酢酸エチル）によって、粗生成物を精製して、生成物を白色の非晶質固体として得た（０．９２ｇ、収率５４％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，０Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

（ｃ）４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
１－［（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－２－ｔｅｒｔ－ブチル－イミダゾール（０．２９３ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－イソブチル－２－（６－メチル－４，８－ジオキソ－１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（０．４２０ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ、１．０５当量）、炭酸カリウム（０．４１５ｇ、３．００ｍｍｏｌ、３当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、脱気したトルエン（６ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）の混合物に懸濁させた。密封したマイクロ波バイアル中の反応混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で６０分間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、黄色の粘性の油を得た。粗生成物をトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）に溶解させ、４５℃で撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。ＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～１０％のＭｅＯＨ）によって、粗生成物を精製して、生成物を淡黄色の非晶質固体として得た（０．２５０ｇ、収率６０％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１３－６．９７（ｍ，３Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，ｂｒ．２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ －７５．３７。

（ｄ）（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
上のステップ（ｃ）からのスルホンアミド（１２５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１当量）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解させることによって、表題化合物を合成した。トリエチルアミン（１８２μＬ、１．３１ｍｍｏｌ、５当量）、次いでクロロギ酸ブチル（４２．９μＬ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を０℃で撹拌し、反応物を１時間後にクエンチした。反応物を水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。ＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨ）によって、粗生成物を精製して、生成物を白色の非晶質固体として得た（５８．８ｍｇ、収率３９％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．０１（ｍ，６Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．４９－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ １６０．８（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４６．６Ｈｚ），１５６．８，１５４．９，１４７．６，１４４．３（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．６Ｈｚ），１４０．０，１３８．８，１３３．６，１３０．７，１２９．９（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．０Ｈｚ），１２９．７，１２７．０（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．３Ｈｚ），１２４．１，１２３．０（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．６Ｈｚ），１２２．９，１１７．９（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．０Ｈｚ），６６．３，４７．３（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．１Ｈｚ），４５．８，３４．７，３２．０，３１．２，２９．４，２２．７，２０．０，１４．１。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ －１１３．５５－－１２７．６８（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２９Ｈ_３９ＦＮ_３Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋での計算値５４４．２６４５、実測値：５４４．２６２３。

実施例５
（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
上の実施例４に従って調製した得られた最終化合物（３３．０ｍｇ、６０．７μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で撹拌することによって、表題化合物を合成した。粗生成物を濃縮し、ＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色の非晶質固体として得た（１７．５ｍｇ、収率５８％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ） δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，４Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．７７（ｍ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ） δ １６０．６（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４６．７Ｈｚ），１５７．５，１５４．６，１４７．２，１４４．２（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．５Ｈｚ），１３９．７，１３８．６，１３３．３，１３０．５，１２９．５（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２．３Ｈｚ），１２６．８（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．３Ｈｚ），１２３．９，１２２．７，１２２．５（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．４Ｈｚ），１１７．８（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．０Ｈｚ），５２．８，４７．１（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．０Ｈｚ），４５．７，３４．５，３１．０，２９．３，２２．６。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ） δ －１１６．３３－－１３２．４６（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２６Ｈ_３３ＦＮ_３Ｏ_４Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋での計算値５０２．２１７６；実測値：５０２．２１８４。

実施例６
（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸エチル
上の実施例４に従って調製した得られた最終化合物（３３．０ｍｇ、６０．７μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）中で撹拌して、表題化合物を合成した。粗生成物を濃縮し、ＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中勾配２～６％のＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色の非晶質固体として得た（１０．２ｍｇ、３３％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ １６０．８（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４６．６Ｈｚ），１５６．９，１５４．９，１４７．６，１４４．４，１４０．０，１３８．８，１３３．６，１３０．８，１２９．９（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．３Ｈｚ），１２９．７，１２７．１（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２．９Ｈｚ），１２４．１，１２３．１（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．５Ｈｚ），１２２．９，１１７．９（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２１．９Ｈｚ），６２．４，４７．３（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．１Ｈｚ），４５．８，３４．７，３１．３，２９．３，２２．６，１４．８。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ －１１６．５５－－１２４．４０（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２７Ｈ_３５ＦＮ_３Ｏ_４Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋での計算値５１６．２３３２；実測値：５１６．２３２７。

実施例７
（（３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
ステップ（ａ）で２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾールを代わりに使用したことを除いて、上の実施例４の化合物について記載したとおりに、標題化合物を合成した。ＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２～４％のＭｅＯＨ）によって、粗生成物を精製して、生成物を白色の非晶質固体として得た（７４．７ｍｇ、収率５０％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１４（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３０－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ １６１．０（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４６．６Ｈｚ），１５７．４，１５３．９，１４７．２，１４４．７（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．５Ｈｚ），１３９．９（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１．７Ｈｚ），１３９．２，１３３．６，１３０．７，１３０．４（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．８Ｈｚ），１２９．６，１２７．１（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１２３．１，１２２．６（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．７Ｈｚ），１２２．１，１１８．１（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．４Ｈｚ），６６．１，４５．７，４５．４（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），３２．０，３１．２，２６．６，２２．７，２１．４，２０．０，１４．１。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ －１１９．８９－－１１９．９９（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２８Ｈ_３７ＦＮ_３Ｏ_４Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋での計算値５３０．２４８９；実測値：５３０．２４７９。

実施例８
（（３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸エチル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の、実施例７に従って調製した得られた最終化合物（３５．０ｍｇ、６６．１μｍｏｌ）を使用して、表題化合物を合成した。粗生成物を濃縮し、ＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中勾配２～６％のＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色の非晶質固体として得た（１３．５ｍｇ、４２％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ １６１．０（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４６．５Ｈｚ），１５６．８，１５４．２，１４７．６，１４４．５（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．６Ｈｚ），１４０．１，１３８．８，１３３．７，１３０．８，１３０．１（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．１Ｈｚ），１２９．７，１２７．１（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．３Ｈｚ），１２４．０，１２３．０（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．７Ｈｚ），１２２．１，１１８．０（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．３Ｈｚ），６２．４，４５．８，４５．１（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．８Ｈｚ），３１．３，２６．８，２２．６，２１．５，１４．７。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ －１２０．４３－－１２０．５５（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２６Ｈ_３３ＦＮ_３Ｏ_４Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋での計算値５０２．２１７６；実測値：５０２．２１８６

実施例９
（（３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の、実施例７に従って調製した得られた最終化合物（３０．０ｍｇ、５６．６μｍｏｌ）を使用して、表題化合物を合成した。粗生成物を濃縮し、ＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中勾配４～６％のＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色の非晶質固体として得た（１５．６ｍｇ、５５％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．５４－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ １６１．１（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４６．５Ｈｚ），１５８．３，１５４．０，１４７．３，１４４．９（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．７Ｈｚ），１３９．９（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１．７Ｈｚ），１３９．２，１３３．６，１３０．７，１３０．３（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．９Ｈｚ），１２９．６，１２７．１（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１２２．９，１２２．５（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．６Ｈｚ），１２２．３，１１８．１（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．３Ｈｚ），５２．８，４５．８，４５．５（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．７Ｈｚ），３１．２，２６．７，２２．７，２１．３。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ －１２０．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．５Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２５Ｈ_３１ＦＮ_３Ｏ_４Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋での計算値４８８．２０１９；実測値：４８８．２０１４。

実施例１０
（（３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
ステップ（ａ）で２－メチル－１Ｈ－イミダゾールを代わりに使用したことを除いて、上の実施例４の化合物について記載したとおりに、標題化合物を合成した。ＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２～４％のＭｅＯＨ）によって、粗生成物を精製して、生成物を白色の非晶質固体として得た（５８．２ｍｇ、収率３９％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９９（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ １６１．１（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４６．４Ｈｚ），１５８．２，１４７．１，１４６．０，１４５．０，１３９．８，１３９．５，１３３．５，１３０．７，１３０．６，１２９．６，１２７．１，１２２．６，１２１．９（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．９Ｈｚ），１２１．８，，１１８．１（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２１．５Ｈｚ），６６．０，４５．８，４５．７（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．９Ｈｚ），３２．０，３１．２，２２．７，２０．０，１４．１，１１．５。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ －１１９．８６－－１２０．３０（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２６Ｈ_３３ＦＮ_３Ｏ_４Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋での計算値５０２．２１７６；実測値：５０２．２１５７。

実施例１１
（（４’－（（２－エチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル
ステップ（ａ）で２－エチル－１Ｈ－イミダゾールを代わりに使用したことを除いて、上の実施例４の化合物について記載したとおりに、標題化合物を合成した。ＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２～４％のＭｅＯＨ）によって、粗生成物を精製して、生成物を白色の非晶質固体として得た（４５．８ｍｇ、収率３４％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ １６１．１（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４６．７Ｈｚ），１５７．４，１５０．６，１４７．４，１４４．７（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．４Ｈｚ），１４０．０，１３９．１，１３３．６，１３０．７，１３０．３（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．９Ｈｚ），１２９．６，１２７．１（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．１Ｈｚ），１２３．１，１２２．５（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．７Ｈｚ），１２２．５，１１８．１（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．３Ｈｚ），６６．２，４５．８，４５．４（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．９Ｈｚ），３２．０，３１．３，２２．７，２０．０，２０．０，１４．１，１１．８。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ －１２０．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．２Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２７Ｈ_３５ＦＮ_３Ｏ_４Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋での計算値５１６．２３３２；実測値：５１６．２３２７。

実施例１２
（（３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸エチル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の、実施例１０に従って調製した得られた最終化合物（２５．０ｍｇ、４９．８μｍｏｌ）を使用して、表題化合物を合成した。粗生成物を濃縮し、ＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中勾配２～６％のＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色の非晶質固体として得た（９．８ｍｇ、４２％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，５Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ １６１．１（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４６．４Ｈｚ），１５７．３，１４７．５，１４６．３，１４４．７，１４０．０，１３９．１，１３３．６，１３０．７，１３０．４（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．０Ｈｚ），１２９．７，１２７．１，１２２．９，１２２．７，１２２．４（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．６Ｈｚ），１１８．１（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．２Ｈｚ），６２．２，４５．８，４５．６（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．８Ｈｚ），３１．３，２２．６，１４．８，１１．７。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ －１２０．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．４Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２４Ｈ_２９ＦＮ_３Ｏ_４Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋での計算値４７４．１８６３；実測値：４７４．１８７０。

実施例１３
（（３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の、実施例１０に従って調製した得られた最終化合物（１５．０ｍｇ、２９．９μｍｏｌ）を使用して、表題化合物を合成した。粗生成物を濃縮し、ＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中勾配４～６％のＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色の非晶質固体として得た（８．２ｍｇ、６０％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．１８（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－１．７５（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ １６１．２（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４６．３Ｈｚ），１５８．９，１４７．１，１４６．２，１４５．１（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．７Ｈｚ），１３９．８，１３９．５，１３３．４，１３０．６，１３０．５，１２９．６，１２７．２（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．３Ｈｚ），１２２．８，１２１．９（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１５．０Ｈｚ），１２１．９，１１８．１（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．３Ｈｚ），５２．７，４５．８，４５．８（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．１Ｈｚ），３１．３，２２．６，１１．５。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ －１２０．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．９Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２３Ｈ_２７ＦＮ_３Ｏ_４Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋での計算値４６０．１７０６；実測値：４６０．１７０７。

実施例１４
（（４’－（（２－エチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸エチル
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の、実施例１１に従って調製した得られた最終化合物（２４．５ｍｇ、４７．５μｍｏｌ）を使用して、表題化合物を合成した。粗生成物を濃縮し、ＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中勾配２～６％のＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色の非晶質固体として得た（７．６ｍｇ、３３％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．８３（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ １６１．１（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４６．４Ｈｚ），１５７．３，１５０．６，１４７．５，１４４．７（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．４Ｈｚ），１４０．０，１３９．０，１３３．６，１３０．７，１３０．３（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．９Ｈｚ），１２９．７，１２７．１，１２３．１，１２２．６，１２２．５（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．８Ｈｚ），１１８．０（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．１Ｈｚ），６２．３，４５．８，４５．４（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．８Ｈｚ），３１．３，２２．６，２０．０，１４．８，１１．８。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ －１２０．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．０Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２５Ｈ_３１ＦＮ_３Ｏ_４Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋での計算値４８８．２０１９；実測値：４８８．２００４。

実施例１５
（（４’－（（２－エチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の、実施例１１に従って調製した得られた最終化合物（１３．４ｍｇ、２６．０μｍｏｌ）を使用して、表題化合物を合成した。粗生成物を濃縮し、ＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中勾配４～６％のＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色の非晶質固体として得た（９．５ｍｇ、７７％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝５．２，２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ １６１．１（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４６．３Ｈｚ），１５８．５，１５０．６，１４７．３，１４４．９，１３９．９，１３９．３，１３３．５，１３０．６，１３０．３（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．０Ｈｚ），１２９．６，１２７．１，１２２．７，１２２．６，１２２．３（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．９Ｈｚ），１１８．１（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．１Ｈｚ），５２．７，４５．８，４５．５（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．６Ｈｚ），３１．３，２２．６，２０．０，１１．６。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ －１２０．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．３Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）：Ｃ_２４Ｈ_２９ＦＮ_３Ｏ_４Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋での計算値４７４．１８６３；実測値：４７４．１８６３。

実施例１６
（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニルカルバミン酸２－ヒドロキシエチル
（ａ）１－（４－ブロモベンジル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール
ＤＭＦ（０．２７Ｍ）中の２－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－イミダゾール（０．９９３ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．４６０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。２０分後、４－ブロモベンジルブロミド（２．００ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。生じた混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、９５％超の純度で淡黄色の結晶質固体（２．３４ｇ、収率９９％超）として生成物を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。

（ｂ）Ｎ－（Ｔｅｒｔ－ブチル）－４－イソブチル－２－（６－メチル－４，８－ジオキソ－１，３，６，２－ジオキサザボロカン（ｂｏｒｏｃａｎ）－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
ｎ－ブチルリチウム（７．５９ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ、４．７４当量）を、ＴＨＦ中のＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－イソブチル－ベンゼンスルホンアミド（１．０８ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に－７８℃で滴加した。生じた淡黄色の溶液を－７８℃で３０分間、その後０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を－７８℃まで冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（２．７１ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、２．９４当量）を滴加した。１５分後、溶液を０℃まで温め、更に４５分間撹拌し、その間、白色の沈殿物の形成が観察された。塩酸（２５ｍＬ、２Ｍ水溶液）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。生じた透明な溶液を部分的に蒸発させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粘性の黄色の油を得た。粗ボロン酸をＤＭＳＯ（２ｍＬ）及びトルエン（３０ｍＬ）に溶解させた。メチルイミノ二酢酸（０．６９６ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１．１８当量）を添加し、混合物を３時間還流した。反応物を周囲温度まで放置し、酢酸エチルで希釈し、塩酸（３×５０ｍＬ、０．１Ｍ水溶液）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物の黄色の固体を得た。ＦＣＣ（イソヘキサン中１０～１００％の酢酸エチル）によって、粗生成物を精製して、生成物を白色の非晶質固体として得た（０．９２ｇ、収率５４％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，０Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

（ｃ）４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド
１－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンズイミダゾール（０．２９３ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－イソブチル－２－（６－メチル－４，８－ジオキソ－１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（０．４４６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、炭酸カリウム（０．４１５ｇ、３．００ｍｍｏｌ、３当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、脱気したトルエン（６ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）の混合物に懸濁させた。密封したマイクロ波バイアル中の反応混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で６０分間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、黄色の粘性の油を得た。粗生成物をトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）に溶解させ、４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。ＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０～１０％のＭｅＯＨ）によって、粗生成物を精製して、生成物を白色の非晶質固体として得た（２ステップ後、０．２６０ｇ、収率６１％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，ｂｒ．２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

（ｄ）（（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル
粗スルホンアミド（５５．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（０．０５Ｍ）に溶解させた。トリエチルアミン（９０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ、５当量）及びクロロギ酸メチル（１１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含む水中３０～７０％のＡＣＮ）によって、粗生成物を精製した。凍結乾燥後、生成物を白色の非晶質固体として得た（１７ｍｇ、収率２７％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン－ｄ_６） δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，アセトン－ｄ_６） δ １５４．６，１５２．７，１４８．１，１４１．５，１３９．７，１３８．６，１３６．７，１３４．０，１３１．１，１３０．３，１２９．１，１２６．８，１２６．７，１２２．８，５３．１，５１．２，４５．３，３４．１，３０．８，３０．４，２２．６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_３Ｏ_４Ｓ^＋：［Ｍ＋Ｈ］^＋での計算値４８４．２２７０；実測値：４８４．２２６９。

（ｅ）（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニルカルバミン酸２－ヒドロキシエチル
無水エチレングリコール（０．５ｍＬ）中の上のステップ（ｄ）の副生成物（３７．２ｍｇ、７６．９μｍｏｌ）を使用して、１２０度で１０分間のＭＷ照射下で表題化合物を合成した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍＬ）を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５×５ｍＬ）で洗浄した粗生成物を濃縮し、ＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中３～８％のＭｅＯＨ）によって精製して、によって精製して、生成物を白色の非晶質固体として得た（３２．０ｍｇ、収率８１％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ １５７．６，１５４．９，１４７．２，１４１．８，１４１．４，１３９．０，１３６．０，１３３．９，１３１．１，１３０．７，１２９．２，１２７．４，１２４．８，１２２．３，６７．９，６１．３，５２．７，４５．８，３４．７，３１．３，２９．４，２２．７。

実施例１７
（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニルカルバミン酸２－ヒドロキシエチル
無水エチレングリコール（０．５ｍＬ）中で、実施例４に従って調製した得られた最終化合物（３０．０ｍｇ、５５．２μｍｏｌ）を撹拌することによって、表題化合物を合成した。ＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中４～１０％のＭｅＯＨ）によって、粗生成物を精製して、生成物を白色の非晶質固体として得た（１７．２ｍｇ、収率５９％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．１７（ｍ，４Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），３．９７－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ １６０．９（ｄ，^１Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２４６．７Ｈｚ），１５７．７，１５４．８，１４７．３，１４４．７（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝８．６Ｈｚ），１４０．０（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１．８Ｈｚ），１３９．２，１３３．５，１３０．７，１３０．０（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．９Ｈｚ），１２９．７，１２７．１（ｄ，^４Ｊ_Ｃ－Ｆ＝３．２Ｈｚ），１２４．３，１２２．６（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝１４．４Ｈｚ），１２２．２，１１８．０（ｄ，^２Ｊ_Ｃ－Ｆ＝２２．０Ｈｚ），６７．８，６１．３，４７．５（ｄ，^３Ｊ_Ｃ－Ｆ＝４．１Ｈｚ），４５．８，３４．７，３１．３，２９．２，２２．７。^１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ －１２０．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．８Ｈｚ）。

実施例１８
（５－イソブチル－４’－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニルカルバミン酸メチル
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の５－イソブチル－４’－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド（１０９ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１当量；ステップ（ａ）で２－エチル－１Ｈ－イミダゾールを代わりに使用したことを除いて、実施例３５に従って合成）の溶液に、トリエチルアミン（１９８μＬ、１．４２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。生じた白色の懸濁液を０℃まで冷却し、クロロギ酸ブチル（３８．１μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴加した。１０分後、反応物を周囲温度まで放置し、更に５分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗カルバミン酸ブチルをＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、ＭＷ照射下、１２０℃で２０分間加熱した。粗生成物を濃縮し、ＦＣＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中勾配２～６％のＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を白色の非晶質固体として得た（２ステップ後、５７．０ｍｇ、収率４５％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ） δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．８１（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４，クロロホルム－ｄ） δ １５６．８，１４７．１，１４５．５，１４１．４，１４０．９，１３７．９，１３４．８，１３３．６，１３０．８，１３０．４，１２９．０，１２７．４，１２２．８，１２２．１，５２．８，５０．９，４５．６，３０．８，２２．６，１１．８。

生物学的アッセイ
本明細書で上述した実施例化合物の生物学的活性を、以下の生物学的アッセイを用いて評価した（またＣ２１と比較した）。

代謝安定性
０．５ｍｇ／ｍＬの濃度でＰＢＳ中にプールしたヒト肝臓ミクロソームを、１ｍＭのＮＡＤＰＨとともに又は伴わずに、３７℃で７０分間インキュベートした。１０分後に、１ｕＭの最終濃度まで試験化合物を添加した。試料を０、５、１５、及び６０分で取り出し、アセトニトリルを含有する試験管に添加して、内部標準として使用したテルフェナジンを用いて反応を停止させた。１０ ０００×ｇで５分間遠心分離した後、上清を１％ギ酸で１：１に希釈した。試料を逆相カラムで分離し、三連四重極ＭＳＭＳ（Ａｇｉｌａｎｔモデル６５４０）によって検出した。異なる時点での親化合物の濃度を、内部標準としてテルフェナジンを用いて外部標準曲線で測定し、ＮＡＤＰＨの存在下又は非存在下での初期代謝率を計算した。

ＡＴ１及びＡＴ２への結合
化合物を、放射測定シンチレーションアッセイを使用して、ＥｕｒｏｆｉｎｓプロトコールＩＴＥＭ２６及びＩＴＥＭ２４に従って、ヒト組換えＡＴ２及びＡＴ１受容体への結合について評価した。

簡略には、ＩＣ_５０測定については、ＡＴ２受容体には１、１０、１００、及び１０００ｎＭ、ＡＴ１受容体には１及び１０の濃度の試験化合物とともに、組換えタンパク質を３７℃で２～４時間インキュベートした。ＡＴ２受容体のＫｉ値は、７点用量応答曲線を使用して決定した。ＡＴ１受容体のリガンドとして^１２５Ｉ（ｓａｒ１、ＩＩｅ８）－ＡＴ－ＩＩを使用し、ＡＴ２受容体のリガンドとして^１２５ＩＣＧＰ ４２１１２Ａを使用した。対照特異的結合の阻害率は、１００－（測定された特異的結合／対照特異的結合）×１００に従って計算された。

ＣＹＰ阻害
ヒト肝臓ミクロソーム（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ＩＴＥＭＧ２３２）とともにインキュベートしたアイソフォーム特異的基質を使用して、主要なシトクロムＰ４５０アイソフォーム（ＣＹＰ１Ａ、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４、及びＣＹＰ３Ａ４＆５）の阻害について、１０μＭで化合物を評価した。以下の基質：ＣＹＰ１Ａフェナセチン、ＣＹＰ２Ｂ６ブプロピオン、ＣＹＰ２Ｃ８パクリタキセル及びアモジアキン、ＣＹＰ２Ｃ９ジクロフェナク、ＣＹＰ２Ｃ１９オメプラゾール、ＣＹＰ２Ｄ６デキストロメトルファン、ＣＹＰ３Ａミダゾラム及びテストステロンを使用した。

インキュベーションの終わりに、代謝物の形成を、ピーク面積応答としてＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって監視した。

略語
以下の略語が、本明細書で使用され得る。
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＦＣＣ フラッシュカラムクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＷ マイクロ波
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー

Claims (24)

1. 式Ｉの化合物であって、
   

   

   
   式中、
   Ｒ^１が、１つ以上のフッ素原子によって、及び／若しくはＯＲ^７で任意選択的に置換されたＣ_１－４アルキルを表し、
   Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立して、Ｈを表すか、若しくは１つ以上のハロゲン原子によって任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキルを表し、
   Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、及びＹ^４が、独立して、－ＣＨ－若しくは－ＣＦ－を表し、
   Ｚが、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ^５）－、若しくは直接結合を表し、
   Ｒ^４が、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルキルを表し、これらの各々のアルキル部分が、－ＯＨ及びハロゲンから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるか、あるいは
   Ｒ^４が、アリール、Ｃ_１－６アルキルアリール、Ｃ_１－３アルケニルアリール、ヘテロアリール、Ｃ_１－６アルキルヘテロアリール、若しくは
   Ｃ_１－３アルケニルヘテロアリールを表し、これらの各々が、ハロゲン、－ＣＦ_３、－ＣＦ_３Ｏ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換され、
   Ｒ^５が、Ｈを表すか、若しくは１つ以上のハロゲン原子によって任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキルを表し、
   Ｘが、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、若しくはＳを表し、
   Ｙが、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、若しくはＳを表し、
   但し、
   （ａ）Ｘ及びＹが、同じではなく、
   （ｂ）ＸがＣＨ＝ＣＨを表す場合、Ｙは、ＣＨのみを表し得、
   （ｃ）ＹがＣＨ＝ＣＨを表す場合、Ｘは、ＣＨのみを表し得、
   （ｄ）ＹがＯ若しくはＳを表す場合、Ｘは、ＣＨ若しくはＣＨ＝ＣＨを表さないことを条件とし、
   Ｒ^６が、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルキルを表し、これらの各々が、１つの以上のハロゲン原子によって任意選択的に置換され、
   Ｒ^７が、Ｈを表すか、若しくは１つ以上のフッ素原子によって任意選択的に置換されたＣ_１－３アルキルを表す、化合物、
   又はその薬学的に許容される塩。
2. Ｚが、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ^５）－を表す、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１が、最大３つのフッ素原子によって任意選択的に置換された、メチル、エチル、イソ－プロピル、若しくはｔｅｒｔ－ブチルを表すか、又はＲ^１が、ＯＲ^７を表す、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^２及びＲ^３が、独立して、Ｈ又はメチルを表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ^４が、１つ以上の－ＯＨ基及び／若しくはフッ素原子によって任意選択的に置換されたＣ_１－４アルキル；フェニル；ベンジル；２－メチルピリジニル、２－メチルチオフェニル、又は２－メチルフラニルを表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ^５が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、又はイソブチルを表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｘが、ＣＨを表し、Ｙが、ＣＨ＝ＣＨを表すか、又はＸが、Ｎを表し、Ｙが、Ｓを表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^６が、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、又はイソブチルを表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｒ^７が、Ｈ又はメチルを表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｘが、ＣＨを表し、Ｙが、Ｓを表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
11. ４－（４－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）フェニル）－２－イソブチル－Ｎ－（（チオフェン－２－イルメチル）カルバモイル）チアゾール－５－スルホンアミド、
    ４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（（ピリジン－２－イルメチル）カルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、
    ４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－Ｎ－（（チオフェン－２－イルメチル）カルバモイル）－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホンアミド、又は
    ３－（３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－｛［２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］メチル｝－２－ビフェニルｙｌスルホニル）－１－［（２－ピリジル）メチル］尿素、
    （（４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸エチル、
    （（３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸エチル、
    （（３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（４’－（（２－エチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸ブチル、
    （（３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸エチル、
    （（３’－フルオロ－５－イソブチル－４’－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （（４’－（（２－エチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸エチル、
    （（４’－（（２－エチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニル）カルバミン酸メチル、
    （４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニルカルバミン酸２－ヒドロキシエチル、
    （４’－（（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３’－フルオロ－５－イソブチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニルカルバミン酸２－ヒドロキシエチル、
    （５－イソブチル－４’－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）スルホニルカルバミン酸メチルである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
12. 医薬品としての使用のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
13. 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体との混和物における、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的製剤。
14. 自己免疫疾患、ウイルス性気道感染症及び／若しくはその結果としての肺炎、線維性疾患、慢性腎臓疾患、肺高血圧症、心不全、並びに／又は心筋梗塞の治療における使用のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
15. 自己免疫疾患、ウイルス性気道感染症及び／若しくはその結果としての肺炎、線維性疾患、慢性腎臓疾患、肺高血圧症、心不全、並びに／又は心筋梗塞の治療のための薬剤の製造のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
16. 自己免疫疾患、ウイルス性気道感染症及び／若しくはその結果としての肺炎、線維性疾患、慢性腎臓疾患、肺高血圧症、心不全、並びに／又は心筋梗塞の治療の方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
17. 前記疾患が、間質性肺疾患である、請求項１３に記載の使用のための化合物、請求項１４に記載の使用、又は請求項１５に記載の治療の方法。
18. 前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症又はサルコイドーシスである、請求項１６に記載の使用のための化合物、使用、又は治療の方法。
19. 前記自己免疫疾患が、関節リウマチ又は全身性硬化症である、請求項１３に記載の使用のための化合物、請求項１４に記載の使用、又は請求項１５に記載の治療の方法。
20. 前記慢性腎臓疾患が、糖尿病性腎症である、請求項１３に記載の使用のための化合物、請求項１４に記載の使用、又は請求項１５に記載の治療の方法。
21. 前記肺高血圧症が、肺動脈性肺高血圧症である、請求項１３に記載の使用のための化合物、請求項１４に記載の使用、又は請求項１５に記載の治療の方法。
22. 前記心不全が、駆出率が維持された状態である、請求項１３に記載の使用のための化合物、請求項１４に記載の使用、又は請求項１５に記載の治療の方法。
23. 前記ウイルス性気道感染症が、ウイルス誘発性肺炎をもたらす、請求項１３に記載の使用のための化合物、請求項１４に記載の使用、又は請求項１５に記載の治療方法。
24. 先行請求項のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物の調製のためのプロセスであって、前記プロセスが、
    （ｉ）式ＩＩの化合物であって、
    

    

    
    式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｘ、及びＹが、請求項１～１０のいずれか一項に定義されるとおりであり、Ｌが、Ｃ_１－６アルキル又はアリールを表す、式ＩＩの化合物と、式ＩＩＩの化合物であって、
    ＮＨＲ^４Ｒ^５ ＩＩＩ
    式中、Ｒ^４及びＲ^５が、請求項１～１０のいずれか一項に定義されるとおりである、式ＩＩＩの化合物との反応、又は
    （ｉｉ）Ｚが、－Ｎ（Ｒ^５）－を表し、Ｒ^５が、Ｈを表す式Ｉの化合物では、式ＩＶの化合物であって、
    

    

    
    式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｘ、及びＺが、請求項１～１０のいずれか一項に定義されるとおりである、式ＩＶの化合物と、式Ｖの化合物、
    Ｒ^４－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ Ｖ
    若しくは式ＶＩの化合物であって、
    

    

    
    式中、Ｘ^１が、好適な脱離基であり、各場合において、Ｒ^４が、請求項１～１０のいずれか一項に定義されるとおりである、式ＶＩの化合物との反応、
    （ｉｉｉ）Ｚが、－Ｏ－を表す式Ｉの化合物では、定義されるとおりの式ＩＩの化合物と、式ＶＩＩの化合物であって、
    Ｒ^４ＯＨ ＶＩＩ
    式中、Ｒ^４が、請求項１～１０のいずれか一項に定義されるとおりである、式ＶＩＩの化合物との反応、を含む、プロセス。