CN115666557A - 用于治疗血管紧张素ii相关疾病的咪唑基噻吩磺酰基氨基甲酸酯 - Google Patents

用于治疗血管紧张素ii相关疾病的咪唑基噻吩磺酰基氨基甲酸酯 Download PDF

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Abstract

本文提供了一种式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和Z如本文所定义，其用于治疗期望或需要激活AT2受体但不期望抑制CYP的疾病或病状。此类化合物特别有用于治疗自身免疫和/或纤维化疾病，包含间质性肺病，如特发性肺纤维化和结节病。

Description

用于治疗血管紧张素II相关疾病的咪唑基噻吩磺酰基氨基甲 酸酯
技术领域
本发明涉及某些化合物在医学中的药物用途，以及新型药物活性化合物。具体地，本发明涉及用于治疗期望或需要激活血管紧张素II(Ang II)的疾病或病状，更具体地，治疗期望或需要激活Ang II 2型(AT2)受体但不期望抑制细胞色素P450酶(CYP)的疾病或病状的化合物。具体地，本发明涉及此类化合物在治疗间质性肺病中的用途。
背景技术
肾素是一种蛋白酶，它切割其仅有的已知底物(血管紧张素原)以形成血管紧张素I(Ang I)，所述血管紧张素进而充当针对血管紧张素转换酶(ACE)的底物以形成Ang II。内源性激素Ang II是一种线性八肽(Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-lle5-His6-Pro7-Phe8)，并且是肾素血管紧张素系统(RAS)的活性组分。血管紧张素II 1型(AT1)受体在大多数器官中表达，并且据信是Ang II的大部分病理学作用的原因。
在成年人个体中进行的若干研究似乎表明，在调节Ang II受体刺激后的反应中，AT2受体的活化具有与由AT1受体介导的活化相反的作用。还已经示出了，AT2受体参与了细胞凋亡和抑制细胞增殖(de Gasparo M等人，《药理学评论(Pharmacol.Rev.)》(2000年)；52，415-472)。最近，已经示出了，AT2受体激动剂在治疗和/或预防如消化不良和肠易激综合征以及多器官功能衰竭等消化道病症方面具有潜在的效用(参见国际专利申请WO 99/43339)。AT2受体激动作用的预期药理作用在Gasparo M等人的文章中有一般性描述，参见上文。
Ang II对血管紧张度、细胞生长、炎症和细胞外基质合成的刺激作用主要与任何器官中的AT1受体偶联，而AT2受体的功能似乎在受损组织中更普遍，并发挥修复特性和与AT1受体相反的特性。例如，已经示出，AT2受体与减少心肌细胞肥大和纤维化有关。
间质性肺病(ILD)为一组影响间质的肺部疾病，其特征在于肺泡周围的组织出现疤痕和/或增厚，并且因此抑制呼吸过程。
ILD不同于阻塞性气道疾病(例如，慢性阻塞性气道疾病(COPD)和哮喘)，其特征一般在于支气管和/或细支气管变窄(阻塞)。ILD可能由肺部的损伤引起，这触发异常愈合反应，但在一些情况下，这些疾病病因不明。ILD可能由化学物质(硅肺病(silicosis)、石棉肺(asbestosis)、某些药物)、感染(例如，肺炎)或其它疾病(例如，类风湿性关节炎、全身性硬化症、肌炎或全身性红斑性狼疮症)触发。
最常见的ILD是特发性肺纤维化(IPF)和结节病，这两者都以慢性发炎和肺功能下降为特征。
结节病是一种病因未知的疾病，其特征在于发炎细胞聚集形成肿块(肉芽肿)，通常开始于肺部(以及皮肤和/或淋巴结，尽管可能影响任何器官)。当结节病影响肺部时，症状包含咳嗽、哮喘、呼吸急促和/或胸痛。
结节病的治疗是患者特异性的。在大多数情况下，使用非类固醇消炎药(NSAID)的症状治疗是可能的，但对于出现肺部症状者，通常采用糖皮质激素(例如泼尼松(prednisone)或泼尼松龙(prednisolone))、抗代谢物和/或单克隆抗肿瘤坏死因子抗体。
IPF是一种病因未知的肺部疾病，其影响全球约500万人。除了在极少数情况下进行肺移植之外，其不具有治愈性治疗选择，导致肺功能慢性、不可逆、进行性恶化，并且在大多数情况下导致2年-5年内死亡(中位生存期2.5年-3.5年)外。虽然IPF的总体预后较差，但很难预测个体患者的进展速率。IPF的风险因素包含年龄、男性、遗传倾向和吸烟史。年发病率为每100,000个体介于5例-16例之间，其中患病率为每100,000人13例-20例，随着年龄的增长而急剧增加(King Jr TE等人，《柳叶刀(Lancet)》，(2011年)；378，1949-1961；NoblePW等人《临床研究杂志(J.Clin.Invest.)》(2012年)；122，2756-2762)。IPF仅限于肺，并且不愿意接受靶向免疫系统的治疗，而所述免疫系统将其与和系统性疾病相关的肺纤维化区分开来。
患有IPF的患者通常由于慢性进行性劳力性呼吸困难和咳嗽而寻求医疗救助。肺部影像典型地显示牵引性支气管扩张、叶间隔膜增厚和胸膜下蜂窝。当所有三种表现都存在，并且没有全身性结缔组织疾病或环境暴露的痕迹时，很可能诊断为IPF。明确的诊断通常是通过肺活检做出的，并且需要多学科的专业团队，包括肺学家、放射科医生和在间质性肺病方面有经验的病理学家。
IPF证明具有不同预后的不同的表型，定义为轻度、中度和重度。轻度病例遵循稳定或缓慢的进展路径，其中患者有时需要数年时间来寻求医疗建议。加速型IPF具有更迅速的进展与缩短的生存期，影响一亚组患者，通常是男性吸烟者。IPF的急性发作被定义为疾病的快速恶化，并且此亚群中的患者具有非常差的结果，短期内死亡率很高。IPF的原因未知，但其似乎是可能由环境因素和遗传因素相互作用引起的病症，导致成纤维细胞驱动的无情组织重塑而不是正常修复；发病机制主要由纤维化驱动而非炎症驱动的。越来越多的证据表明，所述疾病是通过肺泡上皮细胞微损伤和细胞凋亡启动的，活化相邻的上皮细胞并吸引干细胞或祖细胞，这些干细胞或祖细胞以类似肿瘤的方式产生负责成纤维细胞和肌成纤维细胞群扩增的因子。成纤维细胞灶分泌夸大量的细胞外基质，所述细胞外基质破坏肺实质，并且最终导致肺功能丧失。
肺功能(肺活量)的年平均下降速率在0.13公升-0.21公升的范围内。症状先于诊断1年-2年，并且影像学征象可能先于症状(Ley B等人，《美国呼吸与重症医学杂志(Am.J.Respir.Crit.Care Med.)》(2011)；183,431-440)。
已经在临床前模型和临床试验中测试了多种治疗方法，如抗炎性、免疫调节、细胞毒性、一般抗纤维化、抗氧化、抗凝血、抗趋化因子、抗血管生成药物以及RAS阻断剂、内皮素拮抗剂和西地那非(sildenafil)，所有这些基本上都被证明提供有限的益处或没有益处好处(Rafii R等人，《胸科疾病杂志(J.Thorac.Dis.)》(2013年)；5，48-73)。
IPF的当前治疗包含补充氧气。所使用的药物包含吡非尼酮(pirfenidone)或尼达尼布(nintedanib)，但在减缓疾病进展方面仅取得有限的成功。进一步，这两种药物通常引起(主要为胃肠)副作用。
存在与所有前述ILD(和IPF)药物治疗相关的缺点，且存在对更安全和/或更有效治疗的真实临床需求。
在IPF中，恢复肺泡上皮作为治疗效果是非常期望的，并且因此干细胞疗法也已经过测试。一些临床前研究在多能干细胞分化为肺上皮细胞和内皮细胞，从而修复肺损伤和纤维化方面示出良好的前景。
目前，肺移植是唯一能显著提高IPF患者存活率的干预措施。然而，如感染和移植排斥等并发症并不少见。
因此，针对IPF开发新的治疗策略是重要的。因此，未来的根本挑战是开发适当的将逆转或阻止疾病的进展的治疗方法。
美国专利申请US 2004/0167176描述了用作Ang II受体激动剂的三环杂环的制备。
具有降低的CYP 450抑制的选择性AT2受体激动剂在Mahalingam等人，《生物有机和药物化学(Bioorg.Med.Chem.)》(2010年)；18，4570-4590中描述。
用于合成在人肝微粒体中具有经改进稳定性的AT2受体配体的酯交换方法在Wannberg等人，《生物有机化学与医药化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)》(2018年)；28，519-522中描述。
具体地，国际专利申请WO 2002/096883描述了咪唑基、三唑基和四唑基噻吩磺酰胺及其衍生物作为AT2受体激动剂的制备。所述文献中描述的化合物(作为实例1)是化合物C21(N-叔丁氧羟基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺)。C21作为选择性AT2受体激动剂从一组约20个相关类似物中选择用于临床开发。其现在正处于治疗AT2受体相关病症的临床开发中，包括IPF(参见，例如，国际专利申请WO 2016/139475)。
C21也已经被证明在治疗中风、脊髓损伤、镰状细胞病、肌营养不良、癌症治疗相关心脏毒性、周围神经病变和系统性硬化症等方面具有尤其潜在用途(参见例如，国际专利申请WO 2004/046141、WO 2016/092329、WO 2016/107879、WO 2016/139475、WO 2017/221012、WO 2019/008393和美国专利申请US 2012/035232)。
已发现在开发期间，C21的缺点是其既是若干细胞色素P450酶(CYP)，尤其是CYP2C9和CYP 3A4的有效抑制剂，可能会影响其它药物的代谢，并且也迅速水解为无活性的磺胺代谢物。
因此，开发代谢稳定和/或对CYP酶表现出较少抑制的强效和选择性AT2激动剂是一个根本性的挑战。令人惊讶的是，我们已经发现，与C21相比，如下文定义的某些化学修饰的化合物不仅是选择性AT2受体激动剂，而且效力更强，对代谢水解具有显著提高的稳定性，和/或对CYP酶的表现出较少的抑制。
发明内容
已经出乎意料地发现，某些AT2受体激动剂可用于那些期望或需要激活AT2受体但不期望抑制CYP的病状，如间质性肺病。
除非另外指示，否则本文中使用的全部技术术语与科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。
在本发明的第一方面，提供一种式I化合物，
Figure BDA0003844810150000041
其中：
Z表示-O-或直接键；
R1表示任选地被一个或多个卤原子取代的C1-3烷基；
R2和R3各自独立地表示H或任选地被一个或多个卤原子取代的C1-3烷基；
R4表示C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中每一者任选地被一个或多个卤原子取代；或者
R4表示芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基或C1-6烷基杂芳基，其中每一者任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CF3、-OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R5表示C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，其中每一者任选地被一个或多个卤原子取代，
或其药学上可接受的盐，其用于治疗期望或需要激活AT2受体但不期望抑制一种或多种CYP酶的疾病或病状。
对于“其中期望或需要活化AT2受体但其中不需要抑制CYP的疾病或病状”，我们包含已知可通过活化AT2受体治疗的疾病或病状，如下文提到的那些，但其中对此类病状的现有治疗可以包括施用由CYP代谢的其它治疗剂。因此，此类疾病或病症可以包含不需要、有利的和/或可期望抑制至少一种CYP酶的病状，或其中此类抑制对患者不利或将不利的病状。
本文所公开的用于治疗期望或需要激活AT2受体但不期望抑制CYP的疾病或病状的上述化合物(包含药学上可接受的盐)在下文中统称为‘本发明的化合物’。
根据本发明第一方面的替代性实施例，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗期望或需要激活AT2受体但不期望抑制CYP的疾病或病状的药物中的用途。
在本发明的第一方面的另外的替代性实施例中，提供了一种治疗期望或需要激活AT2受体但不期望抑制CYP的疾病或病状的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
为了避免疑义，技术人员将理解，本文对本发明特定方面的化合物(如涉及如上文所定义的式I化合物的本发明的任何方面)的提及将包含对所有实施例及其特定特征的提及，所述实施例和特定特征可以组合以形成本发明的另外的实施例和特征。
除非另外指示，否则本文中使用的全部技术与科学术语将具有本发明所属领域的普通技术人员理解的共同含义。
如本文所描述的，本发明的化合物是有用的，因为它们具有药理活性，和/或在口服或肠胃外施用后在体内代谢形成具有药理活性的化合物。具体地，本发明的化合物是AT2受体的激动剂。因此预期本发明的化合物可用于那些期望或需要增加AT2受体的活性的病状。
更具体地，本发明的化合物是AT2受体的激动剂，并且尤其是所述亚受体的选择性(相对于AT1受体)激动剂，例如可以在下面描述的试验中证明。
AT2受体激动剂包含完全和部分激活AT2受体的激动剂。因此，本发明的化合物选择性地结合AT2受体，并在AT2受体上表现出激动剂活性。对于‘选择性结合’AT2受体的化合物，包含在给定浓度下相关化合物(AT2∶AT1)的亲和力比率为至少50∶1，如至少100∶1，优选地至少1000∶1。
进一步预期本发明的化合物用于表达AT2受体并且期望或需要它们的刺激那些病状。
在此方面，本发明的化合物用于治疗以血管收缩、纤维化、细胞生长和/或分化增加、心脏收缩力增加、心血管肥大增加和/或液体和电解质潴留增加为特征的病状，以及皮肤病症和肌肉骨骼病症。
期望或需要激活AT2受体但不期望抑制CYP的特定疾病或病状是间质性肺病(例如，肺纤维化、IPF、系统性硬化症和结节病)、自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、银屑病和炎性肠病)、慢性肾病(例如，糖尿病性肾病)、肺高压、肺动脉高压和/或梗塞(例如，心肌梗塞和中风)。因此，本发明的化合物特别适用于治疗如IPF等间质性肺病；如类风湿性关节炎等自身免疫性疾病；如糖尿病肾病等慢性肾脏疾病；包含肺动脉高压的肺动脉高血压；和/或如心肌梗塞等梗塞。
本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防ILD，如结节病或纤维化，更具体地说是肺纤维化，并且具体地为IPF，以及可能引发ILD的病状，如系统性硬化症、类风湿性关节炎、肌炎或系统性红斑狼疮，或以其它方式与ILD相关的病状，如肺动脉高压和/或肺动脉高压。
本发明的化合物特别适用于治疗肺纤维化，具体地为IPF。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗肺纤维化，具体地为IPF的方法，所述方法包括给患有此类病状的人施用治疗有效量的本发明的化合物。
在包含IPF的肺纤维化的治疗中，本发明的化合物可以具有抗纤维化作用，减少纤维化并防止细胞外基质的进一步沉积。本发明的化合物可以减少肺瘢痕形成/伤口愈合，并且还具有抗凋亡作用，从而防止肺泡内皮细胞凋亡，这是肺纤维化发展的起始因素。本发明的化合物还可以具有抗增殖作用，从而减少肺纤维化中成纤维细胞和肌成纤维细胞的癌样增殖。本发明的化合物还可以改善肺纤维化中的血管重塑，从而降低继发性肺动脉高压。最后，本发明的化合物可以表现出抗炎性、抗生长因子(例如，转化生长因子β)和/或抗细胞因子作用。
另外，本发明的化合物还可以用于治疗或预防以纤维结缔组织过度积聚为特征的一种或多种内脏器官的任何纤维化病状，和/或用于治疗或预防纤维生成以及可能与之相关的发病率和死亡率。此类纤维化可能与急性炎性病状相关，如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重急性呼吸综合征(SARS)和多器官炎症、损伤和/或衰竭，这些可能是由内部或外部创伤(例如，损伤)或由感染引起的。
因此，此类病状可能是由病毒、细菌或真菌感染引起的败血症或感染性休克(例如，病毒性呼吸道感染)引起的。此外，急性肺损伤、ARDS，以及尤其是SARS可能是由病毒，如冠状病毒，包含新型SARS冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的，这可能导致内部组织损伤、相关内部(例如，粘膜)组织(如呼吸道上皮)功能障碍，并且从而导致病毒诱导的肺炎、肺功能受损、呼吸功能障碍、窘迫和/或衰竭。此类组织损伤还可能导致严重的纤维化。此类组织损伤还可能导致严重的纤维化。例如，已知由新型冠状病毒SARS-CoV-2(冠状病毒疾病2019或COVID-19)引起的SARS疾病在许多情况下会导致纤维化。
根据本发明的进一步方面，提供了一种治疗期望或需要激活AT2受体但不期望抑制CYP疾病或病状(如肺纤维化，具体地IPF)的方法，所述方法包括向患有相关病状的人施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明的化合物既可用于治疗性、姑息性和/或诊断性治疗，也可用于任何上述病状的预防性治疗两者(通过这些治疗治疗，我们包含预防和/或消除病状的恶化和/或变糟)。
本发明的化合物通常以药学上可接受的剂型、溶液、悬浮液、乳液(包含纳米悬浮液)或脂质体调配物形式口服、静脉内、皮下、口腔、直肠、皮肤、鼻腔、气管、支气管、通过任何其它非肠道途径、或通过吸入或肺部途径或其任何组合施用。额外的施用方法包含但不限于动脉内的、肌内的、腹膜内的、门静脉内的、皮内的、硬膜外的、鞘内施用或它们的任何组合。
在一些实施例中，本发明的化合物可以使用不同的施用途径单独施用(例如，分开)，和/或依次施用，和/或同时并行施用(例如，同时地)，但优选通过已知的药物调配物的方式进行施用，包含口服施用的片剂、胶囊或酏剂、直肠施用的栓剂、胃肠外或肌肉内施用的无菌溶液、悬浮液或乳液，或通过吸入等。通过吸入施用优选的通过使用喷雾器进行，从而将本发明的化合物递送至包含肺泡和细支气管的小肺组织，优选的不引起受治疗的受试者的刺激或咳嗽。
优选地，治疗有效量的本发明的化合物的施用通过施用途径的组合来进行，或分开(例如，彼此间隔约2小时或更多小时)，依次地(例如，彼此间隔约2小时内)，或者同时并行地(例如，同时地)，包含通过吸入和口服，获得有效剂量。
在一些实施例中，提供了一种治疗期望或需要激活AT2受体的疾病或病状(以及其中不期望抑制CYP的此类疾病或病状)，包含肺纤维化，并且具体地IPF的方法，所述方法包括通过施用途径的组合，无论是单独地、顺序地还是同时并行地，优选地通过吸入和口服，向需要此类疗法的患者施用治疗有效量的本发明化合物，以实现有效量或剂量。
施用途径的此类组合，优选的通过吸入和口服，可以作为针对每种施用途径进行优化的本发明的化合物的单独的调配物存在。
可以根据标准和/或公认的药学实践来制备此类调配物。
取决于待治疗的患者和施用途径，本发明的化合物可以以不同的剂量施用。虽然剂量因患者而异，但每患者合适的每日剂量在约0.1mg至约1000mg的范围内(例如，0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg等或其中的任何范围或值)，以单个剂量或多个剂量施用。更优选的，每日剂量范围为每患者约0.1mg至约250mg(例如，0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg等，或其中的任何范围或值)。特别优选的每日剂量范围为每患者约0.3mg至约100mg。
本发明的化合物的个体剂量可以在约0.1mg至约100mg的范围内(例如，0.3mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100等或其中的任何范围或值)。
在任何情况下，内科医生或技术人员将能够确定最适用于个体患者的实际剂量，这可能随待治疗的病状、以及待治疗的特定患者的种类、年龄、体重、性别和应答而变化。上文所提及的剂量在一般情况下是示例性的；当然，在个别情况下，可能需要更高或更低的剂量范围，并且此类剂量范围都处于本发明的范围内。
使用本发明的化合物，优选的通过施用途径的组合，分别地，和/或依次地，和/或同时并行地的益处是为需要治疗的患者产生定制的治疗，具有预防和/或减少副作用的可能性，并且还调节治疗有效量的本发明的化合物的正确剂量水平。
适于用本发明的调配物治疗的受试者包含但不限于哺乳动物受试者，特别是人类受试者。
当本发明的化合物与其它治疗剂在联合疗法中组合以治疗各种病状，包含上文提到的那些病状时，发现其特别有用。因为本发明的化合物表现出最小的CYP酶抑制，所以当用于相关病状的其它治疗剂本身被CYP酶代谢时，此类组合特别有利。
因此，当待治疗的病状是如IPF等间质性肺病，系统性硬化症或本领域已知的纤维化疾病时，优选的是将本发明的化合物与半乳凝素-3抑制剂、溶血磷脂酸受体1(LPA1)拮抗剂、自毒素(ATX)抑制剂、重组人戊聚糖-2蛋白或用于此类治疗的既定疗法，包含但不限于吡非尼酮和/或尼替达尼组合施用。优选地，本发明的化合物与吡非尼酮或其药学上可接受的盐的组合，已知所述化合物可以被如CYP1A等CYP酶代谢。
进一步，当待治疗的病状是慢性肾脏相关疾病时，本发明的化合物优选的是与一种或多种也用于此类治疗的其它药物组合施用，如厄贝沙坦(irbesartan)和/或托拉塞米(torsemide)，已知这些化合物可以被如CYP2C9等CYP酶代谢。
当所述待治疗的病状是肺动脉高压时，本发明的化合物优选的与一种或多种也用于此类治疗的其它药物组合施用，如司来帕格(selexipag)和/或西地那非，已知这些化合物可以被如CYP3A4等CYP酶代谢。
当所述待治疗或待预防的病状是心肌梗塞和/或中风相关疾病时，本发明的化合物优选地与一种或多种也用于此类治疗的其它药物组合施用，如普萘洛尔(propranolol)、华法林(warfarin)、氯吡格雷(clopidogrel)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西洛他唑(cilostazol)、利多卡因(lidocaine)和/或辛伐他汀(simvastatin)或其药学上可接受的盐，已知这些化合物可以被如CYP1A、CY2CP和/或CYP3A4等CYP酶代谢。
当待治疗的病状是自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、多发性硬化或银屑病时，本发明的化合物优选的与一种或多种也用于此类治疗的其它药物组合施用，包含但不限于非甾体抗炎药(NSAID)，如萘普生(naproxen)、塞来昔布(celecoxib)、美洛昔康(meloxicam)或其类似物(例如，吡罗昔康(piroxicam))或吲哚美辛(indomethacin)；或药物如替扎尼定(tizanidine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环孢菌素(cyclophosphamide)、地夫可特(deflazacort)和/或氢化可的松(hydrocortisone)、利鲁唑(riluzole)或其药学上可接受的盐，已知这些化合物可以被如CYP1A、CYP2CP、CYP2C19和/或CYP3A4等CYP酶代谢。
因此，本发明的化合物具体地可用于治疗期望或需要激活AT2受体但不期望抑制CYP的疾病或病状，并且因此可以与一种或多种通过CYP酶途径代谢的上文所提及的其它治疗剂组合施用以治疗疾病，包含上文提及的那些，是或可能是有用的，包含吡非尼酮、萘普生、普萘洛尔、利鲁唑、替扎尼定、华法林、塞来昔布、氯吡格雷、厄贝沙坦、美洛昔康、吡罗昔康、托拉塞米、环磷酰胺、吲哚美辛、阿托伐他汀、西洛他唑、环孢菌素、地夫可特、氢化可的松、利多卡因、司来帕格、西地那非和/或辛伐他汀。最优选地，本发明的化合物与吡非尼酮组合施用以治疗如IPF等间质性肺病。
可以与本发明的化合物结合使用的治疗剂包含针对病毒感染的不同地应用的标准治疗，包含抗体疗法(例如，LY-CoV555/LY-CoV016(巴尼韦单抗(bamlanivimab)和埃特司韦单抗(etesevimab))、LY-CoV555(礼来公司(Eli Lilly)的巴尼韦单抗)、REGN-COV2(卡西瑞单抗(asirivimab)和伊姆得维单抗(imdevimab))、REGN3048-3051、TZLS-501、SNG001(Synairgen公司(Synairgen))、依库丽单抗(eculizumab)(Soliris；亚力兄制药(AlexionPharmaceuticals))、拉武珠单抗(ravulizumab)(Ultomiris；亚力兄制药)、仑兹鲁单抗(lenzilumab)、乐昂立单抗(leronlimab)、托珠单抗(tocilizumab)(雅美罗(Actemra)；罗氏公司(Roche))、沙利鲁单抗(Sarilumab)(Kevzara；再生元制药公司(RegeneronPharma))和Octagam(奥克特珐玛公司(Octapharma)))，包含抗病毒药物(例如，奥司他韦(oseltamivir)、瑞德西韦(remdesivir)、法匹拉韦(favilavir)、莫纳皮拉韦(molnupiravir)、司美匹韦(simeprevir)、达卡他韦(daclatasvir)、索非布韦(sofosbuvir)、利巴韦林(ribavirin)、乌米非诺韦(umifenovir)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、洛匹那韦/利托那韦(克力芝(Kaletra)；艾伯维德国有限公司(AbbVie Deutschland GmbH Co.KG))、替考拉宁(teicoplanin)、巴瑞替尼(baricitinib)(奥卢安特(Olumiant)；礼来公司)、奥卢安特(ruxolitinib)(雅卡维(Jakavi)；诺华公司(Novartis))、托法替尼(tofacitinib)(Xeljanz；辉瑞公司(Pfizer))、TMPRSS2抑制剂卡莫司他(camostat)或卡莫司他甲磺酸盐、托珠单抗(Actemra)(罗氏公司(Roche))、AT-100(rhSP-D)、MK-7110(CD24Fc；默克公司(Merck)))、OYA1(OyaGen9)、BPI-002(万春药业(BeyondSpring))、NP-120(艾芬地尔(Ifenprodil)；阿尔杰农制药(AlgernonPharmaceuticals))和加利司韦(Galidesivir)(BioCryst制药(Biocryst Pharma))、抗炎性药剂(例如，NSAID，如布洛芬(ibuprofen)、酮咯酸(ketorolac)、萘普生等)、氯喹(chloroquine)、羟氯喹(hydroxychloroquine))、干扰素(例如，干扰素β(干扰素β-1a))、托珠单抗(tocilizumab)(Actemra)、来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)和沙利度胺(thalidomide)、镇痛药(例如，扑热息痛(paracetamol)或阿片类)、止咳药剂(例如，右美沙芬(dextromethorphan))、接种疫苗(例如，Inovio制药公司(InovioPharmaceuticals)和北京艾棣维欣生物技术股份公司(Beijing AdvaccineBiotechnology)的INO-4800，如果可用的话)、COVID-19恢复期血浆(CCP)和/或从感染SARS-CoV或SARS-CoV-2的人的血液中提取抗体进行被动抗体治疗。
可以提及的另外的治疗剂包含抗纤维化剂(例如，尼达尼布(nintedanib)，特别是吡非尼酮)、维生素(例如，维生素B、C和D)和粘液溶解剂，如乙酰半胱氨酸和氨溴索(ambroxol)。
根据本发明，可以与本发明的化合物或其药学上可接受的盐结合使用的其它治疗剂包含皮质类固醇。皮质类固醇包含天然存在的皮质类固醇和合成皮质类固醇。
可以提到的天然存在的皮质类固醇包含皮质醇(氢化可的松)、醛固酮、皮质脂酮、皮质酮、孕烯醇酮、孕酮，以及皮质类固醇生物合成中的天然前体和中间体，以及天然存在的皮质类固醇的其它衍生物，如11-脱氧皮质醇、21-脱氧皮质醇、11-脱氢皮质酮、11-脱氧皮质酮、18-羟基-11-脱氧皮质酮、18-羟基皮质酮、21-脱氧皮质酮、11β-羟基孕烯醇酮、11β,17α,21-三羟基孕烯醇酮、17α,21-二羟基孕烯醇酮、17α-羟基孕烯醇酮、21-羟基孕烯醇酮、11-酮孕酮、11β-羟基孕酮、17α-羟基孕酮和18-羟基孕酮。
可以提及的合成皮质类固醇包含氢化可的松类型的合成皮质类固醇(A组)，如乙酸可的松、氢化可的松丙酯、乙酸氢化可的松、氢化可的松butyrate、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、替可的松(tixocortol)和新戊酸替可的松、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、强的松(prednisone)、氯强的松(chloroprednisone)、氯泼尼醇(cloprednol)、二氟泼尼酯(difluprednate)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟轻松(fluocinolone)、氟哌隆(fluperolone)、氟泼尼龙(fluprednisolone)、氯替泼诺(loteprednol)、泼尼卡酯(prednicarbate)和去炎松(triamcinolone)；丙酮化合物和相关物质(B组)，如安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地奈德(desonide)、氟轻松缩丙酮(fluocinolone acetonide)、氟轻松(fluocinonide)、氯氟舒松(halcinonide)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、环索奈德(ciclesonide)、地夫可特、福莫可他(formocortal)、氟氢缩松(fludroxycortide)、氟尼缩松(flunisolide)和氟轻松缩丙酮(fluocinolone acetonide)；(β)米松类型的合成皮质类固醇(C组)，如倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasonedipropionate)和戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、地塞米松(dexamethasone)、氟考龙(fluocortolone)、卤米松(halometasone)、莫米松(mometasone)和糠酸莫米松(mometasone furoate)、阿氯米松(alclometasone)和二丙酸阿氯米松(alclometasonedipropionate)、氯倍他索(clobetasol)和丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、氯倍他松(clobetasone)和丁酸氯倍他松(clobetasone butyrate)、氯可托龙(clocortolone)、去羟米松(desoximetasone)、双氟拉松(diflorasone)、双氟可龙(difluocortolone)、氟氯奈德(fluclorolone)、氟米松(flumetasone)、氟可丁(fluocortin)、氟泼尼定(fluprednidene)和乙酸氟泼尼定(fluprednidene acetate)、氟替卡松(fluticasone)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)和丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、甲泼尼松(meprednisone)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼立定(prednylidene)、利美索龙(rimexolone)和乌倍他索(ulobetasol)；孕酮类型的合成皮质类固醇，如氟孕酮(flugestone)、氟米龙(fluorometholone)、甲羟松(medrysone)和乙酸泼尼松龙钠(prebediolone acetate)；以及孕酮衍生物(孕酮(progestins))，如乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate)、美罗孕酮(medrogestone)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)和乙酸塞孕酮(segesterone acetate)；以及其它皮质类固醇，如可的伐唑(cortivazol)和6-甲基-11β,17β-二羟基-17α-(1-二羟基)雄甾-1,4,6-三烯-3-酮。
优选的皮质类固醇包含可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙，并且尤其是地塞米松。
进一步地，可以与本发明的化合物或其药学上可接受的盐结合使用的治疗剂包含H2受体阻滞剂、抗凝剂、抗血小板药物，以及他汀类药物、抗菌剂和抗过敏/抗哮喘药物。
可以提及的H2受体阻滞剂包含法莫替丁(famotidine)。可以提及的抗凝剂包含肝素和低分子肝素(例如，贝米肝素(bemiparin)、那曲肝素(nadroparin)、瑞维肝素(reviparin)、依诺肝素(enoxaparin)、帕肝素钠(parnaparin)、舍托肝素(certoparin)、达肝素(dalteparin)、亭扎肝素(tinzaparin))；直接口服抗凝剂(例如，达比加群(dabigatran)、阿加曲班(argatroban)、利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、贝曲沙班(betrixaban)、达沙班(darexaban)、奥米沙班(otamixaban)、利他沙班(letaxaban)、伊利巴沙班(eribaxaban)、水蛭素(hirudin)、来匹卢定(lepirudin)和比伐卢定(bivalirudin))；香豆素型维生素K拮抗剂(例如，香豆素、醋硝香豆素(acenocoumarol)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、裂盒蕈色素(atromentin)和苯茚二酮(phenindione))和Xa因子的合成戊糖抑制剂(例如，磺达肝癸钠(fondaparinux)、艾卓肝素(idraparinux)和idrabiotaparinux)。可以提及的抗血小板药物包含不可逆的环氧合酶抑制剂(例如，(aspirin)和(triflusal)；二磷酸腺苷受体抑制剂(例如，坎格雷洛(cangrelor)、氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)和噻氯匹定(ticlopidine))；磷酸二酯酶抑制剂(例如，西洛他唑(cilostazol))；蛋白酶激活受体-1拮抗剂(例如，沃拉帕沙(vorapaxar))；糖蛋白IIB/IIIA抑制剂(例如，阿昔单抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)和替罗非班(tirofiban))；腺苷再摄取抑制剂(例如，双嘧达莫(dipyridamole))；以及血栓素抑制剂(例如，特鲁曲班(terutroban)、雷马曲班(ramatroban)、塞曲司特(seratrodast)和吡考他胺(picotamide))。可以提及的他汀类包含阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀(rosuvastatin)。可以提及的抗微生物剂包含阿奇霉素(azithromycin)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢呋辛(cefuroxime)、强力霉素(doxycycline)、氟康唑(fluconazole)、哌拉西林(piperacillin)、三唑巴坦(tazobactam)和替考拉宁(teicoplanin)。可以提及的抗过敏/抗哮喘药物包含扑尔敏(chlorphenamine)、左西替利嗪(levocetirizine)和孟鲁司特(montelukast)。
因此，受试者还可以(和/或可以已经)正在接受上述任何其它治疗剂中的一种或多种治疗剂，这意指在使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前、另外和/或之后接受处方剂量的那些其它治疗剂中的一种或多种治疗剂。
当本发明的化合物与上文所提及的其它治疗剂“组合”时，活性成分可以在相同的调配物中一起施用，或在不同的调配物中单独(同时或依次)施用。
此类组合产物提供了本发明的化合物与其它治疗剂的结合施用，并且因此可以作为单独的调配物存在，其中那些调配物中的至少一种调配物包括本发明的化合物，并且至少一种包括其它治疗剂，或可以作为组合制剂(即调配的)存在(即作为包含本发明的化合物和所述其它治疗剂的单一调配物存在)。
因此，进一步提供了：
(1)包含本发明的化合物的药物调配物；已知被CYP酶代谢的治疗剂，如上文提及的那些中的任一种；以及药学上可接受的赋形剂(例如，佐剂、稀释剂或载体)，所述调配物在下文中被称为“组合制剂”；以及
(2)具有包含以下组分的多部分试剂盒：
(A)包含本发明的化合物的药物调配物，所述药物调配物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合；以及
(B)包含已知被CYP酶代谢的治疗剂的药物调配物，如上文提及的那些中的任一种，所述药物调配物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合，
所述组分(A)和(B)各自以适于与另一种组分结合施用的形式提供。
在本发明的另一方面中，提供了一种制备如上文所定义的组合制剂的方法，所述方法包括将本发明的化合物、另一种治疗剂和至少一种(例如，药学上可接受的)赋形剂相关联。
在本发明的另一方面中，提供了一种制备如上文所定义的多部分试剂盒的方法，所述方法包括使组分(A)和(B)缔合。如本文所使用的，对使……缔合的提及将意味着使两种组分适合于彼此结合施用。
因此，关于通过使两种组分彼此“缔合”制备如上文所定义的多部分试剂盒的方法，我们包括：多部分试剂盒的两种组分可为：
(i)作为单独的调配物(即彼此独立地)提供，随后将它们组合在一起以在组合疗法中相互结合使用；或
(ii)被包装并作为“组合包”的单独组分一起呈现，以在组合疗法中彼此结合使用。
因此，进一步提供了多部分试剂盒，所述多部分试剂盒包含：
(I)如本文限定的组分(A)和(B)之一；连同
(II)将所述组分与两个组分中的另一个组分结合使用的说明。
为了提供重复给药，本文所描述的分试剂盒可以包括多于比一种的包含适当量/剂量的本发明的化合物的调配物，和/或一种上文包含适当量/剂量的其它治疗剂的调配物。如果存在多于一种的调配物(包含任何一种活性化合物)，此类调配物可以是相同的，或在任何一种化合物的剂量、化学组成和/或物理形式方面可以不同。
关于如本文所描述的分试剂盒，通过“结合施用”，我们包含在相关病状的治疗过程中依次、分别和/或同时施用包含本发明的化合物和其它治疗剂的相应的调配物。
因此，就根据本发明的组合产物而言，术语“组合施用”包含组合产物的两种组分(本发明的化合物和其它治疗剂)一起施用(任选地重复)，或在时间上足够接近，以使得在相关病状的治疗过程中能够比如果包括本发明的化合物的调配物，或包括其它试剂的调配物，在没有其它组分的情况下，在相同的治疗过程中单独施用(任选地重复地)对患者产生有益效果更大。确定组合是否在特定病状方面以及在特定病状的治疗过程中提供更大的有益效果将取决于待治疗或预防的病状，但是可以由技术人员常规地实现。
进一步，在根据本发明的多部分试剂盒的上下文中，术语“结合”包含两种调配物中的一种或另一种可以在施用另一种组分之前、之后和/或同时施用(任选地重复)。当在此上下文中使用时，术语“同时地施用”和“同时施用”包含本发明的相关化合物和其它抗炎剂的个体剂量在彼此48小时(例如，24小时)内施用。
可根据标准和/或可接受的药物实践来制备如本文所描述的药物组合物/配制物、组合产品和试剂盒。
因此，在本发明的另外的方面中，提供了一种用于制备如上文所定义的药物组合物/调配物的方法，所述方法包括使如上文所定义的本发明的某些化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如，佐剂、稀释剂和/或载体)相关联。
在本发明的另一方面中，提供一种用于制备如上文所定义的组合产物或分试剂盒的方法，所述方法包括使如上文所定义的本发明的某些化合物与用于治疗相关疾病或病症的其它治疗剂和至少一种药学上可接受的赋形剂相关联。
本发明的某些化合物可以是新型的和/或先前未用于人类医学。因此，在本发明的进一步方面，提供了如上文所定义的本发明化合物(即式I化合物)或其药学上可接受的盐，前体是当Z表示-O-；R1表示甲基；R2和R3两者表示H；并且R4表示正丁基时，R5不表示异丁基。
本发明的优选化合物包含其中：
Z表示-O-；
R1表示任选地被至多三个卤原子(例如，CH2F或CH2CF3)取代的C1-3烷基(如甲基、乙基或丙基(例如，正丙基)，优选地甲基或乙基)；
R2和R3独立地表示H或任选地被至多三个卤原子(例如，CH2F或CH2CF3)取代的C1-3烷基(如甲基、乙基或丙基(例如，正丙基))；
R4表示任选地被至多三个卤原子取代的C1-4烷基(如甲基、乙基或丙基(例如，正丙基)或丁基(例如，正丁基))；任选地被至多三个卤原子取代或者更优选地封端的C1-6烷氧基；任选地被一个或多个卤原子取代的芳基(例如，苯基、氟苯基或三氟苯基)；C1-3烷基芳基；或C1-3烷基杂芳基；
R5表示任选地被至多三个氟原子取代或更优选地封端的C1-4烷基。
本发明的更优选化合物包含其中：
Z表示-O-；
R1表示任选地被至多三个氟原子(例如，CH2F或CH2CF3)取代的甲基或乙基；
R2和R3独立地表示甲基或乙基或更优选地H；
R4表示任选地被至多三个氟原子取代或更优选地封端的C1-4烷基(如甲基、乙基或丙基(例如，正丙基)或丁基(例如，正丁基))；苯基；C1-2烷基芳基；或C1-2烷基杂芳基；
R5表示任选地被至多三个氟原子取代或更优选地封端的丁基，更优选地异丁基；
本发明的特定优选化合物包含其中：
Z表示-O-；
R1表示乙基，或更优选地甲基；
R2表示甲基，或更优选地H；
R3表示H；
R4表示任选地被至多三个氟原子取代或更优选地封端的乙基、丙基(例如，正丙基)或丁基(例如，正丁基)；苯基；苄基；或吡啶-2-基甲基；
R5表示丁基，更优选地异丁基；
因此，可以提及的本发明的特定优选的化合物包含：
(5-异丁基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基-氨基甲酸丁酯；
(3-(4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基-氨基甲酸丁酯；
(5-异丁基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基-氨基甲酸乙酯。
可以提及的本发明的特定新型化合物包含：
(3-(4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基-氨基甲酸丁酯；
(5-异丁基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基-氨基甲酸乙酯。
化合物是根据ChemDraw Ultra 12.0程序生成的IUPAC命名法命名的。
本发明更优选的化合物包含下文描述的实施例的化合物。
出于解释本说明书的目的，以下定义将适用并且每当适当时，以单数形式使用的术语也将包含复数形式，并且反之亦然。
药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。可通过常规手段形成这类盐，例如通过任选地在溶剂或盐不可溶的介质中，使游离酸或游离碱形式的本发明的化合物与一种或多种当量的适当的酸或碱反应，然后使用标准技术(例如在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质来形成。也可使用所属领域技术人员已知的技术来制备盐，如将盐形式的本发明的化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备盐，例如使用适合的离子交换树脂。
可以提及的特定酸加成盐包含羧酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐等，磺酸盐，如甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐等，卤化物盐，如盐酸盐、氢溴酸盐等，硫酸盐和磷酸盐，如硫酸盐或磷酸盐等。
可以提及的特定碱加成盐包含用碱金属(如锂盐、Na盐和K盐)、碱土金属(如Mg盐和Ca盐)、或其它金属(如Al盐和Zn盐)、胺碱(如氨、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇)形成的盐。更特别地，可提到的碱加成盐包括Mg盐、Ca盐，以及最特别地K盐和Na盐。
本发明的化合物可以作为固体存在，并且因此本发明的范围包含其所有无定形的、结晶的和部分结晶形式，并且还可以作为油存在。当式I化合物以结晶和部分结晶的形式存在时，此类形式可以包含溶剂化物，其包含在本发明的范围内。
本发明的化合物也可存在于溶液中(即在合适溶剂中的溶液中)。例如，式I化合物可以以水溶液形式存在，在这种情况下，本发明的化合物可以以水合物形式存在。
本发明的化合物可以含有双键(除非另有指示)，并且因此可以作为关于每个单独双键的E(异侧)和Z(共同)几何异构体存在。除非另有说明，所有这类异构体和其混合物均包含在本发明的范围内。
本发明的化合物还可表现出互变异性。所有互变异构形式及其混合物均包括在本发明的范围内(特别地具有足够稳定性以使其分离的那些)。
本发明的化合物还可含有一个或多个不对称碳原子，并且因此可表现出光学和/或非对映异构现象(即以对映异构或非对映异构形式存在)。可使用常规技术(例如色谱法或分级结晶)分离非对映异构体。可通过使用常规(例如分级结晶或HPLC)技术对外消旋或化合物的其它混合物进行分离，从而隔离各种立体异构体(即对映异构体)。替代地，可通过使适当的起始材料与“手性助剂”反应，在不引起外消旋化或差向异构化的条件下从适当的光学活性起始材料中获得期望的对映体或非对映异构体(即“手性池”法)，所述手性助剂可随后在适当阶段通过衍生化(即归结，包括动态归结；例如，用纯手性酸，然后通过常规手段如色谱分离非对映异构衍生物)，或通过与适当的手性试剂或手性催化剂反应来去除，所有这些方法和过程均可在技术人员已知的条件下执行。除非另有说明，否则，所有立体异构体和其混合物都包含在本发明的范围内。
如本文所使用的，术语“卤素”当在本文中使用时包含氟、氯、溴、和碘。
除非另外指明，本文所定义的C1-6烷基(例如，C1-3烷基)，以及C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基的烷基部分(其中，在所有情况下，6是范围的上限)可以是直链的，或当存在足够数量(即，最少两个或三个，视情况而定)的碳原子时，可以是支链的和/或环状(因此形成C3-6环烷烃基)。当存在足够数量(即最少四个)的碳原子时，此类基团还可以是部分环状的(因此形成C4-6部分环烷烃基)。例如，可以被提及的环烷基包含环丙基、环戊基和环己基。类似地，可以提及的部分环状烷基(其也可以被称为“部分环烷基”)包含环丙基甲基。当存在足够数目的碳原子时，这类基团还可为多环的(例如双环或三环)和/或螺环的。
C3-6烷基和C3-6烷氧基可以是不饱和的，并且因此掺入双键或三键。
可以被提及的具体烷基包含直链(即非支链和/或环状)烷基。例如，C1-6烷基和C1-6烷氧基的烷基部分包含但不限于正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；丙基，如正丙基、2-甲基丙基或异丙基；乙基；和甲基。
为了避免任何疑问，C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基的烷基部分的连接点是通过这些基团的烷基部分。
为了避免疑问，烷氧基通过所述基团中的氧原子连接到分子的其余部分，烷氧基烷基通过所述基团的烷基部分连接到分子的其余部分。
除非另有说明，烷氧基是指其中术语“烷基”具有上文所给出的多个含义的邻烷基。
如本文所使用的，对杂原子的提及将采用本领域技术人员所理解的正常含义。可以被提及的特定杂原子包含磷、硒、碲、硅、硼、氧、氮和硫(例如，氧、氮和硫，如氧气和氮气)。
如本文可能使用的，对“杂芳基”(也可以被称为杂芳香族)环或基团的提及可以指含有一个或多个杂原子(如选自氧、氮和/或硫的一个或多个杂原子)的杂芳香族基团。此类杂芳基可以包括一个、两个或三个环，其中至少一个是芳香族的(一个或多个芳香族环可以含有或可以不含有一个或多个杂原子)。在适当的情况下，杂芳基/杂芳香族基团上的取代基可以定位于包含杂原子的环系统中的任何合适的原子上(例如合适的N原子上)。
杂芳基/杂芳香族基团的附接点可以通过包含(在适当的情况下)杂原子的环系统中的任何原子。双环杂芳基/杂芳香族基团可以包括与一个或多个另外的芳香族或非芳香族杂环环融合的苯环，在这种情况下，多环杂芳基/杂芳香族基团的附接点可以通过包含苯环或杂芳基/杂芳香族或杂环环的任何环。
为了避免疑义，所属领域技术人员将理解，可形成本发明的化合物的一部分的杂芳基为如所属领域技术人员已知的可化学获得的那些。各种杂芳基对本领域技术人员而言是众所周知的，如吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、噻吩并噻吩基、嘧啶基、呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吲唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基和嘌呤基。
为了避免疑义，杂芳基/杂芳香族基团的氧化物也涵盖在本发明的范围内(例如N-氧化物)。
如上所述，杂芳基包含多环(例如双环)基团，其中一个环是芳香族的(并且另一个可以是或可以不是芳香族的)。因此，可以提及的其它杂芳基包含基团如苯并[1,3]二氧杂环戊链烯基、苯并[1,4]二噁英基、二氢苯并[d]异噻唑、3,4-二氢苯并[1,4]噁嗪、二氢苯并噻吩、二氢吲哚、5H,6H,7H-吡咯烷[1,2-b]嘧啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、硫代苯并二氢吡喃基等。
如本文所用，术语芳基可指C6-14(例如C6-10)芳香族基团。此类基团可以是单环或双环，并且当是双环时，可以是全部或部分芳香族的。可以被提及的C6-10芳香基包含苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚满基等(例如苯基、萘基等，如苯基)。
芳香族基团可被描述为其中包括合适数目的双键以允许芳香性的环状基团。
所属领域技术人员将理解，可形成本发明的化合物的一部分的芳基为如所属领域技术人员已知的可化学获得的那些。
为了避免疑义，取代基在芳基上的附接点可以通过环系统的任何合适的碳原子。
本发明还涵盖同位素标记的本发明的化合物，除了一个或多个原子被具有不同于通常在自然界发现(或是在自然界中发现最丰富的)的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子代替之外，所述同位素标记的化合物与本文中所详述的那些化合物相同。设想了如本文所说明的任何特定原子或元素的所有同位素均在本发明的化合物的范围内。因此，本发明的化合物还包含氘代化合物，即本发明的化合物，其中一个或多个氢原子被氢同位素氘取代。
在本发明的化合物中两个或更多个取代基的同一性可能相同的情况下，相应的取代基的实际同一性不以任何方式相互依赖。例如，在存在两个或更多个卤基的情况下，那些基团可以是相同的或不同的(例如，两个氯基或氟基和氯基)。类似地，在存在两个或更多个烷基的情况下，所讨论的基团就其碳原子数和/或它们是否为直链、支链、不饱和或其它而言可以是相同的或不同的。
进一步，当指定取代基本身任选地被一个或多个取代基取代(例如，苯基任选地被一个或多个独立地选自卤基的基团取代)时，这些取代基在可能的情况下可以定位于相同或不同的原子上。此类任选的取代基可以以任何合适的数量存在(例如，相关基团可被一个或多个此类取代基，如一个此类取代基取代)。
在本文将基团称为被任选地取代的基团的情况下，尤其考虑可以不存在此类任选的取代基(即，可以去除对此类任选的取代基的提及)，在这种情况下任选地取代的基团可以被称为未被取代的。
除非另有说明，取代基(无论是任选的还是其它的)可以位于它们所附接的基团上的任何位置。在这个方面，可以被一个或多个取代基取代的烷基和烷氧基(例如)也可以被这些取代基封端(我们指的是位于例如烷基或烷氧基链的末端)。
为避免疑义，式I的化合物中两个或更多个取代基的同一性可能相同的情况下，相应的取代基的实际同一性不以任何方式相互依赖。例如，在R2和R3均为C1-3烷基的情况下，所讨论的C1-3烷基可以相同或不同。
技术人员将理解，作为本发明的主题的本发明的化合物包含可获得的那些化合物，即可以以稳定形式制备的那些化合物。也就是说，本发明的化合物包含足够坚固以在分离中存活下来的化合物，例如，从反应混合物到有用的纯度。
可以根据本领域技术人员所熟知的技术制作式I的化合物，例如如下文所描述的。
根据本发明的另一方面，提供了用于制备包括以下的式I化合物的过程：
(i)使以下反应：式II化合物，
Figure BDA0003844810150000201
其中R1、R2、R3和R5如上文所定义；式III化合物，
Figure BDA0003844810150000202
其中R4和Z如上文所定义，并且X表示合适的离去基团，如卤基(例如，氯或溴)，在约室温或以上(例如，至多60-70℃)下在合适的碱(例如，吡咯烷基吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、N-乙基二异丙胺、二甲氨基吡啶、二-异丙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或其混合物)和合适的溶剂(例如吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或甲苯)存在下。
式II化合物可以通过使以下反应来制备：式IV化合物，
Figure BDA0003844810150000211
其中R5如上文所定义，或其N-保护的衍生物；式V化合物，
Figure BDA0003844810150000212
其中X2表示适合的离去基团，如三甲基磺酸酯，或卤基，如碘或溴，并且R1、R2和R3如上文所定义，例如，在合适的偶联催化剂体系(例如，钯催化剂，如Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2/配体(其中所述配体可以是例如PPh3、P(o-Tol)3或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁))和适合的碱(例如，氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙胺)以及适合的溶剂体系(例如，甲苯、乙醇、二甲氧基甲烷、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、水、二噁烷或其混合物)存在下。所述反应可以在高于室温的温度下进行(例如，在所用溶剂系统的回流温度下)。如果使用式IV化合物的保护版本，则此反应之后可以在标准条件下对SO2NH基团进行脱保护，例如如下文所描述。
可替代地，式II化合物可以通过使以下反应来制备：式VI化合物，
Figure BDA0003844810150000213
其中R1、R2和R3如上文所定义；式VII化合物，
Figure BDA0003844810150000221
其中R5如上文所定义，并且X1表示适合的离去基团，如卤基(例如，氯或溴，具体地溴)，或其N-保护的衍生物，例如在约室温或低于室温下在适合的碱(例如，吡啶)和合适的有机溶剂(例如，甲苯)存在下。如果使用式VII化合物的保护版本，则此反应之后可以在标准条件下对SO2NH基团进行脱保护，例如如下文所描述。另外，式II化合物可以此方式制备，例如根据或类似于尤其在英国专利申请GB 2281298中描述的方法。
式V化合物可以通过标准技术制备，例如通过使如上文所定义的式VI化合物与式VIII化合物的反应来制备，
Figure BDA0003844810150000222
其中X1和X2如上文所定义，例如在与上文关于制备式II化合物所描述的那些条件类似的条件下。
式VII的化合物是本领域已知的。例如，所述化合物可以根据尤其是美国专利第5,312,820号、英国专利申请GB 2281298和/或国际专利申请WO 02/096883中描述的方法或类似地制备。
式IV化合物是本领域已知的。例如，例如，它们可以根据或类似于国际专利申请WO02/096883中尤其描述的方法制备。
另外，式II至IV、VI、VII和VIII化合物可商购获得、在文献中是已知的、或可以通过类似于本文所描述的方法或通过常规合成方法、根据标准技术、使用适当的试剂和反应条件从现成可用的起始材料中获得。
所属领域技术人员将理解，在上文和下文所描述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要由保护基团保护。
期望保护的官能团包含磺酰胺基、酰胺基、氨基和醛。用于磺酰胺基、酰胺基和氨基的合适的保护基团包含叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)或叔丁基。醛的合适的保护基团包含醇，如甲醇或乙醇，和二醇，如1,3-丙二醇或优选的1,2-乙二醇(因此形成环状缩醛)。官能团的保护和去保护可以在上文所描述的方案中的反应之前或之后进行。
可根据所属领域技术人员众所周知的和如下文所述的技术应用和去除保护基团。例如，可以使用标准的去保护技术，将本文所描述的受保护的化合物/中间体以化学方法转化为未保护的化合物。所涉及的化学类型将指示保护基团的需求和类型、以及用于完成合成的顺序。保护基团的用途完整描述在《有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)》,第3版,T.W.Greene和P.G.M.Wutz,威利国际科学(Wiley-Interscience)(1999)，其内容通过引用并入本文。
当在本文中相对于特定值(如数量)使用时，术语“约”(或类似术语，如“大约”)将被理解为指示此类值的变化可能高达所定义值的10％(具体地，高达5％，如高达1％)。可预期，在每种情况下，这类术语可用符号“±10％”等替换(或通过指示基于相关值计算的特定量的方差)。还预期，在每种情况下，可删除此类术语。
本发明的化合物具有以下优点：它们比代谢水解更有效，和/或对代谢水解更稳定，和/或不抑制上文所提到的CYP酶。
本发明的化合物还可以具有以下优点：它们可能比现有技术中已知的化合物更有效、毒性更小、作用时间更长、效力更大、产生的副作用更少、更容易吸收和/或具有更好的药代动力学特征(例如，更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)和/或具有其它有用的药理学、物理或化学性质，无论是否用于或以其它方式用于上文所描述的适应症。此类效果可以由保健专业人员、治疗受试者或观察者进行临床、客观和/或主观评估。
实例
通过参考以下实例将进一步描述本发明，所述实例不旨在限制本发明的范围。
在命名法和以图表方式描绘的任何化合物之间存在差异的情况下，那么后者作决定(除非与可能给出的任何实验细节相矛盾或除非从上下文中清楚)。
实验程序
用于本文所描述的化合物的合成的起始材料和中间体是可商购的，或者可以通过本文所描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
一般在惰性氛围(氮气或氩气)下进行实验，特别是在使用对氧气或湿气敏感的试剂或中间体的情况下。
质谱数据从液相色谱-质谱(LC-MS)报告。NMR数据的化学位移以百万分率(ppm，δ)表达，是指所用氘代溶剂的残留峰。
对于参考一般程序的合成，反应条件(如反应的长度或温度)可变化。通常，在反应之后进行薄层色谱或LC-MS，并在适当时进行处理。纯化在实验之间可能会有所不同：一般来说，选择用于洗脱剂/梯度的溶剂比率以提供适当的Rf和/或保留时间。使用超临界流体色谱纯化一些产物，例如在反相柱上，使用流动相为A：CO2和B：MeOH/H2O/NH3的溶剂组合。
实例1
(5-异丁基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基-氨基 甲酸丁酯
(a)N-叔丁基-5-异丁基-3-[4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯基]噻吩-2-磺酰胺
将1-[(4-溴苯基)甲基]-2-甲基-咪唑(1.25g；5mmol；使用类似于针对1-[(4-溴苯基)甲基]-2-甲基-咪唑的文献的程序制备(参见例如，国际专利申请WO 2002/096883))、5-异丁基-2-(叔-丁基氨基磺酰基)-3-噻吩硼酸(1.59g，5mmol；如国际专利申请WO 2002/096883中所描述的制备)、K2CO3(2.06g；15mmol)和Pd(PPh3)4(144mg；120μmol)添加到二噁烷(100mL)和水(10mL)中。混合物在氮气气氛下加热至95℃过夜。大部分溶剂被蒸发。添加水(50mL)，并且产物用乙醚(2x50mL)萃取。干燥和蒸发后，分离出的小标题化合物直接用于下一步骤中。
(b)5-异丁基-3-[4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯基]噻吩-2-磺酰胺
将来自上述步骤(a)的小标题化合物(1.36g)溶解在二氯甲烷(30mL)中。添加三氯化硼(15mL，1M在二氯甲烷中)，并且将溶液在室温下搅拌2小时。添加Na2CO3(饱和，20mL)并用乙酸乙酯(40mL)萃取产物。干燥和蒸发后，分离出的小标题化合物直接用于下一步骤中。
(c)丁基正-[[5-异丁基-3-[4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯基]-2-噻吩基]磺酰 基]-氨基甲酸酯
将来自上述步骤(b)的小标题化合物(1.2g)和N-乙基二异丙胺(2.57g；20mmol)溶解在二氯甲烷中。氯甲酸丁酯(2.04g；15mmol)在室温下缓慢加入。1小时后，添加水，并且用乙醚萃取产物。使用柱色谱法从二氯甲烷-甲醇(90:10)中分离小标题化合物。分离出的小标题化合物的量为1.05g(三个反应步骤的产率为43％)。
1H-NMR(CDCl3):0.85(t,3H),0.99(d,6H),1.24(m,2H),1.48(m,2H),1.94(m,1H),2.54(s,3H),2.69(d,2H),3.99(t,2H),5.11(s,2H),6.72(s,1H),6.81(m,2H),7.07(d,2H),7.60(d,2H)
MS(M+H)：实验值490.1824计算值490.1834。
实例2
(5-异丁基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基-氨基 甲酸乙酯
标题化合物通过类似于实例1中所描述的方法制备，不同之处在于在最后步骤中使用氯甲酸乙酯。
实例3
(3-(4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基-氨基 甲酸丁酯
标题化合物通过类似于实例1中所描述的方法制备，不同之处在于在第一步骤中采用1-[(4-溴苯基)甲基]-2-乙基咪唑。
生物测定法
使用以下生物测定评估上文所描述的示例化合物的生物活性(并与C21比较)。
与AT1和AT2受体结合
根据Eurofins方案ITEM26和ITEM24，使用辐射闪烁测定法评估化合物与人重组AT2和AT1受体的结合。
简而言之，将重组蛋白在37℃下与浓度为1,10,100nM和1000nM的AT2受体和浓度为1μM和10μM的AT1受体的测试化合物一起温育2-4小时。125I(sar1,IIe8)-AT-II用作AT1受体的配体，并且125ICGP 42112A用作AT2受体的配体。对照特异性结合的抑制百分比根据100-(所测量的特异性结合/对照特异性结合)x100进行计算。
AT2 IC<sub>50</sub>[nM] AT1 IC<sub>50</sub>[nM]
实例1 0.53 >1000
C21 5.1 >10000
CYP抑制
使用与人肝微粒体一起温育的同种型特异性底物(欧陆协议(Eurofinsprotocol)ITEMG232)，在10μM处评估化合物对主要细胞色素P450同种型(CYP1A、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)的抑制作用。使用了以下底物：CYP1A非那西丁(phenacetin)、CYP2B6安非他酮(bupropion)、CYP2C8紫杉醇(paclitaxel)和阿莫地喹(amodiaquine)、CYP2C9双氯芬酸(diclofenac)、CYP2C19奥美拉唑(omeprazole)、CYP2D6右美沙芬(dextromethorphan)、CYP3A咪达唑仑(midazolam)和睾酮。
在温育结束时，通过HPLC-MS/MS监测代谢物的形成作为峰面积应答。
Figure BDA0003844810150000251
Figure BDA0003844810150000261
缩写
具体地，本文可以使用以下缩写。
DMSO 二甲亚砜
NMR 核磁共振
rt 室温
THF 四氢呋喃。

Claims (23)

1.一种式I化合物，
Figure FDA0003844810140000011
其中：
Z表示-O-或直接键；
R1表示任选地被一个或多个卤原子取代的C1-3烷基；
R2和R3各自独立地表示H或任选地被一个或多个卤原子取代的C1-3烷基；
R4表示C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中每一者任选地被一个或多个卤原子取代；或者
R4表示芳基、C1-6烷基芳基、杂芳基或C1-6烷基杂芳基，其中每一者任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-CH2F、-OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R5表示C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基，其中每一者任选地被一个或多个卤原子取代，
或其药学上可接受的盐，其用于治疗期望或需要激活AT2受体但不期望抑制CYP的疾病或病状。
2.根据权利要求1所述的供使用的化合物，其中Z表示-O-。
3.根据权利要求或权利要求2所述的供使用的化合物，其中R1表示甲基或乙基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的化合物，其中R2和R3独立地表示H、甲基或乙基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的化合物，其中R4表示任选地被至多三个氟原子取代或封端的C1-4烷基；苯基；C1-3烷基芳基；或C1-3烷基杂芳基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的化合物，其中R5表示任选地被至多三个氟原子取代或更优选地封端的C1-4烷基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的化合物，其为：
(5-异丁基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基-氨基甲酸丁酯；
(3-(4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基-氨基甲酸丁酯；或
(5-异丁基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基-氨基甲酸乙酯。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，前提是：当Z表示-O-；R1表示甲基；R2和R3两者表示H；并且R4表示正丁基时，R5不表示异丁基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其为：
(3-(4-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基-氨基甲酸丁酯；或
(5-异丁基-3-(4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基-氨基甲酸乙酯。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的化合物，其用作药物。
11.一种药物调配物，其包括根据权利要求8或权利要求9所述的化合物，所述药物调配物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。
12.根据权利要求8或权利要求9所述的化合物，其用于治疗期望或需要激活AT2受体但不期望抑制CYP的疾病或病状。
13.一种药物调配物，其包括：根据权利要求1至9中任一项所述的化合物；治疗剂，所述治疗剂已知被CYP酶代谢；以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
14.一种成套试剂盒，其包括：
(A)包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物的药物调配物，所述药物调配物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合；以及
(B)包含已知被CYP酶代谢的治疗剂的药物调配物，所述药物调配物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合，
所述组分(A)和(B)各自以适于与另一种组分结合施用的形式提供。
15.根据权利要求13所述的调配物，或根据权利要求14所述的成套试剂盒，其中所述治疗剂选自下组：吡非尼酮(pirfinidone)、萘普生(naproxen)、普萘洛尔(propranolol)、利鲁唑(riluzole)、替扎尼定(tizanidine)、华法林(warfarin)、塞来昔布(celecoxib)、氯吡格雷(clopidogrel)、厄贝沙坦(irbesartan)、美洛昔康(meloxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、托拉塞米(torsemide)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、吲哚美辛(indomethacin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西洛他唑(cilostazol)、环孢菌素(cyclosporine)、地夫可特(deflazacort)、氢化可的松(hydrocortisone)、利多卡因(lidocaine)、司来帕格(selexipag)、西地那非(sildenafil)、辛伐他汀(simvastatin)以及这些药剂中的任一种的药学上可接受的盐。
16.根据权利要求11、13或15中任一项所述的调配物，或根据权利要求14或权利要求15所述的成套试剂盒，其用于治疗期望或需要激活AT2受体但不期望抑制CYP的疾病或病状。
17.根据权利要求1至7或12中任一项所述的供使用的化合物、根据权利要求16所述的供使用的调配物或供使用的成套试剂盒，其中要治疗的所述疾病或病状选自下组：间质性肺病、自身免疫性疾病、慢性肾病、肺高压、阻塞性气道疾病、病毒性呼吸道感染和由其引起的肺炎以及梗塞。
18.根据权利要求17所述的供使用的化合物、供使用的调配物或供使用的成套试剂盒，其中所述疾病或病状选自下组：类风湿性关节炎、糖尿病性肾病、肺动脉高压、慢性阻塞性气道疾病、病毒诱导的肺炎和心肌梗塞。
19.根据权利要求17所述的供使用的化合物、供使用的调配物或供使用的成套试剂盒，其中所述疾病是间质性肺病。
20.根据权利要求19所述的供使用的化合物、供使用的调配物或供使用的成套试剂盒，其中所述间质性肺病是特发性肺纤维化。
21.根据权利要求19所述的供使用的化合物、供使用的调配物或供使用的成套试剂盒，其中所述间质性肺病是结节病。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的供使用的化合物、供使用的调配物或供使用的成套试剂盒，其中已知被CYP酶代谢的所述治疗剂是吡非尼酮或其药学上可接受的盐。
23.一种用于制备根据权利要求8或权利要求9所述的式I化合物的方法，所述方法包括：
(i)使以下反应：式II化合物，
Figure FDA0003844810140000031
其中R1、R2、R3和R5如权利要求8所定义；式III化合物，
Figure FDA0003844810140000032
其中R4和R5如权利要求8所定义，并且X表示适合的离去基团。
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