CN102414194A - 可溶性鸟苷酸环化酶激活剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有结构式I的化合物
Figure 546658DEST_PATH_IMAGE001
I及其药学上可接受的盐，其为可溶性鸟苷酸环化酶激活剂。该化合物可用于治疗或预防心血管疾病、内皮功能障碍、舒张功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、肺动脉高压、心绞痛、形成血栓、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺压力过高、勃起机能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病或肝硬化。

Description

可溶性鸟苷酸环化酶激活剂
发明背景
环GMP (cGMP)是重要的细胞内信使，其通过调节cGMP依赖性蛋白激酶、磷酸二酯酶和离子通道引发多种不同的效应。所述效应的实例为舒张平滑肌、抑制血小板激活及抑制平滑肌细胞增殖和白细胞粘附。cGMP通过颗粒性和可溶性鸟苷酸环化酶作为对大量胞外和胞内刺激物的应答而生成。在颗粒性鸟苷酸环化酶的情况下，刺激主要由肽信使如心房钠尿肽或脑钠尿肽实现。与之相比，作为胞质异二聚体血红素蛋白的可溶性鸟苷酸环化酶（“sGC”）主要由酶促形成的低分子量因子家族调节。最重要的刺激物是一氧化氮（“NO”）或密切相关的种类。其他因子如一氧化碳或羟自由基的作用在很大程度上仍不清楚。NO与血红素的结合和五配位血红素-亚硝酰复合物的形成作为通过NO激活的机制而提出。在基态下结合于铁的组氨酸的相关释放使酶转化为活性构象。
在病理状态下，由于自由基的增加出现，鸟苷酸环化酶激活因子的形成可减少，或其降解可被促进。造成的sGC激活减少通过弱化各自cGMP介导的细胞应答导致例如血压升高、血小板激活或细胞增殖和细胞粘附增加。因此，引起内皮功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、稳定或不稳定心绞痛、形成血栓、心肌梗塞、中风或勃起机能障碍的形成。sGC的药学刺激提供了使cGMP的产生正常化的可能性，并且因此使这些病症的治疗和/或预防成为可能。
对于sGC的药学刺激，由其活性基于中间体NO释放的化合物例如有机硝酸盐进行应用。该治疗的缺陷在于耐受性的发展和活性的减少，以及因而需要的较高剂量。
Vesely在一系列公开中述及了不通过NO释放起作用的多种sGC刺激物。但是，其大多数为激素、植物激素、维生素或天然化合物如例如蜥蜴毒素的化合物主要仅对细胞溶解产物中的cGMP形成具有微弱的影响。D. L. Vesely, Eur. J. Clin. Invest., vol.15, 1985, p. 258；D. L. Vesely, Biochem. Biophys. Res. Comm., vol. 88, 1979, p.1244。Ignarro等人, Adv. Pharmacol., vol. 26, 1994, p. 35证实了原卟啉IX引起的无血红素鸟苷酸环化酶的刺激。Pettibone等人, Eur. J. Pharmacol., vol. 116, 1985 p. 307描述了六氟磷酸二苯基碘(diphenyliodonium hexafluorophosphate)的抗高血压作用，并将其归因于sGC的刺激。根据Yu等人, Brit. J. Pharmacol, vol. 114, 1995, p.1587，对分离的大鼠主动脉具有舒张作用的异甘草素也激活sGC。Ko等人, Blood vol. 84, 1994, p. 4226、Yu等人, Biochem. J. vol. 306, 1995, p. 787和Wu等人, Brit. J. Pharmacol. vol. 116, 1995, p. 1973证实了1-苄基-3-(5-羟甲基-2-呋喃基)吲唑的sGC刺激活性，并证实了抗增殖和血小板抑制作用。欧洲专利申请号908,456和德国专利申请号19,744,027中述及了吡唑和稠合吡唑，其呈现sGC刺激活性。
文献中已提及2-磺酰氨基苯甲酸N-芳基酰胺系列，其N-芳基携带硫取代基。这些化合物——其中N-芳基通常携带易氧化的进一步取代基，如例如相互处于对位的两个羟基，且在此情况下其可被称为氢醌衍生物——是用于制备照相材料的辅助剂（参见，例如，Chemical Abstracts 119, 105757；120, 41858；123, 70224；或126, 257007）。英国专利公开号876,526（Chemical Abstracts 56, 15432e）公开了3,5-二氯-2-甲基磺酰氨基苯甲酸N-(5-氯-2-(4-氯苯基巯基)-苯基)-酰胺，其可用于保护毛织品抗蛀。
现已发现，本发明的化合物实现鸟苷酸环化酶的强激活，并且因此可用于治疗和预防与低cGMP水平有关的病症。
发明概述
本发明涉及结构式I的化合物：
     I
及其药学上可接受的盐。该化合物激活可溶性鸟苷酸环化酶，并且是对于治疗和预防疾病有价值的药学活性化合物，例如对于心血管疾病，如高血压、心绞痛、糖尿病、心功能不全、形成血栓或动脉粥样硬化。式I化合物能调节机体的环鸟苷酸（“cGMP”）产生，并且可用于治疗和预防与cGMP平衡紊乱有关的疾病。本发明还涉及用于制备式I化合物的方法、其在治疗和预防上述疾病以及在制备以此为目的的药物中的应用、以及包含式I化合物的药物制品。
发明详述
本发明涉及激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的式I化合物：
Figure 721107DEST_PATH_IMAGE001
     I
及其药学上可接受的盐，其中：
W选自CH和N；
Z选自：
Figure 500844DEST_PATH_IMAGE002
-(CH2)3-NR3R3a；
R1选自-OH、-OC1-6烷基和-N(R5)2；
R2选自-C1-2全氟烷基和-NH2；
R3选自：
1) 被1-3个-F取代的-C1-6烷基、
2) -COR4、和
3) -SO2R6；
R3a选自-H；-C1-3烷基；被一个或多个取代基任选单取代或双取代的C3-6环烷基，该取代基选自-CH3和-F；和被一个或多个取代基任选单取代或双取代的-CH2-C3-6环烷基，该取代基选自-CH3和-F；
R4选自：
1) -H；
2) -C1-3烷基；
3) -OC1-3烷基；
4) 被一个或多个取代基任选单取代或双取代的-C3-6环烷基，该取代基选自-CH3和-F；
5) 被一个或多个取代基任选单取代或双取代的-CH2-C3-6环烷基，该取代基选自-CH3和-F；
6) 被一个或多个取代基任选单取代或双取代的-OC3-6环烷基，该取代基选自-CH3和-F；以及
7) -N(R5)2；
R5在每次出现时独立地选自-H和-C1-3烷基；
R6选自-C1-3烷基；被一个或多个取代基任选单取代或双取代的-C3-6环烷基，该取代基选自-CH3和-F；和被一个或多个取代基任选单取代或双取代的-CH2-C3-6环烷基，该取代基选自-CH3和-F；
R7选自-H和-CH3；
Ra和Rb在每次出现时独立地选自-F、-Cl和被1-3个-F任选取代的-C1-3烷基；和
Rc和Rd在每次出现时独立地选自-F、-Cl和被1-3个-F任选取代的-C1-3烷基。
在本发明的一个实施方式中，为其中W是CH、具有结构式II的式I化合物：
Figure 958370DEST_PATH_IMAGE003
     II
及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，为其中W是N、具有结构式III的式I化合物：
     III
及其药学上可接受的盐。
在本文中称为实施方式A的另一个实施方式中，为式I、 II、III或VI的化合物，其中Z选自：
Figure 672171DEST_PATH_IMAGE005
；
并且更具体地，其选自：
Figure 939204DEST_PATH_IMAGE006
。
在优选的实施方式中，为具有结构式IV的式I化合物：
Figure 138104DEST_PATH_IMAGE007
     IV
及其药学上可接受的盐。
在本发明另一个实施方式中，为式I、II、III、IV或VI或实施方式A的化合物，其中R1是-OH。
在本发明另一个实施方式中，为式I、II、III、IV或VI或实施方式A的化合物，其中R2是-C1-2全氟烷基，且优选其为-CF3。
在本发明另一个实施方式中，为式I、II、III、IV、V或VI或实施方式A的化合物，其中R3是被1-3个-F取代的-C1-4烷基，并且特别地其中末端碳原子是-CF3。R3优选为-CH2CF3。
在本发明另一个实施方式中，为式I、II、III、IV、V或VI或实施方式A的化合物，其中R3是-COR4，且R4选自：-C1-3烷基，特别地-CH3、-CH2CH3和-异丙基；-OC1-3烷基，特别地-OCH3、-OCH2CH3和-O- 异丙基；被一个或多个取代基任选单取代或双取代的-C3-4环烷基，该取代基选自 -CH3和-F；和 -N(R5)2，其中R5在每次出现时独立地选自-H、-CH3和-CH2CH3。
在本发明另一个实施方式中，为式I、II、III、IV、V或VI或实施方式A的化合物，其中R3是-SO2R6，且R6选自：-C1-3烷基，特别地-CH3、-CH2CH3和异丙基；以及环丙基。
在本发明另一个实施方式中，为式I、II、III或VI的化合物，其中R3a选自-H、-CH3和-CH2-环丙基。
在本发明另一个实施方式中，为式I、II、III、IV或VI或实施方式A的化合物，其中R7是-H。
在本文中称为实施方式B的本发明另一实施方式中，为式I、II、III、IV或VI或实施方式A的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1是-OH；
R2是-C1-2全氟烷基，且优选其为-CF3；
R3选自：
(a) 被1-3个-F取代的-C1-4烷基，且优选其中末端碳原子是-CF3，且最优选其中R3是-CH2CF3；
(b) -COR4，其中R4选自：-C1-3烷基，特别地-CH3、-CH2CH3和异丙基；-OC1-3烷基，特别地-OCH3、-OCH2CH3和-O- 异丙基；被一个或多个取代基任选单取代或双取代的-C3-4环烷基，该取代基选自-CH3和-F；和-N(R5)2，其中R5在每次出现时独立地选自-H、-CH3和-CH2CH3；以及
(c) -SO2R6，其中R6选自：-C1-3烷基，特别地-CH3、-CH2CH3和异丙基；以及环丙基；
R3a选自-H、-CH3和-CH2-环丙基（除R3a不存在于式IV或实施方式A的化合物中外）；
R7是-H；
Ra和Rb在每次出现时独立地选自-F、-Cl和被1-3个-F任选取代的-C1-3烷基；和
Rc和Rd在每次出现时独立地选自-F、-Cl和被1-3个-F任选取代的-C1-3烷基。
在本发明另一个实施方式中，为具有结构式V的式I化合物：
Figure 869300DEST_PATH_IMAGE008
     V
及其药学上可接受的盐，
其中R3选自：被1-3个-F取代的-C1-3烷基；-CO-C1-3烷基；被一个或多个取代基任选单取代或双取代的-CO-C3-4环烷基，该取代基选自-CH3和-F；和-COOC1-3烷基。
在本文中被称为实施方式C的本发明另一个实施方式中，为式I、II、III、IV或V或实施方式A或B的化合物及其药学上可接受的盐，其中取代基Ra、Rb、Rc和Rd处于式VIa所示环上的位置。即，取代基Ra和Rc各自任选地存在于式VIa中所示的固定位置，且取代基Rb和Rd各自任选地存在于各自所连接的环中的任意可用的碳上，如式VIa所示的。关于Ra和Rb，优选Rb，其当存在时结合于以星号(C*)或双星号(C**)表示的环碳之一，并且更具体地：(a) Ra和Rb均不存在，或(b) Ra不存在且Rb结合于C*或C**，或(c) Ra存在，且Rb不存在或结合于C*。关于Rc和Rd 取代基，优选仅当Rc存在时，Rd任选地存在，或更具体地：(a) Rc和Rd均不存在，或(b) Rc存在，且Rd不存在或存在于环上另一个可用的位置，并且更优选Rd不存在。当Ra、Rb、Rc或Rd 取代基存在时，取代基替代否则会结合于相关环碳的氢。  
Figure 862663DEST_PATH_IMAGE009
     VIa
本实施方式关于式I的实例如结构式VI所示：
     VI
及其药学上可接受的盐。
如本文所用，除非另外提示，“烷基”意为包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。对于烷基的常用缩写在整个说明书中使用。例如，术语“C1-6烷基”（或“C1-C6烷基”）指具有指定碳原子数的直链或支链烷基，包括所有异构体，并且包括所有己基和戊基异构体以及正-、异-、仲-和叔-丁基（正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；Bu =丁基）、正-和异-丙基（Pr =丙基）、乙基(Et)和甲基(Me)。
“环烷基”是具有指定碳原子数的环化的烷基环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基环可在导致稳定结构产生的任意可用碳上被取代，包括用作分子其余部分连接点的环碳。
短语“被一个或多个取代基任选单取代或双取代”意为给定部分中可用以取代的每个碳和杂原子（存在时）可独立地为未取代的，或被一个或两个取代基单取代或双取代，所述取代基在每次出现时相同或不同并且其导致如本领域技术人员认为是合理的稳定结构产生，条件是任选取代部分上的取代基总数是0、1或2。
在一些实例中指定了可任选存在于部分上的取代基数，例如但不限于，1至3个-F(氟)。例如，可被1至3个-F任选取代的烷基包括但不限于适于给定烷基的限定碳原子数的-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH3、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CHF-CH2F、-CH2CF3、-CHF-CHF2、-(CH2)2CH3、-CH(CF3)-CH3、-(CH2)3-CF3、-(CH2)2CH(CF3)CH3和-(CH2)5-CF3。
除非明确表示或另外说明（如例如式VI和VIa中），允许取代基Ra、Rb、Rc和Rd中的每一个在存在时位于各自所连接的环中的任意可用碳原子上，此时用“不固定（floating）”键表示，例如
Figure 416322DEST_PATH_IMAGE011
本发明包括式I化合物的所有立体异构形式。式I化合物中存在的不对称中心可全部彼此独立地具有(R)构型或(S)构型。当连接手性碳的键在本发明的结构式中描绘为直线时，认为手性碳的(R)和(S)构型并且从而其对映异构体及混合物均包括于该式中。同样，当没有对手性碳手性指定而述及化合物名称时，认为手性碳的(R)和(S)构型并且从而其个别对映异构体及混合物均被该名称涵盖。其具体立体异构体或混合物的产生可在获得该立体异构体或混合物的实施例中得到确定，但这决不限制其所有立体异构体及混合物在本发明范围内的包含。
本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体及两种或更多种立体异构体的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体以所有比例的混合物。因此，下述对映异构体是本发明的主题：作为左旋和作为右旋对映体的对映异构纯形式，外消旋体形式，和两种对映异构体以所有比例的混合物形式。在顺式/反式异构的情况下，本发明包括顺式形式和反式形式以及这些形式以所有比例的混合物。如果需要，可通过通常方法例如通过色谱法或结晶法分离混合物，通过利用立体化学上相同的原料进行合成或通过立体选择性合成，进行个别立体异构体的制备。可选地，在分离立体异构体前可进行衍生化。立体异构体混合物的分离可在式I化合物合成过程中的中间步骤进行，或其可对于最终外消旋产物进行。如必要，绝对立体化学可由衍生的结晶产物或结晶中间体的X射线晶体学用包含已知构型的立体(stereogenic)中心的试剂确定。当本发明的化合物能发生互变异构时，所有的个别互变异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。本发明包括所有这种异构体，以及这种外消旋体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体的盐、溶剂合物（包括水合物）和溶剂化盐及其混合物。
对作为具体式或实施方式例如式I（其包括式II-VI 及其实施方式的化合物）或任何其他结构通式的化合物或本文所述或所要求保护的具体化合物的本发明化合物的提及意为包括落入该式或实施方式范围的一种或多种具体化合物，包括其盐，特别是药学上可接受的盐、该化合物的溶剂合物及其溶剂化盐形式，其中除非另外指示，否则这些形式均有可能。例如，其中R1是-OH的实施方式包括具有所产生的游离酸部分-COOH的化合物以及可由该产生的-COOH部分形成的药学上可接受的盐。
当式I化合物包含一个或多个酸性基或碱性基时，本发明也包括相应的生理学或毒理学可接受的盐，尤其是药学上可应用的盐。因此，根据本发明，包含酸性基的式I化合物可以作为例如碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐应用。该盐的实例包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺如例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸的盐。根据本发明，包含一个或多个碱性基、即可质子化的基团的式I化合物可以以其与无机或有机酸的酸加成盐的形式应用，如例如但不限于，与盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸等的盐。如果式I化合物在分子中同时包含酸性基和碱性基，则本发明除提到的盐形式外还包括内盐或甜菜碱（两性离子）。可由式I化合物通过本领域技术人员已知的通常方法得到盐，例如通过在溶剂或分散剂中结合有机或无机酸或碱，或通过与其他盐的阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括式I化合物的所有盐，其由于低生理相容性不直接适用于药物，但其可用作例如用于化学反应或用于生理学（即药学上）可接受的盐的制备的中间体。
此外，本发明的化合物可以以非晶形形式和/或一种或多种晶体形式存在，并且因而，式I化合物的所有非晶形和晶体形式及其混合物意为包括在本发明的范围内。此外，本发明化合物中的一些可与水（即，水合物）或常见有机溶剂形成溶剂合物。本发明化合物的这种溶剂合物和水合物，特别是药学上可接受的溶剂合物和水合物，连同非溶剂化形式和无水形式同样地包括在本发明的范围内。
导致体内转化为本发明范围内的化合物的本发明化合物的任何药学上可接受的前体药物改性也在本发明的范围内。例如，酯可以任选地通过可用羧酸根的酯化或通过在化合物中可用的羟基上形成酯而制成。同样，可制成不稳定的酰胺。本发明化合物的药学上可接受的酯或酰胺可制成充当前体药物，该前体药物尤其在体内可被水解回酸（或-COO-，取决于转化发生的流体或组织的pH）或羟基形式，并且因而包括在本发明的范围内。药学上可接受的前体药物改性的实例包括但不限于-C1-6烷基酯和被苯酯取代的-C1-6烷基。
因此，本文所述和所要求保护的结构通式、实施方式内的化合物和具体化合物包括其盐、所有可能的立体异构体和互变异构体、物理形式（例如，非晶形和晶体形式）、溶剂合物和水合物形式以及这些形式的任意组合及其盐、其前体药物形式和其前体药物形式的盐，其中除非另外指示，否则这些形式均有可能。
根据本发明的式I化合物通过激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)造成cGMP浓度增加，并且因此其是对于治疗和预防与低或下降的cGMP水平有关或由此引起、或其治疗或预防需要现有cGMP水平升高的病症的有用制剂。因此，本发明的一个目的是提供用于激活对其有需要的患者中的可溶性鸟苷酸环化酶的方法，包括向患者给予有效激活患者中可溶性鸟苷酸环化酶的量的式I化合物。另一目的是提供用于增加对其有需要的患者中的cGMP水平的方法，包括向患者给予用于增加患者cGMP水平的有效量的式I化合物。式I化合物对sGC的激活可在例如下述活性分析中得到检测。
与低cGMP水平有关或其需要cGMP水平增加的病症和病理状况为例如，心血管疾病，如内皮功能障碍、舒张功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、肺动脉高压、稳定和不稳定 心绞痛、形成血栓、再狭窄、心肌梗塞、中风（缺血性和出血性）、心功能不全（包括急性和充血性心力衰竭）和/或肺压力过高（pulmonary hypertonia），或例如勃起机能障碍、支气管哮喘（asthma bronchiale）、慢性肾功能不全和/或糖尿病。式I化合物可另外地用于治疗肝硬化，还可用于提高有限的记忆性能或学习能力。因此，本发明提供了用于治疗或预防上述医学状况的方法，包括向对该治疗或预防有需要的患者给予适当治疗或预防有效量的式I化合物。
大体上，在下述基于细胞的sGC功能分析中，作为sGC 激活剂的化合物可被鉴定为下列化合物：在基于细胞的sGC分析中，其拐点/相对于DMSO对照的最高诱导倍数小于或等于约10 μM/等于或大于约4倍；优选小于或等于约200 nM/等于或大于约20倍；以及最优选小于或等于约100 nM/等于或大于约50倍。
待给予的化合物的给药量取决于个体情况，并且通常适合个体情况以达到最佳效果。因此，其取决于待治疗病症的性质和严重程度，并且也取决于待治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体反应，所用化合物的效力和作用持续时间，治疗为急性、慢性还是预防性的，或除式I化合物外是否还给予其他活性化合物。这些因素的考虑完全处于具有普通技术的临床医生的范围内，用于确定防止、抵抗或阻止状况进展所需的治疗有效或预防有效给药量的目的。预期将在每日的基础上长期给予该化合物一段时间，该时间适于治疗或预防患者有关的医学状况，包括治疗持续的天数、月数、年数或患者寿命期间。
大体上，约0.001至100 mg/kg，优选0.001至30 mg/kg，特别是0.001至10 mg/kg（各情况下为mg/kg体重）的日剂量适于给予重约75 kg的成年人，以便获得期望的结果。日剂量优选以单剂量给予，或特别是当给予较大量时可分成若干例如2、3或4个个别剂量给予，并且在每日基础上可以是例如但不限于0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg、1 mg、1.25 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、40 mg、50 mg、75 mg、100 mg等。在一些情况下，取决于个体反应，其可有必要向上或向下偏离给定的日剂量。
术语“患者”包括使用本发明活性剂以预防或治疗医学状况的动物，优选哺乳动物，并且尤其是人。向患者给予药物包括自我给予和由他人向患者给予。患者可需要治疗现有的疾病或医学状况，或可期望预防性治疗以防止或减少所述疾病或医学状况的风险。
术语治疗有效量意指会引起研究人员、兽医、医学博士或其他临床医生所研究的组织、系统、动物或人的生物或医疗反应的药物或药物制剂的量。预防优选量意指会防止或减少研究人员、兽医、医学博士或其他临床医生所研究的在组织、系统、动物或人内防止的生物或医疗事件发生的风险的药物量。要理解的是，具体日给药量可同时既是治疗有效量，例如用于治疗高血压，又是预防有效量，例如用于预防心肌梗塞。
在本发明的治疗方法中，可通过任何适当的给药途径给予sGC 激活剂，如例如，以包含常规的无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒介（vehicle）的剂量单位制剂口服、肠胃外、或直肠给予。本文所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。优选口服剂型，特别是固体口服剂量单位，如丸剂、片剂或胶囊。
因此，本发明还提供包含式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。对于口服应用，包含活性成分的本发明药物组合物可以是如丸剂、片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂的形式。意图口服的组合物可根据本领域已知用于制备药物组合物的任何方法制备，并且该组合物可包含选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种制剂，以便提供药学上美观和可口的制备物。片剂包含与适于制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、甘露醇、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
药物组合物还可包含其他常用添加剂，例如，润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物、溶剂、增溶剂、用于实现储库（depot）效果的药剂、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。
可应用口服立即释放和时间控制释放剂型，以及肠溶(enterically coated)口服剂型。片剂可未包衣，或者为了美观目的、遮味或为了其他原因，其可通过已知技术包衣。包衣也可用于延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且从而提供长期持续作用。例如，可利用延时物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服应用的制剂也可表现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或软明胶胶囊，其中活性成分与水或混溶溶剂如丙二醇、PEG和乙醇或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液包含与适于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油如液体石蜡中而配制。油性悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制备物。这些组合物可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸进行保存。糖浆和酏剂可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。
本发明还包括用于制备药物组合物的方法，包括将式I化合物与药学上可接受的载体结合。还包括通过将式I化合物与药学上可接受的载体结合而制成的药物组合物。载体包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。此外，可以以本文所述的给药量用治疗有效量的本发明化合物制备用于使可溶性鸟苷酸环化酶激活、用于使紊乱的cGMP平衡正常化或用于治疗或预防本文所述的任何医学状况的药物。
药物组合物中式I活性化合物和/或其药学上可接受的盐的量可以是，例如但不限于，在游离酸/游离碱重量基础上每剂量0.1至200 mg，优选0.1至50 mg，但取决于药物组合物类型和活性成分的效力，其也可更低或更高。药物组合物通常包含在游离酸/游离碱重量基础上0.5%至90%重量的活性化合物。
式I化合物激活可溶性鸟苷酸环化酶。由于该性质，除用作人药物和兽医药物中的药学活性化合物外，其也可用作科学手段或用作生物化学研究的辅助，其中对可溶性鸟苷酸环化酶的这种作用是意图的，并且也可用于诊断目的，例如细胞样品或组织样品的体外诊断。式I化合物也可用作用于制备其他药学活性化合物的中间体。
可与式I化合物联合给予一种或多种另外的药学活性剂。另外的活性剂（一种或多种）意指不同于式I化合物的药学活性剂（一种或多种）。一般地，任何适当的一种或多种另外的活性剂可以以单一剂量制剂（固定剂量药物联合）与式I化合物任意联合使用，或可以以允许活性剂同时或相继给予（单独活性剂的共同给予）的一个或多个单独剂量制剂给予患者，该另外的活性剂包括但不限于抗高血压剂、抗动脉粥样硬化剂如脂质改性化合物、抗糖尿病剂和/或抗肥胖剂。可用的另外的活性剂的实例包括但不限于：血管紧张素转化酶抑制剂（例如，阿拉普利(alacepril)、贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、西洛普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、咪达普利(imidapril)、赖诺普利(lisinopril)、莫维普利(moveltipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)或群多普利(trandolapril)），血管紧张素II 受体拮抗剂（例如，洛沙坦(losratan)、缬沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、奥美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmesartan)），中性内肽酶抑制剂（例如，塞奥芬(thiorphan)和磷酸阿米酮(phosphoramidon)），醛固酮拮抗剂，肾素抑制剂（例如二肽和三肽的脲衍生物（参见美国专利号5,116,835），氨基酸和衍生物（美国专利5,095,119和5,104,869），非肽键连接的氨基酸链（美国专利5,114,937），二肽和三肽衍生物（美国专利5,106,835），肽基氨基二醇（美国专利5,063,208和4,845,079）和肽基β-氨基酰基氨基二醇氨基甲酸酯（美国专利5,089,471）；和以下美国专利5,071,837、5,064,965、5,063,207、5,036,054、5,036,053、5,034,512和4,894,437中公开的多种其他肽类似物，和小分子肾素抑制剂（包括二醇磺酰胺和亚磺酰（美国专利5,098,924）、N-吗啉代衍生物（美国专利5,055,466）、N-杂环醇（美国专利4,885,292）和pyrolimidazolones（美国专利5,075,451））；和抑胃酶肽衍生物（美国专利4,980,283）和含statone 肽的氟及氯衍生物（美国专利5,066,643）、依那吉仑(enalkrein)、RO 42-5892、A 65317、CP 80794、ES 1005、ES 8891、SQ 34017、阿利吉仑（aliskiren）（2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2,7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺半富马酸酯）SPP600、SPP630和SPP635）、内皮素受体拮抗剂、血管舒张剂、钙通道阻滞剂（例如，氨氯地平(amlodipine)、硝苯地平(nifedipine)、维拉帕米(veraparmil)、地尔硫卓(diltiazem)、加洛帕米(gallopamil)、尼鲁地平(niludipine)、尼莫地平(nimodipins)、尼卡地平(nicardipine)）、钾通道激活剂（例如，尼可地尔(nicorandil)、吡那地尔(pinacidil)、克罗卡林(cromakalim)、米诺地尔(minoxidil)、aprilkalim、氯普唑仑(loprazolam)）、利尿剂(例如，氢氯噻嗪)、交感神经阻滞剂（sympatholitics）、β-肾上腺素能阻滞药物（例如， 普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)、比索洛尔(bisoprolol)、卡维地洛(carvedilol)、美托洛尔(metoprolol)或酒石酸美托洛尔(metoprolol tartate)）、α肾上腺素能阻滞药物（例如，多沙唑嗪(doxazocin)、哌唑嗪(prazocin)或α甲基多巴(methyldopa)）、中央α肾上腺素能激动剂、外周血管舒张剂（例如肼苯哒嗪(hydralazine)）、降脂剂（例如，辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、阿托伐他汀、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、依泽替米贝(ezetimibe)）；立即释放或控制释放形式的烟酸，且具体为与DP 拮抗剂如拉罗皮兰(laropiprant)(TREDAPTIVE?)和/或与HMG-CoA还原酶抑制剂联合的烟酸；烟酸受体激动剂如阿西莫司(acipimox)和阿昔呋喃(acifran)、以及烟酸受体部分激动剂；代谢改变剂，包括胰岛素增敏剂和相关化合物（例如，莫格他唑(muraglitazar)、格列吡嗪(glipizide)、甲福明(metformin)、罗格列酮(rosiglitazone)）；或其他对预防或治疗上述疾病有益的药物，包括硝普盐和二氮嗪。
本发明化合物可根据以下方案的程序利用适当的材料制备，并且由随后的具体实施例进一步示例。此外，通过利用本文所述的程序，本领域技术人员可容易地制备本文要求保护的另外的本发明化合物。在以下提供的一般方案中，考虑所提供的具体实例，变量（例如， R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W、Ra、Rb、Rc、Rd和Z）如式I中所限定。
在整个合成方案中，除非另外指示，否则以如下含义使用缩写：Ac = 乙酸酯；aq、aq. = 水性的；Ar = 芳基；BOC、Boc = 叔丁氧羰基；Bn = 苄基；Bu =丁基、t-Bu = 叔丁基；BuLi、n-BuLi = 正丁基锂；CBZ、Cbz = 苄氧羰基；conc、conc. = 浓缩的；cPr = 环丙基；DAST = (二乙基氨基)三氟化硫；dba = 二亚苄基丙酮；DCM = 二氯甲烷；DIAD = 偶氮二羧酸二异丙酯；DIBAL、DIBAL-H = 二异丁基氢化铝；DIEA = 二异丙基乙胺；DMAC、DMA = 二甲基乙酰胺；DME = 1,2-二甲氧基乙烷；DMAP = 4-二甲基氨基吡啶；DMF = N,N-二甲基甲酰胺；DMSO = 二甲基亚砜；eq. = 当量（一或多）；ESI = 电喷雾电离；Et = 乙基；EtOAc = 乙酸乙酯；EtOH = 乙醇；h、hr = 小时；HOAc = 乙酸；HPLC = 高压液相色谱；IPA、i-PrOH = 异丙醇；iPr = 异丙基；LAH = 氢化铝锂；LCMS = 液相色谱-质谱；LHMDS =二(三甲硅基)酰胺锂；Me = 甲基；MeOH = 甲醇；min、min. = 分钟；NMP = N-甲基吡咯烷酮；NMR = 核磁共振；OMs、mesyl = 甲磺酰基；Pd2dba3 = 三(二亚苄基丙酮)二钯；Pd/C =激活碳上的钯；Ph = 苯基；Pr = 丙基；Py = 吡啶基；RT、rt = 室温；sat. = 饱和；TBAI = 四丁基碘化铵；TFA = 三氟乙酸；THF = 四氢呋喃；TLC = 薄层色谱；prep TLC = 制备型薄层色谱；Tosyl = 甲苯磺酰基；triflate、OTf =三氟甲磺酸酯；triflic = 三氟甲磺酸；Xantphos = 4,5-二(二苯膦基)-9,9-二甲基
Figure 939707DEST_PATH_IMAGE012
吨。
本领域技术人员可容易地制备吡唑酯。一种此程序示于方案1中，包括吡啶基肼1与β-酮酸酯衍生物2在存在碱如Et3N的情况下、在溶剂如乙腈中、于升高的温度下反应，以提供吡唑3（J. Comb. Chem. 2003, 5, 465；Heterocycles 1992, 34, 791）。  
方案1
Figure 431868DEST_PATH_IMAGE013
不饱和β-酮酸酯衍生物可购买获得，在文献中已知，并且可由本领域技术人员通过多种方法制备。方案2中示出的一种此方法包括β-酮酸酯4与乙酸酐和原甲酸三乙酯在升高的温度下反应以提供烯醇醚5。通过与方案1中所述方法相同的方法，烯醇醚如5可转化为相应的吡唑酯6（其中R1 = OEt）。  
方案2
Figure 673493DEST_PATH_IMAGE014
当R2 = NH2时，该吡唑酯可购买获得，在文献中已知，并且可由本领域技术人员通过多种方法制备。方案3中示出的一种此方法包括吡啶基肼1与市售α-氰基酯衍生物7在溶剂如乙醇中、于升高的温度下反应，提供吡唑酯如8。  
方案3
Figure 10934DEST_PATH_IMAGE015
可根据方案4中描述的途径合成包含嘧啶的类似物，其始于硼酸9与2,4-二氯嘧啶在催化剂如PdCl2(PPh3)2和碱如碳酸钠存在的情况下、在混合溶剂系统如乙腈和水中、于升高的温度下的交叉偶合，以提供苯酚衍生物10（Heterocycles, 2003, 60, 1891）。然后苯酚可在三苯基膦、偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二异丙酯存在的情况下、在溶剂如DCM中、于室温下被苄醇衍生物11 （见下文）烷基化，以提供醚衍生物12（Synthesis 1981, p. 1）。通过在溶剂如乙醇中、于升高的温度下与水合肼的反应，氯嘧啶12也可转化为相应的嘧啶基肼13。肼13与如方案1中所述的 β-酮酸酯衍生物2的缩合提供吡唑14。  
方案4
Figure 654405DEST_PATH_IMAGE016
通过交叉偶合反应可使适当取代的氯吡啶改性。一个此实例在方案5中示出，其中使氯吡啶 15与2-羟苯基硼酸衍生物9在金属催化剂如二氯二(三苯基膦)钯(II)、碱如碳酸钠和溶剂如乙腈和水的混合物存在的情况下、通常于升高的温度下发生反应。可选地，可在类似的反应条件下利用2-甲氧基苯基硼酸衍生物17，如方案6中示出。化合物18与路易斯酸如三溴化硼在溶剂如DCM 中于低温下、或适当时于环境温度下反应，提供苯酚衍生物16。  
方案5
Figure 51888DEST_PATH_IMAGE017
方案6
Figure 780810DEST_PATH_IMAGE018
如方案7中示出的，苯酚衍生物16可与适当取代的苄醇衍生物11（见下文）在三苯基膦、偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二异丙酯存在的情况下在溶剂如DCM中于室温下反应，以提供醚衍生物19 。  
方案7
方案8描述了另一种方案，其中苯酚衍生物16可在极性溶剂如DMF中、在无机碱如碳酸铯存在的情况下被取代的苄基卤如苄基溴20烷基化，提供芳基溴21。然后该芳基溴可被进一步官能化以引入Z 取代基（见下文）。可选地，根据上述条件使苯酚16与适当取代的苄醇22进行Mitsunobu偶合，提供芳基溴21。  
方案8
Figure 419918DEST_PATH_IMAGE020
如方案9中描述的，如果需要，可通过适当取代的醛如23与DAST在催化量乙醇存在的情况下在溶剂如THF中反应，将二氟甲基Ra/Rb取代基引入，以提供二氟甲基类似物24。  
方案9
利用本领域技术人员公知的交叉偶合条件，可实现将Z 取代基引入包含化合物如21的芳基溴。如方案10中描述的，芳基溴21与硼酸酯25（Tetrahedron Lett, 2000, 41, 3705-3708）利用金属催化剂如二氯二(三苯基膦)钯(II)、碱如碳酸钠和溶剂如乙腈和水的混合物在升高温度下的反应提供四氢吡啶衍生物26。在氢化条件下、利用催化剂如氧化铂(IV)、在溶剂如EtOAc中、于氢气气氛下，可实现将四氢吡啶还原生成哌啶27。  
方案10
Figure 204521DEST_PATH_IMAGE022
本领域技术人员可通过多种方法制备由11表示的一般类型的苄醇（见上文）。一种此方法在方案11中描述。烯醇三氟甲磺酸酯（enol triflate）如29——其中n = 0或1——在文献中已知（Heterocycles, 1996, 43, 2131-2138），并且可易于制备。苯基硼酸衍生物28与烯醇三氟甲磺酸酯29在催化剂如PdCl2(PPh3)2和碱如碳酸钠存在的情况下、在混合溶剂系统如乙腈和水中、于升高温度下的交叉偶合提供烯烃衍生物30。利用金属催化剂如氧化铂在溶剂如乙酸乙酯中于氢气气氛下氢化还原烯烃，提供哌啶和吡咯烷衍生物如31。用还原剂如DIBAL-H在溶剂如THF中于低温下处理，提供苄醇如32。  
方案11
Figure 87026DEST_PATH_IMAGE024
在需要Rc/Rd取代基的情况中，取代的苯基硼酸及其相应的硼酸酯衍生物可商业购买或可通过多种方法制备。一种此方法在方案12中示出。苯甲酸衍生物33向相应的硼酸酯34的转化可通过如下实现：利用催化剂如Pd(dppf)Cl2，在碱如乙酸钾和适当溶剂如DMSO存在的情况下于升高的温度下与双(频哪醇合)二硼反应（J. Org Chem. 1995, 60, 7508）。  
方案12
Figure 504757DEST_PATH_IMAGE025
可选地，可由适当取代的芳基三氟甲磺酸酯或芳基溴衍生物生成苄醇如39。描述于方案13中的一个此实例包括利用三氟甲磺酸酐和碱如吡啶在溶剂如DCM中将苯酚衍生物35 转化为相应的三氟甲磺酸酯36。根据方案11中所述条件（见上文），金属催化的与硼酸酯25的交叉偶合（Tetrahedron Lett, 2000, 41, 3705-3708）提供四氢吡啶衍生物37。如方案11中所述（见上文）的一系列标准官能团操作提供苄醇39。  
方案13
Figure 447305DEST_PATH_IMAGE026
吖丁啶类似物可通过碘芳烃衍生物40与烷基锌试剂41交叉偶合而合成（Synlett, 1998, 379-380），其本身通过用锌金属、三甲基氯硅烷和1,2-二溴乙烷于升高的温度下在THF中处理相应的碘吖丁啶衍生物而生成。利用金属催化剂如三(二亚苄基)丙酮钯(0)和三(2-呋喃基)膦作为配体，在作为溶剂的THF中于升高的温度下可实现该类交叉偶合，以生成芳基吖丁啶如42。用氢化物还原剂如DIBAL-H在溶剂如THF中于降低的温度下还原酯部分，提供苄醇43。  
方案14
Figure 885239DEST_PATH_IMAGE027
如果需要，可合成带有取代基R7的吡唑酸化合物，如方案15中描述的。根据方案10中所述的条件（见上文），苯乙酮衍生物44与硼酸酯25的金属催化的交叉偶合提供四氢吡啶 45。在氢化条件下，利用催化剂如氧化铂(IV)在溶剂如EtOAc中于氢气气氛下可实现向哌啶46的还原。通过与TFA在DCM中于环境温度下的反应，N-Boc哌啶脱保护基，使R3取代基引入。因此，在碱如DIEA存在的情况下、在疏质子溶剂如DCM中，与选定酰化剂如环丙甲酰氯（cyclopropanecarbonyl chloride）的反应提供酰胺47。酮部分的还原可通过在质子溶剂如乙醇中、于环境温度下与氢化物还原剂如硼氢化钠的反应实现。苯酚16用取代苄醇48的烷基化可在Mitsunobu条件下实现，如方案7中所述（见上文）。  
方案15
Figure 368173DEST_PATH_IMAGE029
如本领域技术人员公知，在多种条件下可将N-Boc保护的哌啶如27脱保护。如方案16中示出的，27与强酸如三氟乙酸在疏质子溶剂如DCM中于环境温度下反应，提供作为TFA盐的50。可选地，于升高的温度下应用乙酸和水的混合溶剂系统提供作为乙酸盐的50。  
方案16
Figure 840743DEST_PATH_IMAGE030
如方案16中所述得到的胺-HX盐可按需要以多种方式衍生。如方案17中示出的，利用碱如DIEA在疏质子溶剂如DCM中于环境温度下与亲电子试剂如磺酰氯、酰基氯、氯甲酸烷基酯和氨基甲酰氯的反应提供哌啶如51。  
方案17
Figure 16509DEST_PATH_IMAGE031
如方案18中描述的，胺-HX盐或相应的胺游离碱可在无机碱如碳酸铯存在的情况下、在极性疏质子溶剂如乙腈中、于环境温度下被适当的脂肪族亲电子试剂如三氟甲磺酸三氟乙酯烷基化；可选地，烷基化可以用胺碱如DIEA、在极性疏质子溶剂如乙腈中、于升高的温度下进行。类似地，在胺碱如DIEA存在的情况下、在极性疏质子溶剂如乙腈中、通常于升高的温度下，可实现与烷基卤如3,3,3-三氟-1-溴丙烷的反应，如方案19中描述的。  
方案18
Figure 941740DEST_PATH_IMAGE032
方案19
Figure 166048DEST_PATH_IMAGE034
此外，如本领域技术人员公知，在其中Z 取代基是无环的情况下，利用标准烷基化和还原胺化方案可得到叔胺产物。如方案20中描述的，仲胺55可通过在氢化物还原剂如(三乙酰氧基)硼氢化钠和质子酸如乙酸存在的情况下、在疏质子溶剂如DCM中、与适当的醛（RCHO，其中R是R3a的前体）反应而进一步加工，提供叔胺 56。  
方案20
Figure 289862DEST_PATH_IMAGE035
如方案21中描述的，在标准水解条件下可将由上述方法得到的吡唑产物（其中R1生成酯）转化为其相应的羧酸。酯57与氢氧化锂在二烷和水的混合溶剂中、通常于升高温度下的反应提供吡唑酸58。  
方案21
Figure 49056DEST_PATH_IMAGE037
如果需要，可利用本领域技术人员已知的多种条件将吡唑酸如58转化为相应的伯酰胺。如方案22中示出的，羧酸58与标准偶合剂如EDC在HOBt存在的情况下、在疏质子溶剂如DCM中反应，提供活化酯中间体。然后活化酯与浓氢氧化铵在二
Figure 77055DEST_PATH_IMAGE036
烷中反应，提供伯酰胺59。  
方案22
Figure 320955DEST_PATH_IMAGE038
如本领域技术人员会已知的，在所有方案中，通过重结晶、研磨、制备型薄层色谱、如W. C. Still等人, J. Org. Chem. 1978, 43, 2923所述的硅胶快速色谱、或反相HPLC，可将式I产物和所有合成中间体从不需的副产物、试剂和溶剂中纯化。通过HPLC纯化的化合物可被分离为相应的盐。
此外，在一些情况中，最终的式I化合物和合成中间体可包含顺式和反式异构体、对映异构体或非对映异构体的混合物。如本领域技术人员会已知的，这种顺式和反式异构体、对映异构体和非对映异构体可通过多种方法分离，该方法包括结晶、使用纯手性固定相的色谱、以及在顺式/反式异构体和非对映异构体的情况下的正相和反相色谱。
化学反应由LCMS监测，并且反应产物的纯度和身份由LCMS（电喷雾电离）和NMR分析。1H NMR谱内部参照剩余protio溶剂信号。1H NMR的数据如下报告：化学位移（δ ppm）、多重性（s = 单峰、d = 双峰、t = 三重峰、q = 四重峰、m = 多重峰、br s = 宽单峰、br m = 宽多重峰）、偶合常数（Hz）和积分。除非另外指出，否则所列的所有LCMS离子均为[M + H]。除非另外指出，否则所有温度均为摄氏度。
在实施例中，具有手性碳的一些中间体和最终化合物被制成外消旋体，以及一些手性中间体被拆分且对映异构体分别用于合成对映异构的下游中间体和终产物。在一些情况下，外消旋的终产物可已被拆分。在手性化合物通过手性HPLC纯化分离的情况中，术语“对映异构体A”或“ent A”指第一个洗脱的对映异构体和得自该对映异构体的下游化合物。术语“对映异构体B”或“ent B”指第二个洗脱的对映异构体和得自该对映异构体的下游化合物。术语“rac”指外消旋混合物。因此，化学命名可指示得到S和/或R 对映异构体，但分开的对映异构体A和/或B的绝对立体化学未得到确定。
制备型HPLC如下进行：在Kromasil 100-10C8 柱(100 x 30 mm i.d.)或在Phenomenex Luna 5 μm C18 柱(100 x 21.2 mm i.d.)上，初始流速为4 mL/min进行1.35 min，然后20 mL/min进行13.6 min，或初始流速为4 mL/min进行1.45 min，然后20 mL/min进行10.5 min。描述了较快运行部分过程中所用的梯度，并且在所有运行后均为100% 有机物以20 mL/min进行0.5 min。
硅胶快速色谱利用预装的硅胶柱在装备UV检测器的Biotage Horizon或Biotage SP-1仪器上进行。
提供以下实施例以使本发明可更充分地被理解。其不应被解释为构成考虑为本发明的仅有种类，也不以任何方式限制本发明。
实施例1
Figure 510628DEST_PATH_IMAGE039
步骤A .叔丁基4-(4-(乙氧羰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
1,1-二甲基乙基4-(((三氟甲基) 磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的制备：在40 min内，向1-Boc-4-哌啶酮（30.22 g, 152 mmol）在THF中的（200 mL）冷（-78℃)溶液中滴加LHMDS（174 mL, 1.0 M，在THF中, 174 mmol）。2 h后，在30 min内，通过套管滴加2-[N,N-二(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶（61.3 g, 156 mmol）的THF（100 mL）溶液。使冷却浴在15 h内缓慢升至环境温度，此时使反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱（己烷中的0至15% EtOAc，然后是己烷中的15至100% EtOAc；利用高锰酸钾染色使TLC板显现）纯化提供烯醇三氟甲磺酸酯：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.77 (br m, 1 H)、4.05 (br m, 2 H), 3.63 (br m, 2 H)、2.44 (br m, 2 H)、1.48 (s, 9 H)。
叔丁基4-(4-(乙氧羰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的制备：向包含部分以上制备的烯醇三氟甲磺酸酯（8.00 g, 24.2 mmol）的烧瓶添加4-乙氧羰基苯基硼酸（6.09 g, 31.4 mmol）和反式-二氯二(三苯基膦)钯(II)（1.693 g, 2.42 mmol）。添加乙腈（100 mL）和碳酸钠（60 mL, 1.0 M水溶液, 60.0 mmol），并通过氮气鼓泡将产生的混合物脱气。在70℃下搅拌反应混合物18 h，然后将其冷却至环境温度并倒入水中。用EtOAc萃取混合物，并真空浓缩有机相。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至10% EtOAc，然后是己烷中的10至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 231.9 [M - Boc]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)、7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)、6.20-6.10 (m, 1 H)、4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、4.10 (br m, 2 H), 3.66-3.64 (m, 2 H)、2.54 (br m, 2 H)、1.50 (s, 9 H)、1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤B. 叔丁基4-(4-(乙氧羰基)苯基)哌啶-1-羧酸酯
向来自实施例1 步骤A的标题化合物（3.97 g, 12.0 mmol）的EtOAc（100 mL）脱气溶液添加氧化铂（800 mg）。将反应烧瓶安装以氢气球，该气球连接3通接头。然后将反应混合物抽空（evacuated），并回充以氢气。该过程重复三次后，将反应混合物置于氢气气氛下，并剧烈搅拌。45 min后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc漂洗。将混合物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、4.32-4.20 (m, 2 H)、2.84-2.70 (m, 2 H) 2.74-2.67 (m, 1 H)、1.84-1.81 (m, 2 H)、1.67-1.59 (m, 2 H)、1.49 (s, 9 H)、1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤C. 叔丁基4-(4-(羟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸酯
将来自实施例1步骤B的标题化合物（~12.0 mmol）溶于苯（50 mL），并真空浓缩。重复该过程，并将所产生的共沸干燥的化合物溶于THF（100 mL），并冷却至0℃。向冷却的反应混合物添加DIBAL-H（47.9 mL, 1.0 M，在己烷中, 47.9 mmol）。1 h后，通过添加MeOH（10 mL）猝灭反应混合物。用二氯甲烷和饱和酒石酸钠/钾水溶液稀释所产生的混合物，并将该混合物剧烈搅拌直到实现明显的相分离。然后将有机相分离，经过无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，以提供标题化合物，不进行进一步纯化而使用该标题化合物：LCMS m/z 291.9 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、4.66 (s, 2 H)、4.28-4.16 (br m, 2 H)、2.84-2.76 (br m, 2 H)、2.67-2.61 (m, 1 H)、1.83-1.78 (m, 2 H)、1.65-1.57 (m, 2 H)、1.48 (s, 9 H)。
步骤D.  乙基-1-(6-氯吡啶-2-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯
向2-氯-6-肼基吡啶（5.00 g, 34.8 mmol）和三乙胺（4.85 mL, 34.8 mmol）的乙腈（174 mL）溶液添加乙基2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸酯（6.77 mL, 34.8 mmol）。20 min后，将反应混合物置于60℃油浴中。30 min后，使反应混合物冷却至环境温度，然后真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化（己烷中的0至30% EtOAc，然后是己烷中的30至100% EtOAc）得到标题化合物：LCMS m/z 319.9 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1 H)、7.88 (t, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤E. 乙基1-[6-(2-羟基苯基)吡啶-2-基]-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯
向包含部分来自实施例1 步骤D的标题化合物（7.50 g, 23.5 mmol）的烧瓶添加2-羟苯基硼酸（4.85 g, 35.2 mmol）和反式二氯二(三苯基膦)钯(II)（1.65 g, 2.35 mmol）。添加乙腈（100 mL）和碳酸钠（59 mL, 1.0 M水溶液, 59 mmol），并通过氮气鼓泡使所产生的混合物脱气。在70℃下搅拌反应混合物24 h，然后使其冷却至环境温度并将其倒入水中。用EtOAc萃取混合物，并将有机相真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至30% EtOAc，然后是己烷中的30至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 378.5 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.02 (s, 1 H)/8.18 (s, 1 H)/8.09-8.04 (m, 2 H)/7.82 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H)/7.50 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1 H)/7.38-7.34 (m, 1 H)/7.06-7.03 (m, 1 H)/6.99-6.95 (m, 1 H)/4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)/1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤F.  叔丁基4-(4-((2-(6-(4-(乙氧羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸酯
向来自实施例1 步骤E的标题化合物（3.80 g, 10.07 mmol）、来自实施例1步骤C的标题化合物（4.40 g, 15.11 mmol）和三苯基膦 (3.96 g, 15.11 mmol）的DCM (100 mL）溶液添加偶氮二羧酸二异丙酯 (2.94 mL, 15.11 mmol），并在环境温度下搅拌所产生的混合物。4 h后，将反应混合物真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化（己烷中的0至40% EtOAc，然后是己烷中的40至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 651.0 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、8.12 (s, 1 H)、7.96 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1 H)、7.87 (app t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.39-7.36 (m, 1 H)、7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.13-7.10 (m, 1 H)、7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、5.13 (s, 2 H)、4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、4.32-4.18 (br m, 2 H)、2.84-2.76 (br m, 2 H)、2.68-2.62 (m, 1 H)、1.83-1.81 (m, 2 H)、1.66-1.58 (m, 2 H)、1.49 (s, 9 H)、1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤G.  乙基1-(6-(2-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向来自实施例1步骤F的标题化合物（3.53 g, 5.43 mmol）的DCM（20 mL）溶液添加TFA (10 mL），并在环境温度下搅拌所产生的混合物。10 min后，将反应混合物真空浓缩，生成TFA盐。将该粗盐溶于DCM，然后用K2CO3（1 M aq, 2 x 250 mL）洗涤，生成游离碱，使用该游离碱而无需进一步纯化：LCMS m/z 551.0 [M + H]+。向以上得到的产物的乙腈（50 mL）溶液添加DIEA（4.74 mL, 27.1 mmol），然后添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯（2.24 mL, 13.6 mmol），并在45℃下搅拌所产生的混合物。35 min后，将反应混合物导入饱和NaHCO3水溶液中，然后用DCM萃取。将有机相分离并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化（己烷中的0至40% EtOAc，然后是己烷中的40至100% EtOAc）提供标题化合物： LCMS m/z 633.0 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、8.12 (s, 1 H)、7.97 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H)、7.87 (app t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.39-7.36 (m, 1 H)、7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、5.13 (s, 2 H)、4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、3.10-3.07 (br m, 2 H)、3.02 (t, 3 J H-F = 10 Hz, 2 H)、2.54-2.46 (m, 3 H)、1.84-1.80 (m, 4 H)、1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤H. 1-[6-[2-[[4-[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]苯基]甲氧基]苯基]-2-吡啶基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向来自实施例1步骤G的标题化合物（2.18 g, 3.45 mmol）的1,4-二
Figure 410451DEST_PATH_IMAGE036
烷（20 mL）溶液添加氢氧化锂（10 mL, 2N水溶液, 20 mmol），并在45℃下搅拌所产生的混合物。2 h后，使反应混合物冷却至环境温度，然后通过添加TFA使其呈酸性，用乙腈稀释，并通过反相HPLC纯化（20至100% 乙腈/水，均含0.1% v/v甲酸）。为去除剩余的甲酸，然后将纯化产物从乙腈和水中结晶，生成标题化合物：LCMS m/z 605.0 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 13.4 (s, 1 H)、8.30 (s, 1 H)、8.15 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.45-7.41 (m, 1 H)、7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)、7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1 H)、5.21 (s, 2 H)、3.19 (q, 3 J H-F = 10 Hz, 2 H)、3.01-2.99 (m, 2 H)、2.50-2.41 (m, 3 H)、1.72-1.61 (m, 4 H)。
实施例2
步骤A. 乙基1-(6-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H -吡唑-4-羧酸酯
向包含来自实施例1步骤D的标题化合物（2.50 g, 7.82 mmol）的烧瓶添加2-甲氧基-5-氟-苯基硼酸（1.595 g, 9.38 mmol）和反式二氯二(三苯基膦)钯(II)（548 mg, 0.782 mmol）。添加乙腈（25 mL）和碳酸钠（19.6 mL, 1.0 M水溶液, 19.6 mmol），并通过氮气鼓泡使所产生的混合物脱气。在70℃下搅拌反应混合物4 h，然后使其冷却至环境温度，并将其倒入水中。用EtOAc萃取混合物，并将有机相真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至35% EtOAc，然后是己烷中的35至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 409.9 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、8.12 (s, 1 H)、7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.73 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1 H)、7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.10-7.06 (m, 1 H)、6.95 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1 H)、4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、3.89 (s, 3 H)、1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤B. 乙基1-(6-(5-氟-2-羟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H -吡唑-4-羧酸酯
向来自实施例2步骤A的标题化合物（2.89 g, 7.06 mmol）的DCM（30 mL）冷（0℃）溶液滴加BBR3（21.2 mL, 1.0 M，在DCM中, 21.2 mmol）。添加完成后，移去冷却浴，并使反应混合物在室温下搅拌。1.5 h后，将混合物冷却至0℃，然后通过小心添加（放热、放气）饱和NaHCO3水溶液（100 mL）进行猝灭。用DCM稀释所产生的混合物，分离相，并将有机相真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至35% EtOAc，然后是己烷中的35至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 395.8 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.79 (s, 1 H)、8.18 (s, 1 H)、 8.10 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.49 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1 H)、7.09-7.06 (m, 1 H)、6.98 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1 H)、4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤C.  乙基1-(6-(3-氯-5-氟-2-羟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向来自实施例2步骤B的标题化合物（1.50 g, 3.79 mmol）的乙腈（9.5 mL）溶液添加N-氯琥珀酰亚胺（760 mg, 5.69 mmol），并将所产生的混合物置于预热的油浴（90℃）中。1 h后，使反应混合物冷却至室温，然后用DCM稀释，并用盐水洗涤所产生的混合物。然后真空浓缩有机相。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至30% EtOAc，然后是己烷中的30至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 429.9 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.50 (s, 1 H)、8.18 (s, 1 H, 8.14 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.46 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1 H)、7.25 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1 H)、4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤D.  叔丁基4-(4-((2-(6-(4-(乙氧羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸酯
向来自实施例2步骤C的标题化合物（230 mg, 0.535 mmol）、来自实施例1步骤C的标题化合物（234 mg, 0.803 mmol）和三苯基膦 (211 mg, 0.803 mmol）的DCM（2 mL）溶液添加偶氮二羧酸二异丙酯（0.156 mL, 0.803 mmol），并在环境温度下搅拌所产生的混合物。15 h后，将反应混合物真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化（己烷中的0至50% EtOAc，然后是己烷中的50至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 647.0 [M - C4H9]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1 H)、8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.54 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1 H)、7.26-7.24 (m, 1 H)、7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、4.68 (s, 2 H)、4.40 (q, J = 7.5 Hz, 2 H)、4.28-4.18 (m, 2 H)、2.82-2.74 (m, 2 H)、2.64-2.58 (m, 1 H)、1.78 (app d, J = 8.0 Hz, 2 H)、1.63-1.54 (m, 2 H)、1.49 (s, 9 H)、1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
步骤E. 1-(6-(3-氯-5-氟-2-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
将来自实施例2步骤D的标题化合物（262 mg, 0.53 mmol）溶于乙酸（2 mL）和水（0.5 mL）中，并将所产生的混合物于90℃下加热。15 h后，使反应混合物冷却至环境温度，然后真空浓缩。将粗反应混合物与苯共沸以去除乙酸，并且不进行进一步纯化而使用乙酸盐：LCMS m/z 602.9 [M + H]+。向以上得到的乙酸盐的乙腈（4 mL）溶液添加碳酸铯（0.978 g, 3.00 mmol），然后添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯（149 μL, 0.300 mmol），并在环境温度下搅拌所产生的混合物。1 h后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，然后用DCM 萃取。将有机相分离并真空浓缩，不进行进一步纯化而使用粗烷基化产物：LCMS m/z 685.0 [M + H]+。向以上得到的烷基化产物的1,4-二
Figure 340546DEST_PATH_IMAGE036
烷（4 mL）溶液添加氢氧化锂（2 mL, 2N水溶液, 4 mmol），并在60℃下搅拌所产生的混合物。1 h后，通过添加TFA使反应混合物呈酸性，然后用乙腈稀释，并通过反相HPLC纯化（20至100% 乙腈/水，均含0.1% v/v TFA）。为去除剩余TFA，将部分纯化产物溶于最少量的乙腈，然后添加到过量水中，由此使产物沉淀，并通过过滤分离：LCMS m/z 656.0 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.32 (s, 1 H)、8.17 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1 H)、7.69 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1 H)、7.45 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1 H)、7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、4.71 (s, 2 H)、3.16-3.14 (m, 2 H)、2.70-2.62 (m, 2 H)、2.54-2.50 (m, 3 H)、1.71-1.64 (m, 4 H)。
实施例3
Figure 763437DEST_PATH_IMAGE041
步骤A.  甲基2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸酯
将圆底烧瓶装入甲基4-溴-2-甲基苯甲酸酯（3.98 g, 17.37 mmol）、二(频哪醇合)二硼（4.85 g, 19.11 mmol）、乙酸钾(5.12 g, 52.1 mmol）和二氯 [1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物（0.426 g, 0.521 mmol）。用氮气吹扫烧瓶。添加无水DMSO（100 mL），并通过氮气鼓泡使所产生的悬浮液脱气。然后混合物置于预热的油浴（80℃）中，并维持在该温度下2 h，然后使其冷却至环境温度，然后倒入水中。用醚萃取水相，并用盐水洗涤有机相。然后将有机相分离，经过无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化（己烷中的0至10% EtOAc，然后是己烷中的10至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 277.6 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J =  7.5 Hz, 1 H)、7.68 (s, 1 H)、7.66 (d, J =  7.5 Hz, 1 H)、3.89 (s, 3 H)、2.59 (s, 3 H)、1.35 (s, 12 H)。
步骤B. 叔丁基- 4-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
向包含1,1-二甲基乙基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯（3.80 g, 11.5 mmol，根据Heterocycles, 1996, 43, 2131-2138制备）的烧瓶添加来自实施例3步骤A的标题化合物（3.80 g, 13.8 mmol）和反式二氯二(三苯基膦)钯(II)（804 mg, 1.15 mmol）。添加乙腈（57 mL）和碳酸钠（28.7 mL, 1.0 M水溶液, 28.7 mmol），并通过氮气鼓泡使所产生的混合物脱气。在70℃下将反应混合物搅拌3 h，然后使其冷却至环境温度，并将其倒入水中。用EtOAc萃取混合物，并将有机相真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至10% EtOAc，然后是己烷中的10至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 276.0 [M - C4H9]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1 H)、7.24-7.22 (m, 2 H)、6.12 (br s, 1 H)、4.09 (br m, 2 H)、3.88 (s, 3 H)、3.65-3.62 (m, 2 H)、2.61 (s, 3 H)、2.52 (br m, 2 H)、1.49 (s, 9 H)。
步骤C. 叔丁基4-(4-(羟甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸酯
向来自实施例3步骤B的标题化合物（3.20 g, 9.66 mmol）的EtOAc（100 mL）脱气溶液添加氧化铂（700 mg）。将反应烧瓶安装以氢气球，该气球连接3通接头。然后将反应混合物抽空，并回充以氢气。该过程重复三次后，将反应混合物置于氢气气氛下，并剧烈搅拌。15 min后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc漂洗。将混合物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，并不进行进一步纯化而使用：LCMS m/z 234.0 [M - Boc]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1 H)、7.08-7.06 (m, 2 H)、4.30-4.18 (br m, 2 H)、3.87 (s, 3 H)、2.83-2.75 (m, 2 H)、2.68-2.61 (m, 1 H)、2.59 (s, 3 H)、1.82-1.79 (m, 2 H)、1.66-1.58 (m, 2 H)、1.48 (s, 9 H)。
步骤D. 叔丁基4-(4-(羟甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸酯
将来自实施例3步骤C的标题化合物（~9.6 mmol）溶于THF（100 mL），并冷却至0℃。向冷却的反应混合物添加DIBAL-H（33.0 mL, 1.0 M，在己烷中, 33.0 mmol）。1 h后，通过添加MeOH（10 mL）使反应混合物猝灭。用二氯甲烷和饱和酒石酸钠/钾水溶液稀释所产生的混合物，并将该混合物剧烈搅拌直到实现明显的相分离。然后将有机相分离，经过无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，以提供标题化合物，不进行进一步纯化而使用该标题化合物。
步骤E. 叔丁基4-(4-((2-(6-(4-(乙氧羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸酯
向来自实施例1步骤E的标题化合物（300 mg, 0.795 mmol）、来自实施例3步骤D的标题化合物（364 mg, 1.193 mmol）和三苯基膦（313 mg, 1.193 mmol）的DCM（6 mL）溶液添加偶氮二羧酸二异丙酯（0.232 mL, 1.193 mmol），并在环境温度下搅拌所产生的混合物。3 h后，将反应混合物真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化（己烷中的0至50% EtOAc，然后是己烷中的50至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 665.1 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1 H)、8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.41-7.38 (m, 1 H)、7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.14-7.10 (m, 2 H)、7.03-7.01 (m, 2 H)、5.10 (s, 2 H)、4.40 (q, J = 7.5 Hz, 2 H)、4.31-4.20 (m, 2 H)、2.85-2.75 (m, 2 H)、2.65-2.59 (m, 1 H)、 2.28 (s, 3 H)、1.83-1.80 (m, 2 H)、1.66-1.58 (m, 2 H)、1.49 (s, 9 H)、1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
步骤F. 1-(6-(2-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向来自实施例3步骤E的标题化合物（75 mg, 0.264 mmol）的DCM（3 mL）溶液添加TFA（1 mL），并在室温下搅拌所产生的混合物。10 min后，将反应混合物真空浓缩，生成TFA盐，不进行进一步纯化而使用该TFA盐：LCMS m/z 565.0 [M + H]+。约一半该粗TFA盐如下进行：向以上得到的TFA盐的乙腈（1 mL）溶液添加碳酸铯（0.215 g, 0.66 mmol），然后添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯（27 μL, 0.17 mmol），并在50℃下搅拌所产生的混合物。90 min后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液，然后用DCM萃取。将有机相分离并真空浓缩，并且不进行进一步纯化而使用该粗烷基化产物：LCMS m/z 647.1 [M + H]+。向以上得到的烷基化产物的1,4-二
Figure 150556DEST_PATH_IMAGE036
烷（2 mL）溶液添加氢氧化锂（1 mL, 2N水溶液, 2 mmol），并在45℃下搅拌所产生的混合物。1 h后，通过添加TFA使反应混合物呈酸性，然后用乙腈稀释，并通过反相HPLC纯化（20至100% 乙腈/水，均含0.1% v/v TFA）。为去除剩余TFA，将部分纯化产物溶于最少量乙腈，然后添加到过量水中，由此使产物沉淀，并通过过滤分离：LCMS m/z 619.0 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 13.43 (s, 1 H)、8.29 (s, 1 H)、8.07 (t, J = 7.5 Hz, 1 H)、8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.72-7.68 (m, 2 H)、7.77 (t, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.11-7.07 (m, 2 H)、7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、5.17 (s, 2 H)、3.20-3.14 (m, 2 H)、3.10-2.98 (m, 2 H)、2.46-2.40 (m, 3 H)、2.21 (s, 3 H)、1.68-1.60 (m, 4 H)。
实施例4
Figure 520358DEST_PATH_IMAGE042
步骤A. 1-(6-(2-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺
向包含来自实施例1步骤H的标题化合物（50 mg, 0.083 mmol）的小瓶添加EDC（63 mg, 0.33 mmol）、HOBt（51 mg, 0.33 mmol）和DCM（1 mL），并在环境温度下搅拌所产生的混合物。1 h后，将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取。将有机相分离，经过硫酸钠干燥，并真空浓缩。直接使用该活化酯中间体：LCMS m/z 722.1 [M + H]+。向以上得到的粗产物添加二
Figure 476200DEST_PATH_IMAGE036
烷（1 mL）和浓氢氧化铵（0.5 mL），并在室温下搅拌所产生的混合物。18 h后，将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取混合物。用2N HCl洗涤有机相，然后将其真空浓缩，然后再溶于二
Figure 273255DEST_PATH_IMAGE036
烷和水中。通过反相HPLC纯化（50至100% 乙腈/水，均含0.1% v/v TFA）提供标题化合物：LCMS m/z 604.1 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.17 (s, 1 H)、8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、8.08 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、8.02 (br s, 1 H)、7.76 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H)、7.60 (br s, 1 H)、7.44-7.41 (m, 1 H)、7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)、7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、5.21 (s, 2 H)、3.53 (m, 由于水峰而模糊, 2 H)、3.38-3.28 (m, 2 H)、3.08-3.05 (m, 2 H)、2.53 (m, 1 H)、1.74-1.64 (m, 4 H)。
实施例5
Figure 882091DEST_PATH_IMAGE043
步骤A. 乙基1-[6-(3-氟-2-羟苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向包含来自实施例1步骤D的标题化合物（3.30 g, 10.32 mmol）的烧瓶添加2-甲氧基-3-氟-苯基硼酸（1.93 g, 11.36 mmol）和反式二氯二(三苯基膦)钯(II)（548 mg, 0.782 mmol）。添加乙腈（52 mL）和碳酸钠（26.8 mL, 1.0 M水溶液, 26.8 mmol），并通过氮气鼓泡使所产生的混合物脱气。将反应混合物在70℃下搅拌3 h，然后使其冷却至环境温度，并将其倒入水中。用EtOAc萃取该混合物，并将有机相真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至25% EtOAc，然后是己烷中的25至100% EtOAc）提供标题化合物的Suzuki产物前体：LCMS m/z 410.5 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ  8.14 (s, 1 H)、8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.97 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.68-7.66 (m, 1 H)、7.61 (d, J = 7.5 Hz,1 H)、7.20-7.13 (m, 2 H)、4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、3.84 (s, 3 H)、1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。向部分以上得到的Suzuki产物(1.50 g, 3.66 mmol）的DCM（18 mL）冷（0℃）溶液滴加BBR3（11.0 mL, 1.0 M，在 DCM中, 11.0. mmol）。1.5 h后，通过小心添加（放热、放气）饱和NaHCO3水溶液猝灭混合物。用DCM稀释所产生的混合物，使相分离，并将有机相真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至40% EtOAc，然后是己烷中的40至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 395.8 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.18 (s, 1 H)、8.18 (s, 1 H)、8.10 (app t, J = 7.5 Hz, 1 H)、8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)、7.60 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H)、7.54 (d, J = 7.5 Hz,  1 H)、7.18 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H)、6.89 (ddd, J = 8.0, 8.0, 4 J H-F  = 5.0 Hz, 1 H)、4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤B. 叔丁基4-{4-[(2-{6-[4-(乙氧羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-2-基}-6-氟苯氧基)甲基]苯基}哌啶-1-羧酸酯
向来自实施例5步骤A的标题化合物（530 mg, 1.34 mmol）、来自实施例1步骤C的标题化合物（508 mg, 1.74 mmol）和三苯基膦（527 mg, 2.01 mmol）的DCM（7 mL）溶液添加偶氮二羧酸二异丙酯（0.39 mL, 2.01 mmol），并在环境温度下搅拌所产生的混合物。2 h后，将反应混合物真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化（己烷中的0至40% EtOAc，然后是己烷中的40至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 669.0 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s,1 H)、8.05 (d, J = 7.5, 1 H)、7.87 (td, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H)、7.67-7.64 (m, 1 H)、7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.22-7.15 (m, 4 H)、7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、4.91 (s, 2 H)、4.8  (q, 双重(旋转异构体),  J = 7.0 Hz, 2 H,), 4.32-4.14 (br m, 2 H)、2.87-2.70 (br m, 2 H)、2.62-2.57 (m, 1 H)、1.76 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、1.60-1.53 (m, 2 H)、1.48 (s, 双重(旋转异构体), 9 H)、1.39 (t, 双重(旋转异构体), J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤C. 乙基1-[6-(3-氟-2-{[4-(哌啶-4-基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
在90℃下将来自实施例5步骤B的标题化合物（800 mg, 1.20 mmol）的乙酸（4 mL）和水（1 mL）溶液搅拌14 h。使反应混合物冷却至环境温度，并真空蒸发。不进行进一步纯化在随后的步骤中使用该产物：LCMS m/z 568.8 [M + H]+。
步骤D. 甲基4-{4-[(2-{6-[4-(乙氧羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-2-基}-6-氟苯氧基)甲基]苯基}哌啶-1-羧酸酯
向来自实施例5步骤C的标题化合物（194 mg, 0.34 mmol）的DCM（2 mL）溶液添加二异丙基乙胺（0.60 mL, 3.41 mmol）和氯甲酸甲酯（0.08 mL, 1.02 mmol）。将反应混合物在环境温度下搅拌1 h，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取。将有机相分离，经过硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。不进行进一步纯化在随后的步骤中使用该产物：LCMS m/z 626.9 [M + H]+。
步骤E. 1-{6-[3-氟-2-({4-[1-(甲氧基羰基)哌啶-4基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向来自实施例5步骤D的标题化合物（214 mg, 0.34 mmol）的1,4-二烷（2 mL）溶液添加氢氧化锂（1.0 mL, 2.0 M水溶液, 2.00 mmol），并在50℃下搅拌所产生的混合物。2 h后，通过添加盐酸水溶液（1.5 mL）使反应混合物呈酸性，然后用1,4-二
Figure 128581DEST_PATH_IMAGE036
烷稀释，并使其通过0.45微米注射器过滤器。通过反相HPLC纯化（水中的40至100%乙腈，均含0.1% v/v TFA）提供标题化合物：LCMS m/z 599.0 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.32 (s, 1 H)、8.15 (t, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.45-7.41 (m, 1 H)、7.27 (ddd, J = 8.0, 8.0, 4 J H-F  = 5.5 Hz, 1 H)、7.07 (dd, J = 15.5, 8.0 Hz,  4 H)、4.94 (s, 2 H)、4.15-3.98 (br m, 2 H)、3.61 (s, 3 H)、2.96-2.70 (br m, 2 H)、2.64-2.59 (m, 1 H)、1.65 (d, J = 13.0 Hz, 2 H)、1.47-1.38 (m, 2 H)。
实施例6
Figure 96537DEST_PATH_IMAGE044
步骤A. 乙基1-{6-[2-({4-[1-(环丙基羰基)哌啶-4-基]苄基}氧基)-3-氟苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向来自实施例5步骤C的标题化合物（40 mg, 0.07 mmol）的 DCM（1 mL）溶液添加二异丙基乙胺（0.12 mL, 0.70 mmol）和环丙甲酰氯（0.02 mL, 0.21 mmol）。将反应混合物在环境温度下搅拌1 h，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取。将有机相分离，经过硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。不进行进一步纯化在随后的步骤中使用该产物：LCMS m/z 636.8 [M + H]+。
步骤B. 1-{6-[2-({4-[1-(环丙基羰基)哌啶-4-基]苄基}氧基)-3-氟苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向来自实施例6步骤A的标题化合物（44 mg, 0.07 mmol）的1,4-二
Figure 254986DEST_PATH_IMAGE036
烷（2 mL）溶液添加氢氧化锂（1.0 mL, 2.0 M水溶液, 2.00 mmol），并在50℃下搅拌所产生的混合物。2 h后，通过添加盐酸水溶液（1.5 mL）使反应混合物呈酸性，然后用1,4-二
Figure 966590DEST_PATH_IMAGE036
烷稀释，并使其通过0.45微米注射器过滤器。通过反相HPLC纯化（水中的40至100%乙腈，均含0.1% v/v TFA）提供标题化合物：LCMS m/z 608.9 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.33 (s, 1 H)、8.15 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.45-7.41 (m, 1 H)、7.27 (ddd, J = 8.0, 8.0, 4 J H-F  = 5.5 Hz, 1 H)、7.08 (dd, J = 16.5, 8.0 Hz,  4 H)、4.95 (s, 2 H)、4.56-4.30 (m, 2 H)、3.22-3.04 (m, 1 H)、2.78-2.68 (m, 1 H)、2.68-2.56 (m, 1 H)、2.24-1.94 (m, 1 H)、1.82-1.62 (br m, 2 H)、1.56-1.30 (br m, 2 H)、0.82-0.64 (m, 4H)。
实施例7
Figure 831778DEST_PATH_IMAGE045
步骤A. 乙基1-[6-(3-甲酰基-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向包含来自实施例1步骤D的标题化合物（1.65 g, 5.16 mmol）的烧瓶添加(3-甲酰基-2-甲氧基苯基)硼酸（1.02 g, 5.68 mmol）和反式二氯二(三苯基膦)钯(II)（0.36 g, 0.52 mmol）。添加乙腈（26 mL）和碳酸钠（12.90 mL, 1.0 M水溶液, 12.90 mmol），并通过氮气鼓泡使所产生的混合物脱气。将反应混合物在70℃下搅拌3 h，然后使其冷却至环境温度，并将其倒入水中。用EtOAc萃取该混合物，并将有机相真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至30% EtOAc，然后是己烷中的30至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 419.8 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.48 (s, 1 H)、8.18-8.10 (m, 3 H)、8.03 (t, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.95 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1 H)、7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.38 (t, J = 7.5 Hz,  1 H)、4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、3.68 (s, 3 H)、1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤B. 乙基1-[6-(3-甲酰基-2-羟苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向来自实施例7步骤A的标题化合物（1.00 g, 2.30 mmol）的DCM（11 mL）冷溶液（0℃)小心添加三溴硼烷（6.89 mL, 1 M的 DCM溶液, 6.89 mmol），并将反应混合物在0℃保持30 min。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液并用DCM萃取。将有机相经过Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至25% EtOAc，然后是己烷中的25至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 405.8 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.26 (s, 1 H)、10.12 (s, 1 H)、8.36-8.28 (m, 2 H)、8.15 (s, 1 H)、8.03 (t, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.73 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H)、7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.16 (t, J = 7.5 Hz,  1 H)、4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤C. 乙基1-(6-{2-[(4-溴苄基)氧基]-3-甲酰基苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向来自实施例7步骤B的标题化合物（310 mg, 0.77 mmol）的DMF（4 mL）溶液添加1-溴-4-(溴甲基)苯（248 mg, 0.99 mmol）和碳酸铯（498 mg, 1.53 mmol）。将反应混合物在40℃下搅拌2 h，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将有机相经过Na2SO 4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至30% EtOAc，然后是己烷中的30至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 575.8 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.33 (s, 1 H)、δ 8.16 (s, 1 H)、8.10 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1 H)、8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.98-7.92 (m, 2 H)、7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.45-7.38 (m, 3 H)、7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)、4.69 (s, 2 H)、4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤D. 乙基1-(6-{2-[(4-溴苄基)氧基]-3-(二氟甲基)苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向包含来自实施例7步骤C的标题化合物（400 mg, 0.70 mmol）的DCM（3 mL）溶液的Teflon小瓶添加DAST 试剂（0.16 mL, 1.12 mmol），然后添加EtOH（0.01 mL, 0.14 mmol）。然后将小瓶封盖，并使反应混合物在环境温度下搅拌。12 h后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(25 mL），并用DCM萃取。将有机相经过Na2SO 4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至30% EtOAc，然后是己烷中的30至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 597.7 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1 H)、8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.99-7.90 (m, 2 H)、7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、6.98 (t, 2 J H-F  = 55.5 Hz, 1 H ), 4.57 (s, 2 H)、4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤E. 叔丁基4-(4-{[2-(二氟甲基)-6-{6-[4-(乙氧羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-2-基}苯氧基]甲基}苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
向包含来自实施例7步骤D的标题化合物（166 mg, 0.28 mmol）的烧瓶添加叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯（95 mg, 0.31 mmol；Tetrahedron Lett, 2000, 41, 3705-3708）和反式二氯二(三苯基膦)钯(II)（20 mg, 0.03 mmol）。添加乙腈（3 mL）和碳酸钠（0.70 mL, 1.0 M水溶液, 0.70 mmol），并通过氮气鼓泡使所产生的混合物脱气。将反应混合物在70℃下搅拌3 h，然后使其冷却至环境温度，并将其倒入水中。用EtOAc萃取该混合物，并将有机相真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至30% EtOAc，然后是己烷中的30至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 699.0 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1 H)、8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.93-7.83 (m, 2 H)、7.60 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 2 H)、7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、6.87 (t, 2 J H-F  = 55.5 Hz, 1 H ), 6.04-5.89 (br m, 1 H)、4.52 (s, 2 H)、4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、4.04-3.96 (m, 2 H)、3.62-3.52 (m, 2 H)、2.48-2.38 (m, 2 H)、1.43 (s, 9 H)、1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤F. 叔丁基4-(4-{[2-(二氟甲基)-6-{6-[4-(乙氧羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-2-基}苯氧基]甲基}苯基)哌啶-1-羧酸酯
向来自实施例7步骤E的标题化合物（115 mg, 0.17 mmol）的EtOAc（5 mL）脱气溶液添加氧化铂（22 mg）。将反应烧瓶安装以氢气球，该气球连接3通接头。然后将反应混合物抽空，并回充以氢气。该过程重复三次后，将反应混合物置于氢气气氛下，并剧烈搅拌。45 min后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc漂洗。将该混合物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至30% EtOAc，己烷中的30至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 701.0 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1 H)、8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、8.01-7.92 (m, 2 H)、7.68 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 2 H)、7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1 H ), 7.15 (dd, J = 12.5, 8.5 Hz, 4 H)、6.94 (t, 2 J H-F  = 55.5 Hz, 1 H ), 4.57 (s, 2 H)、4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、4.34-4.16 (br m, 2 H)、2.90-2.72 (br m, 2 H)、2.68-2.60 (m, 1 H)、1.86-1.74 (m, 2 H)、1.66-1.56 (m, 2 H)、1.49 (s, 9 H)、1.40 (t, J = 7.0 Hz, 1 H)。
步骤G. 乙基1-{6-[3-(二氟甲基)-2-{[4-(哌啶-4-基)苄基]氧基}苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
将来自实施例7步骤F的标题化合物（88 mg, 0.13 mmol）的乙酸（2 mL）和水（0.5 mL）溶液在90℃下搅拌14 h。使反应混合物冷却至环境温度，并真空蒸发。不进行进一步纯化在随后的步骤中使用该产物：LCMS m/z 600.8 [M + H]+。
步骤H. 乙基1-{6-[2-({4-[1-(环丙基羰基)哌啶-4-基]苄基}氧基)-3-(二氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向来自实施例7步骤G的标题化合物（75 mg, 0.13 mmol）的DCM（2 mL）溶液添加二异丙基乙胺（0.22 mL, 1.25 mmol）和环丙甲酰氯（0.03 mL, 0.37 mmol）。将反应混合物在环境温度下搅拌1 h，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取。将有机相分离，经过硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。不进行进一步纯化在随后的步骤中使用该产物：LCMS m/z 669.5 [M + H]+。
步骤I. 1-{6-[2-({4-[1-(环丙基羰基)哌啶-4-基]苄基}氧基)-3-(二氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向来自实施例7步骤H的标题化合物（122 mg, 0.18 mmol）的1,4-二
Figure 32952DEST_PATH_IMAGE046
烷（2 mL）溶液添加氢氧化锂（1.0 mL, 2.0 M水溶液, 2.00 mmol），并在50℃下搅拌所产生的混合物。2 h后，通过添加盐酸水溶液（1.5 mL）使反应混合物呈酸性，然后用1,4-二
Figure 616380DEST_PATH_IMAGE036
烷稀释，并使其通过0.45微米注射器过滤器。通过反相HPLC纯化（水中的40至100% 乙腈，均含0.1% v/v TFA）提供标题化合物：LCMS m/z 641.0 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.32 (s, 1 H)、8.19 (t, J = 7.5 Hz, 1 H)、8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.84 (d, J = 7.5 Hz, 2 H)、7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1 H ), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.14 (t, 2 J H-F  = 55.0 Hz, 1 H ), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、4.55 (s, 2 H)、4.54-4.46 (br m, 1 H)、4.39-4.29 (br m, 1 H)、3.18-3.06 (m, 1 H)、2.80-2.68 (m, 1 H)、2.66-2.52 (m, 1 H)、2.02-1.94 (m, 1 H)、1.84-1.64 (m, 2 H)、1.58-1.30 (m, 2 H)、0.79-0.64 (m, 4 H)。
实施例8
Figure 928413DEST_PATH_IMAGE047
步骤A. 乙基-2-(乙氧基亚甲基)-4,4,5,5,5-五氟-3-氧代戊酸酯
将密封的小瓶装入原甲酸三乙酯（1.07 mL, 6.41 mmol）、乙酸酐（3.22 mL, 34.2 mmol）和乙基4,4,5,5,5-五氟-3-氧代戊酸酯（0.747 mL, 4.27 mmol），并将所产生的混合物封盖，且在135℃下搅拌。2 h后，使反应混合物冷却至室温，并将挥发物真空去除以提供标题化合物，该标题化合物为烯烃异构体的混合物，其不进行进一步纯化而使用。
步骤B. 乙基1-(6-氯吡啶-2-基)-5-(五氟乙基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向来自实施例8步骤A的标题化合物（706 mgs, 2.43 mmol）和2-氯-6-肼基吡啶（233 mgs, 1.62 mmol）的乙腈（8 mL）溶液添加TEA（339 μL, 2.43 mmol），并在50℃下搅拌所产生的混合物。30 min后，使反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化（己烷中的0至30% EtOAc，然后是己烷中的30至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 369.7 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1 H)、7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤C. 乙基1-(6-(2-羟苯基)吡啶-2-基)-5-(五氟乙基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向包含来自实施例8步骤B的标题化合物（430 mg, 1.16 mmol）的烧瓶添加2-羟基-苯基硼酸（241 mg, 1.75 mmol）和反式二氯二(三苯基膦)钯(II)（82 mg, 0.116 mmol）。添加乙腈（6 mL）和碳酸钠（3 mL, 1.0 M水溶液, 3 mmol），并通过氮气鼓泡使所产生的混合物脱气。将反应混合物在70℃下搅拌15 h，然后使其冷却至环境温度，并将其倒入水中。用EtOAc萃取该混合物，并将有机相真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至40% EtOAc，然后是己烷中的40至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 427.7 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.08 (s, 1 H)、8.24 (s, 1 H)、8.09-8.04 (m, 2 H)、7.82 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H)、7.37-7.33 (m, 2 H)、7.01 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H)、6.98-6.95 (m, 1 H)、4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤D. 乙基1-(6-(2-((4-溴苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(五氟乙基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向包含来自实施例8步骤C的标题化合物（415 mg, 0.971 mmol）的烧瓶添加碳酸铯（791 mg, 2.43 mmol）、4-溴苄基溴（316 mg, 1.26 mmol）和DMF（6 mL），并在45℃下搅拌所产生的混合物。3 h后，使反应混合物冷却至室温，然后将其倒入盐水，并用EtOAc萃取。将有机相分离并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至25% EtOAc，然后是己烷中的25至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 597.7 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1 H)、8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.82 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H)、7.49-7.47 (m, 2 H)、7.38-7.35 (m,2 H)、7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)、7.11-7.08 (m, 1 H)、 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)、5.09 (s, 2 H)、4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2  H)、1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤E. 叔丁基4-(4-((2-(6-(4-(乙氧羰基)-5-(五氟乙基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)羧酸酯
向包含来自实施例8步骤D的标题化合物（550 mg, 0.92 mmol）的烧瓶添加叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯（428 mg, 1.38 mmol；Tetrahedron Lett, 2000, 41, 3705-3708）和反式二氯二(三苯基膦)钯(II)（65 mg, 0.092 mmol）。添加乙腈（4 mL）和碳酸钠（2.3 mL, 1.0 M水溶液, 2.3 mmol），并通过氮气鼓泡使所产生的混合物脱气。将反应混合物在70℃下搅拌18 h，然后使其冷却至环境温度，并将其倒入水中。用EtOAc萃取该混合物，并将有机相真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至40% EtOAc，然后是己烷中的40至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 698.8 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1 H)、8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.86-7.83 (m, 2 H)、7.37-7.31 (m, 6 H)、7.10-7.04 (m, 2 H)、6.08-6.03 (br m, 1 H)、5.14 (s, 2 H)、4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、4.09-4.05 (m, 2 H)、3.65-3.63 (m, 2 H)、2.54-2.51 (m, 2 H)、1.50 (s, 9 H)、1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤F. 叔丁基4-(4-((2-(6-(4-(乙氧羰基)-5-(五氟乙基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸酯
向来自实施例8步骤E的标题化合物（549 mg, 0.79 mmol）的EtOAc（15 mL）脱气溶液添加氧化铂(IV)（200 mg）。将反应烧瓶安装以氢气球，该气球连接3通接头。然后将反应混合物抽空，并回充以氢气。该过程重复三次后，将反应混合物置于氢气气氛下，并剧烈搅拌。20 min后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc漂洗。然后真空浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至40% EtOAc，然后是己烷中的40至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 700.8 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1 H)、8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.86-7.82 (m, 2 H)、7.38-7.35 (m, 2 H)、7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.09-7.06 (m, 2 H)、 5.12 (s, 2 H)、4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、4.29-4.20 (br m, 2 H)、2.83-2.76 (br m, 2 H)、2.68-2.63 (m, 1 H)、1.84-1.81 (m, 2 H)、1.49 (s, 9 H)、1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤G. 乙基5-(五氟乙基)-1-(6-(2-((4-哌啶-4-基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向来自实施例8步骤F的标题化合物（549 mg, 0.78 mmol）的DCM（6 mL）溶液添加TFA（3 mL），并在室温下搅拌所产生的混合物。30 min后，将反应混合物真空浓缩。不进行进一步纯化而使用该粗TFA 盐：LCMS m/z 600.8 [M + H]+。将部分该材料如以下步骤所述衍生。
步骤H. 1-(6-(2-((4-(1-(环丙基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(五氟乙基)-1H-吡唑-4-羧酸
向来自实施例8步骤G的标题化合物（90 mg, 0.15 mmol）的DCM（1 mL）溶液添加DIEA（262 μL, 1.50 mmol）和环丙甲酰氯（46 μL, 0.45 mmol），并使所产生的混合物在室温下搅拌。45 min后，通过添加饱和NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，并用DCM萃取水相。将有机相分离并真空浓缩，提供未纯化的酰胺，不进行进一步纯化使用该酰胺：LCMS m/z 668.8 [M + H]+。向氨基甲酸酯的二
Figure 913686DEST_PATH_IMAGE036
烷（2 mL）溶液添加氢氧化锂（1 mL, 2N水溶液, 2 mmol），并在50℃下搅拌该混合物。1 h后，通过添加HCl（2N水溶液）使反应混合物呈酸性，然后用乙腈稀释，并通过反相HPLC纯化（40至100% 乙腈/水，均含0.1% v/v TFA）以提供标题化合物：LCMS m/z 640.9 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.34 (s, 1 H)、8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、8.10 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.62 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H)、7.61 (d, J = 7.0 Hz, 1 H)、7.44-7.40 (m, 1 H)、7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.06 (t, J = 8.0 Hz, 2 H)、5.20 (s, 2 H)、4.54-4.50 (m, 1 H)、4.38-4.34 (m, 1 H)、3.16-3.14 (m, 1 H)、2.81-2.75 (m, 1 H)、2.64-2.59 (m, 1 H)、2.01-1.96 (m, 1 H)、1.83-1.74 (m, 2 H)、1.57-1.42 (m, 2 H)、0.75-0.68 (m, 4 H)。
实施例9
步骤A. 叔丁基-4-(4-乙酰基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
向包含4-溴苯乙酮（300 mg, 1.51 mmol）的烧瓶添加叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯（583 mg, 3.01 mmol；Tetrahedron Lett, 2000, 41, 3705-3708）和反式二氯二(三苯基膦)钯(II)（106 mg, 0.151 mmol）。添加乙腈（6 mL）和碳酸钠（3.8 mL, 1.0 M水溶液, 3.8 mmol），并通过氮气鼓泡使所产生的混合物脱气。将反应混合物在70℃下搅拌18 h，然后使其冷却至环境温度，并将其倒入水中。用EtOAc萃取该混合物，并将有机相真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至40% EtOAc，然后是己烷中的40至100% EtOAc）提供标题化合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)、7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)、6.21-6.15 (br m, 1 H)、4.12-4.10 (m, 2 H)、3.65 (t, J = 5.5 Hz, 2 H)、2.59 (s, 3 H)、2.56-2.52 (br m, 2 H)、1.49 (s, 9 H)。
步骤B. 1-(4-(1-(环丙基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙醇
向来自实施例9步骤A的标题化合物（301 mg, 1.00 mmol）的DCM（6 mL）溶液添加TFA（3 mL）。15 min后，将反应混合物真空浓缩，不进行进一步纯化使用该粗TFA 盐。向该粗TFA 盐的DCM（5 mL）溶液添加DIEA（263 μL, 15.1 mmol）和环丙甲酰氯（274 μL, 3.01 mmol），并使所产生的混合物在室温下搅拌。45 min后，通过添加饱和NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，并用DCM萃取水相。将有机相分离并真空浓缩以提供粗酰胺，不进行进一步纯化使用该粗酰胺：LCMS m/z 270.5 [M + H]+。向该粗酰胺的MeOH（10 mL）溶液添加NaBH4（171 mg, 4.52 mmol），并在室温下搅拌该混合物。20 min后，将反应混合物真空浓缩并再溶于EtOAc。用饱和NH4Cl水溶液洗涤该混合物，并将有机相分离，经过硫酸钠干燥，并真空浓缩。不进行进一步纯化使用该粗醇：LCMS m/z 272.5 [M + H]+。
步骤C. 乙基1-(6-(2-(1-(4-(1-(环丙基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向来自实施例1步骤E的标题化合物（189 mg, 0.50 mmol）、来自实施例9步骤B的标题化合物（204 mg, 0.75 mmol）和三苯基膦（197 mg, 0.75 mmol）的DCM（5 mL）溶液添加偶氮二羧酸二异丙酯（0.146 mL, 0.75 mmol），并在环境温度下搅拌所产生的混合物。30 min后，将反应混合物真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化（己烷中的0至60% EtOAc，然后是己烷中的60至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 630.8 [M + H]+。
步骤D. 1-(6-(2-(1-(4-(1-(环丙基羰基)哌啶-4-基)苯基)乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向来自实施例9步骤C的标题化合物（100 mg, 0.158 mmol）的EtOAc（10 mL）脱气溶液添加氧化铂(IV)（47 mg）。将反应烧瓶安装以氢气球，该气球连接3通接头。然后将反应混合物抽空，并回充以氢气。该过程重复三次后，将反应混合物置于氢气气氛下，并剧烈搅拌。20 min后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc漂洗。然后将混合物真空浓缩，生成氢化产物，不进行进一步纯化使用该氢化产物：LCMS m/z 630.8 [M + H]+。向该氢化产物的二
Figure 356486DEST_PATH_IMAGE036
烷（2 mL）溶液添加氢氧化锂（1 mL, 2N水溶液, 2 mmol），并在50℃下搅拌该混合物。1 h后，通过添加HCl（2N水溶液）使反应混合物呈酸性，然后用乙腈稀释，并通过反相HPLC纯化（40至100% 乙腈/水，均含0.1% v/v TFA），提供标题化合物：LCMS m/z 604.8 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.32 (s, 1 H)、8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、8.21 (t, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.72 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1 H)、7.32-7.29 (m, 1 H)、7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1 H)、5.61 (q, J = 6.5 Hz, 1 H)、4.52-4.48 (m, 1 H)、4.38-4.32 (m, 1 H)、3.14-3.10 (m, 1 H)、2.77-2.72 (m, 1 H)、2.64-2.58 (m, 1 H)、1.99-1.96 (m, 1 H)、1.82-1.72 (m, 2 H)、1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3 H)、1.55-1.51 (m, 1 H)、1.42-1.36 (m, 1 H)、0.78-0.68 (m, 4 H)。
实施例10
Figure 409893DEST_PATH_IMAGE049
步骤A. 乙基5-氨基-1-(6-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
向2-氯-6-肼基吡啶（2.00 g, 13.93 mmol）和乙基-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸酯（2.36 g, 13.93 mmol）的混合物添加EtOH（14 mL），并在室温下搅拌所产生的悬浮液 。5 min后，在回流下加热该混合物。2 h后，使反应混合物冷却至室温。通过过滤将标题化合物分离为白色固体，不进行进一步纯化使用该标题化合物：LCMS m/z 267.0 [M + H]+。
步骤B. 乙基5-氨基-1-(6-(2-羟苯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向包含来自实施例10步骤A的标题化合物（200 mg, 0.75 mmol）的小瓶添加2-羟苯基硼酸（125 g, 0.90 mmol）和反式二氯二(三苯基膦)钯(II)（53 mg, 0.075 mmol）。添加乙腈（4 mL）和碳酸钠（1.9 mL, 1.0 M水溶液, 1.9 mmol），并通过氮气鼓泡使所产生的混合物脱气。将反应小瓶封盖，并在85℃下搅拌反应混合物。18 h后，使反应混合物冷却至室温，并将其倒入水中。用EtOAc萃取该混合物，并将有机相真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至75% EtOAc，然后是75至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 324.9 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.69 (s, 1 H)、8.02 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.85 (dd, J = 8.0, 3.5 Hz, 1 H)、7.83 (s, 1 H)、7.72-7.68 (m, 2 H)、7.39-7.35 (m, 1 H)、7.07-7.05 (m, 1 H)、7.02-6.99 (m, 1 H)、6.63 (br s, 2 H)、4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤C. 叔丁基4-(4-((2-(6-(5-氨基-4-(乙氧羰基)-1-吡唑-1-基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸酯
向来自实施例10步骤B的标题化合物（45 mg, 0.14 mmol）、来自实施例1步骤C的标题化合物（53 mg, 0.18 mmol）和三苯基膦（47 mg, 0.18 mmol）的DCM（1 mL）溶液添加偶氮二羧酸二异丙酯（0.035 mL, 0.18 mmol），并在环境温度下搅拌所产生的混合物。30 min后，将反应混合物真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化（己烷中的0至80% EtOAc，然后是己烷中的80至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 598.0 [M + H]；(500 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.80 (m, 2 H)、7.76 (s, 1 H)、7.69-7.63 (m, 2 H)、7.41-7.38 (m, 1 H)、7.27-7.25 (m, 2 H)、7.17-7.10 (m, 4 H)、6.42-6.35 (br s, 2 H)、5.12 (s, 2 H)、4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、4.28-4.16 (br m, 2 H)、2.82-2.74 (br m, 2 H)、2.65-2.59 (m, 1 H)、1.80-1.78 (m, 2 H)、1.65-1.55 (m, 2 H)、1.48 (s, 9 H)、1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤D. 5-氨基-1-(6-(2-((4-(1-(环丙基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
向来自实施例10步骤C的标题化合物（139 mg, 0.23 mmol）的DCM（3 mL）溶液添加TFA（0.75 mL）。10 min后，将反应混合物真空浓缩。不进行进一步纯化使用该粗TFA盐：LCMS m/z 497.8 [M + H]。向部分该粗TFA盐（0.093 mmol）的DCM（1.5 mL）溶液添加DIEA（162 μL, 0.93 mmol）和环丙甲酰氯（11 μL, 0.121 mmol），并将所产生的混合物在室温下搅拌。2 h后，通过添加饱和NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，并用DCM萃取水相。将有机相分离并真空浓缩，以提供粗酰胺，不进行进一步纯化使用该粗酰胺：LCMS m/z 565.9 [M + H]+。向该酰胺的二
Figure 249673DEST_PATH_IMAGE036
烷（2 mL）溶液添加氢氧化锂（1 mL, 2N水溶液, 2 mmol），并在75℃下搅拌该混合物。18 h后，通过添加HCl（2N水溶液）使反应混合物呈酸性，然后用乙腈稀释，并通过反相HPLC纯化（40至100% 乙腈/水，均含0.1% v/v TFA），提供标题化合物：LCMS m/z 537.9 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.01 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.77 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1 H)、7.74 (s, 1 H)、7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.65-7.61 (m, 2 H)、7.48-7.21 (m, 6 H)、7.12-7.09 (m, 1 H)、5.18 (app d, J = 4.5 Hz, 2 H)、4.50-4.48 (m, 1 H)、4.35-4.32 (m, 1 H)、3.17-3.10 (m, 1 H)、2.77-2.74 (m, 1 H)、2.63-2.58 (m, 1 H)、1.99-1.96 (m, 1 H)、1.80-1.70 (m, 2 H)、1.54-1.36 (m, 2 H)、0.74-0.67 (m, 4 H)。
实施例11
步骤A. 叔丁基4-(4-(甲氧基羰基)-3-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1-(2H)-羧酸酯
向4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲酸（3.00 g, 14.55 mmol）的DCM（60 mL）和MeOH（15 mL）溶液添加三甲硅基重氮甲烷（8.75 mL, 2.0 M己烷溶液, 17.5 mmol）。1 h后，通过小心添加乙酸（5 mL）猝灭该混合物，并将所产生的混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取。真空浓缩有机相，以提供标题化合物：LCMS m/z 220.9 [M + H]+。向甲基酯（1.50 g, 6.81 mmol）的DCM（34 mL）溶液添加吡啶（1.21 mL, 15.0 mmol），然后添加三氟甲磺酸酐（1.27 mL, 7.5 mmol）。40 min后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液。将有机相分离，真空浓缩，并通过硅石(silica)过滤，以提供三氟甲磺酸酯：LCMS m/z 352.7 [M + H]+。向包含以上得到的三氟甲磺酸酯（300 mg, 0.852 mmol）的烧瓶添加叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯（263 mg, 0.852 mmol；Tetrahedron Lett, 2000, 41, 3705-3708）和反式二氯二(三苯基膦)钯(II)（60 mg, 0.085 mmol）。添加乙腈（4 mL）和碳酸钠（2 mL, 1.0 M水溶液, 2.0 mmol），并通过氮气鼓泡使所产生的混合物脱气。将反应混合物在70℃下搅拌18 h，然后使其冷却至环境温度，并直接装载于硅胶柱上。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至40% EtOAc，然后是己烷中的40至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 220.9 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)、7.73 (br s, 1 H)、7.57 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H)、6.24-6.15 (br s, 1 H)、4.12 (br m, 2 H)、3.93 (s, 3 H)、3.66 (t, J = 5.5 Hz, 2 H)、2.56-2.52 (br m, 2 H)、1.49 (s, 9 H)。
步骤B. 叔丁基4-(4-(甲氧基羰基)-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸酯
向来自实施例11步骤A的标题化合物（300 mg, 0.778 mmol）的EtOAc（10 mL）脱气溶液添加氧化铂(IV)（90 mg）。将反应烧瓶安装以氢气球，该气球连接3通接头。然后将反应混合物抽空，并回充以氢气。该过程重复三次后，将反应混合物置于氢气气氛下，并剧烈搅拌。35 min后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc漂洗。通过硅胶快速色谱纯化（己烷中的0至60% EtOAc，然后是己烷中的60至100% EtOAc）提供标题化合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.57 (s, 1 H)、7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、4.32-4.20 (br s, 2 H)、3.92 (s, 3 H)、2.83-2.72 (m, 3 H)、1.85-1.81 (m, 2 H)、1.67-1.59 (m, 2 H)、1.48 (s, 9 H)。
步骤C. 叔丁基4-(4-((2-(6-(4-(乙氧羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸酯
向来自实施例11步骤B的标题化合物（250 mg, 0.65 mmol）的DCM（5 mL）冷（-78℃）溶液添加DIBAL-H（1.0 mL, 1.0 M，在DCM中, 1.0 mmol）。1 h后，通过添加MeOH（1 mL）猝灭反应混合物。用饱和酒石酸钠/钾水溶液稀释所产生的混合物，并将该混合物剧烈搅拌，直到实现明显的相分离。然后将有机相分离，经过无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，以提供所需的苄醇，不进行进一步纯化使用该苄醇。向来自实施例1步骤E的标题化合物（110 mg, 0.292 mmol）、以上得到的苄醇（157 mg, 0.44 mmol）和三苯基膦（115 mg, 0.44 mmol）的DCM（2 mL）溶液添加偶氮二羧酸二异丙酯（0.085 mL, 0.44 mmol），并在环境温度下搅拌所产生的混合物。1 h后，将反应混合物真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化（己烷中的0至50% EtOAc，然后是己烷中的50至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 718.8 [M + H]+。
步骤D. 1-(6-(2-((4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苄基)-氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向来自实施例11步骤C的标题化合物（200 mg, 0.278 mmol）的DCM（3 mL）溶液添加TFA（1 mL）。10 min后，将反应混合物真空浓缩，不进行进一步纯化使用该粗TFA盐：LCMS m/z 618.8 [M + H]+。向部分该粗TFA盐的DCM（1.5 mL）溶液添加DIEA（486 μL, 2.78 mmol）和氯甲酸甲酯（65 μL, 0.84 mmol），并使所产生的混合物在室温下搅拌。90 min后，通过添加饱和NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，并用DCM萃取水相。将有机相分离并真空浓缩，以提供粗氨基甲酸酯，不进行进一步纯化使用该氨基甲酸酯：LCMS m/z 676.8 [M + H]+。向该氨基甲酸酯的二
Figure 85091DEST_PATH_IMAGE036
烷（3 mL）溶液添加氢氧化锂（1.5 mL, 2N 水溶液, 3 mmol），并在50℃下搅拌该混合物。1 h后，通过添加HCl（2N 水溶液）使反应混合物呈酸性，然后用乙腈稀释，并通过反相HPLC纯化（30至100% 乙腈/水，均含0.1% v/v TFA），以提供标题化合物：LCMS m/z 648.8 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.29 (s, 1 H)、8.07 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.72-7.69 (m, 2 H)、7.62-7.61 (m, 2 H)、7.54-7.52 (m, 1 H)、7.47-7.43 (m, 1 H)、7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)、7.13 (t, J = 8.5 Hz, 1 H)、5.32 (s, 2 H)、4.14-4.08 (m, 2 H)、3.60 (s, 3 H)、2.88-2.80 (m, 3 H)、1.78-1.75 (m, 2 H)、1.58-1.49 (m, 2 H)。
实施例12
步骤A. 乙基1-[6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向包含来自实施例1步骤D的标题化合物（1.50 g, 4.69 mmol）的烧瓶添加2-甲氧基-5-甲基苯基硼酸（0.779 g, 4.69 mmol）和反式二氯二(三苯基膦)钯(II)（329 mg, 0.469 mmol）。添加乙腈（12 mL）和碳酸钠（11.7 mL, 1.0 M水溶液, 11.7 mmol），并通过氮气鼓泡使所产生的混合物脱气。将反应混合物在70℃下搅拌18 h，然后使其冷却至室温并将其倒入水中。用EtOAc萃取该混合物，并将有机相真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至20% EtOAc，然后是己烷中的20至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 406.4 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1 H)、8.11 (d, J =  8.0 Hz, 1 H)、7.91 (t, J =  8.0 Hz, 1 H)、7.77 (d, J =  2.0 Hz, 1 H)、7.52 (d, J =  8.0 Hz, 1 H)、7.19 (dd, J =  8.0, 2.0 Hz, 1 H)、6.91 (d, J =  8.0 Hz, 1 H)、4.39 (q, J =  7.0 Hz, 2 H)、3.87 (s, 3 H)、2.35 (s, 3 H)、1.40 (t, J =  7.0 Hz, 3 H)。
步骤B. 乙基1-[6-(2-羟基-5-甲基苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向来自实施例12步骤A的标题化合物（1.58 g, 3.90 mmol）的DCM（20 mL）冷（0℃）溶液添加三溴化硼（11.7 mL, 1.0 M，在DCM中, 11.7 mmol）。15 min后，使反应混合物升至环境温度。另外2 h后，将反应混合物冷却至0℃，然后通过滴加饱和NaHCO3水溶液（放气）猝灭反应混合物，并用DCM萃取。将有机相分离并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化（己烷中的0至30% EtOAc，然后是己烷中的30至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 392.6 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.78 (s, 1 H)、8.17 (s, 1 H)、8.07-8.03 (m, 2 H)、7.60 (d, J =  1.5 Hz, 1 H)、7.48 (dd, J =  7.0, 1.5 Hz, 1 H)、7.17 (dd, J =  8.0, 2.0 Hz, 1 H)、6.94 (d, J =  8.0 Hz, 1 H)、4.39 (q, J =  7.0 Hz, 2 H)、2.36 (s, 3 H)、1.40 (t, J =  7.0 Hz, 3 H)。
步骤C. 乙基1-(6-(2-((4-溴苄基)氧基)-5-甲基苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向包含来自实施例12步骤B的标题化合物（320 mg, 0.82 mmol）的小瓶添加4-溴苄基溴（245 mg, 0.98 mmol）、碳酸铯（533 mg, 1.64 mmol）和DMF（3 mL），并在45℃下搅拌所产生的混合物。1 h后，使反应混合物冷却至环境温度，然后直接装载于硅胶柱上并纯化（己烷中的0至30% EtOAc，然后是己烷中的30% EtOAc），以提供标题化合物：LCMS m/z 562.4 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1 H)、8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.77 (d, J = 3.0 Hz, 1 H)、7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)、7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)、7.16 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1 H)、6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)、5.06 (s, 2 H)、4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、2.35 (s, 3 H)、1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤D. 叔丁基4-(4-((2-(6-(4-(乙氧羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯氧基)甲基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
将小瓶装入来自实施例12步骤C的标题化合物（375 mg, 0.669 mmol）、叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯（310 mg, 1.00 mmol；Tetrahedron Lett, 2000, 41, 3705-3708）和反式二氯二(三苯基膦)钯(II)（47 mg, 0.067 mmol）。添加乙腈（2.2 mL）和碳酸钠（1.7 mL, 1.0 M水溶液, 1.7 mmol），并通过氮气鼓泡使所产生的混合物脱气。将反应混合物在70℃下搅拌15 h，然后使其冷却至环境温度，并直接装载于硅胶柱上。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至50% EtOAc，然后是己烷中的50至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 663.0 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、8.12 (s, 1 H)、7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)、7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)、7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)、7.16 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H)、6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、6.08-6.02 (m, 1 H)、5.11 (s, 2 H)、4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、4.08-4.06 (m, 2 H)、3.65-3.63 (m, 2 H)、2.54-2.50 (m, 2 H)、2.35 (s, 3 H)、1.49 (s, 9 H)、1.41 (q, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤E. 叔丁基4-(4-((2-(6-(4-(乙氧羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯氧基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸酯
向来自实施例12步骤D的标题化合物（365 mg, 0.551 mmol）的EtOAc（10 mL）脱气溶液添加氧化铂(IV)（125 mg）。将反应烧瓶安装以氢气球，该气球连接3通接头。然后将反应混合物抽空，并回充以氢气。该过程重复三次后，将反应混合物置于氢气气氛下，并剧烈搅拌。40 min后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc漂洗。通过硅胶快速色谱纯化（己烷中的0至50% EtOAc，然后是己烷中的50至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 665.0 [M + H]+； 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、8.12 (s, 1 H)、7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.79 (br s, 1 H)、7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.19-7.16 (m, 3 H)、6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)、5.09 (s, 2 H)、4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、4.30-4.18 (m, 2 H)、2.82-2.78 (m, 2 H)、2.67-2.62 (m, 1 H)、2.35 (s, 3 H)、1.83-1.80 (m, 2 H)、1.66-1.57 (m, 2 H)、1.49 (s, 9 H)、1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤F. 乙基1-(6-(5-甲基-2-((4-哌啶-4-基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向来自实施例12步骤E的标题化合物（200 mg, 0.278 mmol）的DCM（4 mL）溶液添加TFA（2 mL）。1 h后，将反应混合物真空浓缩，并且不进行进一步纯化使用该粗TFA盐：LCMS m/z 564.9 [M + H]+。
步骤G. 1-(6-(2-((4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苄基)氧基)-5-甲基苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向来自实施例12步骤F的标题化合物（24 mg, 0.035 mmol）的DCM（1 mL）溶液添加DIEA（62 μL, 0.35 mmol）和乙酰氯（8.3 mg, 0.104 mmol），并使所产生的混合物在室温下搅拌。18 h后，通过添加饱和NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，并用DCM萃取水相。将有机相分离并真空浓缩，以提供粗酰胺，不进行进一步纯化使用该粗酰胺：LCMS m/z 606.9 [M + H]+。向该酰胺的二
Figure 698792DEST_PATH_IMAGE036
烷（1.5 mL）溶液添加氢氧化锂（0.75 mL, 2N水溶液, 1.5 mmol），并在50℃下搅拌该混合物。1 h后，通过添加HCl（2N水溶液）使反应混合物呈酸性，然后用乙腈稀释，并通过反相HPLC纯化（40至100% 乙腈/水，均含0.1% v/v TFA），以提供标题化合物：LCMS m/z 578.9 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.29 (s, 1 H)、8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、8.10 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)、7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.23-7.21 (m, 1 H)、7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、5.16 (s, 2 H)、4.52-4.49 (m, 1 H)、3.91-3.87 (m, 1 H)、3.12-3.07 (m, 1 H)、2.77-2.70 (m, 1 H)、2.58-2.53 (m, 1 H)、2.27 (s, 3 H)、2.01 (s, 3 H)、1.78-1.72 (m, 2 H)、1.59-1.51 (m, 1 H)、1.44-1.35 (m, 1 H)。
实施例13
Figure 350353DEST_PATH_IMAGE052
步骤A. 1-(6-(5-甲基-2-((4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向来自实施例12步骤F的标题化合物（24 mg, 0.035 mmol）的DCM（1 mL）溶液添加DIEA（62 μL, 0.35 mmol）和甲磺酰氯（8.3 μL, 0.104 mmol），并使所产生的混合物在室温下搅拌。18 h后，通过添加饱和NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，并用DCM萃取水相。将有机相分离并真空浓缩，以提供粗磺酰胺，不进行进一步纯化使用该磺酰胺：LCMS m/z 642.9 [M + H]+。向该磺酰胺的二烷（1.5 mL）溶液添加氢氧化锂（0.75 mL, 2N水溶液, 1.5 mmol），并在50℃下搅拌该混合物。1 h后，通过添加HCl（2N水溶液）使反应混合物呈酸性，然后用乙腈稀释，并通过反相HPLC纯化（40至100% 乙腈/水，均含0.1% v/v TFA），以提供标题化合物：LCMS m/z 614.8 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.29 (s, 1 H)、8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、8.10 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)、7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.24-7.22 (m, 1 H)、7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、5.17 (s, 2 H)、3.66-3.64 (m, 2 H)、2.87 (s, 3 H)、2.81-2.77 (m, 2 H)、2.64-2.59 (m, 1 H)、2.27 (s, 3 H)、1.85-1.83 (m, 2 H)、1.69-1.61 (m, 2 H)。
实施例14
Figure 856125DEST_PATH_IMAGE053
步骤A. 1-(6-(2-((4-(1-((二甲基氨基)羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)-5-甲基苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向来自实施例12步骤F的标题化合物（48 mg, 0.071 mmol）的DCM（1 mL）溶液添加DIEA（124 μL, 0.708 mmol）和二甲基氨基甲酰氯（20 μL, 0.213 mmol），并使所产生的混合物在室温下搅拌。1.5 h后，通过添加饱和NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，并用DCM萃取水相。将有机相分离并真空浓缩，以提供粗脲，不进行进一步纯化使用该脲：LCMS m/z 635.8 [M + H]+。向该脲的二烷（2 mL）溶液添加氢氧化锂（1 mL, 2N水溶液, 2 mmol），并在50℃下搅拌该混合物。1 h后，通过添加HCl（2N水溶液）使反应混合物呈酸性，然后用乙腈稀释，并通过反相HPLC纯化（40至100% 乙腈/水，均含0.1% v/v TFA），以提供标题化合物：LCMS m/z 607.8 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.31 (s, 1 H)、8.15 (d, J = 7.0 Hz, 1 H)、8.11 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.70 (d, J = 7.0 Hz, 1 H)、7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1 H)、7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.24-7.22 (m, 1 H)、7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)、5.17 (s, 2 H)、3.65-3.63 (m, 2 H)、2.79-2.77 (m, 2 H)、2.75 (s, 6 H)、2.69-2.64 (m, 1 H)、2.28 (s, 3 H)、1.75-1.72 (m, 2 H)、1.61-1.52 (m, 2 H)。
利用实施例1-14所述的化学方法制备表1中的化合物。
表1.
Figure 555277DEST_PATH_IMAGE054
Figure 822310DEST_PATH_IMAGE055
Figure 21210DEST_PATH_IMAGE056
Figure 486827DEST_PATH_IMAGE057
Figure 745770DEST_PATH_IMAGE058
Figure 562416DEST_PATH_IMAGE059
Figure 299428DEST_PATH_IMAGE060
Figure 822813DEST_PATH_IMAGE061
Figure 314974DEST_PATH_IMAGE062
Figure 291020DEST_PATH_IMAGE063
Figure 831723DEST_PATH_IMAGE064
Figure 537511DEST_PATH_IMAGE065
Figure 601599DEST_PATH_IMAGE067
Figure 240708DEST_PATH_IMAGE069
实施例136
Figure 746776DEST_PATH_IMAGE070
步骤A. 叔丁基3-[4-(乙氧羰基)苯基]-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸酯
向1-Boc-3-吡咯烷酮（8.00克, 43.2 mmol）的无水THF（70 mL）冷（-78℃）溶液滴加二(三甲硅基)酰胺锂（49.7 mL, 1.0 M，在THF中, 49.7 mmol）。45 min后，添加2-[N,N-二(三氟甲基磺酰基)氨基]5-氯吡啶（17.81 g, 45.4 mmol）的THF（65 mL）溶液，并使所产生的混合物缓慢升至环境温度过夜，此时通过倒入盐水将其猝灭。用EtOAc萃取混合物。将有机相分离，经过无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将所产生的烯醇三氟甲磺酸酯通过硅胶过滤，真空浓缩，并且不进行进一步纯化而使用。向包含以上得到的烯醇三氟甲磺酸酯（4.94 g, 15.6 mmol）的烧瓶添加4-乙氧羰基苯基硼酸（3.32 g, 17.1 mmol）和反式二氯二(三苯基膦)钯(II)（1.09 g, 1.56 mmol）。添加乙腈（78 mL）和碳酸钠（39 mL, 1.0 M水溶液, 39 mmol），并通过氮气鼓泡使所产生的混合物脱气。将反应混合物在70℃下搅拌3 h，然后使其冷却至室温并将其倒入水中。用EtOAc萃取该混合物，并将有机相真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至25% EtOAc，然后是己烷中的25至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 261.9 [M - t-Boc]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ  8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)、6.29 (ddd, J = 25.0, 4, 4 Hz, 1 H)、4.58-4.46 (m, 2 H)、4.41-4.28 (m, 2 H)、4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.53 and 1.51 (s, 双重(旋转异构体) 9 H)、1.40 (t, 双重(旋转异构体) J = 7.0 Hz, 1.5 H)、1.39 (t, 双重(旋转异构体) J = 7.0 Hz, 1.5 H)。
步骤B. 叔丁基3-[4-(乙氧羰基)苯基]吡咯烷-1-羧酸酯
向来自实施例136步骤A的标题化合物（3.17 g, 9.99 mmol）的EtOAc（50 mL）脱气溶液添加氧化铂（0.68 g, 3.00 mmol）。将反应烧瓶安装以氢气球，该气球连接3通接头。然后将反应混合物抽空，并回充以氢气。该过程重复三次后，将反应混合物置于氢气气氛下，并剧烈搅拌。45 min后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc漂洗。将该混合物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至8% EtOAc，己烷中的8% EtOAc，然后是己烷中的8至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 264.0 [M - t-Boc]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)、7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、3.92-3.76 (br m, 1 H)、3.70-3.52 (br m, 1 H)、3.48-3.34 (br m, 2 H)、3.30 (t, J = 10.0 Hz, 1 H)、2.34-2.24 (br m, 1 H)、1.99 (q, J = 10.0 Hz, 1 H)、1.48 (s, 双重(旋转异构体), 9 H)、1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤C. 叔丁基3-[4-(乙氧羰基)苯基]吡咯烷-1-羧酸酯
将来自实施例136步骤B的标题化合物（3.28 g, 10.27 mmol）溶于苯（50 mL），并真空浓缩。重复该过程，并将所产生的共沸干燥的油溶于THF（100 mL），并冷却至0℃。向冷却的反应混合物添加DIBAL-H（30.8 mL, 1.0 M己烷溶液，30.80 mmol）。1 h后，通过添加MeOH（10 mL）猝灭反应混合物。用EtOAc和饱和酒石酸钠/钾水溶液稀释所产生的混合物，并将该混合物剧烈搅拌，直到实现明显的相分离。然后将有机相分离，经过无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，以提供标题化合物，其为灰白色油，不进行进一步纯化使用该标题化合物：LCMS m/z 278.0 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.23 (d, J = 6.5 Hz, 2 H)、4.67 (s, 2 H)、3.88-3.72 (m, 1 H)、3.66-3.50 (m, 1 H)、3.43-3.22 (m, 2 H)、2.29-2.20 (br m, 1 H)、2.08-1.92 (m, 2 H)、1.47 (s, 双重(旋转异构体), 9 H)。
步骤D. 乙基1-{6-[2-羟基-3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向包含来自实施例1步骤D的标题化合物（1.13 g, 3.52 mmol）的烧瓶添加[2-羟基-3-(三氟甲基)苯基]硼酸（0.80 g, 3.87 mmol）和反式二氯二(三苯基膦)钯(II)（0.25 g, 0.35 mmol）。添加乙腈（17 mL）和碳酸钠（8.80 mL, 1.0 M水溶液, 8.80 mmol），并通过氮气鼓泡使所产生的混合物脱气。将反应混合物在70℃下搅拌3 h，然后使其冷却至环境温度，并将其倒入水中。用EtOAc萃取该混合物，并将有机相真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至30% EtOAc，然后是己烷中的30至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 445.8 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.05 (s, 1 H)、8.18 (s, 1 H)、8.13 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.66 (d, J = 7.5 Hz,  1 H)、7.55 (d, J = 8.0, 1 H)、7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、4.40 (q, J = 7.5 Hz, 2 H)、1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
步骤E. 乙基1-{6-[2-({4-[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]苄基}氧基)-3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯和
乙基1-{6-[2-({4-[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]苄基}氧基)-3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向来自实施例136步骤C的标题化合物（530 mg, 1.34 mmol）、来自实施例136步骤D的标题化合物（508 mg, 1.74 mmol）和三苯基膦（527 mg, 2.01 mmol）的DCM（7 mL）溶液添加偶氮二羧酸二异丙酯（0.39 mL, 2.01 mmol），并在环境温度下搅拌所产生的混合物。2 h后，将反应混合物真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化（己烷中的0至40% EtOAc，然后是己烷中的40至100% EtOAc），其后对外消旋混合物进行手性分离（手性柱ChiralPak AD-H 2cm x 25cm，庚烷中的10% EtOH，保留时间20和22 min，检测器波长234 nm），提供两种对映异构体，该对映异构体分别进行随后三个步骤。第一洗脱对映异构体（对映异构体A）的表征：LCMS m/z 705.0 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1 H)、8.10 (d, J = 8.0, 1 H)、8.05 (d, J = 8.0, 1 H)、7.94-7.88 (br m, 1 H)、7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.67 (d, J = 8.0, 1 H)、7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.24-7.12 (br m, 4 H)、4.58 (s, 2 H)、4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、3.92-3.72 (m, 1 H)、3.70-3.50 (m, 1 H)、3.48-3.22 (m, 3 H)、2.32-2.20 (m, 1 H)、2.04-1.90 (m, 1 H)、1.49 和1.48 (s, 双重(旋转异构体) 9 H)、1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
在以下步骤F-H中分别使用来自实施例136步骤E的对映异构标题化合物。步骤F-H中描述了涉及来自步骤E的第一洗脱对映异构体（对映异构体A）的实验程序的细节，但使用来自步骤E的第二洗脱对映异构体（对映异构体B）进行基本相同的程序步骤。因此，尽管对映异构体A和对映异构体B的绝对立体化学尚未确定，S和R手性中间体和终产物均在步骤F-H中制备。
步骤F. 乙基1-{6-[2-{[4-(3(S)-吡咯烷-3-基)苄基]氧基}-3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯和
乙基1-{6-[2-{[4-(3(R)-吡咯烷-3-基)苄基]氧基}-3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
将来自实施例136步骤E的标题化合物（150 mg, 0.21 mmol）的乙酸（2 mL）和水（0.5 mL）溶液在90℃下搅拌14 h。使反应混合物冷却至环境温度，并真空蒸发。不进行进一步纯化在随后的步骤中使用该产物：LCMS m/z 605.0 [M + H]+。
步骤G. 乙基5-(三氟甲基)-1-{6-[3-(三氟甲基)-2-({4-[(3S)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-3-基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-羧酸酯和乙基5-(三氟甲基)-1-{6-[3-(三氟甲基)-2-({4-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-3-基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-羧酸酯
向来自实施例136步骤F的标题化合物（65 mg, 0.11 mmol）的乙腈（1 mL）溶液添加DIEA（0.11 mL, 0.65 mmol）和3-溴-1,1,1-三氟丙烷（57 mg, 0.32 mmol）。将反应混合物在环境温度下搅拌12 h，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将有机相分离，经过硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。不进行进一步纯化在随后的步骤中使用该产物：LCMS m/z 701.4 [M + H]+。
步骤H. 5-(三氟甲基)-1-{6-[3-(三氟甲基)-2-({4-[3(S)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-3-基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-羧酸和5-(三氟甲基)-1-{6-[3-(三氟甲基)-2-({4-[3(R)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-3-基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-羧酸
向来自实施例136步骤G的标题化合物（75 mg, 0.11 mmol）的1,4-二
Figure 25310DEST_PATH_IMAGE036
烷（2 mL）溶液添加氢氧化锂（1.0 mL, 2.0 M水溶液, 2.00 mmol），并在50℃下搅拌所产生的混合物。2 h后，通过添加盐酸水溶液（1.5 mL）使反应混合物呈酸性，然后用1,4-二
Figure 907815DEST_PATH_IMAGE036
烷稀释，并使其通过0.45微米注射器过滤器。通过反相HPLC纯化（水中的40至100%乙腈，各含0.1% v/v TFA）提供标题化合物（对映异构体A）： LCMS m/z 673.2 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.35 (s, 1 H)、8.21 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.88 (t, J = 9.0 Hz, 2 H)、7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.33 (d, J = 7.5 Hz, 2 H)、7.15 (d, J = 8.5, 2 H)、4.55 (s, 2 H)、4.02-3.36 (br m, 7 H)、2.94-2.78 (m, 2 H)、2.48-2.36 (br m, 1 H)、2.16-1.96 (br m, 1H)。也可获得从对映异构体B衍生的产物，该产物具有基本相同的LCMS和1H NMR表征数据。
应用实施例136中所述的化学方法或通过实施例1-14中所述的化学方法的类推，制备表2中的化合物。
表2
Figure 260299DEST_PATH_IMAGE071
Figure 256375DEST_PATH_IMAGE072
实施例148
Figure 694310DEST_PATH_IMAGE073
步骤A. 叔丁基3-(4-(甲氧基羰基)苯基)吖丁啶-1-羧酸酯
将烘干的玻璃小瓶装入锌粉（120 mg, 1.837 mmol）。添加THF（0.5 mL），然后添加1,2-二溴乙烷（15 μL, 0.17 mmol），并将所产生的混合物置于预热的（65℃）油浴中。10 min后，使混合物冷却至室温，添加TMSCl (18 μL, 0.141 mmol），并在室温下搅拌所产生的混合物。30 min后，添加叔丁基3-碘吖丁啶-1-羧酸酯（400 mg, 1.41 mmol）的THF（1 mL）溶液，并在室温下搅拌该混合物。45 min后，添加三(二亚苄基丙酮)二钯（65 mg, 0.071 mmol）和三(2-呋喃基)膦（66 mg, 0.283 mmol）的THF（1 mL）溶液，然后添加4-碘苯甲酸甲酯（444 mg, 1.70 mmol）的THF（1 mL）溶液。迅速用特氟隆盖替代隔片(septum)和氮气入口，并在65℃下加热反应混合物。18 h后，使该混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释，并倒入饱和NaHCO3水溶液中。将有机相分离并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化（己烷中的0至25% EtOAc，然后是己烷中的25至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 235.9 [M - tBu]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)、7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)、4.35 (t, J = 7.5 Hz, 2 H)、3.99-3.95 (m, 2 H)、3.92 (s, 3 H)、3.81-3.76 (m, 1 H)、1.47 (s, 9 H)。
步骤B. 叔丁基3-(4-(羟甲基)苯基)吖丁啶-1-羧酸酯
向来自实施例148步骤A的标题化合物（160 mg, 0.55 mmol）的THF（5 mL）冷（0℃）溶液添加DIBAL-H（1.7 mL, 1.0 M，在DCM中, 8.0 mmol）。1 h后，通过添加MeOH（1 mL）猝灭反应混合物。用醚和饱和酒石酸钠/钾水溶液稀释所产生的混合物，并将该混合物剧烈搅拌，直到实现明显的相分离。然后将有机相分离，经过无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，以提供标题化合物，不进行进一步纯化使用该标题化合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、4.68 (s, 2 H)、4.32 (t, J = 8.5 Hz, 2 H)、3.97-3.91 (m, 2 H)、3.74-3.71 (m, 1 H)、1.46 (s, 9 H)。
步骤C.  乙基1-(6-(2-((4-(1-(叔丁氧基羰基)吖丁啶-3-基)苄基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向来自实施例136步骤D的标题化合物（147 mg, 0.33 mmol）、来自实施例148步骤B的标题化合物（130 mg, 0.50 mmol）和三苯基膦（87 mg, 0.33 mmol）的DCM（3 mL）溶液添加偶氮二羧酸二异丙酯（0.064 mL, 0.33 mmol），并在环境温度下搅拌所产生的混合物。2 h后，将反应混合物真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化（己烷中的0至35% EtOAc，然后是己烷中的35至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 690.9 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1 H)、8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.91 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.75-7.73 (m, 1 H)、7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.40-7.38 (m, 1 H)、7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、4.59 (s, 2 H)、4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、4.35-4.31 (m, 2 H)、4.00-3.95 (m, 2 H)、3.75-3.71 (m, 1 H)、1.47 (s, 9 H)、1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤D. 1-(6-(2-((4-(1-(甲氧基羰基)吖丁啶-3-基)苄基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向来自实施例148步骤C的标题化合物（170 mg, 0.246 mmol）的DCM（3 mL）溶液添加TFA（1 mL）。3 min后，将反应混合物真空浓缩，以提供粗TFA盐，不进行进一步纯化使用该粗TFA盐：LCMS m/z 590.9 [M + H]+。将部分未纯化的TFA盐（0.08 mmol）溶于DCM（1 mL），并添加DIEA（130 μL, 0.74 mmol），然后添加氯甲酸甲酯（19 μL, 0.25 mmol）。20 min后，通过添加饱和NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，并用DCM萃取水相。将有机相分离并真空浓缩，以提供未纯化的氨基甲酸酯，不进行进一步纯化使用该氨基甲酸酯：LCMS m/z 648.9 [M + H]+。向该氨基甲酸酯的二
Figure 114927DEST_PATH_IMAGE036
烷（2 mL）溶液添加氢氧化锂（1 mL, 2N水溶液, 2 mmol），并将该混合物在50℃下搅拌1 h，然后在环境温度下搅拌。15 h后，通过添加HCl（2N水溶液）使反应混合物呈酸性，然后用乙腈稀释，并通过反相HPLC纯化（30至100% 乙腈/水，均含0.1% v/v TFA），以提供-标题化合物：LCMS m/z 620.9 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.34 (s, 1 H)、8.22 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.88-7.86 (m, 2 H)、7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、4.54 (s, 2 H)、4.33-4.26 (m, 2 H)、3.90-3.81 (m, 3 H)、3.59 (s, 3 H)。
应用实施例148中所述的化学方法和/或通过实施例1-14和实施例136中所述的化学方法的类推，制备表3中所列的化合物。
表3
Figure 497684DEST_PATH_IMAGE075
Figure 422915DEST_PATH_IMAGE076
实施例162
Figure 709539DEST_PATH_IMAGE077
步骤A. 乙基1-(6-(3-氯-2-羟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H -吡唑-4-羧酸酯
向包含来自实施例1步骤D的标题化合物（2.50 g, 7.82 mmol）的烧瓶添加2-羟基-3-氯-苯基硼酸（1.75 g, 10.2 mmol）和反式二氯二(三苯基膦)钯(II)（548 mg, 0.782 mmol）。添加乙腈（25 mL）和碳酸钠（19.6 mL, 1.0 M水溶液, 19.6 mmol），并通过氮气鼓泡使所产生的混合物脱气。将反应混合物在70℃下搅拌18 h，然后使其冷却至环境温度，并将其倒入水中。用EtOAc萃取该混合物，并将有机相真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至40% EtOAc，然后是己烷中的40至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 411.8 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.79 (s, 1 H)、8.18 (s, 1 H)、8.11 (t, J = 7.5 Hz, 1 H)、8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.75 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H)、7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.46 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H)、6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤B. 叔丁基-5-(4-(乙氧羰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
向叔丁基3-氧代哌啶-1-羧酸酯（5.00克, 25.1 mmol）的无水THF（40 mL）冷（-78℃）溶液滴加二(三甲硅基)酰胺锂（28.9 mL, 1.0 M，在THF中, 28.9 mmol）。90 min后，添加2-[N,N-二(三氟甲基磺酰基)氨基]5-氯吡啶（10.35 g, 26.3 mmol）的THF（20 mL）溶液，并使所产生的混合物缓慢升至环境温度过夜，此时通过倒入饱和NaHCO3水溶液猝灭。用EtOAc萃取该混合物。将有机相分离，经过无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将所产生的烯醇三氟甲磺酸酯通过硅胶过滤，真空浓缩，并且不进行进一步纯化而使用。向包含未纯化的烯醇三氟甲磺酸酯的烧瓶添加4-乙氧羰基苯基硼酸（6.33 g, 32.6 mmol）和反式二氯二(三苯基膦)钯(II)（890 mg, 1.26 mmol）。添加乙腈（90 mL）和碳酸钠（63 mL, 1.0 M水溶液, 63.0 mmol），并通过氮气鼓泡使所产生的混合物脱气。将反应混合物在70℃下搅拌3 h，然后使其冷却至室温并将其倒入水中。用EtOAc萃取该混合物，并将有机相真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至10% EtOAc，然后是10至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 276.0 [M - tBu]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、6.34-6.32 (m, 1 H)、4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、4.30-4.24 (br m, 2 H)、3.58-3.54 (m, 2 H)、2.34 (br m, 2 H)、1.50 (s, 9 H)、1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤C. 叔丁基3-(4-(乙氧羰基)苯基)哌啶-1-羧酸酯
向来自实施例162步骤B的标题化合物（660 mg, 1.99 mmol）的EtOAc（15 mL）脱气溶液添加氧化铂(IV)（140 mg）。将反应烧瓶安装以氢气球，该气球连接3通接头。然后将反应混合物抽空，并回充以氢气。该过程重复三次后，将反应混合物置于氢气气氛下，并剧烈搅拌。15 min后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc漂洗。将该混合物经过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并且不进行进一步纯化使用该混合物：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、4.30-4.10 (br m, 2 H)、2.79-2.70 (br m, 2 H)、1.98-1.50 (m, 5 H)、1.47 (s, 9 H)、1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤D. 叔丁基3-(4-(羟甲基)苯基)哌啶-1-羧酸酯
向来自实施例162步骤C的标题化合物（664 mg, 1.99 mmol）的THF（15 mL）冷（0℃）溶液添加DIBAL-H（8.0 mL, 1.0 M己烷溶液, 8.0 mmol）。1 h后，通过添加MeOH（3.0 mL）猝灭反应混合物。用醚和饱和酒石酸钠/钾水溶液稀释所产生的混合物，并将该混合物剧烈搅拌，直到实现明显的相分离。然后将有机相分离，经过无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，以提供标题化合物，不进行进一步纯化使用该标题化合物。
步骤E.  叔丁基-(3R)-3-(4-((2-氯-6-(6-(4-(乙氧羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸酯和
叔丁基-(3S)-3-(4-((2-氯-6-(6-(4-(乙氧羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸酯
向来自实施例162步骤A的标题化合物（500 mg, 1.21 mmol）、来自实施例162步骤D的标题化合物（531 mg, 1.82 mmol）和三苯基膦（478 mg, 1.82 mmol）的DCM（5 mL）溶液添加偶氮二羧酸二异丙酯（0.354 mL, 1.82 mmol），并在环境温度下搅拌所产生的混合物。1 h后，将反应混合物真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化（己烷中的0至35% EtOAc，然后是己烷中的35至100% EtOAc）提供标题化合物，其为外消旋混合物。手性分离（ChiralCel AD-H柱，10% IPA/庚烷，等度）提供标题化合物的两种对映异构体，分开使用该对映异构体。关于第一洗脱对映异构体（“对映异构体A”）的数据：LCMS m/z 685.1 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1 H)、8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.78 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H)、7.61 (d, J = 7.0 Hz, 1 H)、7.50 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H)、7.23-7.15 (m, 5 H)、4.70 (s, 2 H)、4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、 4.22-4.17 (m, 2 H)、2.78-2.62 (m, 3 H)、2.04-1.97 (m, 1 H)、1.76-1.74 (m, 1 H)、1.60-1.57 (m, 2 H)、1.47 (s, 9 H)、1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
在以下步骤F中分开使用来自实施例162步骤E的对映异构标题化合物。步骤F中描述了使用来自步骤E的第一洗脱对映异构体（对映异构体A）的实验程序，但使用来自步骤E的第二洗脱对映异构体（对映异构体B）进行基本相同的程序步骤。因此，尽管对映异构体A和对映异构体B的绝对立体化学尚未确定，S和R手性化合物在步骤F中制备。
步骤F.  1-(6-(3-氯-2-((4-((3S)-1-(甲氧基羰基)哌啶-3-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸和
1-(6-(3-氯-2-((4-((3R)-1-(甲氧基羰基)哌啶-3-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
在90℃下加热来自实施例162步骤E的标题化合物（对映异构体A, 189 mgs, 0.276 mmol）的乙酸（4 mL）和水（1 mL）溶液。15 h后，使混合物冷却至环境温度，并真空浓缩。将所产生的粗油从苯（2 X 10 mL）中共沸干燥，并且不进行进一步纯化使用该粗油：LCMS m/z 584.9 [M + H]+。向未纯化的乙酸盐（50.0 mg, 0.085 mmol）的DCM（1 mL）溶液添加DIEA（149 μL, 0.855 mmol），然后添加氯甲酸甲酯（20 μL, 0.256 mmol），并在环境温度下搅拌所产生的混合物。20 min后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液和盐水中，然后用DCM萃取。将有机相分离并真空浓缩，并且不进行进一步纯化使用该粗氨基甲酸酯：LCMS m/z 643.0 [M + H]+。向以上得到的烷基化产物的1,4-二烷（2 mL）溶液添加氢氧化锂（1 mL, 2N水溶液, 2 mmol），并在50℃下搅拌所产生的混合物。1 h后，通过添加2N HCl使反应混合物呈酸性，然后用乙腈稀释，并通过反相HPLC纯化（20至100% 乙腈/水，均含0.1% v/v TFA）。对映异构体A：LCMS m/z 614.9 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 13.30 (br s, 1 H)、8.31 (s, 1 H)、8.16 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、4.72 (app t, J = 11.0 Hz, 2 H)、4.02-3-88 (br m, 2 H)、3.58 (s, 3 H)、2.88-2.70 (m, 2 H)、2.59-2.54 (m, 1 H)、1.82-1.79 (m, 1 H)、1.70-1.67 (m, 1 H)、1.63-1.54 (m, 1 H)、1.47-1.39 (m, 1 H)。也可获得从对映异构体B衍生的产物，该产物具有基本相同的LCMS和1H NMR表征数据。
应用实施例162中所述的化学方法和/或通过实施例1-14、实施例136和实施例148中所述的化学方法的类推制备表4中所列的化合物。
表4
Figure 320966DEST_PATH_IMAGE078
实施例167
步骤A. 2-(2-氯嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯酚
将小瓶装入 2,4-二氯嘧啶（362 mg, 2.43 mmol）、2-羟基-3-三氟甲基苯基硼酸（250 mg, 1.21 mmol）和反式二氯二(三苯基膦)钯(II)（42.6 mg, 0.061 mmol）。添加乙腈（6 mL）和碳酸钠（3.0 mL, 1.0 M水溶液, 3.0 mmol），并通过氮气鼓泡使所产生的混合物脱气。将反应混合物在70℃下搅拌6 h，然后使其冷却至环境温度，并将其倒入水中。用EtOAc萃取该混合物，并将有机相真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至25% EtOAc，然后是己烷中的25至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 275.0 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.43 (s, 1 H)、8.74 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)、7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.76 (app d, J = 5.5 Hz, 2 H)、7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)。
步骤B. 叔丁基4-(4-((2-(2-氯嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸酯
向来自实施例167步骤A的标题化合物（110 mg, 0.40 mmol）、来自实施例1步骤C的标题化合物（175 mg, 0.60 mmol）和三苯基膦（158 mg, 0.60 mmol）的DCM（2 mL）溶液添加偶氮二羧酸二异丙酯（0.117 mL, 0.60 mmol），并在环境温度下搅拌所产生的混合物。1 h后，将反应混合物真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化（己烷中的0至50% EtOAc，然后是己烷中的50至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 547.91 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)、8.13-8.11 (m, 1 H)、7.88 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)、7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.18-7.14 (m, 4 H)、4.67 (s, 2 H)、4.32-4.18 (m, 2 H)、2.83-2.78 (m, 2 H)、2.69-2.62 (m, 1 H)、1.84-1.81 (m, 2 H)、1.66-1.59 (m, 2 H)、1.49 (s, 9 H)。
步骤C. 叔丁基4-(4-((2-(2-(4-(乙氧羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸酯
向来自实施例167步骤B的标题化合物（198 mg, 0.361 mmol）的EtOH（3 mL）溶液添加水合肼（213 μL, 0.542 mmol）。将反应烧瓶装备以回流冷凝器，并在80℃下加热。45 min后，使混合物冷却至室温，然后真空浓缩。将所产生的混合物溶于EtOAc，然后用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，并真空浓缩。不进行进一步纯化使用该粗肼加合物：LCMS m/z 543.9 [M + H]+。向以上得到的肼加合物的乙腈（3 mL）溶液添加三乙胺（76 μL, 0.54 mmol）和乙基-2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸酯（105 μL, 0.54 mmol），并在60℃下搅拌所产生的混合物。10 min后，使混合物冷却至室温，然后真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化（己烷中的0至50% EtOAc，然后是己烷中的50至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 720.0 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)、8.21 (s, 1 H)、8.18 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H)、8.09 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)、7.83 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H)、7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.19-7.15 (m, 4 H)、4.67 (s, 2 H)、4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、4.28-4.20 (m, 2 H)、2.83-2.76 (m, 2 H)、2.64 (dddd, J = 12.0, 12.0, 3.5, 3.5 Hz, 1 H)、1.82-1.80 (m, 2 H)、1.65-1.58 (m, 2 H)、1.49 (s, 9 H)、1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤D. 1-(4-(2-((4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向来自实施例167步骤C的标题化合物（198 mg, 0.30 mmol）的DCM（3 mL）溶液添加TFA（0.5 mL）。3 min后，将反应混合物真空浓缩，并且不进行进一步纯化使用该粗TFA盐：LCMS m/z 619.9 [M + H]+。向部分该粗TFA盐（~0.15 mmol）的DCM（1.5 mL）溶液添加DIEA（262 μL, 1.50 mmol）和氯甲酸甲酯（34 μL, 0.45 mmol），并使得在室温下搅拌所产生的混合物。90 min后，通过添加饱和NaHCO3水溶液猝灭反应混合物，并用DCM萃取水相。将有机相分离并真空浓缩，以提供粗氨基甲酸酯，不进行进一步纯化使用该氨基甲酸酯：LCMS m/z 677.9 [M + H]+。向该氨基甲酸酯的二
Figure 558230DEST_PATH_IMAGE036
烷（2 mL）溶液添加氢氧化锂（1 mL, 2N水溶液, 2 mmol），并在50℃下搅拌该混合物。1 h后，通过添加HCl（2N 水溶液）使反应混合物呈酸性，然后用乙腈稀释，并通过反相HPLC纯化（30至100% 乙腈/水，均含0.1% v/v TFA），以提供标题化合物：LCMS m/z 649.9 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.07 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)、8.35 (s, 1 H)、8.16 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)、8.07 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H)、7.96 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H)、7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)、7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)、4.63 (s, 2 H)、4.10-4.04 (m, 2 H)、3.58 (s, 3 H)、2.88-2.62 (m, 3 H)、1.72-1.68 (m, 2 H)、1.50-1.42 (m, 2 H)。
应用实施例167中所述的化学方法和/或通过实施例1-14、实施例136、148和162中所述的化学方法的类推，制备表5中所列的化合物。
表5.
Figure 802129DEST_PATH_IMAGE080
Figure 257381DEST_PATH_IMAGE081
实施例180
Figure 157204DEST_PATH_IMAGE082
步骤A. 乙基1-(6-{2-[(4-溴苄基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向来自实施例136步骤D的标题化合物（2.26 g, 5.06 mmol）的DMF（25 mL）溶液添加1-溴-4-(溴甲基)苯（1.65 g, 6.60 mmol）和碳酸铯（3.31 g, 10.15 mmol）。将反应混合物在40℃下搅拌2 h，然后用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机相经过Na2SO 4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至15% EtOAc，然后是己烷中的15至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 615.7 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1 H)、8.07-8.01 (m, 2 H)、7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)、7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)、4.56 (s, 2 H)、4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤B.   乙基1-(6-{2-[(4-{(1E)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向包含来自实施例180步骤A的标题化合物（1.70 g, 2.77 mmol）的烧瓶添加叔丁基[(2E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸酯（1.02 g, 3.60 mmol, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 4935-4938）和反式二氯二(三苯基膦)钯(II)（194 mg, 0.28 mmol）。添加乙腈（15 mL）和碳酸钠（6.92 mL, 1.0 M水溶液, 6.92 mmol），并通过氮气鼓泡使所产生的混合物脱气。将反应混合物在70℃下搅拌3 h，然后使其冷却至环境温度，并将其倒入水中。用EtOAc萃取该混合物，并将有机相真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至20% EtOAc，然后是己烷中的20至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 691.0 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1 H)、8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、6.49 (d, J = 16.0 Hz, 1 H)、6.24-6.16 (m, 1 H)、4.70-4.62 (br m, 1 H)、4.58 (s, 2 H)、4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、3.96-3.88 (br m, 2 H)、1.47 (s, 9 H)、1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。
步骤C. 乙基1-(6-{2-[(4-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}苄基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向来自实施例180步骤B的标题化合物（1030 mg, 1.49 mmol）的EtOAc（10 mL）脱气溶液添加氧化铂（102 mg, 0.45 mmol）。将反应烧瓶安装以氢气球，该气球连接3通接头。然后将反应混合物抽空，并回充以氢气。该过程重复三次后，将反应混合物置于氢气气氛下，并剧烈搅拌。45 min后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc漂洗。将该混合物经过无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化（己烷中的0至20% EtOAc，己烷中的20至100% EtOAc）提供标题化合物：LCMS m/z 693.0 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1 H)、8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.91 (t, J = 8.0 Hz, 1 H ), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1 H)、7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1 H ), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)、7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)、4.59-4.53 (br m, 1 H)、4.57 (s, 2 H)、4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)、3.22-3.12 (br m, 2 H)、2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2 H ), 1.80 (q, J = 7.5 Hz, 2 H ), 1.45 (s, 9 H)、1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
步骤D. 乙基1-{6-[2-{[4-(3-氨基丙基)苄基]氧基}-3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
将来自实施例180步骤C的标题化合物（850 mg, 1.23 mmol）的乙酸（4 mL）和水（1 mL）溶液在90 ℃下搅拌14 h。使反应混合物冷却至环境温度，并真空浓缩。不进行进一步纯化在随后的步骤中使用该产物：LCMS m/z 593.0 [M + H]+。
步骤E. 乙基1-(6-{2-[(4-{3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}苄基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向来自实施例180步骤D的标题化合物（500 mg, 0.84 mmol）的DCM（5 mL）溶液添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯（0.42 mL, 2.53 mmol）和碳酸铯（1.65 g, 5.06 mmol）。将反应混合物在环境温度下搅拌6 h，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取。将有机相经过Na2SO4干燥，并真空浓缩。不进行进一步纯化在随后的步骤中使用该产物：LCMS m/z 675.1 [M + H]+。
步骤F. 乙基1-(6-{2-[(4-{3-[(环丙基甲基)(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}苄基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸酯
向来自实施例180步骤E的标题化合物（80 mg, 0.12 mmol）的DCM（2 mL）溶液添加环丙烷甲醛（0.01 mL, 0.12 mmol）、乙酸（0.02 mL, 0.36 mmol）和三乙酰氧基硼氢化钠（33 mg, 0.15 mmol）。将反应混合物在环境温度下搅拌12 h，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取。将有机相经过Na2SO 4干燥，并真空浓缩。不进行进一步纯化在随后的步骤中使用该产物：LCMS m/z 729.1 [M + H]+。
步骤G. 1-(6-{2-[(4-{3-[(环丙基甲基)(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}苄基)氧基]-3-(三氟甲基)苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向来自实施例180步骤F的标题化合物（86 mg, 0.12 mmol）的1,4-二
Figure 785632DEST_PATH_IMAGE036
烷（2 mL）溶液添加氢氧化锂（1.0 mL, 2.0 M水溶液, 2.00 mmol），并在50℃下搅拌所产生的混合物。2 h后，通过添加盐酸水溶液（1.5 mL）使反应混合物呈酸性，然后用1,4-二
Figure 821721DEST_PATH_IMAGE036
烷稀释，并使其通过0.45微米注射器过滤器。通过反相HPLC纯化（水中的40至100% 乙腈，各含0.1% v/v TFA）提供标题化合物：LCMS m/z 701.0 [M + H]+；1H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.32 (s, 1 H)、8.21 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1 H)、7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2 H)、7.03 (d, J = 8.0, 2 H)、4.49 (s, 2 H)、2.76-2.68 (m, 2 H)、2.58-2.52 (m, 4 H)、1.78-1.68 (m, 2 H)、0.90-0.78 (m, 1 H)、0.48-0.40 (m, 2 H)、0.14-0.06 (m, 2 H)。
应用实施例180中所述的化学方法和/或通过实施例1-14、136、148、162和167中所述的化学方法的类推，制备表6中所列的化合物。
表6
Figure 447874DEST_PATH_IMAGE083
基于细胞的sGC功能分析(CASA分析)
原理：sGC是含有血红素的酶，其将GTP（鸟苷5’-三磷酸）转化为第二信使cGMP。cGMP水平的增加影响对几个生理过程，包括通过多个下游途径的血管舒张。sGC催化cGMP形成的速率通过NO和通过最近发现的NO依赖性激活剂和刺激物大幅提高。血红素依赖性激活剂 (HIAs)优先激活含有铁血红素基团的sGC，其可在用1H-(1,2,4)
Figure 897310DEST_PATH_IMAGE084
二唑并(4,3-a) 喹喔啉-1-酮 (ODQ)温育时生成。为确定sGC 激活剂对酶活性的影响，开发CASA分析以监测稳定表达异二聚sGC蛋白的细胞系中cGMP的生成。
方法：利用标准的转染方案，生成稳定表达sGC α1/β1异二聚体的CHO-K1细胞系。利用FUGENE试剂，同时用质粒pIREShyghsGCα1和pIRESneo-hsGCβ1转染CHO-K1细胞。用潮霉素和新霉素选择稳定表达两个亚单位的克隆，进行约2周。选择克隆#7用于分析，并将其命名为CHO-K1/sGC。将CHO-K1/sGC细胞保持在F-K12培养基中，该培养基包含10%热失活的胎牛血清(FBS)、100 μg/mL 青霉素/链霉素、0.5 mg/mL潮霉素和0.25 mg/mL G418。在分析那天，在EBSS（Earle平衡盐溶液）分析缓冲液（EAB）中收获细胞，该缓冲液包含5mM MgCl2、10mM HEPES (4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸）和0.05% BSA（牛血清白蛋白），并用EAB将细胞密度调整至2 X 106/mL。添加IBMX（3-异丁基-1-甲基黄嘌呤，0.5mM），以抑制cGMP降解。将化合物从DMSO原液稀释，并以1%的最终DMSO浓度添加到分析中。在10 μM的1H-(1,2,4)
Figure 1532DEST_PATH_IMAGE084
二唑并(4,3-a)喹喔啉-1-酮 (ODQ)存在和不存在的情况下，用化合物在37℃下温育细胞1hr。在温育期结束时，终止反应，并裂解细胞。利用基于HTRF的分析试剂盒（CisBio, 62GM2PEC）测定胞内cGMP的水平，该试剂盒检测荧光标记的cGMP距其特异性抗体的位移。以PRISM软件将cGMP量相对于化合物浓度作图，并从图中获得拐点(IP)和相对于DMSO对照的最大诱导倍数。
在上述基于细胞的分析（利用ODQ温育）中，本发明化合物具有小于或等于10 μM的拐点(IP)、和至少4倍的相对于DMSO对照的最大诱导倍数，更特别地，小于或等于约200 nM/等于或大于约20倍。优选的化合物具有小于或等于约100 nM的IP、和至少50倍的相对于DMSO对照的最大诱导倍数。
提供以下代表性化合物的基于细胞的分析结果（利用ODQ温育）。将数据列举为拐点(IP)和相对于DMSO对照的最大诱导倍数。
Figure 220024DEST_PATH_IMAGE085
虽然关于其某些具体实施方式对本发明进行了描述，但根据本文所述的教导，多种可选的实施方式对于本领域技术人员将是显而易见的。权利要求中未指明手性的具体化合物（即种类）的陈述意为包括该化合物的外消旋体、外消旋混合物、每一个别的对映异构体、非对映异构混合物以及每一个别的非对映异构体，其中这些形式由于一个或多个不对称中心的存在而具有可能性。本文引用的所有专利、专利申请和公开以其整体引入作为参考。

Claims (24)

1.结构式I的化合物：
Figure 522091DEST_PATH_IMAGE001
     I
或其药学上可接受的盐，其中：
W选自CH和N；
Z选自：
Figure 439232DEST_PATH_IMAGE002
-(CH2)3-NR3R3a；
R1选自-OH、-OC1-6烷基和-N(R5)2；
R2选自-C1-2全氟烷基和-NH2；
R3选自：
1) 被1-3个-F取代的-C1-6烷基，
2) -COR4，和
3) -SO2R6；
R3a选自-H；-C1-3烷基；被一个或多个取代基任选单取代或双取代的C3-6环烷基，该取代基选自 -CH3和-F；和被一个或多个取代基任选单取代或双取代的-CH2-C3-6环烷基，该取代基选自-CH3和-F；
R4选自：
1) -H，
2) -C1-3烷基，
3) -OC1-3烷基，
4) 被一个或多个取代基任选单取代或双取代的-C3-6环烷基，该取代基选自-CH3和-F，
5) 被一个或多个取代基任选单取代或双取代的-CH2-C3-6环烷基，该取代基选自-CH3和-F， 
6) 被一个或多个取代基任选单取代或双取代的-OC3-6环烷基，该取代基选自-CH3和-F，和
7) -N(R5)2；
R5在每次出现时独立地选自-H和-C1-3烷基；
R6选自-C1-3烷基；被一个或多个取代基任选单取代或双取代的-C3-6环烷基，该取代基选自 -CH3和-F；和被一个或多个取代基任选单取代或双取代的-CH2-C3-6环烷基，该取代基选自-CH3和-F；
R7选自-H和-CH3；
Ra和Rb在每次出现时独立地选自-F、-Cl和被1-3个-F任选取代的-C1-3烷基；并且
Rc和Rd在每次出现时独立地选自-F、-Cl和被1-3个-F任选取代的-C1-3烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中W是N。
3.权利要求1所述的化合物，其中W是CH。
4.权利要求1所述的化合物，其中Z选自：
Figure 156652DEST_PATH_IMAGE003
。
5.权利要求1所述的化合物，其中Z选自：
Figure 551861DEST_PATH_IMAGE004
。
6.权利要求1所述的化合物，其中Z是
Figure 303916DEST_PATH_IMAGE005
。
7.权利要求1所述的化合物，其中R1是-OH。
8.权利要求7所述的化合物，其中R2是-C1-2全氟烷基。
9.权利要求8所述的化合物，其中R3选自：
(a) 被1-3个-F取代的-C1-4烷基；
(b) -COR4，并且R4选自：-C1-3烷基；-OC1-3烷基；被一个或多个取代基任选单取代或双取代的-C3-4环烷基，该取代基选自-CH3和-F；和-N(R5)2，其中R5在每次出现时独立地选自-H、-CH3和-CH2CH3；和
(c)-SO2R6，并且R6选自：-C1-3烷基，特别地-CH3、-CH2CH3和异丙基；和环丙基。
10.权利要求9所述的化合物，其中R7是-H。
11.权利要求1所述的化合物，其中R3a选自-H、-CH3和-CH2-环丙基。
12.权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的结构式：
Figure 64062DEST_PATH_IMAGE006
     II、
Figure 331095DEST_PATH_IMAGE007
     III、
Figure 467679DEST_PATH_IMAGE008
     IV和
Figure 136557DEST_PATH_IMAGE009
     VI
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是-OH；
R2是-C1-2全氟烷基；
R3选自：
(a) 被1-3个-F取代的-C1-4烷基； 
(b) -COR4，其中R4选自：-C1-3烷基；-OC1-3烷基；被一个或多个取代基任选单取代或双取代的-C3-4环烷基，该取代基选自-CH3和-F；和-N(R5)2，其中R5在每次出现时独立地选自-H、-CH3和-CH2CH3；和
(c) -SO2R6，其中R6选自：-C1-3烷基，特别地-CH3、-CH2CH3和异丙基；和环丙基；
R3a在存在时选自-H、-CH3和-CH2-环丙基；以及
R7是-H。
13.权利要求1所述的化合物，其具有结构式V：
Figure 67604DEST_PATH_IMAGE010
     V
或其药学上可接受的盐。
14.权利要求13所述的化合物，其中R3选自：
(a) 被1-3个-F取代的-C1-4烷基； 
(b) -COR4，其中R4选自：-C1-3烷基；-OC1-3烷基；被一个或多个取代基任选单取代或双取代的-C3-4环烷基，该取代基选自-CH3和-F；和-N(R5)2，其中R5在每次出现时独立地选自-H、-CH3和-CH2CH3；和
(c) -SO2R6，其中R6选自：-C1-3烷基，特别地-CH3、-CH2CH3和异丙基；和环丙基。
15.权利要求12所述的化合物，其具有选自式II、III和IV的结构式；或其药学上可接受的盐，其中取代基Ra、Rb、Rc和Rd任选地存在于如式VIa中所示环上的位置：
Figure 821934DEST_PATH_IMAGE011
     VIa。
16.权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中取代基Ra、Rb、Rc和Rd任选地存在于如式VIa中所示环上的位置：
Figure 558945DEST_PATH_IMAGE011
     VIa。
17.权利要求1所述的化合物，其选自：
1-[6-[2-[[4-[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]苯基]甲氧基]苯基]-2-吡啶基]-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
1-(6-(3-氯-5-氟-2-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)-苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
1-(6-(2-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
1-{6-[3-氟-2-({4-[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
1-(6-(2-((4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)-3-(三氟甲基)-苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
1-(6-(2-((4-(1-(环丙基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)-3-(三氟甲基)-苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
1-(6-(2-((4-(1-丙酰基哌啶-4-基)苄基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
1-(6-(3-氯-2-((4-(1-(环丙基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
1-{6-[2-({4-[1-(环丙基羰基)哌啶-4-基]苄基}氧基)-3-(二氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
1-(6-(3-甲基-2-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
5-(三氟甲基)-1-{6-[3-(三氟甲基)-2-({4-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-3-基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-羧酸（对映异构体A)；
1-(6-(5-氟-2-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)-苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
1-(6-(4-氟-2-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)-氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
1-(6-(2-((4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)-3-甲基苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
1-(6-(3-(二氟甲基)-2-((4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)-苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
1-(6-(2-((4-(1-(甲氧基羰基)吖丁啶-3-基)苄基)氧基)-3-(三氟甲基)-苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
及其药学上可接受的盐。
18.权利要求1所述的化合物，其选自：
1-[6-[2-[[4-[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]苯基]甲氧基]苯基]-2-吡啶基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
1-(6-(3-氯-5-氟-2-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
1-(6-(2-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
1-{6-[3-氟-2-({4-[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
1-(6-(2-((4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
1-(6-(2-((4-(1-(环丙基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
1-(6-(2-((4-(1-丙酰基哌啶-4-基)苄基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
1-(6-(3-氯-2-((4-(1-(环丙基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；
及其药学上可接受的盐。
19.用于激活可溶性鸟苷酸环化酶的方法，包括给予为此有效量的权利要求1所述化合物的步骤。
20.用于治疗状况的方法，所述状况选自以下中的一种或多种：心血管疾病、内皮功能障碍、舒张功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、肺动脉高压、稳定和不稳定心绞痛、形成血栓、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺压力过高、勃起机能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病和肝硬化，所述方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
21.用于治疗高血压的方法，包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
22.用于治疗心力衰竭的方法，包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
23.药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
24.权利要求22所述的组合物，其另外包含一种或多种活性剂，所述活性剂选自血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II 受体拮抗剂、中性内肽酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、肾素抑制剂、内皮素受体拮抗剂、血管舒张剂、钙通道阻滞剂、钾通道激活剂、利尿剂、交感神经阻滞剂、β-肾上腺素能阻滞药物、α肾上腺素能阻滞药物、中央α肾上腺素能激动剂、外周血管舒张剂、降脂剂和代谢改变剂。
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