CN106687456A - 新的可溶性鸟苷酸环化酶活化剂及它们的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂及它们在药物组合物(主要是局部施用的眼用组合物)中的用途。所述药物组合物用于降低哺乳动物物种动物的眼内压。

Description

新的可溶性鸟苷酸环化酶活化剂及它们的用途
技术领域
本发明涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的活化剂、其药学上可接受的盐、药物组合物、它们的制备方法以及它们在医药中的用途，主要是局部给药的眼用组合物。所述药物组合物用于在哺乳动物物种动物中降低眼内压(IOP)。本发明还涉及给药该药物组合物至哺乳动物物种动物，包括人，用于降低IOP，包括由青光眼或高眼压引起的升高的IOP。
背景技术
青光眼是视神经病变，其导致视觉功能随时间不可逆地丧失。青光眼是世界上导致失明的第二大原因。预测到2020年，全世界有大约8千万人患青光眼(Quigley andBroman，Br J Ophthalmol 2006)。通常，但不总是，青光眼与升高的IOP有关，升高的IOP是该疾病重要的危险因素。高眼压，即尚未发展造成不可逆的青光眼损伤的与升高的IOP相关的病症，代表青光眼的最初阶段。已经设计用于治疗青光眼和高眼压的治疗剂来降低IOP(其仍然是该疾病的唯一、经证实可治疗的危险因素)。
目前用于治疗青光眼和高眼压的药物包括前列腺素类似物(例如，拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素)、β-肾上腺素能阻滞剂(例如，噻吗洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔)、α-肾上腺素能激动剂(例如，溴莫尼定、对氨基可乐定(paraamino-clonidine))、拟副交感神经药(例如毛果芸香碱、卡巴胆碱、乙酰胆碱酯酶抑制剂)、拟交感神经药(例如，肾上腺素、双特戊酰基-肾上腺素)、碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺、布林佐胺)。眼内的压力(IOP)是由眼房水生成和眼房水外流的平衡决定的。普遍认为的是，升高的IOP是由于受损的眼房水外流造成的。因此，增加眼房水外流的化合物优选用于降低青光眼和高眼压患者的IOP。前列腺素类似物、拟交感神经药和拟副交感神经药是通过增加房水外流来降低IOP，而β-阻滞剂、α-肾上腺素能激动剂和碳酸酐酶抑制剂是通过降低眼房水生成来降低IOP。前列腺素类似物造成不希望的作用，例如增加的结膜充血和虹膜色素沉着。拟副交感神经药诱导不希望的适应性变化，导致视力模糊。拟交感神经药也可刺激眼房水生成，这部分抵消了其对眼房水外流的作用，并因此限制了它们对IOP调节所产生的效果。一些抗青光眼药物，例如，噻吗洛尔，产生全身作用。这些不良事件可导致较差的患者顺应性并可能需要放弃药物治疗。
因此，仍然需要鉴定和开发抗青光眼药物，其具体提高眼房水从眼中排出，并优选地，具有更有限的不良事件性质。
在眼的两个主要眼房水流出路径中，该常规/小梁流出路径代表了更有吸引力的靶点，因为其是导致高眼压的外流阻塞部位。如Ellis综述(Cell Physiol Biochem 2011)，已经证明一氧化氮供体和鸟苷酸环化酶活化剂在人、兔和猴中降低IOP。一氧化氮是可溶性鸟苷酸环化酶的内源性活化剂，所述酶本身催化作为第二信使分子的环状GMP的产生。所述一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环状GMP路径在IOP调节中的作用是公认的(Ellis，CellPhysiol Biochem 2011)。这一路径的组分，例如负责内源性生成一氧化氮的内皮型和神经元型一氧化氮合酶，存在于流出路径组织。因此，刺激sGC代表了新的眼部抗-高血压方法，无论通过提高眼房水的排出来降低IOP是否是由调节小梁网或施勒姆管细胞的细胞体积(Ellis，Cell Physiol Biochem2011)或小梁网收缩力(Stumpff and Wiederholt，Ophthalmologica 2000)所导致的。已经提出在小梁流出路径中细胞体积和/或结构收缩性的调节作为IOP调节的机理。
在美国专利号5,652,236中，请求保护通过给药鸟苷酸环化酶抑制剂来降低哺乳动物眼内的IOP的方法。在该背景下，令人惊讶的是，发现鸟苷酸环化酶活化剂也降低IOP。
发明内容
本发明涉及新的化合物，其为sGC的2-吡啶哌啶羧酸活化剂。具体地，本发明涉及式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐:
其中:
R1选自H和-C1-3烷基；
R2和R3各自独立地选自H和卤素；
R4选自H、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-O-C3-4环烷基、-O-(CH2)p-氧杂环丁烷基、和-O-(CH2)p-四氢呋喃基；
X和Y各自为CH；或如果X为N，则Y为CH；或如果Y为N则X为CH；
A不存在或为O；
R5选自-C1-4烷基、-C3-4环烷基、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)m-四氢呋喃基、-(CH2)m-氧杂环丁烷基、-C2-5烷基-OH、-C2-5烷基-OCH3和-CO-R6；
R6选自-C1-6烷基和-C3-6环烷基，任选取代有-OH、-OCH3、-CN、COOH或-F，或R6为-(CH2)m-四氢呋喃基或-(CH2)m-氧杂环丁烷基，或R6为(CH2)m-4至5-元杂环；
n为1或2；
m为0或1；且
p为0或1。
本发明化合物是sGC的活化剂。因此，本发明涉及用于活化sGC的方法，所述方法包括将细胞与式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。本发明还进一步涉及使用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物来活化sGC活性并治疗与其有关的障碍的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗sGC介导的疾病或障碍的方法，其包括向有此需要的患者(人或其他哺乳动物，尤其是人)给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。这种sGC-介导的疾病或障碍包括与较差的眼房水排出或升高的眼内压有关的疾病或障碍。这种疾病或障碍包括但不限于，青光眼和高眼压。
在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含式(I)的本发明化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。具体地，本发明涉及用于治疗sGC介导的疾病或障碍的药物组合物，其中所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗由眼内压导致的眼部病症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。仍然更进一步地，本发明涉及降低哺乳动物眼内压的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。更进一步地，本发明涉及治疗青光眼的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。还进一步地，本发明涉及治疗高眼压的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。如本文所用，术语“哺乳动物”包括但不限于人。
在一个实施方案中，本发明涉及本文所述化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗，具体地用于治疗眼内压，包括但不限于青光眼或高眼压。具体地，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
在一个实施方案中，本发明涉及本文所述化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗眼部疾病或障碍。本发明提供本发明化合物，其用于治疗眼部疾病或障碍、具体地为本文所列举的疾病或障碍。本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗眼部障碍。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性治疗物质的用途。更具体地，本发明提供了本文所述化合物在治疗眼部疾病或障碍、具体地为本文所列举的疾病或障碍中的用途。因此，本发明提供了作为活性治疗物质的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗有此需要的人的眼部疾病或障碍、具体地为本文所列举的疾病或障碍中的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及本文所述化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗眼部疾病或障碍、例如本文所列举的疾病或障碍的药物。具体地，本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗眼部疾病或障碍、例如本文所列举的疾病或障碍的药物中的用途。
发明详述
本发明涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的活化剂以及它们在用于降低IOP的药物组合物中的用途。具体地，本发明涉及式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中:
R1选自H和-C1-3烷基；
R2和R3各自独立地选自H和卤素；
R4选自H、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-O-C3-4环烷基、-O-(CH2)p-氧杂环丁烷基、和-O-(CH2)p-四氢呋喃基；
X和Y各自为CH；或如果X为N，则Y为CH；或如果Y为N则X为CH；
A不存在或为O；
R5选自-C1-4烷基、-C3-4环烷基、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)m-四氢呋喃基、-(CH2)m-氧杂环丁烷基、-C2-5烷基-OH、-C2-5烷基-OCH3和-CO-R6；
R6选自-C1-6烷基和-C3-6环烷基，任选取代有-OH、-OCH3、-CN、COOH或-F，或R6为-(CH2)m-四氢呋喃基或-(CH2)m-氧杂环丁烷基，或R6为(CH2)m-4至5-元杂环；
n为1或2；
m为0或1；且
p为0或1。
适当地，R1为H。适当地，R1为-C1-3烷基。在一个实施方案中，R1为-CH3。在一个实施方案中，R1为-CH2-CH3。在一个实施方案中R1为-CH2-CH2-CH3。在一个实施方案中，R1为异丙基。
适当地，R2和R3各自独立地选自H和卤素。
在本发明一个实施方案中，R2和R3都为H。
在本发明一个实施方案中，R2和R3都为卤素。
在本发明一个实施方案中，R2或R3之一为氢且另一个为卤素。
适当地，卤素选自氯、氟、溴和碘。在本发明一个实施方案中，卤素选自氯和氟。在本发明一个实施方案中，卤素为氟。在本发明一个实施方案中，卤素为氯。
适当地，R4选自H、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-O-C3-4环烷基、-O-(CH2)p-氧杂环丁烷基和-O-(CH2)p-四氢呋喃基。
适当地，R4为-C1-3烷基。在本发明一个实施方案中，R4为-CH3。在一个实施方案中，R4为-CH2-CH3。在一个实施方案中R4为-CH2-CH2-CH3。在一个实施方案中，R4为异丙基。
适当地，R4为-O-C1-3烷基。在本发明一个实施方案中，R4为-O-CH3。在本发明一个实施方案中，R4为-O-CH2CH3。在本发明一个实施方案中，R4为-O-CH2CH2CH3。
适当地，R4为-O-C3-4环烷基。在本发明一个实施方案中，R4为-O-C3环烷基。在本发明一个实施方案中，R4为-O-C4环烷基。
适当地，R4为-O-(CH2)p-氧杂环丁烷基。在一个实施方案中，R4为-O-氧杂环丁烷基。在一个实施方案中，R4为-O-CH2-氧杂环丁烷基。
适当地，R4为-O-(CH2)p-四氢呋喃基。在一个实施方案中，R4为-O-四氢呋喃基。在本发明一个实施方案中，R4为-O-CH2-四氢呋喃基。
适当地，X和Y各自为CH。
适当地，如果X为N，则Y为CH。
适当地，如果Y为N则X为CH。
适当地，A不存在或为氧。
在一个实施方案中，A不存在。
在一个实施方案中，A为氧。
适当地，R5选自-C1-4烷基、-C3-4环烷基、-(CH2)n-CN、-(CH2)nCF3、-(CH2)m-四氢呋喃基、-(CH2)m-氧杂环丁烷基、-C2-5烷基-OH、-C2-5烷基-OCH3和-CO-R6；
适当地，R5为-C1-4烷基。在本发明一个实施方案中，R5为-CH3。在一个实施方案中，R5为-CH2-CH3。在一个实施方案中，R5为-CH2-CH2-CH3。在一个实施方案中，R5为异丙基。
适当地，R5为-C3-4环烷基。在本发明一个实施方案中，R4为-C3环烷基。在本发明一个实施方案中，R4为-C4环烷基。
适当地，R5选自-(CH2)n-CN。在本发明一个实施方案中，R5为-CH2-CN。在本发明一个实施方案中，R5为-CH2-CH2-CN。
适当地，R5为-(CH2)nCF3。在本发明一个实施方案中，R5为-CH2CF3。在本发明一个实施方案中，R5为-CH2-CH2-CF3。
适当地，R5为-(CH2)m-四氢呋喃基。在本发明一个实施方案中，R5为-四氢呋喃基。在本发明一个实施方案中，R5为-CH2-四氢呋喃基。
适当地，R5为-(CH2)m-氧杂环丁烷基。在本发明一个实施方案中，R5为-氧杂环丁烷基。在本发明一个实施方案中，R5为-CH2-氧杂环丁烷基。
适当地，R5为-C2-5烷基-OH。在本发明一个实施方案中，R5为-CH2-CH2-OH。在本发明一个实施方案中，R5为-CH2-CH2-CH2-OH。在本发明一个实施方案中，R5为-CH2-(CH2)2-OH。在本发明一个实施方案中，R5为-(CH2)4-OH。在本发明一个实施方案中，R5为-CH2(CH2)3-OH。在本发明一个实施方案中，R5为-(CH2)5-OH。在本发明一个实施方案中，R5为-(CH2)2-(CH2)3-OH。
在本发明一个实施方案中，R5为-CO-R6。
适当地，R6选自-C1-6烷基和-C3-6环烷基，任选取代有-OH、-OCH3、-CN、COOH或-F，或R6为-(CH2)m-四氢呋喃基或-(CH2)m-氧杂环丁烷基，或R6为(CH2)m-5-元杂环。
适当地，R6为-C1-6烷基。
适当地，R6-C3-6环烷基。
适当地，R6为-(CH2)m-四氢呋喃基或-(CH2)m-氧杂环丁烷基。
在本发明一个实施方案中，R6为-(CH2)m-氧杂环丁烷基。
在本发明一个实施方案中，R6为-(CH2)m-四氢呋喃基。
如果R6为-C1-6烷基或-C3-6环烷基，这些每一个可任选取代有-OH、-OCH3、-CN、-COOH或-F。
适当地，R6为-(CH2)m-5-元杂环。
适当地，n为1。适当地，n为2。
适当地，m为0。适当地，m为1。
适当地，p为0。适当地，p为1。
在一方面，本发明为本文所述的化合物或其药学上可接受的盐:
1-(6-(2-((4-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(2-((6-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-4-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-((四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(2-((6-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基羰基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((6-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3-氯-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-((四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(2-((4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(2-((4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(2-((4-(1-(2-环丙基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
(S)-1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
(R)-1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2-(四氢呋喃-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(2-((4-(1-(2-羧基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，二钠盐；
1-(6-(2-((4-(1-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲氧基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；或
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐。
在整个说明书中所提供的式(I)的各种基团和取代基的供选定义旨在分别具体描述本文公开的各化合物种类，以及一种或多种化合物种类的基团。本发明的范围包括这些基团和取代基定义的任意组合。本发明化合物仅为被认定为“化学稳定”的那些，如本领域技术人员将理解的那样。
如本文所用，术语“化合物”是指一或多个本发明化合物，具体地，式(I)化合物，如本文所定义，以任意形式，即，任意盐或非盐形式(例如，作为游离酸或碱的形式，或作为盐，具体地是其药学上可接受的盐)及其任意物理形式(例如，包括非固体形式(例如，液体或半固体形式)，和固体形式(例如，无定形或结晶形式、特定的多晶型、溶剂合物形式，包括水合物形式(例如，单-，二-和半-水合物))，及各种形式的混合物。本领域技术人员将理解，药学上可接受的溶剂合物可形成在结晶过程中溶剂分子掺入晶格中的结晶化合物。溶剂合物可包含非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或它们可包含水作为掺入该晶格中的溶剂。其中水是被掺入到该晶格中的溶剂的溶剂合物通常被称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量的水的组合物。本发明包括所有这样的溶剂合物和形式。
本发明包括化合物以及它们的药学上可接受的盐。因此，在上下文“化合物或其药学上可接受的盐”中的词语“或”被理解为是指化合物或其药学上可接受的盐(二中择一)，或化合物及其药学上可接受的盐(组合)。以下实例举例说明本发明。这些实例不旨在限制本发明的范围，而是为本领域技术人员制备和使用本发明化合物、组合物和方法提供指导。尽管描述了本发明具体实施方案，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明精神和范围的前提下可进行各种变化和修改。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和剂型。本领域技术人员将理解，可制备式(I)化合物的药学上可接受的盐。这些药学上可接受的盐可在该化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过分别将以其游离酸或游离碱形式的纯化化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。
本发明化合物可通过与合适的碱反应来形成药学上可接受的盐。合适的碱包括，例如，氢氧化物、碳酸盐、氢化物和醇盐，包括NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH、叔丁醇钾、铵盐，和氨丁三醇，其为三羟基甲基氨基甲烷的三盐或2-氨基-2-羟基甲基-1,3-丙二醇的三盐。
在一个实施方案中，所述药学上可接受的盐为钠盐。
在其他方面，本发明提供了治疗疾病的方法，其包括向有此需要的患者给药本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病是增加的IOP引起的，例如青光眼或高眼压。
“烷基”是指具有指定碳原子数的饱和的直链或支链烃基。术语“(C1-C3)烷基”是指含有1-3个碳原子的烷基部分。术语“(C1-C4)烷基”是指含有1-4个碳原子的烷基部分。术语“(C1-C6)烷基”是指含有1-6个碳原子的烷基部分。示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基和新己基。
碳环基团是其中所有环原子均是碳原子的环状基团，其可为饱和的、部分不饱和的(非芳香的)或完全不饱和的(芳香的)。术语“碳环”包括环烷基和芳基。
“环烷基”是指含有指定碳原子数的非芳香的饱和环烃基。例如，术语“(C3-C4)环烷基”是指具有3-4个环碳原子的非芳香的环状烃环。术语“(C3-C6)环烷基”是指具有3-6个环碳原子的非芳香的环状烃环。示例性“(C3-C4)环烷基”基团包括环丙基和环丁基。示例性的“(C3-C6)环烷基”基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“卤素”和“卤”是指氯、氟、溴或碘取代基。“氧代”代表双键氧部分；例如，如果直接连接至碳原子，则形成羰基部分(-C＝O)。“羟基”是指基团-OH。如本文所用，术语“氰基”是指基团-CN。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环基团”可互换使用，是指环状基团，其具有至少两种不同元素(例如选自碳，以及氮、氧或硫中的一种或多种)作为环成员，该环状基团可为饱和的、部分不饱和的(非芳香的)或完全不饱和的(芳香的)。合适地，所述杂环为4至5-元杂环基团。在本发明的一个实施方案中，所述杂环基团为三唑。
如本文所用，术语“任选取代的”是指基团(例如烷基、环烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基)或环或部分(例如碳环或杂环或部分)可为未取代的，或所述基团、环或部分可被一或多个所定义的取代基取代。在基团可选自许多替代基团的情况下，所选定的基团可相同或不同。
术语“独立地”是指当一个以上的取代基选自多个可能的取代基时，那些取代基可以是相同或不同的。
治疗“有效量”意在表示当给药于有此治疗需要的患者时，足以实现如本文所定义的治疗的化合物的量。因此，例如，治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，是如下量的本发明试剂，其中当将本发明试剂给药至有此需要的人时，足以调节和/或抑制sGC的活性，从而使得由该活性介导的疾病病症被减少、减轻或预防。响应于该量的给定化合物的量将根据各种因素而变化，例如具体化合物(例如，该具体化合物的效力(pIC50)、有效性(EC50)和生物半衰期)、疾病病症及其严重性、需要该治疗的患者的特性(例如，年龄、体型和体重)，但其仍可通过本领域技术人员进行常规确定。同样地，该化合物的治疗持续时间以及给药的时间周期(剂量间的时间周期以及该剂量的时机，例如，餐前/随餐/餐后)将根据有此治疗需要的哺乳动物的特性(例如，体重)、具体化合物及其性质(例如，药代动力学性质)、疾病或障碍及其严重性和所用的具体组合物和方法而变化，但其仍可由本领域技术人员进行确定。
“治疗”意在表示至少缓解患者的疾病或障碍。缓解疾病或障碍的治疗方法包括以任何常规可接受的方式使用本发明化合物，例如以防止、阻滞、预防、治疗或治愈如上所述的sGC介导的疾病或障碍。
化合物，例如本文公开的活化sGC的试剂，可用作药物或用于配制具有本文公开的一种或多种用途的药物组合物。它们可体外施用至培养的细胞、体内施用至机体细胞；或离体施用至从个体外取出的细胞，所述细胞可在之后返回至同一个体的体内或另一个体的体内。这种细胞可被解聚或作为实体组织提供。
化合物，例如本文公开的活化sGC的试剂可用于制备药物或其他药物组合物。活化sGC的试剂和组合物的用途是本领域已知的，所述活化sGC的试剂还包含药学上可接受的载体，所述组合物还包含用于递送所述组合物至个体的组分。向本文公开的试剂中加入这种载体和其他成分是在本领域技术水平范围内的。此外，存在许多本领域技术人员可用的资料，其描述了药学上可接受的赋形剂并可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbookof Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)和The Handbook ofPharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
除了活性化合物之外，这种组合物可含有药学上可接受的载体和其他已知促进给药和/或提高摄取的成分(例如，盐水、二甲基亚砜、脂质、聚合物、基于亲和力的细胞特异性靶向系统)。可将该组合物掺入凝胶、海绵或其他可渗透基质(例如，形成小丸或圆片)并置于内皮附近以持续局部释放。该组合物可以单一剂量或多个剂量进行给药，所述多个剂量以不同时间间隔进行给药。
本发明化合物可作为局部滴眼剂进行给药。本发明化合物可通过结膜下、前房内或玻璃体内途径进行给药，这将需要比每日给药更长的给药间隔。
如本文所用的短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，参与从一个器官或机体的一部分携带或转移本发明试剂至另一器官或基团的一部分。各载体在与该制剂的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”，例如所述载体不会降低该试剂对治疗的影响。换句话说，载体是药学上惰性的。
本发明药物组合物是使用本领域技术人员已知的技术和方法制备的。本领域通常所用的一些方法描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。因此，本发明的另一实施方案是制备药物组合物的方法，其包括将式(I)化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
本文所述疾病或障碍的治疗可使用本发明化合物作为单一疗法或在双重或多重组合疗法中实现。式(I)化合物和其药学上可接受的盐可单独使用或与其他治疗剂组合使用。因此，根据本发明的组合疗法包括给药至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种其他治疗活性剂。优选地，根据本发明的组合疗法包括给药式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种其他的治疗活性剂。式(I)化合物和其药学上可接受的盐，以及所述其他治疗活性剂可在单一药物组合物中一起给药或单独地进行给药，且当单独给药时，可同时或以任意顺序相继给药。将选择式(I)化合物及其药学上可接受的盐，和所述其他治疗活性剂的量以及给药的相对时机以实现所需的组合治疗效果。
在本发明的上下文中，组合疗法将包含其他降低IOP的药物，例如前列腺素类似物(例如，拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素)；β-肾上腺素能阻滞剂(例如，噻吗洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔)；α-肾上腺素能激动剂(例如，溴莫尼定、对氨基可乐定)；拟副交感神经药(例如毛果芸香碱、卡巴胆碱、乙酰胆碱酯酶抑制剂)；拟交感神经药(例如，肾上腺素、双特戊酰基-肾上腺素)；和碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺、布林佐胺)。在一个实施方案中，本发明化合物与前列腺素类似物(例如，拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素)组合给药。在另一实施方案中，本发明化合物与β-肾上腺素能阻滞剂(例如，噻吗洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔)组合给药。还在另一实施方案中，本发明化合物与α-肾上腺素能激动剂(例如，溴莫尼定、对氨基可乐定)组合给药。仍在另一实施方案中，本发明化合物与碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺、布林佐胺)组合给药。
可将适于局部给药的药物制剂配制成软膏剂、乳膏剂、乳剂、混悬液、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
对于眼或其他外部组织(例如口和皮肤)的治疗，该制剂可作为局部软膏剂或乳膏剂施用。当配制成软膏剂时，所述活性成分可与石蜡或水混溶性软膏基质一起施用。或者，所述活性成分可与水包油型基质或油包水型基质一起配制成乳膏剂。
适于局部给药至眼的药物制剂包括滴眼剂，其中将所述活性成分溶解或混悬于合适的载体，尤其是水性溶剂。给药至眼的制剂将具有眼相容的pH和渗透压。一种或多种眼可接受的pH调节剂和/或缓冲剂可包括在本发明组合物中，包括酸，例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠和乳酸钠；和缓冲剂，例如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。可包括维持所述组合物的pH在眼接受的范围所需的量的这种酸、碱和缓冲剂。一种或多种眼可接受的盐可包括在所述组合物中，其量足以使得所述组合物的渗透压为眼可接受的范围。这种盐包括具有钠、钾或铵的阳离子以及氯、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根的阴离子的那些。
可以设计眼部递送装置用于以多个确定释放速率和持续剂量动力学和渗透率来控制释放一种或多种治疗剂。控制释放可通过对聚合物基质、聚合物分子量、聚合物结晶度、共聚物比率、加工条件、表面光洁度、几何形状、赋形剂添加和将提高药物扩散、蚀解、溶解和渗透的聚合物包衣进行设计来获得，所述聚合物基质引入了可生物降解/可生物蚀解的聚合物(例如聚乙烯醋酸乙烯(EVA)、超水解的PVA)、羟基烷基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、聚已酸内酯、聚(乙醇)酸、聚(乳)酸、聚酐的的不同选择和性质。
使用眼装置进行药物递送的制剂可结合一种或多种活性剂与适用于指定给药途径的助剂。例如，所述活性剂可与任意药学上可接受的赋形剂、乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、阿拉伯胶、明胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷和/或聚乙烯醇混合，压片或包囊用于常规给药。或者，可将所述化合物溶于聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纤维素胶体溶液、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。还可将所述化合物与可生物降解和不可生物降解的聚合物的组合物，以及具有时间延迟性质的载体或稀释剂混合。可生物降解的组合物的代表性实例可包括白蛋白、明胶、淀粉、纤维素、葡聚糖、多糖、聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯)及其混合物。不可生物降解的聚合物的代表性实例可包括EVA共聚物、硅酮橡胶和聚(甲基丙烯酸酯)及其混合物。
用于眼部递送的药物组合物还包括原位可胶凝的水性组合物。这种组合物包含一旦与眼或泪液接触便有效促进胶凝作用的浓度的胶凝剂。合适的胶凝剂包括但不限于热固性聚合物。如本文所用术语“原位可胶凝的”不仅包括一旦接触眼睛或泪液便形成凝胶的低粘度的液体，还包括更加粘稠的液体，例如半液体和触变凝胶，其一旦给药至眼便呈现出显著增加的粘度或胶凝劲度。参见，例如，Ludwig(2005)Adv.Drug Deliv.Rev.3；57:1595-639，出于其教导在眼部药物递送中使用的聚合物实例的目的将其引入本文作为参考。
在描述本发明时，化学元素根据元素周期表进行确定。本文所用的缩写和符号与化学和生物领域技术人员对该缩写和符号的通常用法一致。具体地，以下缩写可用于实施例和整个说明书中：
HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
本文所述的反应适用于制备具有本文所定义的各种不同取代基(例如，R1、R2等)的本发明化合物。本领域技术人员将理解，如果特定的取代基与本文所述的合成方法不相容，则该取代基可被对该反应条件稳定的合适的保护基所保护。所述保护基可在该反应顺序的合适的点脱除以提供所需的中间体或目标化合物。合适的保护基以及使用该合适的保护基来保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员熟知的；其实例可见于T.Greene andP.Wuts，Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版)，John Wiley&Sons，NY(1999)。
本领域技术人员将理解，在方案1中式(I)的化合物的前体8也为权利要求中限定的本发明的范围内的化合物。
方案
以下反应方案描述了如何制备本发明化合物。提及的具体溶剂和反应条件也是说明性的且不旨在进行限定。未描述的化合物是市售可得的或由本领域技术人员使用可用的起始原料容易地制备。
方案1至6表示制备其中A不存在的式(I)化合物的一般方案，而方案7表示制备其中A为氧的式(I)的化合物的一般方案。
方案1
条件：(a)对于X＝Y＝CH，Z＝Br，Hal＝Br：Cs2CO3，丙酮，回流；X或Y＝N，Z＝OH，Hal＝Cl：DEAD，PPh3，THF，0℃至室温；b)PdCl2(PPh3)2，Na2CO3，DME/H2O，100℃；c)H2，PtO2，EtOAc；d)TFA，CH2Cl2，0℃；e)R5-LG*，Cs2CO3，丙酮，60℃；或R5-CHO，NaCNBH4，AcOH，MeOH，室温至60℃，对于R5＝氧杂环丁烷基或四氢呋喃基：氧杂环丁烷-3-酮或二氢呋喃-3(2H)-酮，NaCNBH4，AcOH，MeOH，室温至60℃，对于R5＝CO-R6：R6-COOH，HATU，TEA，CH2Cl2，室温；f)NaOH或LiOH，H2O，ROH，室温
(*LG＝卤素、OTf、OMs)
方案1表示制备其中A不存在的式(I)化合物的一般方案。
作为起始原料描述的化合物1的制备描述于WO 2009/071504A1。作为起始原料描述的化合物2和4为可商购的或可使用本领域技术人员已知的方法由可商购的起始原料制备。反应条件如上方案中所述；然而，本领域技术人员将理解对于反应条件和/或试剂的某些改变是可能的。
方案2
条件：a)DEAD，PPh3，THF，0℃至室温；b)TFA，CH2Cl2，0℃至室温
方案2表示用于合成式(I)化合物的方案1中所述中间体7的制备的替代方法。
方案3
条件：a)Pd(PPh3)4，Na2CO3，DME，H2O，100℃；b)H2，PtO2，EtOAc
方案3表示用于合成其中A不存在的式(I)化合物的方案2中所述中间体9的制备的一般方案。指示的起始原料为可商购的或可使用本领域技术人员已知的方法由可商购的起始原料制备。反应条件如以上方案所述；然而，本领域技术人员将理解对于反应条件和/或试剂的某些改变是可能的。
方案4
条件：a)Pd(PPh3)4，Na2CO3，DME/H2O，100℃；b)H2，PtO2，EtOAc；c)NaOH或LiOH，H2O，ROH，室温。
方案4表示从方案1中所述的中间体3起始，制备式(I)化合物(其中R4选自O-C1-3烷基或O-C3-4环烷基、O-(CH2)p-氧杂环丁烷基、O-(CH2)p-四氢呋喃基，p＝0或1，且A不存在)的优选的一般方案。作为起始原料描述的化合物14为可商购的或可使用本领域技术人员已知的方法由可商购的起始原料制备。
方案5
条件：a)DEAD，PPh3，THF，0℃至室温；b)NaOH或LiOH，H2O，ROH，室温。
方案5表示从方案1中所述的中间体1起始，制备式(I)化合物(其中R4选自-O-C1-3烷基或-O-C3-4环烷基、-O-(CH2)p-氧杂环丁烷基、-O-(CH2)p-四氢呋喃基，其中p为0或1，且A不存在)的代替优选方法。
方案6
条件：a)Pd(PPh3)4，Na2CO3，DME/H2O，100℃；b)H2，PtO2，EtOAc.
方案6表示用于合成其中A不存在的式(I)化合物的方案5中所述中间体16的制备的一般方法。指示的起始原料为可商购的或可使用本领域技术人员已知的方法由可商购的起始原料制备。反应条件如以上方案所述；然而，本领域技术人员将理解对于反应条件和/或试剂的某些改变是可能的。
方案7
条件：a)DEAD，PPh3，THF，0℃至室温；b)NaBH4，EtOH，0℃至室温；c)DEAD，PPh3，THF，0℃至室温；d)NaOH或LiOH，H2O，ROH，室温。
方案7表示制备其中A为氧的式(I)化合物的一般方案。指示的起始原料19和20为可商购的或可使用本领域技术人员已知的方法由可商购的起始原料制备。反应条件如以上方案所述；然而，本领域技术人员将理解对于反应条件和/或试剂的某些改变是可能的。
实施例
以下实施例描述了本发明。这些实施例不旨在限制本发明的范围，而是为本领域技术人员制备和使用本发明的化合物、组合物及方法提供指导。尽管描述了本发明的具体实施方案，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的前提下可进行各种变化和修改。
除非另外提及，所有的起始原料均获自商业供应商且无需进一步纯化使用。除非另外指明，所有的温度以℃(摄氏度)表示。除非另外指明，所有的反应均在室温(“RT”)、惰性气氛下进行。
所述化合物通过硅胶色谱法纯化。制备型HPLC是指其中材料通过高压液体色谱法纯化的方法。使用的制备型HPLC仪器如下:
制备型HPLC仪器：Waters 2545，2707自动进样器，配有WFC III级分收集器
方法A：柱：X Terra C18(250*19mm)10μ流动相，A＝0.1％碳酸氢铵(63％)和B＝乙腈(37％)；流速，18ml/min；上样溶剂：乙腈+MeOH；级分体积200mL。
方法B：柱：XBridge C18(150*30mm，5μ)；流动相，A＝0.1％甲酸的水溶液，B＝乙腈；梯度时间(分钟)/％B:0/10，2/10，15/60，18/90；柱温℃：室温；流速，30ml/min，上样溶剂：ACN+THF；级分体积，150mL。
方法C：柱：Sunfire C18(150*30mm，5μ)；流动相，A＝0.1％甲酸的水溶液，B＝乙腈；梯度时间(分钟)/％B:0/10，1/10，15/60；柱温℃：室温；流速，30ml/min，上样溶剂：ACN+甲醇；级分体积，150mL。
方法D：柱：XBridge C18(150x 30mm)5μ；流动相A＝10mM碳酸氢铵；B＝乙腈(40:60)；温度，室温；流速，30ml/min；上样溶剂，乙腈；级分体积，150mL。
LCMS方法:
(a)Acq.方法条件：RND-FA-4.5-MIN
柱：Acquity BEH C18(50mm x 2.1mm，1.7um)
流动相：A：0.1％甲酸水溶液；
B：0.1％甲酸的ACN溶液
时间(分钟)/％B：0/3，0.4/3，3.2/98，3.8/98，4.2/3，4.5/3
柱温：35℃，流速：0.6mL/min
(b)Acq.方法条件：RND-FA-7-MIN
柱：Acquity BEH C18(50mm x 2.1mm，1.7um)
流动相：A：0.1％甲酸水溶液；
B：0.1％甲酸的ACN溶液
时间(分钟)/％B：0/3，1.8/3，3.8/30，4.5/50，5/95，6/95,7/3
柱温：35℃，流速：0.6ml/min
(c)Acq.方法条件：RND-AA-6-MIN
柱：XBridge BEH C18(50mm x 4.6mm，2.5um)
流动相：A：5mM乙酸铵水溶液；B：ACN
时间(分钟)/％B：0/5，0.5/5，1/15，3.3/98，5.2/98，5.5/5，6/5
柱温：35℃，流速：1.3ml/min
(d)Acq.方法条件：RND-AA-6-MIN
柱：Phenomenex Gemini-NX C18(50mm x 4.6mm，3.0μm)
流动相：A：5mM乙酸铵水溶液；B：ACN
时间(分钟)/％B：0/5，0.5/5，1/15，3.3/98，5.2/98，5.5/5，6/5
柱温：35℃，流速：1.3ml/min
(e)Acq.方法条件：RND-ABC-6-MIN
柱：Xbridge C18(50mm x 4.6mm，2.5μm)
流动相：A：5mM碳酸氢铵水溶液(pH-10)；B：ACN
时间(分钟)/％ACN：0/5,0.5/5,1/15,3.3/98,5.2/98,5.5/5,6.05/5
柱温：35℃，流速1.3ml/min
(f)Acq.方法条件：RND-ABC-6.5-MIN
柱：XBridge BEH C18(50mm x 4.6mm，2.5μm)
流动相：A：5mM碳酸氢铵水溶液(pH-10)，B：100％ACN
梯度：时间(分钟)/％B：0/5，0.5/5，1/15，3.3/98，6.0/98，6.1/5，6.5/5
柱温：35℃，流速：1.3ml/min
(g)Acq.方法条件：RND-AA-10-MIN
柱：X-SELECT CSH C18(150mm x 3mm，2.5um)
流动相：A：5mM乙酸铵水溶液；B：ACN
梯度：时间(分钟)/％B：0/3，1/3，4/98，9/98，9.5/3，10/3
柱温：35℃，流速：0.6ml/min
(h)Acq.方法条件：RND-ABC-5-MIN
柱：ACQUITY BEH-C18(50mm x 2.1mm)1.7)m
流速:-0.6ml/min,柱温:35℃
流动相：A:5mM碳酸氢铵水溶液(pH-10)；B:乙腈
梯度：时间(分钟)/％A：0.01/97，0.4/97，3.2/2，4.8/2，4.9/97，5/97
(i)Acq.方法条件：RND-ABC-10-MIN-V
柱：Xbridge C18(50mm x 4.6mm，2.5μm),
流动相：A：5mM碳酸氢铵水溶液(pH-10)；B：ACN
时间(分钟)/％ACN：0/5,0.5/5,1/15,6/98,9/98,9.5/5,10/5
柱温：35℃，流速1.3ml/min
(j)Acq.方法条件：RND-ABC-7.5-MIN
柱：Phenomenex Gemini-NX C18(50mm x 4.6mm，3.0μm)
流动相：A：5mM碳酸氢铵水溶液(pH-10)，B：100％ACN
梯度：时间(分钟)/％B：0/5，0.5/5，1.5/15，4.5/98，6.5/98，7/5，7.5/5
柱温：35℃，流速：1.3ml/min
手性HPLC方法:
(a)柱：YMC直链淀粉-C(4.6*250mm)5um
共溶剂：0.5％DEA的甲醇溶液
总流速：4g/mn
共溶剂％：40％
温度：30℃
ABPR：100bar
UV：215nm
(b)柱：Chiralpak ADH(4.6*250)mm5u
共溶剂：0.5％DEA的甲醇溶液
总流速：4g/mn
共溶剂％：40％
温度：29.9℃
ABPR：100bar
UV：215nm
(c)柱：Chiralpak ADH(4.6*250)mm5u
共溶剂：0.5％DEA的甲醇溶液
总流速：3g/mn
共溶剂％：40％
温度：29.9℃
ABPR：100bar
UV：215nm
对于实施例的化合物，在质子核磁共振波谱数据的报告中，化学位移以ppm(δ)记录，使用四甲基硅烷作为内标物。裂分模式指定为s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰。
所有NMR实验在400MHz Varian仪器上进行记录。用于记录NMR实验的溶剂是DMSO-d6(Cambridge Isotope Laboratories，CIL)和CDCl3(CIL)，TMS用作内标物。所有的结果使用VNMRJ 3.2版本解析。
中间体1：1-(6-(2-((4-溴-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向1-(6-(3,5-二氟-2-羟基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(5g，13.80mmol)在丙酮(100mL)中的溶液中添加碳酸铯(8.99g，27.6mmol)和4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基苯(5.46g，20.70mmol)。将反应混合物在70℃搅拌16小时，然后冷却且用水(100mL)稀释。用EtOAc(3x100mL)萃取后，有机相用盐水溶液(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩以得到标题化合物(6g，68.0％产率)。
LCMS(a)：Rt：3.48分钟，M/z＝545.24(M+H)+
中间体2：4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-4,6-二氟苯氧基)甲基)-3-甲基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向在氮气下在室温搅拌的1-(6-(2-((4-溴-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(1g，1.833mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.850g，2.75mmol)和Na2CO3(0.389g，3.67mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(3mL)中的溶液中，添加四(三苯基膦)钯(0)(0.212g，0.183mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16小时，然后冷却且用水(10mL)稀释。用EtOAc(3x20mL)萃取后，有机相用盐水溶液(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(15％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液)以得到标题化合物(800mg，51.6％产率)。
LCMS(a)：Rt：3.84分钟，M/z＝648(M+H)+
中间体3：4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-4,6-二氟苯氧基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-4,6-二氟苯氧基)甲基)-3-甲基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(5g，7.72mmol)在EtOAc(150mL)中的溶液中添加PtO2(0.815g，3.86mmol)。将混合物在室温氢化16小时，然后通过硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(8-15％EtOAc：己烷作为洗脱液)，以得到标题化合物(3g，产率＝56.9％)。
LCMS(a)：Rt：3.63分钟，M/z＝650.59(M+H)+
中间体4：1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
在0℃向4-(4-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-4,6-二氟苯氧基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，3.08mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中滴加TFA(4.98mL，64.6mmol)且将反应混合物在0℃搅拌4hr，然后在减压下浓缩。将残余物溶于冷水且用Na2CO3溶液碱化为pH 10。用EtOAc(3x25mL)萃取后，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩以得到标题化合物，其为棕色胶状物(1.6g，95％产率)。
1H NMR(DMSO，d6，ppm)：7.55(t，1H)，7.35(m，2H)，7.15(d，1H)，7.1(d，1H)，7(m，2H)，6.85(d，1H)，4.85(s，2H)，4.25(m，2H)，4.05(q，2H)，3.35(m，2H)，2.95(m，4H)，2.8(m，1H)，2.6(m，1H)，2.2(s，3H)，1.9(m，4H)，1.75(m，2H)，1.55(m，2H)，1.15(t，3H)
实施例1
1-(6-(2-((4-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(500mg，0.910mmol)在丙酮(25mL)中的溶液中添加2-溴乙腈(0.076mL，1.092mmol)和Cs2CO3(741mg，2.274mmol)。将反应混合物在60℃搅拌6小时，然后在减压下浓缩且将残余物溶于EtOAc(25mL)。有机相用水(3x15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(12-15％EtOAc：己烷作为洗脱液)以得到标题化合物，其为棕色胶状物(328mg，61.3％产率)。
1H NMR(CDCl3，ppm)：7.45(m，2H)，7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，7(m，2H)，6.85(m，1H)，6.65(d，1H)，4.8(s，2H)，4.3(m，2H)，4.15(q，2H)，3.55(s，2H)，3(m，2H)，2.9(m，2H)，2.3(m，4H)，2.3(s，3H)，2(m，2H)，1.9至1.7(m，6H)，1.25(t，3H)
实施例2
1-(6-(2-((4-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
在0℃向1-(6-(2-((4-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(328mg，0.557mmol)在乙醇(2mL)和水(0.2mL)中的溶液添加NaOH(33.4mg，0.836mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释且用柠檬酸溶液酸化(pH调节至～6)。用EtOAc(3x20mL)萃取后，有机相用盐水溶液(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过HPLC纯化(梯度：甲酸/CH3CN)。收集级分且冻干以得到标题化合物，其为白色固体(130mg，40.3％产率)。
1H NMR(DMSO d6ppm)：7.54(dd，1H)，7.36(m，2H)，7.09(d，2H)，7.01(m，2H)，6.85(d，1H)，4.82(s，2H)，4.24(m，1H)，4.21(m，1H)，3.73(s，2H)，2.96至2.86(m，4H)，2.45(m，2H)，2.27(m，2H)，2.2(s，3H)，1.87(m，2H)，1.79(m，2H)，1.66(m，2H)，1.55(m，2H)
LCMS(a)：Rt＝2.74分钟，M/z＝561.39(M+H)+
实施例3
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(600mg，1.092mmol))在丙酮(15ml)中的溶液中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.177ml，1.310mmol)和Cs2CO3(889mg，2.73mmol)。将反应混合物在60℃搅拌6小时，然后冷却且用水(150mL)稀释。用EtOAc(5x25mL)萃取后，合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(12-15％EtOAc：己烷作为洗脱液)以得到标题化合物(340mg，45.4％产率)，其为棕色胶状物。
LCMS(a)：Rt：4.47分钟，M/z＝632(M+H)+
实施例4
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
在0℃向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(500mg，0.910mmol)和氧杂环丁烷-3-甲酸(0.065ml，1.092mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中添加HATU(519mg，1.365mmol)，然后添加TEA(0.190ml，1.365mmol)。且将反应混合物在室温搅拌16小时。用水(10mL)稀释且用EtOAc(3x20mL)萃取后，有机相用盐水溶液(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(EtOAc:己烷，1:9)，然后通过HPLC纯化(梯度：0.1％甲酸(Aq)：ACN:MeOH(1:1))。收集级分且在减压下浓缩以去除ACN，水层用EtOAc(2x50mL)萃取。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物用戊烷(3x5mL)研磨，过滤且真空干燥以得到标题化合物(80mg，13.28％产率)。
LCMS：Rt：2.92分钟，M/z＝634.37(M+H)+
以下实施例使用类似于实施例2所述的步骤制备。
本领域技术人员应理解实施例5的化合物的钠盐可根据本文所述的实施例和根据本领域的标准实践制备。
中间体5：5-(羟基甲基)-4-甲基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯
向在氮气下在室温搅拌的(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)甲醇(5g，31.7mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(3mL)中的溶液中，添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(14.72g，47.6mmol)和Na2CO3(6.73g，63.5mmol)。将反应混合物用氩气吹洗30分钟，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(3.67g，3.17mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16小时，然后冷却且用水(50mL)稀释且用EtOAc(3x200mL)萃取。合并的有机相用盐水溶液(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目，用30％EtOAc的己烷溶液洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(6g，49.7％产率)，其为灰白色半固体。
LC/MS(c)：Rt＝3.22分钟，M/z＝305.36(M+H)+
中间体6：4-(5-(羟基甲基)-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向在氮气下在室温搅拌的5-(羟基甲基)-4-甲基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯(6g，19.71mmol)在EtOAc(100mL)中的溶液中，添加氧化铂(IV)(4.48g，19.71mmol)。然后将反应混合物在氢气压力(30psi)下在室温搅拌16小时。将催化剂通过硅藻土垫过滤掉且用EtOAc洗涤。滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(5g，61.3％产率)，其为灰白色固体。
LC/MS(a)：Rt＝1.44分钟，M/z＝307.30(M+H)+
中间体7:4-(5-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-4,6-二氟苯氧基)甲基)-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向在氮气下在0℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-羟基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(5g，13.80mmol)、4-(5-(羟基甲基)-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.23g，13.80mmol)和三苯基膦(3.62g，13.80mmol)在THF(25mL)中的溶液中，滴加DEAD(2.185mL，13.80mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用水(20mL)稀释且用EtOAc(3x30mL)萃取。合并的有机相用盐水溶液(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目，用20％EtOAc的己烷溶液洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(5g，52.6％产率)，其为灰白色固体。
LC/MS(a)：Rt＝2.87分钟，M/z＝651.45(M+H)+
中间体8：1-(6-(3,5-二氟-2-((4-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向在氮气下在0℃搅拌的4-(5-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-4,6-二氟苯氧基)甲基)-4-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，3.07mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加TFA(0.237mL，3.07mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用水(10mL)和Na2CO3溶液稀释。用EtOAc(3x20mL)萃取后，合并的有机相用盐水溶液(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩以得到标题化合物(1.3g，60.7％产率)，其为胶粘液体。
LC/MS(a)：Rt＝1.99分钟，M/z＝551.46(M+H)+
实施例7
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向在氮气下搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((4-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(500mg，0.908mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(740mg，2.270mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(253mg，1.090mmol)。将反应混合物在70℃搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释且用EtOAc(3x20mL)萃取。有机相用盐水溶液(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(180mg，31.3％产率)。
LC/MS(c)：Rt＝4.49分钟，M/z＝633.43(M+H)+
实施例8
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
在5分钟期间向在氮气下在0℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((4-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(180mg，0.285mmol)在乙醇(2mL)中的溶液滴加NaOH(22.76mg，0.569mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶于水(10mL)且使用乙酸溶液将pH调节至5。过滤所得沉淀，用水洗涤，然后用正戊烷洗涤且真空干燥以得到1-(6-(3,5-二氟-2-((4-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(75mg，42.3％产率)，其为灰白色固体。
1H NMR(CDCl3，ppm)：8.2(s，1H)，7.5(m，1H)，7.3(m，1H)，7.15(d，1H)，6.95(s，1H)，6.85(m，1H)，6.65(d，1H)，4.85(s，2H)，4.2(m，2H)，3.1(m，4H)，3.05(q，2H)，2.65(m，2H)，2.5(m，2H)，2.3(s，3H)，2(m，2H)，1.9(m，6H)
LC/MS(h)：Rt＝2.51分钟，M/z＝605.05(M+H)+
实施例9
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(3,5-二氟-2-((4-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(75mg，0.124mmol)在水(7mL)中的溶液中添加NaOH(4.96mg，0.124mmol)在水(5mL)中的溶液。反应混合物在室温搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干20小时以得到1-(6-(3,5-二氟-2-((4-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐(75mg，95％产率)，其为灰白色固体。
LC/MS(c)：Rt＝3.56分钟，M/z＝605.40(M+H)+
1H NMR(DMSO d6ppm)：8.15(s，1H)，7.5(m，1H)，7.35(m，2H)，7.07(s，1H)，7(d，1H)，6.8(d，1H)，4.9(s，2H)，4.15(m，2H)，3.15(q，2H)，3(m，2H)，2.9(m，2H)，2.55(m，1H)，2.45(m，2H)，2.2(s，3H)，2(m，1H)，1.75(m，6H)，1.5(m，2H)
实施例10
1-(6-(2-((6-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-4-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向在氮气下在室温搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((4-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(450mg，0.817mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(666mg，2.043mmol)和2-氯乙腈(74.0mg，0.981mmol)。反应混合物在70℃搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释且用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机相用盐水溶液(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(200mg，38.0％产率)，其为胶粘固体。
LC/MS(a)：Rt＝2.32分钟，M/z＝590.46(M+H)+
实施例11
1-(6-(2-((6-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-4-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
在15分钟期间向在氮气下在0℃搅拌的1-(6-(2-((6-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-4-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(200mg，0.339mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中滴加NaOH(16.28mg,0.407mmol)在水(2mL)中的溶液。反应混合物在20℃搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释且用乙酸酸化(pH调节至～5)。过滤所得沉淀且用正戊烷洗涤。固体通过制备型TLC纯化(硅胶GF 254，用8％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱)。用戊烷研磨后，将产物过滤且干燥以得到标题化合物(53mg，27.7％产率)，其为灰白色固体。
LC/MS(c)：Rt＝3.18分钟，M/z＝562.24(M+H)+
1H NMR(DMSO d6ppm)：8.15(s，1H)，7.55(t，1H)，7.35(m，2H)，7.05(s+d，2H)，6.85(d，1H)，4.85(s，2H)，4.2(m，2H)，3.75(s，2H)，2.9(m，4H)，2.6(m，1H)，2.4(m，1H)，2.25(m，2H)，2.2(s，3H)，1.9至1.8(m，4H)，1.7(m，2H)，1.55(m，2H)
实施例12
1-(6-(2-((6-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-4-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(2-((6-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-4-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(53mg，0.094mmol)在水(3mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(7.93mg，0.094mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干20小时以得到标题化合物(34mg，59.2％产率)，其为灰白色粘性固体。
LC/MS(a)：Rt＝1.97分钟，M/z＝562.3(M+H)+
1H NMR(DMSO d6ppm)：8.15(s，1H)，7.5(m，1H)，7.35(m，2H)，7.08(s，1H)，7(d，1H)，6.8(d，1H)，4.88(s，2H)，4.14(m，1H)，4.11(m，1H)，3.73(s，2H)，2.88(m，4H)，2.29(m，2H)，2.07(s，3H)，2(m，2H)，1.84至1.7(m，6H)，1.5(m，2H)
中间体9：5-(羟基甲基)-6-甲基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯
向在氮气下在室温搅拌的(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(5g，31.7mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(3mL)中的溶液中，添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(14.72g，47.6mmol)和Na2CO3(6.73g，63.5mmol)。将反应混合物用氩气吹洗30分钟，然后添加四(三苯基膦)-钯(0)(3.67g，3.17mmol)。反应混合物在100℃搅拌16小时，然后冷却，用水(50mL)稀释且用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机相用盐水溶液(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(7g，18.53mmol，58.4％产率)，其为灰白色固体。
LC/MS(a)：Rt＝1.44分钟，M/z＝305.32(M+H)+
中间体10：4-(5-(羟基甲基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气下向5-(羟基甲基)-6-甲基-5’,6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1’(2’H)-甲酸叔丁酯(7g，23.00mmol)在EtOAc(100mL)中的溶液中添加氧化铂(IV)(2.61g，11.50mmol)。反应混合物在氢气压力(30psi)在室温搅拌。将催化剂通过硅藻土垫过滤掉且用EtOAc(3x30mL)洗涤。滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(5.5g，68.3％产率)，其为灰白色固体。
LC/MS(a)：Rt＝3.18分钟，M/z＝307.31(M+H)+
中间体11：4-(5-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-4,6-二氟苯氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向在氮气下搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-羟基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(3g，8.28mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加4-(5-(羟基甲基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.80g，12.42mmol)和三苯基膦(4.34g，16.56mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在15分钟期间滴加DEAD(2.62mL，16.56mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用水(30mL)稀释且用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机相用盐水溶液(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(4g，66.6％产率)，其为灰白色固体。
LC/MS(c)：Rt＝4.62分钟，M/z＝651.44(M+H)+
中间体12：1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
将4-(5-((2-(6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-4,6-二氟苯氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g，6.15mmol)和TFA(0.474mL，6.15mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液在氮气下在0-15℃搅拌20小时，然后用水(10mL)和碳酸氢钠溶液稀释。用EtOAc(3x20mL)萃取后，合并的有机相用盐水溶液(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩以得到标题化合物(2.8g，66.9％产率)。
LC/MS(a)：Rt＝2.13分钟，M/z＝551.39(M+H)+
实施例13
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向在氮气下搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(500mg，0.908mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(253mg，1.090mmol)和Cs2CO3(740mg，2.270mmol)。将反应混合物在60℃搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释且用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机相用盐水溶液(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(320mg，53.7％产率)。
LC/MS(a)：Rt＝2.99分钟，M/z＝633.3(M+H)+
实施例14
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(300mg，0.474mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中添加NaOH(37.9mg，0.948mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释且用柠檬酸溶液酸化(pH调节至4)。过滤所得沉淀，用正戊烷洗涤且干燥以得到标题化合物(250mg，84％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(h)：Rt＝2.48分钟，M/z＝605.1(M+H)+
1H-NMR：(CDCl3，ppm)：7.5(t，1H)，7.4(d，1H)，7.3(m，1H)，7.15(d，1H)，6.9(m，2H)，6.65(d，1H)，4.9(s，2H)，4.15(m，2H)，3.1(m，4H)，3.03(q，2H)，2.65(m，2H)，2.5(m，2H)，2.45(s，3H)，2(m，2H)，1.9(m，2H)，1.8(m，4H)
实施例15
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(150mg，0.248mmol)在水(7mL)中的溶液中添加氢氧化钠(9.92mg，0.248mmol)在水(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干20h以得到1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐(129mg，83％产率)，其为灰白色固体。
1H-NMR：(DMSO d6ppm)：7.5(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.36(m，2H)，7.02(t，2H)，6.8(d，1H)，4.87(s，2H)，4.16(m，1H)，4.13(m，1H)，3.18(q，2H)，3(m，2H)，2.88(m，2H)，2.58(m，1H)，2.44(m，2H)，2.37(s，3H)，2.04(m，1H)，1.8至1.68(m，6H)，1.55至1.45(m，2H)
LCMS(a)：Rt＝2.19分钟，M/z＝605.35(M+H)+
实施例16
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向分子筛在甲醇(2mL)中的悬浮液中添加1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(350mg，0.636mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(55.0mg，0.763mmol)在甲醇(2mL)中的溶液，然后添加一滴乙酸。反应混合物在室温在氮气下搅拌2小时。然后添加NaCNBH4(19.97mg，0.318mmol)且将反应混合物在50℃搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释且用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机相用盐水溶液(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目，用5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(300mg，74.5％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(h)：Rt＝3.2分钟，M/z＝607.55(M+H)+
实施例17
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
在5分钟期间向在氮气下搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(310mg，0.511mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中滴加NaOH(40.9mg，1.022mmol)在水(1mL)中的溶液。反应混合物在室温搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释且pH用柠檬酸溶液调节。用CH2Cl2/MeOH(9/1)(3x20mL)萃取后，合并的有机相用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化。制备型HPLC纯化条件:
制备型HPLC柱:
柱:Xbridge(19x250mm)5μ
流动相：10mm碳酸氢铵(Aq)(PH-9NH4OH)
流动相B：乙腈
流速：25ml/min
稀释剂：流动相
方法：0/10,1/10,10/45,11/45,11.5/100,15/100
柱温℃：室温
溶解性:THF+MeOH
级分体积：250ml
将收集的级分冻干。将残余物溶于水(5ml)且用乙酸酸化。用EtOAc萃取后，有机相用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩以得到标题化合物(65mg，21.90％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(c)：Rt＝3.09分钟，M/z＝579.45(M+H)+
1H NMR(CDCl3，ppm)：7.55(m，1H)，7.15(m，1H)，7.05(m，1H)，7(m，1H)，6.85(m，1H)，6.65(m，2H)，5.05(s，2H)，4.85(m，2H)，4.7(m，2H)，3.7(m，2H)，3.55(m，1H)，3.4(m，2H)，3(m，2H)，2.7(m，2H)，2.35(s，3H)，2至1.9(m，8H)，1.8(m，2H)
实施例18
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(65mg，0.112mmol)在水(7mL)中的溶液中添加NaOH(4.49mg，0.112mmol)在水(5mL)中的溶液。反应混合物在室温搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干20小时以得到标题化合物(67mg，97％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(c)：Rt＝3.06分钟，M/z＝579.43(M+H)+
1H NMR(DMSOd6ppm)：7.5(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.36(m，2H)，7.03(2d，2H)，6.8(d，1H)，4.87(s，2H)，4.53(t，2H)，4.44(t，2H)，4.16(m，1H)，4.13(m，1H)，3.39(m，1H)，2.88(m，2H)，2.77(m，2H)，2.58(m，1H)，2.37(s，3H)，2.08(m，1H)，1.88至1.68(m，8H)，1.55至1.46(m，2H)
实施例19
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-((四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向在氮气下在0℃搅拌的分子筛在甲醇(2ml)中的悬浮液中添加1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(350mg，0.636mmol)和二氢呋喃-3(2H)-酮(65.7mg，0.763mmol)在甲醇(2mL)中的溶液，然后添加2滴乙酸。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后添加NaCNBH4(39.9mg，0.636mmol)。反应混合物在50℃搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释且用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机相用盐水溶液(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(300mg，73.3％产率)。
LCMS(c)：Rt＝4.09分钟，M/z＝621.46(M+H)+
实施例20
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-((四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向在氮气下搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-((四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(310mg，0.499mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中在5分钟期间滴加NaOH(30.0mg,0.749mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释且pH用柠檬酸溶液调节至5。用10％MeOH/CH2Cl2(9/1)(3x20mL)萃取后，合并的有机相用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化。制备型HPLC纯化条件:
制备型HPLC柱:
kromasil(21.1x250mm)10μ
流动相A：10mm碳酸氢铵(Aq)(PH9)
流动相B：乙腈
流速：20ml/min
稀释剂：MEOH+THF+离心
方法：0/10,1/10,10/45,13/45,13.5/100,18/100
柱温℃:室温
收集的级分在减压下浓缩。将残余物溶于水(5ml)且用乙酸酸化。用EtOAc萃取后，有机相用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩以得到标题化合物(78mg，0.131mmol，26.2％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(c)：Rt＝3.03分钟，M/z＝593.43(M+H)+
实施例21
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-((四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-((四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(78mg，0.132mmol)在水(7mL)中的溶液中添加NaOH(5.26mg，0.132mmol)在水(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干20小时以得到标题化合物(75mg，91％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(c)：Rt＝3.04分钟，M/z＝593.43(M+H)+
1H NMR：(DMSOd6ppm)：7.5(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.4至7.32(m，2H)，7.02(m，2H)，6.8(d，1H)，4.87(s，2H)，4.16(m，1H)，4.13(m，1H)，3.78(m，2H)，3.65(q，1H)，3.47(dd，1H)，2.98(m，1H)，2.9(m，3H)，2.78(m，1H)，2.56(m，1H)，2.36(s，3H)，2.1至1.96(m，4H)，1.8至1.64(m，7H)，1.51(m，2H)
实施例22
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
在0℃向分子筛在甲醇(5mL)中的悬浮液中添加1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(300mg，0.545mmol)和四氢呋喃-3-甲醛(65.5mg，0.654mmol)在甲醇(5mL)中的溶液。反应混合物在氮气下在0℃搅拌2小时。然后添加NaCNBH4(34.2mg，0.545mmol)且将反应混合物在50℃搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释且用EtOAc萃取。有机相用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶100-200目，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(300mg，86％产率)。
LCMS(a)：Rt＝2.11分钟，M/z＝635.47(M+H)+
实施例23
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(300mg，0.473mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中添加NaOH(37.8mg，0.945mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释且pH用柠檬酸溶液调节至4。用MeOH/CH2Cl2(9/1)萃取后，有机相用无水Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化。制备型HPLC纯化条件:
制备型HPLC柱:
kromasil(250*21.2*10u)
流动相：MP-A：10mM碳酸氢铵(Aq)MP-B：乙腈
流速：20ml/min
溶解：H2O+THF
方法：0/20,10/50,15/50,15.1/20,20/20
柱温℃：室温
级分体积：150ml
将收集的级分冻干且将残余物溶于水(5ml)且用乙酸酸化。用EtOAc萃取后，有机相用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩以得到标题化合物(60mg，19.66％产率)。
LCMS(c)：Rt＝3.03分钟，M/z＝607.42(M+H)+
实施例24
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(58mg，0.096mmol)在水(7mL)中的溶液中添加NaOH(3.82mg，0.096mmol)在水(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干20小时以得到标题化合物(55mg，91％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(c)：Rt＝3.04分钟，M/z＝607.48(M+H)+
1H NMR(DMSOd6ppm)：7.5(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.38(m，2H)，7.02(d，2H)，6.8(d，1H)，4.87(s，2H)，4.16(m，1H)，4.13(m，1H)，3.71(m，2H)，3.6(q，1H)，3.38(m，1H)，3至2.85(m，4H)，2.55(m，1H)，2.43(m，1H)，2.36(s，3H)，2.26(m，2H)，2.1至1.9(m，4H)，1.8至1.65(m，6H)，1.56至1.46(m，3H)
实施例25
1-(6-(2-((6-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向在氮气下搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(500mg，0.908mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(740mg，2.270mmol)和2-氯乙腈(82mg，1.090mmol)。将反应混合物在70℃搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释且用EtOAc(3x 20mL)萃取。有机相用盐水溶液(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(250mg，40.2％产率)。
LC/MS(a)：Rt＝2.31分钟，M/z＝590.42(M+H)+
实施例26
1-(6-(2-((6-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向在氮气下在0℃搅拌的1-(6-(2-((6-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(250mg，0.424mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中在15分钟内滴加NaOH(20.35mg，0.509mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌16小时，然后在减压下浓缩且用水(10mL)稀释。水相用乙酸酸化(pH调节至～5)且过滤所得沉淀且用戊烷洗涤。固体通过HPLC纯化。
制备型HPLC纯化条件：
柱：Xbridge(19x150mm)
流动相：流动相A：10mm碳酸氢铵
流动相B：乙腈
流速：30ml/min
稀释剂：流动相
方法：0/10,1/10,10/45,11/45,11.5/100,15/100
柱温℃：室温
溶解：ACN+THF+MeOH
收集的级分在减压下浓缩以去除CH3CN，然后水相用乙酸酸化(pH调节至～5)。用EtOAc萃取后，有机相用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。产物进一步通过制备型TLC纯化(硅胶GF 254，用8％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱)。得到标题化合物(40mg，16.48％产率)，其为灰白色固体。
LC/MS(b)：Rt＝4.48分钟，M/z＝562.35(M+H)+
实施例27
1-(6-(2-((6-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(2-((6-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(40mg，0.071mmol)在水(3mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(5.98mg，0.071mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干20小时以得到标题化合物(31mg，68.3％产率)，其为灰白色固体。
LC/MS(e)：Rt＝3.11分钟，M/z＝562(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：7.51(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.36(m，2H)，7.03(t，2H)，6.8(d，1H)，4.87(s，2H)，4.16(m，1H)，4.13(m，1H)，3.73(s，2H)，2.89(m，4H)，2.56(m，1H)，2.37(s，3H)，2.27(m，2H)，2.1(m，1H)，1.86至1.7(m，6H)，1.51(m，2H)
实施例28
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基羰基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向氧杂环丁烷-3-甲酸(111mg，1.090mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加HATU(621mg，1.634mmol)且将反应混合物在室温搅拌5分钟。冷却后，缓慢添加1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(600mg，1.090mmol)，然后添加DIPEA(0.571mL，3.27mmol)，且所得反应混合物在25℃搅拌12小时，然后用冷水(60mL)稀释且用EtOAc萃取(3x 50mL)。合并的有机相用盐水溶液(80mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(250mg，25.8％产率)，其为无色粘性液体。
LCMS(f)：Rt＝5.81分钟，M/z＝634.9(M+H)+
实施例29
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基羰基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基羰基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(250mg，0.394mmol)在EtOH(3mL)和水(0.3mL)中的溶液中滴加NaOH(0.788mL，0.788mmol)。所得混合物在25℃搅拌12小时，然后用10％柠檬酸溶液酸化(pH调节至5)以得到胶体，将其过滤且用水洗涤。残余物通过制备型HPLC纯化。
制备型HPLC条件:
MP-A：5mM碳酸氢铵(Aq)MP-B：乙腈
柱：Xterra RPC18(19x250)mm 10μ
方法：0/10,1/10,10/50,12/50,12.5/100
流速：19ml/min
溶解：THF+CAN
将收集的级分进行冻干以得到标题化合物(80mg，32.9％产率)，其为白色固体。
LCMS(a)：Rt＝1.80分钟，M/z＝607.26(M+H)+
实施例30
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基羰基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐，
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基羰基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(117mg，0.193mmol)在水(5mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(16.20mg，0.193mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干12小时以得到标题化合物(122mg，99％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(a)：Rt＝2.05分钟，M/z＝607.3(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：7.49(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.4至7.33(m，2H)，7.04(d，1H)，7(d，1H)，6.79(d，1H)，4.87(s，2H)，4.7(m，3H)，4.63(m，1H)，4.5(m，1H)，4.13(m，3H)，3.45(m，1H)，3.03(m，1H)，2.86(m，3H)，2.67(m，1H)，2.36(s，3H)，1.95(m，1H)，1.83至1.73(m，4H)，1.57至1.47(m，4H)
实施例31
1-(6-(3,5-二氟-2-((6-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(600mg，1.090mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加2-羟基乙酸(83mg，1.090mmol)和HATU(621mg，1.634mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后滴加DIPEA(0.571mL，3.27mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12小时，然后用冷水(60mL)稀释且用EtOAc萃取(3x50mL)。合并的有机相用盐水溶液(80mL)洗涤用无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(硅胶，用EtOAc洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(260mg，32.1％产率)，其为无色粘性液体。
LCMS(a)：Rt＝2.18分钟，M/z＝609.20(M+H)+
实施例32
1-(6-(3,5-二氟-2-((6-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向1-(6-(3,5-二氟-2-((6-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(260mg，0.427mmol)在EtOH(4mL)和水(2mL)中的溶液中添加NaOH(0.513mL，0.513mmol)。反应混合物在室温搅拌且通过TLC监测。反应完成后，EtOH在减压下蒸发。水相用10％柠檬酸溶液酸化(pH调节至～5)。将所得胶体沉淀过滤，用水洗涤且干燥。产物通过制备型HPLC纯化。
制备型HPLC条件:
MP-A：5mM碳酸氢铵(Aq)MP-B：乙腈
柱：Xterra RPC18(19x250)mm 10μ
方法：0/10,1/10,10/50,12/50,12.5/100
流速：19ml/min
溶解：THF+ACN
将收集的级分冻干以得到标题化合物(72mg，28.7％产率)，其为白色固体。
LCMS(a)：Rt＝1.75分钟，M/z＝581.23(M+H)+
实施例33
1-(6-(3,5-二氟-2-((6-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(3,5-二氟-2-((6-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(70mg，0.121mmol)在水(5mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(10.13mg，0.121mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干12小时以得到标题化合物(100％产率)，其为灰白色固体。
LC/MS(a)：Rt＝1.99分钟，M/z＝581.27(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：7.48(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.34(m，2H)，6.99(dd，2H)，6.77(d，1H)，4.89(s，2H+m，1H)，4.45(m，1H)，4.1(m，4H)，3.82(m，1H)，3.04(m，1H)，2.85(m，3H)，2.68(m，1H)，2.33(s，3H)，1.95(m，1H)，1.82至1.72(m，4H)，1.62至1.44(m，4H)
中间体13：1-(6-(2-((4-溴-2-甲基苄基)氧基)-3-氯苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向在氮气氛搅拌的1-(6-(3-氯-2-羟基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(2.5g，6.93mmol)和4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基苯(2.195g，8.31mmol)在丙酮(50ml)中的溶液中添加Cs2CO3(4.51g，13.86mmol)。反应混合物在60℃加热20小时，然后冷却且在减压下浓缩。将水(50mL)添加至残余物。用EtOAc(3x 50mL)萃取后，合并的有机相用NaCl饱和溶液(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过combiflash柱色谱纯化(用6-8％EtOAc：己烷洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(3.1g，81％产率)，其为无色胶状物。
LC/MS(b)：Rt＝2.8分钟，M/z＝545.25(M+H)+
中间体14:4-(4-((2-氯-6-(6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-甲基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在氩气氛向1-(6-(2-((4-溴-2-甲基苄基)氧基)-3-氯苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(2.6g，4.78mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.217g，7.17mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(75mL)和水(5mL)中的溶液中添加Na2CO3(1.013g，9.56mmol)。将氩气吹洗通过反应混合物20分钟，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(0.552g，0.478mmol)。再吹洗5分钟后，反应混合物在100℃加热16小时，然后冷却且通过硅藻土垫过滤。沉淀用EtOAc(3x 25mL)洗涤。合并的滤液在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(非极性杂质用2-6％EtOAc的己烷溶液去除且产物用8-10％EtOAc的己烷溶液洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(2.1g，65.8％产率)，其为淡黄色胶状物。
LC/MS(c)：Rt＝4.89分钟，M/z＝646.3(M+H)+
中间体15：4-(4-((2-氯-6-(6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向在25℃在氮气氛搅拌的4-(4-((2-氯-6-(6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-甲基苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.1g，3.25mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液小心添加氧化铂(IV)(0.369g，1.625mmol)。然后将反应混合物在氢气压下在25℃搅拌16小时。将催化剂通过硅藻土垫过滤掉且用EtOAc(3x 25mL)洗涤。滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(1.7g，63.1％产率)，其为淡黄色胶状物。
LC/MS(c)：Rt＝4.95分钟，M/z＝648.38(M+H)+
中间体16：1-(6-(3-氯-2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)-吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向在0℃在氮气氛搅拌的4-(4-((2-氯-6-(6-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g，2.62mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中滴加TFA(1.01mL，13.11mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌4小时，然后在减压下浓缩。残余物用冷水(15mL)稀释且水相在0℃用饱和NaHCO3溶液碱化(至pH～10)。在用CH2Cl2(3x 50mL)萃取后，合并的有机相用饱和NaCl(aq)溶液(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱纯化(Al2O3)，非极性杂质用50-70％EtOAc的己烷溶液去除且产物用10％MeOH的CH2Cl2溶液分离。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(780mg，52.8％产率)，其为浅棕色胶状物。
LC/MS(a)：Rt＝2.07分钟，M/z＝548.34(M+H)+
实施例34
1-(6-(3-氯-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向在0℃在氮气氛搅拌的分子筛(250mg)在MeOH(15mL)中的悬浮液中添加1-(6-(3-氯-2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(680mg，1.241mmol)，然后添加氧杂环丁烷-3-酮(134mg，1.861mmol)。将反应混合物搅拌2小时，保持浴温度在0℃。然后在0℃添加氰基硼氢化钠(195mg，3.10mmol)且将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在50℃加热16小时且冷却。反应混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇(2x 15mL)洗涤且滤液在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化(用EtOAc/己烷3/7至EtOAc 100％洗脱)。将收集的级分减压浓缩以得到标题化合物(460mg，52.3％产率)，其为无色胶状物。
LC/MS(a)：Rt＝2.04分钟，M/z＝604.34(M+H)+
实施例35
1-(6-(3-氯-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向在0℃搅拌的1-(6-(3-氯-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(460mg，0.761mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中滴加氢氧化钠(2.284mL 1M溶液，2.284mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时，然后在减压下浓缩。用冷水(10mL)稀释后，在0℃将水相用10％柠檬酸溶液酸化(pH调节至～5)。在布氏漏斗上过滤所得沉淀且用水(2x 15mL)洗涤，然后用正戊烷(3x 15mL)洗涤且干燥。产物通过制备型HPLC纯化。
制备型HPLC条件:
柱：X Bridge C 18(150X4.6mm，3.5μ)
流动相：A：0.01M碳酸氢铵；B：ACN
梯度：时间/％B：0/10,1/10,10/50,15/50,18/98,20/98,20.1/10,25/10
柱温：室温,
流速:1.0ml/min
稀释剂：ACN
收集体积：800mL
将收集级分收集且冻干以得到白色固体，向其添加水(15mL)。将混合物搅拌15分钟且将沉淀过滤且在高真空干燥以得到标题化合物(138mg，30.2％产率)，其为灰白色固体。
LC/MS(j)：Rt＝3.76分钟，M/z＝574.1(M-H)+
实施例36
1-(6-(3-氯-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(3-氯-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(138mg，0.24mmol)在水(5mL)中的溶液中滴加氢氧化钠(0.24mL的1M溶液，0.24mmol)且将反应混合物在25℃搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干16小时以得到标题化合物(150mg，定量产率)，其为白色固体。
LC/MS(a)：Rt＝1.7分钟，M/z＝576.46(M+H)+
1H NMR(DMSOd6ppm)：7.6(dd，1H)，7.51(m，2H)，7.25(t，1H)，7.13(d，1H)，7(m，2H)，6.94(d，1H)，6.78(d，1H)，4.7(s，2H)，4.53(t，2H)，4.44(t，2H)，4.14(m，2H)，3.4(m，1H)，2.87(m，2H)，2.78(m，2H)，2.44(m，1H)，2.15(s，3H)，1.96(m，1H)，1.87至1.61(m，8H)，1.51(m，2H)
实施例37
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向分子筛(1g)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加1-(6-(3,5-二氟-2-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(450mg，0.818mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(0.057mL,0.98mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3小时，然后分批添加NaCNBH3(0.066g，1.06mmol)。将反应混合物在50℃搅拌12小时，然后减压浓缩。粗残余物在EtOAc(20mL)和水(10mL)之间分配。分离有机相且水相进一步用EtOAc(2x30mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。产物通过柱色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH 99/1至98/2洗脱以去除非极性杂质，然后用CH2Cl2/MeOH 92/8洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(200mg，40％产率)。
LC/MS(d)：Rt＝4.55分钟，M/z＝606.25(M+H)+
实施例38
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
在0℃向1-(6-(3,5-二氟-2-(2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苄基氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(200mg，0.33mmol)在EtOH(5mL)中的搅拌溶液中添加NaOH溶液(26mg在2mL水中，0.65mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12小时，然后在减压下浓缩以去除EtOH。用水(10mL)稀释后，pH用5％柠檬酸溶液调节至5。将所得沉淀过滤，用水(10mL)洗涤，然后用正戊烷(10mL)洗涤，且真空干燥以得到标题化合物(190mg，100％产率)，其为灰白色固体。
LC/MS(a)：Rt＝1.96分钟，M/z＝578.62(M+H)+
实施例39
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(165mg，0.286mmol)在水(7mL)中的溶液中添加NaOH(11.42mg，0.286mmol)在水(5mL)中的溶液。反应混合物在25℃搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干12小时以得到标题化合物(158mg，91％产率)，其为灰白色固体。
LC/MS(a)：Rt＝1.86分钟，M/z＝578.48(M+H)+
1H NMR(DMSOd6ppm)：7.5(dd，1H)，7.36(m，2H)，7.1(d，1H)，7.03(m，3H)，6.8(d，1H)，4.82(s，2H)，4.53(t，2H)，4.44(t，2H)，4.14(m，2H)，3.4(m，1H)，2.88(m，2H)，2.79(m，2H)，2.44(m，1H)，2.2(s，3H)，1.95(m，1H)，1.84(m，2H)，1.78至1.48(m，8H)
实施例40
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-((四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向分子筛(1g)在MeOH(25mL)中的搅拌溶液中添加1-(6-(3，5-二氟-2-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(300mg，0.0546mmol)和二氢呋喃-3(2H)-酮(0.05mL，0.65mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3小时。然后分批添加NaCNBH3(0.0446g，0.70mmol)且将反应混合物在50℃搅拌12小时，然后减压浓缩。粗残余物在EtOAc(20mL)和水(10mL)之间分配。分离有机相且水相进一步用EtOAc(2x30mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。产物通过柱色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH 99/1至98/2洗脱，然后用CH2Cl2/MeOH92/8洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(220mg，88％产率)，其为胶粘液体。
LC/MS(a)：Rt＝2.3分钟，M/z＝620.4(M+H)+
实施例41
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-((四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向在0℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-((四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(220mg，0.355mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加NaOH(28.4mg，0.710mmol)在水(2mL)中的溶液。添加后将反应混合物在25℃搅拌12小时，然后在减压下浓缩以去除EtOH。粗物质用水(30mL)稀释，pH用5％柠檬酸溶液调节至5。过滤所得沉淀，用水(10mL)洗涤，然后用正戊烷(10mL)洗涤且真空干燥以得到标题化合物，其为灰白色固体(160mg，72.9％产率)。
LC/MS(a)：Rt＝1.9分钟，M/z＝592.38(M+H)+
实施例42
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-((四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-((四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(160mg，0.270mmol)在水(7mL)中的溶液中添加NaOH(10.82mg，0.270mmol)在水(5mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干12小时以得到标题化合物(144mg，84％产率)，其为灰白色固体。
LC/MS(a)：Rt＝1.9分钟，M/z＝592.48(M+H)+
1H NMR(DMSOd6ppm)：7.51(dd，1H)，7.36(m，2H)，7.1至6.98(m，4H)，6.82(d，1H)，4.81(s，2H)，4.16(m，2H)，3.78(m，2H)，3.65(m，1H)，3.47(m，1H)，3至2.85(m，4H)，2.78(m，1H)，2.43(m，1H)，2.2(s，3H)，2.11至1.95(m，4H)，1.8至1.49(m，9H)
实施例43
1-(6-(2-((4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向分子筛(20mg)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(200mg，0.364mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(76mg，0.437mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3小时。然后分批添加NaCNBH3(29.7mg，0.473mmol)且将反应混合物在40℃搅拌12小时，然后在减压下浓缩以去除MeOH。粗残余物在EtOAc(20mL)和水(5mL)之间分配。将有机相分离且水相进一步用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的有机相用盐水溶液(10mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。产物通过柱色谱纯化(用5-10％EtOAc的石油醚溶液梯度洗脱以去除非极性杂质，然后用EtOAc/石油醚，1/1洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(180mg，69.1％产率)，其为胶粘固体。
LC/MS(b)：Rt＝4.92分钟，M/z＝590.24(M+H)+
实施例44
1-(6-(2-((4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向1-(6-(2-((4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(180mg，0.305mmol)在EtOH(3mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(24.42mg，0.610mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在25℃搅拌12小时，然后减压浓缩以去除乙醇。粗残余物用水(10mL)稀释且pH用5％柠檬酸溶液调节至5。过滤所得沉淀，用水(10mL)洗涤，然后用正戊烷(10mL)洗涤且真空干燥。产物通过制备型HPLC纯化。
制备型HPLC条件:
柱:XBridge C18(19x150)mm 5μ
MP-A：5mM乙酸铵(Aq)MP-B乙腈
方法：T/％B＝0/10，10/50,12/50，12.5/100，12/100，12.5/47
流速：19ml/min
溶解：ACN+MeOH+THF
级分体积:250ml
收集的级分在减压下浓缩以去除CH3CN，然后水相用EtOAc萃取。有机相用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩以得到标题化合物(75mg，42.8％产率)，其为灰白色固体。
LC/MS(e)：Rt＝3.76分钟，M/z＝560.52(M-H)+
实施例45
1-(6-(2-((4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(2-((4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(75mg，0.134mmol)在水(5mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(11.22mg，0.134mmol)在水(2mL)的溶液。将反应混合物在25℃搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干12小时以得到标题化合物(70mg，89％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(e)：Rt＝3.42分钟，M/z＝562.47(M+H)+
1H NMR(DMSOd6ppm)7.5(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.1至6.98(m，4H)，6.8(d，1H)，4.81(s，2H)，4.15(m，1H)，4.12(m，1H)，3(m，2H)，2.88(m，2H)，2.44(m，1H)，2.23(m，2H)，2.2(s，3H)，1.98(m，1H)，1.77(m，2H)，1.68(m，2H)，1.63至1.57(m，2H)，1.55至1.45(m，4H)，0.41(m，2H)，0.3(m，2H)
实施例46
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向在0℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(300mg,0.546mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(356mg，1.092mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(114mg，0.819mmol)。将反应混合物在80℃搅拌4小时，然后冷却至室温且在减压下浓缩。粗残余物在乙酸乙酯(25mL)和水(20mL)之间分配。分离有机相且水相进一步用EtOAc(2x30mL)萃取。合并的有机层用碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩以得到标题化合物(200mg；30.2％产率)，其为胶粘固体。
LCMS(a)：Rt＝2.27分钟，M/z＝608.54(M+H)+
实施例47
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向在0℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(200mg，0.329mmol)在EtOH(5mL)中的溶液添加NaOH(26.3mg，0.658mmol)在水(3mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌12小时，然后在减压下浓缩以去除EtOH。粗残余物用水(10mL)稀释且pH用5％柠檬酸溶液调节至5。过滤所得沉淀，用水(10mL)洗涤，然后用正戊烷(5ml)洗涤且真空干燥以得到标题化合物(170mg，88％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(a)：Rt＝1.97分钟，M/z＝580.32(M+H)+
实施例48
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(170mg，0.293mmol)在水(7mL)中的溶液中添加NaOH(11.73mg，0.293mmol)在水(5mL)中的溶液。反应混合物在25℃搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干12小时以得到标题化合物(180mg，97％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(a)：Rt＝1.96分钟，M/z＝580.53(M+H)+
1H NMR(DMSO d6ppm):7.54(dd，1H)，7.37(m，2H)，7.09(m，2H)，6.98(m，2H)，6.86(d，1H)，4.82(s，2H)，4.24(m，1H)，4.21(m，1H)，3.49(m，2H)，3.25(s，3H)，3.05(m，2H)，2.95(m，2H)，2.65(m，2H)，2.46(m，2H)，2.19(s，3H)，2.16(m，2H)，1.88(m，2H)，1.71至1.64(m，4H)，1.54(m，2H)
实施例49
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
在0℃向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(400mg，0.728mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液中添加2-溴乙醇(109mg，0.873mmol)和Cs2CO3(474mg，1.455mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在80℃搅拌24小时且用水(10mL)稀释。用EtOAc(3x30mL)萃取后，合并的有机相用水洗涤(2x20mL)，用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(用CH2Cl2/MeOH，99/1至98/2洗脱以去除非极性杂质，然后用CH2Cl2/MeOH，92/8洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(160mg，32.3％产率)，其为胶粘固体。
LC/MS(a)：Rt＝2.26分钟，M/z＝594.23(M+H)+
实施例50
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向在0℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(160mg，0.269mmol)在EtOH(3mL)中的溶液添加NaOH(21.56mg，0.539mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在25℃搅拌12小时且减压浓缩以去除EtOH。粗残余物用水(10mL)稀释且pH用5％柠檬酸溶液调节至5。过滤所得沉淀，用水洗涤，然后用正戊烷洗涤且真空干燥以得到标题化合物(55mg，34.8％产率)，其为灰白色固体。
LC/MS(g)：Rt＝4.58分钟，M/z＝566.2(M+H)+
实施例51
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(55mg，0.097mmol)在水(5mL)中的溶液中添加NaOH(3.89mg，0.097mmol)在水(2mL)中的溶液。反应混合物在25℃搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干12小时以得到标题化合物(60mg，定量产率)，其为灰白色固体。
LC/MS(g)：Rt＝4.59分钟，M/z＝566.2(M+H)+
1H NMR(DMSO d6ppm)：7.5(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.08(m，2H)，7(m，2H)，6.8(d，1H)，4.8(s，2H)，4.4(bs，1H)，4.15(m，2H)，3.5(t，2H)，2.95(m，2H)，2.9(m，2H)，2.4(t，3H)，2.2(s，3H)，2(m，3H)，1.8至1.6(m，6H)，1.5(m，2H)
实施例52
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(200mg，0.364mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(296mg，0.910mmol)，然后滴加3-溴-1,1,1-三氟丙烷(0.056mL，0.546mmol)。将反应混合物在80℃搅拌12小时，然后冷却且在硅藻土垫上过滤。滤液在减压下浓缩。粗残余物在EtOAc(50mL)和水(20mL)之间分配。分离有机相且水相进一步用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的有机相用盐水溶液(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(初始用EtOAc/己烷6/94洗脱以去除非极性杂质，然后用EtOAc/己烷10/90洗脱)。收集纯的级分且在减压下浓缩该标题化合物(60mg，25.02％产率)，其为棕色液体。
LCMS(a)：Rt＝2.78分钟，M/z＝646.3(M+H)+
实施例53
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向在0℃冷却的1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(210mg，0.325mmol)在EtOH(5mL)和水(1.25mL)中的溶液中，滴加NaOH(0.650mL,1M溶液，0.650mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12小时，然后在减压下浓缩。残余物用水稀释且pH用5％柠檬酸溶液调节至5。过滤所得沉淀，用水洗涤且干燥以得到标题化合物(90mg，41.4％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(e)：Rt＝3.46分钟，M/z＝618.52(M+H)+
实施例54
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(90mg，0.146mmol)在水(10mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(12.24mg，0.146mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干12小时以得到标题化合物(90mg，88％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(a)：Rt＝2.05分钟，M/z＝618.31(M+H)+
1H NMR(DMSO d6ppm)：7.5(dd，1H)，7.36(m，2H)，7.08(m，2H)，7.01(m，2H)，6.81(d，1H)，4.81(s，2H)，4.16(m，1H)，4.13(m，1H)，2.96(m，2H)，2.89(m，2H)，2.52(m，2H)，2.46(m，2H)，2.2(s，3H)，2.03(m，3H)，1.8至1.7(m，4H)，1.65至1.49(m，5H)
实施例55
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
在氮气氛向2-羟基乙酸(66.4mg，0.873mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液中添加1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(400mg，0.728mmol)，然后添加HATU(415mg，1.092mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后滴加DIPEA(0.380mL，2.183mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶于EtOAc(25mL)且用水(3x 15mL)洗涤，然后用饱和NaCl(aq)溶液(15mL)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗产物通过combiflash柱色谱纯化(用EtOAc/己烷，65/35至75/25洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(242mg，49.7％产率)，其为浅棕色胶状物。
LC/MS(j)：Rt＝5.38分钟，M/z＝608(M+H)+
实施例56
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向在0℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(240mg，0.395mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中滴加氢氧化钠(1.185mL，1M溶液，1.185mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时，然后在减压下浓缩以去除EtOH。将冷水(10mL)添加至粗残余物且在0℃将pH用柠檬酸(10％水溶液)调节至5。过滤所得沉淀，用水(3x 10mL)洗涤，然后用正戊烷洗涤(2x 10mL)且干燥。产物通过combiflash柱色谱纯化(用洗脱CH2Cl2/MeOH，95/5至94/6)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(80mg，33.8％产率)，其为浅棕色胶状物。
LC/MS(a)：Rt＝2.31分钟，M/z＝580.42(M+H)+
实施例57
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向在0℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(80mg，0.138mmol)在水(2.5mL)中的溶液中，滴加氢氧化钠(0.138mL，1M溶液，0.138mmol)。将反应混合物在25℃搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干16小时以得到标题化合物(80mg，93％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(a)：Rt＝2.3分钟，M/z＝580.45(M+H)+
1H NMR(DMSO d6ppm)：7.49(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.06至6.95(m，4H)，6.78(d，1H)，4.83(s，2H)，4.48(m，1H)，4.1(m，4H)，3.82(m，1H)，3.03(m，1H)，2.88(m，2H)，2.68(m，2H)，2.19(s，3H)，1.95(m，1H)，1.74(m，4H)，1.53至1.45(m，4H)
实施例58
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向在0℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(400mg，0.728mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中，添加2-甲氧基乙酸(79mg，0.873mmol)和HATU(415mg，1.092mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后分批添加DIPEA(0.381mL，2.183mmol)且将反应混合物在25℃搅拌12小时，然后用水(10mL)稀释。用EtOAc(3x30ml)萃取后，合并的有机相用水(2x20ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(100-200目硅胶，用CH2Cl2/MeOH，99/1至98/2洗脱，以去除非极性杂质，然后用CH2Cl2/MeOH，92/8洗脱)，收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(400mg，75％产率)，其为胶粘固体。
LC/MS(b)：Rt＝5.35分钟，M/z＝622.34(M+H)+
实施例59
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(400mg，0.643mmol)在EtOH(5mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(51.5mg，1.287mmol)在水(2mL)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在25℃搅拌12小时且在减压下浓缩以去除EtOH。粗残余物用水(10mL)稀释且pH用5％柠檬酸溶液调节至5。过滤所得沉淀，用水(10mL)洗涤，然后用正戊烷(10ml)洗涤且真空干燥。产物通过制备型HPLC纯化。
制备型HPLC条件:
柱：XBridge C18(250*30)5u
MP-A：5mM碳酸氢铵(Aq)MP-B：乙腈
方法：Isocratic(A:B)＝25:75
流速：30ml/min
溶解：ACN+MeOH+THF(过量)+H2O
级分体积：500ml
收集的级分在减压下浓缩以去除ACN，然后添加EtOAc(20ml)。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩以得到标题化合物(95mg，24.62％产率)，其为灰白色固体。
LC/MS(e)：Rt＝2.99分钟，M/z＝594.46(M+H)+
实施例60
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(60mg，0.101mmol)在水(5mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(8.49mg，0.101mmol)在水(2mL)中的溶液。反应混合物在25℃搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干12小时以得到标题化合物(59mg，94％产率)，其为灰白色固体。
LC/MS(a)：Rt＝2.42分钟，M/z＝594.26(M+H)+
1H NMR(CD3OD，ppm)：7.46(dd，1H)，7.29(m，1H)，7.05(t，2H)，7.02至6.94(m，3H)，6.76(d，1H)，4.84(s，2H)，4.62(m，1H)，4.34(m，2H)，4.19(q，2H)，3.96(m，1H)，3.42(s，3H)，3.15(m，1H)，2.88(m，2H)，2.75(m，2H)，2.34(m，1H)，2.24(s，3H)，1.93(m，2H)，1.86(m，2H)，1.76至1.55(m，4H)
实施例61
1-(6-(2-((4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向在0℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(500mg，0.910mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液中，添加2-氰基乙酸(93mg，1.092mmol)和HATU(519mg，1.365mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后滴加DIPEA(0.477mL，2.73mmol)且反应混合物在25℃搅拌12小时，然后用水(20ml)稀释。用EtOAc(3x30ml)萃取后，合并的有机相用水(2x20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(100-200目硅胶，用CH2Cl2/MeOH 99/1至98/2洗脱以去除非极性杂质，然后用CH2Cl2/MeOH 95/5洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(350mg，56.0％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(e)：Rt＝4.26分钟，M/z＝617.39(M+H)+
实施例62
1-(6-(2-((4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向1-(6-(2-((4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(350mg，0.568mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加三甲基硅醇钾(146mg，1.135mmol)。将反应混合物在40℃搅拌3小时，然后冷却至0℃。pH用5％柠檬酸溶液调节至5，然后用水(10mL)稀释。用EtOAc(3x20mL)萃取后，合并的有机相用水(2x20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化。
制备型HPLC条件:
柱：Xbridge C18(30x250)mm 5μ
MP-A：5mM碳酸氢铵(Aq)MP-B：乙腈
方法：T/％B＝0/30,10/60,10.5/100,18/100,18.5/30
流速：30ml/min
溶解：THF+ACN+MEOH
级分体积：500ml
收集的级分在减压下浓缩以去除乙腈，然后添加EtOAc(20ml)。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩以得到标题化合物(95mg，27.5％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(g)：Rt＝4.8分钟，M/z＝589.2(M+H)+
实施例63
1-(6-(2-((4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(2-((4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(95mg，0.161mmol)在水(5mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(13.56mg，0.161mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干12小时以得到标题化合物(91mg，91％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(a)：Rt＝2.45分钟，M/z＝589.22(M+H)+
1H NMR(d6-DMSO，ppm)：7.49(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.1(d，1H)，7.03(m，2H)，6.98(m，1H)，6.79(d，1H)，4.83(s，2H)，4.45(m，1H)，4.14至4(m，4H)，3.76(m，1H)，3.11(m，1H)，2.88(m，2H)，2.75至2.64(m，2H)，2.2(s，3H)，1.95(m，1H)，1.76至1.6(m，5H)，1.52至1.44(m，3H)
实施例64
1-(6-(2-((4-(1-(2-环丙基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向在0℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(600mg，1.092mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，添加2-环丙基乙酸(131mg，1.310mmol)和HATU(623mg，1.637mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后滴加DIPEA(0.572mL，3.27mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12小时，然后在水(10ml)和EtOAc(20mL)之间分配。分离有机相且水相进一步用EtOAc(2x30mL)萃取。合并的有机相用水(2x20ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(100-200目硅胶，初始用EtOAc/己烷，10/90至20/80洗脱以去除非极性杂质，然后用EtOAc/己烷80/20洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(400mg，53.3％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(a)：Rt＝3.19分钟，M/z＝6.26(M+H)+
实施例65
1-(6-(2-((4-(1-(2-环丙基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向在0℃搅拌的1-(6-(2-((4-(1-(2-环丙基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(400mg，0.633mmol)在EtOH(10mL)和水(4mL)中的溶液中，添加NaOH(1.266mL，1M溶液，1.266mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在25℃搅拌12小时，然后在减压下浓缩以去除乙醇。粗产物用水(10ml)稀释且pH用5％柠檬酸溶液调节至5。过滤所得沉淀，用水(10mL)洗涤且真空干燥以得到标题化合物(280mg，71.7％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(e)：Rt＝3.22分钟，M/z＝604.35(M+H)+
实施例66
1-(6-(2-((4-(1-(2-环丙基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(2-((4-(1-(2-环丙基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(280mg，0.464mmol)在水(10mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(39.0mg，0.464mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干12小时以得到标题化合物(248mg，84％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(a)：Rt＝2.62分钟，M/z＝604.24(M+H)+
1H NMR(d6-DMSO，ppm)：7.5(t，1H)，7.36(m，2H)，7.11(d，1H)，7.04(m，2H)，7(d，1H)，6.8(d，1H)，4.82(s，2H)，4.56(m，1H)，4.16(m，1H)，4.13(m，1H)，3.93(m，1H)，3.07(m，1H)，2.89(m，2H)，2.7(m，1H)，2.57(m，1H)，2.28(d，2H)，2.20(s，3H)，1.99(m，1H)，1.75(m，4H)，1.55至1.36(m，4H)，0.97(m，1H)，0.45(m，2H)，0.13(m，2H)
实施例67
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向在0℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(600mg，1.092mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，添加四氢呋喃-3-甲酸(152mg,1.310mmol)和HATU(623mg，1.637mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后滴加DIPEA(0.572mL，3.27mmol)且将反应混合物在25℃搅拌12小时，然后在水(15ml)和EtOAc(20mL)之间分配。分离有机相且水相进一步用EtOAc(2x30mL)萃取。合并的有机相用水(2x20ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(100-200目硅胶，初始用EtOAc/己烷10/9至20/80洗脱以去除非极性杂质，然后EtOAc/己烷85/15洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(300mg，41.4％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(e)：Rt＝4.77分钟，M/z＝648.69(M+H)+
实施例68
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向在0℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(300mg，0.463mmol)在EtOH(10mL)和水(4mL)中的溶液中，添加NaOH(0.926mL，1M溶液，0.926mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在25℃搅拌12小时，然后在减压下浓缩以去除乙醇。粗产物用水(10mL)稀释且pH用5％柠檬酸溶液调节至5。过滤所得沉淀，用水(10mL)洗涤，然后干燥以得到标题化合物(250mg，84％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(a)：Rt＝2.54分钟，M/z＝620.20(M+H)+
实施例69
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(250mg,0.403mmol)在水(10mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(33.9mg，0.403mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干12小时以得到标题化合物(190mg，71.6％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(a)：Rt＝2.41分钟，M/z＝620.22(M+H)+
1H NMR(DMSOd6ppm)：7.5(t，1H)，7.36(m，2H)，7.11(d，1H)，7.04(m，3H)，6.8(d，1H)，4.82(s，2H)，4.53(m，1H)，4.14(m，2H)，4.06(m，1H)，3.88(m，1H)，3.7(m，3H)，3.37(m，1H)，3.09(m，1H)，2.89(m，2H)，2.71(m，1H)，2.61(m，1H)，2.21(s，3H)，2.02(m，3H)，1.77(m，4H)，1.51(m，4H)
实施例70
(S)-1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(实施例69)通过SFC纯化。
制备型SFC条件:
柱/尺寸：Lux直链淀粉-2(250X30)mm,5μ
％CO2：50.0％
％共溶剂：50.0％(100％IPA)
总流速:100.0g/min
反压：100.0bar
UV：210nm
重合时间(Stack time):14.0分钟
装载/进样：42.0mg
溶解：MeOH+ACN
第一种洗脱的对映异构体被鉴定为(S)对映异构体且获得为灰白色固体(相比较下，如实施例69所述制备了(R)对映异构体，起始于(R)-四氢呋喃-3-甲酸)。
LC/MS(i)：Rt＝3.86分钟，M/z＝620.23(M+H)+
手性HPLC(a)：纯度＝99.16％，Rt＝2.95分钟
实施例71
(R)-1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
第二种洗脱的对映异构体被鉴定为(R)对映异构体且获得为灰白色固体。
LC/MS(i)：Rt＝3.91分钟，M/z＝620.35(M+H)+
手性HPLC(a)：纯度＝99.56％，Rt＝4.99分钟
实施例72和73
以下实施例使用类似于实施例69所述的步骤制备。
实施例74
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向在0℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(450mg，0.819mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，添加2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸锂(150mg，1.228mmol)和HATU(467mg，1.228mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后滴加DIPEA(0.429mL，2.456mmol)且反应混合物在25℃搅拌12小时，然后在水(10ml)和EtOAc(20mL)之间分配。分离有机相且水相进一步用EtOAc(2x30mL)萃取。合并的有机相用水(2x20ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(100-200目硅胶，初始用CH2Cl2/MeOH 99/1至98/2洗脱，以去除非极性杂质，然后用CH2Cl2/MeOH 95/5洗脱)。收集纯的级分且在减压下浓缩以得到标题化合物(230mg，26.5％产率)，其为胶粘固体。
LCMS(f)：Rt＝4.409分钟，M/z＝648.0(M+H)+
实施例75
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向在0℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(230mg，0.355mmol)在EtOH(10mL)和水(2mL)中的溶液中，添加NaOH(0.710mL，1M溶液，0.710mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在25℃搅拌12小时，然后在减压下浓缩以去除EtOH。粗产物用水(10mL)稀释且pH用5％柠檬酸溶液调节至5。过滤所得沉淀，用水(10mL)洗涤且真空干燥。粗产物通过制备型HPLC纯化。
制备型HPLC方法条件:
柱：XBridge C 18(75X4.6mm，3.5μ)
流动相：A：5mM碳酸氢铵B：ACN
梯度：时间/％B：0/5,0.8/5,5/50,9/98,12/98,12.1/5,15/5
柱温:室温，
流速：0.8ml/min
稀释剂：ACN
级分体积：350mL
收集纯的级分且冻干以得到标题化合物(70mg，30.3％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(e)：Rt＝3.03分钟，M/z＝620.48(M+H)+
实施例76
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(70mg，0.113mmol)在水(10mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(9.49mg，0.113mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干12小时以得到标题化合物(55mg，70.5％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(a)：Rt＝2.43分钟，M/z＝620.22(M+H)+
1H NMR(d6-DMSO，ppm)：7.5(dd，1H)，7.36(m，2H)，7.11(d，1H)，7.03(m，3H)，6.8(d，1H)，4.82(s，2H)，4.66(dd，2H)，4.49(m，1H)，4.27(m，2H)，4.16(m，1H)，4.12(m，1H)，3.96(m，1H)，3.23(m，1H)，3.07(m，1H)，2.89(m，2H)，2.77(m，2H)，2.70(m，1H)，2.56(m，1H)，2.2(s，3H)，1.98(m，1H)，1.75(m，4H)，1.57至1.37(m，4H)
实施例77
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2-(四氢呋喃-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向在0℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(500mg，0.910mmol)在DMF(7mL)中的搅拌溶液中，添加2-(四氢呋喃-3-基)乙酸(142mg，1.092mmol)和BOP-Cl(347mg，1.365mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后滴加DIPEA(0.477mL，2.73mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12小时，然后在水(10ml)和EtOAc(20mL)之间分配。分离有机相且水相进一步用EtOAc(2x30mL)萃取。合并的有机相用水(2x20ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(使用100-200目硅胶，初始用EtOAc/己烷10/90至20/80洗脱以去除非极性杂质，然后用EtOAc/己烷8/2洗脱)。收集纯的级分且在减压下浓缩以得到标题化合物(400mg，49.8％产率)，其为胶粘固体。
LCMS(a)：Rt＝3.01分钟，M/z＝662.34(M+H)+
实施例78
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2-(四氢呋喃-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2-(四氢呋喃-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(400mg，0.604mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加三甲基硅醇钾(155mg，1.209mmol)。将反应混合物在40℃搅拌3小时，然后冷却至0℃。pH用5％柠檬酸溶液调节至5，然后将反应混合物在水(10ml)和EtOAc(25mL)之间分配。分离有机相且水相进一步用EtOAc(2x30mL)萃取。合并的有机相用水(2x10ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化。
制备型HPLC方法条件:
柱：XBridge C 18(75X4.6mm，3.5μ)
流动相：A：5mM碳酸氢铵B：ACN
梯度：时间/％B：0/5,0.8/5,5/50,9/98,12/98,12.1/5,15/5
柱温:室温，流速：0.8ml/min
稀释剂：ACN
级分体积：250ml
将收集的级分冻干以得到标题化合物(90mg，23.07％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(a)：Rt＝2.55分钟，M/z＝634.23(M+H)+
实施例79
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2-(四氢呋喃-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2-(四氢呋喃-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(90mg，0.142mmol)在水(10mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(11.93mg，0.142mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干12小时以得到标题化合物(92mg，98％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(a)：Rt＝2.49分钟，M/z＝634.26(M+H)+
1H NMR(DMSO d6ppm)：7.5(dd，1H)，7.36(m，2H)，7.11(d，1H)，7.04(m，2H)，7(d，1H)，6.8(d，1H)，4.82(s，2H)，4.53(m，1H)，4.16(m，1H)，4.13(m，1H)，3.96(m，1H)，3.83(m，1H)，3.71(m，1H)，3.62(m，1H)，3.24(m，1H)，3.07(m，1H)，2.89(m，2H)，2.7(m，1H)，2.57(m，2H)，2.46(m，2H)，2.2(s，3H)，2(m，2H)，1.75(m，4H)，1.55至1.38(m，5H)
中间体17：1-(6-(2-((4-(1-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向在0℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(600mg，1.092mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，添加3-乙氧基-3-氧代丙酸，锂盐(182mg，1.310mmol)和HATU(623mg，1.637mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后滴加DIPEA(0.572mL，3.27mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12小时，然后在水(15ml)和EtOAc(20mL)之间分配。分离有机相且水相进一步用EtOAc(2x30mL)萃取。合并的有机相用水(2x20ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(使用100-200目硅胶，初始用EtOAc/己烷10/90至20/80洗脱以去除非极性杂质，然后用EtOAc/己烷85/15洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(300mg，37.3％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(a)：Rt＝3.08分钟，M/z＝664.54(M+H)+
实施例80
1-(6-(2-((4-(1-(2-羧基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向1-(6-(2-((4-(1-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(250mg,0.377mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中添加三甲基硅醇钾(193mg，1.507mmol)。将反应混合物在40℃搅拌3小时，然后冷却至0℃。pH用5％柠檬酸溶液调节至5。混合物在水(10ml)和EtOAc(20ml)之间分配且分离有机相。水相进一步用EtOAc(2x30mL)萃取。合并的有机相用水(2x20ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩以得到标题化合物(180mg，73.1％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(a)：Rt＝2.40分钟，M/z＝608.14(M+H)+
实施例81
1-(6-(2-((4-(1-(2-羧基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，二钠盐
向1-(6-(2-((4-(1-(2-羧基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(180mg,0.296mmol)在水(10mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(49.8mg，0.592mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干12小时以得到标题化合物(180mg，88％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(a)：Rt＝2.25分钟，M/z＝608.20(M+H)+
1H NMR(DMSO d6ppm)：7.5(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.02(m，4H)，6.79(d，1H)，4.82(s，2H)，4.5(m，1H)，4.14(m，1H)，4.11(m，1H)，4.04(m，1H)，2.97(m，3H)，2.87(m，2H)，2.66(m，2H)，2.19(s，3H)，1.98(m，1H)，1.77至1.66(m，5H)，1.56至1.45(m，3H)
实施例82
1-(6-(2-((4-(1-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向在0℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(600mg，1.092mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，添加2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸，盐酸盐(214mg，1.310mmol)和HATU(623mg，1.637mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后滴加DIPEA(0.953mL，5.46mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12小时，然后用EtOAc(50mL)稀释且用冷水(5x 20mL)洗涤。有机相用饱和盐水溶液(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(100-200目硅胶，用CH2Cl2/MeOH，98/2至97/3洗脱以去除非极性杂质，然后用CH2Cl2/MeOH，97/3至96/4洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(370mg，47.0％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(h)：Rt＝3.22分钟，M/z＝659.1(M+H)+
实施例83
1-(6-(2-((4-(1-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向在0℃搅拌的1-(6-(2-((4-(1-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(300mg，0.455mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中，滴加NaOH(1.366mL，1M溶液，1.366mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12小时，然后在减压下浓缩以去除挥发物。将粗产物溶于水(10mL)且用乙醚(3x 15mL)洗涤。然后在0℃将水相用5％柠檬酸溶液酸化至pH 5，然后用EtOAc(3x 15mL)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(230-400目硅胶，用CH2Cl2/MeOH，99/1洗脱以去除非极性杂质，然后用CH2Cl2/MeOH 98/2至95/5洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(110mg，35.8％产率)，其为白色固体。
LCMS(e)：Rt＝2.98分钟，M/z＝631.44(M+H)+
实施例84
1-(6-(2-((4-(1-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(2-((4-(1-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(110mg,0.174mmol)在水(10mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(14.65mg，0.174mmol)。将反应混合物在25℃搅拌5分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干16小时以得到标题化合物(98mg，85％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(a)：Rt＝2.29分钟，M/z＝631.24(M+H)+
1H NMR(d6-DMSO，ppm)：8.47(s，1H)，7.94(s，1H)，7.5(dd，1H)，7.36(m，2H)，7.11(d，1H)，7.03(m，3H)，6.8(d，1H)，5.31(q，2H)，4.84(s，2H)，4.45(m，1H)，4.15(m，1H)，4.12(m，1H)，4.01(m，1H)，3.17(m，1H)，2.88(m，2H)，2.72(m，2H)，2.21(s，3H)，1.97(m，1H)，1.82至1.65(m，5H)，1.53至1.45(m，3H)
中间体18：1-(6-(2-((4-溴-2-甲氧基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
在25℃向在氮气氛搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-羟基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(2g，5.52mmol)在丙酮(50mL)中的溶液中，添加Cs2CO3(3.60g，11.04mmol)，然后添加4-溴-1-(溴甲基)-2-甲氧基苯(2.318g，8.28mmol)。将反应混合物在70℃搅拌12小时，然后冷却且在减压下浓缩。粗残余物溶于水(25mL)。用EtOAc(3x 35mL)萃取后，合并的有机相用水(25mL)洗涤，然后用饱和NaCl溶液(水溶液，30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(100-200目硅胶，用EtOAc/己烷4/96至6/94洗脱以去除非极性杂质，然后用EtOAc/己烷8/92至10/90洗脱)。收集纯的级分且在减压下浓缩以得到标题化合物(1.8g，58.1％产率)，其为无色胶状物。
LCMS(e)：Rt＝4.56分钟，M/z＝561.27-563.29(M+H)+
中间体19：1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲氧基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向1-(6-(2-((4-溴-2-甲氧基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(775mg，1.38mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶(703mg，2.416mmol)在DME(15mL)和水(0.25mL)中的溶液中添加Na2CO3(293mg，2.76mmol)。氩气吹洗通过反应混合物20分钟，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(160mg，0.138mmol)。用氩气再吹洗5分钟后，反应混合物在100℃加热16小时，然后冷却，通过硅藻土垫过滤且用EtOAc(3x 25mL)洗涤。滤液在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(100-200目硅胶，用EtOAc/己烷8/92至10/90洗脱以去除非极性杂质，然后用EtOAc/己烷12/88至16/84洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(400mg，39.0％产率)，其为无色胶状物。
LCMS(e)：Rt＝4.72分钟，M/z＝646.43(M+H)+
实施例85
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲氧基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲氧基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(400mg，0.620mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中添加氧化铂(IV)(40mg，0.176mmol)。然后反应混合物在氢气压力下搅拌6小时，然后在硅藻土垫上过滤且用EtOAc(3x 5mL)洗涤。滤液在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(100-200目硅胶，用EtOAc/己烷2/98至3/97洗脱以去除非极性杂质，然后用EtOAc/己烷4/96至7/93洗脱)。收集的级分在减压下浓缩。产物然后通过制备型HPLC纯化。
制备型HPLC条件:
MP-A：10mM碳酸氢铵(Aq)
MP-B：乙腈
柱：X Bridge C18(50x19)10u
方法：Isocratic(A:B)＝15:85
流速：17ml/min
溶解：ACN+水+THF
体积：250mL
收集的级分冻干16小时以得到标题化合物(90mg，22.41％产率)，其为白色固体。
LCMS(f)：Rt＝5.13分钟，M/z＝647.9(M+H)+
实施例86
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲氧基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向在0℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲氧基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(90mg，0.139mmol)在THF(0.5mL)和水(0.1mL)中的溶液中，添加NaOH(0.139mL，1M溶液，0.139mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12小时，然后在减压下浓缩以去除挥发物。粗产物溶于水(5mL)且用乙醚(3x 15mL)洗涤。然后在0℃将水相用5％柠檬酸溶液酸化至pH 5。过滤所得沉淀，用冷水洗涤且在高真空干燥以得到标题化合物(75mg，86％产率)，其为白色固体。
LCMS(e)：Rt＝3.46分钟，M/z＝620.41(M+H)+
实施例87
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲氧基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲氧基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(75mg，0.121mmol)在水(5mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(10.17mg，0.121mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌20分钟，然后将其转移至冻干烧瓶且冻干12小时以得到标题化合物(69mg，85％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(a)：Rt＝2.72分钟，M/z＝620.22(M+H)+
1H NMR(DMSO d6ppm)：7.48(t，1H)，7.39(m，1H)，7.33(m，1H)，7.13(d，2H)，6.77(m，3H)，4.85(s，2H)，4.15(m，1H)，4.12(m，1H)，3.68(s，3H)，3.18(q，2H)，3.01(m，2H)，2.88(m，2H)，2.44(m，3H)，1.99(m，1H)，1.78至1.62(m，6H)，1.5(m，2H)
中间体20：4-溴-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲醛
向在氮气氛搅拌的4-溴-2-羟基苯甲醛(3g，14.92mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(9.73g，29.8mmol)，然后添加3-溴氧杂环丁烷(3.07g，22.39mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16小时，然后冷却，且在水(20ml)和EtOAc(30mL)之间分配。分离有机相且水相进一步用EtOAc(2x30mL)萃取。合并的有机相用盐水溶液(30ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩以得到标题化合物(3g，78％产率)，其为棕色固体。
LCMS(e)：Rt＝2.48分钟，M/z＝255.13(M+H)+
中间体21：2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲醛
向4-溴-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯甲醛(1g，3.89mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶(1.699g，5.83mmol)在DME(10mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中分批添加Na2CO3(0.825g，7.78mmol)。添加后，反应混合物用氩气吹洗30分钟，然后添加Pd(PPh3)4(0.449g，0.389mmol)。反应混合物进一步用氩气吹洗30分钟，然后在100℃搅拌18小时且冷却。不溶物质在硅藻土垫上过滤且滤液在减压下浓缩。粗残余物在EtOAc(50mL)和水(20mL)之间分配。分离有机相且水层进一步用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的有机相用盐水溶液(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(100-200目硅胶(2g)，初始用EtOAc/己烷6/94洗脱以去除非极性杂质，然后用EtOAc/己烷15/85洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(800mg，57.4％产率)，其为棕色液体。
LCMS(a)：Rt＝2.25分钟，M/z＝342.03(M+H)+
中间体22：(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)甲醇
向在0℃在氮气氛搅拌的2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲醛(800mg，2.344mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中小心添加氧化铂(IV)(80mg，0.352mmol)。添加后该反应混合物在氢气压力下在25℃搅拌16小时。将催化剂通过硅藻土垫过滤掉且滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(600mg，48％产率)，其为无色液体。
LCMS(a)：Rt＝1.55分钟，M/z＝346.21(M+H)+
实施例88
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
在5分钟的期间向在氮气下在25℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-羟基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(500mg，1.380mmol)、(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)甲醇(572mg，1.656mmol)和三苯基膦(3619mg，13.80mmol)在THF(25mL)中的溶液中，滴加DEAD(2.185mL，13.80mmol)在THF(25mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌3小时，然后用水(10mL)淬灭。添加乙酸乙酯(15mL)。分离有机相且水相进一步用EtOAc(2x10mL)萃取。合并的有机相用盐水溶液(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化。
制备型HPLC条件:
柱：xbridge(50x19)
MP-A：10mM碳酸氢铵(Aq)
MP-B：乙腈
方法：Isocratic(A:B)＝25:75
流速：18ml/min
溶解：ACN+THF+离心
级分体积:250ml
收集的级分在减压下浓缩以去除ACN。用EtOAc(20mL)萃取后，有机相用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩以得到标题化合物(130mg，13.30％产率)，其为胶粘固体。
LCMS(a)：Rt＝3.51分钟，M/z＝690.3(M+H)+
实施例89
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
在0℃向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(130mg，0.188mmol)在EtOH(3mL)中的搅拌溶液中，添加NaOH(0.377mL，1M溶液，0.377mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在25℃搅拌12小时，然后在减压下浓缩。粗残余物用水(10mL)稀释且pH用5％柠檬酸溶液(5mL)调节至5。过滤所得沉淀，用水(10mL)洗涤，然后真空干燥为标题化合物(70mg，55.1％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(e)：Rt＝3.49分钟，M/z＝662.68(M+H)+
实施例90
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(70mg，0.106mmol)在水(5mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(8.89mg，0.106mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干12小时以得到标题化合物(63mg，86％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(e)：Rt＝3.36分钟，M/z＝662.61(M+H)+
1H NMR(d6-DMSO，ppm)：7.47(t，1H)，7.39(m，1H)，7.33(m，1H)，7.19(d，1H)，7.13(d，1H)，6.78(t，2H)，6.35(s，1H)，5.16(m，1H)，4.9(s，2H)，4.84(t，2H)，4.36(m，2H)，4.14(m，1H)，4.11(m，1H)，3.18(q，2H)，2.99(m，2H)，2.88(m，2H)，2.42(m，3H)，1.98(m，1H)，1.77(m，2H)，1.64(m，4H)，1.5(m，2H)
中间体23：2-甲基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)苯甲醛
在0℃经10分钟的时间向4-羟基-2-甲基苯甲醛(2g，14.69mmol)，1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-醇(4.04g，22.03mmol)和三苯基膦(7.71g，29.4mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加DIAD(5.94g，29.4mmol)。然后将反应混合物在25℃在氮气下搅拌3小时，然后在水(30ml)和EtOAc(50mL)之间分配。分离有机相且水相进一步用EtOAc(2x30mL)萃取。合并的有机相用盐水溶液(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(100-200目硅胶，初始用EtOAc/己烷6/94洗脱以去除非极性杂质，然后用EtOAc/己烷15/85洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(1.3g，27.4％产率)，其为棕色液体。
LCMS(a)：Rt＝2.37分钟，M/z＝302.29(M+H)+
中间体24：(2-甲基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)甲醇
向在0℃搅拌的2-甲基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)苯甲醛(1.2g，3.98mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中，分批添加NaBH4(0.301g，7.97mmol)。然后反应混合物在25℃搅拌4小时，然后添加冷水(5mL)。溶剂在减压下去除。将水(15mL)添加至粗产物。用EtOAc(3x 25mL)萃取后，合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(230-400目硅胶，用EtOAc/己烷12/88至14/86洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(900mg，67.5％产率)，其为无色胶状物。
LCMS(e)：Rt＝3.44分钟，M/z＝304.29(M+H)+
实施例91
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
在5分钟期间向在氮气下在25℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-羟基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(1g，2.76mmol)、(2-甲基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)苯基)甲醇(0.837g，2.76mmol)和三苯基膦(7.24g，27.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中，滴加DEAD(4.37mL，27.6mmol)在THF(50mL)中的溶液。反应混合物在25℃搅拌3小时，然后在水(20ml)和EtOAc(30mL)之间分配。分离有机相且水相进一步用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的有机相用盐水溶液(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(100-200目硅胶，初始用EtOAc/己烷2/98至3/97洗脱以去除非极性杂质，然后用EtOAc/己烷10/90洗脱)。收集的级分在减压下浓缩以得到标题化合物(1.7g，54.3％产率)，其为棕色液体。
LCMS a)：Rt＝3.86分钟，M/z＝648.3(M+H)+
实施例92
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
向在0℃搅拌的1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(500mg，0.772mmol)在EtOH(10mL)和水(3mL)中的溶液中，添加NaOH(3.09mL，1M溶液，3.09mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在25℃搅拌12小时，然后在减压下浓缩以去除EtOH。粗产物用水(10mL)稀释且pH用5％柠檬酸溶液调节至5。过滤所得沉淀，用水(10mL)洗涤，然后用正戊烷(10mL)洗涤且干燥。粗产物通过制备型HPLC纯化。
制备型HPLC条件:
柱:XTERRA C18(19X250)10μ
MP-A：5mM碳酸氢铵(Aq)
MP-B：ACN
方法：0/20,1/20,10/80,10.5/100
流速：18ml/min
溶解：ACN+THF+离心
级分体积:250ml
收集的级分在减压下浓缩以去除ACN。添加EtOAc(20mL)且分离有机相，用无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩以得到标题化合物(40mg，8.36％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(e)：Rt＝3.44分钟，M/z＝618.59(M-H)-
实施例93
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐
向1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(40mg，0.065mmol)在水(5mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(5.42mg，0.065mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌20分钟，然后转移至冻干烧瓶且冻干12小时以得到标题化合物(35mg，79％产率)，其为灰白色固体。
LCMS(e)：Rt＝3.93分钟，M/z＝620.60(M+H)+
1H NMR(DMSO d6ppm)：7.5(dd，1H)，7.34(m，2H)，7.05(m，2H)，6.81(d，1H)，6.75(d，1H)，6.69(dd，1H)，4.77(s，2H)，4.37(m，1H)，4.16(m，1H)，4.13(m，1H)，3.19(q，2H)，2.9(m，2H)，2.83(m，2H)，2.56(m，2H)，2.19(s，3H)，1.99(m，1H)，1.88(m，2H)，1.78(m，2H)，1.65至1.47(m，4H)
生物实施例
生物学细胞测试
在大鼠主动脉平滑肌细胞中，在基于测定蛋白激酶G(PKG)底物血管扩张剂刺激的磷蛋白(VASP)的磷酸化的测试中，对可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的活性进行测量。初始的大鼠主动脉平滑肌细胞在37℃，在10μM 1H-[1,2,4]噁二唑[4,3-a]喹喔啉-1-酮(ODQ)(高选择性且不可逆的sGC血红素铁氧化剂)的存在下培养10分钟。然后将二甲基亚砜(DMSO)媒介物和不同浓度的待测试化合物加入。在37℃培养30分钟后，将培养基吸出并将细胞用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)漂洗并通过在室温培养20分钟用4％甲醛的PBS溶液固定。然后将细胞用PBS洗涤并使用0.1％triton X-100的PBS溶液渗透化处理10分钟。PBS漂洗后，将该细胞在室温用封闭缓冲液封闭90分钟。将该缓冲液吸出并在4℃将该细胞用1:500稀释于封闭缓冲液中的一抗(pSer239-VASP，兔多克隆抗体)处理过夜。用0.05％Tween 20洗涤3次后，将该细胞在室温用1:2500稀释于含0.05％Tween 20的封闭缓冲液中的荧光标记的二抗(800CW Donkey抗-兔IgG)处理1h。用PBS洗涤两次后，使用Odyssey红外成像系统测量红外荧光。测试化合物的活性测定为pEC50值，其为能够将磷酸-VASP荧光信号提高50％(相对于Bmax)的浓度。Front.Pharmacol.,05July 2012|doi:10.3389/fphar.2012.00128，卷3Jul，2012，Article number 128。
落入本发明范围内的化合物的pEC50值如下所示。

Claims (17)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
R1选自H和-C1-3烷基；
R2和R3各自独立地选自H和卤素；
R4选自H、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-O-C3-4环烷基、-O-(CH2)p-氧杂环丁烷基、和-O-(CH2)p-四氢呋喃基；
X和Y各自为CH；或如果X为N，则Y为CH；或如果Y为N则X为CH；
A不存在或为O；
R5选自-C1-4烷基、-C3-4环烷基、-(CH2)nCN、-(CH2)nCF3、-(CH2)m-四氢呋喃基、-(CH2)m-氧杂环丁烷基、-C2-5烷基-OH、-C2-5烷基-OCH3和-CO-R6；
R6选自-C1-6烷基和-C3-6环烷基，任选取代有-OH、-OCH3、-CN、COOH或-F，或R6为-(CH2)m-四氢呋喃基或-(CH2)m-氧杂环丁烷基，或R6为(CH2)m-4至5-元杂环；
n为1或2；
m为0或1；且
p为0或1。
2.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为:
1-(6-(2-((4-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(2-((6-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-4-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-((四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(2-((6-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基羰基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((6-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3-氯-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(2-环丙基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
(S)-1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
(R)-1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2-(四氢呋喃-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(2-羧基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(1-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲氧基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸；或
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸。
3.药物组合物，其包含根据权利要求1或2任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
4.用于降低哺乳动物中升高的眼内压的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的权利要求1或2任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
5.治疗青光眼的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的权利要求1或2任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
6.治疗高眼压的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的权利要求1或2任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1或2任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗升高的眼内压的药物中的用途。
8.权利要求1或2任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗青光眼的药物中的用途。
9.权利要求1或2任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗高眼压的药物中的用途。
10.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其用于治疗。
11.一种化合物，其为1-(6-(3,5-二氟-2-((4-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐。
12.一种化合物，其为1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐。
13.一种化合物，其为1-(6-(3,5-二氟-2-((4-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，或其药学上可接受的盐。
14.一种化合物，其为1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，或其药学上可接受的盐。
15.一种化合物，其为1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸。
16.一种化合物，其为1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐。
17.一种化合物，其为:
1-(6-(2-((4-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(2-((6-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-4-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-((四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(2-((6-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基羰基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((6-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3-氯-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-((四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(2-((4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((4-(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(2-((4-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(2-((4-(1-(2-环丙基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
(S)-1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
(R)-1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(四氢呋喃-3-基羰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-(1-(2-(四氢呋喃-3-基)乙酰基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(2-((4-(1-(2-羧基乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，二钠盐；
1-(6-(2-((4-(1-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,5-二氟苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲氧基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐；或
1-(6-(3,5-二氟-2-((2-甲基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，钠盐。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA122121C2 (uk) 2014-02-06 2020-09-25 Хептерс Терап'Ютікс Лімітед Біциклічні азотовмісні сполуки як агоністи мускаринового м1 рецептора i/або м4 рецептора
KR20170049604A (ko) 2014-09-19 2017-05-10 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 Bub1 억제제로서의 벤질 치환된 인다졸
KR20170054508A (ko) * 2014-09-19 2017-05-17 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 신규 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제 및 그의 용도
WO2018069148A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
EP3498298A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG The use of sgc stimulators and sgc activators alone or in combination with pde5 inhibitors for the treatment of bone disorders including osteogenesis imperfecta (oi)
EP3787610A1 (en) 2018-04-30 2021-03-10 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
EA202092680A1 (ru) 2018-05-15 2021-04-13 Байер Акциенгезельшафт 1,3-тиазол-2-ил-замещенные бензамиды для лечения заболеваний, ассоциированных с сенситизацией нервных волокон
EP3574905A1 (en) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcssc which benefits from a treatment with sgc stimulators and sgc activators in a higher degree than a control group
US20220128561A1 (en) 2019-01-17 2022-04-28 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble gyanylyl cyclase (sgc)
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009071504A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Smithkline Beecham Corporation 2,6-disubstituted pyridines as soluble guanylate cyclase activators
CN101553206A (zh) * 2006-11-09 2009-10-07 爱尔康研究有限公司 用于药物递送的水不溶性聚合物基质
WO2010015653A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine derivatives as activators of soluble guanylate cyclase
CN102414194A (zh) * 2009-02-26 2012-04-11 默沙东公司 可溶性鸟苷酸环化酶激活剂

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5602143A (en) 1994-12-08 1997-02-11 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of guanylate cyclase inhibitors
DE102009012314A1 (de) * 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
JP5636296B2 (ja) 2011-01-20 2014-12-03 公益財団法人微生物化学研究会 塩分含有有機廃液処理剤、並びに、塩分濃度低下剤、塩分含有有機廃液の処理方法、及び包括固定担体
KR20170054508A (ko) * 2014-09-19 2017-05-17 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 신규 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제 및 그의 용도

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101553206A (zh) * 2006-11-09 2009-10-07 爱尔康研究有限公司 用于药物递送的水不溶性聚合物基质
WO2009071504A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Smithkline Beecham Corporation 2,6-disubstituted pyridines as soluble guanylate cyclase activators
WO2010015653A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine derivatives as activators of soluble guanylate cyclase
CN102414194A (zh) * 2009-02-26 2012-04-11 默沙东公司 可溶性鸟苷酸环化酶激活剂

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