CN105980373A - 新的可溶性鸟苷酸环化酶活化剂及它们的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂及它们在药物组合物(主要是局部施用的眼用组合物)中的用途。所述药物组合物用于降低哺乳动物物种的眼内压。
Description
技术领域
本发明涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的活化剂、其药学上可接受的盐、药物组合物、它们的制备方法以及它们在医药中的用途，主要是局部给药的眼用组合物。所述药物组合物用于在哺乳动物物种中降低眼内压(IOP)。本发明还涉及给药该药物组合物至哺乳动物物种，包括人，用于降低IOP，包括由青光眼或高眼压引起的升高的IOP。
背景技术
青光眼是视神经病变，其导致随时间不可逆的视觉功能丧失。青光眼被认为是世界上导致失明的第二大原因。预测到2020年，全世界有大约8千万人患青光眼(Quigley和Broman，Br J Ophthalmol 2006)。通常，但不总是，青光眼与升高的IOP有关，升高的IOP被认为是该疾病重要的危险因素。高眼压，即尚未发展造成不可以的青光眼损伤的与升高的IOP相关的病症，被认为代表青光眼的最初阶段。用于治疗青光眼和高眼压的治疗剂已被设计来降低IOP，其仍然是该疾病的唯一、经证实可治疗的危险因素。
目前用于治疗青光眼和高眼压的药物包括前列腺素类似物(例如，拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素)、β-肾上腺素能阻滞剂(例如，噻吗洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔)、α-肾上腺素能激动剂(例如，溴莫尼定、对氨基-可乐定(paraamino-clonidine))、拟副交感神经药(例如毛果芸香碱、卡巴胆碱、乙酰胆碱酯酶抑制剂)、拟交感神经药(例如，肾上腺素、双特戊酰基-肾上腺素)、碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺、布林佐胺)。眼内的压力(IOP)是由眼房水生成和眼房水外流的平衡决定的。普遍认为的是，升高的IOP是由于受损的眼房水外流造成的。因此，增加眼房水外流的化合物被认为优选用于降低青光眼和高眼压患者的IOP。前列腺素类似物、拟交感神经药和拟副交感神经药被认为是通过增加房水外流来降低IOP，而β-阻滞剂、α-肾上腺素能激动剂和碳酸酐酶抑制剂被认为是通过降低眼房水生成来降低IOP。前列腺素类似物造成不良影响，例如增加的结膜充血和虹膜色素沉着。拟副交感神经药诱导不希望的适应性变化，导致视力模糊。拟交感神经药也可刺激眼房水生成，这部分抵消了其对眼房水外流的作用，并因此限制了它们对IOP调节的综合效果。一些抗青光眼药物，例如，噻吗洛尔，产生全身作用。这些不良事件可导致较差的患者顺应性并可能需要取消药物治疗。
因此，仍然需要鉴定和开发抗青光眼药物，其具体提高眼房水从眼中的排出并优选地，具有更有限的不良事件性质。
在眼的两个主要眼房水流出路径中，该常规/小梁流出路径代表了更有吸引力的靶点，因为其是导致高眼压的外流阻塞部位。如Ellis综述(Cell Physiol Biochem 2011)，一氧化氮供体和鸟苷酸环化酶活化剂已被证明在人、兔和猴中降低IOP。一氧化氮是可溶性鸟苷酸环化酶的内源性活化剂，所述酶本身催化作为第二信使分子的环状GMP的产生。所述一氧化氮–可溶性鸟苷酸环化酶–环状GMP路径在IOP调节中的作用是公认的(Ellis，CellPhysiol Biochem 2011)。这一路径的组分，例如负责内源性生成一氧化氮的内皮型和神经元型一氧化氮合酶，存在于流出路径组织。因此，刺激sGC代表了新的眼部抗-高血压方法，无论通过提高眼房水的排除来降低IOP是否是由调节小梁网或施勒姆管细胞的细胞体积(Ellis，Cell Physiol Biochem 2011)或小梁网收缩力(Stumpff和Wiederholt，Ophthalmologica 2000)所导致的。在小梁流出路径中细胞体积和/或结构收缩性的调节已被提出作为IOP调节的机械原理。
在美国专利号5,652,236中，请求保护通过给药鸟苷酸环化酶抑制剂来降低哺乳动物眼内的IOP的方法。在其上下文中，令人惊讶的是，发现鸟苷酸环化酶活化剂也降低IOP。
发明内容
本发明涉及新的化合物，其为sGC的2-吡啶吡唑羧酸或酯活化剂。具体地，本发明涉及式(I)化合物，及其药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2各自独立地选自H和卤素(合适地为Cl、F、Br、I；优选地为Cl、F)；
R3选自H、-CH3和F；
R4选自-CF3、-OCH3、-CN、-COOH、吗啉、3-(三氟甲基)-1-吡唑基、任选取代的5-至6-元杂芳基环(其中所述任选的取代基独立地为–CN或-OCH3)，和任选取代的5-至6-元杂环；
X选自O和CH2；
Z选自H和C1-4烷基；和
n为2或3。
本发明化合物是sGC的活化剂。因此，本发明涉及用于活化sGC的方法，所述方法包括将细胞与式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。本发明还进一步涉及使用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物来活化sGC活性并治疗与其有关的障碍的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗sGC介导的疾病或障碍的方法，其包括向有此需要的患者(人或其他哺乳动物，尤其是人)给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。这种sGC-介导的疾病或障碍包括与较差的眼房水排出或升高的眼内压有关的疾病或障碍。这种疾病或障碍包括，但不限于，青光眼和高眼压。
在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含式(I)的本发明化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。具体地，本发明涉及用于治疗sGC介导的疾病或障碍的药物组合物，其中所述组合物包含式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗由眼内压导致的眼部病症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。仍然更进一步地，本发明涉及降低哺乳动物眼内压的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。更进一步地，本发明涉及治疗青光眼的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。还进一步地，本发明涉及治疗高眼压的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。如本文所用，术语“哺乳动物”包括，但不限于人。
在一个实施方案中，本发明涉及本文所述化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗。本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗，具体地用于治疗眼内压，包括，但不限于青光眼或高眼压。具体地，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
在一个实施方案中，本发明涉及本文所述化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗眼部疾病或障碍。本发明提供本发明化合物，其用于治疗眼部疾病或障碍、具体地为本文所列举的疾病或障碍。本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗眼部障碍。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性治疗物质的用途。更具体地，本发明提供了本文所述化合物在治疗眼部疾病或障碍、具体地为本文所列举的疾病或障碍中的用途。因此，本发明提供了作为活性治疗物质的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗有此需要的人的眼部疾病或障碍、具体地为本文所列举的疾病或障碍中的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及本文所述化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗眼部疾病或障碍、例如本文所列举的疾病或障碍的药物。具体地，本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗眼部疾病或障碍、例如本文所列举的疾病或障碍的药物中的用途。
发明详述
附图简述
图1描绘了在局部给药1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、对照化合物(化合物A)或媒介物至日本白兔的右眼后，在T＝0时间的眼内压。
图2描绘了眼内压在玻璃体内给药1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、对照化合物(化合物A)或媒介物至日本白兔的右眼后，在T＝0时间的眼内压。
图3.描绘了在局部给药1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，拉坦前列素或媒介物至C57BL/6J小鼠的右眼后，在T＝0时间的眼内压。
具体实施方式
本发明涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的活化剂以及它们在用于降低IOP的药物组合物中的用途。具体地，本发明涉及式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地选自-H和卤素(合适地为Cl、F、Br、I；优选地为Cl、F)；
R3选自H、-CH3和F；
R4选自-CF3、OCH3、-CN、-COOH、吗啉、3-(三氟甲基)-1-吡唑基、任选取代的5-至6-元杂芳基环，其中所述任选的取代基独立地为-CN或-OCH3、和任选取代的5-至6-元杂环；
X选自O和CH2；
Z选自H和C1-4烷基；和
n为2或3。
适当地，R1和R2各自独立地选自H和卤素。适当地，所述卤素选自氯、氟、溴和碘。在本发明的一个实施方案中，卤素选自氯和氟。
适当地，X选自O和CH2。
适当地，R3选自-H、-CH3和氟。
适当地，R4选自-CF3、-OCH3、-CN、-COOH、吗啉、3-(三氟甲基)-1-吡唑基、任选取代的5-至6-元杂芳基环(其中所述任选的取代基是-CN、-OCH3)，和任选取代的5-至6-元杂环。
适当地，n为2至3的整数。
在一个方面，本发明是化合物或其药学上可接受的盐，其在本文中进行描述：
1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-(2-甲基-4-(3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((2-氟-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((2-氟-4-(3-甲氧基丙氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(3-甲氧基丙氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(3-氰基丙氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(3-氰基丙氧基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(3-羧基丙氧基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(5-氟-2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-(4-(3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-(4-(3-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(5-氟-2-(4-(3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-(4-(3-(3-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸异丙酯；和
1-(6-(3-氯-2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸。
特别优选的本发明化合物是1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸。
另一特别优选的本发明化合物是1-(6-(2-(2-甲基-4-(3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸。
在整个说明书中所提供的式(I)的各种基团和取代基的供选定义旨在分别具体描述本文公开的各化合物种类，以及一种或多种化合物种类的基团。本发明的范围包括这些基团和取代基定义的任意组合。本发明化合物仅为被认定为“化学稳定”的那些，如本领域技术人员将理解的那样。
如本文所用，术语“化合物”是指一或多个本发明化合物，具体地，式(I)化合物，如本文所定义，以任意形式，即，任意盐或非盐形式(例如，作为游离酸或碱的形式，或作为盐，具体地是其药学上可接受的盐)及其任意物理形式(例如，包括非固体形式(例如，液体或半固体形式)，和固体形式(例如，无定形或结晶形式、特定的多晶型、溶剂合物形式，包括水合物形式(例如，单-，二-和半-水合物))，及各种形式的混合物。本领域技术人员将理解，药学上可接受的溶剂合物可形成在结晶过程中溶剂分子掺入晶格中的结晶化合物。溶剂合物可包含非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或它们可包含水作为掺入该晶格中的溶剂。其中水是被掺入到该晶格中的溶剂的溶剂合物通常被称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量的水的组合物。本发明包括所有这样的溶剂合物和形式。
本发明包括化合物以及它们的药学上可接受的盐。因此，在上下文“化合物或其药学上可接受的盐”中的词语“或”被理解为是指化合物或其药学上可接受的盐(二中择一)，或化合物及其药学上可接受的盐(组合)。以下实例举例说明本发明。这些实例不旨在限制本发明的范围，而是为本领域技术人员制备和使用本发明化合物、组合物和方法提供指导。尽管描述了本发明具体实施方案，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明精神和范围的前提下可进行各种变化和修改。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和剂型。本领域技术人员将理解，可制备式(I)化合物的药学上可接受的盐。这些药学上可接受的盐可在该化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过分别将以其游离酸或游离碱形式的纯化化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。
本发明化合物可通过与合适的碱反应来形成药学上可接受的盐。合适的碱包括，例如，氢氧化物、碳酸盐、氢化物和醇盐，包括NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH、叔丁醇钾、铵盐，和氨丁三醇，其为三羟基甲基氨基甲烷的三盐或2-氨基-2-羟基甲基-1,3-丙二醇的三盐。
在其他方面，本发明提供了治疗疾病的方法，其包括向有此需要的患者给药本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病是增加的IOP引起的，例如青光眼或高眼压。
“烷基”是指具有特定碳原子数的饱和直链或支链烃基。术语“(C1-C4)烷基”是指含有1-4个碳原子的烷基。示例性的烷基包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“烯基”是指具有至少一个且最多3个碳-碳双键的直链或支链烃基。实例包括乙烯基和丙烯基。
“烷氧基”是指“烷基-氧基-”基团，其含有通过氧连接原子连接的烷基部分。例如，术语“(C1-C4)烷氧基”代表通过氧连接原子连接的具有至少1个且最多4个碳原子的饱和、直链或支链烃基。示例性的“(C1-C4)烷氧基”基团包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
碳环基团是其中所有环原子均是碳原子的环状基团，其可为饱和的、部分不饱和的(非芳香的)或完全不饱和的(芳香的)。术语“碳环”包括环烷基和芳基。
“环烷基”是指含有特定碳原子数的非芳香的饱和环烃基。例如，术语“(C3-C6)环烷基”是指具有3-6个环碳原子的非芳香的环状烃环。示例性的“(C3-C6)环烷基”基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“芳基”是指包含芳香的单环或二环烃基的基团或部分，其含有5-至10-个碳环原子并具有至少一个芳环。“芳基”基团的实例是苯基、萘基、茚基和二氢茚基(茚满基)。通常，在本发明的化合物中，芳基是苯基。
杂环基团是5-至6-元环基团，其具有至少两种不同元素的原子作为环成员，其中环基团可为饱和、部分不饱和的(非芳香的)或完全不饱和(芳香的)。术语“杂环的”或“杂环基”包括杂环烷基和杂芳基。“杂环”基团的实例包括，但不限于，噁二唑酮。
“杂环烷基”是指饱和的、非芳香的单环或双环基团，其含有3-10个环原子，包括独立地选自氧、硫和氮的一个或多个(通常一个或两个)杂原子取代。“杂环烷基”基团的实例包括，但不限于，氮杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基，四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,4-二噁烷基、1,4-氧硫杂环戊烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二硫杂环己烷基、吗啉基、硫吗啉基、六氢-1H-1,4-二氮杂环庚三烯基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.3.0]壬基、氧杂双环[2.2.1]庚基和1,1-二氧代四氢-2H-噻喃基。
术语“5-6-元杂环烷基”是指含有5或6个环原子的非芳香的、单环基团，其为饱和的，包括一个或多个独立地选自氧、硫和氮的杂原子。5至6-元杂环烷基的示例性实例包括，但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基和硫吗啉基。
“杂芳基”是指包含芳香性的单环或双环基团的基团或部分，其含有5-至10-个环原子，包括1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。这个术语还包括双环杂环-芳基，其含有与杂环烷基环部分稠合的芳环或与环烷基环部分稠合的杂芳基环部分。
术语“5-6-元杂芳基”是指含有5或6个环原子的芳香单环基团，包含至少一个碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。选定的5-元杂芳基含有一个氮、氧或硫环杂原子，和任选地含有1、2或3个额外的氮环原子。选定的6-元杂芳基含有1、2或3个氮环杂原子。5-元杂芳基的实例包括呋喃基(furyl，furanyl)、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和氧代-噁二唑基。6-元杂芳基的实例包括吡啶基、氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
术语“卤素”和“卤”是指氯、氟、溴或碘取代基。“氧代”代表双键氧部分；例如，如果直接连接至碳原子，则形成羰基部分(-C＝O)。“羟基”是指基团-OH。如本文所用，术语“氰基”是指基团-CN。
如本文所用，术语“任选取代的”是指基团(例如烷基、环烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基)或环或部分(例如碳环或杂环或部分)可为未取代的，或所述基团、环或部分可被一或多个所定义的取代基取代。在基团可选自许多替代基团的情况下，所选定的基团可相同或不同。
术语“独立地”是指当一个以上的取代基选自多个可能的取代基时，那些取代基可以是相同或不同的。
治疗“有效量”意在表示当给药于有此治疗需要的患者时，足以实现如本文所定义的治疗的化合物的量。因此，例如，治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，是本发明试剂的如下的量，其中当将本发明试剂给药至有此需要的人时，足以调节和/或抑制sGC的活性，从而使得由该活性介导的疾病病症被减少、减轻或预防。响应于该量的给定化合物的量将根据各种因素而变化，例如具体化合物(例如，该具体化合物的效力(pIC50)、有效性(EC50)和生物半衰期)、疾病病症及其严重性、需要该治疗的患者的特性(例如，年龄、体型和体重)，但其仍可通过本领域技术人员进行常规确定。同样地，该化合物的治疗持续时间以及给药的时间周期(剂量间的时间周期以及该剂量的时限，例如，餐前/随餐/餐后)将根据有此治疗需要的哺乳动物的特性(例如，体重)、具体化合物及其性质(例如，药代动力学性质)、疾病或障碍及其严重性和所用的具体组合物和方法而变化，但其仍可由本领域技术人员进行确定。
“治疗”意在表示至少缓解患者的疾病或障碍。缓解疾病或障碍的治疗方法包括以任何常规可接受的方式使用本发明化合物，例如以防止、阻滞、预防、治疗或治愈如上所述的sGC介导的疾病或障碍。
在描述本发明时，化学元素根据元素周期表进行确定。本文所用的缩写和符号与化学和生物领域技术人员对该缩写和符号的通常用法一致。具体地，以下缩写可用于实施例和整个说明书中：
g(克) mg(毫克) rt(保留时间)
L(升) mL或ml(毫升) EtOH(乙醇)
μL(微升) psi(磅/平方英寸)
M(摩尔浓度) mM(毫摩尔浓度) EtOAc(乙酸乙酯)
mol(摩尔) mmol(毫摩尔)
RT(室温) MeOH(甲醇)
i-PrOH(异丙醇) TEA(三乙胺)
TFA(三氟乙酸) TFAA(三氟乙酸酐)
THF(四氢呋喃) DMSO(二甲基亚砜)
本文所述的反应适用于制备具有本文所定义的各种不同取代基(例如，R1、R2等)的本发明化合物。本领域技术人员将理解，如果特定的取代基与本文所述的合成方法不相容，则该取代基可被对该反应条件稳定的合适的保护基所保护。所述保护基可在该反应顺序的合适的点脱除以提供所需的中间体或目标化合物。合适的保护基以及使用该合适的保护基来保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员熟知的；其实例可见于T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版)，John Wiley&Sons，NY(1999)。
反应方案
以下反应方案描述了可如何制备本发明化合物。提及的具体溶剂和反应条件也是说明性的且不旨在进行限定。未描述的化合物是市售可得的或由本领域技术人员使用可用的起始原料容易地制备。
反应方案1
条件：(a)P(OEt)3；(b)Na2CO3，Pd(PPh3)4，DME/H2O，110℃；(c)NaH，THF，RT；(d)H2，Pd/C，MeOH；(e)H2SO4，EtOH，80℃；(f)BBr3，CH2Cl2，RT；(g)Br-(CH2)n-R4，Cs2CO3，丙酮，65℃；(h)NaOH，H2O，MeOH，80℃
反应方案1表示制备式(I)化合物的一般反应方案。描述为起始原料的硼酸1和醛5是市售可得的或由本领域技术人员使用已知的方法从市售可得的起始原料制备。反应条件如上文反应方案中所述；但是，本领域技术人员将理解，在所用的反应条件和/或试剂中可进行一定的修改。
反应方案2
条件：(a)Pd(PPh3)4，Na2CO3；(b)NaH；(c)H2SO4，EtOH；(d)H2，Pd/C，H-Cube；(e)BBr3；(f)Br-(CH2)n-OTHP，Cs2CO3，丙酮；(g)Dowex；(h)MsCl，Et3N，然后Nuc-H，NaH
反应方案2描述了制备其中X为CH2的式(I)化合物的替代方法。所指示的起始原料是市售可得的或使用本领域技术人员已知的方法从市售可得的起始原料制备。反应条件如上文反应方案中所述；但是，本领域技术人员将理解，在所用的反应条件和/或试剂中可进行一定的修改。对于其中R4为杂环的式(I)化合物，使用本领域技术人员已知的方法选择合适的亲核基团(Nuc)。一些有用的亲核基团的实例是吗啉或3或4-取代的吡唑或三唑。
反应方案3
条件：(a)Cs2CO3，Br-(CH2)n-R4；(b)NaBH4；(c)PBr3；(d)Cs2CO3；(e)NaOH
反应方案3代表了制备其中X为O的式(I)化合物的一般反应方案。作为起始原料描述的醛12是市售可得的或使用本领域技术人员已知的方法从市售可得的起始原料制备。反应条件如上文反应方案中所述；但是，本领域技术人员将理解，在所用的反应条件和/或试剂中可进行一定的修改。
反应方案4
条件：(a)Br-(CH2)n-Br，Cs2CO3，CH3CN，60-80℃；(b)Nuc-H，Cs2CO3，CH3CN，60℃或Nuc-H，K2CO3，DMF，60-100℃；(c)NaOH或LiOH，H2O，MeOH或EtOH，RT。
反应方案5
条件：(a)(Y＝OMs，卤素)Cs2CO3，CH3CN，60-80℃；(b)NaOH或LiOH，H2O，MeOH或EtOH，RT。
反应方案4和5描述的是由中间体9(制备描述于反应方案1或2)起始，制备其中X为CH2的式(I)化合物的替代方法。
反应方案6
反应方案6描述了制备其中Z为C1-4烷基的式(I)化合物的方法。
实施例
以下实施例描述了本发明。这些实施例不旨在限制本发明的范围，而是为本领域技术人员制备和使用本发明的化合物、组合物及方法提供指导。尽管描述了本发明的具体实施方案，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的前提下可进行各种变化和修改。
除非另外提及，所有的起始原料均获自商业供应商且无需进一步纯化使用。除非另外指明，所有的温度以℃(摄氏度)表示。除非另外指明，所有的反应均在室温、惰性气氛下进行。
实施例1-12的化合物经硅胶色谱纯化。制备型HPLC是指其中所述原料经高压液相色谱纯化的方法。除非另外提及，硅胶快速柱色谱是指使用RedisepTM预填充的硅胶快速柱，在ISCO sq16x机器上，用指定的溶剂系统对原料进行的纯化。
实施例13-23的化合物经硅胶色谱纯化。制备型HPLC是指其中所述原料经高压液相色谱纯化的方法。所用的制备型HPLC仪器如下：
制备型HPLC仪器：Waters 2545，2707自动进样器，配有WFC III级分收集器
方法A：柱：X Terra C18(250*19mm)10μ流动相，A＝0.1％碳酸氢铵(63％)和B＝乙腈(37％)；流速，18ml/min；上样溶剂：乙腈+MeOH；级分体积200mL。
方法B：柱：XBridge C18(150*30mm，5μ)；流动相，A＝0.1％甲酸的水溶液，B＝乙腈；梯度时间(min)/％B:0/10，2/10，15/60，18/90；柱温℃：环境温度；流速，30ml/min，上样溶剂：ACN+THF；级分体积，150mL。
方法C：柱：Sunfire C18(150*30mm，5μ)；流动相，A＝0.1％甲酸的水溶液，B＝乙腈；梯度时间(min)/％B:0/10，1/10，15/60；柱温℃：室温；流速，30ml/min，上样溶剂：ACN+甲醇；级分体积，150mL。
方法D：柱：XBridge C18(150x 30mm)5μ；流动相A＝10mm碳酸氢铵；B＝乙腈(40:60)；温度，室温；流速，30ml/min；上样溶剂，乙腈；级分体积，150mL。
对于实施例1-12的化合物，分析型HPLC在X-terra MS C18柱(2,5μm3*30mm id)上进行，用0.01M乙酸铵的水溶液(溶剂A)和100％乙腈(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0→4分钟，5％B→100％B；4→5分钟，100％B，以1.1mL/min的流速，温度40℃。质谱(MS)在Micromass ZQ-LC质谱仪上进行记录，使用电喷射正电离[ES+ve以提供MH+分子离子]或电喷射负电离[ES-ve以提供(M-H)-分子离子]模式。
对于实施例1-12的化合物，高分辨率MS数据使用以下两种方法的一种来捕获：
(a)分析型HPLC是在LUNA 3u C18柱(2,5μm 30*3mm id)上进行的，用0.01M乙酸铵的水溶液(溶剂A)和100％乙腈(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0→0.5分钟，5％B；0.5→3.5分钟，5％B→100％B；3.5→4分钟，100％B；4→4.5分钟，100％B→5％B；4.5→5.5分钟，5％B，以1.3mL/min的流速，温度40℃。该质谱(MS)在Micromass LCT质谱仪上进行记录，使用电喷射正电离[ES+ve，得到MH+分子离子]或电喷射负电离[ES-ve，得到(M-H)-分子离子]模式。
(b)分析型HPLC是在X-Bridge C18柱(2,5μm 30*3mm id)上进行的，用0.01M乙酸铵的水溶液(溶剂A)和100％乙腈(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0→0.5分钟，5％B；0.5→3.5分钟，5％B→100％B；3.5→4分钟，100％B；4→4.5分钟，100％B→5％B；4.5→5.5分钟，5％B，以1.3mL/min的流速，温度40℃。该质谱(MS)在Micromass LCT质谱仪上进行记录，使用电喷射正电离[ES+ve，得到MH+分子离子]或电喷射负电离[ES-ve，得到(M-H)-分子离子]模式。
对于实施例13-23的化合物，高分辨率MS数据使用以下方法中的一种来捕获，其使用LCMS-仪器WATERS Acquity UPLC，配有3100SQD MS：
方法A：柱：Acquity BEH C18(50mm x 2.1mm，1.7μM)；流动相：A＝0.1％甲酸的水溶液；B＝0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度时间(min)/％B:0/3，0.4/3，3.2/98，3.8/98，4.2/3，4.5/3；柱温：35℃，流速：0.6ml/min。
方法B：柱：Acquity BEH C18(50x 2.1mm，1.7μM)；流动相：＝A 0.1％甲酸的水溶液；B＝0.1％甲酸的乙腈溶液；梯度时间(min)/％B:0/3，1.5/100，1.9/100，2/3，柱温：40℃，流速：1.0ml/min。
方法C：柱：XBridge C18(50x 4.6mm，2.5μM)；流动相：C＝乙腈；D＝5mM乙酸铵的水溶液；梯度时间(min)/％C:0/5，0.5/5，1/15，3.3/98，5.2/98，5.5/5，6/5；柱温：35℃，流速:1.3ml/min。
方法D：柱：XBridge C18(50x 4.6mm，2.5μM)；流动相:A＝5mM碳酸氢铵的水溶液(pH-10)；B＝乙腈；梯度时间(min)/％D:0/5，0.5/5，1/15，3.3/98，5.2/98，5.5/5，6/5；柱温：35℃，流速:1.3ml/min。
方法E：柱：XBridge C18(50x 2.1mm，2.5μM)；流动相:C＝0.1％甲酸在乙腈中；D＝0.1％甲酸的水溶液；梯度时间(min)/％C:0/5，0.5/5，1/15，3.3/98，5.2/98，5.5/5，6/5；柱温：35℃，流速:1.3ml/min。
方法F：柱：Acquity BEH C18(100mm x 2.1mm，1.7μM)；流动相：A＝0.1％三氟乙酸的水溶液；B＝0.1％三氟乙酸在乙腈中；梯度时间(min)/％B:0/3，8.5/100，9.0/100，9.5/3，10.01/3；柱温：50℃，流速：0.55ml/min。
对于实施例1-12的化合物，在质子核磁共振(1H NMR 300MHz，Brucker)光谱数据的报告中，化学位移以ppm(δ)记录，使用四甲基硅烷作为内标物。裂分模式指定为s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰。
对于实施例13-23的化合物，所有NMR实验在400MHz Varian仪器上进行记录。用于记录NMR实验的溶剂是DMSO-d6(Cambridge Isotope Laboratories，CIL)&CDCl3(CIL)，TMS用作内标物。所有的结果使用VNMRJ3.2版本解释。
实施例1
1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
中间体1：2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基膦酸二乙酯
将2-(2-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2g，6.73mmol)和亚磷酸三乙酯(1.23g，7.41mmol)在60℃搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释并用H2O洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其为无色油(2.35g，6.63mmol，99％)。LC/MS rt＝3.25min，(M+H＝355m/z)。
中间体2：1-(6-(2-((二乙氧基磷酰基)甲基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基膦酸二乙酯(1.463g，4.13mmol)、碳酸钠(0.729g，6.88mmol)、Pd(PPh3)4(0.199g，0.172mmol)和1-(6-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.1g，3.44mmol，根据WO 2009/071504中所描述的步骤制备)回流搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，用EtOAc稀释并用H2O洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。该产物通过在Isco Companion上的色谱进行纯化。将样品上样至12g AIT硅胶(Si)柱，并使用DCM/MeOH 100/0至98/2进行纯化。将适当的级分合并并真空浓缩，得到所需产物，其为灰白色油(1.55g，3.03mmol，88％)。LC/MS rt＝3.33min，(M+H)＝512。
中间体3:(E)-1-(6-(2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙烯基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
在室温，向1-(6-(2-((二乙氧基磷酰基)甲基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.55g，3.03mmol)在四氢呋喃(THF)(15ml)中的混悬液中加入NaH(0.255g，6.36mmol)。将所得混悬液搅拌1h并加入4-甲氧基-2-甲基苯甲醛(0.501g，3.33mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2天。
该反应的LC/MS分析显示该反应完成且该酯已被水解成酸。将该反应混合物真空浓缩，用HCl 1N淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。该产物通过在Isco Companion上的色谱进行纯化。将样品上样至40g AIT硅胶(Si)柱，然后使用DCM/MeOH 100/0至98/2进行纯化。将适当的级分合并并真空浓缩，得到所需产物(1.2g，2.5mmol，83％)，其为灰白色无定形固体。LC/MS rt＝2.79min，(M-H)＝478。
中间体4:1-(6-(2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
该反应使用H-Cube(设置：45℃，1bar，1mL/min)和10％Pd/C作为催化剂进行氢化。将该反应混合物蒸发，得到1.2g的灰白色油。LC/MS rt＝2.87min，(M-H)＝480。
中间体5:1-(6-(2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将1-(6-(2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1.2g，2.5mmoL)和硫酸(1mL，18.76mmol)合并至50mL乙醇中并在80℃搅拌过夜。通过薄层色谱对该反应的评估显示该反应完成。将该反应混合物真空浓缩，用二氯甲烷稀释，并用饱和NaHCO3和H2O洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。该产物通过在Isco Companion上的色谱进行纯化。将样品上样至50g Biotage硅胶(Si)柱，且使用100％二氯甲烷进行纯化。将适当的级分合并并真空浓缩，得到标题化合物(1g，79％)，其为黄色油。
中间体6:1-(6-(2-(4-羟基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃，向1-(6-(2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1g，1.963mmol)在二氯甲烷(DCM)(15ml)中的溶液中滴加BBr3(2321μL，2.321mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜2天。TLC分析显示该反应完成。将该反应混合物用H2O淬灭并真空浓缩。将残余物溶于EtOAc。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。该产物通过在Isco Companion上的色谱进行纯化。将样品上样至40g AIT硅胶(Si)柱并用环己烷/EtOAc(100:0-80:20)洗脱。将适当的级分合并并真空浓缩，得到所需产物，其为固化的白色油(930mg，81％)。
中间体7:1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向1-(6-(2-(4-羟基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg，0.605mmol)在丙酮(15ml)中的溶液中加入Cs2CO3(296mg，0.908mmol)。搅拌30min后，加入4-溴-1,1,1-三氟丁烷(0.099ml，0.727mmol)并将该反应混合物在65℃加热过夜。TLC分析显示该反应完成。将该反应混合物真空浓缩，用二氯甲烷稀释并用H2O洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。该产物通过在Isco Companion上的色谱进行纯化。将样品上样至10g Biotage硅胶(Si)柱，然后使用环己烷/EtOAc 100％至80％进行纯化。将适当的级分合并并真空浓缩，得到所需产物，其为黄色油。LC/MS rt＝4.59min，M+H m/z＝606。
最终化合物:1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
将中间体7 1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(350mg，0.578mmol)和氢氧化钠(1.16mL，1Msolution)合并在MeOH(10mL)中并在80℃搅拌过夜。TLC对该反应的分析显示该反应完成。将该反应通过加入1N HCl(2当量)淬灭。将该反应混合物真空浓缩，用EtOAc稀释，并用H2O洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该产物在Isco Companion上的色谱进行纯化。将样品上样至10g Biotage硅胶(Si)柱，然后使用DCM/MeOH 100/0至98/2进行纯化。将适当的级分合并并真空浓缩，得到标题化合物(260mg，68％)其为固化的白色油。HRMSrt＝2.97min；(M+H)计算值＝578.1878，实测值＝578.1841。
1H NMR(d6-DMSO)δ(ppm):8.3(s，1H)，8.2(t，1H)，7.8(d，1H)，7.7(d，1H)，7.35(m，4H)，6.65(m，2H)，6.55(d，1H)，4(m，2H)，2.8(m，2H)，2.6(m，2H)，2.4(m，2H)，2(s，3H)，1.9(m，2H)。
实施例2
1-(6-(2-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
中间体8:1-(6-(2-甲酰基苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向1-(6-氯-吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2g，6.25mmol)在DME(50ml)和H2O(5ml)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(0.72g，0.62mmol)、2-甲酰基苯基硼酸(Aldrich，1.3g，8.8mmol)和Na2CO3(1.3g，12.5mmol。将该混合物在110℃加热4小时，然后冷却并倒至水中。用AcOEt萃取后，将该有机相干燥(Na2SO4)并减压浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化(CH2Cl2)。得到标题化合物，其为浅棕色粉末(1.4g，收率＝57.4％)LC/MS:390.1(M+H)，rt＝3.43min。
1H NMR(CDCl3，ppm):10.16(s，1H)，8.16(s，1H)，8.09(m，2H)，7.75to 7.69(m，4H)，7.62(m，1H)，4.39(q，2H)，1.40(t，3H)
中间体9:(E)-1-(6-(2-(4-甲氧基苯乙烯基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
在室温，向4-甲氧基苄基膦酸二乙酯(1.25g，2.62mmol)在四氢呋喃(THF)(15ml)中的混悬液中加入NaH(0.126g，3.14mmol)。将所得混悬液搅拌2h，然后在冰浴中冷却。加入1-[6-(2-甲酰基苯基)-2-吡啶基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.121g，2.88mmol)并将该反应混合物在室温搅拌过夜。TLC对该反应的分析显示未反应。在室温加入另一部分的NaH(0.126g，3.14mmol)，并将该混合物在50℃加热24h。LC/MS对该反应的分析显示该反应完成，伴有水解该酯成酸。将该反应混合物真空浓缩，用H2O+2ml的HCl 1N稀释并用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2g的1-[6-(2-{(E)-2-[4-(甲基氧基)苯基]乙烯基}苯基)-2-吡啶基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(2g，4.30mmol，148％产率)，其为含杂质的棕色油，其未纯化。(LC/MS rt＝2.17min；m/z＝466[M＝H]
中间体10:1-[6-(2-{(E)-2-[4-(甲基氧基)苯基]乙烯基}苯基)-2-吡啶基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将1-[6-(2-{(E)-2-[4-(甲基氧基)苯基]乙烯基}苯基)-2-吡啶基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(2g，4.30mmol，1当量)、硫酸(1.0mL，18.76mmol,1.37当量)在80℃搅拌过夜。LC/MS对该反应的分析显示该反应完成。将该反应混合物真空浓缩，用DCM稀释并用饱和NaHCO3和H2O洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。该产物通过在IscoCompanion上的色谱进行纯化。将样品上样至100g Biotage硅胶(Si)柱，然后使用环己烷/AcOEt 100/0至80/20进行纯化。将适当的级分合并并真空浓缩，得到标题化合物，其为橙色油(600mg，28％)。LC/MS rt＝4.27min m/z 495[M+H]
中间体11:1-(6-(2-(4-甲氧基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将1-[6-(2-{(E)-2-[4-(甲基氧基)苯基]乙烯基}苯基)-2-吡啶基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(600mg，1.216mmol)溶于甲醇(250mL)并使用H-Cube(设置：40℃，1bar，1mL/min)和10％Pd/C作为催化剂进行氢化。将所得溶液真空浓缩，得到所需产物，其为黄色油。(460mg，76％)。LC/MS rt＝4.08min；m/z＝496[M+H]。
中间体12:1-(6-(2-(4-羟基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃向1-(6-(2-(4-甲氧基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(460mg，0.928mmol)在二氯甲烷(DCM)中的溶液中(15ml)滴加BBr3(2321μL，2.321mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。LC/MS对该反应的分析显示该反应完成。将该反应混合物用H2O淬灭并真空浓缩，然后用EtOAc稀释。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。该产物通过在Isco Companion上的色谱进行纯化。将样品上样至12g AIT硅胶(Si)柱，然后使用环己烷/EtOAc 100/0至80/20进行纯化。将适当的级分合并并真空浓缩，得到所需产物，其为黄色油(350mg，78％)。LC/MS rt＝3.77min；m/z482[M+H]。
中间体13:1-(6-(2-(4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向1-(6-(2-(4-羟基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(175mg，0.363mmol)于丙酮(15ml)中的溶液中加入Cs2CO3(237mg，0.727mmol)。搅拌30min后，加入2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(0.074ml，0.436mmol)，然后将反应混合物在65℃加热过夜。TLC对该反应的分析显示该反应完成。将该反应混合物真空浓缩，用DCM稀释并用H2O洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该产物在Isco Companion上的色谱进行纯化。将样品上样至10g Biotage硅胶(Si)柱，然后通过用环己烷/EtOAc 100/0至80/20洗脱进行纯化。将适当的级分合并并真空浓缩，得到所需产物，其为灰白色油(120mg，52.9％)。LC/MS rt＝4.51min m/z＝540[M–THP]。
中间体14:1-(6-(2-(4-(3-羟基丙氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将1-(6-(2-(4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(120mg，0.192mmol)与少量的DowexH+一起在室温搅拌过夜。LC/MS对该反应的分析显示该反应完成。将该混合物过滤并浓缩，得到标题化合物，其为灰白色油(90mg，87％)。LC/MS rt＝3.86min；m/z＝540[M+H]。
最终化合物1-(6-(2-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
将中间体14 1-(6-(2-(4-(3-羟基丙氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(90mg，0.167mmol)和甲磺酰氯(0.044ml，0.500mmol)合并在二氯甲烷(5mL)中并在室温搅拌过夜。LC/MS对该反应的分析显示该反应不完全，有起始原料剩余。
加入另一部分的NEt3(1当量)和甲磺酰氯(1当量)并将该混合物在室温搅拌4h。LC/MS对该反应的分析显示该反应不完全，有起始原料剩余。
加入另一部分的NEt3(1当量)和甲磺酰氯(1当量)并将该混合物在室温搅拌4h。LC/MS对该反应的分析显示该反应完成。将该反应混合物用H2O洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。
观察到甲磺酸酯化合物的形成但不分离该产物。
将该粗制甲磺酸酯稀释在THF(10mL)中并加入吗啉(0.044ml，0.500mmol)。将该混合物在室温搅拌2天。LC/MS对该反应的分析显示未反应。加入NaH(13.34mg，0.334mmol)并在70℃搅拌2h。LC/MS对该反应的分析显示该置换反应完全，并伴有酯到酸的水解。将该反应混合物真空浓缩，用H2O稀释并用HCl 1N淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将固体残余物吸收于iPr2O中，得到所需产物，其为白色粉末。LC/MS rt＝2.82min m/z＝581[M+H]；HRMS rt＝2.59min，(M+H)计算值＝581.2375，实测值＝581.5404(Δ＝5ppm)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(ppm):8.35(s，1H)，8.25(m，1H)，7.8(m，2H)7.35(m，4H)，6.75(m，4H)，4(t，2H)，3.75(m，4H)，3.1(m，2H)，2.85(m，4H)，2.65(m，2H)，2.5(m，2H)，1.95(m，2H)。
实施例3
1-(6-(2-(2-甲基-4-(3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
中间体15:1-(6-(2-(2-甲基-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向1-(6-(2-(4-羟基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(600mg，1.211mmol，制备描述于实施例1)在丙酮(15ml)中的溶液中加入Cs2CO3(592mg，1.816mmol)。搅拌30min后，加入2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(324mg，1.453mmol)并将该反应混合物在65℃加热过夜。TLC对该反应的分析显示该反应完成。将该反应混合物真空浓缩，用DCM稀释并用H2O洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。该产物通过在Isco Companion上的色谱进行纯化。将样品上样至10g Biotage硅胶(Si)柱，然后使用环己烷/EtOAc 100/0至80/20进行纯化。将适当的级分合并并真空浓缩，得到所需产物，其为无色油(710mg，92％)。LC/MS rt＝4.62min m/z＝554[M+H]-THP。
中间体16:1-(6-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将1-(6-(2-(2-甲基-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(710mg，1.13mmol)溶于甲醇(10mL)中并与少量的Dowex H+一起在室温搅拌过夜。LC/MS对该反应的分析显示该反应完成。将该混合物过滤并浓缩，得到标题化合物，其为浅棕色油(550mg，89％)。LC/MS rt＝3.71min m/z＝554[M+H]。
中间体17:1-(6-(2-(2-甲基-4-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙氧基)苯乙基)苯基)-吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将1-(6-(2-(4-(3-羟基丙氧基)-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(550mg，0.994mmol)、甲磺酰氯(285mg，2.98mmol，0.192mL)和三乙胺(302mg，2.98mmol，0.415mL)合并在二氯甲烷(10mL)中并在室温搅拌过夜。LC/MS对该反应的分析显示该反应完成。将该反应混合物用H2O洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。该产物通过在Isco Companion上的色谱进行纯化。将样品上样至10g Biotage硅胶(Si)柱，然后使用环己烷/EtOAc 100/0至70/30进行纯化。将适当的级分合并并真空浓缩，得到标题化合物，其为灰白色油(500mg，80％)。LC/MS rt＝4.06min m/z 632[M+H]。
最终化合物1-(6-(2-(2-甲基-4-(3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
在室温，向中间体171-(6-(2-(2-甲基-4-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙氧基)苯乙基)苯基)-吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(232mg，0.367mmol)在四氢呋喃(THF)(10ml)中的溶液中加入NaH(30.9mg，0.772mmol)。将该混悬液搅拌30min，然后加入3-(三氟甲基)-1H-吡唑(50mg，0.367mmol)。TLC对该反应的分析显示该反应完成。加入2当量的HCl 1N。将该反应混合物真空浓缩，溶于EtOAc并用H2O洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。该产物通过在Isco Companion上的色谱进行纯化。将样品上样至10gBiotage硅胶(Si)柱，然后使用DCM/MeOH 100/0至98/2进行纯化。将适当的级分合并并真空浓缩，得到所需产物，其为灰白色油(180mg，76％)。LC/MS rt＝3.25min m/z＝644[M+H]。HRMS rt＝2.95min，(M+H)计算值＝644.2096；实测值＝644.2130(Δ＝6.5ppm)。
1H NMR(d6-DMSO)δ(ppm):8.3(s，1H)，8.2(t，1H)，8.0(m，1H)，7.8(d，1H)，7.7(d，1H)，7.4(m，4H)，6.7(s，1H)，6.6(m，2H)，6.5(d，1H)，4.4(m，2H)，3.9(m，2H)，2.8(m，2H)，2.6(m，2H)，2.25(m，2H)，1.9(s，3H)。
实施例4
1-(6-(2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
中间体18:4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛
向4-羟基苯甲醛(2.3g，18.8mmol)在丙酮中的溶液中加入碳酸铯(9.2g，28.2mmol,1.5当量)并将该反应混合物在室温搅拌30分钟。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(2.61g，18.8mmol)并将该反应混合物加热回流过夜并冷却。过滤不溶物后，将该滤液减压浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯，9/1洗脱，得到标题化合物(1.2g，35％)，其为黄色油。1H NMR(CDCl3，ppm):9.91(s，1H)，7.85(d，2H)，7.05(d，2H)，4.23(t，2H)，3.81(t，2H)，3.48(s，3H)。
中间体19:(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲醇
向4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(1.2g，6.66mmol)在EtOH中的溶液中分批加入NaBH4(126mg，3.33mmol，0.5当量)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后倒至水中。将该混合物用1N HCl溶液酸化。用乙酸乙酯萃取后，将该有机相用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(900mg，75％)，其为无色油。
中间体20:1-(溴甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯
向(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲醇(900mg，4.94mmol)在冰浴中冷却的无水CH2Cl2中的溶液中滴加PBr3(1.0M在CH2Cl2中，0.5当量)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时，然后用饱和NaHCO3溶液碱化。用CH2Cl2萃取后，将该有机相用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(1.125g，93％)，其为黄色油。1H NMR(CDCl3，ppm):7.33(d，2H)，6.91(d，2H)，4.52(s，2H)，4.14(t，2H)，3.77(t，2H)，3.47(s，3H)。
中间体21:1-(6-(2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向1-(6-(2-羟基苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(680mg，1.8mmol)在丙酮(50mL)中的溶液中加入碳酸铯(880mg，2.7mmol，1.5当量)并将该反应混合物在室温搅拌10分钟。加入1-(溴甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯(490mg，1.28mmol，1.1当量)并将该反应混合物在60℃加热4小时，然后冷却。将该反应混合物过滤以除去不溶物，并将该滤液减压浓缩。将残余物用戊烷研磨并将所得沉淀物通过过滤收集并干燥，得到标题化合物(845mg，87％)，其为白色粉末。LC/MS rt＝4.04min，m/z 542.1[M+H]；1H NMR(CDCl3，ppm):8.15(d+s，2H)，8.00(dd，1H)，7.86(t，1H)，7.54(d，1H)，7.39(t，1H)，7.3(d，2H)，7.12(t，1H)，7.09(d，1H)，6.93(d，2H)，5.10(s，2H)，4.4(q，2H)，4.15(t，2H)，3.78(t，2H)，3.48(s，3H)，1.41(t，3H)。
最终化合物1-(6-(2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
将中间体21 1-(6-(2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(840mg，1.55mmol)溶于EtOH中并加入1N NaOH(2当量)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该溶液减压浓缩，以除去EtOH，并将该混合物用1NHCl酸化至pH～5。用乙酸乙酯萃取后，将该有机相用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物用二异丙基醚研磨，并将所得沉淀物通过过滤收集并干燥，得到标题化合物(615mg，77％)，其为膏状粉末。LC-HRMS:C26H22F3N3O5，rt＝2.39min。
计算值：512.1434(M-H)实测值：512.1475(M-H)；1H NMR(CDCl3，ppm):8.23(s，1H)，8.16(d，1H)，8.0(dd，1H)，7.88(t，1H)，7.55(d，1H)，7.4(t，1H)，7.3(d，2H)，7.14(d，1H)，7.11(t，1H)，6.94(d，2H)，5.1(s，2H)，4.15(t，2H)，3.79(t，2H)，3.49(s，3H)。
以下实施例使用类似于实施例4中所描述的步骤进行制备，其视情况使用适当的醛和烷基溴，且当需要研磨时用二异丙基醚代替戊烷：
实施例13
1-(6-(5-氟-2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
中间体22:1-(6-(5-氟-2-甲酰基苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将1-(6-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(10g，31.3mmol)、(5-氟-2-甲酰基苯基)硼酸(7.88g，46.9mmol，combi-blocks)和Na2CO3(6.63g，62.6mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(25mL)和水(5mL)中的溶液在室温用氩气吹扫30分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(3.61g，3.13mmol)。将该反应混合物在110℃加热16小时，然后冷却并在硅藻土垫上过滤。该滤液用水(30mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将该有机相用盐水溶液(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化，用10％的EtOAc-己烷洗脱。将收集的级分减压浓缩，得到标题化合物(7.5g，56.1％产率)，其为棕色固体。LC/MS:rt＝3.23min m/z＝408.4[M+H]+。
中间体23:(4-甲氧基-2-甲基苯基)甲醇
向在0℃氮气下搅拌的4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(30g，181mmol)在四氢呋喃(1.5L)中的溶液中分批加入氢化铝锂(8.22g，217mmol)，持续30min。将该反应混合物在室温搅拌16小时。在0℃，将该反应混合物缓慢地用2NNaOH溶液(25mL)淬灭并通过硅藻土过滤。将有机层减压浓缩，得到(4-甲氧基-2-甲基苯基)甲醇(25g，164mmol，91％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.2(m，1H)，6.7(m，2H)，4.6(s，2H)，3.8(s，3H)，2.35(s，3H)。
中间体24:1-(溴甲基)-4-甲氧基-2-甲基苯(N32190-42-1)
在0℃，向(4-甲氧基-2-甲基苯基)甲醇(11.2g，73.6mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中加入三溴化磷(13.88mL，147mmol)。将该反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将该反应混合物用冰冷水(50mL)淬灭并用二氯甲烷(2×20mL)萃取并用NaHCO3溶液(30mL)洗涤。将有机层减压浓缩，得到1-(溴甲基)-4-甲氧基-2-甲基苯(11.2g，52.1mmol，70.8％产率)。该化合物用于下一步而无需进一步纯化。
中间体25：4-甲氧基-2-甲基苄基膦酸二乙酯
将1-(溴甲基)-4-甲氧基-2-甲基苯(10g，46.5mmol)和亚磷酸三乙酯(10.16mL，58.1mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)中的溶液在100℃加热20小时。将该反应混合物用水(10mL)淬灭并将水层用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到4-甲氧基-2-甲基苄基膦酸二乙酯(10g，36.7mmol，79％产率)，其为无色液体。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.2(m，1H)，6.7(m，2H)，4(m，4H)，3.8(s，3H)，3.1(d，2H)，2.35(s，3H)，1.2(m，6H)。
中间体26:(E)-1-(6-(5-氟-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙烯基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向在0℃氮气下搅拌的NaH(0.982g，24.55mmol)在四氢呋喃(50mL)中的混悬液中滴加4-甲氧基-2-甲基苄基膦酸二乙酯(5.01g，18.41mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液，持续5min，然后加入1-(6-(5-氟-2-甲酰基苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5g，12.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将该有机相用盐水溶液(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化，用20％EtOAc的己烷溶液洗脱。将收集的级分减压浓缩，得到(E)-1-(6-(5-氟-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙烯基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.4g，34.5％产率)，其为无色半固体。LC/MS:rt＝3.29min m/z＝526.30[M+H]+。
中间体27:1-(6-(5-氟-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向在室温搅拌的(E)-1-(6-(5-氟-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙烯基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.4g，4.57mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入Pd/C(0.486g，0.457mmol)的甲醇(50mL)溶液。将该反应混合物在室温氢气压下(30Psi)搅拌2小时。将该反应混合物在硅藻土床上过滤，并该滤液减压浓缩，得到1-(6-(5-氟-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.1g，3.68mmol，80％产率)。LC/MS:rt＝3.24min m/z＝528.31[M+H]+。
中间体28:1-(6-(5-氟-2-(4-羟基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向在氮气下搅拌的1-(6-(5-氟-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(6.6g，12.51mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三溴化硼(1.419mL，15.01mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后用水(50mL)稀释并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将该有机相用Na2CO3溶液(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到1-(6-(5-氟-2-(4-羟基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(4g，56.1％产率)。LC/MS:rt＝4.03min m/z＝514.20[M+H]+。
中间体29:1-(6-(5-氟-2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向在0℃氮气下搅拌的1-(6-(5-氟-2-(4-羟基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.389mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入K2CO3(108mg，0.779mmol)和4-溴-1,1,1-三氟丁烷(156mg，0.818mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌16小时，然后冷却并用水(10mL)稀释。用EtOAc(3×20mL)萃取后，将该有机相用盐水溶液(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到1-(6-(5-氟-2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.282mmol，72.5％产率)。LC/MS:rt＝3.39min m/z＝624.34[M+H]+。
最终化合物1-(6-(5-氟-2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
在0℃，向中间体291-(6-(5-氟-2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.321mmol)在EtOH(5mL)和水(0.7mL)中的溶液中加入NaOH(38.5mg，0.962mmol)并将该反应混合物在室温搅拌16小时，然后减压浓缩。将残余物溶于冷水(0.5mL)并用饱和柠檬酸溶液酸化至pH 4。用二氯甲烷(3×15mL)萃取后，将合并的有机相用水(2×15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物用制备型HPLC(方法B)纯化。收集级分并冻干，得到1-(6-(5-氟-2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(66.3mg，34.7％产率)，其为棕色固体。
1H NMR(d6-DMSO)δ(ppm):13.8(s，1H)，8.32(s，1H)，8.21(t，1H)，7.82(d，1H)，7.7(d，1H)，7.42(m，1H)，7.24(m，2H)，6.63(m，2H)，6.53(m，1H)，3.94(t，2H)，2.81(m，2H)，2.56(m，2H)，2.42-2.36(m，2H)，1.93(s，3H)，1.88(m，2H)。
LC/MS:rt＝3.06min m/z＝596.17[M+H]+。
实施例14
1-(6-(2-(4-(3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
中间体30:3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
将1H-吡唑(500mg，7.34mmol，Aldrich)、3-溴丙-1-醇(1531mg，11.02mmol，Aldrich)和碳酸铯(4786mg，14.69mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在80℃氮气下搅拌16小时。将该反应混合物用水(10mL)稀释并用乙醚(3×20mL)萃取并用盐水溶液(25mL)洗涤。将有机层分离，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(450mg，3.57mmol，48.6％产率)，其为无色液体。
1H NMR(d6-DMSO)δ(ppm):7.7(s，1H)，7.4(s，1H)，6.2(s，1H)，4.5(t，1H)，4.1(t，2H)，3.35(m，2H)，1.9(m，2H)。
中间体31：甲磺酸3-(1H-吡唑-1-基)丙酯
将3-(1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(450mg，3.57mmol)、三乙胺(0.497mL，3.57mmol)和甲磺酰氯(0.278mL，3.57mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温氮气下搅拌2小时。将该反应混合物过滤并该滤液减压浓缩，得到甲磺酸3-(1H-吡唑-1-基)丙酯(700mg，3.43mmol，96％产率)。LC/MS:rt＝1.35minm/z＝205.05[M+H]+。
中间体32:1-(6-(2-(4-(3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将甲磺酸3-(1H-吡唑-1-基)丙酯(700mg，3.43mmol)、碳酸铯(2233mg，6.85mmol)和1-(6-(5-氟-2-(4-羟基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.64g，5.14mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在氮气下搅拌。将该反应混合物在70℃搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将该有机相用盐水溶液(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱。将收集的级分减压浓缩，得到1-(6-(2-(4-(3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，(180mg，0.29mmol，6.94％产率)。LC/MS:rt＝4.28min m/z＝622.22[M+H]+。
最终化合物 1-(6-(2-(4-(3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向中间体32 1-(6-(2-(4-(3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(180mg，0.290mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入氢氧化锂(20.80mg，0.869mmol)的水(2mL)溶液。将该反应混合物在室温搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释并用柠檬酸溶液酸化至pH 4。用EtOAc(3×20mL)萃取后，将该有机相用盐水溶液(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用制备型HPLC(方法C)纯化。收集级分并减压浓缩以除去乙腈，将该水层用EtOAc(2×50mL)萃取并将该有机相用盐水溶液(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物用正戊烷(3×5mL)洗涤并在高真空下干燥，得到1-(6-(2-(4-(3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(38.6mg，21.73％产率)，其为灰白色固体。LC/MS:rt＝2.77minm/z＝594.26[M+H]+。
1H NMR(d6-DMSO)，δ(ppm):13.4(s，1H)，8.32(s，1H)，8.2(t，1H)，7.82(d，1H)，7.69(m，2H)，7.43(m，2H)，7.24(m，2H)，6.61(m，2H)，6.5(m，1H)，6.22(t，1H)，4.25(t，2H)，3.83(t，2H)，2.81(m，2H)，2.56(m，2H)，2.16(m，2H)，1.93(s，3H)。
实施例15
1-(6-(2-(4-(3-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，钠盐
中间体33:1-(6-(2-(4-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向市售可得的1,3-二溴丙烷(1.966g，9.74mmol，Acros Organics)和1-(6-(5-氟-2-(4-羟基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1g，1.947mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入Cs2CO3(0.761g，2.337mmol)。将该反应混合物在室温氮气下搅拌16小时。将该反应混合物浓缩并将粗产物溶于水(50mL)并将该产物用EtOAc(3×35mL)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。经柱色谱纯化，用10-12％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到1-(6-(2-(4-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(800mg，0.877mmol，45.0％产率)，其为棕色胶状物。LCMS:rt＝4.56min，m/z＝634.12-636.13[M+H]+。
中间体34:1-(6-(2-(4-(3-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向1-(6-(2-(4-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(250mg，0.394mmol)和1H-吡唑-4-甲腈(44.0mg，0.473mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入碳酸铯(193mg，0.591mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌16小时，然后减压浓缩。将EtOAc(50mL)加至该残余物中并将沉淀物通过硅藻土垫滤出并用EtOAc(2×25mL)洗涤。该滤液减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化，用12-14％EtOAc-己烷洗脱，得到1-(6-(2-(4-(3-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(230mg，87％产率)，其为胶状产物。LCMS:rt＝4.29min，m/z＝647.35[M+H]+。
1-(6-(2-(4-(3-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向1-(6-(2-(4-(3-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(230mg，0.356mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加入氢氧化钠(28.5mg，0.711mmol)的水(1mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后减压浓缩。将残余物溶于冷水(1mL)并用饱和柠檬酸溶液酸化至pH 4。用二氯甲烷(3×15mL)萃取后，将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物用制备型HPLC(方法C)纯化。将级分减压浓缩以除去挥发性溶剂，用稀乙酸(pH 5)酸化，然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将该有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到1-(6-(2-(4-(3-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(160mg，0.258mmol，72.5％产率)。LCMS:rt＝3.19min，m/z＝619.32[M+H]
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm):8.2(s，1H)，7.95(m，1H)，7.8(m，2H)，7.6(m，1H)，7.45(m，1H)，7.25(m，1H)，7.1(m，2H)，6.65(m，1H)，6.5(m，2H)，4.4(t，2H)，3.85(t，2H)，2.9(m，2H)，2.7(m，2H)，2.3(m，2H)，2(s，3H)。
最终化合物1-(6-(2-(4-(3-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，钠盐。
向先前制备的1-(6-(2-(4-(3-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(48mg，0.078mmol)在水(5mL)中的溶液中加入氢氧化钠(3.10mg，0.078mmol)的水(5mL)溶液。将该反应混合物在室温搅拌20min。然后将该溶液冻干20小时，得到1-(6-(2-(4-(3-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，钠盐(44.3mg，0.069mmol，89％产率)，其为灰白色固体(吸湿性的)。LCMS:rt＝2.77min，m/z＝617.37[M-H]-。
1H NMR(d6-DMSO)，δ(ppm):8.6(s，1H)，8.1(t，1H)，8.05(s，1H)，7.75(s，1H)，7.7(d，1H)，7.55(d，1H)，7.41(m，1H)，7.22(m，2H)，6.65(d，1H)，6.57(m，1H)，6.51(m，1H)，4.32(t，2H)，3.87(t，2H)，2.83(m，2H)，2.55(m，2H)，2.19(m，2H)，1.92(s，3H)。
实施例16
1-(6-(5-氟-2-(4-(3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，钠盐
中间体35:1-(6-(5-氟-2-(4-(3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向1-(6-(2-(4-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(参见中间体12的制备)(200mg，0.315mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入碳酸铯(154mg，0.473mmol)和4-甲氧基-1H-吡唑(46.4mg，0.473mmol)并将该反应混合物在70℃加热16小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并将该固体用EtOAc(3×25mL)洗涤。该滤液减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化，用25-26％的EtOAc-己烷洗脱，得到1-(6-(5-氟-2-(4-(3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(60mg，0.069mmol，21.79％产率)，其为胶状物。LC/MS:rt＝4.29min，m/z＝652.32[M+H]+。
1-(6-(5-氟-2-(4-(3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向1-(6-(5-氟-2-(4-(3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(60mg，0.092mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加入氢氧化钠(7.37mg，0.184mmol)的水(1mL)溶液。将该反应混合物在室温搅拌16小时，然后减压浓缩。将残余物溶于冷水(1mL)并用饱和柠檬酸溶液酸化至pH 4。用二氯甲烷(3×15mL)萃取后，将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将这两批粗制残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化。收集级分并在真空下蒸发。将粗品用稀乙酸(pH 5)酸化。产物用EtOAc(3×15mL)萃取，将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所需化合物1-(6-(5-氟-2-(4-(3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(130mg，0.206mmol)。LC/MS:rt＝3.17min，m/z＝624.29[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm):8.1(s，1H)，7.95(t，1H)，7.55(m，2H)，7.35(s，1H)，7.3(m，1H)，7.25(m，1H)，7.1(m，2H)，6.55(m，2H)，6.45(m，1H)，4.3(t，2H)，3.85(t，2H)，3.75(s，3H)，2.95(m，2H)，2.75(m，2H)，2.2(m，2H)，2.05(s，3H)。
最终化合物 1-(6-(5-氟-2-(4-(3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，钠盐
向先前制备的1-(6-(5-氟-2-(4-(3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(130mg，0.208mmol)在水(5mL)中的溶液中加入氢氧化钠(8.34mg，0.208mmol)的水(5mL)溶液。将该反应混合物在室温搅拌20min。然后将该溶液转移至冻干烧瓶并冻干20小时，得到1-(6-(5-氟-2-(4-(3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，钠盐(122mg，0.184mmol，89％产率)，其为灰白色固体(吸湿性的产物)。LCMS:rt＝2.75min，m/z＝624.38[M+H]+。
1H NMR(d6-DMSO)，δ(ppm):8.1(t，1H)，7.76(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.4(dd，1H)，7.23(m，2H)，7.17(m，1H)，6.66(d，1H)，6.58(d，1H)，6.52(dd，1H)，4.15(t，2H)，3.84(t，2H)，3.62(s，3H)，2.83(m，2H)，2.54(m，2H)，2.12(m，2H)，2.1(s，3H)。
实施例17
1-(6-(2-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，钠盐
中间体36:1-(6-(2-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将1-(6-(2-(4-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(250mg，0.394mmol)和三唑钠盐(53.8mg，0.591mmol)在DMF(3mL)中的混合物在70℃搅拌20小时，然后冷却并用冷水稀释。用EtOAc(6x 25mL)萃取后，将合并的有机相用冷水(3×25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物用柱色谱纯化，用65-70％EtOAc-己烷洗脱，得到1-(6-(2-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(180mg，73.4％产率)。LC/MS:rt＝4.07min，m/z＝623.22[M+H]+。
1-(6-(2-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向1-(6-(2-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg，0.482mmol)在水(1mL)和EtOH(15mL)中的溶液中加入氢氧化钠(38.5mg，0.964mmol)的水(1mL)溶液。将该反应混合物在室温搅拌16小时，然后减压浓缩。将残余物溶于冷水(1mL)并用饱和柠檬酸溶液酸化至pH4。将该沉淀物过滤，用水(3×10mL)洗涤并在高真空下干燥，得到1-(6-(2-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(170mg，59.3％产率)，其为灰白色固体。LCMS:rt＝2.8min，m/z＝595.32[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm):8.15(m，2H)，8.05(s，1H)，7.95(t，1H)，7.6(dd，1H)，7.5(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.15(m，1H)，7.05(m，1H)，6.65(m，1H)，6.55(d，1H)，6.45(m，1H)，4.45(t，2H)，3.8(t，2H)，2.95(m，2H)，2.7(m，2H)，2.3(m，2H)，2.05(s，3H)。
最终化合物1-(6-(2-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，钠盐
向先前制备的1-(6-(2-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(110mg，0.185mmol)在水(5mL)中的溶液中加入氢氧化钠(7.40mg，0.185mmol)的水(5mL)溶液。将该反应混合物在室温搅拌20min。然后将该溶液转移至冻干烧瓶并冻干20小时，得到1-(6-(2-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，钠盐(93.8mg，0.145mmol，78％产率)，其为灰白色固体(吸湿性产物)。LCMS:rt＝2.79min，m/z＝595.2[M+H]+。
1H NMR(d6-DMSO)，δ(ppm):8.52(s，1H)，8.1(t，1H)，7.95(s，1H)，7.73(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.4(m，1H)，7.22(m，2H)，6.66(d，1H)，6.57(d，1H)，6.52(dd，1H)，4.32(t，2H)，3.87(t，2H)，2.83(m，2H)，2.55(m，2H)，2.18(m，2H)，1.91(s，3H)。
实施例18
1-(6-(2-(4-(3-(3-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，钠盐
中间体37:1-(6-(2-(4-(3-(3-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向1-(6-(2-(4-(3-溴丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(400mg，0.630mmol)和1H-吡唑-3-甲腈(70.4mg，0.757mmol，Fluorochem Products)在乙腈(25mL)中的溶液中加入碳酸铯(308mg，0.946mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌16小时。将该混合物减压浓缩并加入EtOAc(50mL)。将该混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(2×25mL)漂洗。将合并的滤液减压浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱纯化，用12-14％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到1-(6-(2-(4-(3-(3-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(180mg，0.274mmol，43.5％产率)，其为胶状产物。LCMS:rt＝4.28min，m/z＝647.41[M+H]+。
1-(6-(2-(4-(3-(3-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向1-(6-(2-(4-(3-(3-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(180mg，0.278mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加入氢氧化钠(22.27mg，0.557mmol)的水(1mL)溶液。将该反应混合物在室温搅拌16小时。该溶剂通过浓缩除去，且将该残余物溶于水(2mL)并用饱和柠檬酸溶液酸化至pH 4。将产物用EtOAc(3×15mL)萃取并将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物用制备型HPLC(方法A)纯化。收集级分并将溶剂通过浓缩除去。将该粗品用稀乙酸(pH4)酸化。产物用EtOAc(3×15mL)萃取，并将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到1-(6-(2-(4-(3-(3-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(78mg，0.126mmol，45.2％产率)。LC/MS:rt＝3.29min，m/z＝619.32[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):8.15(s，1H)，7.95(t，1H)，7.55(d，1H)，7.4(m，2H)，7.25(m，1H)，7.05(m，2H)，6.65(d，1H)，6.6(d，1H)，6.55(d，1H)，6.45(m，1H)，4.35(t，2H)，3.80(t，2H)，2.95(m，2H)，2.65(m，2H)，2.3(m，2H)，2(s，3H)。
最终化合物 1-(6-(2-(4-(3-(3-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，钠盐
向先前制备的化合物，1-(6-(2-(4-(3-(3-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(78mg，0.126mmol)在水(5mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(10.59mg，0.126mmol)的水(5mL)溶液。将该反应混合物在室温搅拌20min。然后将该溶液转移至冻干烧瓶并冻干20小时，得到1-(6-(2-(4-(3-(3-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，钠盐(53.7mg，0.083mmol，66.0％产率)，其为灰白色固体(吸湿性产物)。LCMS:rt＝2.84min，m/z＝619.34[M+H]+。
1H NMR(d6-DMSO)δ(ppm):8.11(t，1H)，8.05(d，1H)，7.78(m，1H)，7.7(dd，1H)，7.55(dd，1H)，7.41(m，1H)，7.21(m，2H)，6.95(d，1H)，6.65(d，1H)，6.57(d，1H)，6.51(dd，1H)，4.37(t，2H)，3.85(t，2H)，2.83(m，2H)，2.55(m，2H)，2.2(m，2H)，1.92(s，3H)。
实施例19
1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将1-(6-(2-(4-羟基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(参见中间体6)(1g，2.018mmol)、碳酸钾(0.558g，4.04mmol)和4-溴-1,1,1-三氟丁烷(0.771g，4.04mmol，Aldrich)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在100℃氮气下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(3×50mL)漂洗。将合并的滤液减压浓缩，得到粗制产物(1.5g)。将该粗品先用柱色谱纯化，用15-18％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到淡黄色胶状物(700mg)，第二次用制备型HPLC纯化，使用方法A。收集级分并冻干，得到1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(260mg，0.429mmol，21.25％产率)，其为白色固体。LCMS:rt＝4.49min，m/z＝606.22[M+H]+。
1H NMR(CDCl3)，δ(ppm):8.3(s，1H)，7.93(t，1H)，7.56(d，1H)，7.42(d，1H)，7.37(m，2H)，7.3(m，2H)，6.72(d，1H)，6.59(d，1H)，6.53(dd，1H)，4.38(q，2H)，3.96(t，2H)，2.93(m，2H)，2.7(m，2H)，2.29(m，2H)，2.02(m，5H)，1.37(t，3H)。
实施例20
1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，铵盐
在0℃，向1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2g，3.30mmol)在乙醇(5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入氢氧化钠(0.396g，9.91mmol)并将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物减压浓缩。将粗品溶于冷水(10mL)并用饱和柠檬酸溶液酸化至pH 4。将产物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机相用水(2×15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物(1.6g)。1g的纯化是通过制备型HPLC进行，其使用方法D。收集级分并冻干，得到1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，铵盐(600mg，1.023mmol，31％产率)，其为灰白色固体。LCMS:rt＝3.05min，m/z＝578.28[M+H]+。
1H NMR(d6-DMSO)δ(ppm):8.12(t，1H)，7.95(s，1H)，7.7(d，1H)，7.57(d，1H)，7.38(m，4H)，6.68(d，1H)，6.61(dd，1H)，6.54(dd，1H)，3.94(t，2H)，2.83(m，2H)，2.57(m，2H)，2.38(m，2H)，1.93(s，3H)，1.88(m，2H)。
实施例21
1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，钠盐
在0℃，向根据实施例1制备的1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(200mg，0.346mmol)在水(10mL)中的溶液中加入氢氧化钠(13.85mg，0.346mmol)并将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物冻干，得到1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，钠盐(150mg，0.250mmol，72.1％产率)，其为灰白色固体。LCMS:rt＝3.05min，m/z＝578.28[M+H]+。
1H NMR(d6-DMSO)δ(ppm):8.11(t，1H)，7.87(s，1H)，7.68(d，1H)，7.56(d，1H)，7.38(m，4H)，6.69(d，1H)，6.61(dd，1H)，6.54(dd，1H)，3.94(t，2H)，2.84(m，2H)，2.58(m，2H)，2.38(m，2H)，1.94(s，3H)，1.88(m，2H)。
实施例22
1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸异丙酯
将根据实施例1制备的1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(450mg，0.779mmol)在亚硫酰氯(0.730mL，10mmol)中的溶液在75℃加热1小时。然后将挥发物通过真空浓缩除去。将粗品冷却至0℃并加入异丙醇(5mL)。将该反应混合物搅拌15min。将该反应混合物浓缩并用EtOAc(15mL)稀释，然后用饱和NaHCO3溶液(2×10mL)洗涤。将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将该粗品用制备型HPLC纯化，使用方法C的条件。收集级分并冻干，得到1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸异丙酯(110mg，0.171mmol，21.99％产率)，其为棕色胶状物。LCMS:rt＝3.89min，m/z＝620.33[M+H]+。
1H NMR(d6-DMSO)δ(ppm):8.35(s，1H)，8.2(t，1H)，7.79(d，1H)，7.68(d，1H)，7.38(m，4H)，6.64(d，1H)，6.62(d，1H)，6.53(dd，1H)，5.13(m，1H)，3.94(t，2H)，2.82(m，2H)，2.59(m，2H)，2.38(m，2H)，1.95(s，3H)，1.88(m，2H)，1.30(d，6H)。
实施例23
1-(6-(3-氯-2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
中间体38:1-(6-(3-氯-2-甲酰基苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向1-(6-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(10g，31.3mmol)、(3-氯-2-甲酰基苯基)硼酸(8.65g，46.9mmol，Chemblocks)在1,2-二甲氧基乙烷(15mL)和水(2mL)中的溶液中加入碳酸钠(6.63g，62.6mmol)并将该反应混合物在室温在氮气下搅拌。将该反应混合物用氩气吹扫30min并加入四(三苯基膦)钯(3.61g，3.13mmol)。将该反应混合物在110℃加热16小时。将该反应混合物用硅藻土床过滤，然后将该滤液用水(30mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取，并用盐水溶液(25mL)洗涤。将有机层分离，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗制化合物，将其用柱色谱纯化，用20％EtOAc的己烷溶液洗脱。将收集的级分减压浓缩，得到1-(6-(3-氯-2-甲酰基苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(6g，13.15mmol，42.0％产率)，其为灰白色固体。LCMS:rt＝3.21min，m/z＝423.9[M+H]+。
中间体39:(4-甲氧基-2-甲基苄基)三苯基鏻溴化物
在氮气下，将1-(溴甲基)-4-甲氧基-2-甲基苯(8g，37.2mmol)和三苯基膦(9.76g，37.2mmol)在甲苯(50mL)中的溶液在100℃搅拌16小时。将该反应混合物过滤并将固体用甲苯(50mL)洗涤，得到(4-甲氧基-2-甲基苄基)三苯基鏻溴化物(12g，24.17mmol，65％产率)，其为灰白色固体。LCMS:rt＝2.39min，m/z＝397.2(质量-溴)。
中间体40:(E)-1-(6-(3-氯-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙烯基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向在0℃氮气下搅拌的叔丁醇钾(0.662g，5.90mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中分批加入(4-甲氧基-2-甲基苄基)三苯基鏻溴化物(2.253g，4.72mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，持续5min，然后将该反应混合物搅拌10min。然后加入1-(6-(3-氯-2-甲酰基苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1g，2.360mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(3×20mL)萃取，用盐水溶液(25mL)洗涤。将有机层分离，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗制化合物，将其用柱色谱纯化，用20％EtOAc的己烷溶液洗脱。将该收集的级分减压浓缩，得到(E)-1-(6-(3-氯-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙烯基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(850mg，1.031mmol，43.7％产率)，其为灰白色固体。LCMS:rt＝3.31min，m/z＝542.24[M+H]+。
中间体41:1-(6-(3-氯-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向(E)-1-(6-(3-氯-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙烯基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(650mg，1.199mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中加入Pd/C(128mg，0.120mmol)。将该反应混合物在室温氢气氛(15psi)下搅拌2小时。将该反应混合物在硅藻土床上过滤并用甲醇(20mL)洗涤，然后将该滤液浓缩，得到1-(6-(3-氯-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(590mg，0.596mmol，49.7％产率)，其为胶状液体。LCMS:rt＝3.32min，m/z＝544.18[M+H]+。
中间体42:1-(6-(3-氯-2-(4-羟基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃氮气下，向1-(6-(3-氯-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(590mg，1.085mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加三溴化硼(0.103mL，1.085mmol)，持续5min。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物用水(10mL)稀释并用碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤，然后用EtOAc(3×20mL)萃取，并用盐水溶液(25mL)洗涤。将有机层分离，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗物质，将其用制备型HPLC纯化，使用方法A的条件。收集级分并在真空下浓缩。将残余物放入水(25ml)中，用EtOAc(3×20mL)萃取，用盐水溶液(25mL)洗涤。将有机层分离，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到1-(6-(3-氯-2-(4-羟基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(320mg，0.595mmol，54.8％产率)，其为无色胶状液体。LCMS:rt＝2.99min，m/z＝530.25[M+H]+。
中间体43:1-(6-(3-氯-2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃氮气下，向1-(6-(3-氯-2-(4-羟基-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.189mmol)和4-溴-1,1,1-三氟丁烷(76mg，0.396mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(572.2mg，0.377mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌16小时。该反应未完成。加入0.5当量的4-溴-1,1,1-三氟丁烷(17mg)。将该反应混合物在100℃再搅拌20小时。将该反应混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(3×20mL)萃取，并用盐水溶液(25mL)洗涤。将有机层分离，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗制化合物，将其用制备型HPLC纯化，使用方法A的条件。收集级分并减压浓缩。将残余物溶于EtOAc(20mL)。将有机层分离并用无水Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到1-(6-(3-氯-2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(35mg，0.052mmol，27.5％产率)，其为无色液体。LCMS:rt＝3.50min，m/z＝640.36[M+H]+。
实施例23
1-(6-(3-氯-2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向1-(6-(3-氯-2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(35mg，0.055mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中加入氢氧化钠(3.28mg，0.082mmol)的水(1mL)溶液。将该反应混合物在室温搅拌4小时。将该反应混合物减压浓缩。将残余物用水(10mL)稀释并使用乙酸调节至pH-5并用二氯甲烷(2×10mL)萃取。然后将该合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品。将该粗品用正戊烷洗涤并减压干燥，得到1-(6-(3-氯-2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(21mg，0.034mmol，61.8％产率)，其为灰白色胶状物。LCMS:rt＝3.14min，m/z＝610.36[M+H]+。
1H NMR(d6-DMSO)，δ(ppm):13.5(brs，1H)，8.31(brs,1H)，8.21(t，1H)，7.84(d，1H)，7.63(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.34(dd，1H)，6.6(brs，1H)，6.5(m，2H)，3.94(t，2H)，2.86(m，2H)，2.63(m，2H)，2.35(m，2H)，1.92(s，3H)，1.88(m，2H)。
化合物，例如本文公开的活化sGC的试剂，可用作药物或用于配制具有本文公开的一种或多种用途的药物组合物。它们可体外施用至培养的细胞、体内施用至机体细胞；或离体施用至从个体外取出的细胞，所述细胞可在之后返回至同一个体的体内或另一个体的体内。这种细胞可被解聚或作为实体组织提供。
化合物，例如本文公开的活化sGC的试剂可用于制备药物或其他药物组合物。活化sGC的试剂和组合物的用途是本领域已知的，所述活化sGC的试剂还包含药学上可接受的载体，所述组合物还包含用于递送所述组合物至个体的组分。向本文公开的试剂中加入这种载体和其他成分是在本领域技术水平范围内的。此外，存在许多本领域技术人员可用的资料，其描述了药学上可接受的赋形剂并可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association和thePharmaceutical Press)。
除了活性化合物之外，这种组合物可含有药学上可接受的载体和其他已知促进给药和/或提高摄取的成分(例如，盐水、二甲基亚砜、脂质、聚合物、基于亲和力的细胞特异性靶向系统)。可将该组合物掺入凝胶、海绵或其他可渗透基质(例如，形成小丸或圆片)并置于内皮附近以持续局部释放。该组合物可以单一剂量或多个剂量进行给药，所述多个剂量以不同时间间隔进行给药。
本发明化合物可作为局部滴眼剂进行给药。本发明化合物可通过结膜下、前房内或玻璃体内途径进行给药，这将需要比每日给药更长的时间间隔。
如本文所用的短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，参与从一个器官或机体的一部分携带或转移本发明试剂至另一器官或基团的一部分。各载体在与该制剂的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”，例如所述载体不会降低该试剂对治疗的影响。换句话说，载体是药学上惰性的。
本发明药物组合物是使用本领域技术人员已知的技术和方法制备的。本领域通常所用的一些方法描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。因此，本发明的另一实施方案是制备药物组合物的方法，其包括将式(I)化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
本文所述疾病或障碍的治疗可使用本发明化合物作为单一疗法或在双重或多重组合疗法中使用本发明化合物来实现。式(I)化合物和其药学上可接受的盐可单独使用或与其他治疗剂组合使用。因此，根据本发明的组合疗法包括给药至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种其他治疗活性剂。优选地，根据本发明的组合疗法包括给药式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种其他的治疗活性剂。式(I)化合物和其药学上可接受的盐，以及所述其他治疗活性剂可在单一药物组合物中一起给药或单独地进行给药，且当单独给药时，可同时或以任意顺序相继给药。式(I)化合物及其药学上可接受的盐，和所述其他治疗活性剂的量以及给药的相对时限将进行选择以实现所需的组合治疗效果。
在本发明的上下文中，组合疗法将包含其他降低IOP的药物，例如前列腺素类似物(例如，拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素)；β-肾上腺素能阻滞剂(例如，噻吗洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔)；α-肾上腺素能激动剂(例如，溴莫尼定、对氨基-可乐定)；拟副交感神经药(例如毛果芸香碱、卡巴胆碱、乙酰胆碱酯酶抑制剂)；拟交感神经药(例如，肾上腺素、双特戊酰基-肾上腺素)；和碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺、布林佐胺)。在一个实施方案中，本发明化合物与前列腺素类似物(例如，拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素)组合给药。在另一实施方案中，本发明化合物与β-肾上腺素能阻滞剂(例如，噻吗洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔)组合给药。还在另一实施方案中，本发明化合物与α-肾上腺素能激动剂(例如，溴莫尼定、对氨基-可乐定)组合给药。仍在另一实施方案中，本发明化合物与碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺、布林佐胺)组合给药。
可将适于局部给药的药物制剂配制成软膏剂、乳膏剂、乳剂、混悬液、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
对于眼或其他外部组织(例如口和皮肤)的治疗，该制剂可作为局部软膏剂或乳膏剂施用。当配制成软膏剂时，所述活性成分可与石蜡或水混溶性软膏基质一起施用。或者，所述活性成分可与水包油型基质或油包水型基质一起配制成乳膏剂。
适于局部给药至眼的药物制剂包括滴眼剂，其中将所述活性成分溶解或混悬于合适的载体，尤其是水性溶剂。给药至眼的制剂将具有眼相容的pH和渗透压。一种或多种眼可接受的pH调节剂和/或缓冲剂可包括在本发明组合物中，包括酸，例如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠和乳酸钠；和缓冲剂，例如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。可包括维持所述组合物的pH在眼接受的范围所需的量的这种酸、碱和缓冲剂。一种或多种眼可接受的盐可包括在所述组合物中，其量足以使得所述组合物的渗透压为眼可接受的范围。这种盐包括具有钠、钾或铵的阳离子以及氯、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根的阴离子的那些。
眼部递送装置可被设计用于以多个确定释放速率和持续剂量动力学和渗透率来控制释放一种或多种治疗剂。控制释放可通过对聚合物基质、聚合物分子量、聚合物结晶度、共聚物比率、加工条件、表面光洁度、几何形状、赋形剂添加和将提高药物扩散、蚀解、溶解和渗透的聚合物包衣进行设计来获得，所述聚合物基质引入了可生物降解/可生物蚀解的聚合物(例如聚乙烯醋酸乙烯(EVA)、超水解的PVA)、羟基烷基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、聚已酸内酯、聚(乙醇)酸、聚(乳)酸、聚酐的的不同选择和性质。
使用眼装置进行药物递送的制剂可结合一种或多种活性剂与适用于指定给药途径的助剂。例如，所述活性剂可与任意药学上可接受的赋形剂、乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、阿拉伯胶、明胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷和/或聚乙烯醇混合，压片或包囊用于常规给药。或者，可将所述化合物溶于聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纤维素胶体溶液、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。还可将所述化合物与可生物降解和不可生物降解的聚合物的组合物，以及具有时间延迟性质的载体或稀释剂混合。可生物降解的组合物的代表性实例可包括白蛋白、明胶、淀粉、纤维素、葡聚糖、多糖、聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯)及其混合物。不可生物降解的聚合物的代表性实例可包括EVA共聚物、硅酮橡胶和聚(甲基丙烯酸酯)及其混合物。
用于眼部递送的药物组合物还包括原位可胶凝的水性组合物。这种组合物包含一旦与眼或泪液接触便有效促进胶凝作用的浓度的胶凝剂。合适的胶凝剂包括但不限于热固性聚合物。如本文所用术语“原位可胶凝的”不仅包括一旦接触眼睛或泪液便形成凝胶的低粘度的液体，还包括更加粘稠的液体，例如半液体和触变凝胶，其一旦给药至眼便呈现出显著增加的粘度或胶凝劲度。参见，例如，Ludwig(2005)Adv.Drug Deliv.Rev.3；57:1595-639，出于其教导在眼部药物递送中使用的聚合物实例的目的将其引入本文作为参考。
生物学实施例
本发明展示了体内数据。在日本白兔中，IOP是在局部(图1)或玻璃体内(图2)给药含药物、媒介物或盐水的眼用制剂后，使用压平眼压测量法在基线(即将给药测试品时)和在预定时间点(1、2、3、5、7、9、24小时；其他时间点为玻璃体内给药后30和48小时)进行测定的。将50微升体积的测试品局部施用至其右眼，将50微升体积的盐水施用至其对侧，左眼。对于玻璃体内给药，给药体积改为20微升。对于各动物，右眼IOP和左眼IOP的差异用ΔIOP计算。局部给药后，1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸剂量依赖地和有效地降低IOP，如图1所示。玻璃体内给药后，1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸持久且有效地降低IOP至少48小时，如图2所描绘的那样。
此外，也可评估对正常小鼠IOP的影响。在C57BL/6J小鼠中，IOP是在局部给药含药物、媒介物或盐水的眼用制剂后，使用TonoLab在基线(给药测试品前立即)和在预定时间点(1、2、3、4、6、8、24小时)进行测定的。将4微升体积的测试品施用至其右眼，将4微升体积的盐水施用至其对侧，左眼。对于各动物，右眼IOP和左眼IOP的差异用ΔIOP计算。如下图3所描绘的那样，1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸以类似于拉坦前列素的疗效降低IOP，但没有初始的高血压波峰(spike)。
生物酶测试
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的活性在基于测定荧光标记的cGMP的荧光偏振(FP)信号的测试中进行测定。在与抗-cGMP抗体相互作用中由于分子的活力降低，FP增加。新产生的cGMP替代该相互作用，导致极化降低和等同于酶活性的FP信号。化合物与人sGC、抗-cGMP抗体、GTP底物和荧光标记的cGMP一起培养。一小时后，通过加入EDTA结束该测试并在另一小时后读出该测试。
将人sGC解冻并再混悬于测试缓冲液中(100mM TRIS，10mM MgCl2，0.2mM Tween20，pH7.4，含1:100稀释的绵羊抗-cGMP)以在该孔中提供1nM的最终浓度。制备底物溶液，其含有GTP和8-fluo-cGMP的去离子水，使最终浓度分别为25μM和50nM。在该测试中使用测试板，其含在1％DMSO中的5μL各测试化合物和标准激动剂(50μM-50nM)，作为6点，四倍稀释于96孔板。该板还含有6个孔的DMSO(1％)以产生高度控制和cGMP标准曲线(14nM至10μM)，从而将FP数据转换成cGMP浓度。将上述25μL的酶混合物和20μl底物混合物加至该板的各孔。将样品在定轨振荡器上混合，然后在室温培养1小时。在这个培养期间之后，将5μl的0.5MEDTA加至全部孔中并将该板在室温再培养1小时，然后在合适的读出器上读出该FP信号。对于数据处理，将FP数据转化成cGMP浓度，然后使用ActivityBase软件拟合。测试化合物的活性确定为pEC500值，其为能够提高5倍基底cGMP的浓度。
在该测定中1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸的pEC500确定为6.95。
落入本发明范围内的其他化合物的pEC500评分如下所示。
| 实施例编号 | sGC pEC500 |
| 1 | 6.95 |
| 2 | 6.19 |
| 3 | 7.88 |
| 4 | 6.6 |
| 5 | 6.88 |
| 6 | 7.4 |
| 7 | 7.1 |
| 8 | 7.28 |
| 9 | 7.73 |
| 10 | 7.79 |
| 11 | 7.47 |
| 12 | 6.59 |
生物学细胞测试
在大鼠主动脉平滑肌细胞中，在基于测定蛋白激酶G(PKG)底物血管扩张剂刺激的磷蛋白(VASP)的磷酸化的测试中对可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的活性进行测量。初始的大鼠主动脉平滑肌细胞在37℃，在10μM 1H-[1,2,4]噁二唑[4,3-a]喹噁啉-1-酮(ODQ)(高选择性且不可逆的sGC血红素铁氧化剂)的存在下培养10min。然后将二甲基亚砜(DMSO)媒介物和不同浓度的待测试化合物加入。在37℃培养30min后，将培养基吸出并将细胞用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)漂洗并用4％甲醛固定在PBS中，在室温培养20min。然后将细胞用PBS洗涤并使用0.1％triton X-100的PBS溶液渗透化处理10min。PBS漂洗后，将该细胞在室温用封闭缓冲液封闭90min。将该缓冲液吸出并在4℃将该细胞用1:500稀释于封闭缓冲液中的初级抗体(pSer239-VASP，兔多克隆Ab)处理过夜。用0.05％Tween 20洗涤3次后，将该细胞在室温用1:2500稀释于含0.05％Tween 20的封闭缓冲液中的荧光标记的二级抗体(800CW Donkey抗-兔IgG)处理1h。用PBS洗涤两次后，使用Odyssey Infrared成像系统测量红外荧光。测试化合物的活性测定为pEC50值，其为能够提高50％(相对于Bmax)的磷酸-VASP荧光信号的浓度。Front.Pharmacol.,05July 2012|doi:10.3389/fphar.2012.00128，卷3Jul，2012，Article number 128。
落入本发明范围内的化合物的pEC50值如下所示。
| 实施例编号 | 细胞测试pEC50 |
| 1 | 7.84 |
| 3 | 8.23 |
| 5 | 7.22 |
| 6 | 6.82 |
| 9 | <6.2 |
| 10 | 7.04 |
| 11 | 6.99 |
| 13 | 8.9 |
| 14 | 8.8 |
| 15 | 7.4 |
| 16 | 8.2 |
| 17 | 7.7 |
| 18 | 8.1 |
| 19 | 6.6 |
| 21 | 8.1 |
| 22 | 5.9 |
Claims (20)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，式(I)化合物为：
其中：
R1和R2各自独立地选自H和卤素；
R3选自H、-CH3和F；
R4选自-CF3；-OCH3；-CN；-COOH；吗啉；3-(三氟甲基)-1-吡唑基；任选取代的5-至6-元杂芳基环，其中所述任选的取代基独立地为-CN或-OCH3；和任选取代的5-至6-元杂环；
X选自O和CH2；
Z选自H和C1-4烷基；和
n为2或3。
2.权利要求1的化合物或盐，其中：
R1和R2各为H；
R3选自H、-CH3和F；
R4选自-CF3；-OCH3；-CN；-COOH；吗啉；3-(三氟甲基)-1-吡唑基；任选取代的5-至6-元杂芳基环，其中所述任选的取代基独立地为-CN或-OCH3；和任选取代的5-至6-元杂环；
X选自O和CH2；
Z选自H和C1-4烷基；和
n为3。
3.权利要求1的化合物或盐，其中：
R1和R2各为卤素；
R3选自H、-CH3和F；
R4选自-CF3；-OCH3；-CN；-COOH；吗啉；3-(三氟甲基)-1-吡唑基；任选取代的5-至6-元杂芳基环，其中所述任选的取代基独立地为-CN或-OCH3；和任选取代的5-至6-元杂环；
X选自O和CH2；
Z选自H和C1-4烷基；和
n为3。
4.权利要求2的化合物或盐，其中：
R1和R2各为H；
R3选自H和-CH3；
R4选自-CF3；-OCH3；-CN；-COOH；吗啉；3-(三氟甲基)-1-吡唑基；任选取代的5-至6-元杂芳基环，其中所述任选的取代基独立地为-CN或-OCH3；和任选取代的5-至6-元杂环；
X选自O和CH2；
Z选自H和C1-4烷基；和
n为3。
5.权利要求3的化合物或盐，其中：
R1和R2各为卤素；
R3选自H和-CH3；
R4选自-CF3；-OCH3；-CN；-COOH；吗啉；3-(三氟甲基)-1-吡唑基；任选取代的5-至6-元杂芳基环，其中所述任选的取代基独立地为-CN或-OCH3；和任选取代的5-至6-元杂环；
X选自O和CH2；
Z选自H和C1-4烷基；和
n为3。
6.权利要求1的化合物或盐，其中：
R1和R2各自独立地选自H和卤素；
R3选自H和-CH3；
R4选自-CF3；-OCH3；-CN；-COOH；吗啉；3-(三氟甲基)-1-吡唑基；任选取代的5-至6-元杂芳基环，其中所述任选的取代基独立地为-CN或-OCH3；和任选取代的5-至6-元杂环；
X选自O和CH2；
Z选自H和C1-4烷基；和
n为2或3。
7.权利要求6的化合物或盐，其中：
R1和R2各自独立地选自H和卤素；
R3选自H和-CH3；
R4选自-CF3；-OCH3；-CN；-COOH；吗啉；3-(三氟甲基)-1-吡唑基；任选取代的5-至6-元杂芳基环，其中所述任选的取代基独立地为-CN或-OCH3；和任选取代的5-至6-元杂环；
X为CH2；
Z选自H和C1-4烷基；和
n为3。
8.权利要求7的化合物或盐，其中：
R1和R2各自独立地选自H和卤素；
R3为-CH3；
R4选自-CF3；-OCH3；-CN；-COOH；吗啉；3-(三氟甲基)-1-吡唑基；任选取代的5-至6-元杂芳基环，其中所述任选的取代基独立地为-CN或-OCH3；和任选取代的5-至6-元杂环；
X为CH2；
Z选自H和C1-4烷基；和
n为3。
9.权利要求7的化合物或盐，其中：
R1和R2各自独立地选自H和卤素；
R3为H；
R4选自-CF3；-OCH3；-CN；-COOH；吗啉；3-(三氟甲基)-1-吡唑基；任选取代的5-至6-元杂芳基环，其中所述任选的取代基独立地为-CN或-OCH3；和任选取代的5-至6-元杂环；
X为CH2；
Z选自H和C1-4烷基；和
n为3。
10.权利要求6的化合物或盐，其中：
R1和R2各自独立地选自H和卤素；
R3选自H和-CH3；
R4选自-CF3；-OCH3；-CN；-COOH；吗啉；3-(三氟甲基)-1-吡唑基；任选取代的5-至6-元杂芳基环，其中所述任选的取代基独立地为-CN或-OCH3；和任选取代的5-至6-元杂环；
X为O；
Z选自H和C1-4烷基；和
n为3。
11.权利要求10的化合物或盐，其中：
R1和R2各自独立地选自H和卤素；
R3为-CH3；
R4选自-CF3；-OCH3；-CN；-COOH；吗啉；3-(三氟甲基)-1-吡唑基；任选取代的5-至6-元杂芳基环，其中所述任选的取代基独立地为-CN或-OCH3；和任选取代的5-至6-元杂环；
X为O；
Z选自H和C1-4烷基；和
n为3。
12.权利要求6的化合物或盐，其中：
R1和R2各自独立地选自H和卤素；
R3为H；
R4选自-CF3；-OCH3；-CN；-COOH；吗啉；3-(三氟甲基)-1-吡唑基；任选取代的5-至6-元杂芳基环，其中所述任选的取代基独立地为-CN或-OCH3；和任选取代的5-至6-元杂环；
X为O；
Z选自H和C1-4烷基；和
n为3。
13.化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物为：
1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-(2-甲基-4-(3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((2-氟-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((2-氟-4-(3-甲氧基丙氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(3-甲氧基丙氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(3-氰基丙氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(3-氰基丙氧基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-((4-(3-羧基丙氧基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(5-氟-2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-(4-(3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-(4-(3-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(5-氟-2-(4-(3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-(4-(3-(3-氰基-1H-吡唑-1-基)丙氧基)-2-甲基苯乙基)-5-氟苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸；
1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
1-(6-(2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸异丙酯；或
1-(6-(3-氯-2-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯乙基)苯基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸。
14.药物组合物，其包含权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
15.用于降低哺乳动物中升高的眼内压的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
16.治疗青光眼的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
17.治疗高眼压的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药安全且有效量的权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
18.权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗升高的眼内压的药物中的用途。
19.权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗青光眼的药物中的用途。
20.权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗高眼压的药物中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160928 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |