JP7084946B2 - 置換窒素含有化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、インド仮出願第201811004486号(2018年2月6日出願)、およびインド仮出願第201711019293号(2017年6月1日出願)の利益を主張し、これらの内容は引用によって具体的に本明細書に援用される。
本発明は、ROMKの有効な阻害剤であることが発見された化合物の新しいクラスに関する。
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体、および少なくとも1つの式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物を提供する。
本発明はまた、治療が必要な宿主に、治療上の有効量の少なくとも1つの式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを特徴とする、ROMKの阻害方法を提供する。
本発明はまた、治療に用いるための、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
本発明のこれらの、および他の特徴は、以下にさらに記載する。
本発明の第一の局面は、少なくとも1つの式(I):
[式中、
R1は
であり;
Wはそれぞれ独立して、NR1bまたはOであり;
Zは結合またはCHR1dであり;
Xは独立して、NまたはCR1aであり、ここで、Xは0、1、または2個の部位においてのみNであり;
R1aはそれぞれ独立して、H、F、Cl、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、またはC1-3フルオロアルコキシであり;
R1bはそれぞれ独立して、H、C1-3アルキル、C2-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキルであり;
R1cは独立して、H、重水素、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであり;
R1dはH、C1-3アルキル、C1-4フルオロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであり;
Yは-C(R6)2-、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(=O)-、-C(=O)-C(R6)2-、-C(R6)2-C(=O)-、または-SO2-であり;
Vは-O-、-NR4-、-CR5R5-、-S-、-S(O)-、-SO2-、または-C(=O)-であり;ここで、Vが-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、または-C(=O)-である場合、Yは-SO2-でなく、ここで、Vが-O-、-S-、またはNR4である場合、YはC(R6)2でなく、ここで、Vが-S(O)-、-SO2-、またはC(=O)-である場合、Yは-C(=O)-、-C(=O)-C(R6)2-でなく;
L1は-C(R)2-、-C(=O)-、または-C(R)2-C(R)2-であり;ここで、Rは独立して、H、F、OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアルキル、またはC1-3フルオロアルキルであり;ここで、Rが窒素原子に隣接する炭素原子に結合している場合、Rは-OHまたはFでなく;
環Bはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピロリジニル、またはイミダゾリジニルであり;
R2はC6-10アリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロ環であり、ここで、当該ヘテロ環は適宜、オキソ置換基を含んでもよく、当該アリールまたはヘテロ環は0~3個のR2aで置換され;
R2aは独立して、OH、=O、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ジュウテロアルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ジュウテロアルコキシ、C1-4フルオロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C(=O)N(R4bR4b)、C(=O)C1-4アルキル、SO2Re、NR4bSO2R4b、またはO、S、およびNから選択される、1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を有する4~6員のヘテロ環であり、ここで、当該ヘテロ環は適宜、オキソ置換基を含んでもよく、0~3個のR2bで置換され;
R2bは独立して、C1-3アルキル C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキルであり;
R3aはH、ハロ、OH、CN、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、またはC3-6シクロアルキルであり、ここで、Vが-O-、-NR4-、-S-、-S(O)-、-SO2-、または-C(=O)-である場合、R3aはハロでなく、ここで、Vが-O-、-NR4-、-S-である場合、R3aはOH、CNでなく;
R3bはH、=O、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、またはC3-6シクロアルキルであり;
R4はH、C1-3アルキル、C2-3フルオロアルキル、C2-3ヒドロキシアルキル、CO2R4a、C(=O)R4a、SO2R4a、C(=O)N(R4bR4b)、SO2N(R4bR4b)、またはOHであり;
R4aはC1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、C6-10アリール、またはO、S、およびNから選択される、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロ環であり、ここで、当該アリールまたはヘテロ環は、0~3個のR4cで置換され;
R4bは独立して、H、C1-3アルキル、C2-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、C6-10アリール、またはO、S、Nから選択される、1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を有する4~610員のヘテロ環であり;
あるいは、2つのR4b’は、それらが結合する原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される、0~2個のヘテロ原子をさらに含む、3~6員の飽和環を形成し;
R4cは独立して、H、F、Cl、またはC1-3アルキルであり;
R5は独立して、H、F、OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、NR5bR5b、またはO-R5cであるか、あるいは、2つのR5は=Oであり;ここで、1つのR5がF、OH、またはNR5bR5bである場合、他のR5はOH、またはNR5bR5bでなく;
R5bは独立して、H、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C(O)Ra、SO2Ra、またはC(O)NRbRbであり;
あるいは、2つのR5b’は、それらが結合する原子と一緒になって、O、S、またはNから選択される0~2個のヘテロ原子を含む、3~6員の飽和環を形成し;
R5cは独立して、H、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、またはC(O)NRbRbであり;
R6は独立して、H、OH、F、C1-3アルキル、C1-3ジュウテロアルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシジュウテロアルキル、C1-3アルコキシアルキル、またはC1-3フルオロアルコキシアルキル、またはNR6bR6bであり;ここで、1つの炭素原子上の1つのR6が、F、OH、またはNR6bR6bである場合、同じ炭素原子上の他のR6は、OHまたはNR6bR6bでなく;
R6bは独立して、H、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C(O)Ra、SO2Ra、またはC(O)NRbRbであるか;あるいは、2つのR6は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される0~2個のヘテロ原子を含む、3~6員の飽和環を形成することができ;
Raは独立して、H、C1-3アルキル、C2-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、C6-10アリール、またはO、S、およびNから選択される、1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を有する、4~10員のヘテロ環であり;
Rbは独立して、H、C1-3アルキル、C2-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、C6-10アリール、またはO、S、およびNから選択される、1、2、3または4個のヘテロ原子を有する、4~10員のヘテロ環であり;
あるいは、2つのRb’は、それらが結合する原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される、0~2個のヘテロ原子を含む、3~6員の飽和環を形成し;
Rdはそれぞれ独立して、H、F、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、OH、=O、CN、OCF3、OCHF2、CHF2CF3、またはC(O)NReReであり;
Reはそれぞれ独立して、H、C1-3アルキル、C2-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-3ヒドロキシアルキル、C2-3アルコキシアルキル、C6-10アリール、またはO、S、およびNから選択される、1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり;
あるいは、2つのRe’は、それらが結合する原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される、0~2個のヘテロ原子を含む、3~6員の飽和環を形成し;
nは0、1、または2である。]
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
[式中、
R1は
であり;
Wはそれぞれ独立して、NR1bまたはOであり;
Zは結合またはCHR1dであり;
XはNまたはCR1aであり、ここで、Xは、0、1、または2個の部位においてのみNであり;
R1aはそれぞれ独立して、H、F、Cl、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、またはC1-3フルオロアルコキシであり;
R1bはそれぞれ独立して、H、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであり;
R1cはH、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであり;
R1dはH、C1-3アルキル、C1-4フルオロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであり;
Vは-O-、-NR4-、-CR5R5-、-S-、-S(O)-、-SO2-、または-C(=O)-であり;ここで、Vが-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、または-C(=O)-である場合、Yは-SO2でなく、ここで、Vが-O-、-S-、またはNR4である場合、YはC(R6)2でなく;
Yは-C(R6)2-、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(=O)-、-C(=O)-C(R6)2-、-C(R6)2-C(=O)-、または-SO2-であり;
L1は-C(R)2-、-C(=O)-、-C(R)2-CH2-、-CH2-C(R)2-、または-C(R)2-C(R)2であり;ここで、Rは独立して、水素、F、OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアルキル、またはC1-3フルオロアルキルであり;ここで、Rが窒素原子に隣接する炭素原子に結合している場合、Rは-OHまたはFでなく;
環Bはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、トリアジニル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル(bezoxazolyl)、ベンゾチアゾリル(bezothiazolyl)、ベンゾフラニル、またはベンゾチオフェニルであり;
R2はC6-10アリール、またはN、O、およびSから選択される、1~4個のヘテロ原子を含む、5~10員のヘテロ環であり、ここで、当該ヘテロ環は適宜、オキソ置換基を含んでもよく、当該アリールまたはヘテロ環は、0~3個のR2aで置換され;
R2aは独立して、OH、=O、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4フルオロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C(=O)N(R4bR4b)、C(=O)C1-4アルキル、SO2Re、またはO、S、およびNから選択される、1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する、4~6員のヘテロ環であり、ここで、当該ヘテロ環は0~3個のR2bで置換され;
R2bは独立して、C1-3アルキル C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキルであり;
R3aはH、ハロ、OH、CN、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C3-6シクロアルキルであり、ここで、Vが-O-、-NR4-、-S-、-S(O)-、-SO2-、または-C(=O)-である場合、R3aはハロでなく;
R3bはH、OH、CN、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C3-6シクロアルキルであり;
R4はH、C1-3アルキル、C2-3フルオロアルキル、C2-3ヒドロキシアルキル、CO2R4a、C(=O)R4a、SO2R4a、C(=O)N(R4bR4b)、またはSO2N(R4bR4b)であり;
R4aはC1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、C6-10アリール、またはO、S、Nから選択される、1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する、4~10員のヘテロ環であり、ここで、当該アリールまたはヘテロ環は、0~3個のR4cで置換され;
R4bは独立して、H、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6-フルオロシクロアルキル、C6-10アリール、またはO、S、Nから選択される、1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する、4~10員のヘテロ環であり;
あるいは、2つのR4b’は、それらが結合する原子と一緒になって、O、S、またはNから選択される、0~2個のヘテロ原子をさらに含む、3~6員の飽和環を形成し;
R4cは独立して、H、F、Cl、またはC1-3アルキルであり;
R5は独立して、H、F、OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、またはNR5bR5bであり;
R5bは独立して、H、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C(O)Ra、SO2Ra、またはC(O)NRbRbであり;
あるいは、2つのR5b’は、それらが結合する原子と一緒になって、O、S、またはNから選択される、0~2個のヘテロ原子を含む、3~6員の飽和環を形成し;
R6は独立して、H、C1-3アルキル、C1-3ジュウテロアルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、C1-3ヒドロキシルアルキル、C1-3ヒドロキシジュウテロアルキル、C1-3アルコキシアルキル、またはC1-3フルオロアルコキシアルキルであり;
あるいは、同じ原子に結合する2つのR6は、O、S、またはNから選択される、0~2個のヘテロ原子を含む、3~6員の飽和環を形成し;
RaはH、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、C6-10アリール、またはO、S、Nから選択される、1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する、4~10員のヘテロ環であり;
RbはH、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、C6-10アリール、またはO、S、Nから選択される、1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する、4~10員のヘテロ環であり;
Rdはそれぞれ独立して、H、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、C2-3ヒドロキシアルキル、ハロ、OH、=O、CN OCF3、OCHF2、CHF2、およびCF3であり;Reはそれぞれ独立して、H、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアルキル、C6-10アリール、またはO、S、およびNから選択される、1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する、5~10員のヘテロアリールであり;
nは0、1、または2である。]
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
[式中、
R1は
であり;
Wはそれぞれ独立して、NR1bまたはOであり;
Zは結合またはCHR1dであり;
XはNまたはCR1aであり、ここで、Xは0、1、または2個の部位においてのみNであり;
R1aはそれぞれ独立して、H、F、Cl、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、またはC1-3フルオロアルコキシであり;
R1bはそれぞれ独立して、H、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであり;
R1cはH、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであり;
R1dはH、C1-3アルキル、C1-4フルオロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであり;
Vは-O-、-NR4-、-CR5R5-、-S-、-S(O)-、-SO2-、または-C(=O)-であり;ここで、Vが-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、または-C(=O)-である場合、Yは-SO2ではなく、ここで、Vが-O-、-S-、またはNR4である場合、YはC(R6)2ではなく;
Yは-C(R6)2-、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(=O)-、-C(=O)-C(R6)2-、-C(R6)2-C(=O)-、または-SO2-であり;
L1は-C(R)2-、-C(=O)-、-C(R)2-CH2-、-CH2-C(R)2-、または-C(R)2-C(R)2であり;ここで、Rは独立して、水素、F、OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアルキル、またはC1-3フルオロアルキルであり;ここで、Rが窒素原子に隣接する炭素原子に結合している場合、Rは-OHまたはFでなく;
環Bはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、トリアジニル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、またはベンゾチオフェニルであり;
R2はC6-10アリール、またはN、O、およびSから選択される、1~4個のヘテロ原子を含む、5~10員のヘテロ環であり、ここで、当該ヘテロ環は適宜、オキソ置換基を含んでもよく、当該アリールまたはヘテロ環は、0~3個のR2aで置換され;
R2aは独立して、OH、=O、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4フルオロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C(=O)N(R4bR4b)、C(=O)C1-4アルキル、SO2Re、またはO、S、およびNから選択される、1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する、4~6員のヘテロ環であり、ここで、当該ヘテロ環は0~3個のR2bで置換され;
R2bは独立して、C1-3アルキル C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキルであり;
R3aはH、ハロ、OH、CN、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C3-6シクロアルキルであり、ここで、Vが-O-、-NR4-、-S-、-S(O)-、-SO2-、または-C(=O)-である場合、R3aはハロでなく;
R3bはH、OH、CN、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C3-6シクロアルキルであり;
R4はH、C1-3アルキル、C2-3フルオロアルキル、C2-3ヒドロキシアルキル、CO2R4a、C(=O)R4a、SO2R4a、C(=O)N(R4bR4b)、またはSO2N(R4bR4b)であり;
R4aはC1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、C6-10アリール、またはO、S、Nから選択される、1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する、4~10員のヘテロ環であり、ここで、当該アリールまたはヘテロ環は、0~3個のR4cで置換され;
R4bは独立して、H、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6-フルオロシクロアルキル、C6-10アリール、またはO、S、Nから選択される、1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する、4~10員のヘテロ環であり;
あるいは、2つのR4b’は、それらが結合する原子と一緒になって、O、S、またはNから選択される、0~2個のヘテロ原子をさらに含む、3~6員の飽和環を形成し;
R4cは独立して、H、F、Cl、またはC1-3アルキルであり;
R5は独立して、H、F、OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、またはNR5bR5bであり;
R5bは独立して、H、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C(O)Ra、SO2Ra、またはC(O)NRbRbであり;
あるいは、2つのR5b’は、それらが結合する原子と一緒になって、O、S、またはNから選択される、0~2個のヘテロ原子を含む、3~6員の飽和環を形成し;
R6は独立して、H、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、C1-3ヒドロキシルアルキル、C1-3アルコキシアルキル、またはC1-3フルオロアルコキシアルキルであり;
あるいは、同じ原子に結合した2つのR6は、O、S、またはNから選択される、0~2個のヘテロ原子を含む、3~6員の飽和環を形成することができ;
RaはH、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、C6-10アリール、またはO、S、Nから選択される、1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する、4~10員のヘテロ環であり;
RbはH、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、C6-10アリール、またはO、S、Nから選択される、1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する、4~10員のヘテロ環であり;
Rdはそれぞれ独立して、H、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、C2-3ヒドロキシアルキル、ハロ、OH、=O、CN OCF3、OCHF2、CHF2、およびCF3であり;Reはそれぞれ独立して、H、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアルキル、C6-10アリール、O、S、およびNから選択される、1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する、5~10員のヘテロアリールであり;
nは0、1、または2である。]
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、塩、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグが提供される。
R1が
であり;
R1aがそれぞれ独立して、F、Cl、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、およびC3-6シクロアルキルから選択され;
R1cがH、重水素、C1-2アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり;
nは0、1、または2である、
式(I)の化合物、または任意の他の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R2がフェニル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ[d]オキサゾール-オニル、ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、ピリジン-2-オニル、ピラゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、チアゾリル、チオフェニル、1,2,3-トリアゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、ベンゾ[d]イミダゾリル、イミダゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、ピロリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-b]ピリジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、テトラゾリル、1,2,4-トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはベンゾ[d]オキサゾール-2-オニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピロロピリジニルであり、かつ、それぞれが0~3個のR2aで置換される、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
環Bが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、またはピリダジニルである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
Vが-O-、-NR4-、-CR5R5-、または-C(=O)-であり;
ここで、Vが-O-、またはNR4である場合、YはC(R6)2でなく;
Yが-C(R6)2-、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(=O)-、-C(=O)-C(R6)2-、または-C(R6)2-C(=O)-であり;
L1が-C(R)2-、-C(=O)-、または-CH2-C(R)2-であり;ここで、Rは独立して、水素、F、OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアルキル、またはC1-3フルオロアルキルである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R2がフェニル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オニル、ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、ピリジン-2(1H)-オニル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、チオフェニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、またはベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オニルであり、かつ、それぞれが0~3個のR2aで置換され;
R2aがOH、=O、CN、ハロ、SO2C1-4アルキル、0~1個のR2bで置換されたオキサゾリジン-2-オンであり;
R2bがC1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、またはC1-3フルオロアルコキシである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R1が
であり;
R1aがHまたは-CH3である、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
環Bがピリジニル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり;
R2がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリルであり、かつ、それぞれが0~3個のR2aで置換される、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
Vが-O-、-NR4-、または-CR5R5-であり;
Yが-C(R6)2-C(R6)2-、または-C(R6)2-であり;
L1が-C(R)2-であり;ここで、Rは独立して、水素、F、OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアルキル、またはC1-3フルオロアルキルであり;
R6が独立して、H、C1-3-アルキル、C1-3-フルオロアルキル、またはC3-6-シクロアルキルである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R1が
であり;
1つのWがNR1bであり;他のWがOであり;
R1aがそれぞれ独立して、F、Cl、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、およびC3-6シクロアルキルから選択され;
R1bがH、C1-3アルキル、またはC1-3フルオロアルキルであり;
R1cがH、C1-2アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり;
nが0、1、または2である、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R2がフェニル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ[d]オキサゾール-オニル、ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、ピリジン-2-オニル、1H-ピラゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、チアゾリル、チオフェニル、1,2,3-トリアゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、ベンゾ[d]イミダゾリル、イミダゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、ピロリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-b]ピリジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、テトラゾリル、1,2,4-トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはベンゾ[d]オキサゾール-2-オニルであり、かつ、それぞれが0~3個のR2aで置換される、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
環Bがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾリル(imidizolyl)、ピリジノニル、1,2-ジヒドロ-3Hピラゾール-3-オニル、1H-1,2,3-トリアゾリル、ピラジニル、またはピリダジニル、またはオキサゾリルである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
環Bがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾリル(imidizolyl)、ピリジノニル、1,2-ジヒドロ-3Hピラゾール-3-オニル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル、ピラジニル、またはピリダジニル、またはオキサゾリルである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
環Bがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピロリジニル、オキサゾロニル、オキサゾリジノニル、ピラゾリノニル、イミダゾリジニル、イミダゾロニル、ピロリジノニル、ピリミジノニル、ピリダジノニル、またはピリジノニルである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、またはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
環Bがピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル(imidzolyl)、またはイミダゾロニルである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
Vが-O-、-NR4-、-CR5R5-、または-C(=O)-であり;
ここで、Vが-O-、またはNR4である場合、YはC(R6)2でなく;
Yが-C(R6)2-、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(=O)-、-C(=O)-C(R6)2-、または-C(R6)2-C(=O)-であり;
L1が-C(R)2-、-C(=O)-、または-CH2-C(R)2-であり;ここで、Rは独立して、水素、F、OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアルキル、またはC1-3フルオロアルキルである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R2がフェニル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オニル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、ピリジン-2(1H)-オニル、1H-ピラゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、チオフェニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、またはベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オニルであり、かつ、それぞれが0~3個のR2aで置換され;
R2aがOH、=O、CN、ハロ、SO2C1-4アルキル、0~1個のR2bで置換されたオキサゾリジン-2-オンであり;
R2bがC1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、またはC1-3フルオロアルコキシである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R2がフェニル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オニル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、ピリジン-2(1H)-オニル、1H-ピラゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、チオフェニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、またはベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オニルであり、かつ、それぞれが0~3個のR2aで置換され;
R2aがOH、=O、CN、ハロ、C1-4アルキル、SO2C1-4アルキル、0~1個のR2bで置換されたオキサゾリジン-2-オンであり;
R2bがC1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、またはC1-3フルオロアルコキシである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R1が
であり;
R1aがHまたは-CH3である、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
環Bがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、またはピラゾリル、インダゾリルであり;
R2がフェニル、インドリル、ピリジニル、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オニル、ピリジン-2(1H)-オニル、またはインダゾリルである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R2がフェニル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オニル、ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、ピリジン-2(1H)-オニル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、チオフェニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、またはベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オニルであり、かつ、それぞれが0~3個のR2aで置換され;
R2aがOH、=O、CN、ハロ、SO2C1-4アルキル、0~1個のR2bで置換されたオキサゾリジン-2-オンであり;
R2bがC1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、またはC1-3フルオロアルコキシである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
Vが-O-、-NR4-、または-CR5R5-であり;
Yが-C(R6)2-C(R6)2-、-C(=O)-、-C(=O)-C(R6)2-、または-C(R6)2-C(=O)-であり;
L1が-C(R)2-、-C(=O)-、または-CH2-CH(R)-であり;ここで、Rは独立して、水素、F、OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアルキル、またはC1-3フルオロアルキルであり;
R6が独立して、H、C1-3-アルキル、C1-3-フルオロアルキル、またはC3-6-シクロアルキルである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
Vが-O-、-NR4-、または-CR5R5-であり;
Yが-C(R6)2-C(R6)2-、または-C(R6)2-であり;
L1が-C(R)2-であり;ここで、Rは独立して、水素、F、OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアルキル、またはC1-3フルオロアルキルであり;
R6が独立して、H、C1-3-アルキル、C1-3-フルオロアルキル、またはC3-6-シクロアルキルである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R6が独立して、HまたはC1-3アルキルであり;あるいは、R6が独立して、Hまたはメチルであり;あるいは、R6がメチルである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R2aがOH、=O、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4フルオロアルコキシであり;あるいは、R2aがOH、=O、CN、ハロ、SO2C1-4アルキル、0~1個のR2bで置換されたオキサゾリジン-2-オンであり;
R2bがC1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、またはC1-3フルオロアルコキシである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R4がH、C1-3-アルキル、CO2R4a、C(=O)R4a、SO2R4a、C(=O)N(R4bR4b)、SO2N(R4bR4b)であり;
R4aがC1-3-アルキル、C1-3-フルオロアルキル、C3-6-シクロアルキルであり;
R4bが独立して、H、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキルであり;
R5が独立して、H、F、OH、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NR5bR5bであり;
R5bが独立して、H、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C(O)Ra、SO2Ra、またはC(O)NRbRbである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R4がH、C1-3-アルキル、CO2R4a、C(=O)R4a、SO2R4a、C(=O)N(R4bR4b)、SO2N(R4bR4b)であり;
R4aがC1-3-アルキル、C1-3-フルオロアルキル、C3-6-シクロアルキルであり;
R4bが独立して、H、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキルであり;
R5が独立して、H、F、OH、C1-3-アルキルである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
式(I)の化合物が
である、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R1が
であり;R1aがHまたは-CH3である;あるいは
R1が
である、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R1が
であり;R1aがHまたは-CH3であり;R1cが独立して、Hまたは重水素である;あるいは
R1が
であり、R1cが独立して、Hまたは重水素である、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R3aおよびR3bがHである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R1が
である、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R1が
であり;
R1aがHまたは-CH3であり;R1bがHまたは-CH3であり;L1が結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH2OH)-、または-CH(OH)CH2-である、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R1aがH、F、C1-3アルキル、またはCF3である;あるいは、R1aがHである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアスレテオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R1bがそれぞれ独立して、H、またはC1-3アルキルである;あるいは、R1bがそれぞれ独立してHである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアスレテオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
環Bが
である、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
環Bが
である、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
環Bが
であり、これらの任意の基が0~1個のRdで置換される、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
環Bがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ピラゾリル、またはインダゾリルであり;
R2がフェニル、インドリル、ピリジニル、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オニル、ピリジン-2(1H)-オニル、またはインダゾリルである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
環Bがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ピラゾリル、トリアゾリル、またはインダゾリルであり;
R2がフェニル、インドリル、ピリジニル、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オニル、ピリジン-2(1H)-オニル、またはインダゾリルである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
環Bがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、またはトリアゾリルである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R2がフェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オニル、ピリジン-2(1H)-オニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオフェニル、またはトリアゾリルである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R2aがCN、ハロ、またはC1-4アルキルである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R2aがOH、=O、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4フルオロアルコキシ、SO2Re、または0~1個のR2bで置換されたオキサゾリジン-2-オンである、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R2aが独立して、OH、=O、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ジュウテロアルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ジュウテロアルコキシ、C1-4フルオロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C(=O)N(R4bR4b)、C(=O)C1-4アルキル、SO2Re、NR4bSO2R4b、またはO、S、およびNから選択される、1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する4~6員ヘテロ環であり、ここで、当該ヘテロ環は適宜、オキソ置換基を含み、0~3個のR2bで置換されている;
あるいは、隣接する原子における2つのR2aは、-O-CH2-O-、または-O-CF2-O-を形成する、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
L1が-CH2-、-C(=O)-、または-CH2-CH(R)-である;ここで、Rは独立して、水素、F、OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアルキル、またはC1-3フルオロアルキルである;あるいは
L1が-CH2-、-C(=O)-、または-CH2-CH(R)-である;ここで、Rは独立して、水素、またはOHである;あるいは
L1が-CH2-、または-CH2-CH2-である、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
式(I)の化合物が、
である、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
である、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
式(I)の化合物が、
である、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
式(I)の化合物が、
である、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R2がフェニル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オニル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、ピリジン-2(1H)-onyl、1H-ピラゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、チアゾリル、チオフェニル、1H-1,2,3-トリアゾリル、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、1H-イミダゾリル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、1H-ピロリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、1H-テトラゾリル、4H-1,2,4-トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オニルであり、かつ、それぞれが0~3個のR2aで置換されている、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R2が、フェニル、
であり、かつ、(価数が許容する限りで)それぞれが0~3個のR2aで置換されている、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R2がフェニル、
であり、かつ、(価数が許容する限りで)それぞれが0~3個のR2aで置換されている、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R2がフェニル、
であり、かつ、(価数が許容する限り)それぞれが0~3個のR2aで置換される、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
R2がフェニル、
であり、かつ、(価数が許容する限り)それぞれが0~2個のR2aで置換される、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
化合物が実施例から選択される、
式(I)の化合物、または他の任意の実施態様もしくは局面によって記載される式(I)の化合物、その塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物が開示される。
別の局面において、本発明は、利尿またはナトリウム利尿が必要な患者のための、高血圧または心不全の治療を提供する。
別の局面において、本発明は高血圧、特発性高血圧、治療抵抗性高血圧、および/または肺高血圧の治療を提供する。
別の局面において、本発明は、浮腫、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、および/または急性非代償性心不全の治療を提供する。
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読めば、当業者にさらに容易に理解されうる。明確性の理由のため、別個の実施態様の文脈において、前記および下記で記載される本発明のいくつかの特徴はまた、組み合わされて単一の実施態様を形成しうることを理解されたい。逆に、簡潔性の理由のため、単一の実施態様の文脈において記載される本発明の様々な特徴はまた、組み合わされてそれらのサブコンビネーションを形成しうる。本明細書で例示的または好ましいと特定された実施態様は、例示することを意図し、限定することを意図しない。
本明細書において特に記載しない限り、単数形での言及はまた、複数形を含みうる。例えば、「a」および「an」は、1、または1以上のいずれかをいいうる。
特に言及されない限り、不飽和な価数を有する任意のヘテロ原子は、価数を飽和させるのに十分な水素原子を有すると推定される。
本発明を記載するために用いられる様々な用語の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、個別に、またはより大きなグループの一部としてのいずれかで、(特定の場合に限定されない限り)明細書を通して使用される用語に適用される。
用語「シアノ」は、基-CNをいう。
用語「アミノ」は、基-NH2をいう。
用語「オキソ」は、基=Oをいう。
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、置換および非置換の、飽和、部分的に飽和な、芳香族3~7員の単環式基、7~11員の二環式基、および10~15員の三環式基をいい、ここで、当該環の少なくとも1つは、少なくとも1つのヘテロ原子(O、S、またはN)を有し、前記ヘテロ環を含む環は、O、S、およびNから選択される、1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むそのような基のそれぞれの環は、1または2個の酸素または硫黄原子、および/または1から4個の窒素原子を含むことができ、ただし、それぞれの環におけるヘテロ原子の総数は4以下であり、さらに、当該環は少なくとも1つの炭素原子を含む。窒素および硫黄原子は適宜、酸化されていてもよく、窒素原子は適宜、4級化されていてもよい。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、他のヘテロ原子、または炭素原子のみを含んでもよく;飽和、部分的に飽和、または芳香族であってもよい。ヘテロシクロ基は、ヘテロシクロ基中の任意の利用可能な窒素または炭素原子において、結合されうる。用語「ヘテロ環」は、「ヘテロアリール」基を含む。価数が許容する限り、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロである場合、それは適宜、=O(オキソ)でさらに置換されていてもよい。
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); and
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
本発明の化合物は、ROMKの活性を阻害する。そのため、式(I)の化合物は、ROMKの阻害に関連する病状の治療において、有用性を有する。
1つ以上のさらなる薬学的に活性な薬剤は、他の任意の利尿剤のクラス(チアジド、ループ、カリウム保持性、浸透圧性、炭酸脱水酵素阻害剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト)、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、デュアル・アンギオテンシン受容体アンタゴニストおよび中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、ナトリウム利尿ペプチド、カルシウムチャネル遮断剤、リラキシンまたはリラキシン模倣物、変力剤、末梢血管拡張剤、または鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストからの任意の他の利尿剤などの、本明細書に記載される化合物との組み合わせで投与されうる。ある実施態様は、治療に用いるための式(I)の化合物を提供する。本実施態様において、治療における使用としては、治療上の有効量の式(I)の化合物の投与が挙げられる。
ある実施態様において、式(I)の化合物は、タリウム・フラックス・アッセイで測定して、10μM未満、例えば、0.001から10μM未満のIC50値でROMK活性を阻害する。好ましくは、式(I)の化合物は、1μM、例えば、0.001から1μM未満のIC50値でROMK活性を阻害する。他の化合物は、100nM未満、例えば、1から100nMのIC50値でROMK活性を阻害する。
本発明の化合物の合成に適用されうる合成方法の特に有用な概要は、Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989)に存在しうる。好ましい方法としては、限定はされないが、以下に記載されるものが挙げられる。本明細書に引用される全ての文献は、引用によってその全体が本明細書に援用される。
一般式Dの中間体は、スキーム1に従って合成されうる。
置換エポキシド(A)を適切なアミンと反応させることによって、(B)に変換した。Bを、適切な置換アルキルアミンまたはアルキル/アシルハライドと共に、アルキル化、アシル化、または光延転位反応に付し、(C)を生成した。化合物Cをクロロギ酸クロロエチル、TFAを用いて脱保護し、またはPd/Cの存在下で水素付加し、次いで環化して、中間体(D)を生成した。中間体D(X=N)はまた、適切に置換されたアリールハライド(E)を用いた代替経路によって合成され、Eを適切に置換されたハロピラジンの鈴木カップリングを用いて(F)に変換し、次いで酢酸パラジウム(II)の存在下、水素圧下でFを還元して、中間体(D)を生成した。
一般的な式Iの中間体は、スキーム2に従って合成されうる。
適切に置換されたアリールハライド(E)は、Nが保護された適切に置換されたピペリジノン/ピロリジノンの存在下で、C-H活性化反応を受け、Hを生成した。化合物Hを還元および/またはフッ素化に付し、次いでN-脱保護を行い、一般式(I)の中間体を生成した。
一般式K、L、N、およびOの化学式は、スキーム3に従って合成されうる。
アルデヒドJおよびMは、文献に従って合成し、JおよびMは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどのボラン試薬、および適切に置換された中間体(DまたはI)と共に、還元的アミノ化に付し、一般式K、L、N、およびOの化合物を生成した。
一般式QおよびRの化合物は、スキーム4に従って合成されうる。
中間体PおよびCは、文献に従って合成した。中間体PおよびCを、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのボラン試薬の存在下で、脱保護および、脱保護されたアミンの還元的アミノ化に付し、次いで環化によって一般式QおよびRの化合物を生じる。
以下の方法は、そうでないと記載されている場合を除いて、実施例において用いた。
分析HPLCおよびHPLC/MS法は、実施例の特性評価において用いた:
逆相分析HPLC/MSは、Waters ZMD マススペクトロメーターを備えたShimadzu LC10ASシステム、またはWaters Micromass ZQ マススペクトロメーターを備えたWaters Aquityシステムにおいて行った。キラル分析LCは、Berger Analytical SFC機器において行った。
方法B:Ascentis Express C18(2.1x50mm)2.7ミクロン;溶媒A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95%水、5%アセトニトリル;溶媒B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95%アセトニトリル、5%水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0-100%B、次いで1分間、100%Bで保持;流速:1.1mL/分、UV220nm。
方法C:SunFire C18(4.6x150mm)5.0ミクロン;溶媒A:95%水、5%アセトニトリル、0.05%TFA;溶媒B:5%水、95%アセトニトリル、0.05%TFA;勾配:15分にわたり、50-100%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:1.1mL/分、UV220nm。
方法D:Kinetex、XB C18(2.6μmx75.3mm);溶媒A:98%水、2%アセトニトリル中の10mM NH4CO2H;溶媒B:2%水、98%アセトニトリル中の10mM NH4CO2H、勾配:4分にわたり、20-100%B、次いで0.6分間、100%Bで保持;流速:1.1mL/分、UV220nm。
方法E:Sunfire C18(4.6x150mm)3.5ミクロン;溶媒A:95%水、5%アセトニトリル、0.05%TFA;溶媒B:5%水、95%アセトニトリル、0.05%TFA;勾配:25分にわたり、10-100%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:1.1mL/分、UV254nm。
方法F:Sunfire C18(4.6x150mm)3.5ミクロン;溶媒A:95%水、5%アセトニトリル、0.05%TFA;溶媒B:5%水、95%アセトニトリル、0.05%TFA;勾配:18分にわたり、10-100%溶媒B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:1.1mL/分、UV220nm。
方法H:ZORBAX SB C18(4.6x50mm)5.0ミクロン;溶媒A:98%水、2%アセトニトリル中の10mM NH4CO2H;溶媒B:2%水、98%アセトニトリル中の、10mM NH4CO2H、勾配:4分にわたり、30-100%B、次いで0.6分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分、UV220nm。
方法I:Acquity BEH C8(2.1x50mm)1.7ミクロン;溶媒A:95%水、5%アセトニトリル中の10mM 酢酸アンモニウム;溶媒B:5%水、95%アセトニトリル中の、10mM 酢酸アンモニウム、勾配:1.1分にわたり、20-90%B、次いで0.7分間、90%Bで保持;流速:0.5mL/分、UV220nm。
方法J:Kinetex XB-C18(3x75mm)2.6ミクロン;溶媒A:水中の0.1%HCOOH;溶媒B:アセトニトリル、勾配:1.1分にわたり、20-90%B、次いで0.7分間、90%Bで保持;流速:0.5mL/分、UV220nm。
方法K:Kinetex C18(2.1x50mm)2.6ミクロン;溶媒A:95%水、5%アセトニトリル中の5mM 酢酸アンモニウム;溶媒B:5%水、95%アセトニトリル中の、5mM 酢酸アンモニウム、勾配:1.1分にわたり、20-90%B、次いで0.6分間、90%Bで保持;流速:0.7mL/分、UV220nm。
方法L:Acquity BEH C18(3x50mm)1.7ミクロン;溶媒A:水中の0.1%TFA、溶媒B:ACN中の0.1%TFA、勾配:1.0分にわたり、20-90%B、次いで0.6分間、90%Bで保持;流速:0.7mL/分、UV220nm。
方法M:Xbridge フェニル(21.2x250ID)5ミクロン;溶媒A:水中の0.1%TFA、溶媒B:アセトニトリル、勾配:1.0分にわたり、5-25%B、次いで0.6分間、90%Bで保持、流速:0.7mL/分、UV220nm。
方法N:ZORBAX SB C18(4.6x50mm)5.0ミクロン;溶媒A:95%水、5%アセトニトリル中の0.1%TFA;溶媒B:5%水、95%アセトニトリル中の0.1%TFA、勾配:3分にわたり、0-100%B;流速:1.1mL/分、UV220nm。
方法O:Acquity UPLC BEH C18(3x50mm)1.7ミクロン;溶媒A:95%水、5%アセトニトリル中の5mM 酢酸アンモニウム;溶媒B:5%水、95%アセトニトリル中の5mM 酢酸アンモニウム、勾配:1.1分にわたり、20-90%B、次いで0.6分間、90%Bで保持;流速:0.7mL/分、UV220nm。
方法Q:Kinetex ビフェニル(4.6x11mm)2.6ミクロン;溶媒A:水中の0.05%TFA;溶媒B:アセトニトリル、勾配:11分にわたり、20-100%B、次いで1.5分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分、UV300nm。
方法R:XBidge BEH XP C18(2.1x50mm)2.5ミクロン;溶媒A:95%水、5%アセトニトリル中の、0.1%TFA;溶媒B:5%水、95%アセトニトリル中の、0.1%TFA、勾配:3分にわたり、0-100%B;流速:1.1mL/分、UV220nm。
方法S:XBidge BEH XP C18(2.1x50mm)2.5ミクロン;溶媒A:95%水、5%アセトニトリル中の、10mM 酢酸アンモニウム;溶媒B:5%水、95%アセトニトリル中の、10mM 酢酸アンモニウム、勾配:3分にわたり、0-100%B;流速:1.1mL/分、UV220nm。
方法T:DAD-1 Kinetix ビフェニル(4.6x100mm)2.6ミクロン;溶媒A:95%水、5%アセトニトリル、0.05%TFA;溶媒B:5%水、95%アセトニトリル、0.05%TFA;勾配:12.5分にわたり、0-100%B、次いで1.5分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分、UV300nm。
方法U:DAD-1 Kinetex EVO C18 (4.6x100mm)2.6ミクロン;溶媒A:95%水、5%アセトニトリル、0.05%TFA;溶媒B:5%水、95%アセトニトリル、0.05%TFA;勾配:12.5分にわたり、0-100%B、次いで1.5分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分、UV300nm。
方法I:Lux Amylose2(250x4.6mm)5ミクロン;n-ヘキサン:EtOH:5:95中の、0.2%DEA、流速:2.0mL/分、温度:25℃、UV:270nm。
方法II:Chiralpak AS-H(250x4.6mm)5ミクロン;n-ヘキサン:EtOH:5:95中の、0.2%DEA、流速:2.0mL/分、温度:25℃、UV:270nm。
方法III:Chiralpak IE(250x4.6mm)5.0ミクロン;EtOH中の0.2%DEA、流速:1.0mL/分、温度:25℃、UV:220nm。
方法IV:Chiralcel IE(250x4.6mm)5ミクロン;n-ヘキサン:EtOH:50:50中の、0.2%DEA、流速:1.0mL/分、温度:25℃、UV:260nm。
方法VI:Chiralpak ID(250x4.6mm)5ミクロン;0.1%DEA/EtOH、流速:1.0mL/分。温度:25℃、UV:254nm。
方法VII:Chiralpak IF(250x4.6mm)5ミクロン;EtOH中の0.2%DEA、流速:1.0mL/分、温度:25℃、UV:254nm。
方法VIII:Chiralpak IA(250x4.6mm)5ミクロン;MeOH中の0.2%DEA、流速:4.0mL/分、温度:25℃、UV:280nm。
方法IX:Chiralpak ID(250x4.6mm)5ミクロン;n-ヘキサン中の0.2%TEA:EtOH(10:90)流速:1.0mL/分、温度:25℃、UV:254nm。
方法X:Chiralcel OJ-H(250x4.6mm)5ミクロン;MeOH中の0.2%DEA、流速:4.0mL/分、温度:30℃、UV:296nm。
方法XI:Chiralpak IC(250x4.6mm)5ミクロン;MeOH中の0.1%DEA、流速:1.0mL/分、温度:25℃、UV:254nm。
方法XII:Chiralpak ADH(250x4.6mm)5ミクロン;MeOH+IPA(1:1)中の、0.2%DEA、流速:1.2mL/分、温度:25℃、UV:233nm。
方法XIII:Chiralpak AS-H(250x4.6mm)5ミクロン;MeOH中の0.2%DEA、流速:1.2mL/分、温度:23.3℃、UV:271nm。
方法XIV:Chiralpak IB(250x4.6mm)5ミクロン;MeOH中の0.2%DEA、流速:1.0mL/分、温度:25℃、UV:254nm。
方法XV:Chiralpak ID(250x4.6mm)5ミクロン;MeOH中の0.2%DEA、流速:1.0mL/分、温度:25℃、UV:254nm。
方法XVI:Lux Amylose2(250x4.6mm)5ミクロン;MeOH中の0.1%DEA、流速:1.0mL/分、温度:25℃、UV:254nm。
方法XVII:Chiralpak IF(250x4.6mm)5ミクロン;MeOH中の0.2%DEA、流速:1.0mL/分、温度:25℃、UV:254nm。
方法XVIII:Chiralpak IE(250x4.6mm)5.0ミクロン;MOH中の0.2%DEA、流速:1.0mL/分、温度:25℃、UV:220nm。
方法XIX:Luxセルロース4(250x4.6mm)5.0ミクロン;EtOH中の0.1%DEA、流速:1.0mL/分、温度:25℃、UV:220nm。
方法XX:Chiralcel OD-H(250x4.6mm)5ミクロン;MeOH中の0.2%DEA、流速:1.0mL/分、温度:25℃、UV:220nm。
方法XXII:Luxセルロース C2(250x4.6mm)5.0ミクロン;MeOH中の0.2%DEA、流速:1.0mL/分、温度:25℃、UV:220nm。
方法XXIII:Phenomenex IC(250x4.6mm)5ミクロン;EtOH中の0.2%DEA、流速:1.0mL/分、温度:25℃、UV:254nm。
方法XXIV:Whelk-1(R,R)(250x4.6mm)5ミクロン;MeOH中の0.1%DEA、流速:1.0mL/分、温度:25℃、UV:220nm。
方法XXV:セルロース-4(250x4.6mm)5.0ミクロン;ACN中の0.1%DEA、流速:1.0mL/分、温度:25℃、UV:254nm。
方法XXVI:Chiralpak IC(250x4.6mm)5.0ミクロン;ACN:MeOH(1:1)中の0.2%アンモニア、流速:1.0mL/分、温度:25℃、UV:220nm
方法XXVII:Chiralpak IC(250x4.6mm)5ミクロン;MeOH+ACN(1:1)中の、0.2%NH4OH、流速:1.2mL/分、温度:30℃、UV:235nm
方法XXVIII:Luxセルロース-2(250x4.6mm)5ミクロン;MeOH中の0.2%NH4OH、流速:1.2mL/分、温度:30℃、UV:240nm
NMRスペクトルは、以下の周波数において作動する、BrukerまたはJEOLフーリエ変換分光計によって得た:1H NMR:400MHzまたは300MHz(Bruker)。13C NMR:100MHzまたは75MHz(Bruker)。スペクトルデータは、化学シフト(多重度、カップリング定数、および水素の数)の形式で報告する。化学シフトはテトラメチルシラン内部標準(d単位、テトラメチルシラン=0ppm)の低磁場のppmにおいて特定され、および/または1H NMRスペクトルにおいて、CD2HSOCD3について2.49ppm、CD2HODについて3.30ppm、および7.24ppmについてCHCl3に現れる溶媒ピーク、13C NMRスペクトルにおいて、CD3SOCD3について39.7ppm、CD3ODについて49.0ppm、およびCDCl3について77.0ppmに現れる溶媒ピークを参照とする。全ての13C NMRスペクトルは、プロトンデカップリングされた。
中間体1-II:(S)-4-メチル-5-(オキシラン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
両方のエナンチオマーは、文献(WO2010/129379)に従って合成した。
中間体2-II:(S)-4-メチル-5-(ピペラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
中間体2A:5-ブロモ-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン
文献(PCT国際出願2015095097号)に従って合成した。
中間体2A(12.50g、55.10mmol)、ビスピナコラトジボロン(20.97g、83.00mmol)、および酢酸カリウム(16.21g、165.00mmol)のジオキサン(200mL)中の溶液を、窒素で20分間脱気した。PdCl2(dppf)2CH2Cl2(4.50g、5.51mmol)を加えて、得られた混合物を10分間再び脱気し、次いで100℃で12時間加熱した。反応液を環境温度に冷却し、セライト(登録商標)を介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。生じた残留物をn-ヘキサンで洗浄し、中間体2B(8.55g、56.70%)を黒色の固形物として得た。化合物をさらに精製を行わず、直接次のステップに用いた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 - 1.43 (m, 12 H), 2.46 (s, 3 H), 5.41 (s, 2 H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.72 - 7.87 (m, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 1.43 分、[M+H] 275.1。
2-クロロピラジン(7.94g、69.30mmol)、中間体2B(19.00g、69.30mmol)、およびリン酸三カリウム(36.80g、173.00mmol)の、1,4-ジオキサン(100mL)およびH2O(20mL)の混合物中の溶液を、窒素で10分間脱気した。PdCl2(dppf)2CH2Cl2(2.83g、3.47mmol)を加えて、得られた混合物を10分間再び脱気し、次いで100℃で12時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライト(登録商標)を介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Redisep-330g、40%EtOAc/n-ヘキサン)で精製し、中間体2C(13.00g、83.00%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 3 H) 、5.50 (s, 2 H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.77 - 8.87 (m, 1 H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1 H). LCMS (方法-H): 保持時間 1.06 分、[M+H] 227.0。
中間体2C(13.00g、57.50mmol)の酢酸(150mL)中の攪拌溶液に、酢酸パラジウム(II)(1.94g、8.62mmol)を加えた。反応混合物をH2ガス圧力(50psi)下、環境温度で14時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を介して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空で留去し、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)[Chiralpak ADH(250x4.6mm)5ミクロン;MeOH+IPA(1:1)中の0.2%DEA、流速:1.2mL/分。温度:23.8℃、UV:235nm]によって、ラセミ体を2つの個々のエナンチオマーに分離した。中間体2-Iと表記された、第一溶出化合物(保持時間2.98分)を、黄色の半固形物として得た(4.00g、30.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 3 H), 2.37 - 2.39 (m, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.71 - 2.85 (m, 4 H), 2.91 (d, J = 11.55 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J = 9.79、2.76 Hz, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.64 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.03 Hz, 1 H). LCMS (方法-H) 保持時間 0.74 分、[M+H] 233.0。キラル純度 (方法-XII): 保持時間 3.00 分、99.0% ee。SOR: [α]25 D = - 52.00 (c 0.05、MeOH)。中間体2-IIと表記された、第二溶出化合物(保持時間 3.90分)を、黄色の固形物として得た(4.00g、30.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 3 H), 2.37 - 2.39 (m, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.71 - 2.85 (m, 4 H), 2.91 (d, J = 11.55 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J = 9.79、2.76 Hz, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.64 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.03 Hz, 1 H). LCMS (方法-H) 保持時間 3.73 分、[M+H] 233.0。キラル純度 (方法-XII): 保持時間 3.73 分、100 % ee。SOR: [α]25 D = + 62.00 (c 0.05、MeOH)。
中間体3A-I:(R)-5-(2-(ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン
中間体1-I(1.00g、5.26mmol)のエタノール(5mL)中の攪拌溶液に、2-(ベンジルアミノ)エタノール(0.75mL、5.26mmol)を加え、得られた反応混合物を85℃で48時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、真空で濃縮し、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をn-ヘキサン(50mL)で洗浄し、中間体3A-I(1.20g、66.90%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.11 (s, 3 H), 2.56 - 2.72 (m, 4 H), 3.40 - 3.53 (m, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 4.45 - 4.51 (m, 1 H), 4.98 (dd, J = 7.53, 4.52 Hz, 1 H), 5.27 - 5.37 (m, 2 H), 5.75 (s, 3 H), 7.18 - 7.34 (m, 3 H), 7.62 (s, 1 H). LCMS (方法-H): 保持時間 1.48 分、[M+H] 342.2。
中間体3A-I(1.20g、3.51mmol)のTHF(25mL)中の溶液に、トリ-N-ブチルホスフィン(1.42g、7.03mmol)、次いでDIAD(0.82mL、4.22mmol)を加え、得られた反応混合物を環境温度で2時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2x40mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、55%EtOAc/n-ヘキサン)で精製し、中間体3B-I(0.75g、66.00%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 - 2.22 (m, 3 H), 2.23 - 2.28 (m, 1 H), 2.51 - 2.56 (m, 1 H), 2.75 (d, J = 12.55 Hz, 1 H), 2.85 (d, J = 11.55 Hz, 1 H), 3.55 (d, J = 5.52 Hz, 2 H), 3.73 - 3.80 (m, 1 H), 3.99 (dd, J = 11.55, 2.01 Hz, 1 H), 4.82 (dd, J = 10.04, 2.51 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 2.01 Hz, 2 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.34 (d, J = 4.52 Hz, 4 H), 7.58 - 7.70 (m, 2 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.74 分、[M+H] 324.2。
中間体3B-I(0.75g、2.32mmol)のエタノール(50mL)の溶液を窒素で2分間パージした。10%Pd/C(0.25g、2.32mmol)を加えて、反応混合物をH2雰囲気下、環境温度で3時間攪拌した。得られた反応混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、NaHCO3水溶液で中性にし、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(アルミナ-24g、5%MeOH/DCM)によって精製し、中間体3-I(0.25g、46.20%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.27 (s, 3 H), 2.45 (d, J = 2.51 Hz, 1 H), 2.77 - 2.81 (m, 2 H), 2.93 (dd, J = 12.55, 2.51 Hz, 1 H), 3.63 - 3.70 (m, 1 H), 3.90 - 3.95 (m, 1 H), 4.71 (dd, J = 10.04, 2.51 Hz, 1 H), 5.39 (d, J = 3.01 Hz, 2 H), 7.60 - 7.63 (m, 1 H), 7.66 - 7.69 (m, 1 H), (交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-H): 保持時間 0.89 分、[M+H] 234.2。
中間体4A:tert-ブチル 3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
5-ブロモ-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン(1.70g、7.53mmol)、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(2.50g、12.55mmol)およびCs2CO3(4.91g、15.06mmol)の、トルエン(50mL)中の溶液を、窒素で20分間脱気した。PdCl2(dtbpf)(0.81g、1.25mmol)を加え、得られた混合物を10分間、再び脱気し、次いで110℃で12時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライト(登録商標)を介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-24g、60%EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体4A(0.90g、20.77%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.47 (m, 9 H), 2.21 (s, 3 H), 2.39 - 2.48 (m, 1 H), 2.65 - 2.76 (m, 1 H), 3.47 (br. s., 2 H), 4.04 - 4.21 (m, 3 H), 5.41 (d, J = 3.01 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.03 Hz, 1 H). LCMS (方法-H): 保持時間 1.92 分、[M+H20] 363.2
中間体4A(0.05g、0.14mmol)の、DCM(5mL)中の攪拌溶液に、0℃で、DAST(0.19mL、1.44mmol)を加え、反応混合物を環境温度で2時間攪拌した。得られた反応混合物を真空で濃縮し、水(10mL)で希釈し、NaHCO3水溶液(10mL)で中性化し、DCM(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-12g、35%EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体4B(0.02g、37.60%)を得た。。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 2.12 - 2.19 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 3.09 (br. s., 1 H), 3.37 - 3.44 (m, 1 H), 3.60 (d, J = 9.54 Hz, 1 H), 3.98 (d, J = 17.07 Hz, 1 H), 4.13 (br. s., 1 H), 5.43 (d, J = 5.52 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.03 Hz, 1 H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 93.57、- 111.02。LCMS (方法-H): 保持時間 2.45 分、[M+H] 368.2。
中間体4B(0.24g、0.65mmol)のDCM(25mL)中の溶液に、0℃で、4N HCl/ジオキサン(5mL、1.14mmol)を加えた。得られた混合物を環境温度で2時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水(10mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2x20mL)で洗浄し、10%NaHCO3溶液で塩基性にし、DCM(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去し、中間体4C(0.12g、68.70%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94 - 2.12 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.76 (td, J = 12.93、3.26 Hz, 1 H), 2.96 - 3.06 (m, 2 H), 3.14 (d, J = 12.05 Hz, 1 H), 3.51 - 3.63 (m, 1 H), 5.38 - 5.43 (m, 2 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 7.67 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) (交換可能なプロトンは観測されなかった)。19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 88.62、- 110.24。LCMS (方法-H): 保持時間 1.34 分、[M+H] 268.0。
中間体4C(0.10g、0.37mmol)のMeOH(2mL)中の溶液に、1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(0.030g、0.37mmol)を加えて、反応混合物を環境温度で15分間攪拌した。この混合物に、NaCNBH3(0.071g、1.12mmol)を加えて、攪拌を12時間継続した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、DCM(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。得られた残留物をジエチルエーテル(20mL)で洗浄し、中間体4(0.08g、61.60%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 - 2.18 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.76 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 2.86 (d, J = 11.55 Hz, 1 H) 3.45 (s, 2 H) 3.65 - 3.80 (m, 2 H) 4.78 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) 5.33 - 5.43 (m, 2 H) 7.41 (br. s., 1 H) 7.52 - 7.71 (m, 3 H) 12.64 (br. s., 1 H). LCMS (方法-H): 保持時間 1.121 分、[M+H] 348.2。
中間体5-Iは、6-ブロモニコチンアルデヒド(0.15g、0.85mmol)および中間体3-Iから開始し、中間体4と同様の合成方法を用いて合成した(0.25g、72.30%)。LCMS (方法-I): 保持時間 0.68 分、[M+H] 403.0。化合物をさらに精製および特性評価を行うことなく、直接次のステップに用いた。
1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(1.00g、10.40mmol)および6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリル(2.05g、10.40mmol)の、ジオキサン(15mL)中の攪拌溶液に、K2CO3(4.31g、31.20mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素で5分間脱気し、次いでヨウ化銅(I)(0.59g、3.12mmol)を加え、次いでトランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(2.59mL、16.4mmol)を加えた。得られた混合物を10分間再び脱気し、マイクロ波照射下、110℃で1時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライト(登録商標)を介して濾過し、有機層を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-24g、20-40%EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体6(1.15g、52.10%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.62 (s, 3 H), 8.10 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H). LCMS (方法-D)、保持時間 1.68 分、[M+H] 213.2。
文献(PCT国際出願2010130773号)に従って合成した。
中間体8:3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
中間体8は、中間体2Aに記載されるものと同様の方法において、中間体7(1.50g、6.44mmol)を用いて、黄色の固形物として合成した(1.30g、59.80%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (s, 12 H), 3.37 (s, 3 H), 7.34 (d, J = 7.93 Hz, 1 H), 7.41 - 7.54 (m, 2 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.79 分、[M-H] 292.2 (水付加体)。
中間体9A:ジメチル 2-((ジメチルアミノ)メチレン)マロネート
ジメチルマロネート(10.00g、76.00mmol)のトルエン(100mL)中の溶液に、窒素雰囲気下、環境温度でDMF-DMA(20.27mL、151.00mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃で5時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、真空で濃縮し、中間体9A(13.00g、84.00%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.92 - 3.07 (m, 6 H), 3.66 - 3.72 (br. s., 3 H), 3.74 - 3.79 (br. s., 3 H), 7.53 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.63 分、[M+H] 188.2。化合物をさらに精製および特性評価を行わず、直接次のステップに用いた。
中間体9A(13.00g、69.40mmol)のEtOH(50mL)中の溶液に、窒素雰囲気下、環境温度でNH2NH2 2HCl(7.29g、69.40mmol)を加えた。得られた反応混合物を70℃で5時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、真空で濃縮した。残留物をDCM(250mL)中に溶解させ、飽和NaHCO3溶液(0.5L)で塩基性にした。有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-120g、45-50%EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体9B(2.50g、13.14%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.67 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 8.11 (d, J = 2.27 Hz, 1 H), 12.56 (br. s., 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.48 分、[M+H] 157.0。
中間体9C、中間体9B(2.50g、16.01mmol)から開始し、中間体6と同様の合成方法を用いて、ベージュ色の固形物として合成した(0.80g、15.42%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.64 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.11 (s, 3 H), 7.81 (d, J = 1.00 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H). LCMS (方法-H): 保持時間 1.81 分、[M+H] 273。
中間体9C(0.80g、2.94mmol)のTHF(25mL)中の溶液に、(CH3)3SiOK(1.50g、11.75mmol)を加えて、攪拌を環境温度で16時間継続した。反応混合物を水(80mL)で希釈し、固体のクエン酸で中性化し、酢酸エチル(2x80mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去し、中間体9D(0.75g、61.30%)をベージュ色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.59 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 7.86 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 12.37 - 12.91 (br. s., 1 H). LCMS (方法-H): 保持時間 0.40 分、[M+H] 259.5。
中間体9D(0.75g、2.90mmol)の、THF(15mL)中の溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、TEA(1.21mL、8.71mmol)、次いでイソブチルクロロホルメート(0.76mL、5.81mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で16時間攪拌した。反応混合物を、焼結ガラスフィルターを介して濾過し、濾液を0℃に冷却し、NaBH4(0.22g、5.81mmol)の水(2mL)溶液で10分間処理した。生じた混合物を環境温度に昇温させ、16時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(40mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去し、中間体9E(0.43g、53.30%)をベージュ色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.30 (d, J = 5.02 Hz, 2 H), 4.97 (t, J = 5.52 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.681 分、[M+H] 245.0。
中間体9E(0.40g、1.64mmol)のDCM(30mL)中の溶液に、窒素雰囲気下、環境温度でデス・マーチン・ペルヨージナン(1.39g、3.28mmol)を加え、攪拌を20時間継続した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、10%NaHCO3(50mL)を加えた。有機層を分離し、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去し、中間体9(0.30g、68.10%)をベージュの固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.61 (s, 3 H), 4.05 (s, 3 H), 7.91 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H). LCMS (方法-H): 保持時間 2.13 分、[M+H] 243.0。
中間体10A:6-ブロモ-4-ヨードニコチノニトリル
ジイソプロピルアミン(7.79mL、54.60mmol)のTHF(100mL)中の溶液に、窒素雰囲気下、-78℃で、n-BuLi(21.86mL、54.60mmol)を加えた。30分後、THF(20mL)中の6-ブロモニコチノニトリル(10.00g、54.6mmol)、次いでTHF(10mL)中のヨウ素(15.26g、60.10mmol)を加え、攪拌を2時間継続した。得られた反応混合物を、飽和NH4Cl(40mL)で希釈し、酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-80g、10-15% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体10A(6.50g、38.50%)を褐色の固形物として得た。。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体10A(0.60g、1.94mmol)の、トルエン(10mL)および水(2mL)中の混合物中の溶液に、シクロプロピルボロン酸(0.20g、2.33mmol)、次いでK3PO4(0.82g、3.88mmol)を加え、得られた混合物を15分間脱気した。酢酸パラジウム(II)(0.05g、0.19mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.11g、0.39mmol)を加えた。得られた混合物を10分間再び脱気し、マイクロ波において140℃で1時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライト(登録商標)を介して濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-12g、15-20% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体10(0.10g、23.08%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.02 (m, 1 H), 1.04 - 1.13 (m, 1 H), 1.19 - 1.35 (m, 2 H), 2.05 - 2.21 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.25 分、[M+2H] 223.0。
1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド(0.50g、5.20mmol)および6-クロロ-4-メトキシニコチノニトリル(1.05g、6.24mmol)の、DMF(10mL)中の溶液に、窒素雰囲気下、環境温度でK2CO3(1.08g、7.81mmol)を加えた。得られた反応混合物を90℃で1時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、氷水(30mL)で希釈した。得られた沈殿を濾過し、エタノール(2mL)で希釈し、中間体11(0.30g、25.00%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.13 (s, 3 H), 7.81 (s, 1 H), 8.83 (s, 2 H), 8.95 (d, J = 1.19 Hz, 1 H), 9.87 (s, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 0.75 分、[M+H] 229.1。
中間体1-I(1.00g、5.26mmol)の、MeOH(40mL)中の溶液に、-10℃で、過剰量のアンモニアガスをパージし、得られた反応混合物を密閉したチューブにおいて、50℃で16時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をエーテル(30mL)で洗浄し、中間体12A-I(0.75g、68.80%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.26 (s, 3 H), 2.52 - 2.56 (m, 1 H), 2.69 (dd, J = 13.05, 4.02 Hz, 1 H), 4.80 (dd, J = 8.03, 3.51 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 1.51 Hz, 3 H), 7.65 (s, 2 H), (2つの交換可能なプロトンは観察されなかった)。LCMS (方法-H): 保持時間 0.54 分、[M+H] 208.2。
中間体-6(0.20g、0.94mmol)の、MeOH(5mL)中の溶液に、酢酸(0.08mL、1.42mmol)、次いで中間体12A-I(0.23g、1.13mmol)を加え、反応混合物を環境温度で10分間攪拌した。反応液に、NaCNBH3(0.18g、2.83mmol)を加え、攪拌を12時間継続した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、10% NaHCO3溶液で塩基性にし、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をHPLC[Luna C18(250x30ID) 5ミクロン;溶媒A:0.1%TFA/H2O、溶媒B:アセトニトリル、勾配:14分にわたり、20-100、流速:25mL/分、保持時間 11.16分、UV 220nm]によって精製し、中間体12-I(0.09g、22.86%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.28 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.77 - 2.67 (m, 1 H), 3.03 - 2.93 (m, 1 H), 3.62 (m, 2 H), 3.86 (d, J = 6.00 Hz, 2 H), 5.10 - 5.03 (m, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.80 - 7.74 (m, 3 H), 7.95 (d, J = 0.80 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 0.80 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H). LCMS/HPLC (方法-H): 保持時間 1.80 分、[M+H] 404.2、純度: 99.7%。(方法-C): 保持時間 10.54 分、純度: 99.70%。キラル純度 (方法-VI): 保持時間 9.44 分、100% ee。
中間体12-I(0.23g、0.57mmol)および2-ヒドロキシ酢酸(0.05g、0.57mmol)の、DCM(10mL)中の攪拌溶液に、HATU(0.43g、1.14mmol)、次いでDIPEA(0.29mL、1.71mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で一晩攪拌した。水(30mL)を反応混合物に加え、次いでDCM(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラム クロマトグラフィー (Redisep-12 g、10-12% MeOH/DCM)によって精製し、中間体13-I (0.15 g、57.00%) を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 - 2.35 (m, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.14 - 3.29 (m, 1 H), 3.37 - 3.68 (m, 1 H), 4.10 - 4.36 (m, 2 H), 4.41 - 4.78 (m, 3 H), 5.08 - 5.30 (m, 1 H), 5.31 - 5.45 (m, 2 H), 5.66 - 5.92 (m, 1 H), 7.61 - 7.77 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 7.94 - 8.02 (m, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H). LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 1.382 分、[M+H] 462.1、純度: 98.52%。(方法-B): 保持時間 1.372 分、[M+H] 462.1、純度: 99.62%。
中間体14-Iは、中間体3-I(2.00g、8.57mmol)から開始して、中間体4と同様の合成方法を用いて合成した(0.75g、27.90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 - 1.87 (m, 1 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.76 (d, J = 11.04 Hz, 1 H), 2.86 (d, J = 11.55 Hz, 1 H), 3.45 (s, 2 H), 3.67 - 3.79 (m, 1 H), 3.97 (d, J = 9.54 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 2.01 Hz, 2 H), 7.41 (br. s., 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 12.64 (br. s., 1 H). LCMS/HPLC (方法-H): 保持時間 0.767 分、[M+H] 314.2。
中間体15A:3-(ジエトキシメチル)-2-エトキシテトラヒドロフラン
FeCl3(0.02g、0.14mmol)を、トリエトキシメタン(23.26g、157.00mmol)を含むフラスコに加えて、10℃に冷却した。得られた反応混合物を同じ温度で30分間攪拌し、2,3-ジヒドロフラン(10.00g、143.00mmol)を30分にわたり滴下して加えた。反応混合物を10℃で1時間攪拌し、DCM(100mL)で希釈し、セライト(登録商標)を介して濾過した。濾液を真空で濃縮し、中間体15A(30.00g、96.00%)を褐色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 - 1.29 (m, 9 H), 1.76 (dd, J = 12.55, 5.52 Hz, 1 H), 1.84 - 2.13 (m, 1 H), 2.29 - 2.57 (m, 1 H), 3.38 - 3.81 (m, 6 H), 3.82 - 4.14 (m, 2 H), 4.33 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 4.88 - 5.09 (m, 1 H).
NH2NH2 2HCl(18.75g、179.00mmol)の、水(50mL)およびエタノール(25mL)中の溶液に、中間体15A(30.00g、137.00mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間、および環境温度で1時間攪拌した。炭酸ナトリウム(30.00g)を反応混合物に加えて乾燥するまで真空で留去した。残留物をエタノール(100mL)で洗浄し、留去させて、中間体15B(15.00g、92.00%)を褐色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.78 (t, J = 6.38 Hz, 2 H), 3.72 (d, J = 7.25 Hz, 1 H), 3.77 - 3.88 (m, 2 H), 7.49 (s, 2 H), 9.52 - 10.74 (m, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.40 分、[M+H] 113.0。
中間体15B(0.50g、4.46mmol)および6-ブロモ-4-メトキシニコチノニトリル(0.95g、4.46mmol)の、ジオキサン(20mL)中の溶液に、K2CO3(1.54g、11.15mmol)およびキサントホス(0.52g、0.89mmol)を加え、得られた反応混合物を窒素で5分間脱気した。Pd2(dba)3(0.41g、0.45mmol)を加え、得られた混合物を5分間再び脱気し、100℃で16時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライト(登録商標)を介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-24g、2-2.5% MeOH/DCM)によって精製し、中間体15C(0.40g、36.70%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 (t, J = 6.78 Hz, 2 H), 3.61 (td, J = 6.78, 5.02 Hz, 2 H), 4.10 (s, 3 H), 4.62 - 4.76 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.83 分、[M+H] 245.3。
中間体15C(0.20g、0.82mmol)のDCM(10mL)中の攪拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(0.52g、1.23mmol)を加え、反応混合物を環境温度で10分間攪拌した。反応混合物を10% NaHCO3(30mL)で希釈し、DCM(3x25mL)で抽出した。抽出物を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去し、中間体15(0.20g、45.32%)を得た。LCMS (方法-I): 保持時間 0.95 分、[M+H] 243.0。化合物をさらに精製または特性評価を行うことなく、直接次のステップに用いた。
中間体16A:メチル 5-シアノピコリネート
6-ブロモニコチノニトリル(3.00g、16.39mmol)の、MeOH(80mL)およびDMF(80mL)中の攪拌溶液に、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.68g、3.28mmol)およびTEA(5.71mL、41.00mmol)を加えた。生じた混合物をCO雰囲気(50psi圧力)下、60℃で14時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライト(登録商標)を介して濾過した。濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40.00g、60%EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体16A(2.25g、85.00%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.93 (s, 3 H), 8.20 (dd, J = 8.03, 1.00 Hz, 1 H), 8.54 (dd, J = 8.03, 2.01 Hz, 1 H), 9.09 - 9.25 (m, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 0.70 分、[M+H] 163.1。
中間体16A(2.25g、13.88mmol)の、EtOH(50mL)中の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物(3.39mL、69.40mmol)を加えた。反応混合物を80℃で14時間攪拌し、次いで環境温度に冷却した。生じた沈殿を濾過し、EtOH(30mL)で洗浄し、中間体16B(1.90g、84.00%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.68 (d, J = 4.02 Hz, 2 H), 7.91 - 8.23 (m, 1 H), 8.42 - 8.61 (m, 1 H), 8.92 - 9.24 (m, 1 H), 10.21 (br. s., 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 0.45 分、[M+H] 163.1
中間体16B(1.00g、6.17mmol)のPOCl3(15mL)中の攪拌溶液に、2-クロロ酢酸(0.58g、6.17mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃で14時間還流し、次いで環境温度に冷却した。POCl3を真空で留去し、混合物を氷水(100mL)で希釈した。酸性溶液を、固体のNaHCO3をゆっくりと加えて塩基性にし、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、20% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体16(0.25g、18.37%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.20 (s, 2 H), 8.38 (dd, J = 8.53, 1.00 Hz, 1 H), 8.55 - 8.64 (m, 1 H), 9.24 (dd, J = 2.01, 1.00 Hz, 1 H). (方法-I): 保持時間 0.84 分、[M+H] 221.4。
中間体17A:メチル 5-シアノ-4-メチルピコリネート
中間体17Aは、6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリル(3.00g、15.23mmol)から開始して、中間体16Aと同様の合成方法を用いて、灰白色の固形物として合成した(1.05g、39.10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.60 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 7.85 - 8.33 (m, 1 H), 9.04 (s, 1 H). (方法-I): 保持時間 0.76 分、[M+H] 177.2。
中間体17Bは、中間体17A(0.55g、3.12mmol)から開始して、中間体16Bと同様の合成方法を用いて、白色の固形物として合成した(0.45g、82.00%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.59 (s, 3 H), 4.67 (br. s., 2 H), 8.07 (s, 1 H), 8.74 - 9.05 (m, 1 H), 10.15 (br. s., 1 H). (方法-I): 保持時間 0.51 分、[M+H] 177.2。
中間体17は、中間体17B(0.60g、3.41mmol)から開始して、中間体16と同様の合成方法を用いて、黄色の固形物として合成した(0.20g、25.03%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.64 (s, 3 H), 5.20 (s, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H). (方法-I): 保持時間 0.93 分、[M-H] 232.9。
中間体18A-II:(S)-5-(2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン
中間体18A-IIは、中間体12A-Iと同様の合成方法を用いて、中間体1-II(40.00g、210.00mmol)から開始して、褐色の固形物として合成した(40.00g、68.80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.26 (s, 3 H), 2.52 - 2.56 (m, 1 H), 2.69 (dd, J = 13.05, 4.02 Hz, 1 H), 4.80 (dd, J = 8.03, 3.51 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 1.51 Hz, 3 H), 7.65 (s, 2 H). (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-H): 保持時間 0.54 分、[M+H] 208.2。
中間体18A-II(40.00g、145.00mmol)の、DCM(400mL)中の攪拌溶液を、0℃に冷却した。TEA(60.50mL、434.00mmol)、次いでBOC2O(40.30mL、174.00mmol)を加えた。得られた反応混合物を環境温度で一晩攪拌し、水(200mL)で希釈し、DCM(3x200mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-750g、2%MeOH/クロロホルム)によって精製し、中間体18B-II:(48.00g、80.00%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 2.29 (s, 3 H), 2.96 (ddd, J = 13.70, 7.90, 6.00 Hz, 1 H), 3.20 - 3.06 (m, 1 H), 4.89 - 5.02 (m, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 5.54 (d, J = 4.50 Hz, 1 H), 6.89 (t, J = 5.80 Hz, 1 H), 7.66 (s, 2 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.93 分、[M+H] 308.4。
中間体18B-II(47.00g、113.00mmol)のTHF(800mL)中の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン(65.30g、249.00mmol)、次いでDIAD(39.60mL、204.00mmol)を加えた。得られた反応混合物を環境温度で2時間攪拌し、水(1.5L)で希釈し、酢酸エチル(3x500mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Redisep-1.5kg、40% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体18C-I(50.00g、91.00%)を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19-1.33 (m, 9 H), 2.28 (s, 3 H), 3.63 (dt, J = 13.79, 5.57 Hz, 1 H), 3.94-4.15 (m, 1 H), 5.26-5.46 (m, 2 H), 5.65 (dd, J = 9.44, 4.15 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.78-7.94 (m, 5 H). LCMS (方法-I): 保持時間 1.23 分、[M+H] 437.2。
中間体18C-I(40.00g、92.00mmol)のMeOH(500mL)中の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物(44.80mL、916.00mmol)を加えた。得られた反応混合物を60℃で14時間加熱し、環境温度に冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈した。生じた固形物を濾過し、濾液を真空で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Redisep-330g、2% MeOH/クロロホルム)によって精製し、中間体18-I(28.50g、91.00%)を緑がかった油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 1.87-2.01 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.85-2.97 (m, 1 H), 3.10 (dd, J = 12.30, 6.27 Hz, 1 H), 4.24-4.34 (m, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 6.87-6.98 (m, 1 H), 7.64 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.03 Hz, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.84 分、[M+H] 307.1。
中間体19A-I:tert-ブチル (R)-(2-(2-クロロアセトアミド)-2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)エチル)カルバメート
中間体18-I(0.50g、1.63mmol)のDCM(20mL)中の攪拌溶液に、0℃で、TEA(0.68mL、4.90mmol)、次いでクロロアセチルクロライド(0.13mL、1.63mmol)を加えた。得られた反応混合物を環境温度で14時間攪拌し、水(30mL)で希釈し、DCM(3x30mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-12g、2% MeOH/クロロホルム)によって精製し、中間体19A-I(0.40g、64.00%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 2.34 (s, 3 H), 3.15 - 3.26 (m, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 5.25 (q, J = 7.36 Hz, 1 H), 5.34 - 5.45 (m, 2 H), 7.00 (t, J = 5.77 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 7.53 Hz, 1 H). (方法-H): 保持時間 1.53 分、[M+H)] 383.0。
中間体19A-I(0.05g、0.13mmol)のDCM(10mL)中の攪拌溶液に、TFA(1.00ml、12.98mmol)を加え、反応混合物を環境温度で30分間攪拌した。反応混合物を真空で乾燥するまで濃縮した。残留物をMeCN(10mL)中に溶解させ、水(0.3mL)およびNa2CO3(0.07g、0.65mmol)を加え、反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、過剰量の固体の炭酸ナトリウムを濾過によって除去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、中間体19-I(0.04g、95.00%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 (s, 3 H), 3.04 - 3.27 (m, 2 H), 4.04 - 4.23 (m, 2 H), 5.37 - 5.53 (m, 3 H), 7.61 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 8.01 (br. s., 2 H), 8.91 (d, J = 8.53 Hz, 1 H). (方法-I): 保持時間 0.53 分、[M-1] 281.3。
6-ブロモニコチンアルデヒド(1.25g、6.72mmol)のDMF(10mL)中の攪拌溶液に、K2CO3(2.32g、16.80mmol)および4-メチル-1H-イミダゾール(0.55g、6.72mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で1時間加熱し、次いで環境温度に冷却した。反応液を氷水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x75mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Redisep-40g、0-100% EtOAc/n-ヘキサン))によって精製し、中間体20(0.50g、39.70%)を淡褐色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.50 (s, 3 H), 7.76 (s, 1 H), 7.95 (dd, J = 6.00, 1.20 Hz, 1 H), 8.39 (dd, J = 6.60, 1.80 Hz, 1 H), 8.55 (d, 1.20 Hz, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 10.08 (s, 1 H), LCMS:(方法-H) 保持時間 :1.03 分、[M+1]: 188.0。
中間体21は、中間体20と同様の合成方法を用いて、6-ブロモニコチンアルデヒド(1.00g、5.38mmol)および1H-イミダゾール-4-カルボニトリルから開始して、灰白色の固形物として合成した(0.40g、37.50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 8.53 (dd, J = 8.28, 2.26 Hz, 1 H), 8.89 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 9.03 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 9.05 - 9.10 (m, 1 H), 10.14 (s, 1 H). LCMS/HPLC: (方法-H) 保持時間 0.85 分、[M+1]: 199.2。
中間体22は、中間体20と同様の合成方法を用いて、6-ブロモニコチンアルデヒド(0.50g、2.69mmol)および3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(0.33g、4.03mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.30g、59.30%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 (s, 3 H), 7.99 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 8.53, 2.01 Hz, 1 H), 9.02 - 9.04 (m, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H). LCMS/HPLC: (方法-H) 保持時間 0.88 分、[M+1]: 189.0。
中間体23A:4-メトキシ-6-(トリメチルスタンニル)ニコチノニトリル
6-クロロ-4-メトキシニコチノニトリル(2.00g、11.86mmol)のジオキサン(10mL)中の溶液を、窒素で20分間脱気した。ヘキサメチルジチン(2.71mL、13.05mmol)および1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド(0.77g、1.19mmol)を加えた。得られた反応混合物を10分間再び脱気し、100℃で12時間加熱し、環境温度に冷却した。反応混合物を、セライト(登録商標)を介して濾過し、濾液を真空で濃縮して、中間体23A:(5.00g、39.50%)を暗色の油状物として得た。LCMS (方法-I): 保持時間 1.26 分、[M+H] 299.1。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、直接次のステップに用いた。
6-ブロモニコチンアルデヒド(1.10g、5.91mmol)および中間体23A(4.83g、6.51mmol)のジオキサン(20mL)中の溶液を、窒素で20分間脱気した。攪拌溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.68g、0.59mmol)、次いでヨウ化銅(I)(0.11g、0.59mmol)を加え、得られた混合物を10分間再び脱気した。得られた反応混合物を100℃で16時間加熱し、次いで環境温度に冷却し、セライト(登録商標)を介して濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、0-40% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体23B(1.60g、79.00%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.16 (s, 3 H), 8.22 (d, J = 14.35 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 8.55 - 8.72 (m, 1 H), 8.99 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 10.20 (s, 1 H). LCMS/HPLC: (方法 H) 保持時間: 1.63 分、[M+1]: 240.0。
中間体23B(0.60g、1.75mmol)の、DCM(20mL)およびMeOH(6mL)の混合物中の溶液に、12A-I(0.36g、1.75mmol)、次いでAcOH(0.40mL、7.02mmol)を加えた。得られた反応混合物を環境温度で2時間攪拌し、次いでNaBH(CH3CO2)3(0.37g、1.75mmol)を加えた。攪拌を12時間継続した。反応液を次いで、水(15mL)で希釈し、DCM(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物を分取HPLC[Symmetry C8(300x19ID)9ミクロン;溶媒A:10mM 酢酸アンモニウム、溶媒B:アセトニトリル、勾配:21分にわたり、0-100%B、流速:18mL/分、保持時間 12.50分、UV 220nm]で精製し、中間体23-I(0.10g、13.76%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 2.58 - 2.71 (m, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 4.12 (s,3 H), 5.04 (br. s., 1 H), 5.30 - 5.42 (m, 2 H), 5.52 (br. s., 1 H), 7.59 - 7.71 (m, 2 H), 7.94 (dd, J = 8.19, 2.32 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), (交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS/HPLC :(方法-D) 保持時間: 1.70 分、[M+1]: 431.0。
中間体24A:4-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル
中間体24Aは、中間体6と同様の合成方法を用いて、1H-ピラゾール(0.52g、7.61mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.85g、60.60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.50 (s, 3 H), 6.65 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.02 (s, 1H)、8.66(s, 1 H), 8.85 (s, 1 H). LCMS/HPLC: (方法-H) 保持時間: 1.63 分、[M+1]: 185.0。
中間体24A(0.85g、4.61mmol)の、AcOH(20mL)中の溶液に、AcOH(3mL)中の臭素(0.59mL、11.54mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を環境温度で16時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、次いで飽和チオ硫酸アンモニウム(10mL)を加えた。得られた沈殿を濾過し、真空で乾燥させて、中間体24B(1.12g、92.00%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.60 (s, 3 H), 8.02 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.88 (s, 2 H). LCMS/HPLC: (方法-D) 保持時間: 2.89 分、[M+2]: 265.0。
中間体24B(1.12g、4.37mmol)のTHF(25mL)中の攪拌溶液に、トリブチルビニルチン(1.66g、5.25mmol)を加え、得られた混合物を窒素で15分間脱気した。トリフェニルホスフィン(0.34g、1.31mmol)、次いで酢酸パラジウム(II)(0.15g、0.66mmol)を加え、混合物を10分間再び脱気した。得られた反応混合物を80℃で48時間加熱し、次いで環境温度に冷却した。反応液を、セライト(登録商標)を介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、0-10% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体24C(0.80g、87.00%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.58 (s, 3 H), 5.76 (d, J = 17.70 Hz, 1 H), 5.23 (d, J = 11.10 Hz, 1 H), 6.61 - 6.71 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H). LCMS/HPLC: (方法-H) 保持時間: 2.06 分、[M+1]: 211.2。
中間体24C(0.40g、1.90mmol)のtert-ブタノール(10mL)および水(20mL)中の攪拌溶液に、NBS(0.40g、2.28mmol)を加え、反応混合物を40℃で1時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、水(5mL)中のNaOH(0.23g、5.71mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で2時間攪拌し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去させ、中間体24(0.30g)を得た。LCMS: (方法-I) 保持時間: 1.06 分、[M+1]: 227.0。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体25A:(2-ブロモチアゾール-5-イル)メタノール
メチル 2-ブロモチアゾール-5-カルボキシレート(2.00g、9.01mmol)のTHF(40mL)中の攪拌溶液に、LiBH4(1.96g、90mmol)を加え、攪拌を環境温度で48時間継続した。反応混合物を真空で留去し、残留物を水(50mL)で希釈し、DCM(3x75mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、0-35% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体25A(0.65g、37.20%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.63 (d, J = 5.60 Hz, 2 H), 5.67 (d, J = 5.60 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H). LCMS: (方法-D) 保持時間: 0.68 分、[M+2]: 196.0。
中間体25Bは、中間体9から9Eの合成と同様の合成方法を用いて、中間体25A(0.60g、3.09mmol)から、白色の固形物として合成した(0.38g、64.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されなかった。
中間体25-Iは、中間体23-Iと同様の合成方法を用いて、中間体25B(0.18g、0.93mmol)および中間体3-I(0.22g、0.94mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.35g、45.60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H), 2.27-2.36 (m, 1 H), 2.76 - 2.85 (m, 1 H), 2.89 - 2.95 (m, 1 H), 3.68 - 3.77 (m, 1 H), 3.78 (br. s., 2 H), 3.95 - 4.05 (m, 1 H), 4.64 (d, J = 5.02 Hz, 1 H), 4.76 - 4.85 (m, 1 H), 5.39 (d, J = 2.01 Hz, 2 H), 7.56 (s, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H). LCMS: (方法-I) 保持時間: 1.23 分、[M+2]: 411.0。
中間体26A:2-ブロモチアゾール-5-カルボン酸
メチル 2-ブロモチアゾール-5-カルボキシレート(1.50g、6.75mmol)の、THF(10mL)、MeOH(4mL)および水(2mL)中の攪拌溶液に、LiOH(0.81g、33.80mmol)を加え、攪拌を環境温度で2時間継続した。反応混合物を真空で濃縮し、水(10mL)で希釈し、2N HClで酸性化した。固体の沈殿を濾過し、真空で乾燥させ、中間体26A(0.70g、49.80%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (s, 1 H), 13.83 (br. s., 1 H). LCMS: (方法-D) 保持時間: 0.38 分、[M+2]: 208.0。
中間体26A(0.40g、1.92mmol)および中間体3-I(0.45g、1.92mmol)のDCM(10mL)中の攪拌溶液に、TEA(0.80mL、5.77mmol)、次いでプロピルホスホン無水物(1.22g、3.85mmol)を加え、攪拌を環境温度で3時間継続した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(3x30mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をDCM/n-ヘキサンでトリチュレートし、中間体26-I(0.80g、67.80%)を灰白色の固形物として得た。LCMS: (方法-D) 保持時間: 2.06 分、[M+2]: 425.0。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、直接次のステップに用いた。
中間体27は、中間体11と同様の合成方法を用いて、中間体25B(0.20g、1.04mmol)から開始して、淡褐色の固形物として合成した(0.12g、37.80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H). LCMS: (方法-D) 保持時間: 0.96 分、[M+1]: 205.0。
中間体28A:(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール
密閉したチューブにおいて、プロプ-2-イン-1-オール(2.00g、35.70mmol)の、DMF(18mL)およびMeOH(0.50mL)の混合物中の溶液に、環境温度で、TMS-N3(7.10mL、53.50mmol)およびヨウ化銅(I)(0.34g、1.78mmol)を加えた。得られた反応混合物を95℃で12時間加熱し、環境温度に冷却し、DCM(100mL)で希釈し、セライト(登録商標)を介して濾過した。濾液を真空で留去して、中間体28A(3.30g 93.00%)を褐色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.55 (d, J = 3.51 Hz, 2 H), 5.12 - 5.27 (m, 1 H), 7.70 (br. s., 1 H), 14.58 - 15.07 (br. s., 1 H). GCMS: 保持時間 9.36 分、[M] 99.0。化合物をさらに精製を行わず、直接次のステップに用いた。
中間体28Bは、中間体6と同様の合成方法を用いて、中間体28A(1.00g、10.09mmol)から開始して、淡褐色の固形物として合成した(0.50g、20.95%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.62 (s, 3 H), 4.67 (d, J = 5.52 Hz, 2 H), 5.49 - 5.54 (m, 1 H), 8.12 (d, J = 1.00 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.951 分、[M+H] 216.2。
中間体28は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体28B(1.40g、6.51mmol)から開始して、黄色の固形物として合成した(0.90g、64.20%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.67 (s, 3 H), 8.29 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.32 分、[M+H] 214.2。
中間体29A:5-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
中間体29Aは、中間体6と同様の合成方法を用いて、中間体28A(1.50g、15.14mmol)から開始して、褐色の固形物として合成した(0.65g、13.78%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.42 (s, 3 H), 4.65 (d, J = 5.52 Hz, 2 H), 5.43 (t, J = 5.77 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.78, 2.26 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 2.26 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.04 分、[M+H] 247.2。
中間体29は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体29A(0.15g、0.60mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.12g、79.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.44 (s, 3 H), 7.57 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 8.78, 2.26 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 2.26 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 10.18 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.687 分、[M+H] 245.2。
中間体30A:6-アジド-4-メチルニコチノニトリル
6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリル(2.00g、10.15mmol)の、DMF(10mL)中の攪拌溶液に、ナトリウムアジド(1.32g、20.30mmol)を加え、攪拌を環境温度で12時間継続した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、20-35% EtOAc/n-ヘキサン)で精製し、中間体30A(0.87g、54.00%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.62 (d, J = 1.00 Hz, 3 H), 8.28 (t, J = 1.00 Hz, 1 H), 10.21 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.88 分、[M+H] 160.2。
中間体30Bは、中間体28Aと同様の合成方法を用いて、中間体30A(0.50g、3.14mmol)から合成した(0.21g、31.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 (s, 3 H), 4.63 (d, J = 6.53 Hz, 2 H), 5.33 - 5.39 (m, 1 H), 8.30 (d, J = 1.00 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.87 分、[M+H] 216.2。
中間体30は、中間体9から中間体9Eの合成と同様の合成方法を用いて、中間体30Bから合成した(0.13g、65.60%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.64 - 2.70 (m, 3 H), 8.39 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H). LCMS (方法- D): 保持時間 1.42 分、[M+H] 214.2。
中間体31A:6-アジド-4-メトキシニコチノニトリル
中間体31Aは、中間体30Aと同様の合成方法を用いて、6-クロロ-4-メトキシニコチノニトリル(2.00g、11.86mmol)から合成した(1.40g、67.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.10 (s, 3 H), 7.81 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.79 分、[M+H] 176.0。
中間体31Bは、中間体28Aと同様の合成方法を用いて、中間体31A(1.30g、7.42mmol)から合成した(0.23g、13.40%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.15 - 4.19 (m, 3 H), 4.64 (s, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), (交換可能なプロトンは観測されなかった)。 LCMS (方法-D): 保持時間 1.01 分、[M+H] 232.2。
中間体31は、中間体9から中間体9Eの合成と同様の合成方法を用いて、中間体31B(0.20g、0.86mmol)から合成した(0.12g、60.50%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.19 (s, 3 H), 7.99 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.1.42 分、[M+H] 230.2。
中間体32A:5-ニトロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
2-アミノ-4-ニトロフェノール(5.00g、32.40mmol)の、THF(50mL)中の攪拌溶液に、CDI(6.84g、42.20mmol)を70℃で加え、攪拌を環境温度で3時間継続した。反応混合物を真空で濃縮し、水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去し、中間体32A(5.50g、94.00%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 (d, J = 8.69 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 2.27 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 8.69, 2.27 Hz, 1 H). (交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-H): 保持時間 0.69 分、[M-H] 179.0。
中間体32A(5.00g、27.80mmol)のDMSO(55mL)中の攪拌溶液に、K2CO3(4.22g、30.50mmol)、次いでヨウ化メチル(5.21mL、83.00mmol)を加え、攪拌を環境温度で12時間継続した。反応混合物を0℃に冷却し、氷水(150mL)で希釈した。得られた懸濁液を環境温度で1時間攪拌した。精製した固形物を濾過し、真空で乾燥させ、中間体32B(4.50g、83.00%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.57 (d, J = 8.69 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J = 8.69, 2.27 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 2.64 Hz, 1 H), 3.43 (s, 3 H). LCMS (方法- H): 保持時間 1.23 分、[M+H] 195.2。
中間体32B(1.80g、9.27mmol)の酢酸(50mL)中の溶液に、10% Pd/C(0.10g、0.93mmol)を加え、反応混合物を水素雰囲気下、環境温度で14時間攪拌した。反応混合物を、セライト(登録商標)を介して濾過し、次いで10% MeOH/DCM(20mL)で洗浄した。濾液を真空で留去して、中間体32C(1.20g、80.00%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.23 (s, 3 H), 5.06 (br. s., 2 H), 6.28 (dd, J = 8.53、2.51 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.53 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.59 分、[M+H] 165.2。
中間体32C(1.50g、9.14mmol)のACN(20mL)中の溶液に、0℃で、亜硝酸tert-ブチル(3.26mL、27.40mmol)、次いでアジドトリメチルシラン(3.61mL、27.40mmol)を加えた。生じた反応混合物を環境温度で2時間攪拌した。これを水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で留去して、中間体32D(1.00g、57.20%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.34 (s, 3 H), 6.85 (dd, J = 8.53, 2.01 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.51 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.53 Hz, 1 H). LCMS (方法-H): 保持時間 2.30 分、[M+H] 191.2。
中間体32D(1.30g、6.84mmol)およびプロプ-2-イン-1-オール(0.83g、6.84mmol)の、t-ブタノール(8mL)および水(8mL)の混合物中の攪拌溶液に、新たに調製したアスコルビン酸ナトリウムの1M溶液(0.55mL、0.55mmol)、次いで硫酸銅(II) 五水和物(0.014g、0.055mmol)を加えた。得られた反応混合物を、環境温度で8時間攪拌し、DCM(200mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-24g、20-35% EtOAc/n-ヘキサン)で精製し、中間体32E(1.40g、83.00%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.32 (s, 3 H), 4.62 (d, J = 5.67 Hz, 2 H), 5.35 (t, J = 5.67 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.69 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.50, 2.08 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 2.27 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H). LCMS (方法-H): 保持時間 0.62 分、[M+H] 247.0。
中間体32は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体32E(1.30g、5.28mmol)から合成した(1.00g、78.00%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.41 (s, 3 H), 7.58 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.69 - 7.80 (m, 1 H), 7.98 (d, J = 2.27 Hz, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.55 分、[M+H] 245.0。
中間体33A:5-ブロモ-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
2-アミノ-4-ブロモ-6-フルオロフェノール(2.00g、9.71mmol)およびCDI(1.73g、10.68mmol)の、THF(20mL)中の溶液を、70℃で2時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水(30mL)で希釈した。沈殿した固形物を濾過し、真空で乾燥させて、中間体33A(2.00g、89.00%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (d, J = 1.50 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 10.00, 2.0 Hz, 1 H), 7.82 (br. s., 1 H). LCMS: (方法-I) 保持時間: 1.17 分、[M+2]: 232.0。
中間体33Bは、中間体32Bと同様の合成方法を用いて、中間体33A(2.00g、8.62mmol)から、黒色の固形物として合成した(1.90g、90.00%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.40 (s, 3 H), 6.94 (dd, J = 1.60, 0.90 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1 H). LCMS: (方法-I) 保持時間: 1.17 分、[M+2]: 248.0。
中間体33は、中間体6と同様の合成方法を用いて、中間体33B(0.50g、2.03mmol)およびピラゾール-4-カルボアルデヒド(0.49g、5.08mmol)から、褐色の固形物として合成した(0.06g、11.30%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.41 (s, 3 H), 7.73 (dd, J = 11.55, 2.01 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H) 9.26 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H). LCMS: (方法-L) 保持時間: 0.95 分、[M+1]: 262.0。
中間体34A:4-ブロモ-2-メチル-6-ニトロフェノール
4-ブロモ-2-メチルフェノール(3.00g、16.04mmol)の、水(25mL)中の懸濁液に、AcOH(1.84mL、32.10mmol)、次いで硝酸(3.58mL、80.00mmol)を0℃で加え、生じた反応混合物を環境温度で30分間攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、0-15% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体34A(1.20g、30.00%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34 (s, 3 H), 8.38 (dd, J = 3.02, 0.76 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 3.02 Hz, 1 H), (交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-D) 保持時間: 2.93 分、[M+2]: 234.0
塩化スズ(II)(5.31g、28.00mmol)および濃HCl(6.00mL、197.00mmol)の、MeOH(25mL)中の溶液に、0℃で、中間体34A(1.30g、5.60mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で14時間攪拌し、真空で濃縮し、水(100mL)で希釈した。混合物を、飽和NaHCO3を用いて塩基性にし、セライト(登録商標)を介して濾過し、濾液をDCM(2x75ml)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、中間体34B(0.90g、80.00%)を褐色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.15 (s, 3 H), 4.83 (br. s., 2 H), 6.44 (d, J = 2.64 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.27 Hz, 1 H), 8.06 (br. s., 1 H). LCMS: (方法-D) 保持時間: 2.93 分、[M+2]: 204.0
中間体34Cは、中間体33Aと同様の合成方法を用いて、中間体34B(0.90g、4.45mmol)から合成し、淡褐色の固形物として合成した(0.85g、84.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.28 (s, 3 H) 7.08 (d, J = 1.51 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H), 11.80 (br. s., 1 H). LCMS: (方法-D) 保持時間: 2.93 分、[M+2]: 230.0。
中間体34Dは、中間体32Bと同様の合成方法を用いて、中間体34C(0.95g、4.17mmol)から、淡褐色の固形物として合成した(0.90g、89.00%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.35 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 6.94 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 7.08 - 7.10 (m, 1 H). LCMS: (方法-H) 保持時間: 2.09 分、[M+H2O]: 260.0。
中間体34は、中間体6と同様の合成方法を用いて、中間体34D(0.50g、2.07mmol)から、灰白色の固形物として合成した(0.08g、15.06%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.39 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 7.58 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 9.92 (s, 1 H). LCMS: (方法-L) 保持時間: 0.94 分、[M+1]: 258.4。
中間体35A:4-ブロモ-2-メトキシ-6-ニトロフェノール
4-ブロモ-2-メトキシフェノール(4.50g、22.16mmol)の、ジエチルエーテル(30mL)および水(10mL)の混合物中の攪拌溶液に、5分にわたり硝酸(1.19mL、26.6mmol)を加えた。得られた反応混合物を環境温度で30分間攪拌し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、0-20% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体35A(2.50g、45.50%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.90 (s, 3 H), 7.43 (d, J = 2.51 Hz, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 10.70 (br. s., 1 H). LCMS: (方法 I) 保持時間: 0.94 分、[M+2]: 250.2。
中間体35Bは、中間体34Bと同様の合成方法を用いて、中間体35A(2.50g、10.08mmol)から、灰白色の固形物として合成した(1.50g、68.30%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.73 (s, 3 H), 4.79 (br. s., 2 H), 6.36 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 6.43 - 6.47 (m, 1 H), 8.34 (br. s., 1 H). LCMS: (方法-D) 保持時間: 1.51 分、[M+2]: 220.0。
中間体35Cは、中間体33Aと同様の合成方法を用いて、中間体35B(1.63g、7.48mmol)から、灰白色の固形物として合成した(1.50g、82.00%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.90 (s, 3 H), 6.89 (d, J = 1.13 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 11.80 (br. s., 1 H). LCMS: (方法-D) 保持時間: 1.79 分、[M+2]: 246.0。
中間体35Dは、中間体32Bと同様の合成方法を用いて、中間体35C(1.50g、6.15mmol)から、灰白色の固形物として合成した(1.40g、88.00%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.31 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 7.06 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 1.13 Hz, 1 H). LCMS: (方法-H) 保持時間 1.84 分、[M+H2O]: 275.0。
中間体35は、中間体6と同様の合成方法を用いて、中間体35D(0.50g、1.94mmol)から、灰白色の固形物として合成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.34 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 7.42 (d, J = 1.89 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 1.89 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H). LCMS: (方法-L) 保持時間: 0.90 分、[M+1]: 274.1。
中間体36は、中間体6と同様の合成方法を用いて、3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(0.40g、3.63mmol)および6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリルから開始して、ベージュ色の固形物として合成した(0.21g、25.60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 (s, 3 H), 2.6 (s, 3 H), 8.01 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H). LCMS: (方法-H) 保持時間 1.85 分、[M+H] 227.0。
中間体37は、中間体6と同様の合成方法を用いて、1H-ピラゾール-3-カルボアルデヒド(0.40g、4.16mmol)および6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリルから合成した(0.27g、30.50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.50 - 2.68 (s, 3 H), 7.20 - 7.22 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.09 - 8.17 (s, 1 H), 8.95 - 8.99 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H). LCMS: (方法-I) 保持時間 1.00 分、[M+H] 213.0。
中間体38A:メチル 6-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピラジン-2-カルボキシレート
中間体38Aは、中間体2Cと同様の合成方法を用いて、中間体2B(8.74g、31.90mmol)および6-クロロピラジン-2-カルボキシレート(5.00g、29.00mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(6.20g、75.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 5.52 (s, 2 H), 7.76 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H). LCMS (方法-J): 保持時間 1.15 分、[M+H] 285.2。
中間体38Bは、中間体2-Iと同様の合成方法を用いて、中間体38A(4.00g、14.07mmol)から合成した(4.00g、97.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 - 2.32 (m, 4 H), 2.54 - 2.62 (m, 1 H), 2.82 (d, J = 12.55 Hz, 1 H), 3.10 (d, J = 12.05 Hz, 1 H), 3.54 - 3.60 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.06 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 5.32 - 5.43 (m, 2 H), 7.62 - 7.71 (m, 1 H), 7.76 - 7.83 (m, 1 H), (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。 LCMS (方法-I): 保持時間 0.49 分、[M+H] 291.5。
中間体38Cは、中間体18B-IIと同様の合成方法を用いて、中間体38B(3.50g、12.06mmol)から合成した(4.50g、95.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.51 (m, 9 H), 2.26 - 2.39 (m, 3 H), 2.74 - 2.95 (m, 1 H), 3.06 (br. s., 1 H), 3.58 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.82 - 3.94 (m, 1 H), 4.03 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 4.13 - 4.28 (m, 1 H), 5.38 - 5.46 (m, 2 H), 7.64 - 7.76 (m, 1 H), 7.82 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。 LCMS (方法-I): 保持時間 1.17 分、[M+H] 391.6。
中間体38C(6.20g、11.12mmol)の、THF(50mL)およびEtOH(50mL)の混合物中の溶液に、窒素雰囲気下、LiCl(0.94g、22.23mmol)およびNaBH4(0.84g、22.23mmol)を加え、反応混合物を環境温度で14時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの10%水溶液(150mL)で反応を停止させ、酢酸エチル(3x150mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物を分取HPLC[Sunfire OBD(250x30 ID)5ミクロン;溶媒A:10mM 酢酸アンモニウム/水、溶媒B:アセトニトリル、勾配:16分にわたり、30-100%B、流速:25mL/分]によって精製し、ジアステレオマー-IおよびIIを得た。ジアステレオマー-Iを、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)[Chiralpak ADH(250x4.6mm)5ミクロン;0.2% NH4OH/MeOH、流速:3.0mL/分。温度:30℃、UV:210nm]によって、2つの個々のエナンチオマーに分離した。第一溶出化合物(保持時間2.67分)は、中間体38D-Iと表され、白色の固形物として得た(1.10g、27.30%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 2.32 (s, 3 H), 2.78 (dd, J = 10.79, 3.26 Hz, 1 H), 3.37 - 3.43 (m, 3 H), 3.79 - 4.11 (m, 4 H), 4.73 (br. s., 1 H), 5.41 (s, 2 H), 7.69 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-I): 保持時間 0.97 分、[M+H] 363.2。キラル純度 (方法-XII): 保持時間 2.69 分、100% ee。SOR: [α]25 D = -26.00 (c 0.1、MeOH)。
中間体38D-I(1.50g、4.14mmol)のMeOH(50mL)中の溶液に、4N HCl/ジオキサン(20mL、80mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で1時間攪拌し、乾燥するまで濃縮した。残留物をMeOH(100mL)で希釈し、0℃に冷却し、アンモニアを5分間パージした。得られた透明な溶液を真空で濃縮して、中間体38-I(1.00g、92.00%)を得た。化合物をさらに精製を行わず、直接次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.31 (s, 3 H), 2.59 - 2.77 (m, 2 H), 2.82 - 2.95 (m, 2 H), 3.38 - 3.44 (m, 2 H), 3.73 (br. s., 1 H), 3.87 (d, J = 11.04 Hz, 1 H), 4.04 - 4.23 (m, 1 H), 5.41 (s, 2 H), 7.70 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-I): 保持時間 0.40 分、[M+H] 263.2。中間体38-Iの立体化学を決定するために、5-((2R,6R)-4-(4-ブロモベンゾイル)-6-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オンを、文献方法(US2002/156081A1、2002)に従って合成し、単結晶X線回折法によって、絶対配置を決定した。
中間体39A-I、II、III、およびIV:tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル-d2)-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
中間体39A-I、II、IIIおよびIVは、中間体38A-I、II、IIIおよびIVと同様の合成方法を用いて、中間体38C(1.40gm、2.51mmol)およびNaBD4(0.21g、5.02mmol)から合成した。粗製残留物を分取HPLC[Sunfire OBD(250x30 ID)5ミクロン;溶媒A:10mM 酢酸アンモニウム/水、溶媒B:アセトニトリル、勾配:16分にわたり、30-100%B、流速:25mL/分]によって精製し、ジアステレオマー-IおよびIIを得た。ジアステレオマー-Iは、SFC[Chiralpak ADH(250x4.6mm)5ミクロン;0.2% NH4OH/MeOH、流速:3.0g/分。温度:30℃、UV:210nm]によって、2つの個々のエナンチオマーに分離した。第一溶出化合物(保持時間 2.67分)は、中間体39A-Iとして表され、白色の固形物として得た(0.20g、21.80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 2.33 (s, 3 H), 2.39 - 2.47 (m, 2 H), 2.65 - 2.81 (m, 2 H), 3.86 - 4.14 (m, 3 H), 4.72 (s, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 7.70 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.03 Hz, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.97 分、[M+H] 365.3。キラル純度 (方法-XII): 保持時間 2.27 分、100% ee。第二溶出化合物(保持時間 3.72分)は、中間体39A-11として表され、白色の固形物として得た(0.20g、21.80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 2.33 (s, 3 H), 2.38 - 2.47 (m, 2 H), 2.67 - 2.83 (m, 2 H), 3.84 - 4.08 (m, 3 H), 4.69 - 4.75 (m, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 7.70 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.03 Hz, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.97 分、[M+H] 365.3。キラル純度 (方法-XII): 保持時間 2.97 分、95.40% ee。
中間体39-Iは、中間体38-Iと同様の合成方法を用いて、中間体39A-I(0.20g、0.55mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.13g、93.00%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34 (s, 3 H), 2.57 - 2.69 (m, 2 H), 3.17 (d, J = 10.54 Hz, 1 H), 3.21 - 3.31 (m, 2 H), 4.59 (d, J = 9.54 Hz, 1 H), 4.96 (br. s., 1 H), 5.33 - 5.48 (m, 2 H), 7.70 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-I): 保持時間 0.39 分、[M+H] 265.2。
中間体40A:5-(2-ブロモアセチル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン
文献方法(WO2010/129379、A1、2010)に従って合成した。
中間体40A(2.65g、7.88mmol)の、DMSO(15mL)および水(0.142mL)の混合物中の溶液に、48%HBr/水(0.018mL、0.158mmol)を加え、反応混合物を80℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの10%水溶液(50mL)で塩基性にし、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去し、中間体40B(1.00g、43.50%)を灰白色の固形物として得た。化合物をさらに精製を行わず、直接次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 (s, 3 H), 5.54 (br. s., 2 H), 7.20 (dd, J = 8.07, 0.98 Hz, 1 H), 7.74 - 7.88 (m, 1 H), 7.95 (d, J = 8.31 Hz, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.82 分、[M-H] 203.0。
中間体40B(0.95g、3.72mmol)の、THF(24mL)およびMeOH(6mL)の混合物中の溶液に、2-メチルプロパン-1,2-ジアミン(0.33g、3.72mmol)を加え、反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。NaBH4(0.28g、7.44mmol)を加えて、得られた混合物を30分間攪拌した。TEA(1.556mL、11.17mmol)、次いでBOC2O(0.864mL、3.72mmol)を加え、反応混合物を環境温度で14時間攪拌し、水(100mL)で希釈し、DCM(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、50% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、ラセミ体(1.10g)を得た。ラセミ体をSFC[Chiralpak ADH(250x21.5mm)5ミクロン;MeOH+ACN(1:1)中の0.2% NH4OH、流速;3.0g/分。温度:30℃、UV:235nm]によって、2つの個々のエナンチオマーに分離した。第一溶出化合物(保持時間 3.02分)は、中間体49C-Iと表され、白色の固形物として得た(0.40g、29.80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J = 16.56 Hz, 6 H), 1.37 - 1.48 (m, 9 H), 2.34 (s, 3 H), 2.64 - 2.77 (m, 2 H), 3.71 (br. s., 1 H), 3.97 (br. s., 1 H), 4.26 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 5.33 - 5.48 (m, 2 H), 7.70 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。 LCMS (方法-I): 保持時間 1.61 分、[M+H] 361.4。キラル純度 (方法-XII): 保持時間 3.04 分、100% ee。第二溶出化合物(保持時間 4.42分)は、中間体40C-IIと表され、白色の固形物として得た(0.40g、29.80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J = 16.56 Hz, 6 H), 1.44 (s, 9 H), 2.30 - 2.40 (m, 3 H), 2.68 (d, J = 2.01 Hz, 2 H), 3.73 (br. s., 1 H), 3.94 (s, 1 H), 4.26 (d, J = 9.54 Hz, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 7.70 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-I): 保持時間 1.61 分、[M+H] 361.4。キラル純度 (方法-XII): 保持時間 4.44 分、100% ee。
中間体40-Iは、中間体38-Iと同様の合成方法を用いて、中間体40C-I(0.40g、1.11mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.26g、90.00%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.46 (dd, J = 12.01, 10.51 Hz, 1 H), 2.54 - 2.60 (m, 1 H), 2.64 - 2.71 (m, 1 H), 2.95 (dt, J = 12.01, 1.50 Hz, 1 H), 4.31 (dd, J = 10.51, 2.75 Hz, 1 H), 5.12 - 5.20 (m, 2 H), 7.63 - 7.70 (m, 1 H), 7.71 - 7.78 (m, 1 H), (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-I): 保持時間 0.47 分、[M-H] 261.3。
中間体41A:6-クロロ-2-メトキシニコチノニトリル、および中間体41B:2-クロロ-6-メトキシニコチノニトリル
2,6-ジクロロニコチノニトリル(0.50g、2.89mmol)の、MeOH(10mL)中の溶液に、ナトリウムメトキシド(0.62g、2.89mmol)を環境温度で加え、得られた混合物を60℃で12時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで真空で濃縮させた。残留物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物を分取HPLC[Xbridge フェニル(250x21.2 ID)5ミクロン;溶媒A:0.1%TFA/水、溶媒B:アセトニトリル、勾配:20分にわたり、0-100%B、流速:20mL/分、UV 220nm]によって精製した。第一溶出化合物(保持時間 15.34分)は、中間体41Aと表されるが、白色の固形物として得た(0.10g、19.70%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.08 (s, 3 H), 7.02 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 7.83 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.94 分、[M+1H] 169.2。第二溶出化合物(保持時間 16.74分)は、中間体41Bと表され、灰白色の固形物として得た(0.04g、1.64%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.95 (s, 3 H), 7.07 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 8.53 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.89 分、[M+1H] 169.2。中間体41Aおよび41Bの構造は、単結晶X線回折法によって決定した。
中間体41は、中間体11と同様の合成方法を用いて、中間体41A(0.16g、0.98mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.15g、62.20%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.15 (s, 3 H), 7.65 - 7.67 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.45 - 8.47 (d, J = 6 Hz, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されなかった。
中間体42A:5-ブロモ-4,6-ジメチルピリミジン-2-アミン
文献方法(WO2011/103536 A1,2011)に従って合成した。
中間体42A(6.00g、29.70mmol)のDMF(50mL)中の溶液に、シアン化銅(I)(3.99g、44.55mmol)を加え、得られた混合物を180℃で16時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、水(50mL)および酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた混合物を、セライト(登録商標)を介して濾過し、濾液を真空で濃縮して、中間体42B(3.00g、54.00%)を得た。化合物をさらに精製を行わず、直接次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32-2.41 (m, 6 H), 7.533 (s, 2 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.72 分、[M+H] 149.1。
亜硝酸イソアミル(4.91mL、36.4mmol)の、アセトニトリル(50mL)中の溶液に、0℃で、臭化銅(II)(8.14g、36.40mmol)を加えた。得られた反応混合物を環境温度で10分間攪拌し、アセトニトリル(10mL)中の中間体42B(2.70g、18.22mmol)を加え、攪拌を3時間継続した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、10-20% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体42C(0.90g、23.90%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.50-2.63 (m, 6 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.692 分、[M+H] 211.9。
1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド(0.50g、5.20mmol)および中間体42C(1.10g、5.20mmol)の、DMF(15mL)中の溶液に、トリエチルアミン(2.18mL、15.61mmol)を加えた。得られた反応混合物を環境温度で1.5時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-24g、40% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体42(0.25g、21.14%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.89-2.73 (s, 6 H), 8.80 (s, 2 H), 9.88 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.41 分、[M+H] 228.2。
中間体43A:(E)-2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタンニトリル
3-オキソブタンニトリル(10.00g、120.00mmol)のDMF(30mL)中の溶液に、DMF-DMA(19.34mL、144.00mmol)を加え、得られた混合物を80℃で16時間攪拌した。反応液を環境温度に冷却し、真空で乾燥するまで濃縮し、n-ヘキサン(200mL)で希釈した。固体の沈殿を濾過し、真空で乾燥させ、中間体43A(13.00g、78.00%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 7.83 (s, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 0.54 分、[M+H] 139.2。
中間体43A(12.00g、87.00mmol)のEtOH(25mL)中の攪拌溶液に、炭酸グアニジン(31.30g、174.00mmol)および酢酸ナトリウム(21.37g、261.00mmol)を加え、反応液を80℃で5時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで濃縮し、n-ヘキサン(200mL)で希釈した。固体の沈殿を濾過し、EtOH(30mL)で洗浄し、真空で乾燥させ、中間体43B(9.50g、82.00%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.38 (s, 3 H), 7.62 (s, 2 H), 8.53 (s, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 0.54 分、[M+H] 135.1。
中間体43B(5.00g、37.30mmol)の、THF(75mL)およびDMF(15mL)の混合物中の溶液に、臭化銅(II)(16.65g、74.50mmol)、亜硝酸イソアミル(7.53ml、55.9mmol)を環境温度で加え、反応混合物を1時間還流した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで真空で濃縮し、DCM(200mL)で希釈し、固体の沈殿を濾過し、THF(200mL)で洗浄した。有機性濾液を合わせて、重炭酸ナトリウムの10%水溶液(150mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-120g、0-15% EtOAc/n-ヘキサン)で精製し、中間体43C(0.75g、10.00%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 (s, 3 H), 9.08 (s, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 0.92 分、[M+2H] 199.1。
中間体43は、中間体15Cと同様の合成方法を用いて、中間体43C(0.30g、1.56mmol)および1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(0.18g、1.89mmol)から合成した(0.04g、14.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.66 (s, 3 H), 8.37 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 0.74 分、[M+H] 214.1。
中間体44A:2-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-4-メチルピリミジン-5-カルボニトリル
(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタノール(0.75g、0.76mmol)の、DMF(10mL)中の溶液に、K2CO3(1.08g、7.81mmol)、中間体43C(0.10g、0.50mmol)を加えて、反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、中間体44A(0.02g、18.00%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75 (s, 3 H), 4.68 (s, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観察されなかった)。LCMS (方法-O): 保持時間 0.74 分、[M-H] 215.1
中間体44は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体44A(0.25g、1.16mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.61g、1.44mmol)から合成した(0.19g、77.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.80 (s, 3 H), 8.80 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 0.59 分、[M+H] 215.1。
中間体45A:2-クロロ-4-メトキシピリミジン-5-カルボニトリル
文献方法(US2015/291629 A1、2015)に従って合成した。
中間体45は、中間体11と同様の合成方法を用いて、中間体45A(0.20g、1.18mmol)および1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(0.17g、1.77mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.15g、55.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.20 (s, 3 H), 8.38 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 0.75 分、[M+H] 230.1。
中間体46は、中間体11と同様の合成方法を用いて、中間体45A(1.00g、5.90mmol))および1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド(1.13g、11.79mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.75g、55.50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.23 (s, 3 H), 8.84 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.80分、[M+H] 230.2。
中間体47は、中間体15Cと同様の合成方法を用いて、6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリル(1.0g、5.08mmol)および1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド(0.61g、6.34mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.10g、9.28%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.59 (s, 3 H), 8.17 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 9.86 (s, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 0.73 分、[M+H] 213.1。
1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド(1.00g、10.41mmol)のジオキサン(5mL)中の攪拌溶液に、4-ブロモ-2-メトキシベンゾニトリル(2.20g、10.41mmol)、N,N-ジメチルグリシン(1.073g、10.41mmol)およびCs2CO3(3.39g、10.41mmol)、次いでヨウ化銅(I)(1.98g、10.41mmol)を加えた。得られた反応混合物を、密閉したチューブにおいて、110℃で16時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、真空で乾燥するまで濃縮し、水(40mL)で希釈し、DCM(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体48(0.80g、33.80%)を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.04 (s, 3 H), 7.56 (dd, J = 8.35, 1.95 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 1.44 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.41 Hz, 1 H), 8.67 - 8.72 (m, 1 H), 8.85 - 8.89 (m, 1 H), 9.84 - 9.87 (m, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 0.76 分、[M+H] 228.1。
中間体49は、中間体48と同様の合成方法を用いて、4-ブロモ-2-メチルピリジン(1.00g、5.81mmol)および1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(0.84g、8.72mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.50g、49.50%)。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、直接次のステップに用いた。LCMS (方法-O): 保持時間 0.69 分、[M+H] 188.2。
中間体50A:4,5-ジメチル-1H-イミダゾール
文献方法(Angewandte Chemie、49、(2010)、5322 - 5326)に従って合成した。
4,5-ジメチル-1H-イミダゾール(0.15g、1.60mmol)の、アセトニトリル(10mL)中の溶液に、K2CO3(0.44g、3.21mmol)、2-ブロモピリミジン-5-カルボアルデヒド(0.20g、1.07mmol)を加え、得られた混合物を環境温度で1.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈して、セライト(登録商標)を介して濾過した。濾液を真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-24g、40% EtOAc/n-ヘキサン)で精製し、中間体50(0.18g、86.00%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 (d, J = 0.49 Hz, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 8.47 (s, 1 H), 9.27 (s, 2 H), 10.11 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体51A:4-メチル-5-(6-メチルピラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
中間体51Aは、中間体2Cと同様の合成方法を用いて、中間体2B(20.00g、7.3.00mmol)および2-クロロ-6-メチルピラジン(9.38g、73.0mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(14.00g、80.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H) 5.50 (s, 2 H), 7.69 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.41 分、[M+H] 241.2。
中間体51-Iおよび51-IIは、中間体2-Iおよび2-IIと同様の合成方法を用いて、中間体51A(10.00g、41.6mmol)から合成した。ラセミ体をSFC[Chiralpak IC(250x4.6mm)5ミクロン;MeOH+ACN(1:1)中の0.2% NH4OH、流速:1.2mL/分。温度:30℃、UV:235nm]によって、2つの個別ののエナンチオマーに分離した。第一溶出化合物(保持時間 4.83分)は、中間体51-Iと表され、褐色の固形物として得た(3.50g、41.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (d, J = 6.02 Hz, 3 H) 2.14 - 2.22 (m, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.74 - 2.84 (m, 3 H) 4.02 (dd, J = 10.04, 2.51 Hz, 1 H) 5.38 (s, 2 H) 7.65 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) 7.81 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), (2つの交換可能なプロトンは観察されなかった)。LCMS (方法-D): 保持時間 0.636 分、[M+H] 247.2。キラル純度 (方法-XXVII): 保持時間 4.86 分、99.30% ee。SOR: [α]25 D = - 38.00 (c 0.10、MeOH)。中間体51-Iの立体化学を決定するために、文献方法(WO2011/012896、2011)に従って、5-((2R,6S)-4-(3,5-ジブロモベンゾイル)-6-メチルピペラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オンを合成し、単結晶X線回折法によって絶対配置を決定した。第二溶出化合物(保持時間 6.12分)は、中間体51-IIと表され、褐色の固形物として得た(3.10g、36.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (d, J = 6.02 Hz, 3 H), 2.12 - 2.26 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.74 - 2.84 (m, 3 H), 4.02 (dd, J = 10.04, 2.51 Hz, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.65 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), (2つの交換可能なプロトンは観察されなかった)。LCMS (方法-D): 保持時間 0.548 分、[M+H] 247.2。キラル純度 (方法-XXVII): 保持時間 5.96 分、96.00% ee。SOR: [α]25 D = + 32.00 (c 0.10、MeOH)。
中間体52A-I、II、IIIおよびIV:tert-ブチル 4-ヒドロキシ-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
中間体4A(4.00g、11.58mmol)のMeOH(100mL)中の溶液に、NaBH4(1.46g、23.16mmol)を加え、反応混合物を環境温度で2時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで真空で濃縮し、水(100mL)で希釈した。固体の沈殿を濾過し、真空で乾燥させ、ジアステレオマー-I(2.7gm)を得た。濾液を10% MeOH/DCM(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、ジアステレオマー-II(0.8g)を得た。ジアステレオマー-Iを、SFC[Luxセルロース-2(250x4.6mm)5ミクロン;0.2% NH4OH/MeOH、流速:1.2mL/分。温度:30℃、UV:240nm]によって、2つの個々のエナンチオマーに分離した。第一溶出化合物(保持時間 3.98分)は、中間体52A-Iと表され、灰白色の固形物として得た(1.20g、30.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.89 - 1.98 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 9.54 Hz, 3 H), 3.17 (d, J = 4.02 Hz, 1 H), 3.78 (br. s., 1 H), 3.95 (br. s., 2 H), 4.70 (br. s., 1 H), 5.40 (s, 2 H), 7.55 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.03 Hz, 1 H). キラル純度 (方法-XXVIII): 保持時間 3.98 分、100% ee。SOR: [α]25 D = - 38.00 (c 0.1、MeOH)。LCMS: 化合物は十分にイオン化されなかった。第二溶出化合物(保持時間 5.85分)は、中間体52A-IIと表され、灰白色の固形物として得た(1.30g、32.30%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.89 - 1.98 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 9.54 Hz, 3 H), 3.17 (d, J = 4.02 Hz, 1 H), 3.78 (br. s., 1 H), 3.95 (br. s., 2 H), 4.70 (br. s., 1 H), 5.40 (s, 2 H), 7.55 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.03 Hz, 1 H). キラル純度 (方法-XXVIII): 保持時間 5.85 分、99.3% ee。LCMS: 化合物は十分にイオン化されなかった。ジアステレオマー-IIは、ジアステレオマー-Iと同様のSFC法を用いて、2つの個々のエナンチオマーに分離した。第一溶出化合物(保持時間 8.61分)は、中間体52A-IIIとして表され、灰白色の固形物として得た(0.20g、5.00%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (s, 9 H), 1.64 - 1.82 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 3.06 (d, J = 11.04 Hz, 1 H), 3.17 (d, J = 5.52 Hz, 1 H), 3.52 (br. s., 1 H), 3.81 (br. s., 2 H), 3.97 (br. s., 1 H), 4.82 (br. s., 1 H), 5.39 (s, 2 H), 7.56 (br. s., 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 1 H). キラル純度 (方法-XXVIII): 保持時間 8.61 分、100% ee。LCMS: 化合物は十分にイオン化されなかった。第二溶出化合物(保持時間 9.82分)は、中間体52A-IVと表され、灰白色の固形物として得た(0.21g、5.20%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (s, 9 H), 1.64 - 1.82 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 3.06 (d, J = 11.04 Hz, 1 H), 3.17 (d, J = 5.52 Hz, 1 H), 3.52 (br. s., 1 H), 3.81 (br. s., 2 H), 3.97 (br. s., 1 H), 4.82 (br. s., 1 H), 5.39 (s, 2 H), 7.56 (br. s., 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 1 H). キラル純度 (方法-XXVIII): 保持時間 9.82 分、97.80% ee。LCMS: 化合物は十分にイオン化されなかった。
中間体52A-I(1.20g、3.45mmol)のDCM(50mL)中の溶液に、0℃で、4N HCl/ジオキサン(12.95mL、51.8mmol)を加えた。得られた混合物を環境温度で2時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ジエチルエーテル(2x50mL)で洗浄し、真空で乾燥させ、中間体52-I(0.90g、92.00%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.85 (m, 1 H), 2.08 (d, J =13.05 Hz, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 3.08 (d, J = 9.04 Hz, 2 H), 3.12 - 3.20 (m, 2 H), 3.97 (br. s., 1 H), 4.99 (br. s., 1 H), 5.40 (d, J = 5.52 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 8.96 (br. s., 1 H), 9.05 (br. s., 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。 LCMS (方法-D) 保持時間 0.395 分、[M+H] 248.0。中間体52-Iの立体化学を決定するために、文献方法(WO2011/012896、2011)に従って、5-((3R,4R)-1-(4-ブロモベンゾイル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オンを合成し、単結晶X線回折法によって絶対配置を決定した。
中間体6(0.05g、0.23mmol)のMeOH(1mL)中の溶液に、中間体3-I(0.05g、0.23mmol)を加え、反応混合物を環境温度で15分間攪拌した。NaCNBH3(0.04g、0.71mmol)を加え、攪拌を環境温度で12時間継続した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をHPLC[XBridge C18(19x150mm)5ミクロン;溶媒A:0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル、勾配:25分にわたり、10-100%B、流速:15mL/分、保持時間 1.60分、UV 220nm]によって精製し、実施例1-I(0.02g、17.10%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86 - 1.96 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.23 - 2.29 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 11.74 Hz, 1 H), 2.92 (d, J = 11.49 Hz, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 3.71 - 3.81 (m, 1 H), 3.99 (d, J = 9.54 Hz, 1 H), 4.81 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 4.89 Hz, 2 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H). LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 1.25 分、[M+H] 430.0、純度: 100%。(方法-B): 保持時間 1.90 分、[M+H] 430.0、純度: 98.3%。キラル純度 (方法- I): 保持時間 10.04 分、100% ee、
実施例2-Iは、実施例1-Iと同様の合成方法を用いて、中間体6(0.25g、1.17mmol)および中間体2-Iから開始して、白色の固形物として合成した(0.11g、21.36%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 (t, J = 10.29 Hz, 1 H), 2.03 - 2.18 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.66 - 2.67 (m, 4 H), 2.79 (t, J = 9.04 Hz, 2 H), 2.84 - 2.92 (m, 1 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 3.45 - 3.59 (m, 2 H), 4.06 (d, J = 9.54 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 1.51 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H). HPLC (方法-F): 保持時間 5.62 分、純度: 98.55%。(方法-G): 保持時間 5.62 分、純度: 98.55%。LCMS (方法-H): 保持時間 1.82 分、[M+H] 429.0。キラル純度 (方法-VII): 保持時間 4.29 分、100% ee。
実施例3-Iは、中間体2Bと同様の合成方法を用いて、中間体8(0.06g、0.24mmol)および中間体5-Iから開始して、白色の固形物として合成した(0.006g、5.13%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 (t, J = 10.76 Hz, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.26 - 2.35 (m, 1 H), 2.79 (d, J = 11.25 Hz, 1 H), 2.90 (d, J = 10.52 Hz, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 3.74 - 3.83 (m, 1 H), 4.01 (d, J = 11.49 Hz, 1 H), 4.85 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 3.67 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.56 Hz, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.66 - 7.71 (m, 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 2 H), 7.96 (d, J = 1.47 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.56 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H). LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 1.21 分、[M+H] 472.2、純度: 100%。(方法-B): 保持時間 1.83 分、[M+H] 472.2、純度: 99.40%。キラル純度 (方法-XVIII): 保持時間 24.29 分、100% ee。
実施例4は、中間体6について記載される合成方法と同様に、中間体4(0.05g、0.15mmol)を用いて合成した(0.01g、13.77%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16 (br. s., 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.33 (s, 1 H), 2.65 - 2.73 (m, 1 H), 2.90 (br. s., 1 H), 3.01 (br. s., 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.63 (s, 2 H), 3.68 - 3.80 (m, 1 H), 5.40 (q, J = 15.41 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.56 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.56, 2.20 Hz, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 2 H), 7.69 - 7.71 (m, 1 H), 7.74 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H). LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 1.29 分、[M+H] 495.0、純度: 94.70%。(方法-B): 保持時間 1.87 分、[M+H] 495.1、95.90%。
実施例5は、実施例1-Iについて記載される合成方法と同様に、中間体6(0.04g、0.19mmol)および中間体4Cを用いて合成した(0.01g、12.92%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.34 (s, 3 H), 2.44 (br. s., 2 H), 2.66 (s, 3 H), 3.04 (d, J = 10.58 Hz, 1 H), 3.22 (t, J = 2.46 Hz, 1 H), 3.64 (t, J = 15.86 Hz, 2 H), 4.09 - 4.18 (m, 1 H), 4.20 - 4.40 (m, 2 H), 5.26 - 5.33 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 8.69 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 96.34、- 110.26。LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 1.375 分、[M+H] 464.0、純度: 95.80%。(方法-B): 保持時間 2.11 分、[M+H] 464.0、95.20%。
実施例6-Iは、実施例1-Iと同様の合成方法を用いて、中間体9(0.05g、0.20mmol)および中間体2-Iから開始して、灰白色の固形物として合成した(0.02g、22.08%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 (t, J = 10.76 Hz, 1 H), 2.14 (s, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.80 (d, J = 10.76 Hz, 2 H), 2.85 - 2.93 (m, 1 H), 2.99 (d, J = 10.03 Hz, 1 H), 3.40 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.09 (d, J = 10.27 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 7.64 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.73 - 7.78 (m, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), (交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 1.31 分、[M+H] 459、純度: 100%。(方法-B): 保持時間 1.78 分、[M+H] 459、純度: 99.40%。キラル純度 (方法-XV): 保持時間 9.83 分、82.80% ee。
実施例7-Iは、中間体6と同様の合成方法を用いて、中間体14-I(0.10g、0.319mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.02g、17.25%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 - 1.95 (m, 1H)、2.16 - 2.22 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 2.80 (d, J = 11.00 Hz, 1 H), 2.91 (d, J = 11.74 Hz, 1 H), 3.49 (s, 2 H), 3.71 - 3.80 (m, 1 H), 3.99 (dd, J = 11.49, 2.20 Hz, 1 H), 4.81 (dd, J = 10.03, 2.20 Hz, 1 H), 5.33 - 5.44 (m, 2 H), 7.59 - 7.70 (m, 3 H), 7.86 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H). LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 1.06 分、[M+H] 411.1、純度: 100%。(方法-B): 保持時間 1.52 分、[M+H] 411.1、純度: 99.60%。キラル純度 (方法-XVI): 保持時間 11.36 分、100% ee。
実施例8-Iは、中間体6と同様の合成方法を用いて、中間体14-I(0.05g、0.16mmol)および中間体10(0.05g、0.23mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.003g、4.27%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.11 (m, 2 H), 1.26 - 1.40 (m, 2 H), 2.19 - 2.30 (m, 4 H), 3.61 (s, 2 H), 3.90 (d, J = 11.49 Hz, 2 H), 4.18 (d, J = 11.25 Hz, 4 H), 5.05 (br. s., 1 H), 5.33 - 5.52 (m, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.72 - 8.90 (m, 2 H). LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 1.40 分、[M+H] 456.1、純度: 100%。(方法-B): 保持時間 2.09 分、[M+H] 456.1、純度: 94.50%。キラル純度 (方法-V): 保持時間 10.54 分、100% ee。
中間体12-I(0.06g、0.149mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、ジピリジル-2-カルボネート(0.03mg、0.15mmol)、TEA(0.04mL、0.29mmol)を加え、得られた反応混合物を環境温度で16時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を分取HPLC[XBridge C18(19x150mm)5μm;溶媒A:10mM 酢酸アンモニウム、溶媒B:メタノール、勾配:20分にわたり、15-57%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:15mL/分、保持時間 2.70分、UV 220nm]によって精製し、実施例9-I(0.13g、19.34%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.23 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 4.10 (t, J = 9.04 Hz, 1 H), 4.28 - 4.53 (m, 3 H), 5.35 - 5.48 (m, 2 H), 5.97 (dd, J = 9.04, 7.03 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 1.00 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H). LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 1.69 分、[M+H] 430.1、純度: 95.30%。(方法-B): 保持時間 1.70 分、[M+H] 430.1、純度: 94.30%。キラル純度 (方法-X): 保持時間 5.58 分、100% ee。
中間体13-I(0.05g、0.11mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、トリ-N-ブチルホスフィン(0.08mL、0.32mmol)、次いでジイソプロピル アゾジカルボキシレート(0.04mL、0.22mmol)を加えた。得られた反応混合物を環境温度で1時間攪拌し、水(30mL)で希釈した。反応混合物を酢酸エチル(3x25mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物を分取HPLC[XBridge フェニル(19x250mm)5ミクロン;溶媒A:10mM CH3COONH4-PH-4.5、溶媒B:アセトニトリル;勾配:24分にわたり、40-65%;流速:17mL/分、保持時間 11.24分、UV 254nm]で精製し、実施例10-I(0.001g、2.50%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 3.36 - 3.46 (m, 1 H), 3.57 (dd, J = 12.23, 3.18 Hz, 1 H), 4.28 - 4.51 (m, 3 H), 4.60 (d, J = 14.92 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J = 10.52, 3.42 Hz, 1 H), 5.34 - 5.50 (m, 2 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.67 - 7.76 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H). LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 1.67 分、[M+H] 444.1、純度: 100%。(方法-B): 保持時間 1.65 分、[M+H] 444.1、純度: 100%。キラル純度 (方法-I): 保持時間 22.89 分、100% ee。
実施例11-Iは、実施例1-Iと同様の合成方法を用いて、中間体15(0.07g、0.31mmol)および中間体3-Iから合成した(0.05g、32.65%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 - 2.00 (m, 1 H), 2.22 - 2.33 (m, 3 H), 2.60 (br. s., 3 H), 2.71 (d, J = 5.87 Hz, 2 H), 2.89 (d, J = 11.98 Hz, 1 H), 2.99 (d, J = 11.49 Hz, 1 H), 3.75 (t, J = 11.13 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 10.03 Hz, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 4.80 (d, J = 10.03 Hz, 1 H), 5.30 - 5.51 (m, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.60 - 7.76 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H). LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 1.29 分、[M+H] 460.1、純度: 98.12%。(方法-B): 保持時間 1.95 分、[M+H] 460.1、純度: 97.20%。キラル純度 (方法-I): 保持時間 10.17 分、100% ee。
中間体16(0.04g、0.18mmol)および中間体3-I(0.04g、0.18mmol)の、ACN(5mL)中の攪拌溶液に、K2CO3(0.07g、0.54mmol)、次いでKI(0.003g、0.02mmol)を加えた。反応混合物を環境温度で14時間攪拌し、水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(3x15mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をHPLC[XBridge C18(19x150mm) 5ミクロン;溶媒A:0.1%トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル;勾配:20分にわたり、5-32%、流速:15mL/分、保持時間 10.63分、UV 220nm]で精製し、実施例12-I(0.058g、76.31%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 (t, J = 10.64 Hz, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.39 - 2.48 (m, 1 H), 2.89 (d, J = 11.00 Hz, 1 H), 3.05 (d, J = 11.49 Hz, 1 H), 3.69 - 3.84 (m, 1 H), 3.96 - 4.12 (m, 3 H), 4.85 (dd, J = 9.90, 2.08 Hz, 1 H), 5.31 - 5.47 (m, 2 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 1 H), 8.35 (dd, J = 8.31, 0.98 Hz, 1 H), 8.57 (dd, J = 8.19, 2.08 Hz, 1 H), 9.23 (dd, J = 2.08, 0.86 Hz, 1 H). LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 1.26 分、[M+H] 418.1、純度: 100%。(方法-B): 保持時間 1.41 分、[M+H] 418.0、純度: 100%。キラル純度 (方法-VII): 保持時間 17.41 分、100% ee。
実施例13-Iは、実施例12-Iと同様の合成方法を用いて、中間体17(0.04g、0.17mmol)および中間体2-Iから合成した(0.02g、21.80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 - 2.10 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.63 (s, 4 H), 2.89 (t, J = 10.76 Hz, 4 H), 2.97 - 3.06 (m, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 4.11 (d, J = 8.56 Hz, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 7.65 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H). LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 1.12 分、[M+H] 431.1、純度: 100%。(方法-B): 保持時間 1.66 分、[M+H] 431.1、純度: 99.56%。キラル純度 (方法-V): 保持時間 8.77 分、100% ee。
実施例14-Iは、実施例1-Iと同様の合成方法を用いて、中間体11(0.25g、1.10mmol)および中間体2-Iから合成した(0.10g、20.13%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 (br. s., 1 H), 2.19 (br. s., 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.81 - 3.05 (m, 5 H), 3.50 (s, 2 H), 4.03 - 4.14 (m, 4 H), 5.37 (s, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 1.22 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H). LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 0.99 分、[M+H] 445.1、純度: 100%。(方法-B): 保持時間 1.28 分、[M+H] 445.0、純度: 99.56%。キラル純度 (方法-V): 保持時間 7.10 分、84.55% ee。
実施例15-Iは、実施例1-Iと同様の合成方法を用いて、中間体6(0.03g、0.14mmol)および中間体19-Iから開始して、白色の固形物として合成した(0.008g、12.95%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 2.41 (dd, J = 11.62, 6.24 Hz, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.90 (dd, J = 11.98, 4.16 Hz, 1 H), 3.05 - 3.22 (m, 2 H), 3.47 - 3.65 (m, 2 H), 4.94 (br. s., 1 H), 5.21 - 5.34 (m, 1 H), 5.36 - 5.46 (m, 1 H), 7.56 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.68 - 7.80 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H). LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 1.23 分、[M+H] 443.1、純度: 96.48%。(方法-B): 保持時間 1.51 分、[M+H] 443.1、純度: 100%。キラル純度 (方法-V): 保持時間 12.48 分、92% ee。
実施例16-Iは、中間体23-Iと同様の合成方法を用いて、中間体20(0.05g、0.26mmol)および中間体3-Iから合成した(0.01g、9.26%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.23 - 2.36 (m, 2 H), 2.77 (d, J = 11.25 Hz, 1 H), 2.87 (d, J = 11.98 Hz, 1 H), 3.61 (s, 2 H), 3.69 - 3.85 (m, 1 H), 3.99 (d, J = 9.54 Hz, 1 H), 4.82 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 5.26 - 5.45 (m, 2 H), 7.54 - 7.75 (m, 4 H), 7.92 (dd, J = 8.31, 2.20 Hz, 1 H), 8.39 (s, 2 H). LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 0.83 分、[M+H] 405.1、純度: 99.20%。(方法-B): 保持時間 1.56 分、[M+H] 405.0、純度: 95.99%。キラル純度 (方法-X): 保持時間 12.55 分、96.10% ee
中間体23-I(0.15g、0.35mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、70℃で、1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.06g、0.38mmol)を加え、得られた反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、真空で留去した。残留物を水(15mL)で希釈し、DCM(3x15mL)で希釈した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をHPLC[Intertsil ODS(250x10mm) 5ミクロン;溶媒A:10mM NH4OAc/H2O、溶媒B:アセトニトリル、勾配:14分にわたり、20-65%、流速:17mL/分 保持時間 15.06分、UV 254nm]によって精製し、実施例17-I(0.02g、8.68%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 4.03 - 4.07 (m, 2 H), 4.11 (s, 3 H), 4.51 (d, J = 16.00 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 16.00 Hz, 1 H), 5.22 - 5.48 (m, 2 H), 6.02 (t, J = 8.19 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.56 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H). LCMS/HPLC: (方法-A) 保持時間:1.59 分、[M+1]: 457.1、純度: 100%。 (方法-B) 保持時間: 1.65 分、[M+1]: 457.0、純度: 100%。キラル純度 (方法-XVII): 保持時間 6.39 分、100% ee
中間体24(0.12g、0.53mmol)のEtOH(10mL)中の溶液に、中間体3-I(0.12g、0.53mmol)を加え、得られた反応混合物を85℃で48時間攪拌した。エタノールを真空で留去して、残留物をHPLC[XBridge フェニル(250x19 ID) 5ミクロン;溶媒A:10mM NH4HCO3-PH-9.5、溶媒B:アセトニトリル;勾配:15分にわたり、0-62%;流速:16mL/分、UV 254nm]で精製した。実施例18-I ジア-I(ジアステレオマー-1)として表される、第一溶出化合物(保持時間 15.33分)を合成した(0.009g、19.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 - 2.08 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.31 - 2.34 (m, 1 H), 2.36 (d, J = 3.01 Hz, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.65 - 2.68 (m, 1 H) 2.85 (d, J = 10.80 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 10.80 Hz, 1 H), 3.72 - 3.80 (m, 1 H), 3.95 - 4.03 (m, 1 H), 4.79 (d, J = 9.54 Hz, 1 H), 4.85 (d, J = 6.53 Hz, 1 H), 5.22 (d, J = 5.02 Hz, 1 H), 5.39 (d, J,= 4.52 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H). LCMS (方法-H): 保持時間 1.93 分、[M+H] 460.1、純度: 98.60%。HPLC (方法-F): 保持時間 5.12 分、純度: 99.14%。(方法-G): 保持時間 6.03 分、純度: 99.42%。キラル純度 (方法-X): 保持時間 10.19 分、97.70% ee。
実施例19-Iは、実施例3-Iと同様の合成方法を用いて、中間体25-I(0.10g、0.12mmol)および中間体8から合成した(0.01g、16.97%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94 - 2.07 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.28 - 2.37 (m, 1 H), 2.83 - 2.91 (m, 1 H), 2.96 (d, J = 11.74 Hz, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.72 - 3.83 (m, 1 H), 3.87 (s, 2 H) 4.03 (d, J = 9.29 Hz, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 5.38 (d, J = 2.45 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.70 (dd, J = 8.00 Hz, 1.60 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H) 7.79 (d, J = 1.71 Hz, 1 H). LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 1.23 分、[M+H] 478.1、純度: 99.56%。(方法-B): 保持時間 1.89 分、[M+H] 478.0、純度: 99.59%。キラル純度 (方法-X): 保持時間 9.67 分、100% ee。
実施例20-Iは、実施例3-Iと同様の合成方法を用いて、中間体26-I(0.15g、0.35mmol)および中間体8から開始して合成した(0.01g、5.29%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 (s, 3 H), 2.20 - 2.37 (m, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 3.83 (dd, J = 11.49, 8.80 Hz, 1 H), 4.12 (d, J = 9.78 Hz, 1 H), 4.15 - 4.31(br. s., 1 H), 4.94 (d, J = 10.03 Hz, 1 H), 5.42 (br. s., 2 H), 7.49 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.66 - 7.83 (m, 3 H), 7.87 (d, J = 1.71 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H). LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 1.71 分、[M+H] 492.1、純度: 96.82%。(方法-B): 保持時間 1.73 分、[M+H] 492.0、純度: 97.44%。キラル純度 (方法-XVI): 保持時間 3.40 分、100% ee。
実施例21-Iは、実施例1-Iと同様の合成方法を用いて、中間体27(0.03g、0.17mmol)および中間体2-Iから開始して、白色の固形物として合成した(0.006g、9.11%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 - 2.00 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.78 - 2.94 (m, 4 H), 3.02 (d, J = 12.23 Hz, 1 H), 3.69 - 3.85 (m, 2 H), 4.07 (d, J = 8.56 Hz, 1 H), 5.27 - 5.41 (m, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), (交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 1.07 分、[M+H] 421.1、純度: 100%。(方法-B): 保持時間 1.32 分、[M+H] 421.0、純度: 100%。キラル純度 (方法-XVIII): 保持時間 11.69 分、100% ee。
実施例22-Iは、実施例1-Iと同様の合成方法を用いて、中間体28(0.04g、0.19mmol)および中間体2-I(0.05g、0.206mmol)から開始して合成した(0.01g、10.83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 2.17 - 2.23 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 2.80 - 3.03 (m, 4 H), 3.77 (s, 2 H), 4.10 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 2.45 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), (交換可能なプロトンが存在する)。LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 1.15 分、[M+H] 430、純度: 96.70%。(方法-B): 保持時間 1.36 分、[M+H] 430、純度: 100 %。キラル純度 (方法-XVIII): 保持時間 26.46 分、100% ee。
実施例23-Iは、実施例1-Iと同様の合成方法を用いて、中間体30(0.04g、0.19mmol)および中間体2-Iから開始して合成した(0.008g、8.83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86 - 1.95 (m, 1 H), 2.15 - 2.29 (m, 4 H), 2.64 (s, 3 H), 2.81 - 3.03 (m, 4 H), 3.75 (s, 2 H), 4.09 (d, J = 9.54 Hz, 1 H), 5.32 - 5.43 (m, 2 H), 7.64 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), (交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 1.43 分、[M+H] 430.0、純度: 98.88%、(方法-B): 保持時間 1.23 分、[M+H] 430.1、純度: 98.70%。キラル純度 (方法- IX): 保持時間 12.83 分。98.50% ee。
実施例2-I(0.03g、0.06mmol)のDCM(3.00mL)中の攪拌溶液に、0℃で、TEA(0.03mL、0.18mmol)、次いでクロロギ酸メチル(4.52μL、0.06mmol)を加えた。得られた反応混合物を環境温度で18時間攪拌し、水(15mL)で希釈し、DCM(3x15mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をHPLC[XBridge C18(19x150mm) 5ミクロン;溶媒A:10mM 酢酸アンモニウム;溶媒B:アセトニトリル、勾配:15分にわたり、20-100%B、流速:15mL/分、保持時間 2.80分、UV 220nm]によって精製し、実施例24-I(0.003g、9.15%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.19 (br. s., 1 H), 2.20 - 2.26 (m, 3 H), 2.46 (d, J = 4.89 Hz, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.89 - 3.05 (m, 2 H), 3.43 - 3.54 (m, 2 H), 3.57 (s, 4 H), 3.87 (d, J = 11.98 Hz, 1 H), 5.25 - 5.33 (m, 1 H), 5.34 - 5.43 (m, 2 H), 7.69 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H). LCMS/HPLC (方法-A): 保持時間 1.26 分、[M+H] 487.1、純度: 98.94%。(方法-B): 保持時間 2.02 分、[M+H] 487.1、純度: 100%。キラル純度 (方法- X): 保持時間 25.56 分、86.55% ee。
実施例81-Iは、実施例1-Iと同様の合成方法を用いて、中間体38-I(0.35g、1.32mmol)および中間体6(0.20g、0.94mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.130g、30.10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 (dt, J = 15.90, 10.15 Hz, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 10.03 Hz, 1 H), 2.88 - 3.02 (m, 2 H), 3.37 - 3.43 (m, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 4.17 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 4.61 (br. s., 1 H), 5.37 (s, 2 H), 7.64 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。HPLC (方法-U): 保持時間 4.78 分、純度: 99.33%、(方法-T): 保持時間 4.90 分、純度: 98.18%、LCMS (方法 D): 保持時間 1.66 分、[M+H] 459.2。キラル純度 (方法-XIX): 保持時間 11.50 分、100% ee。
実施例82-Iは、実施例1-Iと同様の合成方法を用いて、中間体40-I(0.30g、0.117mmol)および中間体28(0.25g、0.117mmol)から開始して合成した(0.25g、46.60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.83 (t, J = 10.1 Hz, 1 H), 1.92 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 2.06 (br. s., 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.57 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.88 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.79 - 3.70 (m, 2 H), 4.41 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H). HPLC (方法-U): 保持時間 4.84 分、純度: 96.03%、(方法-T): 保持時間 6.27 分、純度: 97.15%、LCMS (方法-D): 保持時間 2.15 分、[M+H] 458.4。キラル純度 (方法-XV): 保持時間 4.60 分、100% ee。SOR: [α]25 D = -30.00 (c 0.1、DMSO)。
実施例83-Iは、実施例1-Iと同様の合成方法を用いて、中間体51-I(0.12g、0.49mmol)および中間体28(0.102g、0.49mmol)から開始して合成した(0.045g、20.41%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 1.80 (br. s., 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 2.84 (br. s., 2 H), 2.96 (br. s., 1 H), 3.75 (s, 2 H), 4.15 (br. s., 1 H), 5.45 - 5.30 (m, 2 H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。 HPLC (方法-U): 保持時間 6.50 分、純度: 97.70%。(方法-T): 保持時間 7.53 分、純度: 98.10%。LCMS (方法-J): 保持時間 1.86 分、[M+H] 444.2、純度: 99.60%。 キラル純度 (方法-XIV): 保持時間 7.27 分、100% ee。
実施例84-Iは、実施例1-Iと同様の合成方法を用いて、中間体52-I(0.05g、0.49mmol)および中間体30(0.04g、0.49mmol)から開始して合成した(0.02g、20.68%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.92 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 2.18 -2.06 (m, 1 H), 2.25 (s, 4 H), 2.67 - 2.60 (m, 3 H), 2.80 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.94 (br. s., 1 H), 3.07(br. s., 1 H), 3.75 (br. s., 3 H), 4.56 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.46 - 5.26 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz,1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H). LCMS/HPLC (方法-R): 保持時間 0.89 分、[M+H] 445.2、純度: 95.00%、(方法-S): 保持時間 1.20 分、[M+H] 445.2、純度: 100%。キラル純度 (方法-XVIII): 保持時間 14.30 分、98.40% ee。
中間体53は、中間体23Aと同様の合成方法を用いて、6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリル(1.00g、5.08mmol)から開始して、黒色のシロップ状物として合成した(1.80g、粗製)。LCMS (方法-I): 保持時間 1.40 分、[M+H] 283.1。化合物はさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体54-Iは、中間体23-Iと同様の合成方法を用いて、中間体52-I(0.36g、1.30mmol)および中間体25B(0.25g、1.30mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.30g、21.77%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 - 1.58 (m, 1 H), 1.89 - 1.90 (m, 1 H), 2.10 (br. s., 1 H), 2.20 - 2.22 (m, 4 H), 2.80 (br. s., 1 H), 2.90 (br. s., 1 H), 3.10 (br. s., 1 H), 3.80 - 3.85 (m, 3 H), 4.62 (br. s., 1 H), 5.25 - 5.27 (m, 2 H), 7.50 - 7.52 (m, 2 H), 7.70 (d, J = 8.00 Hz, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 1.01 分、[M+H] 423.2。
中間体55-Iは、中間体23-Iと同様の合成方法を用いて、中間体51-I(0.38g、1.56mmol)および中間体25B(0.30g、1.56mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.40g、60.60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (s, 3 H), 1.80 (br. s., 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.80 (br. s., 2 H), 2.84 (br. s., 1 H), 3.85 (s, 2 H), 4.16 (br. s., 1 H), 5.37 (br. s., 2 H), 7.79 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), 7.91 - 7.92 (m, 2 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-I): 保持時間 1.10 分、[M+H] 422.2。
中間体56は、中間体11と同様の合成方法を用いて、1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド(0.51g、5.32mmol)および4-ブロモ-2-メトキシピリジン(1.00g、5.32mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.20g、19.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.92 (s, 3 H), 7.36 (d, J = 1.60 Hz, 1 H), 7.48 - 7。50 (m, 1 H), 8.31 (d, J = 6.00 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 1.20 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 6.00 Hz, 1 H), 9.82 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.08 分、[M+H] 204.2。
中間体57は、中間体11と同様の合成方法を用いて、1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(0.11g、1.15mmol)および(4-ブロモ-2-(ジフルオロメチル)ピリジン(0.20g、0.96mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.12g、55.90%)。LCMS (方法-S): 保持時間 0.49 分、[M+H] 224.3。化合物は、さらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体58A:4-ブロモ-1-(ジフルオロメチル)ピリジン-2(1H)-オン
4-ブロモ-2-クロロピリジン(1.25g、6.72mmol)のACN(100mL)中の溶液に、NaHCO3(8.73g、10mmol)を加え、得られた反応混合物を80℃で30分間加熱した。2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(5.38mL、52.00mmol)のMeCN(15mL)中の溶液を、10分にわたり加え、反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、水(50mL)で希釈し、10% NaHCO3水溶液で塩基性にし、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体58A(3.00g、25.80%)を淡黄色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ ppm 6.6 (dd, J = 1.20, 3.20 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 3.20 Hz, 1 H), 7.75 (t, J = 5.60 Hz, 1 H), 7.8 (d, J = 3.20 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.64 分 [M+H] 224.2。
中間体58は、中間体6と同様の合成方法を用いて、1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(0.09g、0.89mmol)および中間体58A(0.20g、0.90mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.10g、50.00%)。LCMS (方法-D): 保持時間 0.73 分。[M+H] 240.2。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体59A:エチル 2-(5-シアノ-4-メチルピリジン-2-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート
6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリル(1.34g、7.09mmol)のトルエン(10mL)中の溶液に、エチル オキサゾール-4-カルボキシレート(1.00g、7.09mmol)、Cs2CO3(4.62g、14.17mmol)およびトリ-o-トリルホスフィン(0.21g、0.80mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素で20分間脱気した。Pd(OAc)2(0.16g、0.80mmol)を加え、反応混合物を10分間再び脱気し、次いで110℃で12時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライト(登録商標)を介して濾過し、濾液を真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、30% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体59A(0.25g、13.71%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 4.34 (q, J = 7.00 Hz, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.99 分、[M+H] 258.2。
中間体59A(0.13g、0.51mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、DIBAL-H(2.10mL、2.53mmol)を加え、得られた反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物をNH4Clの飽和溶液(2mL)、水(10mL)で希釈し、10% MeOH/DCM(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去させ、中間体59B(0.06g、55.20%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 (s, 3 H), 4.49 (br. s., 2 H), 5.32 (br. s., 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H). LCMS (方法 D): 保持時間 0.93 分 [M+H] 216.2。
中間体59B(0.04g、0.19mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、TEA(0.08mL、0.56mmol)およびメシルクロライド(0.02mL、0.24mmol)を0℃で加え、得られた反応混合物を環境温度で30分間攪拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、DCM(2x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-24g、60-70% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体59(0.04g、73.40%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.60 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 5.75 (s, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.65 分、[M+H] 294.0。
中間体60A:エチル 2-(5-シアノ-4-メチルピリジン-2-イル)オキサゾール-5-カルボキシレート
中間体60Aは、中間体59Aと同様の合成方法を用いて、エチル オキサゾール-5-カルボキシレート(0.80g、5.67mmol)および6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリル(1.11g、5.67mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.50g、34.30%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (t, J = 7.00 Hz, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 4.34 (q, J = 7.00 Hz, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.26 分、[M+H] 258.2。
中間体60A(0.10g、0.34mmol)の、THF(10mL)およびMeOH(2mL)中の溶液に、NaBH4(0.05g、1.17mmol)を0℃で加え、得られた反応混合物を環境温度で30分間攪拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、10% MeOH/DCM(2x30mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-4g、60-70% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体60B(0.04g、47.80%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.60 (s, 3 H), 5.65 (t, J = 5.60 Hz, 1 H), 5.85 - 5.99 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-I): 保持時間 0.70 分、[M+H] 216.2。
中間体60は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体60B(0.07g、0.32mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.18g、0.43mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.06g、87.00%)。LCMS (方法-I): 保持時間 0.60 分、[M+H] 214.2。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体61は、中間体6と同様の合成方法を用いて、4-ブロモ-2-(ジフルオロメチル)ピリジン(0.20g、0.96mmol)および1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド(0.09g、0.96mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.03g、13.98%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.00 (t, J = 7.20 Hz, 1 H), 7.94 - 7.91 (m, 1 H), 8.44 - 8.41 (m, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 9.85 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 1.60 Hz, 1 H), 9.16 (d, J = 3.20 Hz, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.66 分 [M+H] 224.0。
中間体62は、中間体15Cと同様の合成方法を用いて、4-メチル-1H-イミダゾール(0.24g、2.89mmol)および6-クロロ-4-メチルニコチンアルデヒド(0.30g、1.93mmol)から開始して合成した(0.21g、54.10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.19 (d, J = 0.98 Hz, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 7.75 (d, J = 1.22 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 1.22 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.20 分、[M+H] 202.2。
中間体63は、中間体15Cと同様の合成方法を用いて、4-メチル-1H-イミダゾール(0.24g、2.89mmol)および6-クロロ-2-メチルニコチンアルデヒド(0.30g、1.93mmol)から開始して合成した(0.25g、64.40%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.19 (d, J = 0.98 Hz, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 7.75 (d, J = 1.22 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 1.22 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.20 分、[M+H] 202.2。
中間体64A:6-クロロ-2-メトキシニコチンアルデヒド
文献方法(EP1405859A1、2004)に従って合成した。
中間体64は、中間体23Bと同様の合成方法を用いて、中間体23A(0.62g、2.09mmol)および中間体64A(0.30g、1.75mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.15g、39.10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.14 - 4.24 (m, 6 H), 8.15 - 8.22 (m, 2 H), 8.28 - 8.36 (m, 1 H), 8.95 - 9.01 (m, 1 H), 10.27 - 10.35 (m, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.603 分、[M+H] 270.1。
中間体65は、中間体11と同様の合成方法を用いて、4-メチル-1H-イミダゾール(0.18g、2.20mmol)および6-ブロモ-5-フルオロニコチンアルデヒド(0.30g、1.47mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.18g、59.70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 - 2.24 (m, 3 H), 7.63 - 7.72 (m, 1 H), 8.31 - 8.44 (m, 2 H), 8.87 - 8.92 (m, 1 H), 10.04 - 10.13 (m, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.16 分、[M+H] 206.0。
中間体66は、中間体6と同様の合成方法を用いて、3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(0.40g、3.63mmol)および6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリル(0.54g、2.72mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.09g、14.60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.15 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 7.89 - 7.94 (m, 1 H), 7.97 - 8.07 (m, 1 H), 8.38 - 8.46 (m, 1 H), 8.75 - 8.83 (m, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 1.14 分、[M+H] 227.0。
中間体67A:(6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノール
6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ニコチネート(2.00g、8.35mmol)のトルエン(25mL)中の攪拌溶液に、-78℃で、1M DIBAL-H/トルエン(12.52mL、12.52mmol)を加え、反応混合物を-78℃で2時間攪拌した。得られた反応混合物を飽和NH4Cl(40mL)で希釈し、酢酸エチル(2x75mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体67A(2.20g、87.00%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.70 (s, 2 H), 5.65 - 5.77 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体67Bは、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体67A(1.30g、6.14mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(2.61g、6.14mmol)から開始して合成した(0.97g、75.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 10.24 (q, J = 1.71 Hz, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体67は、中間体15Cと同様の合成方法を用いて、中間体67B(0.30g、1.43mmol)および4-メチル-1H-イミダゾール(0.17g、2.15mmol)から開始して合成した(0.23g、47.20%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72 - 3.76 (m, 3 H), 6.88 - 6.95 (m, 2 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 7.77 - 7.81 (m, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 1.05 分、[M+H] 256.4。
中間体68A:4,5-ジメチル-1H-イミダゾール
文献方法(Angewandte Chemie, 5322 -5326, 49, 2010)に従って合成した。
2-ブロモピリミジン-5-カルボアルデヒド(0.20g、1.07mmol)のACN(20mL)中の溶液に、K2CO3(443mg、3.21mmol)、次いで中間体68A(0.16g、1.60mmol)を加え、得られた反応混合物を50℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を真空で留去して、中間体68(0.19g、86.00%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 (d, J = 0.49 Hz, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 8.47 (s, 1 H), 9.27 (s, 2 H), 10.11 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体69A:メチル 6-クロロ-4-メトキシニコチネート
文献方法(US2015/166505 A1、2015)に従って合成した。
中間体69A(2.20g、10.91mmol)のDCM(30mL)中の攪拌溶液に、ヘプタン中の1M DIBAL-H(16.37mL、16.37mmol)を0℃で加え、得られた反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。得られた反応混合物を飽和NH4Cl(40mL)で希釈し、DCM(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-24g、20% EtOAc/n-ヘキサン)で精製し、中間体69B(1.20g、63.30%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.88 (s, 3 H) 4.46 (dd, J = 5.52, 1.00 Hz, 2 H), 5.19 (t, J = 5.77 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.69 分、[M+H] 174.4。
中間体69Cは、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体69B(1.20g、6.91mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(2.93g、6.91mmol)から開始して合成した(0.75g、63.20%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.02 (s, 3 H), 7.45 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 10.24 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.06 分、[M+H] 172.2。
中間体69は、中間体68と同様の合成方法を用いて、中間体69C(0.25g、1.46mmol)および4-メチル-1H-イミダゾール(0.24g、2.91mmol)から開始して合成した(0.12g、37.80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.19 (s, 3 H), 4.09 (s, 3 H), 7.49 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 1.00 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.89 分、[M+H] 218.3。
中間体70A:tert-ブチル 5-ホルミル-4-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
中間体70Aは、中間体18B-IIと同様の合成方法を用いて、4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボアルデヒド(2.00g、18.16mmol)およびBOC2O(5.06mL、21.80mmol)から開始して、白色の固形物として合成した(2.80g、73.30%)。LCMS (方法-I): 保持時間 1.07 分、[M-56] 155.9。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体70Bは、中間体4Bと同様の合成方法を用いて、中間体70A(1.50g、7.14mmol)およびDAST(1.89mL、14.27mmol)から開始して合成した(0.85g、51.30%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 (s, 9 H), 2.44 (t, J = 2.26 Hz, 3 H), 6.82 - 7.18 (m, 1 H), 8.19 (s, 1 H). 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体70Cは、中間体4Cと同様の合成方法を用いて、中間体70B(0.85g、3.66mmol)から開始して合成した(0.48g、99.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.38 (t, J = 2.08 Hz, 3 H), 7.06 - 7.52 (m, 1 H), 9.02 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。 LCMS (方法-I): 保持時間 0.58 分、[M+H] 133.4。
中間体70は、中間体68と同様の合成方法を用いて、中間体70C(0.28g、1.68mmol)および2-クロロピリミジン-5-カルボアルデヒド(0.20g、1.40mmol)から開始して合成した(0.10g、20.90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.69 (t, J = 2.32 Hz, 3 H), 6.92 - 7.26 (m, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.34 (s, 2 H), 10.15 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.50 分、[M+H] 239.0。
中間体71A:4-メチル-5-(3-メチルピラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
中間体71Aは、中間体2Cと同様の合成方法を用いて、中間体2B(5.00g、18.24mmol)および2-クロロ-3-メチルピラジン(2.81g、21.89mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(3.00g、65.50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 5.49 (s, 2 H), 7.51 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 8.56 - 8.64 (m, 2 H). LCMS (方法-O): 保持時間 0.77 分、[M+H] 241.4。
中間体71-Iおよび71-IIは、中間体2-Iおよび2-IIと同様の合成方法を用いて、中間体71A(10.00g、41.6mmol)から開始して合成した。ラセミ体をSFC[Chiralpak AD-H(250x4.6mm)、5ミクロン;0.2% NH4OH/MeOH+ACN(1:1)、流速:1.2mL/分。温度:27℃、UV:235nm]によって、2つの個々のエナンチオマーに分離した。第一溶出化合物(保持時間 3.37分)は、中間体71-Iと表され、褐色の固形物として得た(0.65g、21.13%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.7 (d, J = 6.02 Hz, 3 H), 2.14 - 2.22 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.74 - 2.84 (m, 3 H), 4.02 (dd, J = 10.04, 2.51 Hz, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.65 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-O): 保持時間 0.77 分、[M+H] 241.4。第二溶出化合物(保持時間 4.79分)は、中間体71-IIとして表され、褐色の固形物として得た(1.20g、39.00%)。LCMS (方法-O): 保持時間 0.77 分、[M+H] 241.4。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70 (d, J = 6.02 Hz, 3 H), 2.14 - 2.22 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.74 - 2.84 (m, 3 H), 4.02 (dd, J = 10.04, 2.51 Hz, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.65 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。
中間体72A:tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-メチル-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
中間体4A(1.80g、5.21mmol)のTHF(20mL)中の攪拌溶液に、THF中の3M メチルマグネシウムクロライド(5.21mL、15.63mmol)を0℃で加え、得られた反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(40mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、20-40% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体72A(1.00g、53.10%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H), 1.59 (br. s., 2 H), 1.89 (s, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.88 - 2.96 (m, 1 H), 3.52 - 3.65 (m, 1 H), 3.79 - 3.94 (m, 1 H), 4.61 - 4.72 (m, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 7.61 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.82 - 7.93 (m, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。 LCMS (方法-D): 保持時間 2.22 分、[M+H] 362.2。
中間体72は、中間体19-Iと同様の合成方法を用いて、中間体72A(1.00g、2.77mmol)およびTFA(4mL、51.9mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.90g、87.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (s, 3 H), 1.71 - 1.84 (m, 1 H), 1.87 - 1.96 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.96 - 3.02 (m, 1 H), 3.26 (br. s., 2 H), 3.37 (br. s., 2 H), 5.41 (d, J = 5.02 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。 LCMS (方法-O) 保持時間 0.52 分、[M+H] 262.2。
中間体73A:tert-ブチル 3,3-ジメチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
中間体73Aは、中間体4Aと同様の合成方法を用いて、中間体2A(5.00g、22.02mmol)およびtert-ブチル 3,3-ジメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(10.01g、44.0mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(2.30g、28.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.07 (m, 3 H), 1.21 - 1.26 (m, 3 H), 1.46 (s, 9 H), 2.28 (s, 3 H), 2.11 - 2.18 (m, 4 H), 4.34 - 4.44 (m, 1 H), 5.35 - 5.44 (m, 2 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 1.29 分、[M+H] 374.6。
中間体73A(3.50g、9.37mmol)のMeOH(20mL)中の攪拌溶液に、THF中の2M LiBH4(4.69mL、9.37mmol)を加え、得られた反応混合物を環境温度で2時間攪拌した。反応混合物を真空で乾燥するまで濃縮し、水(50mL)で希釈し、10% MeOH/DCM(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物を分取HPLC[Sunfire C18(250x4.6mm)5ミクロン;10mM 酢酸アンモニウム/水、溶媒B:アセトニトリル、勾配:16分にわたり、30-100%B、流速:25mL/分 UV:250nm]によって精製し、ジアステレオマー-IおよびIIを得た。ジアステレオマー-Iを、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)[Chiralpak AD-H(250x4.6mm)、5ミクロン;0.2% NH4OH/MeOH、流速:1.2mL/分。温度:30℃、UV:240nm]によって、2つの個々のエナンチオマーに分離した。第一溶出化合物(保持時間 4.17分)は、中間体73B-Iとして表され、灰白色の固形物として得た(0.75g、21.31%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.98 (m, 6 H), 1.41 (s, 9 H), 2.28 (s, 3 H), 2.61 - 2.85 (m, 2 H), 3.01 - 3.14 (m, 1 H), 3.54 - 3.69 (m, 1 H), 3.79 - 3.99 (m, 1 H), 4.53 - 4.67 (m, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-D): 保持時間 2.69 分、[M-55] 320.2。キラル純度 (方法-XXXII): 保持時間 4.3 分、100% ee。第二溶出化合物(保持時間 7.81分)は、中間体73B-IIと表され、灰白色の固形物として得た(0.80g、22.73%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.98 (m, 6 H), 1.41 (s, 9 H), 2.28 (s, 3 H), 2.61 - 2.85 (m, 2 H), 3.01 - 3.14 (m, 1 H), 3.54 - 3.69 (m, 1 H), 3.79 - 3.99 (m, 1 H), 4.53 - 4.67 (m, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-D): 保持時間 2.47 分、[M-55] 320.2。キラル純度 (方法-XXXII): 保持時間 8.43 分、99.50 % ee。
中間体73-Iは、中間体52-Iと同様の合成方法を用いて、中間体73B-I(0.75g、1.20mmol)および4N HCl/ジオキサン(6mL、24.00mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.60g、96.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H), 2.31 (s, 4 H), 2.92 - 3.02 (m, 1 H), 3.07 - 3.17 (m, 3 H), 3.42 - 3.49 (m, 1 H), 3.70 - 3.80 (m, 1 H), 4.81 - 4.91 (m, 1 H), 5.36 - 5.45 (m, 2 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.72 - 7.77 (m, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.53 分、[M+H] 276.2。
中間体74A:2-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボニトリル
中間体74Aは、中間体42と同様の合成方法を用いて、中間体28A(3.50g、35.30mmol)および中間体42C(7.49g、35.30mmol)から開始して合成した(0.80g、9.84%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.68 - 2.76 (m, 6 H), 4.69 (s, 2 H), 8.21 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。
中間体74は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体74A(0.95g、4.13mmol)から開始して合成した(0.81g、86.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.79 (s, 6 H), 8.79 (s, 1 H), 10.24 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.706 分、[M+H] 229.0。
中間体75A:エチル 2-オキソ-3-トリチル-2,3-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート
エチル 2-オキソ-2,3-ジヒドロオキサゾール-5-カルボキシレート(1.50g、9.55mmol、市販)のDCM(20mL)中の攪拌溶液に、TEA(3.99mL、28.6mmol)、次いでトリチルクロライド(2.66g、9.55mmol)を加え、得られた混合物を環境温度で14時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、10-20% EtOAc/n-ヘキサン)で精製し、中間体75A(3.20g、84.00%)を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J = 7.10 Hz, 3 H), 4.22 (q, J = 7.10 Hz, 2 H), 7.22 - 7.42 (m, 15 H), 7.50 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体75Bは、中間体60Bと同様の合成方法を用いて、中間体75A(3.20g、8.01mmol)から開始して、白色の固形物として合成した(1.70g、59.40%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.15 (d, J = 4.79 Hz, 2 H), 5.24 (t, J = 5.04 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 7.18 - 7.44 (m, 15 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体75Cは、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体75B(1.7g、4.76mmol)から開始して合成した(1.00g、59.20%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.18 - 7.44 (m, 15 H), 8.167 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体75Dは、中間体4と同様の合成方法を用いて、中間体75C(0.50g、1.41mmol)および中間体51-I(0.45g、1.83mmol)から開始して合成した(0.52g、63.10%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.04 (m, 3 H), 1.64 - 1.79 (m, 2 H), 2.24 (s, 4 H), 2.61 - 2.74 (m, 3 H), 2.83 - 2.95 (m, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.63 - 6.71 (m, 1 H), 7.13 - 7.38 (m, 15 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 7.74 - 7.82 (m, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-D): 保持時間 3.12、[M+H] 586.6。
中間体75D(0.52g、0.89mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、TFA(3mL、38.9mmol)を0℃で加え、得られた反応混合物を環境温度で2時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ジエチルエーテル(100mL)で希釈した。固体の沈殿物を濾過し、真空で乾燥させて、(0.32g、64.25%)を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (d, J = 6.53 Hz, 3 H), 2.37 (s, 5 H), 3.02 - 3.14 (m, 2 H), 3.53 (d, J = 4.52 Hz, 2 H), 3.61 - 3.74 (m, 1 H), 4.74 - 4.83 (m, 1 H), 5.47 (d, J = 10.54 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 10.49 - 10.56 (m, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。 LCMS (方法-O): 保持時間 0.57 分、[M+H] 344.4。
中間体76A:2-クロロエチル (3-ブロモ-5-メチルフェニル)カルバメート
3-ブロモ-5-メチルアニリン(5.00g、26.9mmol)のTHF(100mL)中の攪拌溶液に、K2CO3(11.14g、81mmol)、次いで2-クロロエチル クロロホルメート(4.16mL、40.3mmol)を加え、得られた反応混合物を4時間還流した。反応混合物を環境温度に冷却し、5%NaHCO3溶液(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体76A(7.00g、89.00%)を白色の固形物として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (s, 3 H), 3.81 - 3.95 (m, 2 H), 4.32 - 4.42 (m, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.99 分、[M+H] 291.0。
中間体76A(7.00g、23.93mmol)のTHF(80mL)中の溶液に、NaH(2.39g、59.80mmol)を加え、得られた反応混合物を環境温度で4時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、50% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体76B(4.20g、68.50%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 3 H), 3.98 - 4.08 (m, 2 H), 4.41 - 4.49 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.69 (t, J = 1.76 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.37 分、[M+H] 257.4。
中間体76は、中間体6と同様の合成方法を用いて、中間体76B(0.96g、3.75mmol)および1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(0.30g、3.12mmol)から開始して合成した(0.06g、7.00%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 - 2.43 (m, 3 H), 3.99 - 4.19 (m, 2 H), 4.31 - 4.53 (m, 2 H), 6.47 - 6.62 (m, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.41 - 7.58 (m, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 1.05 分、[M+H] 272.3。
中間体77は、中間体20と同様の合成方法を用いて、6-ブロモニコチンアルデヒド(0.50g、2.69mmol)および4H-1,2,4-トリアゾール(0.204g、2.96mmol)から開始して合成した(0.3g、49.30%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 8.41 (br. s., 1 H), 8.51 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 9.07 (br. s., 1 H), 9.52 (br. s., 1 H), 10.15 (br. s., 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 0.62 分、[M+H] 175.2。
中間体78は、中間体20と同様の合成方法を用いて、6-クロロ-4-イソプロポキシニコチノニトリル(0.61g、3.12mmol)および1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(0.30g、3.12mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.45g、54.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J = 6.05 Hz, 6 H), 5.09 - 5.16 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 9.37 (d, J = 0.55 Hz, 1 H), 9.99 (s, 1 H). LCMS (方法-J): 保持時間 2.36 分、[M+H] 257.2。
中間体79A:2-クロロ-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン(中間体-I)
6-クロロニコチンアルデヒド(5.00g、35.30mmol)のトルエン(100mL)中の攪拌溶液に、エタン-1,2-ジオール(2.63g、42.4mmol)、p-TsOH(0.67g、3.53mmol)を加え、反応混合物をディーン・スターク条件下で6時間還流した。反応混合物を環境温度に冷却し、飽和NaHCO3(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体79A(5.50g、77.00%)を黄色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.95 - 4.00 (m, 4 H), 5.85(s, 1H)、7.56 (m, J = 8.25、0.43 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 8.25、2.45 Hz, 1 H), 8.48 (dd, J = 1.83, 0.49 Hz, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 0.85 分、[M+H] 188.3。
中間体79Bは、中間体20と同様の合成方法を用いて、中間体79A(1.50g、8.08mmol)および1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(1.25g、8.89mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.80g、27.40%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J = 7.09 Hz, 3 H), 3.98 - 4.02 (m, 2 H), 4.08 - 4.13 (m, 2 H), 4.28 (q, J = 7.09 Hz, 2 H), 5.90 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 8.44, 0.60 Hz, 1 H), 8.08 - 8.11 (m, 1 H), 8.23 (d, J = 0.69 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 2.13 Hz, 1 H), 9.00 (d, J = 0.69 Hz, 1 H). LCMS (方法-J): 保持時間 2.39 分、[M+H] 290.1。
中間体79B(0.35g、1.21mmol)のEtOH(10mL)中の攪拌溶液に、水酸化アンモニウム(10mL、257mmol)を加え、反応混合物を60℃で40時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで濃縮し、水(20mL)で希釈し、10% MeOH/DCM(3x30mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体79C(0.20g、55.30%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.98 - 4.03 (m, 2 H), 4.09 - 4.13 (m, 2 H), 5.90 (s, 1 H), 7.24 (br. s., 1 H), 7.84 (br. s., 1 H), 7.98 - 8.01 (m, 1 H), 8.09 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 0.55 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 9.15 (d, J = 0.61 Hz, 1 H). LCMS (方法-J): 保持時間 0.60 分、[M+H] 261.1。
中間体79C(0.20g、0.77mmol)の、トルエン(3mL)および水(0.5mL)の混合物中の攪拌溶液に、p-TsOH(0.22g、1.15mmol)を加え、反応混合物を70℃で1時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水(30mL)で希釈し、得られた固体の沈殿物を吸引濾過によって単離し、真空で乾燥させて、中間体79(0.120g、62.80%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.30 (br. s., 1 H), 7.88 (br. s., 1 H), 8.13 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 0.69 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 8.53, 2.20 Hz, 1 H), 9.05 (dd, J = 2.13, 0.69 Hz, 1 H), 9.24 (d, J = 0.69 Hz, 1 H), 10.12 (s, 1 H). LCMS (方法-J): 保持時間 0.60 分、[M+H] 216.1。
中間体80は、中間体20と同様の合成方法を用いて、1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(0.02g、2.96mmol)および6-ブロモニコチンアルデヒド(0.05g、2.69mmol)から開始して、黄色の固形物として合成した(0.45g、84.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 (d, J = 2.40 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), 8.49 - 8.52 (m, 1 H), 8.99 (d, J = 2.40 Hz, 1 H), 9.07 (d, J = 1.20 Hz, 1 H), 10.15 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.95 分、[M+H] 199.0。
中間体81A:6-クロロ-4-エトキシニコチノニトリル
文献方法(PCT 2016091042、2016)に従って合成した。
中間体81は、中間体20と同様の合成方法を用いて、中間体81A(0.30g、1.66mmol)および1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(0.20g、1.66mmol)から開始して合成した(0.30g、41.70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J = 7.20 Hz, 3 H), 4.40 (q, J = 7.20 Hz, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.12 分、[M+H] 243.2。
中間体82A:5-ブロモ-3,4-ジメチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
文献方法(PCT2017/001991、2017)に従って合成した。
1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(0.25g、2.60mmol)および中間体82A(0.69g、2.86mmol)のDMSO(5mL)中の攪拌溶液に、K2CO3(0.90g、6.50mmol)を加え、窒素で5分間脱気した。得られた反応混合物に、ヨウ化銅(I)(0.25g、1.30mmol)、次いでN,N-ジメチルグリシン(0.13g、1.30mmol)を加え、110℃で16時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-24g、20-40% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、褐色の固形物を得た(0.35g、40.80%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.39 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 7.42 (d, J = 1.89 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 1.89 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H). LCMS: (方法-I) 保持時間: 0.84 分、[M+1]: 258.4。
中間体83A:エチル 6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシレート
中間体83Aは、中間体20と同様の合成方法を用いて、4-メチル-1H-イミダゾール(0.11g、1.34mmol)およびエチル 6-クロロピリダジン-3-カルボキシレート(0.20g、1.07mmol)から開始して合成した(0.18g、72.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (t, J = 7.12 Hz, 3 H), 2.22 (d, J = 0.94 Hz, 3 H), 4.41- 4.47 (m, 2 H), 7.86 (t, J = 1.19 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 9.20 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 1.32 Hz, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体83A(0.10g、0.43mmol)のTHF(5mL)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.17g、0.43mmol)を環境温度で加えた。MeOH(0.2mL)を滴下して加え、生じた反応混合物を環境温度で2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、乾燥するまで濃縮し、水(10mL)で希釈し、DCM(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去し、中間体83B(0.05g、61.00%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20 (s, 3 H), 4.77 (d, J = 5.52 Hz, 2 H), 5.69 (t, J = 5.95 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 9.07 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 9.11 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体83は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体83B(0.04g、0.21mmol)から開始して合成した(0.04g、85.00%)。LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。化合物をさらに精製または特性評価を行うことなく、次のステップに直接用いた。
中間体84A:6-(3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-4-メトキシニコチノニトリル
中間体84Aは、中間体20と同様の合成方法を用いて、6-ブロモ-4-メトキシニコチノニトリル(0.40g、1.88mmol)およびピロリジン-3-イルメタノール(0.19g、1.88mmol)から開始して合成した(0.30g、68.00%)。LCMS (方法-L): 保持時間 1.26 分、[M+H] 234.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90-1.92 (m, 1 H), 2.01-2.10 (m, 1 H), 2.32 - 2.35 (m, 1 H), 2.39 - 2.47 (m, 2 H), 2.52 - 2.54 (m, 3 H), 3.37 - 3.49 (m, 1H), 3.92 (s, 3 H) 4.73 - 4.78 (m, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H).
中間体84は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体84A(0.05g、0.214mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.09g、0.214mmol)から開始して合成した(0.05g、粗製)。LCMS (方法-L): 保持時間 0.47 分、[M+H] 232.1。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体85A:6-(3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル
中間体85Aは、中間体20と同様の合成方法を用いて、6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリル(0.40g、2.03mmol)およびピロリジン-3-イルメタノール(0.20g、2.03mmol)から開始して合成した(0.30g、25.00%)。。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70 - 1.80 (m, 1 H), 1.97 - 2.07 (m, 1H), 2.37 - 2.45 (m, 1 H), 2.55 - 2.58 (m, 1 H), 2.66 - 2.69 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 3.17 - 3.26 (m, 2 H), 3.38 (s, 1 H), 3.50 - 3.60 (m, 2 H), 4.74 (t, J = 4.98 Hz, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 7.95 - 7.97 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 1.30 分、[M+H] 218.2。
中間体85は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体85A(0.05g、0.230mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.10g、0.230mmol)から開始して合成した(0.50g、68.10%)。LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体86A:メチル 1-(5-シアノ-4-メチルピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキシレート
中間体86Aは、中間体15Cと同様の合成方法を用いて、6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリル(0.50g、2.54mmol)およびメチル 5-オキソピロリジン-3-カルボキシレート(0.36g、2.54mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.50g、76.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.45-2.55 (m, 4 H), 2.82 - 3.00 (m, 2 H), 3.43 - 3.52 (m, 1 H), 3.65-3.72 (m, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 1.03 分、[M+1] 260.1。
中間体86Bは、中間体60Bと同様の合成方法を用いて、中間体86A(0.50g、1.93mmol)およびNaBH4(0.18g、4.82mmol)から開始して合成した(0.10g、22.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.30 - 2.35 (m, 3 H), 2.70 - 2.80 (m, 2 H), 3.37 - 3.45 (m, 3 H), 3.75 - 3.85 (m, 1 H), 4.00 - 4.10 (m, 1 H), 4.80 - 4.90 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 0.75 分、[M+H] 232.1。
中間体86は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体86B(0.08g、0.346mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.15g、0.346mmol)から開始して合成した(0.08g、68.10%)。LCMS (方法-L): 保持時間 0.72分、[M+H] 230.2。化合物はさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体87A:メチル 1-(5-シアノ-4-メトキシピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキシレート
中間体87Aは、中間体15Cと同様の合成方法を用いて、6-ブロモ-4-メトキシニコチノニトリル(0.50g、2.35mmol)およびメチル 5-オキソピロリジン-3-カルボキシレート(0.34g、2.35mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.50g、59.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 - 3.00 (m, 2 H), 3.43 - 3.52 (m, 1 H), 3.70 (m, 2 H), 3.90 (s, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 4.22 - 4.35 (m, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 1.01 分、[M+H] 276.9。
中間体87Bは、中間体60Bと同様の合成方法を用いて、中間体87A(0.50g、1.82mmol)およびNaBH4(0.17g、4.54mmol)から開始して合成した(0.20g、44.50%)。LCMS (方法-L): 保持時間 0.73 分、[M+H] 248.0。化合物はさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体87は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体87B(0.18g、0.73mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.31g、0.73mmol)から開始して合成した(0.15g、68.10%)。LCMS (方法-L): 保持時間 0.71 分、[M+H] 246.1。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体88A:5-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン
文献方法(US2014/206677 A1, 2014)に従って合成した。
中間体88Bは、中間体15Cと同様の合成方法を用いて、中間体88A(0.50g、4.27mmol)および6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリル(0.72g、4.27mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.35g、35.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.45 (s, 3 H), 3.53 - 3.61 (m, 1 H), 3.66 - 3.73 (m, 1 H), 3.99 (dd, J = 10.38, 5.93 Hz, 1 H), 4.15 - 4.23 (m, 1 H), 4.72 - 4.79 (m, 1 H), 5.22 (t, J = 5.21 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 0.82 分、[M+1] 234.2。
中間体88は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体88B(0.25g、1.07mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.57g、1.34mmol)から開始して合成した(0.16g、64.00%)。LCMS: 化合物は十分にイオン化されなかった。化合物はさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体89は、中間体20と同様の合成方法を用いて、2-ブロモ-5-(メチルスルホニル)ピリジン(0.50g、2.12mmol)および1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(0.20g、2.12mmol)から開始して合成した(0.40g、75.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.43 - 3.90 (s, 3 H), 8.20 - 8.22 (m, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 8.54 - 8.57 (m, 1 H), 9.00 - 9.04 (m, 1 H), 10.00 (s, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 0.76 分、[M+H] 252.1。
中間体90は、中間体15Cと同様の合成方法を用いて、中間体43C(0.62g、3.12mmol)および1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド(0.25g、2.60mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.05g、9.00%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.70 (s, 3 H), 8.80 (s, 2 H), 9.30 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 0.76 分、[M+H] 214.4。
中間体91A:2-(メチルスルホニル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
中間体91Aは、中間体2Bと同様の合成方法を用いて、5-ブロモ-2-(メチルスルホニル)ピリジン(0.05g、0.21mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(0.07g、0.26)から開始して合成した(0.05g、粗製)。CMS (方法-O): 保持時間 0.94 分、[M+H] 284.2。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体91は、中間体2Cと同様の合成方法を用いて、中間体91A(0.50g、1.77mmol)および6-ブロモニコチンアルデヒド(0.33g、1.77mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.30g、64%)。LCMS (方法-O): 保持時間 0.94 分、[M+H] 263.2。化合物は、さらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体92A:2-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-4-メトキシピリミジン-5-カルボニトリル
中間体92Aは、中間体42と同様の合成方法を用いて、中間体45A(1.00g、5.90mmol)および中間体28A(0.88g、8.85mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.90g、65.70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.18 (s, 3 H), 4.69 (d, J = 5.84 Hz, 2 H), 5.59 (t, J = 5.87 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 0.60 分、[M+H] 233.2。
中間体92は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体92A(0.03g、5.90mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.06g、0.129mmol)から開始して合成した(0.02g、粗製)。LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体93A:メチル 1-(5-シアノ-4-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート
中間体93Aは、中間体15Cと同様の合成方法を用いて、6-クロロ-4-メトキシニコチノニトリル(4.27g、25.3mmol)およびメチル 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(3.00g、21.11mmol)から開始して、褐色の固形物として合成した(4.20g、70.70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.79 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 7.9 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-D): 保持時間 1.81 分、[M+1] 275。
中間体93A(2.00g、7.29mmol)のDMF(5mL)中の攪拌溶液に、Cs2CO3(4.75g、14.59mmol)、次いでヨードメタン(0.91mL、14.6mmol)を加え、反応混合物を環境温度で12時間攪拌した。DMFを真空で留去し、混合物を水(50mL)で希釈した。固体の沈殿物を濾過し、水(50mL)、ジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、真空で乾燥させ、中間体93B(1.70g、81.00%)を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.44 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 8.02 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.34 分、[M+1] 289.2。
中間体93Cは、中間体60Bと同様の合成方法を用いて、中間体93B(1.00g、3.47mmol)およびNaBH4(0.26g、6.94mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.85g、92.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.24 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 4.36 (br. s., 2 H), 5.25 (br. s., 1 H), 7.29 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.24 分、[M+1] 261。
中間体93は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体93C(0.20g、0.76mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.39g、0.92mmol)から開始して合成した(0.100g、50.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.46 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 8.25 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.91 分、[M+1] 259。
中間体94A:メチル 1-(5-シアノ-4-メトキシピリジン-2-イル)-3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート
中間体94Aは、中間体93Bと同様の合成方法を用いて、中間体93A(1.00g、3.65mmol)および2-ヨードプロパン(1.24g、7.29mmol)から開始して、黄色の固形物として合成した(0.48g、41.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (d, J = 8.00 Hz 、6 H), 3.8 (s, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 5.0 (t, J = 8.00 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.70 分、[M+1] 317.2。
中間体94Bは、中間体60Bと同様の合成方法を用いて、中間体94A(0.40g、1.26mmol)およびNaBH4(0.10g、2.53mmol)から開始して、黄色の固形物として合成した(0.35g、96.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (d, J = 8.00 Hz, 6 H), 4.01 (s, 3 H), 4.26 - 4.35 (m, 3 H), 5.25 (br. s., 1 H), 7.28 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), LCMS (方法-O): 保持時間 0.9 分、[M+1] 289.2。
中間体94は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体94B(0.38g、1.32mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.67g、1.58mmol)から開始して合成した(0.25g、49.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (d, J = 8.00 Hz, 6 H), 4.01 (s, 3 H), 5.0 (t, J = 8.00 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.3 分、[M+1] 287.2。
中間体95A:メチル 1-(5-シアノ-4-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート
メチル 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(1.50g、10.55mmol)の、DMF(30mL)中の溶液に、4-クロロ-2-メチルピリミジン(1.63g、12.67mmol)、次いでCs2CO3(6.88g、21.11mmol)を加え、得られた反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで真空で濃縮し、水(50mL)で希釈した。固体の沈殿物を濾過し、真空で乾燥させ、中間体95A(1.20g、36.40%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.67 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 7.85 (s, 1 H), 8.3 (d, 6.0 Hz, 1 H), 8.6 (d, 6.0 Hz, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-D): 保持時間 1.06 分、[M+1] 235.2。
中間体95Bは、中間体93Bと同様の合成方法を用いて、中間体95A(1.00g、4.27mmol)および2-ヨードメタン(0.5mL、8.54mmol)から開始して合成した(0.50g、47.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.63 (s, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 8.04 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 6.00 Hz, 1 H), 8.75 (d, J = 6.00 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.54 分、[M+1] 249.2。
中間体95Cは、中間体60Bと同様の合成方法を用いて、中間体95B(0.50g、2.014mmol)およびNaBH4(0.15g、4.03mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.20g、45.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.58 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 4.36 (d, 5.2 Hz, 2 H), 5.24 (s, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 6.00 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 6.00 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.55 分、[M+1] 221.5。
中間体95は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体95C(0.20g、0.91mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.46g、1.09mmol)から開始して合成した(0.13g、64.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.66 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 8.2 (d, 6.0 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.81 (d, 6.0 Hz, 1 H), 9.54 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.08 分、[M+1] 219.2。
6-ブロモニコチンアルデヒド(0.300g、1.61mmol)のTHF(20mL)中の攪拌溶液に、中間体51-I(0.44g、1.77mmol)を加え、反応混合物を環境温度で10分間攪拌し続けた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.68g、3.23mmol)を加え、攪拌を48時間継続した。反応混合物をNaHCO3水溶液(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2x40mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、65-70% EtOAc/n-ヘキサン)で精製して、中間体96-I(0.32g、47.00%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (d, J = 6.02 Hz, 3 H), 1.70 - 1.79 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.72 (t, J = 8.78 Hz, 2 H), 2.96 (td, J = 6.53, 3.01 Hz, 1 H), 3.52 (s, 2 H), 4.15 (dd, J = 10.04, 2.51 Hz, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 7.68 - 7.72 (m, 1 H), 7.80 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-D): 保持時間 1.95 分、[M+H] 417。
中間体97A:メチル 1-トリチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート
中間体97Aは、中間体75Aと同様の合成方法を用いて、1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート(5.00g、39.30mmol)およびトリチルクロライド(13.16g、47.20mmol)から開始して合成した(8.00g、45.10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.83 (s, 3 H), 7.05 - 7.09 (m, 5 H), 7.40 - 7.42 (m, 10 H), 8.38 (s, 1 H), LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体97Bは、中間体60Bと同様の合成方法を用いて、中間体97A(2.00g、5.41mmol)およびNaBH4(0.60g、16.24mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(1.00g、50.00%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.45 (d, J = 6.02 Hz, 2 H), 5.30 (t, J = 6.02 Hz, 1 H), 7.05 - 7.09 (m, 5 H), 7.37 - 7.42 (m, 10 H), 8.04 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体97Cは、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体97B(0.80g、2.34mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(2.00g、4.70mmol)から開始して合成した(0.75g、90.00%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.05 - 7.09 (m, 5 H), 7.40 - 7.42 (m, 10 H), 8.38 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体97Dは、中間体96-Iと同様の合成方法を用いて、中間体97C(0.75g、2.21mmol)および中間体51-I(0.60g、2.43mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, J = 6.28 Hz, 3 H), 1.69 - 1.86 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.68 - 2.78 (m, 2 H), 2.90 (br. s., 1 H), 3.60 (s, 2 H), 4.10 (d, J = 7.10 Hz, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 7.01 - 7.07 (m, 6 H), 7.31 - 7.38 (m, 9 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 7.75 - 7.79 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-D): 保持時間 4.045 分、[M+H] 570.4。
中間体97は、中間体4Cと同様の合成方法を用いて、中間体97D(1.00g、1.75mmol)および4M HCl/ジオキサン(0.88ml、3.51mmol)から開始して合成した(0.18g、28.20%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (d, J = 6.28 Hz, 3 H), 1.72 - 1.85 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.76 (d, J = 10.24 Hz, 2 H), 2.94 (br. s., 1 H), 3.62 (s, 2 H), 4.14 (d, J = 9.25 Hz, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.65 (d, J = 8.09 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.26 Hz, 1 H), 8.12 (br. s., 1 H), 13.9 (br. s., 1 H). (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-D): 保持時間 0.63 分、[M+H] 328.2。
中間体98は、中間体20と同様の合成方法を用いて、1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド(0.50g、5.20mmol)および6-クロロ-4-メトキシニコチノニトリル(1.05g、6.24mmol)から開始して合成した(0.30g、25.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.13 (s, 3 H), 7.81 (s, 1 H), 8.83 (s, 2 H), 8.95 (d, J = 1.19 Hz, 1 H), 9.87 (s, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 0.75 分、[M+H] 229.1。
中間体99A:エチル 5-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
中間体99Aは、中間体28Aと同様の合成方法を用いて、エチル ブト-2-イノネート(10.00g、89.00mmol)およびアジドトリメチルシラン(17.76mL、134.00mmol)から開始して、褐色の固形物として合成した(5.20g、35.70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J = 7.09 Hz, 3 H), 2.51 (br. s., 3 H), 4.30 (q, J = 6.93 Hz, 2 H), 15.36 (br. s., 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.68 分、[M+H] 156.2。
中間体99Bおよび99Cは、中間体20と同様の合成方法を用いて、中間体99A(5.00g、32.20mmol)および6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリル(7.62g、38.70mmol)から開始して合成した。位置異性体は、HPLC[YMC trait(250x20mm) 5ミクロン;溶媒A:10mM NaHCO3;溶媒B:アセトニトリル:MeOH(1:1)、勾配:15分にわたり、50-100%B、流速:20mL/分、UV:254]によって個々の異性体に分離した。第一溶出化合物(保持時間 10.42分)は、中間体99Bと表され、灰白色の固形物として得た(0.50g、5.50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.38 (m, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 2.83 (s, 3 H), 4.39 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.37 分、[M+H] 272.0。第二溶出化合物(保持時間 11.65分)は、中間体99Cと表され、灰白色の固形物として得た(3.10g、28.40%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.38 (m, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 4.39 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.45 分、[M+H] 272.0。
中間体99Dは、中間体60Bと同様の合成方法を用いて、中間体99C(0.60g、2.21mmol)およびNaBH4(0.17g、4.43mmol)から開始して、褐色の固形物として合成した(0.25g、48.80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.39 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 4.62 (d, J = 5.52 Hz, 2 H), 5.39 (t, J = 5.77 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.16 分、[M+H] 230.0。
中間体99は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体99D(0.20g、0.87mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.74g、1.75mmol)から開始して合成した(0.25g、48.80%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.58 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 8.24 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.95 分、[M-H] 226.1。
中間体100A:6-(4-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル
中間体100Aは、中間体60Bと同様の合成方法を用いて、中間体99B(0.40g、1.47mmol)およびNaBH4(0.11g、2.95mmol)から開始して合成した(0.28g、71.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.59 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 4.55 (d, J = 5.52 Hz, 2 H), 5.19 (t, J = 5.77 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 9.0 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.22 分、[M+H] 230.2。
中間体100は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体100A(0.25g、1.09mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.70g、1.64mmol)から開始して合成した(0.20g、56.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.66 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 8.24 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 10.28 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.97 分、[M+H] 228.2。
中間体101A:6-(4-(1-ヒドロキシエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-4-メチルニコチノニトリル
中間体101Aは、中間体72Aと同様の合成方法を用いて、中間体28(0.80g、3.75mmol)から開始して、黄色の固形物として合成した(0.74g、80.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 (d, J = 6.53 Hz, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 4.93 - 5.00 (m, 1 H), 5.58 (d, J = 5.02 Hz, 1 H), 8.10 - 8.11 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.05 分、[M+H] 230.0。
中間体101Aは、中間体59と同様の合成方法を用いて、中間体101A(0.25g、1.09mmol)およびメシルクロライド(0.102mL、1.31mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.20g、56.70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 (d, J = 6.80 Hz, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 6.03 (q, J = 6.80 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.56 分、[M+H] 308.2。
中間体102A:6-クロロ-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン
6-クロロピリダジン-3(2H)-オン(0.35g、2.68mmol)のDMF(10mL)中の攪拌溶液に、K2CO3(0.93g、6.70mmol)、次いでメチルアイオダイド(0.20mL、3.22mmol)を加え、環境温度で1時間攪拌した。得られた反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体102A(0.25g、56.10%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.75 (s, 3 H), 6.92 (d, J = 9.76 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 9.76 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.66 分、[M+1] 145.2。
中間体102は、中間体23Aと同様の合成方法を用いて、中間体102A(0.10g、0.69mmol)および1,1,1,2,2,2-ヘキサメチルジスタンナン(0.16mL、0.76mmol)から開始して合成した(0.15g、粗製)。LCMS (方法-O): 保持時間 1.30 分、[M+1] 275.2。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体103A:2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-クロロピラジン
(5-クロロピラジン-2-イル)メタノール(0.50g、3.46mmol)のDCM(10mL)中の攪拌溶液に、イミダゾール(0.94g、13.84mmol)、次いでTBDMS-Cl(1.04g、6.92mmol)を加え、攪拌を環境温度で12時間継続した。得られた反応混合物を水(40mL)で希釈し、DCM(2x40mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-24g、5-10% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体103A(0.85g、89.00%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.11 (s, 6 H), 0.91 (s, 9 H), 4.84 (s, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.75 (d, J = 1.00 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 3.69 分、[M+H] 259。
中間体103B(1.80g、44.0%)は、中間体2Cと同様の合成方法を用いて、中間体103A(2.83g、10.94mmol)および中間体2B(3.00g、10.94mmol)から開始して、褐色の固形物として合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.15 (s, 6 H), 0.94 (s, 9 H), 2.33 (s, 3 H), 4.93 (s, 2 H), 5.50 (s, 2 H), 7.71 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), 7.8 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.84 (d, J = 1.51 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 3.78 分、[M+H] 371.2。
中間体103Cおよび103Dは、中間体2-Iおよび2-IIと同様の合成方法を用いて、中間体103B(2.30g、6.21mmol)から開始して合成した。2つのジアステレオマーは、カラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、5-10% EtOAc/n-ヘキサン)によって分離した。第一溶出化合物は、中間体103Cとして表され、黄色の固形物として得た(0.35g、30.40%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.06 (s, 6 H), 0.89 (s, 9 H), 2.29 (s, 3 H), 2.43 (br. s., 2 H), 2.73 - 2.75 (m, 1 H), 2.90 - 2.92 (m, 1 H), 3.02 - 3.07 (m, 1 H), 3.43 - 3.54 (m, 2 H), 3.88 - 3.93 (m, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.65 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-D) 保持時間 2.34 分、[M+H] 377.3。第二溶出化合物は、中間体103Dとして表され、無色のシロップ状物として得た(0.08g、7.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.08 (s, 6 H), 0.89 (s, 9 H), 2.26 (s, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.55 - 2.68 (m, 1 H), 2.85 - 2.98 (m, 2 H), 3.78 (dd, J = 9.54, 7.03 Hz, 1 H), 3.90 - 3.99 (m, 3 H), 5.37 (s, 2 H), 7.65 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-D) 保持時間 2.61 分、[M+H] 377.3。
中間体103C(0.15g、0.40mmol)のDCM(5mL)中の攪拌溶液に、1.4M HCl/ジオキサン(0.011mL、0.362mmol)を加え、反応混合物を環境温度で16時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテル(2x10mL)で洗浄した。得られた固形物をACN(3mL)中に再溶解させ、K2CO3(0.30g)を加えて、得られた混合物を環境温度で3時間攪拌した。固体の沈殿物を濾過し、真空で乾燥させ、中間体103(0.08g、79.00%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 - 2.23 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.86 - 2.92 (m, 1 H), 2.99 - 3.04 (m, 1 H), 3.27 - 3.31 (m, 3 H), 3.89 - 3.93 (m, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 7.65 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.56 Hz, 1 H). (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-D): 保持時間 0.55 分、[M+H] 263.2。
中間体104A:6-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル
中間体104Aは、中間体60Bと同様の合成方法を用いて、中間体6(0.50g、2.36mmol)およびNaBH4(0.09g、2.36mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.30g、41%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.6 (s, 3 H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.1 (t, J = 5.60 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.5 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.33 分、[M+H] 215.2。
中間体104は、中間体59と同様の合成方法を用いて、中間体104A(0.20g、0.93mmol)およびメシルクロライド(0.087mL、1.120mmol)から開始して合成した(0.02g、69.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.6 (s, 3 H), 4.8 (s, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.5 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 1.24 分、[M+ 2] 234.9。
中間体105A:2-(6-クロロピラジン-2-イル)プロパン-2-オール
メチル 6-クロロピラジン-2-カルボキシレート(2.50g、14.49mmol)のTHF(50mL)中の攪拌溶液に、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウム ブロマイド 3M(12.07mL、36.2mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を環境温度で30分攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-24g、0.40% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体105A(0.70g、28.00%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (s, 6 H), 5.58 (br,s 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体105Bは、中間体2Cと同様の合成方法を用いて、中間体105A(0.50g、2.92mmol)および中間体2B(0.80g、2.92mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.65g、78.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 (s, 6 H), 2.27 - 2.37 (m, 3 H), 5.50 (s, 2 H), 5.54 (s, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.79 - 7.85 (m, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.82 分、[M+H] 285.1。
中間体105-Iおよび105-IIは、中間体2-Iおよび2-IIと同様の合成方法を用いて、中間体105B(0.65g、2.28mmol)から開始して合成した。粗製残留物を分取HPLC[Lux-セルロース C5(250x30mm) 5ミクロン;溶媒:0.1% DEA+ACN:IPA(90:10)、勾配:17分にわたり100%、流速:30mL/分、UV:254]によって精製し、純粋なラセミ体を得た。ラセミ混合物を超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)[Chiralpak ADH(250x21mm) 5ミクロン;0.2% NH4OH/MeOH、流速:60.0g/分。温度:30℃、UV:235nm]によって2つの個々のエナンチオマーに分離した。第一溶出化合物(保持時間 5.16分)は、中間体105-Iと表され、灰白色の固形物として得た(0.04g、5.27%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J = 3.01 Hz, 6 H), 2.23 - 2.34 (m, 6 H), 2.55 - 2.72 (m, 2 H), 2.84 (t, J = 9.79 Hz, 2 H), 4.03 (d, J = 9.54 Hz, 1 H), 4.34 (s, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 7.68 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.03 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.62 分、[M+H] 291.2。キラル純度 (方法-XII): 保持時間 3.89 分、100% ee。第二溶出化合物(保持時間 6.50分)は、中間体105-IIと表され、灰白色の固形物として得た(0.04g、5.27%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J = 3.01 Hz, 6 H), 2.20 - 2.36 (m, 6 H), 2.57 - 2.70 (m, 2 H), 2.84 (t, J = 8.53 Hz, 2 H), 4.03 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 4.34 (s, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 7.68 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.03 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.613 分、[M+H] 291.2。キラル純度 (方法-XII): 保持時間 4.94 分、100% ee。
中間体106A:tert-ブチル 3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-4-オキソピロリジン-1-カルボキシレート
中間体106Aは、中間体4Aと同様の合成方法を用いて、中間体2A(5.00g、22.02mmol)およびtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(6.93g、37.4mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.80g、10.96%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 - 1.59 (m, 9 H), 2.15 - 2.30 (m, 3 H), 3.62 (dd, J = 10.79、8.78 Hz, 1 H), 3.80 - 3.91 (m, 1 H), 3.94 - 4.09 (m, 1 H), 4.22 - 4.33 (m, 1 H), 4.37 - 4.48 (m, 1 H), 5.32 - 5.41 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.03 Hz, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 1.11 分、[M-H] 330.3。
中間体106Bおよび106Cは、中間体60Bと同様の合成方法を用いて、中間体106A(0.80g、2.41mmol)およびNaBH4(0.18g、4.83mmol)から開始して合成した。2つのジアステレオマーを、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)[Chiralpak AD-H(250x21mm) 5ミクロン;0.2% NH4OH/MeOH、流速:70.0g/分。温度:30℃、UV:240nm]によって分離した。第一溶出化合物(保持時間 4.08分)は、中間体106Bと表され、灰白色の固形物として得た(0.29g、36.00%)。1H NMR:ジアステレオマー混合物として示された。LCMS (方法-D): 保持時間 1.96 分および2.02 分、[(M-100)+H] 334.1。キラル純度 (方法-XII): 保持時間 2.44 分、100% ee。第二溶出化合物(保持時間 7.31分)は、中間体106Cとして表され、灰白色の固形物として得た(0.30g、37.30%)。1H NMR: ジアステレオマー混合物として表された。LCMS (方法-D): 保持時間 1.95 分および2.02 分、[(M-100)+H] 334.1。キラル純度 (方法-XII): 保持時間 4.55 分、100% ee。
中間体106は、中間体52-Iと同様の合成方法を用いて、中間体106B(0.25g、0.75mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.20g、99.00%)。LCMS (方法-I): 保持時間 0.46 分、[M+H] 234.1。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体107A:tert-ブチル 3-フルオロ-4-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
中間体107は、中間体4Bと同様の合成方法を用いて、中間体106A(0.35g、1.05mmol)およびDAST(0.69mL、5.25mmol)から開始して合成した(0.22g、粗製)。LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体107は、中間体52-Iと同様の合成方法を用いて、中間体108A(0.25g、0.75mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.18g、99.00%)。
LCMS (方法-I): 保持時間 0.47 分および0.57 分、[M+H] 216.5。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体108A:6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル
文献方法(WO2006/68618 A1, 2006)に従って合成した。
中間体108は、中間体6と同様の合成方法を用いて、中間体107A(0.77g、3.75mmol)および1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(0.30g、3.12mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.40g、48.10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体109A-I:tert-ブチル (5R,8aR)-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-3-オキソテトラヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート
中間体38D-I(0.75g、2.07mmol)のTHF(20mL)中の攪拌溶液に、K2CO3(0.86g、6.21mmol)、次いでトリホスゲン(0.61g、2.07mmol)を加え、得られた反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-12g、50% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体109A-I(0.700g、87.00%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.23 (m, 9 H), 2.32 (s, 3 H), 2.96 (br. s., 1 H), 3.49 (dd, J = 12.00、4.00 Hz, 1 H), 4.01 - 4.11 (m, 3 H), 4.44 - 4.50 (m, 1 H), 4.78 - 4.80 (m, 1 H), 5.15 (d, J = 5.00 Hz, 1 H), 5.35 - 5.41 (m, 2 H), 7.58 (d, J = 6.50 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 6.50 Hz, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 1.34 分、[M+H] 389.2。
中間体109-Iは、中間体4Cと同様の合成方法を用いて、中間体109A-I(0.70g、1.80mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.40g、77.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 - 2.38 (m, 3 H), 3.00 - 3.23 (m, 2 H), 3.34 - 3.44 (m, 1 H), 3.60 (br. s., 2 H), 3.90 - 4.07 (m, 1 H), 4.25 - 4.37 (m, 1 H), 4.43 - 4.54 (m, 1 H), 5.10 (dd, J = 11.55, 3.51 Hz, 1 H), 5.35 - 5.52 (m, 2 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.67 - 7.76 (m, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.5 分、[M+H] 289.2。
中間体110A:6-ホルミル-4-メチルニコチノニトリル
6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリル(2.00g、10.15mmol)のDMF(15mL)中の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、環境温度で固体のNa2CO3(1.08g、10.15mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素ガスで10分間脱気し、tert-ブチルイソシアニド(1.01g、12.18mmol)、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(0.13g、0.30mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.07g、0.30mmol)およびトリエチルシラン(1.18g、10.15mmol)を加えた。反応混合物を65℃で5時間加熱し、環境温度に冷却した。反応混合物をセライト(登録商標)を介して濾過し、濾液を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去し、中間体110A(0.30g、20.00%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.61 (s, 3 H), 8.01 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.45 分、[M+H] 147.0。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体110A(0.50g、3.00mmol)のEtOH(10mL)中の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、環境温度でヒドロキシルアミン ヒドロクロライド(0.26g、3.70mmol)および酢酸ナトリウム(0.30g、3.70mmol)を加えた。得られた懸濁液を75℃で25分間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をDCM(5mL)でスラリー化し、固形物を吸引濾過によって回収し、真空で乾燥させて、中間体110B(0.30g、60.00%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 (s, 3 H), 7.86 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 12.13 (s, 1 H). LCMS (方法 H): 保持時間 0.77 分、[M+H] 162.2。
中間体110B(0.20g、1.24mmol)のDMF(10mL)中の溶液に、N-クロロスクシンイミド(0.17mg、1.24mmol)を加え、得られた反応混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、プロプ-2-イン-1-オール(0.07g、1.24mmol)、次いでTEA(0.17mL、1.24mmol)を加え、3時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-12g、30% EtOAc/n-ヘキサン)で精製し、中間体110C(0.08g、30.00%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 - 2.63 (m, 3 H), 4.67 (dd, J = 6.02, 1.00 Hz, 2 H), 5.76 (t, J = 6.02 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.9 分、[M+H] 216.0。
中間体110は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体110C(0.08g、0.37mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.24g、0.56mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.75g、95.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.50 - 2.51 (m, 3 H), 7.92 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体111は、中間体20と同様の合成方法を用いて、6-クロロ-2,4-ジメチルニコチノニトリル(0.20g、1.18mmol)および1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド(0.12g、1.12mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.08g、29.50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 - 2.61 (m, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 7.98 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 0.98 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 1.22 Hz, 1 H), 9.88 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.92 分、[M+1] 227.5。
中間体112A:6-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2,4-ジメチルニコチノニトリル、および中間体112B:6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-2,4-ジメチルニコチノニトリル
中間体112Aおよび中間体112Bは、中間体20と同様の合成方法を用いて、中間体28A(1.00g、10.09mmol)および6-クロロ-2,4-ジメチルニコチノニトリル(1.85g、11.10mmol)から開始して合成した。第一溶出化合物は、中間体112Aと表され、灰白色の固形物として得た(0.30g、12.97%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.63 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 4.64 (d, J = 6.00 Hz, 2 H), 5.37 (t, J = 6.00 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.77 分、[M+1] 230.4。第二溶出化合物は、中間体112Bとして表され、灰白色の固形物として得た(0.32g、13.83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.59 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 4.67 (d, J = 6.00 Hz, 2 H), 5.53 (t, J = 6.00 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.74 分、[M+1] 230.4。
中間体112は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体112A(0.32g、1.40mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.30g、66.20%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 (s, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 8.21 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.98 分、[M-1] 228.4。
中間体113は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体112B(0.32g、1.40mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.40g、86.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.64 (s, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 8.11 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.93 分、[M+H] 228.4。
中間体114A:6-クロロ-2-メトキシ-4-メチルニコチノニトリル、および中間体114B:2-クロロ-6-メトキシ-4-メチルニコチノニトリル
2,6-ジクロロ-4-メチルニコチノニトリル(15.00g、80.00mmol)のMeOH(100mL)中の攪拌溶液に、ナトリウムメトキシド(14.89mL、80.00mmol)を加え、反応混合物を環境温度で16時間攪拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、DCM(3x250mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をSFC[カラム:Luxセルロース-2(50x250mm)5ミクロン;10%の0.2% DEA/IPA;総流量:150g/分;UV:220nm]で精製し、中間体114A(5.50g、32.30%)を白色の固形物として得た(保持時間: 5.8分)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 6.94 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 1.29 分、[M+1] 183.4。
中間体114Cおよび中間体114Dは、中間体20と同様の合成方法を用いて、中間体114A(2.21g、12.11mmol)および中間体28A(1.00g、10.09mmol)から開始して合成した。第一溶出化合物は、中間体114Cと表され、灰白色の固形物として合成した(0.15g、5.45%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 (s, 3 H), 4.07 (s, 3 H), 4.67 (d, J = 5.52 Hz, 2 H), 5.51 (t, J = 5.77 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.82 分、[M+1] 246.4。第二溶出化合物は、中間体114Dと表され、灰白色の固形物として得た(0.25g、9.60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 - 2.62 (m, 3 H), 4.05 - 4.15 (m, 3 H), 4.61 - 4.72 (m, 2 H), 5.38 (t, J = 5.77 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.81 分、[M+1] 246.4。
中間体114は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体114D(0.23g、0.89mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.08g、36.90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.67 (s, 3 H), 4.18 (s, 3 H), 7.86 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 1.03 分、[M+1] 244.4。
中間体115は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体114C(0.40g、1.63mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.38g、82.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.62 (s, 3 H), 4.11 (s, 3 H), 7.85 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 1.06 分、[M+H] 244.0。
中間体116A:4-メチル-5-(ピリジン-3-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
中間体116Aは、中間体2Cと同様の合成方法を用いて、中間体2A(0.50g、2.20mmol)およびピリジン-3-イルボロン酸(0.27g、2.20mmol)から開始して合成した(0.42g、85.00%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.29 (s, 3 H), 5.45 (s, 2 H), 7.52 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.56 - 7.70 (m, 1 H), 7.83 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.93 (dt, J = 7.91, 1.82 Hz, 1 H), 8.46 - 8.76 (m, 2 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.71 分、[M+H] 226.2。
中間体116A(0.42g、1.87mmol)のEtOH(50mL)中の溶液に、HCl(0.57mL、18.65mmol)を加え、窒素で5分間脱気した。酸化白金(IV)(0.09g、0.37mmol)を加え、反応混合物をH2ガス雰囲気下、環境温度で12時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を介して濾過し、EtOH(40mL)で洗浄した。濾液を真空で留去し、ラセミ体を超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)[Chiralpak IC(250x4.6mm)5.0ミクロン;0.2% DEA/MeOH、流速:1.6mL/分、温度:25℃、UV:220nm]によって2つの個々のエナンチオマーに分離した。第一溶出化合物(保持時間 8.18分)は、中間体116-Iと表され、褐色の固形物として得た(0.12g、27.80%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.61 - 2.02 (m, 4 H), 2.26 - 2.47 (m, 3 H), 2.69 - 2.85 (m, 2 H), 3.02 - 3.26 (m, 3 H), 5.37 (s, 2 H), 7.29 - 7.60 (m, 1 H), 7.70 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-D): 保持時間 0.47 分、[M+H] 232.2。第二溶出化合物(保持時間 10.32分)は、中間体116-IIとして表され、褐色の固形物として得た(0.08g、18.55%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.62 - 1.79 (m, 2 H), 1.81 - 2.01 (m, 2 H), 2.23 - 2.43 (m, 3 H), 2.59 - 2.84 (m, 2 H), 2.95 - 3.24 (m, 3 H), 5.36 (s, 2 H), 7.49 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-D): 保持時間 0.52 分、[M+H] 232.2。
中間体117は、中間体20と同様の合成方法を用いて、1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(0.05g、0.55mmol)および2-ブロモイソニコチノニトリル(0.10g、0.55mmol)から開始して合成した(0.03g、22.99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.51 (dd, J = 4.88, 1.38 Hz, 1 H), 8.09 - 8.38 (m, 2 H), 8.64 (dd, J = 5.00, 0.75 Hz, 1 H), 9.08 (d, J = 0.75 Hz, 1 H), 10.02 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.42 分、[M+H] 199.0。
中間体118C:5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン
中間体118Cは、中間体2Cと同様の合成方法を用いて、中間体2A(3.12g、13.73mmol)および(5-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(3.00g、19.62mmol)から開始して、淡黄色の固形物として得た(1.30g、24.15%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 5.47 (s, 2 H), 7.38 - 7.47 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 3.01 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.58 分、[M+H] 256.2。
中間体118C(1.70g、6.66mmol)の33% HBr/AcOH(28.2mL、166mmol)中の溶液を、120℃で20時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、真空で乾燥するまで濃縮し、中間体118D(1.20g、31.40%)を褐色の固形物として得た。LCMS (方法-I): 保持時間 0.71 分、[M+H] 242.4。化合物をさらに精製または特性評価を行うことなく、直接次のステップに用いた。
中間体118A(1.20g、4.97mmol)のAcOH(100mL)中の溶液を、窒素で5分間脱気した。酸化白金(IV)(0.01mL、0.50mmol)を加え、反応混合物をH2ガス圧力下(50psi)、環境温度で28時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を介して濾過し、MeOH(40mL)で洗浄した。濾液を真空で留去した。2つのジアステレオマーを、HPLC[Xterra RP 18(250x4.6mm) 5ミクロン;溶媒A:10mM 重炭酸アンモニウム、溶媒B:ACN+MeOH(1:1)、勾配:18分にわたり、0-100%B、流速:1mL/分、UV:254nm]によって分離した。第一溶出化合物(保持時間 10.33分)は、中間体118A:Dia-Iと表され、淡黄色の固形物として得た(0.20g、16.26%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87 - 2.02 (m, 2 H), 2.18 - 2.36 (m, 3 H), 2.81 (d, J = 12.05 Hz, 1 H), 2.94 - 3.08 (m, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 3.45 - 3.58 (m, 1 H), 4.69 (br. s., 1 H), 5.37 (s, 2 H), 6.66 (br. s., 1 H), 7.45 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.03 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.49 分、[M+H] 248.1。第二溶出化合物(保持時間 12.13分)は、中間体118B:Dia-IIと表され、褐色の固形物として得た(0.07g、5.69%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75 (s, 2 H), 1.92 (s, 2 H), 2.28 - 2.38 (m.、4 H), 2.81 (d, J = 12.05 Hz, 1 H), 3.17 (s, 1 H), 3.61 - 4.21 (m, 2 H), 5.37 (br. s., 2 H), 6.65 (br. s., 1 H), 7.06 - 7.32 (m, 1 H), 7.38 - 7.95 (m, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.50 分、[M+H] 248.2。
中間体119Aおよび119Bは、中間体118Aおよび118Bと同様の合成方法を用いて、中間体118C(1.27g、4.97mmol)から開始して合成した。2つのジアステレオマーは、HPLC[Xterra RP 18(250x4.6mm) 5ミクロン;溶媒A:10mM 重炭酸アンモニウム、溶媒B:ACN+MeOH(1:1)、勾配:18分にわたり、0-100%B、流速:1mL/分、UV:254nm]によって分離した。第二溶出化合物(保持時間 14.48分)は、中間体119A:Dia-Iと表され、淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 - 1.85 (m, 5 H), 2.16 - 2.38 (m, 4 H), 3.17 (s, 3 H), 4.09 (d, J = 9.54 Hz, 2 H), 4.46 (br. s., 1 H), 5.39 (d, J = 2.93 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.31 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.78 分、[M+H] 262.2。第二溶出化合物(保持時間 17.38分)は、中間体119B:Dia-IIと表され、褐色の固形物として得た(0.20g、15.39%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 - 1.85 (m, 5 H), 2.16 - 2.38 (m, 4 H), 3.17 (s, 3 H), 4.09 (d, J = 9.54 Hz, 2 H), 4.46 (br. s., 1 H), 5.39 (d, J = 2.93 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.31 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.77 分、[M+H] 262.2。
中間体120は、中間体20と同様の合成方法を用いて、2-ブロモピリミジン-5-カルボアルデヒド(0.10g、0.54mmol)および3,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール(0.05g、0.54mmol)から開始して合成した(0.10g、粗製)。LCMS (方法-I): 保持時間 0.49 分、[M+H] 204.4。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体121A:4-シアノ-3-メチルピリジン 1-オキシド
3-メチルイソニコチノニトリル(5.00g、42.30mmol)のDCM(100mL)中の溶液に、3-クロロ過安息香酸(14.61g、85.00mmol)を0℃で加え、得られた反応混合物を環境温度で16時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、10% NaHCO3溶液で塩基性にし、酢酸エチル(2x75mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去し、中間体121A(3.50g、61.30%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.38 (s, 3 H), 7.84 - 7.85 (d, J = 6.80 Hz, 1 H), 8.21 - 8.23 (dd, J = 1.20 Hz, 6.80 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.44 分、[M+H] 135.2。
中間体121A(3.5g、26.1mmol)のPOCl3(48.6mL、52mmol)中の攪拌溶液を、100℃で3時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、氷水(50mL)に注ぎ、10% NaHCO3溶液で塩基性にし、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-80g、0-20% EtOAc/n-ヘキサン)で精製し、中間体121B(0.62g、15.57%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.41 - 2.83 (m, 3 H), 7.44 (d, J = 5.00 Hz, 1 H), 8.39 (dd, J = 5.00, 0.75 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.66 分、[M+H] 153.2。
中間体121は、中間体20と同様の合成方法を用いて、1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(0.03g、0.33mmol)および中間体121B(0.05g、0.33mmol)から開始して合成した(0.03g、30.25%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 - 2.69 (m, 3 H), 7.82 - 8.07 (m, 1 H), 8.12 - 8.40 (m, 1 H), 8.48 - 8.82 (m, 1 H), 8.90 - 9.29 (m, 1 H), 9.99 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.43 分、[M+H] 213.2。
中間体122A:エチル (4-メトキシベンジル)グリシネート
(4-メトキシフェニル)メタンアミン(19.05mL、146mmol)のDCM(250mL)中の攪拌溶液に、TEA(20.32mL、146mmol)、次いでエチル ブロモアセテート(16.13mL、146mmol)を0℃で加え、得られた反応混合物を環境温度で16時間攪拌した。反応混合物を水(250mL)で希釈し、DCM(3x250mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-220g、35-40% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体122A(21.00g、63.90%)を淡黄色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 - 1.30 (m, 3 H), 3.39 (s, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.19 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 6.68 - 6.96 (m, 2 H), 7.13 - 7.30 (m, 3 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.80 分、[M+H] 224.0。
中間体122A(21.00g、71.90mmol)のEtOH(250mL)中の攪拌溶液に、NaHCO3(11.29g、134mmol)、次いで1-クロロプロパン-2-オン(11.04mL、134mmol)を0℃で加え、反応混合物を環境温度で16時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を介して濾過し、EtOH(50mL)で洗浄し、濾液を真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-220g、20% EtOAc/n-ヘキサン)で精製し、中間体122B(21.00g、80.00%)を淡黄色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (t, J = 7.25 Hz, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 3.44 (s, 2 H), 3.49 (s, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.16 (q, J = 7.09 Hz, 2 H), 6.70 - 6.98 (m, 2 H), 7.26 (s, 2 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.19 分、[M+H] 280.2。
中間体122B(16.30g、58.40mmol)のTHF(50mL)中の攪拌溶液に、1M カリウム tert-ブトキシド/THF(58.4mL、58.4mmol)、次いで2-[n,n-ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アミノ]-5-クロロピリジン(22.91g、58.4mmol)を0℃で加え、得られた反応混合物を環境温度で16時間攪拌した。反応混合物をNH4Cl溶液(50mL)で希釈し、ジエチルエーテル(2x75mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-80g、12-15% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体122C(4.40g、20.64%)を淡黄色の液状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.25 (s, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 3.71 - 4.02 (m, 3 H), 6.15 (t, J = 1.25 Hz, 1 H), 6.74 - 6.96 (m, 2 H), 7.12 - 7.24 (m, 2 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.81 分、[M+H] 366.2。
中間体122C(4.20g、11.50mmol)のジオキサン(100mL)中の溶液に、中間体2B(3.15g、11.50mmol)、次いでリン酸三カリウム(4.88g、22.99mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで15分間脱気した。PdCl2(dppf)2CH2Cl2(0.47g、0.58mmol)を加え、得られた反応混合物を40℃で12時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライト(登録商標)を介して濾過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液を真空で留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、70% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体122D(3.20g、72.80%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.22 (s, 3 H), 3.31 (s, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 3.78 - 3.83 (m, 3 H), 5.08 - 5.34 (m, 2 H), 6.07 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 2 H), 7.22 - 7.24 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 2 H), 7.76 (d, J = 8.03 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.39 分、[M+H] 364.2。
中間体122D(2.00g、5.50mmol)のMeOH(50mL)中の溶液に、塩化ニッケル(II)六水和物(2.62g、11.01mmol)、次いでNaBH4(0.416g、11.01mmol)を加え、得られた反応混合物を50℃で2時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、真空で乾燥するまで濃縮し、10% NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、10% MeOH/CHCl3(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。ジアステレオマー性混合物を、カラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、10% MeOH/CHCl3)によって分離した。第一溶出化合物は、中間体122E:Dia-Iと表され、淡黄色の固形物として得た(0.70g、34.60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.80 (m, 4 H), 2.06 - 2.27 (m, 4 H), 3.39 - 3.60 (m, 4 H), 3.63 - 3.78 (s, 3 H), 3.82 (br. s., 1 H), 4.60 (d, J = 5.02 Hz, 1 H), 5.13 - 5.43 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 9.04 Hz, 2 H), 7.13 - 7.36 (m, 2 H), 7.62 (s, 2 H). LCMS (方法-J): 保持時間 1.14 分、[M+H] 368.1。第二溶出化合物は、中間体122F:Dia-IIと表され、灰白色の固形物として得た(0.90g、44.50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (q, J = 12.05 Hz, 1 H), 1.70 - 1.97 (m, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.63 - 2.82 (m, 1 H), 2.98 (d, J = 5.52 Hz, 1 H), 3.04 - 3.21 (m, 1 H), 3.38 - 3.56 (m, 3 H), 3.60 - 3.81 (m, 3 H), 4.82 (d, J = 5.02 Hz, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 6.73 - 6.95 (m, 2 H), 7.21 (d, J = 9.04 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.03 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.93 分、[M+H] 368.1。
中間体122G-Iおよび122G-IIは、中間体4Bと同様の合成方法を用いて、中間体122E(0.03g、0.33mmol)およびDAST(0.43mL、3.27mmol)から開始して合成した。ラセミ体をSFC[Chiralpak AD-H(250x4.6mm) 5.0ミクロン;0.2% NH4OH/ACN+MaOH(1:1)、流速:70.0g/分、温度:30℃、UV 230nm]によって、2つの個々のエナンチオマーに分離した。第一溶出化合物(保持時間 5.0分)は、中間体122G-Iとして表され、淡黄色の固形物として得た(0.120g、20.00%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.57 (s, 1 H), 1.72 (t, J = 12.22 Hz, 1 H), 2.00 (t, J = 11.06 Hz, 1 H), 2.12 (td, J = 9.91, 5.28 Hz, 1 H), 2.24 (s, 2 H), 2.26 - 2.32 (m, 1 H), 2.36 (s, 1 H), 2.82 (d, J = 11.23 Hz, 1 H), 3.12 - 3.36 (m, 1 H), 3.50 - 3.63 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.65 - 4.89 (m, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 6.81 - 6.89 (m, 2 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 7.41 (d, J = 7.93 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 7.93 Hz, 1 H). 19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm -180.45。LCMS (方法-D): 保持時間 3.09 分、[M+H] 370.2。第二溶出化合物(保持時間 7.0分)は、中間体122G-IIと表され、淡黄色の固形物として得た(0.110g、18.23%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.55 (br. s., 1 H), 1.61 - 1.81 (m, 1 H), 2.00 (t, J = 11.29 Hz, 1 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.24 (s, 2 H), 2.27 (br. s., 1 H), 2.35 (s, 1 H), 2.82 (d, J = 11.04 Hz, 1 H), 3.18 (br. s., 1 H), 3.32 (br. s., 1 H), 3.46 - 3.65 (m, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 4.58 - 4.92 (m, 1 H), 5.15 - 5.28 (m, 2 H), 6.73 - 6.94 (m, 2 H), 7.11 - 7.24 (m, 2 H), 7.41 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.03 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.91 分、[M+H] 370.5。19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm -180.46。
中間体122G-I(0.12g、0.33mmol)のAcOH(10mL)中の溶液を、窒素で5分間パージした。得られた反応混合物に、20% Pd(OH)2/C(0.01g、0.06mmol)を加え、H2雰囲気で環境温度で12時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を介して濾過し、EtOH(10mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮し、NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去し、中間体122-I(0.08g、95.00%)を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (br. s., 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.31 (s, 1 H), 2.34 (br. s., 1 H), 2.37 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.82 (d, J = 12.55 Hz, 1 H), 3.10 (t, J = 10.79 Hz, 1 H), 3.24 (d, J = 12.55 Hz, 2 H), 4.48 - 4.77 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 7.54 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.03 Hz, 1 H). 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm -175.06。LCMS (方法-D): 保持時間 1.32 分、[M+H] 250.2。
中間体123A:5-(6-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン
中間体123Aは、中間体2Cと同様の合成方法を用いて、中間体2B(7.02g、25.60mmol)および(6-クロロピラジン-2-イル)メタノール(3.70g、25.60mmol)から開始して合成した(6.00g、87.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.23 (m, 2 H), 2.24 - 2.36 (m, 3 H), 5.49 (s, 2 H), 7.42 - 7.60 (m, 1 H), 7.70 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 6.53 Hz, 2 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.92 分、[M+H] 257.0。
中間体123Bは、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体123A(8.00g、31.20mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(26.50g、62.40mmol)から開始して合成した(4.40g、55.40%)。1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.42 (s, 3 H), 5.37 (s, 2 H), 7.69 (d, J = 7.75 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.75 Hz, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 10.12 - 10.29 (m, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.18 分、[M+H] 255.0。
中間体123Cは、中間体72Aと同様の合成方法を用いて、中間体123B(1.00g、3.93mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.95g、89.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (d, J = 6.53 Hz, 3 H), 2.22 - 2.39 (m, 3 H), 4.90 (dd, J = 6.53, 4.52 Hz, 1 H), 5.51 (s, 2 H), 5.69 (d, J = 4.80 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 8.82 (s, 2 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.78 分、[M+H] 271.2。
中間体123-Iは、中間体2-Iおよび2-IIと同様の合成方法を用いて、中間体123C(0.90g、3.33mmol)から開始して合成した。ラセミ体をSFC[Chiralpak IC(250x4.6mm) 5.0ミクロン;0.2% NH4OH/ACN+MeOH(1:1)、流速:4.0mL/分、温度:30℃、UV:235nm]によって、4つの個々のエナンチオマーに分離した。第一溶出化合物(保持時間 12.40分)は、中間体123-Iとして表され、淡黄色の固形物として得た(0.08g、8.69%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.11 (m, 3 H), 1.56-1.76 (m, 2 H), 2.15 - 2.27 (m, 3 H), 2.29 - 2.36 (m, 3 H), 2.82 (d, J = 11.74 Hz, 2 H), 3.17 (s, 1 H), 4.00 (dd, J = 9.78, 2.45 Hz, 1 H), 4.66 (br. s., 1 H), 5.28 - 5.44 (m, 2 H), 7.67 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.75 - 7.89 (m, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.51 分、[M+H] 277.2。第二溶出化合物(保持時間 12.80分)は、中間体123-IIと表され、淡黄色の固形物として得た(0.03g、3.26%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 - 1.17 (m, 3 H), 1.33 (dt, J = 13.76, 7.18 Hz, 1 H), 2.05 (s, 1 H), 2.12 - 2.25 (m, 2 H), 2.25 - 2.37 (m, 4 H), 2.75 - 2.92 (m, 2 H), 3.82 - 4.13 (m, 2 H), 4.51 - 4.72 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 7.56 - 7.72 (m, 1 H), 7.82 (dd, J = 7.95, 4.03 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.51 分、[M+H] 277.2。第三溶出化合物(保持時間 15.0分)は、中間体123-IIIと表され、淡黄色の固形物として得た(0.18g、19.56%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.15 (m, 3 H), 2.10 - 2.37 (m, 4 H), 2.59 - 2.72 (m, 1 H), 2.84 (d, J = 13.05 Hz, 1 H), 2.96 (d, J = 11.04 Hz, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.45 - 3.61 (m, 1 H), 4.04 (dd, J = 9.79, 2.76 Hz, 1 H), 4.46 (br. s., 1 H), 5.19 - 5.49 (m, 2 H), 7.67 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.74 - 7.89 (m, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.59 分、[M+H] 277.2。第四溶出化合物(保持時間 17.47分)は、中間体123-IVとして表され、淡黄色の固形物として得た(0.15g、16.30%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J = 6.02 Hz, 3 H), 2.21 (d, J = 11.55 Hz, 1 H), 2.26 - 2.34 (m, 3 H), 2.57 - 2.70 (m, 1 H), 2.83 (d, J = 12.05 Hz, 1 H), 2.95 (d, J = 10.04 Hz, 1 H), 3.17 (s, 3 H), 3.51 (d, J = 4.52 Hz, 1 H), 3.91 - 4.18 (m, 1 H), 4.46 (d, J = 4.02 Hz, 1 H), 5.27 - 5.48 (m, 2 H), 7.66 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.03 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.59 分、[M+H] 277.2。
中間体124A:5-(6-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン
中間体124Aは、中間体4Bと同様の合成方法を用いて、中間体123B(0.10g、0.39mmol)およびDAST(0.10mL、0.78mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.07g、64.40%)。1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.39 (s, 3 H), 5.35 (s, 2 H), 6.46 - 6.98 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 8.79 - 9.07 (m, 2 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.16 分、[M+H] 277.2。
中間体124は、中間体2-Iおよび2-IIと同様の合成方法を用いて、中間体124A(0.28g、1.01mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.30g、粗製)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.05 (m, 1 H), 1.84 - 1.95 (m, 3 H), 2.15 - 2.40 (m, 2 H), 2.74 - 3.00 (m, 2 H), 3.06 - 3.22 (m, 2 H), 4.00 - 4.22 (m, 1 H), 5.27 - 5.43 (m, 2 H), 5.67 - 6.02 (m, 1 H), 7.57 - 7.73 (m, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.03, 4.02 Hz, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.87 分、[M+H] 283.2。
2-クロロ-5-メチルピラジン(2.00g、15.56mmol)のDMF(50mL)中の溶液に、1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(2.24g、23.34mmol)、次いでCs2CO3(10.14g、31.10mmol)を加え、得られた反応混合物を100℃で6時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで真空で濃縮し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2x75mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-80g、0-100% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体125(1.10g、37.10%)を淡黄色の固形物として得た(1.10g、37.10%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.58 (s, 3 H), 8.36 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.25 分、[M+H] 189.2。
中間体126は、中間体20と同様の合成方法を用いて、4-クロロ-6-メトキシピリミジン(2.00g、13.84mmol)および1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(1.99g、20.75mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(1.50g、53.10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.03 (s, 3 H), 7.30 (d, J = 1.00 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.60 分、[M+H] 205.2。
中間体127は、中間体6と同様の合成方法を用いて、1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(0.76g、7.94mmol)および5-ブロモ-2-メトキシピリミジン(1.00g、5.29mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.20g、18.51%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.99 (s, 3 H), 8.36 (s, 1 H), 9.14 (s, 2 H), 9.22 (s, 1 H), 9.94 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.0 分、[M+H] 205.2。
中間体128は、中間体6と同様の合成方法を用いて、1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(0.08g、0.87mmol)および5-ブロモ-2-メチルピリミジン(0.10g、0.58mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.02g、18.39%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.62 - 2.89 (m, 3 H), 8.39 (s, 1 H), 9.25 (s, 2 H), 9.34 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.71 分、[M+H] 189.2。
中間体129A:エチル 5-(トリブチルスタンニル)イソキサゾール-3-カルボキシレート
エチル 2-クロロ-2-(ヒドロキシイミノ)アセテート(0.72g、4.76mmol)の、ジエチルエーテル(15mL)中の溶液に、トリブチルスタンニルアセチレン(0.92mL、3.17mmol)、次いでTEA(0.88mL、6.35mmol)を加え、得られた反応混合物を環境温度で16時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を介して濾過し、ジエチルエーテル(50mL)で洗浄した。濾液を真空で留去し、中間体129A(0.60g、43.90%)を淡黄色の液状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.76 - 0.95 (m, 12 H), 1.02 - 1.11 (m, 2 H), 1.13 - 1.24 (m, 3 H), 1.24 - 1.35 (m, 5 H), 1.37 - 1.47 (m, 4 H), 1.48 - 1.72 (m, 4 H), 4.27 - 4.58 (m, 2 H), 6.80 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.76 分、[M+H] 432.2。
中間体129A(0.06g、1.27mmol)および6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリル(0.25g、1.27mmol)の、ジオキサン(10mL)中の攪拌溶液を、窒素で20分間脱気した。攪拌溶液に、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.09g、0.13mmol)を加え、再び10分間脱気した。得られた反応混合物を110℃で16時間加熱し、環境温度に冷却し、セライト(登録商標)で濾過した。得られた濾液を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-24g、12-14% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体129B(0.07g、21.45%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 - 1.52 (m, 3 H), 2.55 - 2.81 (m, 3 H), 4.35 - 4.67 (m, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.72 - 8.96 (m, 1 H). LCMS (方法-H): 保持時間 2.71 分、[M+1] 258.2。
中間体129Cは、中間体60Bと同様の合成方法を用いて、中間体129B(0.02g、0.58mmol)およびNaBH4(0.09mg、2.33mmol)から開始して合成した(0.01g、71.70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 - 2.64 (m, 3 H), 4.60 (br. s., 2 H), 5.61 (d, J = 4.02 Hz, 1 H), 7.40 - 7.66 (m, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.96 - 9.10 (m, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.79 分、[M+H] 216.2。
中間体129は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体129C(0.01g、0.46mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(26.5g、62.40mmol)から開始して合成した(0.08g、55.00%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.01 - 2.20 (m, 3 H), 7.39 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 10.25 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.75 分、[M+H] 214.0。
中間体130A:tert-ブチル 4-ホルミル-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド(2.00g、20.81mmol)のTHF(20mL)中の攪拌溶液に、DMAP(0.64g、5.20mmol)およびTEA(5.80ml、41.60mmol)、次いでBoc-無水物(5.80mL、24.98mmol)を加え、得られた反応混合物を環境温度で18時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで真空で濃縮し、水(50mL)で希釈した。固体の沈殿物を濾過し、真空で乾燥させて、中間体130A(2.50g、49.00%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 (s, 9 H), 8.37-8.39 (d, J = 5.40 Hz, 2 H), 9.80 (s., 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 1.00 分、[M-56] 141.2。
中間体130B-Iは、中間体4と同様の合成方法を用いて、中間体51-I(1.30g、5.28mmol)および中間体130A(1.24g、6.33mmol)から開始して合成した(0.8g、22.39%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.60 - 0.62 (d, J = 6.00 Hz, 3 H), 1.59 (s, 9 H), 1.37-1.43 (m, 2 H), 2.29-2.31(m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.94 (s, 2 H), 3.69-3.71 (m, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 6.8 (s, 1 H), 7.05-7.07 (m,1 H), 7.12-7.14 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.51(s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-O): 保持時間 1.17 分、[M+1] 427.3。
中間体130-Iは、中間体38-Iと同様の合成方法を用いて、中間体130B-I(0.70g、1.64mmol)から開始して合成した(0.65g、99.90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J = 6.60 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.82 (m, 2 H), 2.98 (m, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 4.9 (br. s., 1 H), 5.40-5.53 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 7.80 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.10 Hz, 1 H), 9.1 (s, 1 H), 10.20 (b.s、2 H). LCMS (方法-O): 保持時間 0.51分、[M+H] 327.4。
中間体131A-I:(R)-2-(2-アミノ-1-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン
中間体131A-Iは、中間体19-Iと同様の合成方法を用いて、中間体18C-I(0.20g、0.458mmol)およびTFA(2mL、26.0mmol)から開始して合成した(0.15g、97.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 - 2.37 (m, 3 H), 3.16 (dd, J = 13.05, 5.02 Hz, 1 H), 3.66 (dd, J = 13.05, 9.54 Hz, 1 H), 5.35 - 5.41 (m, 2 H), 5.50 (dd, J = 9.79, 5.27 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.76 - 7.81 (m, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 4 H). (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-I): 保持時間 0.81 分、[M+H] 337.3。
中間体131B-Iは、中間体4と同様の合成方法を用いて、中間体131A-I(1.7g、3.03mmol)および6-(4-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル(0.98g、3.03mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(1.1g、45.60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.27 - 2.36 (m, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 3.13 (dd, J = 12.30, 5.27 Hz, 1 H), 3.63 - 3.75 (m, 3 H), 5.37 (d, J = 3.01 Hz, 2 H), 5.67 (dd, J = 10.04, 5.02 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.84 (s, 4 H), 7.94 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H). (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-I): 保持時間 1.46 分、[M+H] 533.5。
中間体131-Iは、中間体18-Iと同様の合成方法を用いて、中間体131B-I(0.13g、0.12mmol)およびヒドラジン水和物(0.06mL、1.22mmol)から開始して合成した(0.03g、51.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.15-2.29 (m, 5 H), 2.32 - 2.38 (m, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.60 - 2.70 (m, 1 H), 3.17 (s, 1 H), 3.59 - 3.76 (m, 2 H), 4.31 (dd, J = 8.56, 4.16 Hz, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 7.63 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H). LCMS/HPLC (方法-R): 保持時間 0.98 分、[M+H] 403.1、純度: 98.53%。(方法-S): 保持時間 1.28 分、[M+H] 403.1、純度: 98.81%。キラル純度 (方法- XVIII): 保持時間 5.86 分、100% ee。
中間体132A:5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ピリミジン
5-ブロモ-2-メチルピリミジン(5.00g、28.90mmol)のCCl4(40mL)中の攪拌溶液に、AIBN(0.48g、2.89mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(5.14g、28.9mmol)を加え、反応混合物を80℃で48時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却した。固体の沈殿物を濾去し、濾液を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-80g、0-15% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体132A(1.05g、12.98%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.68 (s, 2 H), 9.03 (s, 2 H). LCMS (方法-I): 保持時間 1.03 分、[M+1] 252.9。
中間体123A(0.38g、1.63mmol)および中間体2-I(0.41g、1.63mmol)のTHF(20mL)中の攪拌溶液に、DIPEA(0.69mL、3.97mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3x40mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-24g、2-4% MeOH/CHCl3)によって精製し、中間体132-I(0.32g、28.40%)を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 - 2.06 (m, 1 H), 2.20 - 2.36 (m, 4 H), 2.74 - 3.01 (m, 4 H), 3.74 (s, 2 H), 4.01 - 4.13 (m, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.64 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 8.96 (s, 2 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-D): 保持時間 1.17 分、[M+H] 405.0。
中間体133A:ビス(2,4,6-トリクロロフェニル)マロネート
マロン酸(20.00g、192.00mmol)、2,4,6-トリクロロフェノール(76.00g、384.00mmol)およびPOCl3(50mL)の混合物を、12時間還流した。反応混合物を70℃に冷却し、氷水に注いだ。固体の沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、中間体133A(70.30g、67.20%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 - 4.17 (m, 2 H), 7.33 - 7.59 (m, 4 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
3-アミノアクリロニトリル(10.25g、151.00mmol)および中間体133A(70.30g、152.00mmol)のジグリム(75mL)中の混合物を、120℃で2.5時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、Et2O(40mL)中に注ぎ、濾過した。沈殿物をEt2O(15mL)で洗浄し、中間体133B(13.50g、59.70%)を暗褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 - 2.41 (m, 3 H), 5.49 (s, 1 H), 11.85 (br. s., 2 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.32 分、[M+1] 151.3。
中間体133B(10.70g、71.30mmol)のPOCl3(6.64ml、71.3mmol)中の攪拌溶液を、100℃で16時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、水(20mL)で希釈し、固体のNa2CO3で塩基性にし、酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-120g、0-5% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体133C(8.50g、57.40%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.69 (s, 3 H), 8.02 (s, 1 H). LCMS: (方法-I): 保持時間 1.16 分、[M+1] 188.3。
中間体133Dおよび中間体133Eは、中間体114Aと同様の合成方法を用いて、中間体133C(8.50g、45.40mmol)から開始して合成した。第一溶出化合物は、中間体133Dとして表され、灰白色の固形物として得た(5.50g、66.30%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 (s, 3 H), 4.02 (s, 3 H), 7.35 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.99 分、[M+1] 183.3。第二溶出化合物は、中間体133Eとして表され、灰白色の固形物として得た(1.50g、18.07%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.62 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 7.17 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 1.24 分、[M+1] 183.3。
中間体133Fおよび中間体133Gは、中間体20と同様の合成方法を用いて、中間体133D(1.84g、10.09mmol)および中間体28A(1.00g、10.09mmol)から開始して合成した。第一溶出化合物は、中間体133Fとして表され、灰白色の固形物として得た(0.37g、10.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 (s, 3 H), 4.11 (s, 3 H), 4.68 (d, J = 5.02 Hz, 2 H), 5.55 (t, J = 5.77 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.75 分、[M+1] 246.1。第二溶出化合物は、中間体133Gとして表され、灰白色の固形物として得た(0.27g、9.33%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.67 (s, 3 H), 4.14 (s, 3 H), 4.64 (d, J = 4.02 Hz, 2 H), 5.27 - 5.42 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.80 分、[M+1] 246.1。
中間体133は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体133F(0.38g、1.53mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.35g、94.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.70 (s, 3 H), 4.15 (s, 3 H), 7.73 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 10.22 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.92 分、[M+H] 244.1。
中間体134は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体133G(0.28g、1.12mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.26g、95.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.70 (s, 3 H), 4.17 (s, 3 H), 7.84 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 1.00 分、[M-H] 242.1。
中間体135は、中間体20と同様の合成方法を用いて、1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(1.00g、10.41mmol)および2-クロロ-4-メトキシ-1,3,5-トリアジン(1.52g、10.41mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.70g、32.80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.11 (s, 3 H), 8.39 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.62 分、[M+H] 206.2。
中間体136A-I:tert-ブチル (3R,5R)-3-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
中間体38D-I(0.15g、0.41mmol)およびパラホルムアルデヒド(0.05g、1.63mmol)のMeOH(15mL)中の攪拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.51g、8.16mmol)を加え、生じた混合物を環境温度で16時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(3x30mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-24g、0-2% MeOH/CHCl3)によって精製し、中間体136A-I(0.15g、96.00%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (d, J = 2.20 Hz, 9 H), 1.98 (d, J = 2.20 Hz, 3 H), 2.20 (br. s., 1 H), 2.33 (br. s., 3 H), 2.61 - 2.80 (m, 3 H), 3.17 (dd, J = 5.26, 3.06 Hz, 1 H), 3.46 (d, J = 10.52 Hz, 2 H), 3.73 (br. s., 2 H), 4.11 (d, J = 5.38 Hz, 1 H), 4.71 (br. s., 1 H), 5.43 (br. s., 1 H), 7.72 (br. s., 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 1.06 分、[M+H] 377.3。
中間体136-Iは、中間体38-Iと同様の合成方法を用いて、中間体136A-I(1.00g、10.41mmol)およびジオキサン中の4M HCl(5mL、20.00mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.10g、91.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.55 (br. s., 1 H), 2.77 (t, J = 11.86 Hz, 1 H), 2.90 (t, J = 11.98 Hz, 1 H), 3.07 - 3.21 (m, 2 H), 3.36 - 3.53 (m, 2 H), 3.63 - 3.75 (m, 1 H), 3.91 (d, J = 10.27 Hz, 1 H), 4.85 (t, J = 5.14 Hz, 1 H), 5.31 - 5.48 (m, 2 H), 7.73 (s, 2 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.46 分、[M+H] 277.2。
中間体137は、中間体20と同様の合成方法を用いて、2-クロロピリミジン-5-カルボアルデヒド(1.00g、5.38mmol)および1H-イミダゾール-4-カルボニトリルから開始して、灰白色の固形物として合成した(0.40g、37.50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm、8.90 (s, 2 H), 9.26 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H). LCMS (方法-H): 保持時間 0.91 分、[M+1] 200.05。
2-クロロピリミジン-5-カルボアルデヒド(3.00g、21.05mmol)のDMSO(20mL)中の攪拌溶液に、K2CO3(7.27g、52.60mmol)、次いで4-メチル-1H-イミダゾール(2.59g、31.6mmol)を加え、得られた混合物を環境温度で30分間攪拌した。反応混合物を氷冷水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-24g、80% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体138(1.40g、34.30%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20 (s, 3 H), 7.72 (t, J = 1.2 Hz 1 H), 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 9.26 (s, 2 H) 10.09 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.07 分、[M+H] 189.1。
中間体139は、中間体20と同様の合成方法を用いて、2-クロロピリミジン-5-カルボアルデヒド(0.50g、3.51mmol)および4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(0.41g、3.86mmol)から開始して合成した(0.30g、40.10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.30 (d, J = 1.00 Hz, 3 H), 8.65 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H). LCMS (方法-D)、保持時間 1.54 分、[M+H] 214.0。
中間体140は、中間体20と同様の合成方法を用いて、6-ブロモニコチンアルデヒド(0.50g、2.69mmol)および4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール(0.38g、4.03mmol)から開始して合成した(0.25g、46.70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.31 - 2.40 (m, 3 H), 8.30 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 8.44 - 8.54 (m, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 9.10 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 10.15 (s, 1 H). LCMS: (方法-D) 保持時間: 1.119 分、[M+1]: 189.2。
中間体141は、中間体20と同様の合成方法を用いて、2-クロロピリミジン-5-カルボアルデヒド(0.50g、2.69mmol)および1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル(0.38g、4.03mmol)から開始して、褐色の固形物として合成した(0.25g、46.70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 - 81.6 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 9.13 (s, 2 H), 10.18 (s, 1 H). LCMS (方法-H): 保持時間 1.27 分、[M+H] 201.2。
中間体142は、中間体20と同様の合成方法を用いて、6-ブロモニコチンアルデヒド(1.00g、5.42mmol)および3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(0.80g、6.50mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(1.15g、93.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.07 (s, 3 H), 7.95 - 8.00 (m, 1 H), 8.45 -8.48 (m, 2 H), 9.37 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.21 分、[M+H] 229.0。
中間体143A:((E)-2-(エトキシメチレン)-3-オキソペンタンニトリル
文献方法(Australian Journal of Chemistry, 44, 1263 - 1273, 1991)に従って合成した。
中間体143A(5.00g、32.60mmol)のEtOH(50mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(5.12mL、163mmol)を加え、反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、10% MeOH/DCM(2x50mL)で抽出した。有機層合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。粗生成物をコンビフラッシュ(Redisep-40g、50% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体143B(3.10g、78.00%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 13.4 (br. s., 1 H). LCMS (方法-L)、保持時間 0.75 分、[M+H] 122.1。
中間体143は、中間体20と同様の合成方法を用いて、中間体143B(0.19g、1.61mmol)および6-ブロモニコチンアルデヒド(0.25g、1.34mmol)から開始して合成した(0.22g、68.70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 2.82 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.47(dd, J = 1.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H). LCMS (方法-L)、保持時間 1.18 分、[M+H] 227.1。
2-クロロピリミジン-5-カルボアルデヒド(0.25g、1.75mmol)のTHF(10mL)中の攪拌溶液に、3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(0.32g、2.63mmol)、次いでK2CO3(0.36g、2.63mmol)を加え、得られた反応混合物を70℃で1時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、乾燥するまで真空で濃縮し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-24g、0-50% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体144(0.24g、60.00%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.06 (s, 3 H), 9.29 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体145は、中間体20と同様の合成方法を用いて、中間体143B(0.32g、2.63mmol)および2-クロロピリミジン-5-カルボアルデヒド(0.25g、1.75mmol)から開始して合成した(0.23g、57.70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 2.82 (q, J = 3.6 Hz, 2 H), 9.34 (s, 2 H), 9.49 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.55 分、[M+18+H] 246.1。
中間体146A:3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
文献法法(PCT国際出願第2015052264号)に従って合成した。
中間体146は、中間体144と同様の合成方法を用いて、2-クロロピリミジン-5-カルボアルデヒド(0.25g、1.75mmol)および中間体146A(0.35g、2.63mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.22g、51.90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.06 (m, 2 H), 1.12 (dt, J = 8.53, 3.01 Hz, 2 H), 2.00 - 2.20 (m, 1 H), 9.23 - 9.36 (m, 2 H), 9.46 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.70 分、[M+H] 240.2。
中間体147A:1-(5-ホルミルピリジン-2-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
中間体142(0.60g、2.63mmol)のDCM(25mL)中の溶液に、BBr3(0.75mL、7.89mmol)を0℃で加え、得られた反応混合物を50℃で16時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、真空で乾燥するまで濃縮し、水(50mL)で希釈した。固体の沈殿物を濾過し、真空で乾燥させ、中間体147A(0.80g、粗製)を得た。LCMS (方法-L): 保持時間 1.57 分、[M+H] 294.1。固体をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体147A(0.80g、2.71mmol)のDMF(10mL)中の攪拌溶液に、ナトリウム クロロジフルオロアセテート(0.62g、4.07mmol)、次いでCs2CO3(2.65g、8.13mmol)を加え、得られた反応混合物を100℃で3時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、水(30mL)で希釈した。固体の沈殿物を濾過し、真空で乾燥させ、中間体12(0.25g、16.41%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.33 - 7.86 (m, 1 H), 7.93 - 8.13 (m, 1 H), 8.33 - 8.63 (m, 1 H), 9.03 (dd, J = 17.32, 1.76 Hz, 1 H), 9.29 - 9.59 (m, 1 H), 10.12 (d, J = 9.54 Hz, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 2.20 分、[M+H] 265.2。
中間体148A:(E)-3-(ジメチルアミノ)アクリロニトリル
2-シアノ酢酸(5.00g、58.8mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中の溶液に、DMF-DMA(8.66mL、64.7mmol)を加え、得られた反応混合物を環境温度で4時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、真空で乾燥するまで濃縮し、中間体148A(5.90g、粗製)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.73 (s, 6 H) 6.89 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H).
中間体148A(2.00g、20.81mmol)のトルエン(20mL)中の溶液に、TEA(5.80mL、41.6mmol)、次いで2,2-ジフルオロ酢酸(1.99g、20.81mmol)を0℃で加えた。次いで、20% ホスゲン/トルエン(10mL、22.89mmol)を加え、生じた反応混合物を環境温度で1.5時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、飽和NaHCO3(120mL)で希釈し、酢酸エチル(3x50mL)で希釈した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去させ、中間体148B(1.70g、46.90%)を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.35 (s, 6 H), 6.31 - 6.75 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 0.62 分、[M-H] 175.3.
中間体148は、中間体143Bと同様の合成方法を用いて、中間体148B(1.70g、9.76mmol)およびヒドラジン水和物(1.53mL、48.80mmol)から開始して、褐色の固形物として合成した(0.65g、32.60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.72 - 7.44 (m, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.11 - 9.87 (m, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 1.28 分、[M-H] 141.9。
中間体149-Iは、中間体143Bと同様の合成方法を用いて、中間体2-I(0.27g、1.17mmol)および2-クロロピリミジン-5-カルボアルデヒド(0.20g、1.40mmol)から開始して合成した(0.38g、80.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 - 2.39 (m, 4 H), 2.95 (d, J = 11.98 Hz, 3 H), 3.52 - 3.67 (m, 1 H), 4.17 - 4.39 (m, 1 H), 4.46 - 4.75 (m, 2 H), 4.85 (d, J = 10.03 Hz, 1 H), 5.31 - 5.50 (m, 2 H), 7.67 - 7.81 (m, 1 H), 7.92 (d, J = 6.60 Hz, 1 H), 8.59 - 8.77 (m, 1 H), 8.85 (br. s., 2 H), 9.66 - 9.89 (m, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。 LCMS (方法-D): 保持時間 0.91 分、[M+H] 359.0。
中間体150A:4-クロロ-6-(4-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル、および中間体150B:6-クロロ-4-(4-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル
中間体150Aおよび150Bは、中間体15Cと同様の合成方法を用いて、4,6-ジクロロニコチノニトリル(2.50g、14.45mmol)および1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(1.26g、13.14mmol)から開始して合成した。第一溶出化合物は、中間体150Aとして表され、淡黄色の固形物として得た(0.60g、19.63%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H). 第二溶出化合物は、中間体150Bとして表され、淡黄色の固形物として得た(0.40g、13.09%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H).
中間体150A(0.15g、0.65mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、K2CO3(0.22mg、1.61mmol)、次いでモルホリン(0.14g、1.61mmol)を加え、得られた反応混合物を16時間攪拌した。反応混合物を真空で乾燥するまで濃縮し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去し、中間体150(0.05g、37.00%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.19 - 2.35 (m, 2 H), 2.41 (br. s., 2 H), 3.49 (s, 2 H), 3.77 (d, J = 4.52 Hz, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.97 (br. s., 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.89 分、[M+H] 284.0。
中間体151は、中間体150と同様の合成方法を用いて、中間体150A(0.15g、0.65mmol)およびピロリジン(0.12g、1.61mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.08g、46.40%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 (dt, J = 6.27, 3.39 Hz, 4 H), 3.69 (br. s., 4 H), 7.11 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 1.09 分、[M+1] 268.4。
中間体152A:メチル 6-アジドニコチネート
メチル 6-フルオロニコチネート(9.00g、58.00mmol)のDMF(30mL)中の攪拌溶液に、ナトリウムアジド(3.77g、58.0mmol)を加え、得られた反応混合物を70℃で2時間加熱した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、固体の沈殿物を濾過し、真空で乾燥させ、中間体152A(6.80g、65.80%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.96 (s, 3 H), 8.20 (dd, J = 9.35, 1.53 Hz, 1 H), 8.30 (m, J = 0.98 Hz, 1 H), 9.89 (t, J = 1.25 Hz, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 0.73 分、[M+H] 179.1。
中間体152A(3.50g、19.65mmol)およびプロプ-2-イン-1-オール(3.30g、58.90mmol)の、DMF(50mL)およびMeOH(12mL)の混合物中の攪拌溶液に、ヨウ化銅(I)(0.37g、1.96mmol)を加え、攪拌を90℃で4時間継続した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライト(登録商標)を介して濾過し、濾液を真空で濃縮して、中間体152B(4.50g、98.00%)を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.93 (s, 3 H), 4.64 (d, J = 5.32 Hz, 2 H), 5.38 (t, J = 5.69 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.56 Hz, 1 H), 8.57 (dd, J = 8.56, 2.20 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 0.71 分、[M+H] 235.1。
中間体152B(4.50g、11.91mmol)のアセトン(100mL)中の溶液に、二酸化マンガン(10.36g、119mmol)を加え、得られた反応混合物を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、真空で乾燥するまで濃縮し、DCM(250mL)で希釈し、セライト(登録商標)を介して濾過した。濾液を真空で留去させ、中間体152C(1.90g、68.70%)を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.98 (s, 3 H), 8.36 (dd, J = 8.53, 0.76 Hz, 1 H), 9.08 - 9.10 (m, 1 H), 9.13 (dd, J = 2.20, 0.73 Hz, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体152C(1.90g、5.73mmol)の、ピリジン(10mL)および酢酸無水物(10mL)の混合物中の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン ヒドロクロライド(0.59g、8.59mmol)を加え、得られた反応混合物を110℃で2時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、真空で乾燥するまで濃縮し、NaHCO3溶液(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去させ、中間体152D(1.00g、76.00%)を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.94 (s, 3 H), 8.34 (d, J = 8.50 Hz, 1 H), 8.65 (dd, J = 8.56, 2.20 Hz, 1 H), 9.12 (d, J = 1.77 Hz, 1 H), 9.90 (s, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 1.10 分、[M+H] 230.1。
中間体152Eは、中間体60Bと同様の合成方法を用いて、中間体152D(1.00g、2.79mmol)およびNaBH4(0.53g、13.96mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.45g、46.50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.61 - 4.67 (m, 2 H), 5.53 (t, J = 5.59 Hz, 1 H), 8.06 - 8.17 (m, 2 H), 8.58 (m, 1 H), 9.79 (s, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 0.81 分、[M+H] 202.1。
中間体152は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体152E(0.42g、1.21mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.51g、1.21mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.18g、74.60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (d, J = 8.41 Hz, 1 H), 8.60 (dd, J = 8.44, 2.16 Hz, 1 H), 9.16 (dd, J = 2.13, 0.69 Hz, 1 H), 9.92 (s, 1 H), 10.19 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体153A:5-(5-メチルピラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
中間体153Aは、中間体2Cと同様の合成方法を用いて、中間体2B(7.46g、27.2mmol)および2-クロロ-5-メチルピラジン(3.50g、27.20mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(3.20g、49.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 5.50 (s, 2 H), 7.70 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 1.00 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 1.51 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.22 分、[M+H] 241.1。
中間体153-Iおよび153-IIは、中間体2-Iおよび2-IIと同様の合成方法を用いて、中間体153A(3.20g、13.32mmol)から開始して合成した。ラセミ体をSFC[Chiralpak AD-H(250x4.6mm) 5ミクロン;0.2% NH4OH/MeOH+ACN(1:1)、流速:1.2mL/分、温度:30℃、UV:235nm]によって、2つの個々のエナンチオマーに分離した。第一溶出化合物(保持時間 3.1分)は、中間体153-Iと表され、灰白色の固形物として得た(0.60g、25.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (d, J = 6.36 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.31 - 2.46 (m, 2 H), 2.66 - 2.74 (m, 1 H), 2.86 (dd, J = 11.74, 2.69 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J = 10.88, 2.81 Hz, 1 H), 3.91 (dd, J = 9.90, 2.81 Hz, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.65 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-D): 保持時間 0.56 分、[M+H] 247.2。キラル純度 (方法-XXXII): 保持時間 3.11 分、97.10 % ee。第二溶出化合物(保持時間 4.5分)は、中間体153-IIと表され、灰白色の固形物として得た(0.55g、23.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (d, J = 6.36 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.31 - 2.46 (m, 2 H), 2.66 - 2.74 (m, 1 H), 2.86 (dd, J = 11.74, 2.69 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J = 10.88, 2.81 Hz, 1 H), 3.91 (dd, J = 9.90, 2.81 Hz, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.65 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-D): 保持時間 0.38 分、[M+H] 247.2。キラル純度 (方法-XXXII): 保持時間 4.82 分、90.00 % ee。
中間体154A-I:tert-ブチル (3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
中間体51-I(0.20g、0.81mmol)のDCM(20mL)中の攪拌溶液に、TEA(0.17mL、1.22mmol)、次いでBoc無水物(0.23mL、0.97mmol)を加え、攪拌を環境温度で2時間継続した。反応混合物を10% NaOH溶液(40mL)で希釈し、10% MeOH/DCM(2x250mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-24g、35% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体154A-I(0.20g、71.10%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 2.33 (s, 4 H), 2.75 - 2.83 (m, 2 H), 3.82 - 3.92 (br. s., 1 H), 3.94 - 4.01 (m, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.80 - 7.86 (m, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.42 分、[M+H] 347.2。
中間体154A-I(0.20g、0.57mmol)のDCM(15mL)中の攪拌溶液に、m-CPBA(0.10g、0.57mmol)を加え、得られた反応混合物を環境温度で12時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで真空で濃縮し、残留物を分取HPLC[YMC Triart(150x4.6mm) 5ミクロン;0.1% NH4OH/水+ACN(1:1)、流速:1.2mL/分。温度:30℃、UV:235nm]によって精製し、中間体154B-I(0.06mg、26.30%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J = 6.02 Hz, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 2.26 - 2.36 (m, 3 H), 2.68 (d, J = 2.01 Hz, 2 H), 2.72 (br. s., 1 H), 3.80 (d, J = 10.54 Hz, 2 H), 3.93 (br. s., 1 H), 5.42 (s, 2 H), 7.68 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.44 分、[M+H] 363.4。
中間体154B-I(0.03g、0.08mmol)のDCM(5mL)中の攪拌溶液に、4M HCl/ジオキサン(0.04mL、0.16mmol)を加え、得られた反応混合物を環境温度で2時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテル(100mL)中に溶解させ、固体の沈殿物を濾過し、真空で乾燥させて、中間体154-I(0.02g、89.00%)を得た。LCMS (方法-P) 保持時間 0.45 分、[M+H] 263.4。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、直接次のステップに用いた。
中間体155は、中間体6と同様の合成方法を用いて、2-ヒドロキシイソニコチンアルデヒド(0.50g、4.06mmol)および6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリル(0.80g、4.06mmol)から開始して合成した(0.25g、25.10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 (s, 3 H) 6.63 - 6.66 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 1.60 Hz, 1 H), 8.05 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 9.03 (s, 1 H), 9.95 (s,1 H), LCMS (方法-D): 保持時間 2.44 分、[M-H] 238.0。
中間体156A:メチル 1-(5-シアノ-4-メチルピリジン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート
中間体156Aは、中間体15Cと同様の合成方法を用いて、6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリル(4.16g、21.11mmol)およびメチル 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(3.00g、21.11mmol)から開始して、白色の固形物として合成した(4.30g、79.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 7.89 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 11.52 (s, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 0.88 分、[M+1] 259.1。
中間体156Bは、中間体93Bと同様の合成方法を用いて、中間体156A(1.10g、4.26mmol)およびヨードメタン(2.65mL、42.6mmol)から開始して、バーガンディー色の固形物として合成した(1.15g、99.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.58 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 8.01 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 1.07 分、[M+1] 273.5。
中間体156Cは、中間体60Bと同様の合成方法を用いて、中間体156B(1.30g、4.77mmol)およびNaBH4(0.90g、23.87mmol)から開始して、バーガンディー色の固形物として合成した(0.80g、69.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 4.36 (br. s., 2 H), 5.25 (br. s., 1 H), 7.28 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 0.69 分、[M+1] 245.4。
中間体156は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体156C(1.50g、6.20mmol)から開始して、白色の固形物として合成した(0.070g、粗製)。LCMS (方法-O): 保持時間 0.92 分、[M+1] 243.5。化合物はさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体157A:(3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール
中間体157Aは、中間体67Aと同様の合成方法を用いて、エチル 3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(2.50g、13.15mmol)およびDIBAL-H(39.40mL、39.40mmol)から開始して合成した(1.40g、71.90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.48 (d, J = 5.02 Hz, 2 H), 4.96 (t, J = 5.27 Hz, 1 H), 6.77 - 7.15 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 13.06 (br. s., 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.394 分、[M+H] 149.2。
中間体157Bは、中間体152Cと同様の合成方法を用いて、中間体157A(1.00g、6.75mmol)および二酸化マンガン(1.17g、13.50mmol)から開始して合成した(1.00g、50.70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.01 - 7.38 (m, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.94 (s, 1 H), 13.94 (br. s., 1 H). LCMS (方法-H): 保持時間 0.54 分、[M-H] 145.0。19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -112.87。
中間体157は、中間体6と同様の合成方法を用いて、中間体157B(0.25g、1.71mmol)および6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリル(0.34g、1.711mmol)から開始して合成した(0.50g、43.50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.66 (s, 3 H), 7.30 - 7.41 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 10.04 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.48 分、[M-H] 261.0。
中間体158A:(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール
中間体158Aは、中間体157Aと同様の合成方法を用いて、エチル 3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(5.00g、27.7mmol)から開始して合成した(2.60g、67.10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 - 0.90 (m, 4 H), 1.78 - 1.94 (m, 1 H), 4.37 (d, J = 5.14 Hz, 2 H), 4.65 (t, J = 5.26 Hz, 1 H), 7.24 - 7.43 (m, 1 H), 12.16 (br. s., 1 H). LCMS (方法-H): 保持時間 0.54 分、[M+H] 208.2。
中間体158Bは、中間体157Bと同様の合成方法を用いて、中間体158A(2.00g、14.48mmol)から開始して合成した(1.20g、39.30%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 - 0.90 (m, 4 H), 2.08 - 2.14 (m, 1 H), 7.98 - 8.19 (m, 1 H), 9.90 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-D): 保持時間 0.57 分、[M+H] 137.1。
中間体158は、中間体6と同様の合成方法を用いて、中間体158B(0.03g、1.83mmol)および6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリル(0.04g、1.836mmol)から開始して合成した(0.03g、52.90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.12 (m, 4 H), 2.50 - 2.52 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 7.94 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 10.05 (s, 1 H). LCMS (方法-H): 保持時間 2.72 分、[M+H] 253.1。
中間体159は、中間体20と同様の合成方法を用いて、2-クロロピリミジン-5-カルボアルデヒド(0.10g、0.70mmol)および4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール(0.10g、0.77mmol)から開始して合成した(0.10g、58.90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (t, J = 1.60 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 1.00 Hz, 1 H), 9.36 (s, 2 H), 10.16 (s, 1 H). LCMS (方法-J): 保持時間 1.80 分、[M+H] 243.0。
2-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド(0.24g、2.21mmol)のACN(25mL)中の攪拌溶液に、2-クロロ-4-メトキシピリミジン-5-カルボニトリル(0.25g、1.47mmol)、次いでK2CO3(0.20g、1.47mmol)を加え、攪拌を環境温度で1時間継続した。反応混合物を水(30mL)で希釈した。固体の沈殿物を濾過し、EtOH(2mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、中間体160(0.15g、粗製)を得た。LCMS (方法-O): 保持時間 0.81 分、[M+H] 244.1。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体161は、中間体20と同様の合成方法を用いて、1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド(0.50g、5.20mmol)および6-クロロ-4-メトキシニコチノニトリル(1.05g、6.24mmol)から開始して合成した(0.30g、25.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.13 (s, 3 H), 7.81 (s, 1 H), 8.83 (s, 2 H), 8.95 (d, J = 1.19 Hz, 1 H), 9.87 (s, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 0.75 分、[M+H] 229.1。
中間体162A:3-(4-ブロモピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン
4-ブロモピリジン-2-アミン(5.00g、28.90mmol)のTHF(50mL)中の攪拌溶液に、2-クロロエチル クロロホルメート(4.47mL、43.30mmol)およびK2CO3(11.98g、87.00mmol)を加え、得られた混合物を70℃で10時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、真空で乾燥するまで濃縮し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、10-20% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体162A(1.40g、20.00%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.13 - 4.20 (m, 2 H), 4.44 - 4.50 (m, 2 H), 7.41 (dd, J = 5.27, 1.76 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 5.52 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 1.51 Hz, 1 H). LCMS (方法-D)、保持時間 1.86 分、[M+H] 243。
中間体162は、中間体23Aと同様の合成方法を用いて、中間体162A(0.15g、0.62mmol)から開始して合成した(0.15g、粗製)。LCMS (方法-O): 保持時間 1.30 分、[M+1] 328.2。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体163A:5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン
文献方法(PCT国際出願第2012037132号)に従って合成した。
中間体163Bは、中間体2Cと同様の合成方法を用いて、中間体163A(20.44g、79.00mmol)および2-クロロピラジン(9.00g、79.00mmol)から開始して合成した(3.20g、49.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.51 (s, 2 H), 8.00 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 8.03, 1.51 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 1.00 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 2.51 Hz, 1 H), 8.81 (dd, J = 2.51, 1.51 Hz, 1 H), 9.38 (d, J = 1.51 Hz, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.11 分、[M+H] 213.0。
中間体163-Iおよび163-IIは、中間体2-Iおよび2-IIと同様の合成方法を用いて、中間体163B(5.50g、25.90mmol)から開始して合成した。ラセミ体は、SFC[Lux Amylose-2(250x4.6mm) 5ミクロン;0.4% DEA/EtOH、流速:3.0g/分、温度:30℃、UV:230nm]によって2つの個々のエナンチオマーに分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43 (d, J = 11.55 Hz, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 2.72 - 2.86 (m, 2 H), 2.92 (d, J = 11.55 Hz, 2 H), 3.81 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.58 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。 LCMS (方法-D): 保持時間 0.39 分、[M+H] 219.1。キラル純度 (方法-XVI): 保持時間 3.11 分、95.80% ee。第二溶出化合物(保持時間 2.40分)は、中間体163-IIとして表され、灰白色の固形物として得た(0.70g、23.30%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43 (d, J = 11.55 Hz, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 2.72 - 2.86 (m, 2 H), 2.92 (d, J = 11.55 Hz, 2 H), 3.81 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.58 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。 LCMS (方法-D) 保持時間 0.53 分、[M+H] 219.1。キラル純度 (方法-XVI): 保持時間 4.82 分、90.00% ee。
中間体164A-I:5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)エチル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン
中間体1-I(10.00g、52.60mmol)のEtOH(150mL)中の攪拌溶液に、1-アミノプロパン-2-オール(11.85g、158.0mmol)を加え、攪拌を50℃で16時間継続した。反応混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテル(50mL)で希釈した。固体の沈殿物を濾過し、真空で乾燥させて、中間体164A-I(8.00g、57.40%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 3 H), 1.98 (br. s., 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.31 - 2.43 (m, 1 H), 2.55 - 2.69 (m, 1 H), 3.47 (br. s., 1 H), 4.46 (br. s., 1 H), 4.97 (br. s., 1 H), 5.38 (d, J = 2.01 Hz, 2 H), 5.42 (br. s., 1 H), 7.65 - 7.70 (m, 2 H), (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-O): 保持時間 0.43 分、[M+H] 266.5。
中間体164A-I(5.00g、18.85mmol)の63% HBr(50mL、921mmol)/水中の攪拌溶液を、90℃で16時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、10% NaOH溶液(100mL)で希釈し、10% MeOH/DCM(2x250mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。ジアステレオマーをSFC[Chiralpak AD-H(250x4.6mm) 5ミクロン;0.2% NH4OH/MeOH、流速:4.0g/分、温度:30℃、UV:235nm]によって個々の異性体に分離した。第一溶出化合物(保持時間 6.20分)は、中間体164-Iと表され、得られた(0.80g、32.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (d, J = 6.02 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.97 - 3.09 (m, 2 H), 3.32 (br. s., 2 H), 3.83 (ddd, J = 10.42, 6.15, 2.51 Hz, 1 H), 4.89 (dd, J = 10.29, 2.26 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 3.51 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。 LCMS (方法-D) 保持時間 0.83 分、[M+H] 248.2。キラル純度 (XXXII): 保持時間 6.00 分、99.00% ee。第二溶出化合物(保持時間 7.80分)は、中間体164-IIと表され、灰白色の固形物として得られた(1.00g、40.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (d, J = 6.02 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.97 - 3.09 (m, 2 H), 3.32 (br. s., 2 H), 3.83 (ddd, J = 10.42, 6.15, 2.51 Hz, 1 H), 4.89 (dd, J = 10.29, 2.26 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 3.51 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-D) 保持時間 0.80 分、[M+H] 248.2。キラル純度 (方法-XXXII): 保持時間 7.62 分、95.00% ee。
中間体165は、中間体4と同様の合成方法を用いて、中間体2-I(0.19g、0.81mmol)および5-ブロモピコリンアルデヒド(0.15g、0.81mmol)から開始して合成した(0.18g、15.54%)。LCMS (方法-D): 保持時間 1.416 分、[M+2H] 404.0。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、直接次のステップに用いた。
中間体166は、中間体144と同様の合成方法を用いて、2-クロロピリミジン-5-カルボアルデヒド(0.50g、3.51mmol)および4H-1,2,4-トリアゾール(0.266g、3.86mmol)から開始して合成した(0.30g、33.20%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (s, 1 H), 9.38 (s, 2 H), 9.58 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.43 分、[M+H] 174.2。
中間体167は、中間体20と同様の合成方法を用いて、6-ブロモニコチンアルデヒド(0.30g、1.61mmol)および4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(0.19g、1.77mmol)から開始して合成した(1.15g、52.10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (d, J = 1.00 Hz, 3 H), 8.15 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 8.45 - 8.50 (m, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 9.03 - 9.07 (m, 1 H), 10.14 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.164 分、[M+H] 213.2。
中間体168は、中間体144と同様の合成方法を用いて、2-クロロピリミジン-5-カルボアルデヒド(0.50g、3.51mmol)および4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(0.41g、3.86mmol)から開始して合成した(0.30g、40.10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (d, J = 1.00 Hz, 3 H), 8.85 (d, J = 1.00 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.54 分、[M+H] 214.0。
中間体169は、中間体144と同様の合成方法を用いて、2-クロロピリミジン-5-カルボアルデヒド(0.10g、0.70mmol)および4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール(0.11g、0.77mmol)から開始して合成した(0.10g、58.90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (t, J = 1.60 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 1.00 Hz, 1 H), 9.36 (s, 2 H), 10.16 (s, 1 H). LCMS (方法-J): 保持時間 1.80 分、[M+H] 243.0。
中間体170は、中間体20と同様の合成方法を用いて、6-ブロモニコチンアルデヒド(0.3g、1.61mmol)および4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(0.19g、1.77mmol)から開始して合成した(0.20g、58.40%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (d, J = 1.00 Hz, 3 H), 8.15 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 8.45 - 8.50 (m, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 9.03 - 9.07 (m, 1 H), 10.14 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.16 分、[M+H] 213.2。
中間体171は、中間体144と同様の合成方法を用いて、4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(0.413g、3.86mmol)中の2-クロロピリミジン-5-カルボアルデヒド(0.50g、3.51mmol)から開始して合成した(0.30、40.10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (d, J = 1.00 Hz, 3 H), 8.85 (d, J = 1.00 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.54 分、[M+H] 214.0。
中間体172は、中間体144と同様の合成方法を用いて、2-クロロピリミジン-5-カルボアルデヒド(0.10g、0.70mmol)および4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール(0.10g、0.77mmol)から開始して合成した(0.10g、58.90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 1.00 Hz, 1 H), 9.36 (s, 2 H), 10.16 (s, 1 H). LCMS (方法-J)、保持時間 1.80 分、[M+H] 243.0。
中間体173は、中間体138と同様の合成方法を用いて、6-ブロモニコチンアルデヒド(0.50g、2.69mmol)および4H-1,2,4-トリアゾール(0.204g、2.96mmol)から開始して合成した(0.30g、49.30%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 8.41 (br. s., 1 H), 8.51 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 9.07 (br. s., 1 H), 9.52 (br. s., 1 H), 10.15 (br. s., 1 H), LCMS (方法-O): 保持時間 0.62 分、[M+H] 175.2。
中間体174-Iは、中間体4と同様の合成方法を用いて、中間体2-I(0.18g、0.77mmol)および5-ブロモピコリンアルデヒド(0.12g、0.64mmol)から開始して合成した(0.22g、24.50%)。LCMS (方法-D): 保持時間 1.02 分、[M+2H] 404.4。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、直接次のステップに用いた。
中間体175A:tert-ブチル 4-アミノ-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
中間体4A(0.20g、0.58mmol)のMeOH(20mL)中の攪拌溶液に、酢酸アンモニウム(0.13g、1.74mmol)を加え、攪拌を環境温度で12時間継続した。得られた溶液に、NaCNBH4(0.07g、1.16mmol)を加え、攪拌を環境温度で8時間継続した。反応混合物を真空で乾燥するまで濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2x40mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をジエチルエーテル(30mL)中に取り込み、固体の沈殿物を濾過し、真空で乾燥させて、中間体175A(0.201g、99.10%)を得た。残留物をジエチルエーテル(30mL)中に取り込み、固体の沈殿物を濾過し、真空で乾燥させて、中間体175A(0.201g、99.10%)を得た。LCMS (方法-I): 保持時間 0.91 分、[M-H] 291.5。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体175A(0.18g、0.52mmol)のDCM(10mL)中の攪拌溶液に、TEA(0.22mL、1.56mmol)、次いでアセチルクロライド(0.06mL、0.78mmol)を0℃で加え、得られた反応混合物を環境温度で2時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をジエチルエーテル(20mL)中に取り込み、固体の沈殿物を濾過し、真空で乾燥させて、中間体175B(0.20g、99.00%)を黄色の固形物として得た。LCMS (方法-I): 保持時間 1.19 分、[M+1] 387.4。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、直接次のステップに用いた。
中間体175は、中間体19-Iと同様の合成方法によって、中間体175B(0.15g、0.38mmol)およびTFA(0.300mL、3.86mmol)から開始して、黄色の固形物として合成した(0.160g、粗製)。LCMS (方法-I): 保持時間 0.38 分、[M+1] 289.6。化合物はさらに精製または特性評価を行わず、直接次のステップに用いた。
中間体176A:1-(4-アミノ-6-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド
中間体176は、中間体6と同様の合成方法を用いて、1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(1.54g、16.04mmol)および2-ブロモ-6-メチルピリジン-4-アミン(3.00g、16.04mmol)から開始して合成した(2.10g、64.70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.31 (s, 3 H), 6.21 - 6.26 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 9.94 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.74 分、[M+1] 203.4。
中間体176Bは、中間体76Aと同様の合成方法を用いて、中間体176A(1.00g、4.95mmol)および2-クロロエチル カルボノクロライド(0.70mL、6.43mmol)から開始して合成した(1.10g、72.10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 (s, 3 H), 3.90 - 3.93 (m, 2 H), 4.41 - 4.43 (m, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 10.59 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 1.14 分、[M+1] 309.2。
中間体176は、中間体76Bと同様の合成方法を用いて、中間体176B(1.00g、3.24mmol)およびNaH(0.26g、6.48mmol)から開始して合成した(0.60g、68.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (s, 3 H), 4.14 (dd, J = 9.04, 7.03 Hz, 2 H), 4.52 (dd, J = 9.04, 7.03 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.90 分、[M+1] 273.1。
中間体177A:1-(6-アミノピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド
中間体177Aは、中間体6と同様の合成方法を用いて、1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(2.00g、20.81mmol)および6-ブロモピリジン-2-アミン(3.60g、20.81mmol)から開始して合成した(2.00g、51.10%)。LCMS (方法-I) 保持時間 0.72 分、[M+H] 189.4。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、直接次のステップに用いた。
中間体177Bは、中間体76Aと同様の合成方法を用いて、中間体177A(0.05g、0.27mmol)および2-クロロエチル カルボノクロライド(0.04mL、0.35mmol)から開始して、黄色の固形物として合成した(0.09g、60.00%)。LCMS (方法-I): 保持時間 1.06 分、[M+1] 295.4。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、直接次のステップに用いた。
中間体177Bは、中間体76Bと同様の合成方法を用いて、中間体177B(0.08g、0.27mmol)およびNaH(0.02g、0.41mmol)から開始して、黄色の固形物として合成した(0.01g、99.90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.20 - 4.41 (m, 2 H), 4.43 - 4.68 (m, 2 H), 7.69 (dd, J = 6.53, 2.01 Hz, 1 H), 7.87 - 8.16 (m, 2 H), 8.33 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.92 分、[M+1] 259.2。
中間体178A:N-(6-(4-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド
中間体178Aは、中間体59と同様の合成方法を用いて、中間体177A(0.40g、2.13mmol)およびメシル-Cl(0.23mL、2.76mmol)から開始して、黄色の固形物として合成した(0.52g、92.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.76 (s, 3 H), 7.82 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 9.04 Hz, 1 H), 8.25 - 8.32 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-I): 保持時間 0.94 分、[M-1] 265.2。
中間体178は、中間体93Bと同様の合成方法を用いて、中間体178A(0.20g、0.75mmol)およびヨードメタン(1.07g、7.51mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.150g、71.20%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.10 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 7.48 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 8.08 (t, J = 8.03 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.93 分、[M+1] 281.1。
中間体179A:3-クロロ-N-((3-クロロプロピル)スルホニル)-N-(2-(4-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)-6-メチルピリジン-4-イル)プロパン-1-スルホンアミド
中間体179Aは、中間体59と同様の合成方法を用いて、中間体176A(0.40g、1.97mmol)および3-クロロプロパン-1-スルホニルクロライド(0.70g、3.96mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.85g、53.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t, J = 7.28 Hz, 4 H), 2.64 (s, 3 H), 3.71 - 3.82 (m, 4 H), 3.86 - 3.96 (m, 4 H), 7.62 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 1.69 分、[M+2H] 485.2。
中間体179A(0.85g、1.76mmol)のTHF(15mL)中の溶液に、NaH(0.141g、3.52mmol)を加え、得られた反応混合物を4時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をジエチルエーテル(30mL)でトリチュレートし、真空で乾燥させて、中間体179B(0.50g、83.00%)を黄色の固形物として得た。LCMS (方法-I): 保持時間 1.11 分、[M+H] 343.2。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体179は、中間体76Bと同様の合成方法を用いて、中間体179B(0.50g、1.46mmol)およびNaH(0.12g、2.92mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.35g、79.54%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 - 2.49 (m, 3 H), 3.60 - 3.69 (m, 3 H), 3.83 - 3.92 (m, 3 H), 7.00 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 1.13 分、[M+H] 307.2。
中間体180A:メチル 1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキシレート
中間体180Aは、中間体15Cと同様の合成方法を用いて、4-ブロモ-2-メトキシピリジン(1.31g、6.99mmol)およびメチル 5-オキソピロリジン-3-カルボキシレート(1.00g、6.99mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(1.50g、86.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.71 - 2.90 (m, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.97 (dd, J = 10.04, 5.52 Hz, 2 H), 4.03 - 4.13 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 6.02, 2.01 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 5.52 Hz, 1 H). LCMS (方法-I) 保持時間 0.90 分、[M+H] 251.4。
中間体180Bは、中間体60Bと同様の合成方法を用いて、中間体180A(1.00g、4.00mmol)およびNaBH4(0.45g、11.99mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.85g、96.00%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.48 (dd, J = 16.56, 6.02 Hz, 1 H), 2.61 - 2.80 (m, 2 H), 3.55 - 3.69 (m, 2 H), 3.73 (dd, J = 10.04, 5.52 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.00 (dd, J = 9.54, 8.03 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 7.25 - 7.47 (m, 1 H), 8.06 (d, J = 6.02 Hz, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-I): 保持時間 0.58 分、[M+H] 223.3。
中間体180Bは、中間体59と同様の合成方法を用いて、中間体180B(0.40g、1.80mmol)およびメシルクロライド(0.17mL、2.16mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.45g、83.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.44 (dd, J = 17.32, 6.78 Hz, 1 H), 2.69 - 2.80 (m, 1 H), 2.83 - 2.95 (m, 1 H), 3.02 - 3.14 (m, 1 H), 3.16 - 3.26 (m, 3 H), 3.64 (dd, J = 10.04, 6.02 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.98 (dd, J = 10.04, 8.03 Hz, 1 H), 4.12 - 4.44 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 7.24 - 7.54 (m, 1 H), 8.10 (d, J = 5.52 Hz, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.84 分、[M+H] 301.3。
中間体I81A-I:(R)-5-(1-ヒドロキシ-2-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)エチル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン
中間体181A-Iは、中間体164A-Iと同様の合成方法を用いて、中間体1-I(1.00g、5.26mmol)および1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(1.00g、11.22mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(1.00、34.70%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.19 (m, 6 H), 2.21 - 2.32 (s, 3 H), 2.60 - 2.67 (m, 2 H), 2.70 - 2.75 (m, 2 H), 4.14 - 4.31 (m, 1 H), 4.97 - 5.12 (m, 1 H), 5.34 - 5.40 (m, 2 H), 5.42 - 5.48 (m,1 H), 7.53-7.80 (m, 2 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-O): 保持時間 0.57 分、[M+H] 280.0。
中間体181B-Iは、中間体4と同様の合成方法を用いて、中間体181A-I(2.00g、7.16mmol)およびベンズアルデヒド(0.91g、8.59mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(1.30g、38.30%)。LCMS (方法-L): 保持時間 0.78 分、[M+1] 370。
中間体181C-Iは、中間体164-Iと同様の合成方法を用いて、中間体181B-I(1.30g、3.52mmol)から開始して、褐色の固形物として合成した(0.45g、26.90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (s, 3 H), 1.43 (s, 3 H), 1.75 - 1.86 (m, 1 H), 1.88 - 2.01 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.56 - 2.70 (m, 1 H), 2.75 - 2.97 (m, 1 H), 3.43 - 3.66 (m, 2 H), 4.97 - 5.15 (m, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.33 - 7.35 (m, 5 H), 7.61 - 7.65 (m, 2 H). LCMS (方法-O): 保持時間 1.67 分、[M+1] 352.4。
中間体181B-I(0.40g、1.14mmol)の、MeOH(40mL)およびTHF(10mL)の混合物中の溶液を、窒素で2分間パージした。10% Pd/C(0.100g、0.09mmol)を加えて、反応混合物をH2雰囲気下、環境温度で16時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテル(50mL)でトリチュレートし、真空で乾燥させて、中間体181-I(0.350g、99.00%)を淡褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.50 - 2.57 (m, 2 H), 2.68 - 2.71 (m, 1 H), 2.95 (dd, J = 12.80、2.26 Hz, 1 H), 4.97 (dd, J = 10.54、2.51 Hz, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 7.50 - 7.80 (m, 2 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-O): 保持時間 0.81 分、[M+1] 262.4。
中間体182A:エチル 1-(5-シアノ-4-メトキシピリジン-2-イル)-4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
中間体182Aは、中間体6と同様の合成方法を用いて、6-クロロ-4-メトキシニコチノニトリル(1.00g、5.93mmol)およびエチル 4-ホルミル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(1.49g、8.90mmol)から開始して、褐色の固形物として合成した(0.50g、21.05%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J = 7.60 Hz, 3 H), 4.18 (s, 3 H), 4.43 (q, J = 7.20 Hz, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 10.26 (s, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 1.11 分、[M+1] 301.4。
中間体182A(0.30g、0.99mmol)の、水(5mL)およびTHF(15mL)の混合物中の溶液に、LiOH(0.48g、1.99mmol)を加え、得られた混合物を環境温度で4時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水(30mL)で希釈し、1N HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去し、中間体182B(0.30g、56.30%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.11 (s, 3 H), 7.65 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-L): 保持時間 1.03 分、[M+1] 273.1。
中間体182B(0.10g、0.37mmol)のDMF(10mL)中の攪拌溶液に、HATU(280mg、0.74mmol)、メタンアミン HCl(0.12g、1.84mmol)、次いでTEA(0.26ml、1.84mmol)を加え、得られた反応混合物を環境温度で16時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体182(0.20g、51.50%)を褐色の固形物として得た。LCMS (方法-O): 保持時間 0.87 分、[M+1] 286.4。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、直接次のステップに用いた。
中間体183は、中間体182と同様の合成方法を用いて、中間体182B(0.20g、0.74mmol)および塩化アンモニウム(0.39g、7.35mmol)から開始して、褐色の固形物として合成した(0.30g、15.05%)。LCMS (方法-O): 保持時間 0.78 分、[M+1] 272。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、直接次のステップに用いた。
中間体184A:6-クロロ-4-(メトキシ-d3)ニコチノニトリル
CD3OD(0.20mL、5.78mmol)およびNaH(0.116g、2.89mmol)の、THF(10mL)中の攪拌溶液に、DMA(20mL)中の4,6-ジクロロニコチノニトリル(1.00g、5.78mmol)を0℃で加えた。得られた反応混合物を環境温度で2時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2x75mL)で希釈した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-24g、0-100% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体184A(0.25g、25.20%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 1.09 分、[M+1] 173.1。
中間体184Bおよび184Cは、中間体20と同様の合成方法を用いて、中間体184A(0.22g、1.28mmol)および中間体28A(0.25g、2.56mmol)から開始して合成した。第一溶出化合物は、中間体184Bと表され、灰白色の固形物として得た(0.12g、40.00%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.68 (s, 2 H), 5.50 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 0.70 分、[M+1] 235.5。第二溶出化合物は、中間体184Cと表され、淡黄色の固形物として得た(0.06g、19.98%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.63 (s, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 0.70 分、[M+1] 235.5。
中間体184は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体184B(0.05g、0.21mm)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.18g、0.43mmol)から開始して、褐色の固形物として合成した(0.05g、99.90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体185A:メチル 6-((((1-アミノエチル)アミノ)オキシ)カルボニル)ニコチネート
5-(メトキシカルボニル)ピコリン酸(0.60g、3.31mmol)のDCM(30mL)中の溶液に、塩化オキサリル(0.580mL、6.62mmol)を加え、得られた反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応液を真空で留去した。残留物をTHF(20mL)中に再溶解させ、TEA(2.31ml、16.56mmol)、次いで(E)-N’-ヒドロキシアセトイミドアミド(0.37g、4.97mmol)を加えた。得られた反応混合物を環境温度で2時間攪拌した。得られた反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、0-100% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体185A(0.18g、22.72%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 1.83 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 6.47 (br. s., 2 H), 8.29 (dd, J = 0.80, 8.40 Hz, 1 H), 8.42 (dd, J = 2.00, 8.00 Hz, 1 H), 9.17 (s, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 0.61 分、[M+1] 238.1。
中間体185(0.15g、0.63mmol)のTHF(15mL)中の攪拌溶液に、1M TBAFのTHF溶液(1.26mL、1.26mmol)を加え、生じた反応混合物を環境温度で18時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-12g、0-40% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体185B(0.14g、100%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.59 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 8.26 (dd, J = 0.80, 8.40 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J = 2.00, 8.00 Hz, 1 H), 9.38 (s, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 0.93 分、[M+1] 220.1。
中間体185Cは、中間体60Bと同様の合成方法によって、中間体185B(0.12g、0.55mmol)およびNaBH4(0.04g、1.00mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.10g、96.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.44 (s, 3 H), 4.65 (d, J = 5.60, 2 H), 5.54 (d, J = 5.60 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 6.80 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H). LCMS (方法-I) 保持時間 0.74 分、[M-H] 192.2。
中間体185は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体185C(0.07g、0.37mm)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.31g、0.73mmol)から開始して、褐色の固形物として合成した(0.10g、39.00%)。LCMS (方法-L): 保持時間 0.78 分、[M+1] 190.0。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、直接次のステップに用いた。
中間体186C:tert-ブチル (5-ブロモピリジン-3-イル)カルバメート
5-ブロモニコチン酸 HCl塩(4.00g、19.80mmol)のトルエン(25mL)中の攪拌溶液に、TEA(13.80mL、99mmol)、次いでジフェニルホスホリルアジド(6.54g、23.76mmol)を加え、得られた混合物を60℃で2時間加熱した。t-ブタノール(25mL)を加えた後、反応混合物を100℃で18時間加熱した。得られた反応混合物を真空で留去し、10% NaHCO3溶液で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、40-80% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体186C(4.00g、74.00%)を褐色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (s, 9 H), 8.17 (s, 1 H), 8.29 (d, J = 1.60 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 1.60 Hz, 1 H), 9.82 (s, 1 H). LCMS (方法-L): 保持時間 1.32 分、[M+2] 274.7。
中間体186C(4.00g、14.65mmol)の、ジオキサン(100mL)および水(10mL)の混合物中の攪拌溶液に、中間体2B(4.82g、17.57mmol)およびCs2CO3(9.54g、29.3mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素で10分間パージし、Pd(Ph3P)4(0.86g、0.73mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃で18時間加熱し、環境温度に冷却した。反応混合物をセライト(登録商標)を介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、0-40% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体186D(5.00g、94.00%)を淡褐色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (s, 9 H), 2.22 (s, 3 H), 5.47 (s, 2 H), 7.47 (d, J = 7.60 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.60 Hz, 1 H), 7.93(d, J = 2.00 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。 LCMS (方法-O): 保持時間 1.12 分、[M+1] 341.5。
中間体186は、中間体118Aと同様の合成方法を用いて、中間体186D(5.00g、14.69mmol)から開始して、褐色の固形物として合成した。2つのジアステレオマーをSFC[Chiralpak ADH(250x4.6mm) 5ミクロン;0.2% NH4OH/MeOH、流速:1.2mL/分、温度:27℃、UV:210nm]によって分離した。第一溶出化合物(保持時間 4.08分)は、中間体186A:Dia-Iと表され、淡黄色の固形物として得た(0.15g、2.96%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 1.45 -1.50 (m, 1 H), 1.81 - 1.96 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.40 - 2.45 (m, 2 H), 2.78 - 2.89 (m, 1 H), 2.94 - 3.11 (m, 2 H), 3.36 - 3.50 (m, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 6.73 - 6.75 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.30 Hz, 1 H). (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-O): 保持時間 0.84 分、[M+1] 347.6。第二溶出化合物(保持時間 7.99分)は、中間体186B:Dia-IIと表され、淡黄色の固形物として得た(0.12g、2.37%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 1.45 -1.50 (m, 1 H), 1.81 - 1.96 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.40 - 2.45 (m, 2 H), 2.78 - 2.89 (m, 1 H), 2.94 - 3.11 (m, 2 H), 3.36 - 3.50 (m, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 6.73-6.75 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-O): 保持時間 0.86 分、[M+1] 347.6。
中間体187A:5-シアノ-4-メチルピコリン酸
中間体187Aは、中間体182Bと同様の合成方法を用いて、メチル 5-シアノ-4-メチルピコリネート(1.00g、5.68mmol)およびLiOH(0.27g、11.35mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.70g、76.00%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 (s, 3 H), 8.07 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS: (方法-I) 保持時間: 0.41 分、[M+1]: 163.3。
中間体187A(0.70g、4.32mmol)のEtOAc(25mL)中の攪拌溶液に、TEA(2.41mL、17.27mmol)、エチル (Z)-2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)アセテート(0.07g、5.18mmol)、次いで1-プロパンホスホン無水物(5.49g、8.63mmol)を0℃で加え、得られた反応混合物を70℃で18時間加熱した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-24g、35%EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体187B(0.50g、44.90%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51 (t, J = 7.03 Hz, 3 H), 2.66 - 2.77 (s, 3 H), 4.59 (q, J = 7.36 Hz, 2 H), 8.39 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H). LCMS (方法-I) 保持時間 1.39 分、[M+H] 259.3。
中間体187Cは、中間体60Bと同様の合成方法を用いて、中間体187B(0.70g、2.71mmol)およびNaBH4(0.20g、5.42mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.25g、42.70%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.62 (s, 3 H), 4.67 (d, J = 4.60 Hz, 2 H), 5.83 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H). LCMS (方法-I) 保持時間 0.74 分、[M-H] 217.0。
中間体187は、中間体59と同様の合成方法を用いて、中間体187C(0.25g、1.16mmol)およびメシルクロライド(0.09mL、1.16mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.15g、6.61%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.37 (s, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 5.01 (s, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 4.80 Hz, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 1.08 分、[M+1] 295.2。
中間体188A:1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
中間体188Aは、中間体2Bと同様の合成方法を用いて、5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.10g、0.53mmol)から開始して、褐色の固形物として合成した(0.75g、60.00%)。LCMS (方法-H): 保持時間 1.08 分、[M+1] 252.2。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、直接次のステップに用いた。
中間体188は、中間体2Cと同様の合成方法を用いて、中間体188A(0.61g、3.27mmol)および6-ブロモニコチンアルデヒドから開始して、褐色の固形物として合成した(0.25g、24.27%)。LCMS (方法-O): 保持時間 0.55 分、[M+1] 215。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、次のステップに直接用いた。
中間体189A:メチル 5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ニコチネート
中間体189Aは、中間体2Cと同様の合成方法を用いて、中間体2B(2.00g、7.30mmol)およびメチル 5-ブロモニコチネート(1.50g、6.90mmol)から開始して、褐色の固形物として合成した(1.30g、63.00%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 5.33 (s, 2 H), 7.43(d, J = 7.60 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 7.60 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 0.68 分、[M+1] 284.1。
中間体189Bは、中間体118Aと同様の合成方法を用いて、中間体189A(1.30g、4.59mmol)から開始して、褐色の固形物として合成した(1.30g、98.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 - 2.06 (m, 1 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.68 - 2.73 (m, 1 H), 2.75 - 2.81 (m, 1 H), 2.83 - 2.92 (m, 1 H), 2.97 - 3.08 (m, 1 H), 3.11 - 3.23 (m, 1 H), 3.28 - 3.35 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 5.36 (s, 2 H), 7.52 (d, J = 8.00 Hz, 1 H) 7.62 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。 LCMS (方法-O): 保持時間 0.65 分、[M+1] 290.1。
中間体189Cは、中間体154A-Iと同様の合成方法を用いて、中間体189B(1.30g、4.50mmol)から開始して合成した(1.00g、70.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.97 - 2.06 (m, 1 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.68 - 2.73 (m, 1 H), 2.75 - 2.81 (m, 1 H), 2.83 - 2.92 (m, 1 H), 2.97 - 3.08 (m, 1 H), 3.11 - 3.23 (m, 1 H), 3.28 - 3.35 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 5.36 (s, 2 H), 7.52 (d, J = 8.00 Hz, 1 H) 7.62 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), LCMS (方法-I): 保持時間 1.28 分、[M+H] 390.3。
中間体189C(2.00g、5.14mmol)のTHF(20mL)中の攪拌溶液に、2M LiBH4のTHF中の溶液(12.84mL、25.70mmol)を加え、得られた反応混合物を70℃で18時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、10% NH4Cl溶液(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。ラセミ体をSFC[Chiralpak ADH(250x4.6mm) 5ミクロン;0.2% NH4OH/MeOH、流速:1.2mL/分、温度:27℃、UV:210nm]によって個々のエナンチオマーに分離した。第一溶出化合物(保持時間 6.12分)は、中間体189-Iとして表され、淡黄色の固形物として得た(0.12g、6.50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.70 - 1.79 (m, 1 H), 1.77 (br. s., 1 H), 1.80 (br. s., 1 H), 2.29 (s, 3 H) 2.64 - 2.78 (m, 1 H), 2.98 (br. s., 1 H), 3.39 - 3.47 (m, 3 H), 4.00 (br. s., 1 H), 4.20 (br. s., 1 H), 4.70 (br. s., 1 H), 5.29 - 5.51 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.30 Hz, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 1.04 分、[M+1] 362.4。第二溶出化合物(保持時間 6.37分)は、中間体189-IIとして表され、淡黄色の固形物として得た(0.04g、2.16%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.70 - 1.79 (m, 1 H), 1.80-1.86 (m.、2 H), 2.32 (s, 3 H) 2.64 - 2.78 (m, 1 H), 2.96 - 2.99 (m.、1 H), 3.39 - 3.47 (m, 3 H), 3.82-3.90 (m.、1 H), 3.94 - 4.16 (m.、1 H), 4.63 (br. s., 1 H), 5.40 - 5.44 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.30 Hz, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 1.07 分、[M+1] 362.4。第三溶出化合物(保持時間 7.7分)は、中間体189-IIIとして表され、淡黄色の固形物として得た(0.08g、4.33%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.77-1.92 (m.、3 H), 2.29 (s, 3 H) 2.64 - 2.78 (m, 1 H), 3.05 - 3.20 (m, 2 H), 3.42- 3.52 (m, 2 H), 3.80 - 4.00 (m, 2 H), 4.55 (br. s., 1 H), 5.4 (s, 2 H), 7.50 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.30 Hz, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 1.04 分、[M+1] 362.4。第四溶出化合物(保持時間 8.38分)は、中間体189-IVとして表され、淡黄色の固形物として得た(0.03g、1.62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.77 - 1.92 (m, 3 H), 2.29 (s, 3 H) 2.64 - 2.78 (m, 1 H), 3.05 - 3.20 (m, 2 H), 3.42 - 3.52 (m, 2 H), 3.80 - 4.00 (m.、2 H), 4.55 (br. s., 1 H), 5.4 (s, 2 H), 7.50 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.30 Hz, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 1.07 分、[M+1] 362.4。
中間体190A:tert-ブチル 3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-4-((メチルカルバモイル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
中間体52A(0.30g、0.86mmol)のTHF(25ml)中の攪拌溶液に、NaH(41.6mg、1.73mmol)、次いでCDI(0.21g、1.30mmol)を0℃で加え、反応混合物を環境温度で10分間攪拌した。得られた反応混合物に、メチルアミン ヒドロクロライド(0.23g、3.46mmol)を加え、環境温度で攪拌を18時間継続した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、0-80% EtOAc/n-ヘキサン)で精製し、中間体190A(0.15g、43.00%)を褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.77 - 3.17 (m, 3 H), 3.69 - 3.95 (m, 1 H), 3.98 - 4.19 (m, 2 H), 5.07 - 5.30 (m, 1 H), 5.40 (d, J = 5.02 Hz, 2 H), 6.57 - 6.90 (m, 1 H), 7.54 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.53 Hz, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 1.16 分、[M-56] 349.5。
中間体190:
中間体190は、中間体38-Iと同様の合成方法を用いて、中間体190A(0.15g、0.37mmol)から開始して合成した(0.80g、0.55mmol)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.77 - 3.17 (m, 3 H), 3.69 - 3.95 (m, 1 H), 3.98 - 4.19 (m, 2 H), 5.07 - 5.30 (m, 1 H), 5.40 (d, J = 5.02 Hz, 2 H), 6.57 - 6.90 (m, 1 H), 7.54 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-O): 保持時間 0.44 分、[M+1] 305.5。
中間体191A:エチル 2-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-2H-テトラゾール-5-カルボキシレート
4-アミノ-2-メチルベンゾニトリル(1.00g、7.57mmol)の、EtOH(10mL)および水(10mL)の混合物中の攪拌溶液に、0℃で、濃縮HCl(4.60mL、151mmol)および亜硝酸ナトリウム(1.04g、15.13mmol)を加えた。得られた反応混合物を0℃で20分間攪拌した。他の50mL丸底フラスコに、EtOH(20mL)、ベンゼンスルホノヒドラジド(1.30g、7.57mmol)、次いでエチル 2-オキソアセテート(1.545g、15.13mmol)を加え、反応混合物を環境温度で1時間攪拌した。反応混合物を真空で留去し、(エチル(E)-2-(2-(フェニルスルホニル)ヒドラゾノ)アセテートを得て、これをピリジン(12.24mL、15mmol)中に溶解させ、反応(ジアゾ化)の第一セットを含む反応混合物に加えた。得られた反応混合物を環境温度で18時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで真空で濃縮し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-24g、35-55% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体191A(0.15g、7.71%)を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.48 (t, J = 7.20 Hz, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 4.55 (q, J = 6.90 Hz, 2 H), 8.0 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 8.22 (m, 1 H) 8.33 (s, 1 H). LCMS (方法-I) 保持時間 1.60 分、[M+H] 258.1。
中間体191Bは、中間体60Bと同様の合成方法を用いて、中間体191A(0.15g、0.58mmol)から開始して合成した(0.12g、83.00%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.50 (s, 3 H), 4.81 (d, J = 6.00 Hz, 2 H), 5.81 (t, J = 6.00 Hz, 1 H), 8.09 (s, 2 H) 8.25 (s, 1 H). LCMS (方法-I) 保持時間 0.97 分、[M+H] 216.4。
中間体191は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体191B(0.12g、0.56mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.35g、0.84mmol)から開始して合成した(0.08g、67.30%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.66 (s, 3 H), 8.11 - 8.16 (m, 1 H), 8.18 (d, J = 2.51 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 10.27 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.87 分、[M-H] 212.0。
中間体192A:1-(4-アミノピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド
中間体192Aは、中間体6と同様の合成方法を用いて、1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(0.80g、8.33mmol)および2-ブロモピリジン-4-アミン(1.44g、8.33mmol)から開始し、淡黄色の固形物として合成した(0.40g、26.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.49 - 6.53 (m, 3 H), 7.12 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 5.52 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 1.00 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 0.73 分、[M+H] 189.1。
中間体192Bは、中間体76Aと同様の合成方法を用いて、中間体192A(0.30g、1.60mmol)および2-クロロエチル クロロホルメート(0.27g、1.91mmol)から開始し、淡黄色の固形物として合成した(0.20g、43.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.89 - 3.93 (m, 2 H), 4.41 - 4.45 (m, 2 H), 7.47 (dd, J = 5.52, 2.01 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 6.02 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 10.66 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.92 分、[M+H] 295。
中間体192は、中間体76Bと同様の合成方法を用いて、中間体192B(0.15g、0.51mmol)およびNaH(0.02g、1.018mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.10g、56.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.16 (dd, J = 8.93、6.97 Hz, 2 H), 4.50 - 4.55 (m, 2 H), 7.52 (dd, J = 5.75、2.08 Hz, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 8.47 (d, J = 5.87 Hz, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.20 分、[M+H] 259.1。
実施例113-Iは、中間体23Bと同様の合成方法を用いて、中間体55-I(0.20g、0.47mmol)および中間体53(0.26g、0.98mmol)から開始して、白色の固形物として合成した(0.02g、32.30%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 2.60 (br. s., 2 H), 2.84 (br. s., 2 H), 2.98 (br. s., 1 H), 3.71 - 3.96 (m, 2 H), 4.16 (br. s., 1 H), 5.37 (br. s., 2 H), 7.65 (m, J = 8.00 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS/HPLC (方法-S): 保持時間 1.69 分、[M+H] 460.2、純度: 100%。(方法-R): 保持時間 1.25 分、 [M+H] 460.2、純度: 96.09%。
実施例114-Iは、実施例1-Iと同様の合成方法を用いて、中間体72(0.02g、0.919mmol)および中間体6(0.02g、0.707mmol)から開始して合成した。ラセミ体をSFC[Luxセルロース-2(250x21.5mm) 5ミクロン;0.1% DEA/IPA+ACN(10:90)、流速:1.0g/分、温度:30℃、UV:235nm]によって個々のエナンチオマーに分離した。第一溶出化合物(保持時間 7.34分)は、実施例114-Iとして表され、灰白色の固形物として得た(0.01g、3.86%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (s, 3 H), 1.62 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 1.79 (td, J = 12.80, 4.3 Hz, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.46 -2.39 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 4 H), 2.64 - 2.60 (m, 1 H), 2.71 (d, J = 10.80 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J = 11.20, 3.4 Hz, 1 H), 3.58 - 3.50 (m, 2 H), 4.34 (br. s., 1 H), 5.45 - 5.23 (m, 2 H), 7.58 (d, J = 7.80 Hz, 1 H), 7.88 - 7.75 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H). HPLC/ LCMS (方法-R): 保持時間 1.14 分、[M+H] 458.2、純度: 100%。(方法-S): 保持時間 1.46 分、[M+H] 458.2、純度: 100%。キラル純度 (方法-XXVIII): 保持時間 7.34 分、100% ee。
実施例115-Iは、実施例1-Iと同様の合成方法を用いて、中間体71-I(0.15g、0.61mmol)および中間体6(0.10g、0.47mmol)から開始して合成した(0.01g、5.86%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.67 (d, J = 6.10 Hz, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.66 (d, J = 10.80 Hz, 1 H), 3.08 - 2.86 (m, 3 H), 3.17 (d, J = 5.10 Hz, 1 H), 3.61 (br. s., 2 H), 4.31 (br. s., 1 H), 5.35 (s, 2 H), 7.66 (s, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS/HPLC (方法-R): 保持時間 1.04 分、[M+H] 443.2、純度: 98.77%。(方法-S): 保持時間 1.46 分、[M+H] 443.2、純度: 98.63%。キラル純度 (方法-V): 保持時間 7.99 分、97.93% ee。
実施例116-Iは、実施例1-Iと同様の合成方法を用いて、中間体73-I(0.02g、0.92mmol)および中間体6(0.03g、0.14mmol)から開始して合成した(0.01g、15.60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.24 (s, 1 H), 2.03(t, J = 11.10 Hz, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.64 - 2.56 (m, 4 H), 2.78 (d, J = 10.30 Hz, 1 H), 3.29 (d, J = 4.20 Hz, 1 H), 3.54 - 3.38 (m, 3 H), 4.42 (d, J = 6.10 Hz, 1 H), 5.44 - 5.29 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.80 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H). HPLC/LCMS (方法-R): 保持時間 1.12 分、[M+H] 472.3、純度: 96.20%。(方法-S): 保持時間 1.82 分、[M+H] 472.3、純度: 94.72%。キラル純度 (方法-V): 保持時間 4.17 分、100% ee。
実施例117-Iは、中間体15Cと同様の合成方法を用いて、中間体75(0.07g、0.204mmol)および6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリル(0.05g、0.245mmol)から開始して合成した(0.02g、21.10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (d, J = 6.10 Hz, 3 H), 1.24 (s, 1 H), 1.95 - 1.74 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.61 - 2.53 (m, 3 H), 2.83 (d, J = 10.3 Hz, 2 H), 2.96 (br. s., 1 H), 3.48 (s, 2 H), 4.16 (d, J = 9.00 Hz, 1 H), 5.46 - 5.30 (m, 2 H), 7.66 (d, J = 7.80 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 7.80 Hz, 1 H), 8.24 - 8.15 (m, 1 H), 8.84 (s, 1 H). LCMS/HPLC (方法-R): 保持時間 0.93 分、[M+H] 460.2、純度: 97.01%。(方法-S): 保持時間 1.42 分、[M+H] 460.2、純度: 95.11%。
中間体131-I(0.05g、0.12mmol)のTHF(10mL)中の攪拌溶液に、TEA(0.03mL、0.25mmol)、次いでCDI(0.03g、0.18mmol)を加え、得られた反応混合物を70℃で1時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2x40mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をHPLC[XBridge C18(19x150mm) 5ミクロン;溶媒A:0.1% TFA;溶媒B:アセトニトリル;勾配:25分にわたり、10-40%B、流速:15mL/分、保持時間 13.72分、UV:240nm]によって精製し、実施例118-I(0.012g、20.41%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.93 (dd, J = 8.93, 6.48 Hz, 1 H), 3.87 (t, J = 8.93 Hz, 1 H), 4.13 - 4.34 (m, 2 H), 5.06 (t, J = 7.09 Hz, 1 H), 5.31 - 5.45 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H). LCMS/HPLC (方法-S): 保持時間 1.60 分、[M+H] 429.1、純度: 96.70%。(方法-R): 保持時間 1.61 分、[M+H] 429.1、純度: 97.92%。キラル純度 (方法-XVIII:): 保持時間 13.72 分、95.00% ee。
中間体131-I(0.06g、0.15mmol)のピリジン(0.50mL)中の攪拌溶液に、スルファミド(0.30g、0.30mmol)を加え、得られた反応混合物を125℃で16時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をHPLC[Sunfire OBD-C18(30x250mm) 5ミクロン;溶媒A:10mM 酢酸アンモニウム;溶媒B:アセトニトリル;勾配:12分にわたり、20-50%B、流速:25mL/分、保持時間 17.55分、UV:240nm]によって精製し、実施例119-I(0.02g、24.55%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.94 (dd, J = 9.90, 7.70 Hz, 1 H), 3.92 - 4.08 (m, 2 H), 4.20 (d, J = 14.43 Hz, 1 H), 5.11 (q, J = 7.42 Hz, 1 H), 5.30 - 5.43 (m, 2 H), 7.65 - 7.78 (m, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 7.09 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), LCMS/HPLC (方法-S): 保持時間 1.42 分、 [M+H] 465.1、純度: 100%。(方法-R): 保持時間 1.41 分、 [M+H] 465.1、純度: 100 %。[M+H] 465.1、キラル純度 (方法-XVIII): 保持時間 17.55分、97.25% ee。
実施例120-Iは、中間体23Bと同様の合成方法を用いて、中間体96-I(0.15g、0.36mmol)および中間体102(0.01g、0.36mmol)から開始して合成した(0.02g、11.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J = 5.90 Hz, 3 H), 1.68 - 1.82 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.76 (t, J = 10.00 Hz, 2 H), 2.99 (br. s., 1 H), 3.52 - 3.65 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 4.17 (d, J = 9.00 Hz, 1 H), 5.27 - 5.46 (m, 2 H), 7.07 (d, J = 9.80 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.10 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.10 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.20 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 9.80 Hz, 1 H), 8.57 (br. s., 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS/HPLC (方法-S): 保持時間 1.17 分、[M+H] 446.2、純度: 100%。(方法-R): 保持時間 0.60 分、[M+H] 446.2、純度: 99.60%。キラル純度 (方法- XI): 保持時間 12.50 分、100% ee。
中間体101(0.100g、0.325mmol)のACN(6mL)中の攪拌溶液に、中間体2-I(0.08g、0.36mmol)、次いでK2CO3(0.09g、0.65mmol)を加え、得られた反応混合物を環境温度で4時間攪拌した。反応混合物をACN(20mL)で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を真空で留去して、残留物をHPLC[Sunfire OBD(250x30mm) 5ミクロン;溶媒A:10mM 酢酸アンモニウム;溶媒B:アセトニトリル、勾配:15.5分にわたり、30-100%B、保持時間-12.07、UV:254nm]によって精製し、ラセミ体を得て、これを超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)[Chiralpak OJ-H(250x21mm) 5ミクロン;0.2% NH4OH/MeOH+ACN(1:1)、流速:70.0mL/分。温度:30℃、UV:290nm]によって2つの個々のエナンチオマーに分離した。第一溶出化合物(保持時間 5.9分)は、実施例121-Iとして表され、白色の固形物として得た(0.02g、12.20%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (d, J = 7.00 Hz, 3 H), 1.87 (t, J = 10.30 Hz, 1 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 2.75 (d, J = 11.00 Hz, 1 H), 2.83 - 2.92 (m, 2 H), 2.99 (br. s., 1 H), 4.07 (d, J = 7.00 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 7.61 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。HPLC (方法-P): 保持時間 7.92 分、純度: 97.9 %。(方法-Q): 保持時間 6.98 分、純度: 98.0 %。LCMS (方法-D): 保持時間 1.73 分、[M+H] 444.2。キラル純度 (方法-XX): 保持時間 4.79 分、99.5 % ee。第二溶出化合物(保持時間 7.70分)は、実施例121-IIとして表され、白色の固形物として得た(0.02g、12.90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (d, J = 7.00 Hz, 3 H), 1.87 (t, J = 10.30 Hz, 1 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 2.75 (d, J = 11.00 Hz, 1 H), 2.83 - 2.92 (m, 2 H), 2.99 (br. s., 1 H), 4.07 (d, J = 7.00 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 7.61 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。HPLC (方法-P): 保持時間 7.83 分、純度: 98.20 %。(方法-Q): 保持時間 7.02 分、純度: 98.8%。LCMS (方法-D): 保持時間 1.84 分、[M+H] 444.2。キラル純度 (方法-XX): 保持時間 6.34 分、98.60 % ee。
実施例122-Iは、中間体20と同様の合成方法を用いて、中間体97(0.03g、0.09mmol)および6-ブロモ-4-メチルニコチノニトリル(0.02g、0.110mmol)から開始して合成した(0.02g、28.40%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 -1.35 (m, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.59 - 2.70 (m, 4 H), 3.14 - 3.26 (m, 3 H), 3.93 (s., 3 H), 4.78 (br. s., 1 H), 5.38 - 5.56 (m, 2 H), 7.80 (d, J = 7.80 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 7.80 Hz, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 1 H), 8.92 - 8.99 (m, 1 H), 9.59 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS/HPLC (方法-S): 保持時間 1.86 分、[M+H] 444.2、純度: 96.60%。(方法-R): 保持時間 1.19 分、[M+H] 444.2、純度: 93.30%。キラル純度 (方法-VIII): 保持時間 4.64 分、100% ee。
103(ジアステレオマー-I)(0.06g、0.23mmol)のACN(5mL)中の溶液に、中間体104(0.08g、0.34mmol)、次いでK2CO3(0.13g、0.91mmol)を加え、得られた反応混合物を60℃で12時間加熱した。反応混合物をACN(20mL)で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を真空で留去し、残留物をHPLC[Intersil ODS(250x20mm) 5ミクロン;溶媒A:10mM 酢酸アンモニウム;溶媒B:アセトニトリル、勾配:16分にわたり、20-100%B、保持時間:11.8、UV:220]によって精製し、ラセミ混合物を得て、これを超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)[Lux amylose-2(250x21mm) 5ミクロン;0.2%NH4OH/MeOH+アセトニトリル(1:1)、流速:70.0mL/分、温度:30℃、UV:240nm]によって2つの個々のエナンチオマーによって分離した。第一溶出化合物(保持時間 6.38)は、実施例123-Iとして表され、灰白色の固形物として得た(0.005g、4.60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 - 1.90 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.58 (s, 4 H), 2.60 - 2.62 (m, 1 H), 2.75 (dd, J = 10.79, 2.26 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J = 11.55, 3.01 Hz, 1 H), 3.44 - 3.49 (m, 1 H), 3.68 - 3.73 (m, 1 H), 3.78 - 3.83 (m, 1 H), 3.87 (d, J = 15.06 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 4.70 (t, J = 5.27 Hz, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 7.59 - 7.63 (m, 1 H), 7.70 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。HPLC (方法-P): 保持時間 9.77 分、純度: 98.80%。(方法-Q): 保持時間 7.95 分、純度: 97.0%。LCMS (方法-D): 保持時間 1.55 分、[M+H] 459.2。キラル純度 (方法-XIII) 保持時間 7.20 分、100% ee。第二溶出化合物(保持時間 9.20分)は、実施例123-IIとして表され、灰白色の固形物として得た(0.005g、4.60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 - 1.90 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.58 (s, 4 H), 2.60 - 2.62 (m, 1 H), 2.75 (dd, J = 10.79, 2.26 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J = 11.55, 3.01 Hz, 1 H), 3.44 - 3.49 (m, 1 H), 3.68 - 3.73 (m, 1 H), 3.78 - 3.83 (m, 1 H), 3.87 (d, J = 15.06 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 4.70 (t, J = 5.27 Hz, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 7.59 - 7.63 (m, 1 H), 7.70 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。HPLC (方法-P): 保持時間 9.96 分、純度: 99.30%。(方法-Q): 保持時間 8.13 分、 純度: 98.70%。LCMS (方法-D): 保持時間 1.55 分、[M+H] 459.2。キラル純度 (方法-XIII) 保持時間 10.25 分、100% ee。
中間体193A:メチル 5-シアノ-4-メトキシピコリネート
中間体193Aは、中間体16Aと同様の合成方法を用いて、6-クロロ-4-メトキシニコチノニトリル(10.00g、59.30mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(6.00g、52.60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.93 (s, 3 H), 4.11 (s, 3 H), 7.82 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.79 分、[M+H] 192.9。
メチル 5-シアノ-4-メトキシピコリネート(3.00g、15.61mmol)の、THF(50mL)およびEtOH(50mL)の混合物中の攪拌溶液に、塩化カルシウム(4.33g、39.00mmol)、次いでNaBH4(2.36g、62.40mmol)を加え、得られた反応混合物を環境温度で16時間攪拌した。反応混合物を真空で乾燥するまで濃縮し、飽和NaHCO3溶液(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去して、中間体193B(1.80g、70.20%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.02 (s, 3 H), 4.60 (d, J = 3.00 Hz, 2 H), 5.72 (t, J = 3.50 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.56 分、[M+H] 164.9。
中間体193Cは、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体193B(1.80g、10.96mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(6.98g、16.45mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(1.70g、96.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.12 (s, 3 H), 7.70 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体193Dは、中間体110Bと同様の合成方法を用いて、中間体193C(1.05g、6.48mmol)およびヒドロキシルアミン ヒドロクロライド(0.54g、7.77mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.90g、78.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.04 (s, 3 H), 7.50 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 12.14 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.73 分、[M+H] 177.9。
中間体193Eは、中間体110Cと同様の合成方法を用いて、中間体193D(0.77g、3.75mmol)およびプロプ-2-イン-1-オール(0.14g、2.54mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.15g、25.50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.12 (s, 3 H), 4.66 (d, J = 5.00 Hz, 2 H), 5.77 (t, J = 5.00 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H). LCMS (方法-I): 保持時間 0.84 分、[M+H] 232.0。
中間体193は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体193E(0.19g、0.82mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.52g、1.23mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.17g、90.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.12 (s, 3 H), 7.94 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体194A:1-(ジフルオロメチル)-4-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
中間体194Aは、中間体42と同様の合成方法を用いて、中間体28A(0.13g、1.33mmol)および中間体58A(0.30g、1.33mmol)から開始して、灰白色の固形物として合成した(0.20g、61.70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.62 (d, J = 5.52 Hz, 2 H), 5.42 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.85 - 8.04 (m, 1 H), 8.07 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 101.0。LCMS (方法-D): 保持時間 0.54 分、[M+H] 243.0。
中間体194は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体194A(0.20g、0.82mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.70g、1.65mmol)から開始して合成した(0.08g、40.40%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H), 7.70 - 8.07 (m, 1 H), 8.12 - 8.18 (m, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H). LCMS (方法-J): 保持時間 0.98 分、[M+H] 241.0。
中間体195A:4-クロロピリミジン-2-カルボアルデヒド
4-クロロピリミジン-2-カルボニトリル(0.25g、1.79mmol)のTHF(5mL)中の攪拌溶液に、1M DIBAL-H/ヘプタン(1.79mL、1.79mmol)を-78℃で加え,得られた反応混合物を環境温度で3時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(20mL)で希釈し、10% MeOH/DCM(2x30mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(20mL)で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去し、中間体195A(0.100g、粗製)を得た。LCMS (方法-D): 保持時間 0.42 分 [M+H] 143.2。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、直接次のステップに用いた。
中間体195Bは、中間体4Bと同様の合成方法を用いて、中間体195A(1.70g、11.93mmol)およびDAST(3.15mL、23.85mmol)から開始して合成した(0.80g、36.70%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.44 - 6.80 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 5.40 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 5.40 Hz, 1 H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -118.95。化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体195B(0.01g、0.06mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中の攪拌溶液に、K2CO3(0.02g、0.122mmol)、次いで1H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド(0.01g、0.09mmol)を加え、得られた反応混合物を80℃で12時間攪拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライト(登録商標)を介して濾過し、酢酸エチル(10mL)で洗浄した。濾液を真空で留去して、中間体195(0.005g、36.70%)を得た。LCMS (方法-D): 保持時間 0.92 分、[M+H] 225.2。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.54 - 6.81 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 9.02 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 10.01 (s, 1 H). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -119.25。
中間体196A:エチル 2-(4-シアノ-3-メトキシフェニル)-2H-テトラゾール-5-カルボキシレート
中間体196Aは、中間体191Aと同様の合成方法を用いて、4-アミノ-2-メトキシベンゾニトリル(1.00g、6.75mmol)から開始して、褐色の固形物として合成した(0.15g、7.71%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 - 1.52 (t, J = 6.80 Hz, 3 H), 4.09 (s, 3 H), 4.56 - 4.62 (m, 2 H), 7.79 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 1.60 Hz, 1 H), 7.91 - 7.94 (m, 1 H). LCMS (方法-I) 保持時間 1.60 分、[M+H] 274.2。
中間体196Bは、中間体60Bと同様の合成方法を用いて、中間体196A(0.13g、0.48mmol)およびNaBH4(0.07g、1.90mmol)から開始して合成した(0.06g、54.50%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.07 (s, 3 H), 4.82 (d, J = 7.20 Hz, 2 H), 5.84 (t, J = 8.00 Hz, 1 H), 7.80 - 7.86 (m, 2 H), 8.06 (m, 1 H). LCMS (方法-I) 保持時間 1.52 分、[M+H] 232.2。
中間体196は、中間体9と同様の合成方法を用いて、中間体196B(0.10g、0.43mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン(0.37g、0.86mmol)から開始して合成した(0.95g、粗製)。LCMS (方法-I): 保持時間 1.29 分、[M-H] 228.2。化合物をさらに精製または特性評価を行わず、直接次のステップに用いた。
中間体197A:6-(4-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-4-メトキシニコチノニトリル
中間体93C(0.50g、1.92mmol)の酢酸エチル(20mL)中の溶液を窒素で2分間パージした。10% Pd/C(0.10g、0.96mmol)を加え、反応混合物をH2雰囲気下、環境温度で20時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を介して濾過し、濾液を真空で濃縮し、中間体197A(0.25g、47.10%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.83 (s, 3 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.62 - 3.73 (m, 2 H), 3.79 (dd, J = 10.79, 5.27 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.97 - 4.04 (m, 1 H), 4.98 (t, J = 5.52 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.22 分、[M+H] 263.2。
中間体197は、中間体59と同様の合成方法を用いて、中間体197A(0.20g、0.76mmol)およびメシルクロライド(0.07mL、0.91mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.24g、81.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.87 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.80 (dd, J = 10.79, 4.77 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 4.02 - 4.09 (m, 1 H), 4.10 - 4.16 (m, 1 H), 4.36 (dd, J = 11.04, 3.51 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J = 11.04, 3.01 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.69 分、[M+H] 340.9。
中間体198A:1-(tert-ブチル) 4-メチル 3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1,4-ジカルボキシレート
メチル 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(5.00g、35.20mmol)のMeCN(25mL)中の溶液に、K2CO3(4.86g、35.20mmol)、次いでBOC2O(8.17mL、35.2mmol)を0℃で加え、得られた反応混合物を環境温度で14時間攪拌した。反応混合物をMeCN(50mL)で希釈し、K2CO3(14.55g、105.00mmol)、ヨードメタン(6.58mL、105.00mmol)を加え、得られた反応混合物を環境温度でさらに14時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、10-20% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体198A(3.70g、41.10%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (s, 9 H), 3.30 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 7.40 (s, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 1.17 分、[M-55] 201.2。
中間体198A(3.70g、14.44mmol)のDCM(20mL)中の攪拌溶液に、0℃でTFA(10mL、130mmol)を加え、得られた混合物を環境温度で2時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテル(50mL)に溶解させ、固体の沈殿物を濾過し、真空で乾燥させて、中間体198B(0.22g、98.00%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.30 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 5.33 (br. s., 1 H), 7.38 (s, 1 H), 10.96 (br. s., 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 0.16 分、[M+H] 156.9
中間体198Cは、中間体75Aと同様の合成方法を用いて、中間体198B(2.00g、12.81mmol)およびトリチルクロライド(4.29g、15.37mmol)から開始して、白色の固形物として合成した(2.90g、56.80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.27 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 7.11-7.40 (m, 16 H). LCMS (方法-D): 保持時間 3.28 分、[M+H] 399.2。
中間体198C(5.00g、12.55mmol)のTHF(40mL)中の攪拌溶液に、LiBH4/THFの2M 溶液(18.82mL、37.6mmol)を0℃で加え、得られた反応混合物を環境温度で14時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、50-80% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体198D(3.30g、71.00%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.06 (s, 3 H), 4.21 (d, J = 6.80, 2 H), 5.03 (t, J = 14.00, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.09-7.17 (m, 6 H), 7.22 - 7.37 (m, 9 H). LCMS (方法-D): 保持時間 2.42 分、[M+H] 371.2。
中間体198Eは、中間体59と同様の合成方法を用いて、中間体198D(2.00g、5.40mmol)およびメシル-Cl(0.50mL、6.48mmol)から開始して合成した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.04-3.13 (s, 3 H), 3.16-3.28 (s, 3 H), 4.38 (s, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 7.20-7.38 (m, 15 H). LCMS: 化合物は十分にイオン化されていなかった。
中間体51-I(0.50g、2.02mmol)のMeCN(40mL)中の攪拌溶液に、中間体198E(0.70g、1.56mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.234g、1.561mmol)、K2CO3(0.647g、4.68mmol)、次いで4-メチル-1H-イミダゾール(0.18g、2.21mmol)を加え、得られた混合物を65℃で4時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライト(登録商標)を介して濾過し、濾液を真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、5-10% MeOH/CHCl3)によって精製し、中間体198F-I(0.30g、32.10%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98-1.11 (m, 3 H), 2.16 - 2.28 (m, 3 H), 2.34 - 2.47 (m, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 2.63 - 2.79 (m, 3 H), 2.87 (br. s., 1 H), 3.09 (s, 3 H), 3.17 - 3.30 (m, 1 H), 4.04 (d, J = 14.00, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 6.06 (s, 1 H), 7.10-7.32 (m, 15 H), 7.67 (d, J = 10.80, 1 H), 7.80 (d, J = 10.40, 1 H). LCMS (方法-O): 保持時間 1.87 分、[M+H] 599.3。
中間体198-Iは、中間体198Bと同様の合成方法を用いて、中間体198F-I(1.00g、1.67mmol)およびTFA(5mL、64.90mmol)から開始して合成した(0.55g 93.20%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (d, J = 3.00、3 H), 2.17 - 2.45 (m, 3 H), 2.96 - 3.26 (m, 5 H), 3.27 - 3.44 (m, 5 H), 4.70 (br. s., 1 H), 5.39 - 5.53 (m, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 7.29-7.33 (m, 1 H), 7.79 - 7.91 (m, 2 H), 8.49 - 8.84 (m, 1H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。 LCMS (方法-O): 保持時間 0.57 分、[M+H] 357.1.
実施例266-Iは、中間体15Cと同様の合成方法を用いて、中間体198-I(0.08g、0.23mmol)および4-ブロモ-2-メチルピリジン(0.05g、0.27mmol)から開始して合成した(0.02g、18.73%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d, J = 4.90 Hz, 3 H), 1.75 (br. s., 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.87 (br. s., 2 H), 2.98 (br. s., 1 H), 3.28 (s, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 4.18 (br. s., 1 H), 5.52 - 5.29 (m, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.78 - 7.54 (m, 3 H), 7.82 (d, J = 8.10 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 5.40 Hz, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS/HPLC (方法-R): 保持時間 0.83 分、[M+H] 448.3、純度: 97.78%。(方法-S): 保持時間 1.34 分、[M+H] 448.3、純度: 97.09%。キラル純度 (方法-XVIII:): 保持時間 13.72 分、95.00% ee。
中間体199A-I:tert-ブチル (3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル-3-d)ピペラジン-1-カルボキシレート
中間体51-I(1.50g、4.33mmol)のTHF(150mL)中の攪拌溶液に、1M LiHMDS/THF(21.65mL、21.65mmol)を加え、反応混合物を環境温度で30分間攪拌した。得られた反応混合物にD2O(5.09mL、281mmol)を加え、環境温度で攪拌を15分間継続した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-40g、60-80% EtOAc/n-ヘキサン)によって精製し、中間体I99A-I(1.00g、33.20%)を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 2.32 (s, 3 H), 2.42 (br s, 1 H), 2.70 - 2.88 (m, 2 H), 3.91 - 4.04 (m, 3 H), 5.37 - 5.44 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 7.90 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 7.90 Hz, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-D): 保持時間 2.46 分、[M+H] 348.2。
中間体199B-Iは、中間体199B-Iと同様の合成方法を用いて、中間体I99A-I(1.00g、2.89mmol)および1M LiHMDS(14.39mL、14.39mmol)から開始して、白色の固形物として合成した(0.40g、39.80%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 2.32 (s, 3 H), 2.42 (br s、1 H), 2.70 - 2.88 (m, 2 H), 3.91 - 4.04 (m, 3 H), 7.69 (d, J = 7.90 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 7.90 Hz, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-D): 保持時間 2.47 分、[M+H] 349.2。モノDおよびジDの同位体比を1H NMRによって決定した。
中間体199-Iは、中間体198Bと同様の合成方法を用いて、中間体199C-I(0.20g、0.57mmol)およびTFA(0.88mL、11.48mmol)から開始して、淡黄色の固形物として合成した(0.18g、87.00%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (d, J = 6.00 Hz, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 3.0 - 3.20 (m, 2 H), 3.55 - 3.68 (m, 3 H), 4.86 (br.、s.、1 H), 7.88 - 7.82 (m, 2 H), (2つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。LCMS (方法-J): 保持時間 0.40 分、[M+H] 249.2。
実施例83-I(0.10g、0.22mmol)のTHF(10mL)中の攪拌溶液に、-50℃で、1M LiHMDS/THF(1.13mL、1.13mmol)をお加え、反応混合物を同じ温度で10分間攪拌した。得られた反応溶液に、D2O(2.0mL、113mmol)を加え、-50℃で攪拌を10分間継続した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Redisep-24g、3-4% MeOH/DCM)によって精製し、中間体200-I(0.045g、40.00%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J = 5.60 Hz, 3 H), 1.75 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.38 - 2.41 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.75 - 2.86 (m, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 4.05 - 4.29 (m, 1 H), 5.34 - 5.37 (m, 1 H), 7.50 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.00 Hz, 1 H), 8.07 - 8.26 (m, 2 H), 8.87 - 9.03 (m, 1 H). LCMS (方法-D): 保持時間 1.15 分、[M+H] 445.0。モノDおよびジDの同位体比(27:73)を、1H NMRによって決定した。
実施例277-Iは、中間体96-Iと同様の合成方法を用いて、中間体199-I(0.05g、0.188mmol)および中間体28(0.04g、0.188mmol)から開始して、白色の固形物として合成した(0.01g、14.80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J = 5.60 Hz, 3 H), 1.75 - 1.88 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 2.74 - 2.86 (m, 2 H), 2.92 - 3.04 (m, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 4.14 - 4.18 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 7.60 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.10 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。HPLC (方法-P): 保持時間 7.71 分、純度: 98.20%、(方法-Q): 保持時間 5.65 分、純度: 98.17%。LCMS (方法 D): 保持時間 1.93 分、[M+H] 446.2。モノDおよびジDの同位体比(17:83)は1H NMRによって決定した。
実施例277-Iは、中間体199A-Iと同様の合成方法を用いて、中間体200-I(0.04g、0.101mmol)および1M LiHMDS(0.50mL、0.50mmol)から開始して、白色の固形物として合成した(0.001g、2.82%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, J = 5.60 Hz, 3 H), 1.75 - 1.88 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 2.74 - 2.86 (m, 2 H), 2.92 - 3.04 (m, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 4.14 - 4.18 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 7.60 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.10 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), (1つの交換可能なプロトンは観測されなかった)。HPLC (方法-P): 保持時間 7.49 分、純度: 92.50%、(方法-Q): 保持時間 6.54 分、純度: 93.04%。LCMS (方法-D): 保持時間 1.84 分、[M+H] 446.2。キラル純度 (方法-VIII): 保持時間 4.99 分、100 % ee。モノDおよびジDの同位体比(5:95)を1H NMRによって決定した。
本発明の化合物の薬理学的性質は、多くの生物学的アッセイによって確認されうる。以下の例示的な生物学的アッセイを、本発明の化合物と共に行った。特定の化合物についての任意の特定の試験において、1つより多いデータ点が生じている場合、表には平均として表される。
溶液および試薬:タリウム・フラックス・アッセイは、FluxORキット(F10017、Life Technologies)を用いて行った。添加緩衝液、アッセイ緩衝液、および刺激緩衝液は、キットの構成要素を用いて調製した。HBSS(ハンクス平衡塩溶液、Cat#14025-092)は別途、Life Technologiesから購入した。
細胞培養条件:細胞をタリウム・フラックス・アッセイと同様の条件で維持した。hROMKチャネル発現は、実験の16~24時間前に、0.6μg/mlのドキシサイクリンを添加することによって誘導した。実験の日に、バーゼン溶液を用いて細胞を解離させ、成長培地中に再懸濁させ、使用の15分前にカバーガラス上に置いた
hERG電気生理学アッセイ:実験化合物は、パッチクランプ技術を用いて、hERGチャネルを安定的に発現するHEK293細胞において、hERG活性について評価した。hERG発現細胞を置いたカバーガラスを、実験チャンバーに設置し、140 NaCl、4 KCl、1.8 CaCl2、1 MgCl2、10 グルコース、10 HEPES(pH 7.4、NaOH)(mM)から成る溶液を室温で灌流させた。ホウケイ酸パッチピペットは、130 KCl、1 MgCl2、1 CaCl2、10 EGTA、10 HEPES、5 ATP-K2(pH 7.2、KOH)を含む内部溶液で満たした場合に、2~4Mオームの先端抵抗を有する。pClamp (Axon instruments)ソフトウェアによって制御される、Axopatch 200B (Axon instruments、Union City、CA)パッチクランプ増幅器を用いて、全細胞配置において、-80mVで細胞を固定した。ギガシールが形成された後、以下の電圧プロトコルを繰り返し適用して(0.05Hz)、テール電流を記録した:2秒間、-80mVから+20mVの脱分極ステップ、次いでテール電流を誘発sルウための-65mV(3秒間)の過分極ステップ。最初に、細胞外液のみの存在下(対象)、次いで上昇する化合物濃度を含む細胞外液の存在下で、テール電流を記録した。各化合物濃度を2~5分間適用した。それぞれの濃度における阻害率を、対象溶液の存在下で記録されたピークテール電流に対するピークテール電流の減少として計算した。データ解析を特注のテンプレートにおいて行った。異なる濃度における阻害率をプロットして濃度応答曲線を得て、その後これを4つのパラメーターの方程式に適合させて、hERG IC50値を計算した。
Claims (27)
- 式(I):
[式中、
R1は
であり;
Wはそれぞれ独立して、NR1bまたはOであり;
Zは結合、またはCHR1dであり;
Xは独立して、NまたはCR1aであり、ここで、Xは0、1、または2個の部位においてのみNであり;
R1aはそれぞれ独立して、H、F、Cl、-OH、-CN、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、またはC1-3フルオロアルコキシであり;
R1bはそれぞれ独立して、H、C1-3アルキル、C2-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキルであり;
R1cは独立して、H、重水素、C1-4アルキル、C1-4フルオロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであり;
R1dは独立して、H、C1-3アルキル、C1-4フルオロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであり;
Yは-C(R6)2-、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(O)-、-C(O)-C(R6)2-、-C(R6)2-C(O)-、または-SO2-であり;
Vは-O-、-NR4-、-CR5R5-、-S-、-S(O)-、-SO2-、または-C(O)-であり;ここで、Vが-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、または-C(O)-である場合、Yは-SO2-でなく、ここで、Vが-O-、-S-、またはNR4である場合、YはC(R6)2でなく、ここでVが-S(O)-、-SO2-、またはC(=O)-である場合、Yは-C(=O)-、-C(=O)-C(R6)2-でなく;
L1は-C(R)2-、-C(O)-、または-C(R)2-C(R)2-であり;ここで、Rは独立して、H、F、OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアルキル、またはC1-3フルオロアルキルであり;ここで、Rが窒素原子に隣接する炭素原子に結合する場合、Rは-OHまたはFでなく;
環Bはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピロリジニル、またはイミダゾリジニルであり;
R2はC6-10アリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~10員のヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環は適宜、オキソ置換基を含んでもよく、アリールまたはヘテロ環は0~3個のR2aで置換され;
R2aは独立して、OH、=O、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ジュウテロアルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ジュウテロアルコキシ、C1-4フルオロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシ、C(=O)NR4bR4b、C(=O)C1-4アルキル、SO2Re、NR4bSO2R4b、またはO、S、およびNから選択される、1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する、4~6員のヘテロ環であり、ここで、ヘテロ環は適宜、オキソ置換基を含んでもよく、0~3個のR2bで置換され;
R2bは独立して、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、またはC3-6フルオロシクロアルキルであり;
R3aはH、ハロ、OH、CN、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、またはC3-6シクロアルキルであり、ここで、Vが-O-、-NR4-、-S-、-S(O)-、-SO2-、または-C(=O)-である場合、R3aはハロでなく、ここで、Vが-O-、-NR4-、-S-である場合、R3aはOH、CNでなく;
R3bはH、=O、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、またはC3-6シクロアルキルであり;
R4はH、C1-3アルキル、C2-3フルオロアルキル、C2-3ヒドロキシアルキル、CO2R4a、C(O)R4a、SO2R4a、C(O)N(R4bR4b)、SO2N(R4bR4b)、またはOHであり;
R4aはC1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、C6-10アリール、またはO、S、およびNから選択される、1、2、3または4個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロ環であり、ここで、アリールまたはヘテロ環は、0~3個のR4cで置換され;
R4bは独立して、H、C1-3アルキル、C2-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、C6-10アリール、またはO、S、およびNから選択される、1、2、3または4個のヘテロ原子を有する、4~10員のヘテロ環であり;
あるいは、2つのR4bは、それらが結合する原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される、0~2個のヘテロ原子をさらに含む、3~6員の飽和環を形成し;
R4cは独立して、H、F、Cl、またはC1-3アルキルであり;
R5は独立して、H、F、OH、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、NR5bR5b、O-R5cであるか、あるいは、2つのR5は=Oであり;ここで、1つのR5がF、OH、またはNR5bR5bである場合、他のR5はOH、またはNR5bR5bでなく;
R5bは独立して、H、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C(O)Ra、SO2Ra、またはC(O)NRbRbであり;
あるいは、2つのR5bは、それらが結合する原子と一緒になって、O、S、またはNから選択される、0~2個のヘテロ原子を含む3~6員の飽和環を形成し;
R5cは独立して、H、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、またはC(O)NRbRbであり;
R6は独立して、H、OH、F、C1-3アルキル、C1-3ジュウテロアルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3ヒドロキシジュウテロアルキル、C1-3アルコキシアルキル、またはC1-3フルオロアルコキシアルキル、またはNR6bR6bであり;ここで、1つの炭素原子上の1つのR6が、F、OHまたはNR6bR6bである場合、同じ炭素原子上の他のR6は、OHまたはNR6bR6bではなく;
R6bは独立して、H、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C(O)Ra、SO2Ra、またはC(O)NRbRbであるか;あるいは、2つのR6は、それらが結合する同じ原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される、0~2個のヘテロ原子を含む、3~6員の飽和環を形成することができ;
Raは独立して、H、C1-3アルキル、C2-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、C6-10アリール、またはO、S、およびNから選択される、1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロ環であり;
Rbは独立して、H、C1-3アルキル、C2-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6フルオロシクロアルキル、C6-10アリール、またはO、S、およびNから選択される、1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を有する4~10員のヘテロ環であり;
あるいは、2つのRb’は、それらが結合する原子と一緒になって、O、S、およびNから選択される0~2個のヘテロ原子を含む、3~6員の飽和環を形成し;
Rdはそれぞれ独立して、H、F、C1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、OH、=O、CN、OCF3、OCHF2、CHF2CF3、またはC(O)NReReであり;
Reはそれぞれ独立して、H、C1-3アルキル、C2-3フルオロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-3ヒドロキシアルキル、C2-3アルコキシアルキル、C6-10アリール、またはO、S、およびNから選択される、1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり;
あるいは、2つのReは、それらが結合する原子と一緒になって、O、S、またはNから選択される0~2個のヘテロ原子を含む、3~6員の飽和環を形成し;
nは0、1、または2である。]
で示される構造を有する化合物、またはその塩。 - R2がフェニル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ[d]オキサゾール-オニル、ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、ピリジン-2-オニル、ピラゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、チアゾリル、チオフェニル、1,2,3-トリアゾリル、ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、ベンゾ[d]イミダゾリル、イミダゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、ピロリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-b]ピリジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、テトラゾリル、1,2,4-トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはベンゾ[d]オキサゾール-2-オニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはピロロピリジニルであり、かつ、それぞれが0~3個のR2aで置換されている、
請求項1~2に記載の化合物、またはその塩。 - 環Bが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、またはピリダジニルである、
請求項1~3に記載の化合物、またはその塩。 - Vが-O-、-NR4-、-CR5R5-、または-C(=O)-であり;
ここで、Vが-O-、またはNR4である場合、YはC(R6)2でなく;
Yが-C(R6)2-、-C(R6)2-C(R6)2-、-C(=O)-、-C(=O)-C(R6)2-、または-C(R6)2-C(O)-であり;
L1が-C(R)2-、-C(O)-、または-CH2-C(R)2-であり;ここで、Rは独立して、水素、F、OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアルキル、またはC1-3フルオロアルキルである、
請求項1~4に記載の化合物、またはその塩。 - R2がフェニル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オニル、ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、ピリジン-2(1H)-オニル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、チオフェニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、またはベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オニルであり、かつ、それぞれが0~3個のR2aで置換され;
R2aがOH、=O、CN、ハロ、SO2C1-4アルキル、0~1個のR2bで置換されたオキサゾリジン-2-オンであり;
R2bがC1-3アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、またはC1-3フルオロアルコキシである、
請求項1~5に記載の化合物、またはその塩。 - 環Bがピリジニル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり;
R2がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリルであり、かつ、それぞれは0~3個のR2aで置換される、
請求項1~7に記載の化合物、またはその塩。 - Vが-O-、-NR4-、または-CR5R5-であり;
Yが-C(R6)2-C(R6)2-または-C(R6)2-であり;
L1が-C(R)2-であり;ここで、Rは独立して、水素、F、OH、C1-3アルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、C1-3アルコキシアルキル、またはC1-3フルオロアルキルであり;
R6が独立して、H、C1-3-アルキル、C1-3-フルオロアルキル、またはC3-6-シクロアルキルである、
請求項1~8に記載の化合物、またはその塩。 - 化合物が、
(R)-4-メチル-6-(4-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-6-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-3-メチル-5-(5-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
5-(4-((4,4-ジフルオロ-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
6-(4-((4,4-ジフルオロ-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル;
(R)-6-(5-メトキシ-4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-5-(4-((1-(2-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)モルホリン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-4-シクロプロピル-6-(4-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-6-(4-((5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-6-(4-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-5-オキソモルホリノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メトキシ-6-(4-(2-(2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-6-(5-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-6-(5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メトキシ-6-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-6-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-5-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-5-(4-((6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)モルホリン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-4-メトキシ-5’-((5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)メチル)-[2,2’-ビピリジン]-5-カルボニトリル;
6-(4-(1-ヒドロキシ-2-((R)-2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル(ジアステレオマー-I&II);
(R)-3-メチル-5-(5-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)チアゾール-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
(R)-3-メチル-5-(5-(2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
(R)-1-(5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;
(R)-4-メチル-6-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-6-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
メチル (R)-4-((1-(5-シアノ-4-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
(S)-4-メチル-6-(4-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-3-メチル-5-(4-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
(R)-6-(5-メトキシ-4-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル;
(R)-4-メトキシ-6-(4-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-6-(4-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-3-メチル-5-(4-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
(R)-4-メチル-6-(5-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-6-(4-(2-(2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メトキシ-6-(5-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)チアゾール-2-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-6-(5-(2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メトキシ-6-(5-(2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メトキシ-5’-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-[2,2’-ビピリジン]-5-カルボニトリル;
(R)-4-メチル-5-(4-((2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)チアゾール-5-イル)メチル)モルホリン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-1-(5-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;
(R)-4-メチル-5-(4-((1-(チオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)モルホリン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-4-メチル-5-(4-((1-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)モルホリン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-4-(4-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル;
(R)-4-メチル-5-(4-((1-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)モルホリン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-5-(4-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-3-(4-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル;
(R)-4-メチル-5-(4-((1-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)モルホリン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-4-メチル-5-(4-((1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)モルホリン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-2-メチル-4-(4-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル;
(R)-3-メチル-4-(4-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル;
(R)-5-(4-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピコリノニトリル;
(R)-2-メトキシ-4-(4-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル;
(R)-4-メチル-5-(4-((1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)モルホリン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-3-メトキシ-4-(4-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル;
(R)-4-メチル-6-(3-メチル-4-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-6-(3-((2-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(S)-4-メチル-6-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-5-(5-メトキシ-4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
(R)-7-フルオロ-3-メチル-5-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
(R)-7-メトキシ-3-メチル-5-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
(R)-3,7-ジメチル-5-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
(R)-3-メチル-5-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
(R)-4-メトキシ-6-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-3-メチル-5-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
(R)-6-(5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メトキシ-5’-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-[2,2’-ビピリジン]-5-カルボニトリル;
(R)-1-(5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
(R)-1-(5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;
(R)-4-メチル-5-(4-((6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-4-メチル-5-(4-((6-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-6-(4-((4-アセチル-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-6-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-6-(4-((4-メチル-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-3-メチル-5-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-5-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
(R)-3-メチル-5-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-5-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
(R)-1-(5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-5-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル;
(R)-4-メトキシ-5’-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-5-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-[2,2’-ビピリジン]-5-カルボニトリル;
(R)-6-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-4-((6-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
(R)-6-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-4-((6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
(R)-4-メチル-6-(4-((4-メチル-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-5-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メトキシ-6-(4-((5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-6-(5-メトキシ-4-((5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル;
(R)-3-メチル-5-(4-((5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
6-(4-(((3R,5R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル;
6-(4-((3,3-ジメチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-4-メチルニコチノニトリル;
4-メチル-6-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ニコチノニトリル;
6-(4-(((3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル;
2,4-ジメチル-6-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ニコチノニトリル;
4-メトキシ-2-メチル-6-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
6-(4-((3-(ヒドロキシメチル)-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル(エナンチオマー-III);
6-(4-((3-(ヒドロキシメチル)-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル(エナンチオマー-III);
6-(4-((3-(ヒドロキシメチル)-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メトキシニコチノニトリル(エナンチオマー-III);
6-(4-((3-(ヒドロキシメチル-d2)-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル(エナンチオマー-I);
1-(5-(((3R,5R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
6-(4-(((3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2,4-ジメチルニコチノニトリル;
2-メトキシ-6-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
5-((2R,6S)-4-((2-(4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)-6-メチルピペラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン;
4,6-ジメチル-2-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル;
4-メチル-2-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル;
4-メトキシ-6-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
4-メチル-6-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
4-メトキシ-2-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル;
4-メチル-2-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル;
2-メトキシ-4-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル;
4-メチル-5-((2R,6S)-6-メチル-4-((1-(2-メチルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
4-メトキシ-2-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル;
2-(4-(((3R,5R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-4-メチルピリミジン-5-カルボニトリル;
4-メチル-6-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
4-メチル-6-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
4-メトキシ-6-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ニコチノニトリル;
3-メチル-1-(5-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
5-(4-(((3R,5R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
6-(4-(((3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル;
6-(4-(((3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-4-メトキシニコチノニトリル;
6-(4-(((3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メトキシニコチノニトリル;
4,4-メチル-6-(5-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)ニコチノニトリル;
6-(4-((4-ヒドロキシ-4-メチル-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル;
4-メチル-6-(4-((2-メチル-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
6-(4-((4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル;
4-メチル-6-(5-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-オキソオキサゾール-3(2H)-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-6-(4-((4-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-6-(4-((4-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
2-メチル-6-(5-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
4-メチル-6-(4-(1-((R)-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ニコチノニトリル(Dia-I:Ena-I);
4-メチル-6-(4-(1-((R)-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ニコチノニトリル(Dia-II:Ena-I);
4-メチル-6-(3-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
6-(4-((2-(ヒドロキシメチル)-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル(Dia-I:Ena-I);
6-(4-((2-(ヒドロキシメチル)-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル(Dia-I:Ena-II);
6-(5-(((3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)-4-メチルニコチノニトリル;
5-((2R,6S)-4-((1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-6-メチルピペラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン;
5-((2R,6S)-4-((1-(2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-6-メチルピペラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン;
4-メチル-5-((2R,6S)-6-メチル-4-((1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
1-(ジフルオロメチル)-4-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
1-(5-(((3R,5R)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
1-(ジフルオロメチル)-4-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
6-(4-(((3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)オキサゾール-2-イル)-4-メチルニコチノニトリル;
4-メチル-6-(5-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾール-2-イル)ニコチノニトリル;
5-((2R,6S)-4-((1-(6-(ジフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-6-メチルピペラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-3,4-ジメチル-5-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
(R)-1-(5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル;
(R)-4-エトキシ-6-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-1-(5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
(R)-5-(4-((2-(2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-4-イソプロポキシ-6-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-5-(4-((4-メチル-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-4-メチル-5-(4-((2-メチル-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-4,6’-ジメトキシ-5’-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-[2,2’-ビピリジン]-5-カルボニトリル;
(R)-5-(4-((5-フルオロ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-4-メチル-6-(3-メチル-4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-6-(5-メチル-4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-5-(4-((6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-5-(4-((2-(4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-5-(4-((4-メトキシ-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-5-(4-((2-(5-(ジフルオロメチル)-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン;
4,6-ジメチル-2-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル;
3-(3-メチル-5-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)オキサゾリジン-2-オン;
(R)-4-メチル-5-(4-((6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリダジン-3-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
4-メトキシ-6-(3-(((R)-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ニコチノニトリル(ジアステレオマー-I);
4-メトキシ-6-(3-(((R)-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ニコチノニトリル(ジアステレオマー-II);
4-メチル-6-(3-(((R)-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ニコチノニトリル(ジアステレオマー-I);
4-メチル-6-(3-(((R)-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ニコチノニトリル(ジアステレオマー-II);
4-メチル-6-(4-(((R)-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)ニコチノニトリル(ジアステレオマー-II);
4-メトキシ-6-(4-(((R)-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)ニコチノニトリル(ジアステレオマー-I);
4-メチル-6-(5-(((R)-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ニコチノニトリル(ジアステレオマー-II);
4-メチル-5-((2R,6S)-6-メチル-4-((1-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
4-(4-(((3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-メトキシベンゾニトリル;
6-(4-(((3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル;
4-メチル-2-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル;
4-メチル-5-((2R,6S)-6-メチル-4-((6’-(メチルスルホニル)-[2,3’-ビピリジン]-5-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
4-メトキシ-2-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル;
4-メトキシ-2-(2-メチル-4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(R)-4-メトキシ-6-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-6-(4-メチル-5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ニコチノニトリル;
4-メトキシ-6-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-オキソピロリジン-1-イル)ニコチノニトリル(ジアステレオマー-I);
6-(4-(((3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メトキシニコチノニトリル;
6-(3-イソプロピル-4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メトキシニコチノニトリル;
3-メチル-4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1-(2-メチルピリミジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン;
3-(5-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-[2,4’-ビピリジン]-2’-イル)オキサゾリジン-2-オン;
6-(4-((3,3-ジメチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-5-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-4-メチルニコチノニトリル(エナンチオマー-I);
4-メチル-6-(5-メチル-4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-5-(4-((1-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)モルホリン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
4-メチル-5-((2R,6S)-6-メチル-4-((1-(p-トリル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
4-メチル-5-((2R,6S)-6-メチル-4-((1-(3-メチルピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
4-メチル-5-((2R,6S)-6-メチル-4-((1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
5-((2R,6S)-4-((1-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-6-メチルピペラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン;
5-((2R,6S)-4-((1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-6-メチルピペラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-4-メチル-6-(2-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-イル)ニコチノニトリル;
(R)-2,4-ジメチル-6-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ニコチノニトリル;
(R)-3-(2-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)オキサゾリジン-2-オン;
(R)-2,4-ジメチル-6-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メトキシ-2-メチル-6-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メトキシ-2-メチル-6-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ニコチノニトリル;
(R)-2-メトキシ-4-メチル-6-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
6-(4-((3,3-ジメチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-4-メトキシニコチノニトリル(エナンチオマー-I);
4-メチル-6-(5-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ニコチノニトリル;
4-メトキシ-6-(4-(2-((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
6-(5-(((3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)-4-メチルニコチノニトリル;
5-((2R,6S)-4-((1-(4-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-6-メチルピペラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン;
6-(4-(((3R,5R)-3-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル;
6-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル;
4-メチル-6-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル(エナンチオマー-I);
(R)-2-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)イソニコチノニトリル;
6-(4-((3-ヒドロキシ-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル(エナンチオマー-IV);
6-(4-((3-メトキシ-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル(エナンチオマー-II);
(R)-5-(4-((2-(3,5-ジメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン;
3-メチル-2-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)イソニコチノニトリル;
6-(4-((3-フルオロ-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル(エナンチオマー-I);
6-(4-((3-(1-ヒドロキシエチル)-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メトキシニコチノニトリル(エナンチオマー-I);
6-(4-((3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル(エナンチオマー-I);
4-メチル-5-((2R,6S)-6-メチル-4-((1-(5-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
5-((2R,6S)-4-((1-(6-メトキシピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-6-メチルピペラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン;
5-((2R,6S)-4-((1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-6-メチルピペラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン;
4-メチル-5-((2R,6S)-6-メチル-4-((1-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
4-メチル-6-(3-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-5-イル)ニコチノニトリル;
6-(4-((3-ヒドロキシ-4-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル(ジアステレオマー-I:エナンチオマー-I);
6-(4-((3-フルオロ-4-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル(ジアステレオマー-I:エナンチオマー-II);
6-(4-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル(エナンチオマー-I);
4-メチル-6-(5-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-5-(4-((2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-1-(5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;
(R)-1-(5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル;
(R)-3-シクロプロピル-1-(5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
(R)-3-(ジフルオロメトキシ)-1-(5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
(R)-6-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-モルホリノニコチノニトリル;
(R)-3-メチル-1-(5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
(R)-4-メチル-5-(4-((6-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-3-メトキシ-1-(5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
(R)-4-メチル-5-(4-((2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)モルホリン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-1-(5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボニトリル;
(R)-3-エチル-1-(5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
(R)-3-メトキシ-1-(5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
(R)-3-エチル-1-(5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
(R)-3-(ジフルオロメチル)-1-(5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
(R)-4-メチル-2-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル;
(R)-2-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(ピロリジン-1-イル)イソニコチノニトリル;
4-メチル-6-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-4-オキソピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-6-(3-(ジフルオロメチル)-4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル;
(R)-5-(4-((2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-5-(4-((6-(4-(ジフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-4-メチル-5-(4-((2-(4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
(R)-6-(3-シクロプロピル-4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル;
1’-メチル-5-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-[2,3’-ビピリジン]-6’(1’H)-オン;
(R)-4-メチル-6-(4-((3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
4-メチル-6-(4-(((6R)-2-メチル-6-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル(ジアステレオマー-I);
(R)-3-メチル-1-(6-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル;
(R)-4-メチル-1-(5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル;
(R)-4-メチル-1-(5-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル;
4-メチル-6-(4-((2-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル(エナンチオマー-II);
6-(3-(ジフルオロメチル)-4-(((3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル;
6-(4-(((3S,5R)-4-ヒドロキシ-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-4-メチルニコチノニトリル;
4’-メチル-4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-5’-カルボニトリル;
N-(1-((1-(5-シアノ-4-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド(ジアステレオマー-II:エナンチオマー-I);
3-(6-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン;
6-(4-(((3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル;
3-(2-メチル-6-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イル)オキサゾリジン-2-オン;
N-メチル-N-(6-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド;
5-((2R,6S)-4-((1-(4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-6-メチルピペラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン;
1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピロリジン-2-オン(ジアステレオマー-I);
(R)-4-メトキシ-6-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
6-(4-((2,2-ジメチル-6-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)モルホリノ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル(エナンチオマー-II);
N-(1-((1-(5-シアノ-4-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-3-イル)アセトアミド(エナンチオマー-I);
1-((1-(5-シアノ-4-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-4-イル メチルカルバメート(エナンチオマー-I);
4-メチル-6-(3-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ニコチノニトリル;
(R)-1-(5-シアノ-4-メトキシピリジン-2-イル)-N-メチル-4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
6-(4-((3-(ヒドロキシメチル)-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-4-メチルニコチノニトリル(ジアステレオマー-II:エナンチオマー-II);
(R)-1-(5-シアノ-4-メトキシピリジン-2-イル)-4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(R)-4-(メトキシ-d3)-6-(4-((3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ニコチノニトリル;
(R)-4-メチル-5-(4-((6-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン;
2-メチル-4-(5-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2H-テトラゾール-2-イル)ベンゾニトリル;
3-メチル-4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1-(2-メチルピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン;
6-(5-((3,3-ジメチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-メチルニコチノニトリル(エナンチオマー-I);
6-(5-((3,3-ジメチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)-4-メチルニコチノニトリル(エナンチオマー-I);
4-メトキシ-6-(5-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)ニコチノニトリル;
1-(ジフルオロメチル)-4-(4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
5-((2R,6S)-4-((1-(2-(ジフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-6-メチルピペラジン-2-イル)-4-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン;
4-(5-(((3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2H-テトラゾール-2-イル)-2-メトキシベンゾニトリル;
6-(5-((3-(ジフルオロメチル)-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-メチルニコチノニトリル(エナンチオマー-I);
4-メトキシ-6-(3-メチル-4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ニコチノニトリル(ジアステレオマー-I);
1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-メチル-4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン;
1-(2-(ジフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-メチル-4-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン;または
4-メトキシ-6-(5-(((3S,5R)-3-メチル-5-(4-メチル-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル-3,3-d2)ピペラジン-1-イル)メチル)イソオキサゾール-3-イル)ニコチノニトリル
から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその塩。 - 請求項1~22のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物、またはその塩;並びに薬学的に許容可能な担体、または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容可能な担体および請求項1~22のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩のみまたは別の治療剤を組み合わせて含む、医薬組成物。
- 心血管疾患の治療に用いるための、請求項23または24に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、高血圧、冠動脈疾患、卒中、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、急性非代償性心不全、術後容量過負荷、特発性浮腫、肺高血圧、肺動脈性肺高血圧、心不全、ネフローゼ症候群、および急性腎不全から選択される、請求項25に記載の医薬組成物。
- 利尿またはナトリウム利尿を促進するための、請求項23または24に記載の医薬組成物。
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