CN105693706B - 异苯并呋喃酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及异苯并呋喃酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示异苯并呋喃酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为治疗剂，特别是作为肾外髓质分泌钾通道(ROMK)抑制剂的用途和其在制备治疗和/或预防高血压和心力衰竭的药物中的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一类异苯并呋喃酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为治疗剂特别是作为特别是作为肾外髓质分泌钾通道(ROMK)抑制剂的用途和其在制备治疗和/或预防由过量的盐和水滞留造成的失调症，包括高血压和心力衰竭的药物中的用途。
背景技术
加强肾脏的盐重吸收功能，会引发高血压风险。相反，抑制肾脏的重吸收功能，可以促进尿液的排泄，起到利尿降压的功效。常见的利尿剂有噻嗪类利尿药，作为美国一线降压药，主要作用于Na+-Cl-转运载体；Loop利尿剂对肾功能受损患者更为有效，主要通过Na+-K+-2Cl-转运蛋白发挥作用。但这两种利尿剂均会引起低血钾症(症状：虚弱、疲劳、肌肉痉挛、便秘和心律问题如心律不齐)，增加心血管疾病的发病率和致死率的风险。
肾外髓质分泌钾通道(renal outer medullary potassium channel,ROMK)也称内向性整流型钾离子通道1.1(inward-rectifying potassium channels 1.1,Kir1.1)。ROMK离子通道可以通过肾脏髓袢升支粗段(TAL)的顶端膜电导，与Na+-K+-2Cl-共转运蛋白NKCC2(负责NaCl转运)协同作用，调节Na+的重吸收。研究发现，ROMK与肾脏的分泌通道有直接的关联，敲除ROMK基因，小鼠TAL和CCD的35-pS离子通道和TAL其它K+离子通道缺失。巴特综合症(Batter syndrome)，即球旁细胞增生症，是一种常染色体隐性遗传性疾病，表现为肾脏大量盐流失，低血钾症，血压较低。巴特综合症主要由ROMK或Na+-K+-2Cl-共转运蛋白的突变引起的，不同的是由ROMK突变引起的巴特综合症的低血钾症较Na+-K+-2Cl-共转运蛋白突变引发的巴特综合症有极大的缓和。综上，抑制ROMK的功能，可以在不引起低血钾症的情况下，有效抑制Na+-K+-2Cl-转运蛋白的盐重吸收功能，促进尿液的排泄，起到利尿降压的功效。
尽管目前已公开了一系列的ROMK抑制剂的化合物，其中包括WO2010129379、WO2012058134和WO2012058116等专利申请，但仍需开发提高hERG选择性的化合物。本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，增加了极性基团，在保持ROMK抑制活性的基础上，降低了ClogP，提升了hERG选择性，增加了安全性，同时增加了药代吸收效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
其中：
A环为单环杂芳基，优选为含两个N原子的5元至6元单环杂芳基；
R1选自环烷基、杂环基、单环芳基和单环杂芳基；所述的环烷基、杂环基、单环芳基和单环杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、氰基、氧代基、硝基和烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R2或R3各自独立地选自氢原子和烷基，其中所述烷基任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、硝基和烷氧基中的一个或多个取代基所取代；或者R2和R3一起形成＝O；
R4选自氢原子、烷基、卤素、羟基、氰基、硝基和烷氧基；
R5选自氢原子、烷基、卤素、羟基、氰基、硝基和烷氧基；且
R6选自氢原子、烷基、卤素、羟基、氰基、硝基和烷氧基。
在本发明另一个优选方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中A环为包含两个N原子的单环杂芳基，优选自下列基团：
在本发明另一个优选方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中所述的R1为包含3-4个氮原子的5至6元单环杂芳基或者为包含1-3个氧原子的5至6元单环杂环基，优选为
在本发明另一个优选方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：
其中：
环A，R1-R5如通式(I)中所定义。
在本发明另一个优选方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：环A，R1-R5如通式(I)中所定义。
本发明典型的化合物包括，但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐。
本发明还提供一种通式(IA)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其作为制备通式(I)所示化合物的中间体，
其中：
A环为单环杂芳基；
R1选自环烷基、杂环基、单环芳基和单环杂芳基，所述的环烷基、杂环基、单环芳基和单环杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、氰基、氧代基、硝基和烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢原子、烷基、卤素、羟基、氰基、硝基和烷氧基。
通式(IA)化合物的典型的化合物包括，但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐。
本发明还提供一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IA)化合物与取代的异苯并呋喃酮类衍生物(IB)，优选为(R)-4-甲基-5-(环氧乙烷-2-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮加热反应，得到通式(I)化合物；
其中：环A，R1-R6如通式(I)中所定义。
本发明进一步涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的如通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备ROMK抑制剂中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗或预防高血压和/或心力衰竭的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗或预防ROMK介导的疾病的药物中的用途，所述的疾病包括但不限于肝硬化、急性和慢性的肾功能不全、肾病综合症、肺动脉高血压、心血管疾病、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺张力过强、动脉粥样硬化和肾结石。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作ROMK抑制剂。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗或预防高血压和/或心力衰竭。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗或预防ROMK介导的疾病，所述的疾病优选选自肝硬化、急性和慢性的肾功能不全、肾病综合症、肺动脉高血压、心血管疾病、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺张力过强、动脉粥样硬化和肾结石。
本发明还涉及一种抑制ROMK的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本发明还涉及一种治疗或预防高血压和/或心力衰竭的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本发明涉及一种治疗或预防ROMK介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，所述的疾病优选选自肝硬化、急性和慢性的肾功能不全、肾病综合症、肺动脉高血压、心血管疾病、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺张力过强、动脉粥样硬化和肾结石。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
定义
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基和羧酸酯基中的一个或多个基团。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。优选C2-10烯基，更优选C2-6烯基，最优选C2-4烯基。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧酸基和羧酸酯基中的一个或多个基团。
术语“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。优选C2-10炔基，更优选C2-6炔基，最优选C2-4炔基。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧酸基和羧酸酯基中的一个或多个基团。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含
“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实施例包含
“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基和羧酸酯基中的一个或多个基团。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至10个环原子，更优选杂环基环包含5至6个环原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实施例包含
“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含
“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实施例包含：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
等。
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基和羧酸酯基中的一个或多个基团。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。“单环芳基”为指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环基团，优选为6至10元，更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基和羧酸酯基中的一个或多个基团。
“杂芳基”指具有1至4个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的5至14元芳基，其中杂原子包括氧、硫和氮。“单环杂芳基”指具有1至4个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的5至14元单环芳基，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、四氮唑等。
本发明中A环优选为单环杂芳基，再优选为包含2个氮原子的5元至6元的杂芳基，更优选为6元的，最优选为
本发明中R1优选为包含3-4个氮原子的5至6元单环杂芳基或者为包含1-3个氧原子的5至6元单环杂环基，更优选为
所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基和羧酸酯基中的一个或多个基团。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基如上所定义。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基和羧酸酯基中的一个或多个基团。
“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
“羟基”指-OH基团。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“氧代基”指＝O。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明的合成方法
为了完成本发明的合成目的，本发明采用如下的合成技术方案：
方案一：
本发明通式(I)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
通式(IA)化合物与取代的异苯并呋喃酮类衍生物(IB)，优选为(R)-4-甲基-5-(环氧乙烷-2-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮加热反应，得到通式(I)化合物；
其中：环A，R1-R6如通式(I)中所定义。
方案二：
本发明通式(II)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
通式(IA)化合物与取代的异苯并呋喃酮类衍生物(IB)，优选为(R)-4-甲基-5-(环氧乙烷-2-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮加热反应，得到通式(II)化合物；
其中：环A，R1-R5如通式(II)中所定义。
方案三：
本发明通式(III)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
通式(IA)化合物与取代的异苯并呋喃酮类衍生物(IB)，优选为(R)-4-甲基-5-(环氧乙烷-2-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮加热反应，得到通式(III)化合物；
其中：环A，R1-R5如通式(III)中所定义。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo,型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organnics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中如无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，温度范围是20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷或石油醚和乙酸乙酯体系，C：正己烷或石油醚和丙酮体系，D：正己烷或石油醚，E：乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1
(R)-5-(2-(4-(6-(1H-四氮唑-1-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-1-羟乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮
第一步
3-氯-6-(1H-四氮唑-1-基)哒嗪
将6-氯哒嗪-3-胺1a(200mg，1.54mmol，采用专利申请“WO2012048258”公开的方法制备而得)，叠氮化钠(100mg，1.54mmol)，以及原甲酸三乙酯(912mg，6.16mmol)溶解于5mL醋酸中，80℃下搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯溶解，用水以及饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-氯-6-(1H-四氮唑-1-基)哒嗪1b(200mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):183.0[M+1]
第二步
4-(6-(1H-四氮唑-1-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将粗品3-氯-6-(1H-四氮唑-1-基)哒嗪1b(260mg，1.42mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(265mg，1.42mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，2.84mmol)溶解于5mL的N,N-二甲基乙酰胺中，升温至90℃，搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(6-(1H-四氮唑-1-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯1c(150mg，黄色固体)，产率：32％。
MS m/z(ESI):333.3[M+1]
第三步
3-(哌嗪-1-基)-6-(1H-四氮唑-1-基)哒嗪
将4-(6-(1H-四氮唑-1-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯1c(150mg，0.45mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩蒸干，得到粗品标题产物3-(哌嗪-1-基)-6-(1H-四氮唑-1-基)哒嗪1d(50mg，黄色粘液)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):233.1[M+1]
第四步
(R)-5-(2-(4-(6-(1H-四氮唑-1-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-1-羟乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮
将(R)-4-甲基-5-(环氧乙烷-2-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(41.8mg，0.22mmol，采用专利申请“WO2010129379”公开的方法制备而得)和粗品3-(哌嗪-1-基)-6-(1H-四氮唑-1-基)哒嗪1d(50mg，0.22mmol)溶解于20mL乙腈中，加入碳酸钠(25mg，0.33mmol)，搅拌均匀，加热至80℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩。用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R)-5-(2-(4-(6-(1H-四氮唑-1-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-1-羟乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮1(15mg，白色固体)，产率：16％。
MS m/z(ESI):423.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.18(s,1H),8.03(d,1H),7.75-7.70(m,2H),7.64(d,1H),5.45-5.40(m,2H),5.37(d,1H),5.18-5.15(m,1H),3.73-3.71(m,4H),3.30(m,2H),2.69-2.67(m,4H),2.30(s,3H)
实施例2
(R)-5-(2-(4-(5-(1H-四氮唑-1-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-1-羟乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮
第一步
2-溴-5-(1H-四氮唑-1-基)吡嗪
将5-溴吡嗪-2-胺2a(500mg，2.87mmol)，叠氮化钠(187mg，2.87mmol)，以及原甲酸三乙酯(1.7g，11.48mmol)溶解于10mL醋酸中，80℃下搅拌反应2小时。冷却至室温，析出固体，抽滤，水洗，真空干燥得到粗品标题产物2-溴-5-(1H-四氮唑-1-基)吡嗪2b(700mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):229.0[M+1]
第二步
4-(5-(1H-四氮唑-1-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将2-溴-5-(1H-四氮唑-1-基)吡嗪2b(363mg，1.68mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.68mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.5mL，8.52mmol)溶解于3mL的N,N-二甲基乙酰胺中，置于微波反应管中，90℃微波反应90分钟。反应液冷却至室温，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4-(5-(1H-四氮唑-1-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯2c(352mg，白色固体)，产率：40％。
MS m/z(ESI):333.0[M+1]
第三步
2-(哌嗪-1-基)-5-(1H-四氮唑-1-基)吡嗪
将4-(5-(1H-四氮唑-1-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯2c(214mg，0.64mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入0.5mL三氟乙酸，搅拌反应1.5小时。反应液减压浓缩蒸干，加入饱和碳酸钠溶液进行中和，然后由二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(哌嗪-1-基)-5-(1H-四氮唑-1-基)吡嗪2d(127mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):233.2[M+1]
第四步
(R)-5-(2-(4-(5-(1H-四氮唑-1-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-1-羟乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮
将(R)-4-甲基-5-(环氧乙烷-2-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(50mg，0.26mmol，采用专利申请“WO2010129379”公开的方法制备而得)和粗品2-(哌嗪-1-基)-5-(1H-四氮唑-1-基)吡嗪2d(56mg，0.24mmol)溶解于20mL乙腈中，加入碳酸钾(99.4mg，0.72mmol)，搅拌均匀，加热至80℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，加水淬灭，反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R)-5-(2-(4-(5-(1H-四氮唑-1-基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-1-羟乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮2(28mg，白色固体)，产率：28％。
MS m/z(ESI):423.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.62(s,1H),8.72(s,2H),7.80(dd,2H),5.39(s,2H),5.31(dd,1H),4.01-3.98(m,4H),2.77-2.67(m,5H),2.65-2.56(m,1H),2.38(s,3H)
实施例3
(R)-5-(2-(4-(5-(1H-四氮唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1-羟乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮
第一步
4-(5-硝基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将2-氯-5-硝基嘧啶3a(500mg，3.13mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(584mg，3.13mmol)，碳酸钾(540mg，4mmol)溶解于20mL的N,N-二甲基乙酰胺中，加热至80℃持续搅拌3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用二氯甲烷与甲醇的混合溶剂(V:V＝10:1)洗涤，过滤，将滤液减压浓缩，残余物用乙醇打浆，过滤，干燥，得到标题产物4-(5-硝基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯3b(856mg，黄色固体)，产率：88％。MS m/z(ESI):310.2[M+1]
第二步
4-(5-氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-硝基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯3b(300mg，0.97mmol)溶解于30mL四氢呋喃与甲醇的混合溶液(V:V＝2:1)中，加入雷尼镍(20mg)，氢气置换三次，在氢气氛围下持续搅拌3小时。过滤，反应液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(5-氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯3c(260mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):280.2[M+1]
第三步
4-(5-(1H-四氮唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将粗品4-(5-氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯3c(160mg，0.57mmol)，叠氮化钠(46mg，0.72mmol)，以及原甲酸三乙酯(263mg，1.8mmol)溶解于10mL醋酸中，80℃下搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用乙酸乙酯溶解，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(5-(1H-四氮唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯3d(170mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):333.1[M+1]
第四步
2-(哌嗪-1-基)-5-(1H-四氮唑-1-基)嘧啶
将粗品4-(5-(1H-四氮唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯3d(170mg，0.51mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩蒸干，加入甲醇溶解，然后加入饱和碳酸氢钠溶液进行中和，搅拌15分钟，将反应液蒸干，用二氯甲烷与甲醇的混合溶液(V:V＝1:1)洗涤，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(哌嗪-1-基)-5-(1H-四氮唑-1-基)嘧啶3e(220mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):233.3[M+1]
第五步
(R)-5-(2-(4-(5-(1H-四氮唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1-羟乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮
将(R)-4-甲基-5-(环氧乙烷-2-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(80mg，0.42mmol，采用专利申请“WO2010129379”公开的方法制备而得)和粗品2-(哌嗪-1-基)-5-(1H-四氮唑-1-基)嘧啶3e(118mg，0.42mmol)溶解于20mL乙腈中，加热至85℃搅拌反应48小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R)-5-(2-(4-(5-(1H-四氮唑-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-1-羟乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮3(20mg，类白色固体)，产率：11％。
MS m/z(ESI):423.1[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.01(s,1H),8.70(d,1H),8.37(d,1H),7.75-7.70(m,2H),5.41-5.40(m,3H),5.37(m,1H),3.71(m,4H),2.68-2.67(m,4H),2.30(m,5H)
实施例4
(R)-5-(1-羟基-2-(4-(5-(4-甲基-5-羰基-2,5-二氢呋喃-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮
第一步
2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基硼酸
将2-氯嘧啶-5-基硼酸4a(765mg，4.83mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(900mg，4.83mmol)，碳酸钾(2g，14.5mmol)溶解于8mL的N,N-二甲基乙酰胺中，加热至90℃，搅拌反应18小时。反应液冷却至室温，加入20mL水，滴加0.5M的盐酸至反应液pH为5用，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基硼酸4b(1.49mg，淡黄色固体)，产物不经纯化直接进行一步反应。
第二步
4-(5-(4-甲基-5-羰基-2,5-二氢呋喃-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将粗品2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基硼酸4b(370mg，1.20mmol)，4-羟基-3-甲基呋喃-2(5H)-酮(246mg，1mmol，采用公知的方法“Tetrahedron Letters,52(11),1202-1204；2011”制备而得)，碳酸钠(212mg，2mmol)溶解于8.2mL二氧六环和水(V:V＝40:1)的混合溶剂中，加入四(三苯基膦)钯(116mg，0.1mmol)，加热至110℃，搅拌反应15小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(5-(4-甲基-5-羰基-2,5-二氢呋喃-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯4c(221.5mg，白色固体)，产率：61.5％。
第三步
3-甲基-4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)呋喃-2(5H)-酮
将4-(5-(4-甲基-5-羰基-2,5-二氢呋喃-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯4c(221.5mg，0.615mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩蒸干，加入10mL二氯甲烷溶解，反应液减压浓缩，得到粗品标题产物3-甲基-4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)呋喃-2(5H)-酮4d(160mg，淡黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
(R)-5-(1-羟基-2-(4-(5-(4-甲基-5-羰基-2,5-二氢呋喃-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮
将粗品3-甲基-4-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)呋喃-2(5H)-酮4d(157.4mg，0.6mmol)溶解于6mL乙腈中，加入(R)-4-甲基-5-(环氧乙烷-2-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(115mg，0.6mmol，采用专利申请“WO2010129379”公开的方法制备而得)和三乙胺(91.8mg，0.91mmol)，搅拌反应15小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物(R)-5-(1-羟基-2-(4-(5-(4-甲基-5-羰基-2,5-二氢呋喃-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮4(7mg，白色固体)，产率：2.6％。
MS m/z(ESI):451.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.48(s,2H),7.84-7.80(m,2H),5.34-5.16(m,4H),5.02(d,2H),4.06-3.97(m,4H),2.88-2.86(m,2H),2.62-2.51(m,4H),2.42(s,3H),2.14(s,3H).
实施例5
(R)-5-(2-(4-(6-(1H-四氮唑-1-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-1-甲氧基乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮
将(R)-5-(2-(4-(6-(1H-四氮唑-1-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-1-羟乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮1(50mg，0.118mmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，降温至0℃，加入氢化钠(5mg，0.13mmol)，搅拌30分钟，再加入碘甲烷(18mg，0.13mmol)，升至室温，搅拌反应1小时。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(R)-5-(2-(4-(6-(1H-四氮唑-1-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-1-甲氧基乙基)-4-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮5(12mg，黄色固体)，产率：23.5％。
MS m/z(ESI):437.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.20(s,1H),8.04(d,1H),7.74-7.61(m,3H),6.60(s,1H),5.43(s,2H),5.20-5.17(m,1H),3.74-3.71(m,3H),3.20(s,3H),2.70-2.45(m,6H),2.32(s,3H).
测试例：
生物学评价
测试例1、本发明化合物对人(human)ROMK和大鼠(rat)ROMK抑制活性的测定
以下方法用来测定本发明中化合物对人ROMK、大鼠ROMK活性的抑制作用
1、实验材料及仪器
(1)FluxORTM钾离子通道检测(potassium ion channel assay)(F10016，invitrogen)
(2)乌本苷(O3125-1G，sigma)
(3)flexstation 3酶标仪(MD)
(4)人ROMK/HEK293细胞：转染有人ROMK cDNA(NCBI序列号：NM_000220.4)与稳定表达ROMK通道的HEK293细胞系
(5)大鼠ROMK/HEK293细胞：转染有大鼠ROMK cDNA(NCBI序列号：NM_017023.1)与稳定表达ROMK通道的HEK293细胞系
(6)HEK293细胞系：中国科学院细胞库，GNHu43
2、实验步骤
实验中所用试剂除ddH2O，乌苯甘外均来自FluxORTM钾离子通道检测这个试剂盒，配制方法也参照试剂盒说明书
(1)提前一天在PDL(Poly-D-lysine)包被的板子中铺人ROMK/HEK293细胞，20000个/孔；
(2)过夜培养后倒掉板中的培养基，按照FluxORTM钾离子通道检测要求操作，加入100μL/孔染料，室温孵育90分钟；
(3)然后倒掉染料，每孔加入100μL含乌本苷(300μM)和丙磺苏的检测缓冲液；
(4)再加入1μL化合物或DMSO到对应的反应孔中，在震荡仪上震荡30s，室温孵育30分钟；
(5)上flexstation3酶标仪，由机器加入25μL/孔刺激缓冲液(K2SO4：Tl2SO4：1XFluxOR Chloride-free Buffer：ddH2O＝3：12：40：125)，立刻在EX/EM为490/525nm处连续读值5分钟；
(6)经软件处理数据得到化合物对人ROMK这一离子通道的IC50值。
重复以上实验步骤，将人ROMK/HEK293细胞替换成大鼠ROMK/HEK293细胞，测试化合物对大鼠ROMK离子通道的IC50值。
本发明化合物对人ROMK或大鼠ROMK的抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1化合物对人ROMK或大鼠ROMK蛋白活性抑制的IC50
| 实施例 | 人ROMK IC<sub>50</sub>(nM) | 大鼠ROMK IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 27 | 18 |
| 2 | 211 | |
| 3 | 240 |
结论：本发明的化合物对人ROMK或大鼠ROMK蛋白活性具有明显的抑制效果。
测试例2、本发明化合物对hERG抑制活性的测定
以下方法用来测定本发明中化合物对hERG活性的抑制作用
1、实验材料及仪器
(1)FluxORTM钾离子通道检测(F10016，invitrogen)
(2)乌本苷(O3125-1G，sigma)
(3)flexstation 3酶标仪(MD)
(4)CHO细胞系：丹麦Sophion Bioscience公司
(5)hERG/CHO细胞：转染有人hERG cDNA(NCBI序列号：NM_000238(RC215928，origene))与稳定表达hERG通道的CHO细胞系
2、实验步骤
实验中所用试剂除ddH2O，乌苯甘外均来自FluxORTM钾离子通道检测这个试剂盒，配制方法也参照试剂盒说明书
(1)提前一天在PDL(Poly-D-lysine)包被的板子中铺humanhERG/CHO细胞，20000个/孔；
(2)过夜培养后倒掉板中的培养基，按照FluxORTM钾离子通道检测要求操作，加入100μL/孔染料，室温孵育90分钟；
(3)然后倒掉染料，每孔加入100μL含乌本苷(300μM)和丙磺苏的检测缓冲液；
(4)再加入1μL化合物或DMSO到对应的反应孔中，在震荡仪上震荡30s，室温孵育30分钟；
(5)上flexstation3酶标仪，由机器加入25μL/孔刺激缓冲液(K2SO4：Tl2SO4：1XFluxOR Chloride-free Buffer：ddH2O＝3：12：40：125)，立刻在EX/EM为490/525nm处连续读值5分钟；
(6)经软件处理数据得到化合物对hERG这一离子通道的IC50值。
本发明化合物对hERG的抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表2。
表2化合物对hERG蛋白活性抑制的IC50
| 实施例 | hERG IC<sub>50</sub>(μM) |
| 1 | >100 |
| 2 | 22 |
结论：本发明的化合物对hERG蛋白活性的抑制作用弱，对心脏毒性低。
测试例3、电生理手动膜片钳检测对hERG钾离子通道的作用
1、实验目的
本实验的目的是为了检测化合物在离体实验中对CHO细胞中hERG钾离子通道的影响。hERG钾离子通道稳定地表达在本发明的CHO细胞上。在钾离子电流稳定后，比较不同化合物浓度应用前后钾离子电流的大小，可以得到化合物对钾离子通道的影响。
2、实验试剂和材料
(1)CHO细胞系：丹麦Sophion Bioscience公司；
(2)hERG/CHO细胞：转染有人hERG cDNA(NCBI序列号：NM_000238(RC215928，origene))与稳定表达hERG通道的CHO细胞系；
(3)细胞外液(mM):EC 0.0.0NaCl-格林氏溶液(Ringer’s solution)，NaCl,145；KCl,4；CaCl2,2；MgCl2,1；HEPES,10；葡萄糖10；pH 7.4(NaOH滴定)，渗透压～305mOsm；
(4)细胞内液(mM)：IC 0.0.0KCl-格林氏溶液，KCl,120，CaCl2,5.374，MgCl2,1.75；EGTA 5；HEPES,10；Na-ATP 4；pH 7.25(KOH滴定)，渗透压～295mOsm；
化合物除用于酸碱滴定的NaOH和KOH外，均从Sigma(St.Louis,MO)公司购买。
细胞培养液：Ham’s F12培养基(Invitrogen)，10％(v/v)灭活的胎牛血清，100μg/ml潮霉素B，100μg/ml遗传霉素(Geneticin)；
手动膜片钳系统：HEKA EPC-10信号放大器及数字转换系统,购自德国HEKAElectronics；
微操控仪器：MP—225；
拉制电极仪器：PC-10(Narishige，Japan)。
3、实验方法
在试验之前，首先用DMSO以梯度稀释的方式稀释成30、10、3、1、0.3和0.1mM的贮备液，再用细胞外液稀释成最终的将化合物稀释成下列浓度(30、10、3、1、0.3和0.1μM)来作测试。各浓度测试溶液中DMSO的最终浓度为0.1％。所有的贮备液和测试溶液都经过5-10分钟的超声和振荡以保证化合物完全溶解。
CHO hERG细胞生长于含上述细胞培养液的培养皿中，并在37℃、含5％CO2的培养箱中进行培养。电生理实验之前24到48小时，CHO hERG细胞被转移到放置于培养皿中的圆形玻璃片上，并在以上相同的培养液及培养条件下生长。每个圆形玻片上CHO hERG细胞的密度需要达到绝大多数细胞是独立、单个的要求。
本实验采用手动膜片钳系统作全细胞电流的记录。表面生长有CHO hERG细胞的圆形玻片被放置于倒置显微镜下的电生理记录槽中。记录槽内以细胞外液作持续灌流(大约每分钟1毫升)。实验过程采用常规全细胞膜片钳电流记录技术。如无特殊说明，实验都是在常规室温下进行(～25℃)。细胞钳制在-80mV的电压下。细胞钳制电压去极化到+20mV以激活hERG钾通道，5秒后再钳制到-50mV以消除失活并产生尾电流。尾电流峰值用作hERG电流大小的数值。上述步骤所记录的hERG钾电流在记录槽内持续的细胞外液灌流下达到稳定后则可以叠加灌流待测试的药物，直到药物对hERG电流的抑制作用达到稳定状态。一般以最近的连续3个电流记录线重合作为判断是否稳定状态的标准。达到稳定态势以后以细胞外液灌流冲洗直到hERG电流回复到加药物之前的大小。一个细胞上可以测试一个或多个药物，或者同一种药物的多个浓度，但是在不同药物之间需要以细胞外液冲洗。
4、数据分析
试验数据由HEKA Patchmaster，XLFit以及Graphpad Prism提供的数据分析软件进行分析，参见表3。
表3本发明化合物对hERG钾离子通道抑制的IC50
| 实施例 | IC<sub>50</sub>(μM) |
| 1 | 13.24 |
结论：本发明的化合物对hERG钾离子通道抑制作用较弱。
测试例4、本发明化合物的大鼠药代动力学测试
1、摘要
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例1化合物。
2.2试验动物
健康成年SD大鼠4只，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
2.3药物配制
称取适量样品，加入0.5％CMC-Na至终体积，超声制成0.5mg/ml混悬液。
2.4给药
SD大鼠4只，雌雄各半，禁食一夜后分别灌胃给药，剂量为5.0mg/kg，给药体积10mL/kg。
3、操作
于给药前及给药后0.5、1、2、4、6、8、11、24小时采血0.1mL，置于EDTA抗凝试管中，3500rpm离心5分钟，分离血浆，于-20℃保存。给药后2小时进食。
用LC/MS/MS法测定不同化合物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。分析方法的线性范围分别为5.00-2000ng/mL和1.00-500ng/mL，定量下限分别为5.00ng/mL和1.00ng/mL；血浆样品经沉淀蛋白预处理后进行分析。
4、药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数见下表4：
测试例5、本发明化合物的犬药代动力学测试
1、摘要
以Beagle犬为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了犬灌胃给予实施例化合物1后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明的化合物在犬体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例1化合物。
2.2试验动物
健康成年Beagle犬，美迪西普亚医药科技(上海)有限公司
2.3药物配制
称取适量样品，加入0.5％CMC-Na至终体积，超声制成0.5mg/ml混悬液。
2.4给药
Beagle犬3只，雄性，2mg/kg；禁食过夜后分别灌胃给药。
3、操作
于给药前及给药后0.5,1,2,4,6,8,12,24h由前肢静脉采血0.1ml，置于肝素化试管中，3500rpm离心10min分离血浆，于20℃保存；给药后2h进食。
采用液相色谱-串联质谱法(LC/MS/MS)测定血浆和给药溶液中的药物原形的浓度。血浆样品经沉淀蛋白预处理后进行分析。
4、药代动力学参数结果
本发明化合物灌胃给药(2mg/kg，)的药代动力学参数见下表5：
结论：本发明优选化合物在犬上有明显的药代吸收效果。
Claims (15)
1.一种通式(I)所示的化合物：
或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
A为包含两个N原子的6元单环杂芳基；
R1为包含3-4个氮原子的5至6元单环杂芳基；
R2或R3各自独立地选自氢原子和C1-6烷基；
R4选自氢原子、C1-6烷基、卤素、羟基和C1-6烷氧基；
R5选自氢原子或C1-6烷基；且
R6选自氢原子、C1-6烷基、卤素、羟基和C1-6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中A环选自下列基团：
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R1为
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：
或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
环A，R1-R5如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物：
或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：环A，R1～R5如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1～3中任意一项所述的通式(I)所示的化合物，其选自：
7.一种通式(IA)所述的化合物：
或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中：
A为包含两个N原子的6元单环杂芳基；
R1为包含3-4个氮原子的5至6元单环杂芳基；
R5选自氢原子或C1-6烷基。
8.根据权利要求7所述的通式(IA)所示的化合物，其选自：
9.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：
通式(IA)化合物与取代的异苯并呋喃酮类衍生物(IB)，加热反应，得到通式(I)化合物；
其中：环A，R1-R6如权利要求1中所定义。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的通式(IB)化合物为(R)-4-甲基-5-(环氧乙烷-2-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮。
11.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1～6中任意一项所述的通式(I)所示的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
12.根据权利要求1～6中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物在制备ROMK抑制剂中的用途。
13.根据权利要求1～6中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物在制备治疗或预防高血压和/或心力衰竭的药物中的用途。
14.根据权利要求1～6中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物在制备治疗或预防ROMK介导的疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，所述ROMK介导的疾病选自肝硬化、急性和慢性的肾功能不全、肾病综合症、肺动脉高血压、心血管疾病、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺张力过强、动脉粥样硬化和肾结石。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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