CN109305969A - 哌嗪-2,5-二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及哌嗪‑2,5‑二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的哌嗪‑2,5‑二酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为治疗剂，特别是作为催产素拮抗剂，用于治疗或预防已知或显示抑制催产素会产生有益效应的疾病或病症的用途。其中通式(I)中各基团的定义与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种新的哌嗪-2,5-二酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为治疗剂，特别是作为催产素拮抗剂，用于治疗或预防已知或显示抑制催产素会产生有益效应的疾病或病症的用途。
背景技术
催产素(oxytocin：OT)是一种环状九肽，通常由下丘脑室旁核合成，并经由脑垂体后叶释放。OT具有广泛的生理功能，包括社会联系、有性生殖、分娩等。OT通过与其特异性受体(oxytocin receptors；OTRs)结合而发挥生理作用。
OT受体的浓度与自发性子宫活动相关，与非妊娠期相比，妊娠期间人子宫肌层催产素受体mRNA水平，在孕32周和分娩时分别升高100倍和300倍。在分娩过程中，催产素与其受体结合可产生强大功效，产生强烈子宫收缩，有利于胎儿分娩。但是，不合时宜的宫缩，会导致流产和早产。早产是常见的产科并发症，是导致新生儿死亡率的一个重要原因。
已有研究表明催产素在哺乳动物特别是人的分娩中起主要的作用，下调催产素或阻断催产素与其受体的结合，可阻断催产素对子宫的直接(收缩)和间接(增加前列腺素合成)作用。也有研究表明早产患者比同孕龄妇女具有更高的催产素敏感性和催产素受体密度。因此，使用催产素受体拮抗剂阻断催产素与其受体的作用，是抗早产的一种重要途径。
目前，已有一些抗催产素作用的药物用于临床研究，这类安宫保胎药主要包括β-2-肾上腺素激动剂(如利托君，ritodrine)、硫酸镁和乙醇，但由于这些药物具有不同程度的毒副作用，如利托君可引起婴儿的心动过速、肾素分泌增加、高血糖症，硫酸镁在高于治疗范围4-8mg/dL的血浆浓度时，会引起心脏传导和神经肌肉传导的抑制、呼吸阻滞等问题，大大限制了这些药物的使用(Thorton,S.etal.,Experimental Physiology 2001；86,297-302)。Atosiban是OT的一种肽拮抗剂，与大多数肽一样，由于肠道降解作用，导致口服生物利用度低。因此开发用于催产素受体的小分子拮抗剂有望解决这类问题。但由于催产素受体与加压素受体(包括V1a受体，V1b受体，V2受体)的结构非常相似，其中V1a受体和V2受体主要在外周表达，分别具有调节血压和肾脏功能，V1b受体主要在脑和下垂体中表达，可控制促肾上腺皮质激素和β-脑内啡的释放。因此，出于安全性的考虑，高选择性OTR拮抗剂是以后开发中必须考虑的关键问题(Alan D.Borthwick.J.Med.Chem.2010,53,6525–6538)。
目前公开了一系列的OTR拮抗剂的专利申请，其中包括：WO2005028452、WO2005082866、WO2006077496、WO2006092731、WO2006100588和WO2006100557。但高选择性的OTR拮抗剂仍是开发的重点。经过不断努力，本发明人设计具有通式(I)所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物对OTR具有高选择性抑制作用
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和稠合环烷基；
环B为芳基或杂芳基；
G1为N或CR5；
G2选自O、NR6和CR7R8；
R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2为烷基，其中所述的烷基任选进一步被选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环氧基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COR9、-COOR9和-S(O)mR9；
R6选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COR9、-COOR9和-S(O)mR9；
R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COR9、-COOR9和-S(O)mR9；
R9选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
s为0、1或2；且
t为0、1、2或3。
在本发明的一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物为通式(II)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中，环B、G1、G2、R1～R3、n和s如通式(I)中所定义。
在本发明的另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物为通式(III)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
环B、G1、G2、R1～R3、n和s如通式(I)中所定义。
在本发明的另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物，其中环B为5元杂芳基，其中含有1～2个选自N、O、S的杂原子，优选为噁唑基，更优选
在本发明的另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物为通式(IV)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
G1、G2、R1～R3、n和s如通式(I)中所定义。
在本发明的另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物，其中选自： 和
其中，R5～R8如通式(I)中所定义。
在本发明的另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物，其中R1为氢原子。
在本发明的另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物，其中R2为烷基，，优选为C1-12烷基，更优选为C1-6烷基，更优选为
在本发明的另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物，其中R3为氢原子或烷基，优选为C1-12烷基，更优选为C1-6烷基。
在本发明的另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物，其中R5为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、或-COOR9，其中R9为氢原子或烷基。
在本发明的另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物，其中R6为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、或-COOR9，其中R9为氢原子或烷基。
本发明的化合物包括其所有构象异构体，例如顺式和反式异构体；以及其所有旋光异构体和立体异构体及其混合物。本发明的化合物具有不对称中心，因此存在不同的对映异构体与非对映异构体。本发明涉及本发明化合物的用途，和可以采用和含有它们的所有药物组合物和治疗方法。本发明涉及所有这类异构体及其混合物的用途。
本发明的典型化合物包括但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
本发明另一方面提供一种通式(IA)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
环A、环B、R1～R3、s和n如通式(I)中所定义。
本发明另一方面提供一种通式(IB)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
环A、环B、R1～R4、G2、s、n和t如通式(I)中所定义。
通式(IA)或通式(IB)所示的化合物包括，但不限于：
本发明的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将通式(IA)的化合物和通式(I-1)的化合物或其盐酸盐反应，得到通式(I)的化合物，
其中：
G1为N；
环A、环B、G2、R1～R4、n、s和t如通式(I)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将通式(IIA)的化合物和通式(I-1)的化合物或其盐酸盐反应，得到通式(II)的化合物，
其中：
G1为N；
环B、G2、R1～R4、n、s和t如通式(II)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将通式(IB)的化合物和乙酸铵反应，得到通式(I)的化合物，
其中：
G1为CR5；
环A、环B、G2、R1～R5、n、s和t如通式(I)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将通式(IIB)的化合物和乙酸铵反应，得到通式(II)的化合物，
其中：
G1为CR5；
环B、G2、R1～R5、n、s和t如通式(II)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还涉及一种制备上述组合物的方法，其包括将通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，在制备用于治疗或预防已知或显示抑制催产素会产生有益效应的疾病或病症的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，在制备用于拮抗催产素的药物中的用途。
本发明进一步涉及一种治疗或预防已知或显示抑制催产素会产生有益效应的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明进一步涉及一种拮抗催产素的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其作用药物，所述药物用于治疗或预防已知或显示抑制催产素会产生有益效应的疾病或病症。
本发明进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其作用催产素拮抗剂。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是混悬剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，其可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、混悬剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和混悬剂可为如上所述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶解于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶解于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和混悬剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-COR9、-COOR9和-S(O)mR9中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至10个碳原子，最优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选为环丙基、环丁基、环戊基和环己基；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠合环烷基”指环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-COR9、-COOR9和-S(O)mR9中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂环基”指饱和/或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)t(其中t是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选杂环基包含3至10个环原子，最优选为杂环基包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等，优选为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯基和哌啶基；多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)t(其中t是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)t(其中t是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/3元、5元/4元或5元/5元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)t(其中t是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-COR9、-COOR9和-S(O)mR9中的一个或多个取代基所取代。
术语“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，其为具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。
所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-COR9、-COOR9和-S(O)mR9中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、四唑基等，优选为吡啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-COR9、-COOR9和-S(O)mR9中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-COR9、-COOR9和-S(O)mR9中的一个或多个取代基所取代。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指-O-(卤代烷基)，其中卤代烷基如上所定义。
术语“杂环氧基”指-O-(杂环基)，其中杂环基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
R9和m如通式(I)中所定义。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
方案一
本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IA)的化合物在酸性条件下，与通式(I-1)化合物发生关环反应，得到通式(I)的化合物。
提供酸性的条件的试剂包括但不限于氯化氢、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、三甲基钖四氟硼酸、Me3SiCl和TMSOTf。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
其中：G1为N；环A、环B、G2、R1～R4、n、s和t如通式(I)中所定义。
方案二
本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
第一步，通式(I-2)的化合物和通式(I-3)的化合物在碱性条件下，发生反应得到通式(I-4)的化合物；
第二步，通式(I-4)的化合物发生氧化反应得到通式(IB)的化合物；
第三步，通式(IB)的化合物和乙酸铵发生关环反应，得到通式(I)的化合物。
用于氧化反应的氧化试剂包括但不限于：(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮、氯铬酸吡啶盐(PCC)、二氯铬酸吡啶盐(PDC)、MnO2、DDQ、Swern氧化试剂和琼斯试剂。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、N,N-羰基二咪唑、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
其中：G1为CR5；环A、环B、G2、R1～R5、n、s和t如通式(I)中所定义。
方案三
本发明通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIA)的化合物在酸性条件下，与通式(I-1)发生关环反应，得到通式(II)的化合物。
提供酸性的条件的试剂包括但不限于氯化氢、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、三甲基钖四氟硼酸、Me3SiCl和TMSOTf。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
其中：G1为N；环B、G2、R1～R4、n、s和t如通式(II)中所定义。
方案四
本发明通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
第一步，通式(II-1)的化合物和通式(I-3)的化合物在碱性条件下，发生反应得到通式(II-2)的化合物；
第二步，通式(II-2)的化合物发生氧化反应得到通式(IIB)的化合物；
第三步，通式(IIB)的化合物和乙酸铵发生关环反应，得到通式(II)的化合物。
用于氧化反应的氧化试剂包括但不限于：(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮、氯铬酸吡啶盐(PCC)、二氯铬酸吡啶盐(PDC)、MnO2、DDQ、Swern氧化试剂和琼斯试剂。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、N,N-羰基二咪唑、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
其中：G1为CR5；环B、G2、R1～R5、n、s和t如通式(II)中所定义。
方案五
本发明通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
第一步，通式(IV-1)的化合物在酸性条件下，与通式(I-1)发生关环反应，得到通式(IVA)的化合物；
第二步，通式(IVA)的化合物用高效液相色谱法进行手性拆分得到通式(IV)的化合物。
提供酸性的条件的试剂包括但不限于氯化氢、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、三甲基钖四氟硼酸、Me3SiCl和TMSOTf。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
其中：G1为N；G2、R1～R4、n、s和t如通式(IV)中所定义。
方案六
本发明通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
第一步，通式(IV-2)的化合物和通式(I-3)的化合物在碱性条件下，发生反应得到通式(IV-3)的化合物；
第二步，通式(IV-3)的化合物发生氧化反应得到通式(IVB)的化合物；
第三步，通式(IVB)的化合物和乙酸铵发生关环反应，得到通式(IVA)的化合物；
第四步，通式(IVA)的化合物用高效液相色谱法进行手性拆分得到通式(IV)的化合物。
用于氧化反应的氧化试剂包括但不限于：(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮、氯铬酸吡啶盐(PCC)、二氯铬酸吡啶盐(PDC)、MnO2、DDQ、Swern氧化试剂和琼斯试剂。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、N,N-羰基二咪唑、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
其中：G1为CR5；G2、R1～R5、n、s和t如通式(IV)中所定义。
具体实施方式
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用色谱柱CHIRALPAK IE(150*4.6mm,5μm(带保护柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2制备型色谱仪。
手性制备柱层析使用手性制备柱CHIRALPAK IE(250*20mm，5μm)。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系、薄层色谱法的展开剂体系和高效液相色谱法的洗脱剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：一腈和纯水，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺、碳酸氢铵、三氟乙酸和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1,2
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((R)-(2-甲基噁唑-4-基)(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-2,5-二酮1
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((S)-(2-甲基噁唑-4-基)(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-2,5-二酮2
第一步
4-(2-((2R,5R)-2-((S)-仲丁基)-5-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-3,6-二氧代哌嗪-1-
基)-2-(2-甲基噁唑-4-基)乙酰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯1c
将2-((2R,5R)-2-((S)-仲丁基)-5-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-3,6-二氧代哌嗪-1-基)-N-(2-羟基苯基)-2-(2-甲基噁唑-4-基)乙酰胺1a(6.6g，12.78mmol，采用专利申请“WO2005000840”公开的方法制备而得)溶解于60mL 1,4-二氧六环中，加入N,N-羰基二咪唑(3.11g，19.16mmol)，30℃反应2小时，加入3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯1b(4.40g，20.34mmol)，升温至85℃反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，制得标题化合物1c(5.6g，70.3％)。
第二步
4-(2-((2R,5R)-2-((S)-仲丁基)-5-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-3,6-二氧代哌嗪-1-基)-2-(2-甲基噁唑-4-基)乙酰基)-3-甲酰哌嗪-1-甲酸叔丁酯1d
将化合物1c(5.6g，8.98mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(5.71g，13.47mmol)，室温反应2小时。反应液过滤，滤液浓缩，所得残余物加入80mL乙酸乙酯，依次用40mL饱和亚硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液的混合溶液(v/v＝1/1)洗涤，20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物1d(5.5g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):622.2[M+1]。
第三步
3-(((2R,5R)-2-((S)-仲丁基)-5-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-3,6-二氧代哌嗪-1-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯1e
将粗品化合物1d(5.5g，8.85mmol)溶解于50mL 1,4-二氧六环中，加入乙酸铵(6.82g，88.46mmol)，85℃反应1小时。反应结束后，反应液减压浓缩，加入80mL乙酸乙酯，30mL水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，制得标题化合物1e(3.9g，73.1％)。
MS m/z(ESI):603.3[M+1]。
第四步
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((2-甲基噁唑-4-基)(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-2,5-二酮1f
将化合物1e(3.9g，6.47mmol)溶解于4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(16.18mL，64.71mmol)，室温反应2小时。反应结束后，冷却反应液，减压浓缩除去甲醇溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为9～10，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物1f(3.25g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):503.5[M+1]。
第五步
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((R)-(2-甲基噁唑-4-基)(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-2,5-二酮1
((3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((S)-(2-甲基噁唑-4-基)(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-2,5-二酮2
将粗品化合物1f(200mg，0.398mmol)用高效液相制备(Waters 2767-SQDetecor2，洗脱体系：水，乙腈，0.05％三氟乙酸)纯化，制得标题化合物1(22mg，11.0％)和标题化合物2(22mg，11.0％)。
化合物1：
MS m/z(ESI):503.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.23-7.01(m,5H),6.87(s,1H),4.14-4.05(m,2H),3.69(s,1H),3.30-3.05(m,2H),2.43(s,3H),2.25-2.21(m,1H),1.62(s,2H),1.32-1.01(m,4H),0.99-0.87(m,8H),0.66-0.62(m,3H)。
化合物2：
MS m/z(ESI):503.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.24-7.18(m,4H),7.06(s,1H),6.78(s,1H),6.28(s,1H),4.20-4.17(m,2H),4.16(s,3H),4.08-4.02(m,1H),3.92-3.91(m,1H),3.23-3.12(m,5H),3.10-2.74(m,2H),2.43(s,3H),1.52-1.47(m,1H),1.03-1.00(m,1H),0.78-0.74(m,3H),0.61-0.59(m,3H)。
实施例3,4
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((R)-(6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-2,5-二酮3
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((S)-(6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-2,5-二酮4
第一步
2-((2R,5R)-2-((S)-仲丁基)-5-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-3,6-二氧代哌嗪-1-基)-2-(2-甲基噁唑-4-基)乙酰肼3a
将化合物1a(1350mg，2.61mmol)溶解于20mL 1,4-二氧六环中，加入N,N-羰基二咪唑(847.49mg，5.23mmol)，室温反应1小时，加入水合肼(261.64mg，5.23mmol)，50℃反应2小时。反应结束后，减压浓缩，用combiflash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得标题化合物3a(1100mg，95.8％)。
MS m/z(ESI):440.1[M+1]。
第二步
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-2,5-二酮3b
将3-吗啉酮(253.04mg，2.50mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，室温搅拌下加入三甲基钖四氟硼酸(407.20mg，2.75mmol)，室温搅拌3小时，减压浓缩。将化合物3a(1.1g，2.50mmol)溶解于50mL甲醇，室温搅拌下加入上述减压浓缩所得残余物中，60℃搅拌16小时。冷却，反应液减压浓缩，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液稀释搅拌，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物3b(1.26g)，产物不经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):505.6[M+1]。
第三步
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((R)-(6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-2,5-二酮3
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((S)-(6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-2,5-二酮4
将粗品化合物3b(1.26g，2.5mmol)用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：水，乙腈，0.05％三氟乙酸)纯化，得到标题化合物3(300mg，23.76％)和标题化合物4(300mg，23.76％)。
化合物3：
MS m/z(ESI):505.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,1H),7.30-7.21(m,5H),6.99(s,1H),5.10(s,2H),4.19(d,1H),4.12-4.03(m,5H),3.22-3.16(m,3H),3.01-2.99(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.52(s,3H),1.79-1.77(m,1H),1.69-1.67(m,1H),1.05-1.03(m,1H),1.00(d,3H),0.79(t,3H)。
化合物4：
MS m/z(ESI):505.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.27-7.16(m,4H),6.95(s,1H),6.64(s,1H),5.09(s,2H),4.36-4.34(m,1H),4.15-3.93(m,5H),3.92(s,1H),3.14-3.06(m,3H),2.87-2.77(m,2H),2.51(s,3H),2.22-2.21(m,1H),1.02-1.00(m,1H),0.89-0.85(m,6H)。
实施例5,6
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((R)-(7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-2,5-二酮5
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((S)-(7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-2,5-二酮6
第一步
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-2,5-二酮5a
将粗品化合物1f(250mg，0.50mmol)溶解于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(206.24mg，1.49mmol)，再加入碘甲烷(84.72mg，0.60mmol)，室温反应过夜。反应结束后，加入50mL乙酸乙酯，依次用10mL水、10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物5a(258mg)，产物不经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):517.2[M+1]。
第二步
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((R)-(7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-2,5-二酮5
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((S)-(7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-2,5-二酮6
将粗品化合物5a(258mg，0.5mmol)用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：水，乙腈，0.05％三氟乙酸)纯化，得到标题化合物5(9mg，3.48％)和标题化合物6(13mg，4.96％)。
化合物5：
MS m/z(ESI):517.6[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.22-7.01(m,5H),6.79(s,1H),4.25-4.10(m,4H),3.99-3.95(d,2H),3.27-3.03(m,6H),2.86-2.77(m,6H),2.46(s,3H),1.26(s,1H),0.91-0.87(m,3H),0.82-0.79(m,3H)。
化合物6：
MS m/z(ESI):517.6[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.22-7.17(m,5H),6.15(s,1H),4.39-4.10(m,4H),3.52-3.46(d,2H),3.10-3.01(m,4H),2.89(s,3H),2.83-2.80(m,3H),2.46(s,3H),1.98(s,1H),1.38-1.26(m,2H),1.05-1.03(m,3H),0.78-0.75(m,3H)。
实施例7,8
3-((R)-((2R,5R)-2-((S)-仲丁基)-5-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-3,6-二氧代哌嗪-1-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸甲酯7
3-((S)-((2R,5R)-2-((S)-仲丁基)-5-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-3,6-二氧代哌嗪-1-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸甲酯8
第一步
3-(((2R,5R)-2-((S)-仲丁基)-5-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-3,6-二氧代哌嗪-1-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸甲酯7a
将粗品化合物1f(180mg，0.36mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(108.72mg，1.07mmol)。冰浴下，加入氯甲酸甲酯(0.03mL，0.43mmol)，室温反应2小时。反应结束后，加入30mL乙酸乙酯，用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物7a(194mg)，产物不经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):561.6[M+1]。
第二步
3-((R)-((2R,5R)-2-((S)-仲丁基)-5-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-3,6-二氧代哌嗪-1-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸甲酯7
3-((S)-((2R,5R)-2-((S)-仲丁基)-5-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-3,6-二氧代哌嗪-1-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸甲酯8
将粗品化合物7a(194mg，0.36mmol)用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：水，乙腈，0.05％三氟乙酸)纯化，得到标题化合物7(5mg，2.48％)和标题化合物8(5mg，2.48％)。
化合物7：
MS m/z(ESI):561.6[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.26-7.17(m,5H),6.91(s,1H),4.78-4.65(m,2H),4.19-4.14(m,3H),3.90-3.89(d,1H),3.77(s,3H),3.20-3.08(m,3H),2.88-2.84(m,2H),2.43(s,3H),1.26(s,6H),0.74-0.72(m,3H),0.63-0.62(m,3H)。
化合物8：
MS m/z(ESI):561.6[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.26-7.17(m,4H),6.91(s,1H),6.01(s,1H),4.78-4.65(m,2H),4.19-4.14(m,3H),3.90-3.89(d,1H),3.77(s,3H),3.20-3.08(m,3H),2.88-2.84(m,2H),2.43(s,3H),1.26(s,6H),0.74-0.72(m,3H),0.63-0.62(m,3H)。
实施例9
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-2,5-二酮9
第一步
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-(2-(3-(羟甲基)吗啉)-1-(2-甲基噁唑-4-基)-2-氧代乙基)哌嗪-2,5-二酮9b
将化合物1a(380mg，0.74mmol)溶解于5mL 1,4-二氧六环中，加入N,N-羰基二咪唑(143.13mg，0.88mmol)，室温反应1小时，加入吗啉-3-基甲醇9a(112.03mg，0.96mmol)，85℃反应2小时。反应结束后，减压浓缩，用薄层色谱法仪以展开剂体系A纯化所得残余物，得标题化合物9b(180mg，46.6％)。
第二步
4-(2-((2R,5R)-2-((S)-仲丁基)-5-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-3,6-二氧代哌嗪-1-基)-2-(2-甲基噁唑-4-基)乙酰基)吗啉-3-甲醛9c
将化合物9b(130mg，0.25mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(210.21mg，0.5mmol)，室温反应2小时。反应结束后，反应液过滤，滤液浓缩，所得残余物加入20mL乙酸乙酯，依次用10mL饱和亚硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液的混合溶液(v/v＝1/1)，10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物9c(125mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):523.3[M+1]。
第三步
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-2,5-二酮9
将粗品化合物9c(440mg，0.84mmol)溶解于20mL 1,4-二氧六环中，加入乙酸铵(648.98mg，8.42mmol)，100℃反应1小时。反应结束后，反应液减压浓缩，用高效液相制备(Waters 2767，洗脱体系：水，乙腈，10mmol碳酸氢铵)纯化，制得标题化合物9(82mg，18.78％)。
MS m/z(ESI):504.6[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.19-7.18(m,4H),7.04(s,1H),6.05(s,1H),5.35(s,1H),4.91-4.86(m,3H),4.19-3.82(m,4H),3.19-3.10(m,5H),2.44(s,3H),2.25-2.21(m,1H),2.05-2.01(m,2H),0.90-0.87(m,3H),0.77-0.74(m,3H)。
实施例10
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((R)-(6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-2,5-二酮10
取化合物9(82mg，0.163mmol)用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：水，乙腈，0.05％三氟乙酸)纯化，制得标题化合物10(22mg)。
MS m/z(ESI):504.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.25-7.19(m,4H),6.87(s,1H),6.26(s,1H),4.91-4.82(m,2H),4.11-3.99(m,5H),3.97-3.79(m,2H),3.29-3.07(m,4H),2.80-2.77(m,1H),2.44(s,3H),1.26(s,1H),0.95-0.87(m,4H),0.67-0.63(m,3H)。
实施例11
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((1-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-2,5-二酮11
第一步
(3R,6R)-1-((1-溴-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)哌嗪-2,5-二酮11a
将化合物9(20mg，0.04mmol)溶解于0.5mL四氢呋喃中，氩气保护下，冷却至0℃，加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.48mg，0.05mmol)，0℃搅拌反应1小时。反应结束后，反应液加入5mL饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：水，乙腈，0.05％三氟乙酸)纯化，制得标题化合物11a(13mg，56.2％)。
MS m/z(ESI):584.2[M+1]。
第二步
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((1-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)哌嗪-2,5-二酮11
将化合物11a(22mg，0.04mmol)溶解于1mL 1,4-二氧六环和0.1mL水中，加入甲基硼酸(4.52mg，0.08mmol)和碳酸钠(16.01mg，0.15mmol)，加入四(三苯基膦)钯(4.36mg，0.0038mmol)，氩气置换三次，80℃搅拌反应16小时。反应结束后，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，制得粗品，用高效液相制备(Waters 2767-SQDetecor2，洗脱体系：水，乙腈，0.05％三氟乙酸)纯化，制得标题化合物11(1.5mg，7.2％)。
MS m/z(ESI):518.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.21-7.18(m,4H),6.50(s,1H),4.90-4.75(m,3H),4.18-3.76(m,4H),3.75(s,1H),3.15-3.11(m,3H),2.87-2.76(m,2H),2.43(s,3H),2.11(s,3H),0.97-0.89(m,1H),0.79-0.76(m,2H),0.67-0.62(m,6H)。
实施例12
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-1-((1-氯-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)哌嗪-2,5-二酮12
将化合物9(20mg，0.04mmol)溶解于0.5mL乙腈中，室温下，加入N-氯代琥珀酰亚胺(6.36mg，0.05mmol)，搅拌反应1小时。反应结束后，反应液加入5mL饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：水，乙腈，0.05％三氟乙酸)纯化，制得标题化合物12(5mg，22.8％)。
MS m/z(ESI):538.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,1H),7.56-7.19(m,5H),6.54(s,1H),4.80(d,2H),4.07(d,1H),4.02-3.98(m,3H),3.93-3.91(m,2H),3.31-3.29(m,1H),3.25-3.21(m,2H),3.18-3.01(m,1H),2.84-2.80(m,1H),2.47(s,3H),1.86-1.85(m,1H),1.02-0.92(m,4H),0.70(t,3H)。
实施例13,14
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-1-((R)-(1-氯-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)哌嗪-2,5-二酮13
(3R,6R)-6-((S)-仲丁基)-1-((S)-(1-氯-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)哌嗪-2,5-二酮14
将化合物12(15mg，0.0279mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAKIE 250*20mm，5um；流动相：100％甲醇，流速：15.0mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题化合物13(5mg)和标题化合物14(10mg)。
化合物13：
MS m/z(ESI):538.5[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间10.368分钟，(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5um(带保护柱)；流动相：100％乙醇；流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,1H),7.56-7.19(m,5H),6.54(s,1H),4.80(d,2H),4.07(d,1H),4.02-3.98(m,3H),3.93-3.91(m,2H),3.31-3.29(m,1H),3.25-3.21(m,2H),3.18-3.01(m,1H),2.84-2.80(m,1H),2.47(s,3H),1.86-1.85(m,1H),1.02-0.92(m,4H),0.70(t,3H)。
化合物14：
MS m/z(ESI):538.5[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间4.543分钟，(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5um(带保护柱)；流动相：100％乙醇；流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.26-7.04(m,4H),6.83(s,1H),6.06(s,1H),4.82(s,2H),4.26-4.25(m,1H),4.18-4.03(m,4H),3.88(d,1H),3.18-3.13(m,3H),2.92-2.89(m,1H),2.77-2.74(m,1H),2.48(s,3H),0.94-0.86(m,5H),0.77-0.75(m,3H)。
实施例15
3-(((2R,5R)-2-((S)-仲丁基)-5-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-3,6-二氧代哌嗪-1-基)(2-甲基噁唑-4-基)甲基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-1-甲酸甲酯15
将化合物11a(60mg，0.1mmol)溶解于1mL N,N-二甲基甲酰胺和1mL甲醇中，加入三苯基膦(27.02mg，0.1mmol)和三乙胺(52.12mg，0.52mmol)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(76.41mg，0.1mmol)，一氧化碳置换三次，80℃搅拌反应48小时。反应结束后，反应液减压浓缩，加入甲醇，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相制备(Waters 2767-SQDetecor2，洗脱体系：水，乙腈，0.05％三氟乙酸)纯化，制得标题化合物15(30mg，51.86％)。
MS m/z(ESI):562.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.30-7.20(m,5H),6.81(s,1H),5.12(d,2H),4.29-4.26(m,4H),4.20-4.07(m,2H),4.08-4.07(m,1H),3.91(s,3H),3.16-3.11(m,1H),2.90-2.88(m,1H),2.77-2.72(m,1H),2.51(s,3H),2.50-2.49(m,1H),2.23-2.11(m,1H),0.98-0.86(m,4H),0.76-0.75(m,3H)。
测试例：
生物学评价
测试例1、本发明化合物对人源OTR抑制活性的测定
本发明化合物对HEK293/人源OTR稳转株细胞中所表达人源的OTR蛋白活性的抑制作用采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.Fluo-4 NW钙分析试剂盒(F36206，invitrogen)
2.MEM(Hyclone，SH30024.01B)
3.G418硫酸盐(Enzo，ALX-380-013-G005)
4.胎牛血清(GIBCO，10099)
5.丙酮酸钠溶液(sigma，S8636-100ML)
6.MEM非必需氨基酸溶液(100×)(sigma，M7145-100ML)
7.Flexstation 3多功能酶标仪(Molecular Devices)
8.多聚-D-赖氨酸96孔板，黑色/干净(356692，BD)
9.催产素(吉尔生化有限公司合成)
10.pcDNA3.1(invitrogen，V79020)
11.pcDNA3.1-hOTR(NM-000706)(金唯智生物技术有限公司合成并构建入pcDNA3.1质粒)
12.HEK293细胞(货号GNHu18，中科院细胞库)
二、实验步骤
将pcDNA3.1-hOTR质粒，用3000转染试剂转入HEK293细胞；隔天开始加G418筛选，挑选单克隆细胞系。
提前一天将HEK293/人源OTR稳转株细胞以25000个/孔的密度接种于96孔板中。第二天，先使用Fluo-4 NW钙分析试剂盒中的试剂配制含Fluo-4染料的上样缓冲液，再去除培养基，每孔加入100μl含Fluo-4染料的上样缓冲液，37℃，孵育30分钟。然后，将孔板移至室温环境平衡10分钟。将本发明化合物配成106、105、104、103、102、101nM，每孔加入1μl，室温孵育10分钟。用flexstation 3酶标仪进行检测，由机器自动加入3nM的催产素多肽50μl，立刻在494/516nM处读值。化合物的IC50值可采用不同浓度对应的荧光值，经Graphpad Prism计算得到。
本发明化合物对人源OTR抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1本发明化合物对人源OTR活性抑制的IC50。
| 实施例编号 | IC<sub>50</sub>(μM) |
| 1 | 0.04 |
| 2 | 0.4 |
| 3 | 0.04 |
| 4 | 1.2 |
| 5 | 0.07 |
| 6 | 2.9 |
| 7 | 0.1 |
| 8 | 6.0 |
| 9 | 0.1 |
| 10 | 0.07 |
| 11 | 0.05 |
| 12 | 0.4 |
| 13 | 0.2 |
| 14 | 2.7 |
| 15 | 0.3 |
结论：本发明化合物对人源OTR活性具有明显的抑制作用，手性构型对OTR活性有一定影响。
测试例2、本发明化合物对人源V1aR抑制活性的测定
本发明化合物对HEK293/人源V1aR稳转株细胞中所表达人源的V1aR蛋白活性的抑制作用采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.Fluo-4 NW钙分析试剂盒(F36206，invitrogen)
2.MEM(Hyclone，SH30024.01B)
3.G418硫酸盐(Enzo，ALX-380-013-G005)
4.胎牛血清(GIBCO，10099)
5.丙酮酸钠溶液(sigma，S8636-100ML)
6.MEM非必需氨基酸溶液(100×)(sigma，M7145-100ML)
7.Flexstation 3多功能酶标仪(Molecular Devices)
8.多聚-D-赖氨酸96孔板，黑色/干净(356692，BD)
9.加压素(Tocris,2935)
10.pcDNA3.1(invitrogen，V79020)
11.pcDNA3.1-V1aR(NM-000706)(金唯智生物技术有限公司合成并构建入pcDNA3.1质粒)
12.HEK293细胞(货号GNHu18，中科院细胞库)
二、实验步骤
将pcDNA3.1-V1aR质粒，用3000转染试剂转入HEK293细胞；隔天开始加G418筛选，挑选单克隆细胞系。
提前一天将HEK293/人源V1aR稳转株细胞以25000个/孔的密度接种于96孔板中。第二天，先使用Fluo-4 NW钙分析试剂盒中的试剂配制含Fluo-4染料的上样缓冲液，再去除培养基，每孔加入100μl含Fluo-4染料的上样缓冲液，37℃，孵育30分钟。然后，将孔板移至室温环境平衡10分钟。将本发明化合物配成106、105、104、103、102、101nM，每孔加入1μl，室温孵育10分钟。用flexstation 3酶标仪进行检测，由机器自动加入3nM的加压素多肽50μl，立刻在494/516nM处读值。化合物的IC50值可采用不同浓度对应的荧光值，经Graphpad Prism计算得到。
本发明化合物对人源V1aR抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表2。
表2本发明化合物对人源V1aR活性抑制的IC50
| 实施例编号 | IC<sub>50</sub>(μM) |
| 3 | 70 |
| 5 | 98 |
| 7 | 25 |
| 9 | 139 |
| 10 | 136 |
| 13 | 19 |
结论：本发明化合物对人源V1aR活性没有明显抑制作用，说明对OTR活性具有选择性抑制作用。
测试例3、本发明化合物对人源V1bR抑制活性的测定
本发明化合物对HEK293/人源V1bR细胞中所表达人源的V1bR蛋白活性的抑制作用采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.Fluo-4 NW钙分析试剂盒(F36206，invitrogen)
2.MEM(Hyclone，SH30024.01B)
3.G418硫酸盐(Enzo，ALX-380-013-G005)
4.胎牛血清(GIBCO，10099)
5.丙酮酸钠溶液(sigma，S8636-100ML)
6.MEM非必需氨基酸溶液(100×)(sigma，M7145-100ML)
7.Flexstation 3多功能酶标仪(Molecular Devices)
8.多聚-D-赖氨酸96孔板，黑色/干净(356692，BD)
9.加压素(Tocris,2935)
10.pcDNA3.1(invitrogen，V79020)
11.pcDNA3.1-V1bR(NM-000706)(金唯智生物技术有限公司合成并构建入pcDNA3.1质粒)
12.HEK293细胞(货号GNHu18，中科院细胞库)
二、实验步骤
将pcDNA3.1-V1bR质粒，用3000转染试剂转入HEK293细胞；隔天开始加G418，得到HEK293/人源V1bR pool细胞系。
提前一天将HEK293/人源V1bR pool细胞以25000个/孔的密度种于96孔板中。第二天，先使用Fluo-4 NW钙分析试剂盒中的试剂配制含Fluo-4染料的上样缓冲液，再去除培养基，每孔加入100μl含Fluo-4染料的上样缓冲液，37℃，孵育30分钟。然后，将孔板移至室温环境平衡10分钟。将本发明化合物配成106、105、104、103、102、101nM，每孔加入1μl，室温孵育10分钟。用flexstation 3酶标仪进行检测，由机器自动加入3nM的加压素多肽50μl，立刻在494/516nM处读值。化合物的IC50值可采用不同浓度对应的荧光值，经Graphpad Prism软件计算得到。
本发明化合物对人源V1bR抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表3。
表3本发明化合物对人源V1bR活性抑制的IC50
| 实施例编号 | IC<sub>50</sub>(μM) |
| 1 | 479 |
| 3 | >1000 |
| 5 | >1000 |
| 7 | >1000 |
| 10 | 560 |
| 13 | 24 |
结论：本发明化合物对人源V1bR活性没有明显抑制作用，说明对OTR活性具有选择性抑制作用。
测试例4、本发明化合物对人源V2R抑制活性的测定
本发明化合物对HEK293/人源V2R细胞中所表达人源的V2R蛋白活性的抑制作用采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.cAMP动态2试剂盒-1,000次实验(62AM4PEB,Cisbio)
2.MEM(Hyclone，SH30024.01B)
3.G418硫酸盐(Enzo，ALX-380-013-G005)
4.胎牛血清(GIBCO，10099)
5.丙酮酸钠溶液(sigma，S8636-100ML)
6.MEM非必需氨基酸溶液(100×)(sigma，M7145-100ML)
7.PheraStar多功能酶标仪(BMG)
8.Corning/Costar 384孔无吸附微孔板-黑色NBS板(4514，Corning)
9.细胞解离液，不含酶，PBS(13151014-100ml，Thermo Fisher Scientific)
10.HBSS,钙,镁,不含酚红(14025-092，Invitrogen)
11.HEPES,1M缓冲液(15630-080，GIBCO)
12.BSA(0219989725，MP Biomedicals)
13.IBMX(I7018-250MG，sigma)
14.加压素(Tocris,2935)
15.pcDNA3.1(invitrogen，V79020)
16.pcDNA3.1-V2R(NM-000054)(金唯智生物技术有限公司合成并构建入pcDNA3.1质粒)
17.HEK293细胞(货号GNHu18，中科院细胞库)
二、实验步骤
将pcDNA3.1-V2R质粒，用3000转染试剂转入HEK293细胞；隔天开始加G418，得到HEK293/人源V2R pool细胞系。
1)解离细胞：
使用细胞解离液将HEK293/人源V2R pool细胞在细胞培养皿中不含酶解离。将细胞解离成单个，终止后吹打均匀，离心，去除上清用实验缓冲液1(1x HBSS+20mM HEPES+0.1％BSA)重悬细胞并计数，将细胞密度调整为1250个细胞/5μl，即2.5*105/ml。
2)样品配制
将本发明化合物用纯DMSO配制成20mM、6.67mM、2.22mM、0.74mM、0.25mM、0.0 8mM、27.4μM、9.14μM、3.05μM、1.02μM、0.34μM和0μM(DMSO)一系列的浓度。然后使用实验缓冲液2(实验缓冲液1+1mM IBMX)将化合物配制成4倍使用浓度。
激动剂：以460μM的加压素母液，先用DMSO配制成2μM，再用实验缓冲液2稀释成0.5nM浓度。
标准品：第一个点为20μl的储备原液(2848nM)，从第二个点开始依次用实验缓冲液1进行4倍稀释，共11个浓度。
3)加药孵育：
1.将混匀的细胞加入到384孔板中，5μl/孔，不用更换枪头。
2.加入配制好的待测化合物和阳性化合物2.5μl/孔，需要更换枪头。
3.于1000rpm离心1分钟，震荡30秒混匀，室温静置孵育30分钟。
4.标准曲线孔需要加5μl/孔的实验缓冲液2。
5.加入配制号的激动剂每孔2.5μl，需要更换枪头，于1000rpm离心1分钟，震荡30秒混匀，室温静置孵育30分钟。
6.避光配制cAMP-d2(cAMP动态2试剂盒中的组份)和Anti-cAMP-Eu-Cryptate(cAMP动态2试剂盒中的组份)，按照1：4的比例与cAMP裂解液(cAMP动态2试剂盒中的组份)混匀。每孔加入配好的cAMP-d2液体5μl/孔，再加Anti-cAMP-Eu-Cryptate 5μl/孔，震荡30秒混匀，室温避光孵育1小时。
4)读板：PheraStar多功能酶标仪进行HTRF的信号读取。
5)数据处理
本实验的数据使用数据处理软件Graphpad Prism处理。
本发明化合物对人源V2R抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表4。
表4本发明化合物对人源V2R活性抑制的IC50
| 实施例编号 | IC<sub>50</sub>(μM) |
| 1 | 20 |
| 3 | 5 |
| 5 | 69 |
| 7 | 95 |
| 10 | >100 |
| 13 | 37 |
结论：本发明化合物对人源V2R活性没有明显的抑制作用，说明对OTR活性具有选择性抑制作用。
Claims (21)
1.一种通式(I)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和稠合环烷基；
环B为芳基或杂芳基；
G1为N或CR5；
G2选自O、NR6和CR7R8；
R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2为烷基，其中所述的烷基任选进一步被选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环氧基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COR9、-COOR9和-S(O)mR9；
R6选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COR9、-COOR9和-S(O)mR9；
R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COR9、-COOR9和-S(O)mR9；
R9选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
s为0、1或2；且
t为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中，环B、G1、G2、R1～R3、n和s如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
环B、G1、G2、R1～R3、n和s如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中环B为5元杂芳基，其中含有1～2个选自N、O、S的杂原子，优选为噁唑基，更优选
5.根据权利要求1～4中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
G1、G2、R1～R3、n和s如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中选自：
其中，R5～R8如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R1为氢原子。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R2为烷基，优选为C1-12烷基，更优选为C1-6烷基。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R3为氢原子或烷基，优选为C1-12烷基，更优选为C1-6烷基。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R5为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、或-COOR9，其中R9为氢原子或烷基。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R6为氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、或-COOR9，其中R9为氢原子或烷基。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其选自：
13.一种通式(IA)所示化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
环A、环B、R1～R3、s和n如权利要求1中所定义。
14.根据权利要求13所述的通式(IA)所示的化合物，其选自：
15.一种通式(IB)所示化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
环A、环B、R1～R4、G2、s、n和t如权利要求1中所定义。
16.根据权利要求15所述的通式(IB)所示的化合物，其选自：
17.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将通式(IA)的化合物和通式(I-1)的化合物或其盐酸盐反应，得到通式(I)的化合物，
其中：
G1为N；
环A、环B、G2、R1～R4、n、s和t如权利要求1中所定义。
18.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
将通式(IB)的化合物和乙酸铵反应，得到通式(I)的化合物，
其中：
G1为CR5；
环A、环B、G2、R1～R5、n、s和t如权利要求1中所定义。
19.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1～12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
20.根据权利要求1～12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或根据权利要求19所述的药物组合物，在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症已知或显示抑制催产素会产生有益效应。
21.根据权利要求1～12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或根据权利要求19所述的药物组合物，在制备用于拮抗催产素的药物中的用途。
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|---|---|---|---|---|
| CN114539257A (zh) * | 2020-11-24 | 2022-05-27 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 嘧啶二酮类螺环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN114539257B (zh) * | 2020-11-24 | 2023-08-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 嘧啶二酮类螺环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
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