CN101128439A - 用于治疗预产期前分娩、痛经和子宫内膜异位症的作为催产素受体拮抗剂的1，6-取代的(3r，6r)-3-(2，3-二氢-1h-茚-2-基)-2，5-哌嗪二酮衍生物 - Google Patents

用于治疗预产期前分娩、痛经和子宫内膜异位症的作为催产素受体拮抗剂的1，6-取代的(3r，6r)-3-(2，3-二氢-1h-茚-2-基)-2，5-哌嗪二酮衍生物 Download PDF

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乔安妮·菲利普
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物S。

Description

用于治疗预产期前分娩、痛经和子宫内膜异位症的作为催产素受体拮抗剂的1，6-取代的(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，5-哌嗪二酮衍生物
发明领域
本发明涉及对催产素受体具有有效和选择性拮抗作用的新二酮哌嗪衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在药物中的用途。
发明背景
US5817751描述了用于合成各种二酮哌嗪衍生物的组合和固相方法以及这些方法生成各种二酮哌嗪衍生物库的用途。
WO99/47549描述了作为果糖1，6-双磷酸(FBPase)抑制剂的二酮哌嗪衍生物，包括3-苄基-2，5-二酮哌嗪衍生物。
WO99/38844描述了制备N-[(脂肪族或芳香族)羰基]-2-氨基乙酰胺化合物以及将其环化得到特别是二酮哌嗪衍生物的方法。
WO99/37304描述了作为因子Xa抑制剂的氧杂杂环基化合物，包括氧杂哌嗪基化合物。
WO03/053443描述了对催产素受体具有选择性拮抗活性的二酮哌嗪衍生物。
WO2005/000840描述了对催产素受体具有选择性拮抗活性的二酮哌嗪衍生物。
激素催产素是有效的子宫收缩剂，因而可用于诱导或增强分娩。子宫催产素受体的密度在妊娠期间同样显著增加＞100倍，在分娩时(产期前和期间)达到高峰。
产期前生育/分娩(在24-37周之间)导致大约60％的胎儿死亡率/发病率，因此抑制催产素的子宫作用的化合物例如催产素拮抗剂应该可用于预防或控制预产期前分娩(pre-term labour)。
发明概述
我们业已发现一类对催产素受体显示出作为选择性拮抗剂特别有用水平的活性的二酮哌嗪衍生物。
发明详述
本发明提供了至少一种选自式(I)化合物及其生理学上可接受的衍生物中的化学实体：
Figure A20058004863700251
其中：
A表示任选被一个或多个C1-4烷基取代的C1-4亚烷基；
环B表示单-、二-或三环芳基或者含有一个或多个独立地选自O、S或N中的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个可独立地选自下述的R1基团取代：C1-6环烷基、C1-6烷基、C1-6环烷氧基、C1-6烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、-O杂环基、-O杂芳基、-S(O)n杂环基或-S(O)n杂芳基(其中的每个可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4)；或者R1可以另外独立地选自：卤素、羟基、-NR3R4、硝基、氰基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、羧基、-CONR3R4、-COR5、-S(O)nR6、-NR7COR8、-S(O)mNR9R10或-NR11S(O)mR12；
R2表示C3-7烷基、C3-7环烷基或苯基，其中的每个可以进一步任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基或C3-7环烷基；
R3和R4独立地表示H、C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基C1-6烷基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、COR5、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3aR4a；
或者R3和R4和与它们相连的N-原子一起形成5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环，该环可以另外含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子；以及其中所述5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环可以进一步任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-NR3aR4a、COR5、羟基、芳基、杂芳基或杂环基(其中5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环上的所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、COR5、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3aR4a)；
R3a和R4a独立地表示H、C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、或芳基；
或者R3a和R4a和与它们相连的N-原子一起形成5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环，该环可以另外含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子；以及其中所述5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环可以进一步任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、羟基、芳基、杂芳基或杂环基(其中5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环上的所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、或芳基)；
R5表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4；
R6表示C1-6烷基、C1-6环烷基、三氟C1-6烷基、芳基、杂芳基、或杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6环烷基、三氟C1-6烷基、芳基、杂芳基、或杂环基可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基C1-6烷基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4；
R7表示H或C1-4烷基(任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4)；
R8表示C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的每个可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4；
或者R7和R8和与它们相连的原子一起形成4-至7-元杂环基环，该环可以另外含有一个或多个独立地选自O、S或N中的杂原子，以及其中所述杂环基环可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4；
R9和R10独立地表示H、C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、芳基、-NR3R4或任选被C1-6烷基取代的杂环基；
或者R9和R10和与它们相连的N-原子一起形成5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环，该环可以另外含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子；以及其中所述5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环可以进一步任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-NR3R4、羟基、芳基、杂芳基或杂环基(其中5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环上的所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4)；
R11表示H或C1-4烷基(任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4)；
R12表示C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的每个可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4；
或者R11和R12和与它们相连的原子一起形成4-至7-元杂环基环，该环可以另外含有一个或多个独立地选自O、S或N中的杂原子，以及其中所述杂环基环可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4；
n表示0、1或2；
以及m表示1或2。
在本发明一方面，提供了至少一种包括式(IA)化合物及其生理学上可接受的衍生物的化学实体，其中所述式(IA)化合物是除了选自列表1中的化合物之外的式(I)化合物：
列表1
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[2-(2-吡啶基)乙基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[2-(4-吡啶基)乙基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-(4-吡啶基甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[4-(3-吡啶基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基}-2，5-哌嗪二酮；
N-(3-{2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]乙基}苯基)甲磺酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[4-(4-吗啉基甲基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-({4-[(二甲氨基)甲基]苯基}甲基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-6-环丙基-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(3-甲基苯基)甲基]-6-苯基-2，5-哌嗪二酮；以及
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(2-{[3-(二甲氨基)丙基]亚磺酰基}苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮。
在本发明另一个实施方案中，提供了至少一种选自式(A)化合物及其生理学上可接受的衍生物、盐、溶剂化物和前药中的化学实体：
Figure A20058004863700301
其中：
A表示任选被一个或多个C1-4烷基取代的C1-4亚烷基；
环B表示单-、二-或三环芳基或者含有一个或多个独立地选自O、S或N中的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个可独立地选自下述的R1基团取代：C1-6环烷基、C1-6烷基、C1-6环烷氧基、C1-6烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、-O杂环基、-O杂芳基、-S(O)n杂环基或-S(O)n杂芳基(其中的每个可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或基团-NR3R4)；或者R1可以另外独立地选自：H、卤素、-NR3R4、硝基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、羧基、-CONR3R4、-COR5、-S(O)nR6、-NR7COR8、-S(O)mNR9R10或-NR11S(O)mR12；
R2表示C3-7烷基、C3-7环烷基或苯基，其中的每个可以进一步任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基或C3-7环烷基；
R3和R4独立地表示H、C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或基团-NR3aR4a；
或者R3和R4和与它们相连的N-原子一起形成5-或6-元杂芳基或杂环基环，该环可以另外含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子；以及其中所述5-或6-元杂芳基环可以进一步任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-NR3aR4a、羟基、芳基、杂芳基或杂环基(其中5-或6-元杂芳基环上的所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或基团-NR3aR4a)；
R3a和R4a独立地表示H、C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、或芳基；
或者R3a和R4a和与它们相连的N-原子一起形成5-或6-元杂芳基或杂环基环，该环可以另外含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子；以及其中所述5-或6-元杂芳基环可以进一步任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-NR3aR4a、羟基、芳基、杂芳基或杂环基(其中5-或6-元杂芳基环上的所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、或芳基)；
R5表示H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或基团-NR3R4；
R6表示H、C1-6烷基、C1-6环烷基、三氟C1-6烷基、芳基、杂芳基、或杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6环烷基、三氟C1-6烷基、芳基、杂芳基、或杂环基可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或基团-NR3R4；
R7表示H或C1-4烷基(任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或基团-NR3R4)；
R8表示C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的每个可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或基团-NR3R4；
或者R7和R8和与它们相连的原子一起形成5-或6-元杂环基环，该环可以另外含有一个或多个独立地选自O、S或N中的杂原子，以及其中所述杂环基环可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或基团-NR3R4；
R9和R10独立地表示H、C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或基团-NR3R4；
或者R9和R10和与它们相连的N-原子一起形成5-或6-元杂芳基或杂环基环，该环可以另外含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子；以及其中所述5-或6-元杂芳基环可以进一步任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-NR3R4、羟基、芳基、杂芳基或杂环基(其中5-或6-元杂芳基环上的所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或基团-NR3R4)；
R11表示H或C1-4烷基(任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或基团-NR3R4)；
R12表示C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的每个可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或基团-NR3R4；
或者R11和R12和与它们相连的原子一起形成5-或6-元杂环基环，该环可以另外含有一个或多个独立地选自O、S或N中的杂原子，以及其中所述杂环基环可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或基团-NR3R4；
n表示0、1或2；
以及m表示1或2。
在本发明一方面，提供了至少一种包括式(A′)化合物及其生理学上可接受的衍生物的化学实体，其中所述式(A′)化合物是除了选自上文中限定的列表1中的化合物之外的式(A)化合物。
某些式(I)或式(A)化合物可以以立体异构形式存在(例如它们可以含有一个或多个不对称碳原子)。各种立体异构体(对映异构体和非对映异构体)及其混合物包括在本发明范围内。本发明还包括式(I)或式(A)所示化合物的各种异构体与其中一个或多个手性中心相反(invert)的异构体的混合物形式。类似地，应该理解式(I)或式(A)化合物可以以除通式中所示的互变形式存在，其同样包括在本发明范围内。
其中至少一个基团R1或R2含有碱性或酸性基团的式(I)或式(A)化合物可以与生理上可接受的酸或碱形成盐，本文中涉及的式(I)或式(A)化合物包括这些盐。
术语和定义
本文中使用的术语“生理学上可接受的衍生物”或“药学上可接受的衍生物”是指任何式(I)或式(A)化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药例如酯或氨甲酸酯，或者这类前药的盐或溶剂化物，在向接受者给药后能够(直接或间接地)提供式(I)或式(A)化合物、或其活性代谢物或残基。优选的药学上可接受的衍生物为盐和溶剂化物。
本文中使用的术语“前药”是指在体内转化(例如在血液中水解)为其具有医学作用的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述在T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，A.C.S.Symposium Series以及Edward B.Roche编辑，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中，在此将其引入作为参考。酯本身可以具有活性和/或在人体内条件下可以水解。适宜的药学上可接受的体内可水解酯基团包括在人体内容易分解产生母体酸或其盐的基团。这类酯的实例包括烷基和1-(乙酰氧基)乙基酯。
本文中使用的术语“烷基”是指含有指定数目碳原子的直链或支链烃链。例如，C1-6烷基是指含有至少1个、至多6个碳原子的直链或支链烷基。本文中所用的“烷基”实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丁基、异丙基、叔丁基和1，1-二甲基丙基。
本文中使用的术语“烷氧基”是指含有指定数目碳原子的直链或支链烷氧基。例如，C1-6烷氧基是指含有至少1个、至多6个碳原子的直链或支链烷氧基。本文中所用的“烷氧基”实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基或己氧基。
作为基团或基团一部分在本文中使用的术语″亚烷基(alkylene)″是指含有指定数目碳原子的直链或支链饱和烃连接基团。这类基团的实例包括亚甲基、亚乙基等。
作为基团或基团一部分在本文中使用的术语″芳烷基″是指本文中定义的含有指定数目碳原子的烷基，其中该烷基被本文中定义的芳基取代。
作为基团或基团一部分在本文中使用的术语“环烷基”是指具有3-7个碳原子的饱和环状烃基。这类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
作为基团或基团一部分在本文中使用的术语″环烷氧基″是指其中环烷基如本文中定义的-O-环烷基。
本文中使用的术语″卤素″或卤是指氟、氯、溴或碘。
本文中使用的术语″芳基″是指由一个或多个苯环组成的环状化合物，包括苯基、萘基、菲基和蒽基，其中的每个可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4。
作为基团或基团一部分在本文中使用的术语″杂芳基″是指任选被取代的含有1-4个选自N、O和S中的杂原子的芳香族基团，该芳香族基团含有1、2或3个5-或6-元共轭或稠合环，其中至少一个环具有共轭π-电子体系。杂芳基可以被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、氧代、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4。这类5-元杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基，且这些杂环可以按照前述那样被取代。6-元杂芳基的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，这些杂环可以按照前述那样被取代。稠合杂芳基的实例包括苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、苯并唑基、萘啶基、蝶啶基、喹啉基，这些杂芳基可以按照前述那样被取代。
作为基团或基团一部分在本文中使用的术语“杂环基”是指任选被取代的含有1-4个选自N、O和S中的杂原子的3-至7-元饱和或部分饱和环状烃基。杂环基可以被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、氧代、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4。5-元杂环基的实例包括吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基，其中的每个可以按照前述那样被取代。6-元杂环基的实例包括吡喃基、吗啉代、硫吗啉代、哌啶基，其中的每个可以按照前述那样被取代。7-元杂环基的实例包括高哌嗪(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)。此外，术语″杂环基″包括稠合杂环基，例如苯并哌啶基、苯并哌嗪基，其中的每个可以按照前述那样被取代。
本文中使用的术语“取代的”是指被指定的(一个或多个)取代基取代，除非另有描述，取代的多重程度应该是可允许的。
为了避免歧义，术语“独立地”是指当不止一个取代基选自多个可能的取代基时，这些取代基可以相同或不同。
本发明化合物可以为药学上可接受的盐形式和/或以上述形式给药。实际上，在部分本发明实施方案中，式(I)或式(A)化合物的药学上可接受的盐相对于对应的游离碱或游离酸而言可能是优选的，这是因为这类盐赋予分子更高的稳定性或溶解性，从而方便配制成一定剂型。因此，本发明进一步涉及式(I)或式(A)化合物的药学上可接受的盐。
本文中使用的术语″药学上可接受的盐″是指保留有目标化合物的所需生理学活性且具有不希望的最小毒理学效应的盐。有关适宜盐的综述参见Berge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。术语″药学上可接受的盐″包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。这些药学上可接受的盐可以在最后的化合物分离和纯化过程中原地制备，或者分别由其游离酸或游离碱形式的纯化化合物与适宜的碱或酸反应而制备。该盐可以由溶液沉淀析出，通过过滤收集，或者通过蒸发除去溶剂进行回收。
药学上可接受的酸加成盐可以通过将式(I)化合物与适宜的无机或有机酸(例如氢溴酸、盐酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、丙烯酸、甲酸、乙酸、羟基乙酸、苯乙酸、丁酸、异丁酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、扁桃酸、苯甲酸、邻乙酰氧基苯甲酸、氯苯甲酸、甲基苯甲酸、二硝基苯甲酸、羟基苯甲酸、甲氧基苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、硬脂酸、抗坏血酸、棕榈酸、油酸、丙酮酸、扑酸、丙二酸、月桂酸、戊二酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、萘磺酸(例如2-萘磺酸)、对氨基苯磺酸(即磺胺酸)、己酸、庚酸或邻苯二甲酸)，任选在适宜的溶剂例如有机溶剂中反应形成，得到通常通过例如结晶和过滤进行分离的盐。式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐可以包括或者是例如氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、糖二酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)、甲磺酸盐(methanesulphonic)、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐或己酸盐。在一实施方案中，提供了本发明化合物的甲酸盐和盐酸盐。
药学上可接受的碱加成盐可以通过将式(I)化合物与适宜的无机或有机碱(例如氨、三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、胆碱、精氨酸、赖氨酸或组氨酸)，任选在适宜的溶剂例如有机溶剂中反应形成，得到通常通过例如结晶和过滤进行分离的碱加成盐。药学上可接受的碱盐包括铵盐和与有机碱的盐，包括伯、仲和叔胺的盐，所述胺包括脂肪族胺、芳香族胺、脂肪族二胺和羟烷基胺，例如甲胺、乙胺、异丙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、二乙醇胺、环己胺和N-甲基-D-葡萄糖胺。其它适宜的药学上可接受的碱盐包括药学上可接受的金属盐，例如药学上可接受的碱金属或碱土金属盐如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐；特别是存在式(I)或式(A)化合物中的一个或多个羧酸基团的药学上可接受的金属盐。
在例如分离本发明化合物时，可以使用其它的非药学上可接受的盐，例如草酸盐，其包括在本发明范围内。
本发明范围包括式(I)化合物的盐的所有可能的化学计量和非化学计量形式。
本文中使用的术语“溶剂化物”是指由溶质(在本发明中是式(I)或式(A)化合物或其盐)和溶剂形成可变化学计量的络合物。对本发明来说这类溶剂应该不可影响溶质的生理活性。适宜的溶剂实例包括水、乙醇和乙酸。最优选使用的溶剂是水，这样的溶剂化物也可以称作水合物。
在本发明一方面，A表示CH2、CH(CH3)或CH2CH2。在另一方面，A表示CH2或CH(CH3)。在又一方面，A表示CH2。
在本发明一方面，环B表示苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或吡唑基。在另一方面，环B表示苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基。在又一方面，环B表示苯基。
在一方面，环B任选被一个或两个R1基团取代。在另一方面，R1基团可以独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基(其中的每个可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、杂环基、芳基或-NR3R4)；或者R1可以另外独立地选自卤素、羟基、-NR3R4、硝基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、羧基、-CONR3R4、-COR5、-S(O)nR6、-NR7COR8、-S(O)mNR9R10或-NR11S(O)mR12。在另一方面，R1基团可以独立地选自C1-6烷基、杂芳基例如吡唑基(其中的每个可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：C1-6烷氧基或-NR3R4)；或者R1可以另外独立地选自-NR3R4、-CONR3R4、-S(O)nR6、-NR7COR8或-S(O)mNR9R10。
在本发明一方面，R2表示C3-5烷基，或者R2表示C3-5环烷基，其可以进一步任选被C1-2烷基取代，其中R2基团中碳原子总数为3-5。
在本发明一方面，R3和R4独立地表示H、C1-6烷基、C1-6环烷基、杂环基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6环烷基、杂环基或杂芳基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基C1-6烷基、杂环基、芳基或-NR3aR4a；或者R3和R4和与它们相连的N-原子一起形成5-或6-元杂环基环，该环可以另外含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子(例如吗啉或哌嗪)；以及其中所述5-或6-元杂环基环可以进一步任选被C1-4烷基取代(其中所述C1-4烷基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：杂环基或芳基)。在另一方面，R3和R4独立地表示H或C1-4烷基，其任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：羟基、C1-2烷基或-NR3aR4a，或者R3和R4和与它们相连的N-原子一起形成5-或6-元杂环基环，该环可以另外含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子(例如吗啉或哌嗪)；以及其中所述5-或6-元杂环基环可以进一步任选被C1-4烷基取代。
在本发明一方面，R3a和R4a独立地表示H或C1-6烷基。在另一方面，R3a和R4a独立地表示C1-6烷基。
在本发明一方面，R5表示C1-6烷氧基，其任选被羟基、C1-6烷氧基、或-NR3R4(例如NMe2、吗啉、哌啶、哌嗪或吡咯烷)取代。在另一方面，R5表示C1-3烷氧基。
在本发明一方面，R6表示C1-6烷基、三氟C1-6烷基或杂环基，其中的每个可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-6烷基、杂环基或-NR3R4(例如NMe2、吗啉、哌啶或哌嗪)。在另一方面，R6表示C1-3烷基。
在本发明一方面，R7表示H或C1-4烷基。
在本发明一方面，R8表示C1-6烷基或杂环基或杂芳基，其中的每个可以任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、或-NR3R4中的基团取代。
在本发明一方面，R9和R10独立地表示H、C1-6烷基、杂环基或杂芳基，其中的每个任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：羟基、羧基、C1-6烷基、芳基、-NR3R4或任选被C1-6烷基取代的杂环基，或者R9和R10和与它们相连的N-原子一起形成5-、6-或7-元杂环基环，该环可以另外含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子(例如吗啉、哌啶或哌嗪)；以及其中所述5-、6-或7-元杂环基环可以进一步任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、或-NR3R4(其中所述C1-4烷基可以进一步任选被C1-6烷氧基取代)。在另一方面，R9和R10都表示CH3，或者R9和R10和与它们相连的N-原子一起形成吗啉、哌啶、哌嗪或吡咯烷环。
在本发明一方面，R11表示H或C1-4烷基。在本发明另一方面，R12表示C1-6烷基。在又一方面，R11和R12和与它们相连的原子一起形成5-或6-元杂环基环，该环可以另外含有一个或多个独立地选自O、S或N中的杂原子，以及其中所述杂环基环可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4。
在本发明一方面，n表示2。
在本发明一方面，m表示2。
在本发明一方面，对于式(A)化合物，中心哌嗪-2，5-二酮环上的两个手性中心的立体化学为(3R，6R)。
应该理解本发明包括本发明上述各方面的所有组合，包括上文中描述的适宜的、一般的及优选的基团。
在一方面，用于本发明中的化学实体可以选自下述的至少一种式(I)的化学实体：
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[2(羟甲基)苄基]哌嗪-2，5-二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸甲酯；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(2-甲基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(3-甲基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(4-甲基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-[(3-氯苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-[(2-氯苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[3-(4-吗啉基甲基)-苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮甲酸盐；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(4-吗啉基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[3-(1-哌啶基甲基)-苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮甲酸盐；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(2-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(2-氟苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-{[2，6-双(甲氧基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-[(2，6-二氯苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-(2-吡啶基甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2，2-二甲基丙基)-1-[(3-甲基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(1R)-1-苯乙基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-{[2，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-[(2-溴苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]-甲基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(4-羟基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[(3-硝基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[(2-硝基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-({3-[(二氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-[(3-氯苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(4-吗啉基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-{[3，5-双(甲氧基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-(苯基甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-[(4-氯苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[3-(2-吡啶基氧基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-6-环己基-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基苯基)-1-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-甲基乙基)-1-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-6-(二环丙基甲基)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2，2-二甲基丙基)-1-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({4-[(三氟甲基)-磺酰基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[2-(甲氧基)-4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(甲氧基)-4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-({2-[(1，1-二甲基乙基)硫基]苯基}甲基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[3-(甲磺酰基)-2-吡啶基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-(2-硝基苄基)哌嗪-2，5-二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(2-{[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]羰基}苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺甲酸盐；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基苯甲酰胺甲酸盐；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-[3-(二甲氨基)丙基]苯甲酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({2-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-[2-(4-吗啉基)乙基]苯甲酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-([2-(4-吗啉基羰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-4-哌啶基苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(1-哌嗪基羰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(4-吗啉基甲基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-({2-[(二甲氨基)甲基]苯基}甲基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]-甲基}-N-甲基苯磺酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基-丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N，N-二-甲基-苯磺酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(4-吗啉基磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯-磺酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({2-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-甲基)-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯磺酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基-丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯磺酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-[2-(4-吗啉基)乙基]苯-磺酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]-苯磺酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-({2-[(4-乙基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}甲基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-({4-[2-(甲氧基)乙基]-1-哌嗪基}磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(1-哌嗪基磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮盐酸盐；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(4-哌啶基硫基)-苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(4-哌啶基磺酰基)-苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮盐酸盐；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-({1-[2-(甲氧基)-乙基]-4-哌啶基}磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(2-{[3-(4-吗啉基)丙基]硫基}苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(2-{[3-(4-吗啉基)丙基]磺酰基}苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(2-{[3-(二甲氨基)丙基]硫基}苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({2-[(1-甲基-4-哌啶基)硫基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮甲酸盐；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({2-[(1-甲基-4-哌啶基)磺酰基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮甲酸盐；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-({2-[(1-乙基-4-哌啶基)磺酰基]苯基}甲基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-[(2-氨基苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)甲磺酰胺；
N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]-甲基}苯基)乙磺酰胺；
N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]-甲基}苯基)-2-丙磺酰胺；
N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[2-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)苯基]甲基}-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)乙酰胺；
N1-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)-N3，N3-二甲基-β-丙氨酰胺甲酸盐；
N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-苯基)-4-(二甲基-氨基)丁酰胺甲酸盐；
(甲酸-N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1-甲基-4-哌啶甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N，N-二甲基苯磺酰胺；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N，N-二甲基苯磺酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(3-{[乙基(甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基1-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[2-(3-吡啶基)乙基]-2，5-哌嗪二酮；
N-(3-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)甲磺酰胺；
N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)-N-甲基乙酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{2-[4-(甲氧基)-3-(甲磺酰基)苯基]乙基}-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(1S)-1-苯乙基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-(3-吡啶基甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-(4-吡啶基甲基)-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1，1-二甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(2-羟基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-甲基乙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-6-环戊基-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(甲硫基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[2-(甲硫基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-(2-联苯基甲基)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[2-(3-吡啶基)乙基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-6-(二环丙基甲基)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(3-甲基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-{[3，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(4-吗啉基甲基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
甲酸-(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-({3-[(二甲氨基)甲基]苯基}甲基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮(1∶1)；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-甲基乙基)-1-[(3-甲基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
N-环丙基-4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[3-(3-吡啶基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-氟-2-(羟甲基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(2-吡嗪基氨基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(2-嘧啶基氨基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[4-(2-嘧啶基氨基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-({4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基]苯基}甲基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({4-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-({4-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({4-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-({4-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[2-(1H-四唑-1-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(1H-四唑-1-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-5-氟苯甲酸；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-5-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-氟-2-(4-吗啉基羰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-5-氟-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[2-(4-吗啉基羰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺；
3-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸；
3-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酰胺；
3-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[3-(4-吗啉基羰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酰胺；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(4-吗啉基羰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-({4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}甲基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-{1-[2-(甲氧基)乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺；
(3R，6R)-1-{[2，4-双(羟甲基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(羟甲基)-4-(甲硫基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-{[2，4-双(1-吡咯烷基羰基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-{[2，4-双(4-吗啉基羰基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N，N，N′，N′-四甲基-1，3-苯二甲酰胺；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N，N′-双(2-羟乙基)-N，N′-二甲基-1，3-苯二甲酰胺；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N，N′-双[2-(二甲氨基)乙基]-N，N′-二甲基-1，3-苯二甲酰胺；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N，N′-二甲基-N，N′-双[2-(甲氧基)乙基]-1，3-苯二甲酰胺；
(3R，6R)-1-({2，4-双[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}甲基)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(羟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(甲磺酰基)-2-(4-吗啉基羰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基-N-[2-(甲氧基)乙基]-5-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
N-[2-(二乙氨基)乙基]-2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基-5-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(4-(甲磺酰基)-2-{[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)-1-吡咯烷基]羰基}苯基)甲基]-2，5-哌嗪-二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({2-[(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)磺酰基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-{[(2R)-1-乙基-2-吡咯烷基]甲基}苯磺酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(2-{[(3S)-3-(二甲氨基)-1-吡咯烷基]磺酰基}苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(2-{[(3R)-3-(二甲氨基)-1-吡咯烷基]磺酰基}苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-甲基乙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯磺酰胺；
N-[(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基)苯基)磺酰基]甘氨酸；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-[(2-氨基苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
甲酸-N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)-N2，N2-二甲基甘氨酰胺(1∶1)；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
甲酸-(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(2-{[3-(二甲氨基)丙基]磺酰基}苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮(1∶1)；
(3R，6R)-6-环戊基-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(甲基亚磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(甲基亚磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[2-(甲基亚磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[2-(甲基亚磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
及其生理学上可接受的衍生物。
可以采用多种常规方法测定式(I)或式(A)化合物抑制催产素作用的能力。
因此，式(I)或式(A)化合物对于大鼠和人子宫上的催产素受体具有高度亲和力，这可以通过常规方法测定。例如对大鼠子宫上的催产素受体的亲和力可以通过Pettibone等人，Drug Development Research，1993(30)第129-142页中的方法测定。本发明化合物对CHO细胞中的人重组催产素受体同样显示出高度亲和力，这通常可以通过Wyatt等人，Bioorganic&MedicinalChemistry Letters，2001(11)，第1301-1305页中描述的方法测定。
因此，本发明化合物可用于治疗或预防由催产素作用介导的疾病和/或病症。这类疾病和/或病症的实例包括预产期前分娩、痛经、子宫内膜异位症和良性前列腺增生。
该化合物还可以用于延迟在择期剖宫产前的分娩或将患者转移至三级护理中心，治疗性功能障碍(男性和女性)特别是早泄、肥胖、进食障碍、充血性心力衰竭、高动脉压、肝硬化、肾或眼高压、强制性障碍(obsessivecompulsive disorder)和神经性精神病。本发明化合物还可用于提高哺乳动物例如农场动物的生育率。
因此，本发明提供了至少一种包括式(IA)或式(A’)化合物及其生理学上可接受的衍生物的化学实体在治疗中的用途，特别是作为用于拮抗催产素对催产素受体的作用的药物以及用于治疗或预防通过催产素作用介导的疾病或病症的用途。
本发明还提供了至少一种包括式(IA)或式(A’)化合物及其生理学上可接受的衍生物的化学实体在制备用于拮抗催产素对催产素受体的作用的药物中的用途。在一实施方案中，本发明提供了至少一种包括式(IA)或式(A’)化合物及其生理学上可接受的衍生物的化学实体在制备用于治疗一种或多种选自预产期前分娩、痛经和子宫内膜异位症中的疾病或病症的药物中的用途。
根据又一方面，本发明还提供了拮抗催产素对催产素受体的作用的方法，所述方法包括向有该需要的患者给药拮抗量的至少一种包括式(IA)或式(A’)化合物及其生理学上可接受的衍生物的化学实体。
根据另一方面，本发明还提供了治疗或预防通过催产素作用介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向有该需要的哺乳动物给药有效量的至少一种包括式(IA)或式(A’)化合物及其生理学上可接受的衍生物的化学实体。在一方面，所述疾病或病症选自预产期前分娩、痛经和子宫内膜异位症。
本领域技术人员应该理解，本文中提及的治疗可以扩展至对确诊疾病或病症的预防和治疗。
进一步应该理解，本发明化合物用于治疗中所需用量取决于待治疗病症的性质、给药途径及患者年龄和状态，最终由主治医师决定。然而一般来说，用于成人治疗的剂量通常为2-800mg/天，这取决于给药途径。
因此，肠胃外给药的日剂量一般为2-50mg/天、优选5-25mg/天。口服给药日剂量一般为10-800mg/天，例如20-150mg/天。
所需剂量通常可以呈现为单剂量或者按照适当间隔给药的分剂量，例如每天2、3、4或更多个分剂量。
组合物
尽管本发明化合物在治疗应用中可以以原料化学药形式使用，但是优选为药物制剂中的活性成分。
因此，本发明进一步提供了药物组合物，其中含有至少一种包括式(IA)或式(A’)化合物及其生理学上可接受的衍生物的化学实体和药学上可接受的载体或稀释剂。该制剂可以任选地含有其它治疗性和/或预防性成分。所述载体在与制剂中其它成分配伍方面必须是“可接受的”且对其受体无害。
本发明组合物包括那些具体配制用于口服、口含、肠胃外、吸入或吹入、植入或直肠给药的组合物形式。
用于口服给药的片剂和胶囊剂可以含有常规赋形剂例如：粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、淀粉粘胶或聚乙烯吡咯烷酮；充填剂如乳糖、蔗糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠；或湿润剂如十二烷基硫酸钠。片剂可以按照本领域熟知的方法包衣。口服液体制剂可以为例如水性或油性混悬剂、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂形式，或者以在使用前用水或其它适宜载体重新配制的干燥产品呈现。这种液体制剂可以含有常规添加剂例如：助悬剂如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(可包括食用油)如杏仁油、分馏椰子油、油脂、丙二醇或乙醇；增溶剂例如表面活性剂如聚山梨醇酯或其它试剂如环糊精；及防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或抗坏血酸。组合物还可以配制成栓剂，例如含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
对于口含(buccal)给药，组合物可以为按照常规方法配制的片剂或锭剂形式。
可以将根据本发明的组合物配制成用于通过注射或连续输注的肠胃外给药形式。注射制剂可以单剂量形式呈现在安瓿中，或者与加入的防腐剂呈现在多剂量容器中。组合物可以为诸如在油或水性载体中的悬浮液、溶液、或乳剂形式，且可以含有配制试剂例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分也可以为在使用前用适宜的载体例如无菌、无热原的水重新配制的粉末形式。
根据本发明的组合物可以含有0.1-99％的活性成分，片剂和胶囊剂通常为30-95％，液体制剂为3-50％。
由于本发明化合物预期可以药物组合物形式使用，因此很容易理解，它们每个优选以基本上纯的形式提供，例如纯度为至少60％，更适合为至少75％纯，优选为至少85％、特别是至少98％纯(％以重量比重量计算)。化合物的不纯产品可用于制备在药物组合物中使用的更纯的形式；化合物的这些较不纯产品应当含有至少1％、更适合为至少5％、优选为10-59％的本发明化合物。
药剂实例
片剂
a)
本发明化合物             50.0mg
乳糖                     70.0mg
微晶纤维素               70.0mg
交联聚乙烯吡咯烷酮       8.0mg
硬脂酸镁                 2.0mg
压片重量                 200.0mg
将本发明化合物、微晶纤维素、乳糖和交联聚乙烯吡咯烷酮通过500微米筛过筛，然后混合在适宜的混合器中。将硬脂酸镁通过250微米筛过筛，然后与活性混合物混合。混合物用适宜的冲压机压制成片剂。
b)
本发明化合物             50.0mg
乳糖                     120.0mg
预胶化淀粉               20.0mg
交联聚乙烯吡咯烷酮       8.0mg
硬脂酸镁                 2.0mg
压片重量                 200.0mg
将本发明化合物、乳糖和预胶化淀粉混和在一起，用水制粒。湿料干燥后研磨。将硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮通过250微米筛过筛，然后与颗粒混和。所得到的混合物用适宜的片剂冲压机压制成片剂。
胶囊剂
a)
本发明化合物                50.0mg
乳糖                        148.0mg
硬脂酸镁                    2.0mg
填充重量                    200.0mg
将本发明化合物和预胶化淀粉通过500微米网筛过筛，然后混合在一起，用硬脂酸镁润滑(通过250微米筛过筛)。混和物填入适当尺寸的硬明胶胶囊中。
b)
本发明化合物                50.0mg
乳糖                        132.0mg
聚乙烯吡咯烷酮              8.0mg
交联聚乙烯吡咯烷酮          8.0mg
硬脂酸镁                    2.0mg
填充重量                    200.0mg
将本发明化合物和乳糖混合在一起，然后用聚乙烯吡咯烷酮溶液制粒。湿料干燥后研磨。将硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮通过250微米筛过筛，然后与颗粒混合在一起。所得到的混和物填入适当尺寸的硬明胶胶囊中。
注射制剂
                            ％w/v
本发明化合物                0.10
用于注射B.P.的水加至        100.00
可以加入氯化钠调节溶液的张度，并且可以使用稀释的酸或碱或者通过加入适当的缓冲盐，将pH值调至获得本发明化合物的最大稳定性和/或促进本发明化合物的溶解。还可以加入增溶剂例如共溶剂以促进本发明化合物的溶解。还可以加入抗氧化剂和金属螯合盐。溶液澄清后，用水将其调至最终体积，如有需要的话，还可以测量和调节pH值，得到1mg/ml的式(I)或式(A)化合物。可以将溶液包装用于注射，例如填充和密封在安瓿、小瓶或注射器中。可以将安瓿、小瓶或注射器进行无菌填充(例如溶液通过过滤消毒后，在无菌条件下填充到无菌安瓿中)，和/或最后进行灭菌(例如在高压灭菌器中加热一个可接受的周期)。溶液可以在氮气的惰性气氛下包装。
优选将该溶液填装在安瓿中，通过玻璃融合密封，最后灭菌。
其它的无菌制剂可以按照类似的方法制备成含有0.05、0.20和0.5％w/v的本发明化合物，从而分别提供0.5、2和5mg/ml的本发明化合物。
本发明化合物也可以与其它治疗剂组合使用。因此在又一方面，本发明提供了组合药物(combination)，其中含有本发明化合物或其药学上可接受的衍生物和其他治疗剂。
当本发明化合物或其药学上可接受的衍生物和对抗相同疾病的第二治疗活性剂组合使用时，每种化合物的剂量可以不同于各自单独使用时的剂量。本领域技术人员可以方便地预期适宜的剂量。应该理解的是，本发明化合物用于治疗所需的用量取决于待治疗病症的性质、患者年龄和状态，最终由主治医师或兽医决定。本发明化合物可以与抗分娩剂或预防性药物联合使用。这些药物包括但不限于β-激动剂例如特布他林或利托君，钙通道阻滞剂例如硝苯地平(nifedepine)，非甾体抗炎药例如吲哚美辛，镁盐例如硫酸镁，其它催产素拮抗剂例如阿托西班以及黄体酮激动剂及制剂。此外，本发明化合物还可以与下述药物组合使用：antenatal类固醇包括倍他米松和地塞米松，前体维生素(prenatal vitamins)尤其是叶酸补充剂(folate supplement)，抗生素，包括但不限于氨比西林、阿莫西林/克拉维酸钾、甲硝唑、克林霉素以及抗焦虑剂。
上述组合药物可以方便地以药物制剂形式呈现，因此，含有上述组合药物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成了本发明又一方面。这类组合药物中的各个组分可以按照任何的常规途径先后或同时以分开或合并的药物制剂形式给药。
当先后给药时，本发明化合物或第二治疗剂均可以首先给药。当同时给药时，组合药物可以以相同或不同的药物组合物给药。当合并于相同制剂中时，应当理解这两种化合物必须是稳定的，并且彼此和制剂中的其它组分是可配伍的。当分别配制时，它们可以以任何方便的制剂形式提供，通常以本领域对这类化合物已知的方式提供。
缩写
在描述本发明时，化学元素按照元素周期表标记。本文中使用的缩写和符号符合化学领域技术人员对这类缩写和符号的常规用法。本文使用下述缩写：
BOC叔丁氧羰基
Cbz苄氧羰基
CDCl3氘代氯仿
DCM二氯甲烷
DIPEA二异丙基胺
dioxan  1，4-二氧杂环己烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
DMSO-d6氘代二甲亚砜
EDC.HCl 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
ES+MS正电子喷射质谱
h小时
ES-MS负电子喷射质谱
HATU  O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC  高压液相色谱法
LCMS  液相色谱-质谱法
mesylate甲磺酸酯(methylsulfonate)
min分钟
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR核磁共振波谱
Pd/C钯-碳
Rt保留时间
RT  室温
SPE固相萃取
TBDMSO  叔丁基二甲基甲硅烷氧基
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
tosylate 4-甲苯磺酸盐
xantphos 4，5-双(联苯膦基)-9，9-二甲基夹氧杂蒽
化合物制备
本发明化合物可以按照各种已知方式制备。在下面的反应图解和下文中，除非另有描述，R1-R12、A、n和m同前面式(I)或式(A)中定义，且环B表示单-、二-或三环芳基或者含有一个或多个独立地选自O、S或N中的杂原子的杂芳基，例如苯基、吡唑或吡啶基环。这些方法构成了本发明又一方面。
在说明书全文中，除了式(A)外，通式通过罗马数字(I)、(II)、(III)、(IV)等表示。将式(I)和(A)化合物的子集定义为(Ia)、(Aa)、(Ib)、(Ab)、(Ic)、(Ac)、(Id)、(Ad)、(Ie)、(Ae)、(If)、(Af)、(Ig)、(Ag)、(If)、(Af)、(Ii)、(Ai)、(Ij)、(Aj)、(Ik)、(Ak)、(Im)、(Am)、(In)、(An)、(Io)、(Ao)、(Ip)、(Ap)、(Iq)和(Aq)。
式(I)或式(A)化合物可以按照一般反应图解1，通过该图解中所示的下述步骤制备：
步骤(a)
将式(II)的手性N-保护羧酸，其中P表示适宜的氮保护基团例如烷氧羰基(如叔丁氧羰基)、或Cbz；式(III)的适宜胺、醛(IV)和异腈(V)，其中J是任选的取代基例如J是氯、苄氧基或TBDMSO取代基或者不存在；在适宜溶剂例如甲醇、三氟乙醇或氯仿中反应，得到式(VI)化合物，其中J是任选的取代基例如J是氯、苄氧基或TBDMSO取代基或者不存在。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，式(II)、(III)、(IV)和(V)化合物可以以不同顺序加在一起，例如可以在醛(IV)和胺(III)之间形成亚胺，然后加入羧酸(II)和异腈(IV)，或者各种试剂以“一锅”混合物形式加在一起。
对于本领域技术人员而言进一步显而易见的是，可以将胺(III)以盐例如盐酸盐形式加入至反应中；在该情形中，可以向反应混合物中加入碱，例如三乙胺或DIPEA。
步骤(b)
由式(VI)化合物进行脱保护基反应除去氮保护基团P，得到式(VII)化合物，其中J是任选的取代基例如J是氯、苄氧基或TBDMSO取代基或者不存在。当P是烷氧羰基(例如叔丁氧羰基)时，可以使用适宜的酸例如TFA或HCl在适宜的溶剂例如1，4-二氧杂环己烷或甲醇中，或者在乙酰氯的甲醇溶液存在下进行脱保护基。当P是Cbz基团时，可以通过在适宜的催化剂例如Pd/C存在下，在适宜的溶剂例如乙酸或甲醇中氢化进行脱保护基。
步骤(c)
式(VII)化合物环化得到式(I)或式(A)化合物。可以在适宜的酸例如冰醋酸存在下、在适宜的溶剂例如氯仿中进行环化。或者，也可以在适宜的碱例如碳酸氢钠、或碳酸氢钠和三乙胺的混合物存在下进行环化。或者，还可以在没有酸或碱存在下在适宜溶剂中进行环化。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，顺式-非对映异构体即式(I)或式(A)化合物可以由反式非对映异构体(图解1中所示的两种异构体)通过常规纯化技术例如色谱法分离得到。或者，顺式-和反式-非对映异构体的混合物可以进行官能基团的相互转化例如下面反应图解3-12中所述的转化，然后通过常规技术分离。
图解1
Figure A20058004863700621
或者，当P是烷氧羰基(例如叔丁氧羰基)时，脱保护基步骤和环化步骤可以在如图解2所示的一步反应中，在适宜的酸例如HCl存在下，在适宜的溶剂例如1，4-二氧杂环己烷和DCM的混合物中进行。
图解2
Figure A20058004863700622
其中R1表示-CONR3R4的式(Ib)或式(Ab)化合物可以由其中R1表示-CH2OH的式(Ia)或式(Aa)化合物按照反应图解3制备。式(Ia)或式(Aa)化合物可以在R1位上氧化得到羧酸基团-CO2H。这可以通过例如两步法实现，即将式(Ia)或(Aa)化合物与4-甲基吗啉N-氧化物(NMNO)和高钌酸四丙基铵(TPAP)在适宜的溶剂例如二氯甲烷中反应，然后使用适宜的氧化剂例如亚氯酸钠氧化所得到的醛得到羧酸。该羧酸然后可以与适宜的胺HNR3R4，例如在偶联剂例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐存在下、在适宜的碱例如三乙胺存在下、在溶剂例如二氯甲烷中反应，形成式(Ib)或式(Ab)化合物。
图解3
Figure A20058004863700631
其中R1表示基团-CONR3R4的式(Ib)或式(Ab)化合物(其中R3或R4中的任何一个表示含有NH部分的基团，例如含氮杂环基如哌啶)可以按照反应图解4(哌啶以举例的方式给出)，通过将相应的N-保护的式(Ic)或(Ac)化合物脱保护基制备(其中P是适宜的氮保护基团)。当P是例如烷氧羰基(如叔丁氧羰基)时，脱保护基可以在酸例如HCl存在下、在适宜的溶剂例如1，4-二氧杂环己烷中进行。
图解4
Figure A20058004863700632
其中R1表示被基团-NR3R4取代的C1-6烷基的式(Id)或(Ad)化合物可以按照反应图解5，通过将式(VIII)的醛化合物与适宜的偶联剂例如三乙酰氧基硼氢化钠在适宜的胺HNR3R4存在下反应制备。
图解5
其中R1表示基团-S(O)mNR9R10的式(Ie)或式(Ae)化合物可以按照反应图解6，通过将式(If)或(Af)的硫化合物脱保护基形成硫醇化合物IX制备。这可以使用例如硝基芳基硫基氯例如2-硝基苯硫基氯在适宜的碱例如三乙胺、和适宜的溶剂例如DMF、以及三(羧乙基)膦盐酸盐存在下进行。化合物IX可以使用例如磺酰氯(sulfuryl chloride)在适宜的碱例如硝酸钾存在下氧化，形成式(Ii)或(Ai)的磺酰氯(sulfonyl chloride)化合物，接下来将其与适宜的胺HNR9R10反应形成酰胺(Ie)或(Ae)。
图解6
其中R1表示基团-S(O)nR6的式(I)或式(A)化合物可以按照反应图解7，由式IX的硫醇化合物开始制备。可以将该硫醇化合物与适宜的N-保护的胺R6X反应(其中X是适宜的离去基团例如甲磺酸基(mesylate)、甲苯磺酸基或卤素)，形成式(Ij)或(Aj)的硫化合物(其中P是适宜的氮保护基团)，后者既可以使用适宜的氧化剂例如3-氯过氧苯甲酸氧化得到砜(Im)或(Am)，也可以例如使用酸简单脱保护基(其中P是叔丁氧羰基)，形成式(Ik)或(Ak)的硫化合物。砜(Im)或(Am)可以使用例如酸脱保护基(其中P是叔丁氧羰基)，且如果需要的话，可以进一步进行修饰，通过使用其中Y是适宜的离去基团例如甲磺酸基、甲苯磺酸基或卤素的R9Y，在适宜的碱例如碳酸钾存在下、在适宜的溶剂例如DMF中处理，从而在胺上引入适宜的基团R9。
图解7
Figure A20058004863700651
其中R1表示基团-NR11S(O)mR12的式(I)或式(A)化合物(其中R11表示H)可以按照反应图解8由硝基化合物(In)或(An)出发制备，后者可以使用标准条件例如在Pd/C催化剂存在下氢化，形成胺(Io)或(Ao)，其可以与适宜的式(X)的磺酰氯化合物在适宜的碱例如三乙胺和二甲氨基吡啶存在下反应，形成磺酰胺化合物(Ip)或(Ap)。
图解8
Figure A20058004863700652
或者，其中R1表示基团-NR11S(O)mR12的式(I)或式(A)化合物(其中R11表示任选被取代的C1-4烷基)可以按照反应图解9，通过将磺酰胺(Ip)或(Ap)与适宜的烷基卤化物R11Z(其中Z是离去基团例如卤素，例如R11Z是碘甲烷)在适宜的碱例如碳酸钾存在下、在适宜的溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中反应制备。
图解9
Figure A20058004863700661
其中R1表示形成环化磺酰胺的基团-NR11S(O)mR12的式(I)或式(A)化合物可以按照反应图解10由相应的胺化合物(Io)或(Ao)出发，将其与适宜的氯代烷基磺酰氯在适宜的催化剂例如碘化四丁基铵存在下反应制备。
图解10
Figure A20058004863700662
其中R1表示基团-NR7COR8的式(I)或式(A)化合物可以按照反应图解11，通过将式(Io)或(Ao)的伯胺化合物使用适宜的酰基氯例如乙酰氯、在适宜的溶剂例如二氯甲烷和碱例如吡啶的存在下处理制备。
图解11
其中R1表示基团-NR7COR8的式(I)或式(A)化合物(其中R7和R8与和它们相连的羰基一起形成环状基团)可以按照反应图解12制备，将溴化合物(Iq)或(Aq)与适宜的酰胺HNR7COR8(其中R7和R8与和它们相连的羰基一起形成环状基团)在适宜的催化剂例如碘化亚铜(copper iodide)存在下、在适宜的溶剂例如1，4-二氧杂环己烷中反应，混合物接受微波辐射形成所得到的环状酰胺。
图解12
本领域技术人员应该理解，如果式(I)或(A)化合物在分子中任何位置具有酰胺基团例如在R1位上具有基团-CONR3R4，则该基团可以由例如相应的羧酸-CO2H和胺HNR3R4使用各种标准方法发生偶联反应合成。该羧酸可以通过氧化相应的醛-CHO或相应的醇-CH2OH、或水解相应的酯-CO2RX(其中RX是例如C1-4烷基)、或者由相应的卤代化合物通过例如使用格氏试剂在二氧化碳存在下处理而合成。
本领域技术人员应该理解，如果式(I)或(A)化合物在分子中任何位置具有磺酰胺例如基团-SO2NR9R10，则该基团可以由例如相应的磺酰氯-SO2Cl和胺使用各种方法发生反应合成。该磺酰氯-SO2Cl可以通过使用标准条件氧化相应的硫醇化合物-SH进行合成，例如与磺酰氯在适宜的碱存在下反应。该硫醇化合物-SH可由相应的硫化合物-SC1-4烷基通过在标准条件下进行脱保护基反应得到。
本领域技术人员还应该理解，如果式(I)或(A)化合物在分子中任何位置具有亚砜或砜例如基团-S(O)1-2R6，则该基团可以通过例如由相应的硫化合物-SR6在标准条件下发生氧化反应而合成。例如，氧化硫化合物-SR6得到砜化合物-SO2R6可以使用适宜的氧化剂例如3-氯过氧苯甲酸进行。该硫化合物-SR6可通过使用烷基化试剂R6X(其中X是适宜的离去基团例如甲磺酸基、甲苯磺酸基或卤素)在标准条件下烷基化相应的硫醇化合物-SH得到。
本领域技术人员还应该理解的是，在制备式I化合物或其溶剂化物过程中，可能需要和/或希望对分子或适宜的中间体中的一个或多个敏感性基团进行保护，以防止出现不希望的副反应。用于本发明的适宜的保护基团是本领域技术人员熟知的，且可以以常规方式使用。参见例如“Protective groups inorganic synthesis”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts著(John Wiley&sons 1991)或“Protecting Groups”，P.J.Kocienski(Georg Thieme Verlag 1994)。适宜的氨基保护基团实例包括酰基类型的保护基团(例如甲酰基、三氟乙酰基、乙酰基)、芳香族尿烷类型保护基团(例如苄氧羰基(Cbz)和取代的Cbz)、脂肪族尿烷类型保护基团(例如9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)、异丙氧羰基、环己氧羰基)和烷基或芳烷基类型保护基团(例如苄基、三苯甲基、氯代三苯甲基)。适宜的氧保护基团实例可以包括例如烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；烷基醚类例如四氢吡喃基或叔丁基；或者酯类例如乙酸酯。
实施例
下述实施例用于示例性说明本发明。这些实施例并不意味着限制本发明的范围，而是旨在为熟练技术人员制备和使用本发明的化合物、组合物和方法提供指导。尽管描述的是特定的本发明实施方案，但是熟练技术人员应该理解，只要不偏离本发明精神和范围，可以进行各种改变和修饰。
一般纯化和分析方法
分析性HPLC按照下述方法之一进行：
A)在Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3.3cmx4.6mm ID)上，用0.1％HCO2H和0.01M醋酸铵的水溶液(溶剂A)、0.05％HCO2H和5％水的乙腈溶液(溶剂B)洗脱，使用下述的洗脱梯度：0-0.7分钟 0％B，0.7-4.2分钟0％-100％ B，4.2-5.3分钟 100％ B，5.3-5.5分钟 0％B，流速为3ml/分钟。
B)在装备有Acquity UPLC BEH C18 1.7μm柱(50x2.1mm，i.d.)的Acquity Ultra Performance LC上，用0.05％TFA的水溶液(溶剂A)和0.05％TFA的乙腈溶液(溶剂B)洗脱，使用下述洗脱梯度：5％-95％(溶剂B)持续0.65分钟，在95％保持0.35分钟，流速为0.8ml/分钟。
C)在装备有YMC-AQ(50x2.0mm ZD)柱的Shimadzu LC-2010 HPLC上，用0.1％TFA的水溶液(溶剂A)和0.05％TFA的乙腈溶液(溶剂B)洗脱，使用下述洗脱梯度：10％-80％(溶剂B)持续3.0分钟，在80％保持0.5分钟，流速为0.8ml/分钟。
D)在Agilent Zorbax SB-C18 5.0μm柱(2.1mmx50mm，i.d.)上，用0.05％TFA的水溶液(溶剂A)和0.05％TFA的乙腈溶液(溶剂B)洗脱，使用下述洗脱梯度：10％-99％(溶剂B)持续3.0分钟，在99％保持1.0分钟，流速为1.0mL/分钟。
质谱(MS)在Fisons VG Platform或Waters micromass ZQ质谱仪或Finnigan LCQ-Advantage应用Micromass系列2或者Waters ZQ质谱仪上的电喷雾正离子[(ES+ve得到MH+和M(NH4)+分子离子)或电喷雾负离子[(ES-ve得到(M-H)-分子离子)模式记录。
1H NMR波谱使用Bruker DPX或Avance 300MHz或Avance 400MHz波谱仪记录，使用四甲基硅烷作为外部标准。
二氧化硅柱色谱法是指使用由Isco销售的预包装二氧化硅正相(RediSep)柱或者由International Sorbent Technology Ltd销售的SPE(固相萃取)柱进行的纯化。氨丙基SPE和SCX-SPE是指由International SorbentTechnology Ltd销售的氨丙基和快速SCX-2柱。Gilson纯化是指通过高效液相色谱法在XterraPrep RP18 5μm柱(30mmx100mm i.d.)上进行的纯化，使用0.1％TFA的水溶液和0.1％TFA的乙腈溶液梯度洗脱，流速为25ml/分钟。
质量控制的自动制备色谱(mass directed autoprep)是指物质通过高效液相色谱法在HPLCABZ+5μm柱(5cmx10mm i.d.)上纯化的方法，使用0.1％HCO2H的水溶液和95％MeCN、5％水(0.5％HCO2H)梯度洗脱，流速为8ml/分钟。Gilson 202-级分收集器由VG Platform质谱仪在检测感兴趣的质量时启动。
疏水性玻璃料是指由Whatman销售的过滤管。
制备性层析色谱法是指使用由Merck销售的涂覆有硅胶60F254的TLC板。
中间体1
1-[2-(甲磺酰基)苯基]甲胺
Figure A20058004863700691
在5℃下，向剧烈搅拌的1-[2-(甲硫基)苯基]甲胺(5g)的二氯甲烷(250ml)溶液中分批加入间-氯过氧苯甲酸(22.7g)。反应在0℃下搅拌30分钟，然后在20℃下搅拌18小时。反应装填在3x20g SCX-SPE柱中，用甲醇洗涤，2M氨/甲醇溶液洗脱。后者浓缩得到产物，为黄色油状物(3.9g，64％)。
LCMS(A)Rt＝0.38分钟；m/z[M+H]+＝186
1H NMR(CDCl3)δ8.13(d，1H)，7.65(t，1H)，7.54(d，1H)，7.44(t，1H)，4.27(s，2H)，3.22(s，3H)，1.68(br s，2.5H(包含水))。
中间体2
1-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}甲胺
Figure A20058004863700701
在20℃下，向4-[(三氟甲基)磺酰基]苄腈(1.6g)的THF(20mL)溶液中通过插管加入硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M，13.4mL)。混合物搅拌1小时后，加热回流18小时，冷却至0℃，然后用甲醇(5mL)猝灭。混合物加热至70℃，然后冷却并真空除去溶剂。所得到的残余物溶解于甲醇中，通过20gSCX-SPE柱。该柱用甲醇洗涤，产物胺用2.0M氨/甲醇溶液洗脱。真空除去溶剂得到胺，为黄色油状物(1.4g，89％)。
LCMS(A)Rt＝1.66分钟；m/z[M+H]+＝240
1H NMR(CDCl3)δ7.98(d，2H)，7.68(d，2H)，4.09(s，2H)。
中间体3
{[2-(甲氧基)-4-(甲磺酰基)苯基]甲基}胺盐酸盐
Figure A20058004863700702
在0℃下，向2-(甲氧基)-4-(甲硫基)苯甲酸(4.0g)的乙醚(10mL)溶液中加入氢化铝锂的乙醚溶液(1.0M，30mL)，混合物在20℃下搅拌3天，用水(1.2mL)、NaOH水溶液(15％，1.2mL)和水(3.4mL)猝灭。加入硫酸钠(无水，2g)，混合物搅拌5分钟，然后通过过滤除去固体，用乙醚洗涤，滤液真空浓缩(reduce)。将部分残余物(0.92g)溶解于氯仿(10mL)和二异丙基乙胺(1.1mL)中，加入甲磺酰氯(0.46mL)，同时调节温度低于35℃。混合物搅拌48小时，加入水(5mL)，水层用氯仿萃取(2x5mL)，合并的有机相真空浓缩。所得到的残余物溶解于二甲基甲酰胺(3mL)中，加入至亚氨二碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯(1.3g)和叔丁氧基钾(0.67g)在二甲基甲酰胺(12mL)中的混合物中。混合物加热至100℃持续3小时，冷却至0℃，用饱和氯化铵(15mL)猝灭。所得到的混合物在真空下浓缩减少大约80％，加入水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)。上层用水(2x50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥后真空浓缩。残余物经二氧化硅柱色谱法纯化(乙酸乙酯/环己烷)后，得到亚氨-碳酸酯(2.2g)，然后将0.49g后者溶解于二氯甲烷(7mL)和水(6mL)中，加入碳酸氢钠(0.49g)和3-氯过氧苯甲酸(1.5g)。混合物搅拌24小时后，混合物在饱和碳酸氢钠(10mL)和氯仿(10mL)之间分配。合并的有机相真空浓缩后，残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(乙酸乙酯/环己烷)。所得到的砜(0.35g)随后溶解于甲醇/二氯甲烷(4∶1，10mL)中，在0℃下加入乙酰氯(0.35mL)。混合物搅拌24小时后真空浓缩，得到标题化合物(210mg)。
LCMS(A)Rt＝0.38分钟；m/z[M+H]+＝216
1H NMR(CDCl3)δ8.41(br s，3H)，7.68(d，1H)，7.56(d，1H)，7.50(s，1H)，4.08(br q，2H)，3.95(s，3H)，3.31(s，3H)。
在进行Ugi反应之前，游离碱形式的胺借助氨丙基-SPE柱或者通过使用1当量的三乙胺处理得到。
中间体4
{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]甲基}胺盐酸盐
在0℃下，向2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酸(4.5g)的二乙醚(10mL)溶液中加入氢化铝锂的乙醚溶液(1.0M，30mL)，混合物在20℃下搅拌3天，然后用水(1.2mL)、NaOH水溶液(15％，1.2mL)和水(3.4mL)猝灭。加入硫酸钠(无水，2g)，混合物搅拌5分钟，然后通过过滤除去固体，用乙醚洗涤，滤液真空浓缩。将残余物(2.8g)溶解于四氢呋喃(10mL)和二异丙基乙胺(2.7mL)中，加入甲磺酰氯(1.2mL)，同时调节温度低于35℃。混合物搅拌48小时，加入水(5mL)，水层用氯仿萃取(2x5mL)，合并的有机相真空浓缩。所得到的残余物溶解于二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加入至亚氨二碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯(3.4g)和叔丁氧基钾(1.8g)在二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物中。混合物加热至100℃持续2小时，冷却至0℃，然后用饱和氯化铵(30mL)猝灭。所得到的混合物在真空下浓缩减少大约80％，加入水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)。上层用水(2x50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥后真空浓缩。残余物经二氧化硅柱色谱法纯化(乙酸乙酯/环己烷)后，得到亚氨-碳酸酯(2.3g)，随后将其溶解于甲醇/二氯甲烷(4∶1，10mL)中，在0℃下加入乙酰氯(0.35mL)。混合物搅拌24小时后真空浓缩，得到标题化合物(210mg)。
LCMS(A)Rt＝0.3分钟；m/z[M+H]+＝220
1H NMR(CDCl3)δ8.76(br s.，3H)，8.10(s，1H)，7.97(d，1H)，7.87(d，1H)，4.23(s，2H)，3.34(s，3H)。
在进行Ugi反应之前，游离碱形式的胺借助氨丙基-SPE柱或者通过使用1当量的三乙胺处理得到。
中间体5
[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺
Figure A20058004863700721
将5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1g，4.3mmol)的无水乙醚(4ml)溶液在N2下冷却至-75℃。在10分钟内加入氢化二异丁基铝(1M己烷溶液，8.6m1)，反应在-70℃下搅拌2小时。然后加入无水甲醇(0.85ml)，反应再搅拌1小时。加入盐酸(2M，4.5ml)，反应温热至室温，搅拌20分钟。有机相分离后，水相用二氯甲烷(2x50ml)萃取。合并的有机相干燥(Na2SO4)后，浓缩得到(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲醇，为浅黄色固体(816mg，100％)。
LCMS(A)Rt＝2.15分钟；m/z[M+H]+＝189
将高钌酸四丙基铵(76mg)加入至(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲醇(816mg，4.3mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(754mg，6.45mmol)和分子筛(4)在无水二氯甲烷(12.6ml)中的混合物中。反应搅拌40分钟后，通过二氧化硅填料过滤，用二氯甲烷洗涤。浓缩得到5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛，为浅黄色固体(763mg，95％)。
LCMS(A)Rt＝2.39分钟；m/z[M+H]+＝187
将5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(763mg，4.1mmol)溶解于乙醇(3ml)和吡啶(3ml)中，加入羟胺盐酸盐(441mg，4.8mmol)。混合物加热回流2小时。反应冷却至室温，在水和氯仿(2x20ml)之间分配。有机相干燥(Na2SO4)后浓缩，得到5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛肟的异构体混合物，为浅黄色固体(858mg)。
LCMS(A)Rt＝2.38分钟；m/z[M+H]+＝202
在0℃下，向5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛肟(588mg，2.93mmol)的无水四氢呋喃(4.8ml)溶液中加入氢化铝锂(1M四氢呋喃溶液，4.4ml)。反应在室温下搅拌1小时，然后加热回流18小时。反应冷却至0℃后，通过加入水(0.167ml)、15％氢氧化钠(0.167ml)和水(0.5ml)猝灭。然后加入Na2SO4(0.33g)。反应过滤后，滤液浓缩得到[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺，为黄色油状物(615mg，112％，含有部分四氢呋喃)。
LCMS(A)Rt＝1.62分钟；m/z[M+H]+＝188
1H NMR(CDCl3)7.61(s，1H)7.5-7.37(m，5H)，3.75(s，2H)，2.32(s，3H)，1.67(s，2H)。
中间体6
({2-[(1，1-二甲基乙基)硫基]苯基}甲基)胺
Figure A20058004863700732
由可商购得到的2-[(1，1-二甲基乙基)硫基]苯甲醛出发，用与[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺(中间体5)相似的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ7.55(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.35(dt，1H)，7.23(dt，1H)，4.07(s，2H)，1.57(br s，2H)，1.31(s，9H)。
中间体7
{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}胺
Figure A20058004863700733
由可商购得到的1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯出发，用与[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺(中间体5)相似的方法制备。
LCMS(A)Rt＝0.42分钟；m/z[M+H]+＝180
1H NMR(CDCl3)δ7.41(s，1H)，3.92(s，3H)，3.83(s，2H)，1.56(br s，2H)。
中间体8
4-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}-2-氟苄腈
Figure A20058004863700741
在0-5℃下，将1.0M叔丁氧基钾的四氢呋喃(7mL)溶液缓慢加入至N，N-二甲基乙醇胺(0.75mL，7.19mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，溶液搅拌30分钟。在-65℃下，上述混合物加入至2，4-二氟苄腈(1.00g，7.19mmol)的THF(5mL)溶液中，所得到的混合物在-65℃下搅拌3小时，然后温热至室温，搅拌过夜。混合物随后冷却至5℃，用水(40mL)猝灭，然后用二乙醚(150ml)稀释。有机相用水(50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，无水硫酸镁干燥后减压浓缩得到标题化合物，为黄色油状物(83％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.47(m，1H)，6.65(m，2H)，4.09(t，2H)，2.74(t，2H)，2.30(s，6H)
中间体9
4-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}-2-(甲硫基)苄腈
Figure A20058004863700742
将甲硫醇钠(0.46g)溶解于无水THF(30mL)中；该溶液通过加入4-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}-2-氟苄腈(1.25g)(中间体8)的无水THF(40mL)溶液处理90分钟。混合物在室温下搅拌过夜。然后用氯化铵水溶液(17mL)处理10分钟后，用碳酸氢钠水溶液(40mL)处理。水相用二氯甲烷(DCM)萃取，有机相先后用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到4-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}-2-氟苄腈和4-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}-2-(甲硫基)苄腈(1.65g)的大约2∶1混合物。将其溶解于无水DMF(5mL)中，在氮气下加入至甲硫醇钠(0.72g)的无水DMF溶液中，持续1小时。上述混合物在室温下搅拌过夜，然后用氯化铵水溶液(30mL)和碳酸氢钠水溶液(50mL)猝灭。水相用DCM萃取，有机相先后用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到标题化合物，为黄色油状物(57％)。
LCMS(A)Rt＝1.82mins，[M+H]+＝237
1H NMR(CDCl3)δ7.43(d，1H)，6.82-6.77(m，2H)，4.17(t，2H)，2.82(t，2H)，2.51(s，3H)，2.37(s，6H)
中间体10
4-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}-2-(甲磺酰基)苄腈
Figure A20058004863700751
在氮气下，将4-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}-2-(甲硫基)苄腈(中间体9)(1.06g)溶解于无水DCM(10mL)中，溶液用mCPBA(3.35g)处理。所得到的混合物搅拌过夜。加入DCM(100mL)，接着加入水(20mL)，水相用亚硫酸钠和碳酸钠饱和；混合物然后搅拌30分钟，分离两相。水相用DCM洗涤(x3)，有机相用饱和碳酸钠水溶液洗涤。有机萃取物减压浓缩得到标题化合物，为油状物(47％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，1H)，7.56-7.49(m，2H)，4.26(宽s，2H)，3.05(s，3H)，2.83(宽s，2H)，2.35(宽s，6H)
中间体11
2-{[4-(氨甲基)-3-(甲磺酰基)苯基]氧基}-N，N-二甲基乙胺
Figure A20058004863700752
将4-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}-2-(甲磺酰基)苄腈(中间体10)(0.52g)的冰醋酸(40mL)溶液用10％钯-碳(0.4g)在1个氢气压下氢化3小时。系统用氮气清洗后，在氮气下过滤除去催化剂，用少量体积的DCM洗涤。合并的滤液减压浓缩得到粗产物，为黄色油状物；将其溶解于2M盐酸中，溶液减压浓缩后，溶解于甲醇和甲苯的混合物中，上述溶液减压浓缩得到标题化合物的二盐酸盐。其使用10g氨丙基SPE柱转化为游离碱，用甲醇洗脱。合并含有产物的部分后，减压蒸发得到标题化合物，为黄色油状物(80％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.37(m，2H)，7.27(s，1H)，4.06(t，2H)，3.78(s，2H)，2.94(s，3H)，2.67(t，2H)，2.22(s，6H)
中间体12
1-[3-(3-吡啶基)苯基]甲胺
Figure A20058004863700761
将3-溴吡啶(0.12ml，1.2mmol)、[3-(氨甲基)苯基]硼酸(568mg，3.2mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(39mg，0.033mmol)在碳酸钠水溶液(1M，4ml)和二甲氧乙烷(8ml)中的混合物加热回流3小时，然后冷却。混合物用50ml水处理，3x30ml二氯甲烷萃取。合并的有机相硫酸镁干燥，过滤后蒸发得到黄色油状物。该产物通过使用5g带洗脱SPE柱的色谱法纯化，用二氯甲烷、乙醇和氨水溶液的混合物(200∶8∶1)洗脱，得到100mg(45％)标题化合物，为无色油状物。
LCMS MH+185。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.97(s，2H)，7.34-7.38(m，2H)，7.45-7.48(m，2H)，7.54(bs，1H)，7.87-7.91(m，1H)，8.58-8.61(m，1H)，8.84-8.87(m，1H)。
中间体13
[2-(氨甲基)-5-氟苯基]甲醇
Figure A20058004863700762
在-30℃下，向2-溴-4-氟苄腈(5g，25mmol)的无水四氢呋喃(17ml)溶液中加入氯化异丙基镁(2M四氢呋喃溶液，15ml，30mmol)，反应搅拌3小时。然后加入二甲基甲酰胺(5.79ml，75mmol)，反应温热至室温，搅拌1小时。反应随后冷却至-10℃，加入盐酸(2M，37ml)，反应搅拌20分钟。反应随后浓缩至～1/3原始体积，使用乙酸乙酯分配。有机相干燥并浓缩得到4-氟-2-甲酰基苄腈，为褐色固体2.78g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝10.35(1H，s)；7.9-7.86(1H，m)；7.75(1H，dd，J＝8.16，2.64Hz)，7.49-7.44(1H，m)。
LCMS：保留时间2.25，未观察到ES+。
在0℃下，向4-氟-2-甲酰基苄腈(2.78g，18.6mmol)的无水四氢呋喃(34ml)溶液中加入氢化铝锂(1M四氢呋喃溶液，37.2ml，37.2ml)，反应搅拌1小时。依次加入水(1.14ml)、15％氢氧化钠(1.14ml)和水(3.42ml)，接着加入硫酸钠(1.4g)。反应随后过滤并浓缩得到[2-(氨甲基)-5-氟苯基]甲醇，为褐色油状物，2.8g。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.24-7.20(1H，m)；7.11-7.08(1H，m)；6.97-6.92(1H，m)；4.6(2H，m)；4.0(2H，m)。
中间体14
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[2-(羟甲基)-苯基]甲基}-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮
Figure A20058004863700771
将[2-(氨甲基)苯基]甲醇(3.509g，25.58mmol)溶解于甲醇(25ml)中，加入3-甲基丁醛(2.75ml，25.63mmol)，接着加入(2R)-2，3-二氢-1H-茚-2-基({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙酸(7.453g，25.58mmol)。混合物搅拌15分钟后，加入2-[(苯基甲基)氧基]苯基异氰(5.35g，25.58mmol)。混合物搅拌1.3小时，然后在室温下放置7夜，随后在冰/水浴中冷却。然后加入乙酰氯(10.9ml，153.4mmol)。混合物随后在冷却浴中继续搅拌10分钟，然后在室温下搅拌。4.25小时后，混合物减压蒸发留下暗褐色泡沫。该泡沫在氯仿(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)中搅拌60分钟后，将其用氯仿(100ml)稀释，然后分离两相。水相用氯仿(3×50ml)萃取。合并的有机相干燥(MgSO4)后减压浓缩至大约80ml。氯仿溶液用冰醋酸(2ml)处理，在室温下放置5夜。反应混合物然后用2M盐酸(70ml)洗涤，氯仿(140ml)稀释后过滤。过滤后的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(70ml)洗涤。有机相干燥(MgSO4)、减压蒸发后真空干燥得到暗褐色固体。将该固体的二氯甲烷溶液装填在330g快速二氧化硅色谱柱(用20％乙酸乙酯的环己烷溶液预先洗脱)上。柱子用20％-100％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[2-(羟甲基)苯基]甲基}-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮(1.563g)，为浅褐色泡沫。
LCMS(A)Rt＝3.17分钟；m/z[M+H]+＝407。
中间体15
3-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20058004863700781
将3-(氨甲基)苯甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.69g，12.98mmol)溶解于甲醇(15ml)中，加入2-乙基丁醛(1.6ml，13mmol)，接着加入(2R)-2，3-二氢-1H-茚-2-基({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙酸(4.225g，12.99mmol)。混合物搅拌11分钟后，加入2-[(苯基甲基)氧基]苯基异氰(2.73g，13mmol)。混合物在室温下搅拌1.8小时，然后放置过周末(65小时)，减压蒸发除去溶剂得到不稳定的(sandy)泡沫。将该泡沫在含有乙酸(1.5ml)的乙醇(90ml)中的溶液在室温和常压下用10％Pd/碳(1.42g)氢化18.5小时。反应通过玻璃纤维过滤器过滤，真空除去溶剂得到浅褐色泡沫。将该泡沫于氯仿(50ml)中搅拌，用冰醋酸(2ml)处理。混合物在室温下搅拌过夜(21.5小时)。反应混合物然后用氯仿(100ml)稀释，2M盐酸(40ml)洗涤，再用饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)洗涤。通过疏水性玻璃料分离两相后，有机相减压蒸发并真空干燥得到褐色固体。固体的二氯甲烷溶液装填在120g快速二氧化硅色谱柱(用10％乙酸乙酯的环己烷溶液预先洗脱)中。柱子用10％-100％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到3-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸1，1-二甲基乙基酯，为浅黄色固体(2.115g)。
LCMS(A)Rt＝3.77分钟；m/z[M+H]+＝508。
中间体16
N-[(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代1-哌嗪基]甲基}苯基)磺酰基]甘氨酸苯甲酯
Figure A20058004863700791
向2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯磺酰氯(中间体20)(100mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入二异丙基乙胺(78ul)和甘氨酸苯甲基酯盐酸盐(39mg)，混合物在20℃下搅拌3小时。加入甲醇(2ml)，混合物通过2g氨丙基-SPE柱，除去溶剂。所得到的残余物使用2g Si-SPE柱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(40-50％)洗脱得到标题化合物(69mg)，为油状物。
LCMS(A)Rt＝3.67分钟；m/z[M+H]+＝618，[M]-＝616。
由2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸(实施例65)出发，中间体17-18按照类似于实施例66所述的方法制备。
Figure A20058004863700792
中间体19
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(2-巯基苯基)-甲基]-2，5-哌嗪二酮
Figure A20058004863700801
向(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-({2-[(1，1-二甲基乙基)硫基]苯基}甲基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮(实施例60)(8.0g)的乙酸(80mL)溶液中加入2-硝基苯亚磺酰氯(3.3g)，混合物在20℃下搅拌24小时。乙酸真空浓缩后，所得到的黄色残余物溶解于二甲基甲酰胺(36mL)中，混合物借助于氮气流脱气20分钟。然后加入三乙胺(3.3mL)和三(羧乙基)膦盐酸盐(6.7g)，混合物在20℃和氮气下搅拌1.5小时。混合物真空下浓缩减少大约50％，然后加入乙酸乙酯(400mL)，混合物用除去气体后的水(2x250mL)、盐水(200mL)洗涤，硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，经二氧化硅柱色谱法(乙酸乙酯/环己烷)纯化，得到标题化合物(5.8g，82％)。
LCMS(A)Rt＝3.7分钟；m/z[M+H]+＝423
1H NMRδ7.15-7.35(m，8H)，7.01(br d，1H)，5.33(d，1H)，4.23(d，1H)，4.15(dd，1H)，3.52(br s，1H)，3.18(m，3H)，2.97(m，1H)，2.82(dd，1H)，1.52-1.80(m，4H)，1.32(m，1H)，0.92(m，6H)。
中间体20
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二5氧代-1-哌嗪基]甲基}苯磺酰氯
Figure A20058004863700802
在0℃下，向(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(2-巯基-苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮(中间体19)(2.4g)的乙腈(60ml)溶液中加入硝酸钾(1.7g)，再逐滴加入磺酰氯(1.4ml)。混合物在0-10℃下搅拌2.5小时。将碳酸钠(4g)溶解于水(100ml)中，在0℃下加入至反应中，混合物搅拌2分钟，然后在乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)之间分配。水层用乙酸乙酯萃取(2x50ml)，合并的有机相用饱和盐水(150ml)洗涤，硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，经二氧化硅柱色谱法(二氯甲烷、氯仿、二乙醚和乙酸乙酯)处理得到标题化合物(1.5g，54％)。
LCMS(A)Rt＝3.7分钟；m/z[M+H]+＝489
1H NMRδ8.14(d，1H)，7.70(t，1H)，7.55(t，1H)，7.31(d，1H)，7.2(m，5H)，5.43(d，1H)，5.04(d，1H)，4.20(dd，1H)，4.11(d，1H)，3.20(m，3H)，3.06(m，1H)，2.88(dd，1H)，1.68(m，4H)，1.38(m，1H)，0.95(t，3H)，0.87(t，3H)。
中间体21
4-[(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)硫基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20058004863700811
向(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(2-巯基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮(中间体19)(800mg)的乙腈(3.2ml)溶液中加入4-[(甲磺酰基)氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(477mg)。反应冷却至0℃，用氮气流脱气20分钟。加入碳酸钾(330mg)。反应加热至80℃持续3小时。反应在水(12ml)和乙酸乙酯(12ml)之间分配，水层用乙酸乙酯萃取(2x12ml)。合并的有机相浓缩后，残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(乙酸乙酯/环己烷)得到标题化合物(670mg，65％)。
LCMS(A)Rt＝4.0分钟；m/z[M+H]+＝606
1H NMRδ7.48(m，1H)，7.20(m，7H)，6.52(br d，1H)，5.28(d，1H)，4.51(d，1H)，4.13(m，1H)，3.97(m，3H)，3.17(m，4H)，2.80-3.00(m，4H)，1.92(br d，2H)，1.62(m，5H)，1.48(s，9H)，1.29(m，1H)，0.88(m，1H)。
中间体22
4-[(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)磺酰基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20058004863700821
向4-[(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)硫基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(中间体21)(670mg)的二氯甲烷(7.4m1)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(570mg)，混合物搅拌2小时。混合物通过逐滴加入10％亚硫酸钠溶液(5ml)猝灭，混合物搅拌5分钟。有机层分离后，水相用二氯甲烷洗涤(2x5ml)，合并的有机相真空浓缩。残余物溶解于甲醇中，通过氨丙基-SPE纯化，产物用甲醇洗脱。真空蒸发得到标题化合物(690mg，98％)。
LCMS(A)Rt＝3.7分钟；m/z[M+H]+＝638
1H NMR(CDCl3)δ7.98(d，1H)，7.57(t，1H)，7.46(t，1H)，7.28(d，1H)，7.2(m，4H)，6.5(br d，1H)，5.32(d，1H)，4.80(d，1H)，4.25(br m，2H)，4.11(m，2H)，3.36(br t，1H)，3.15(m，3H)，2.98(m，1H)，2.75(br m，3H)，2.08(br d，1H)，1.60-1.80(m，6H)，1.53(s，9H)，1.40(m，1H)，1.03(t，3H)，0.95(t，3H)。
中间体23
4-(吡嗪-2-基)氨基苄胺
Figure A20058004863700822
将4-溴苄腈(3.76g，20.8mmol)、氨基吡嗪(2.4g，25.3mmol)、xantphos(0.26g，0.45mmol)、Pd2(dba)3(0.25g，0.43mmol)和碳酸铯(9.25g，28.4mmol)在二氧杂环己烷(50ml)中的混合物在氮气下加热回流24小时。混合物冷却后，用THF稀释，过滤，真空浓缩后色谱纯化(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚1∶3)得到粗4-(吡嗪-2-基)氨基苄腈(2.64g)。未经进一步纯化，该物质(2.38g)在氨甲醇溶液(120ml)中用阮内镍(0.36g)在50psi下氢化3小时。滤出催化剂，溶液蒸发后得到4-(吡嗪-2-基)氨基苄胺(2.4g)。
LCMS(C)Rt＝0.64分钟；m/z[M-NH2]+＝184
1H NMR(CDCl3)δ8.21(d，1H)，8.10(m，1H)，7.96(d，1H)，7.38(d，2H)，7.30(d，2H)，6.65(br s，1H)，3.85(s，2H)。
中间体24-25通过类似于中间体23所述的方法制备。
Figure A20058004863700831
中间体26
4-(5-甲基-1，4，5-噻二唑-2-基)氨基苄胺
将5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺(19g，165mmol)和叔丁氧基钾(24g，206mmol)溶解于DMSO(100mL)中，在室温下搅拌1小时。在15分钟内逐滴加入4-氟苄腈(10.8g，88.5mmol)的DMSO(30mL)溶液。反应加热至50℃，同时搅拌30分钟。反应混合物倾入水(1000mL)中，形成沉淀。溶液使用2NHCl(100mL)调节至pH＝5，然后过滤。沉淀用水和石油醚洗涤。固体溶解于MeOH中，通过硅胶快速色谱法纯化得到10.2g 4-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]苄腈。该物质(2.2g，10.2mmol)在氨甲醇溶液(125mL)中用阮内镍(0.40g，6.8mmol)在50psi和室温下氢化3小时。滤出催化剂，蒸发滤液得到1.9g N-[4-(氨甲基)苯基]-5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺。
1H NMR(CD30D)δ7.58(d，2H)，7.37(d，2H)，3.94(s，2H)，2.59(s，3H)
HPLC(C)Rt＝0.80分钟；m/z[M+H]+＝221
中间体27通过类似于中间体23所述的方法制备，除了使用碳酸钠作为碱之外。
Figure A20058004863700833
中间体28和29
4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄腈和4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苄腈
Figure A20058004863700841
向4-溴苄腈(10g，54.9mmol)的无水DMF(20ml)溶液中依次加入1H-1，2，3-三唑(3.81g，54.9mmol)、碘化亚铜(I)(0.5g，2.6mmol)、(1S，2S)-N，N′-二甲基-1，2-环己二胺(1ml，6.25mmol)和碳酸钾(16g，116mmol)。混合物在氮气和110℃下搅拌过夜。真空蒸发除去溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯，所得到的溶液过滤，干燥并蒸发得到两种区域异构体的混合物。色谱纯化得到4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苄腈(中间体28)(3.5g)
1H NMR(CDCl3)
Figure A20058004863700842
7.79(2H，d)，7.88(2H，s)，8.23(2H，d)
以及4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苄腈(中间体29)(2.3g)
1H NMR(CDCl3)
Figure A20058004863700843
7.84-8.07(6H，m)
中间体30
{[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]甲基}胺
Figure A20058004863700844
将4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苄腈(中间体29)(2.3g，13.5mmol)的THF(12ml)溶液在冰中冷却，分批加入氢化铝锂(2.4g，63.2mmol)。混合物在室温下搅拌1.5h，然后再次在冰中冷却，逐滴加入氢氧化钠水溶液(10ml)。所得到的溶液过滤后，THF层干燥并蒸发得到{[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]甲基}胺(2.5g)。
LCMS(C)Rt＝0.45分钟；m/z[M+H]+＝175
1H NMR(CDCl3)
Figure A20058004863700845
3.96(2H，s)，7.49(2H，d)，7.71(2H，d)，7.84(1H，窄d)，7.98(1H，窄d)。
中间体31
4-(1，2，3-三唑-2-基)苄胺
Figure A20058004863700846
该化合物由中间体28通过类似于中间体30所述的方法制备。
1H NMR(CDCl3)
Figure A20058004863700851
3.92(2H，s)，7.43(2H，d)，7.79(2H，s)，8.03(2H，d)。
中间体32-33分两步通过类似于中间体29和30所述的方法制备，除了在上述情形中得到单一的区域异构体之外。
Figure A20058004863700852
中间体34
2-(1H-四唑-1-基)苯甲酸
Figure A20058004863700853
将邻氨基苯甲酸(10.0g，73mmol)、叠氮化钠(14.0g，217mmol)和原甲酸三甲酯(23.6ml，220mmol)的冰醋酸(250ml)溶液在室温下搅拌2小时。滤出所得到的固体，干燥得到所需产物(8.73g)。
1H NMR(CDCl3)7.46-8.06(3H，m)，8.26(1H，m)，9.79(1H，s)
中间体35
2-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
Figure A20058004863700855
将2-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(中间体34)(3.0g)、氯化铵(1.68g)、EDC.HCl(6.0g)、二异丙基乙胺(10.8ml)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(4.2g)在DMF(45ml)中的混合物在室温和氩气下搅拌15小时。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层干燥并蒸发得到所需产物(1.8g)。
1H NMR(CD3OD)
Figure A20058004863700856
7.63-7.79(4H，m)，9.43(1H，s)
中间体36
2-(1H-四唑-1-基)苄腈
Figure A20058004863700861
在室温下，将三乙胺(0.4ml)逐滴加入至搅拌的2-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(中间体35)(110mg)的磷酰氯(10ml)溶液中。30min后，混合物倾入冰水，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥并蒸发后得到所需产物(80mg)。
1H NMR(CDCl3)7.69-7.94(4H，m)，9.26(1H，s)
中间体37
{[2-(1H-四唑-1-基)苯基]甲基}胺
Figure A20058004863700863
将2-(1H-四唑-1-基)苄腈(中间体36)(120mg)的氨甲醇的溶液(20ml)使用阮内镍(0.5g)在40psi下氢化2小时。滤出催化剂，溶液蒸发得到所需产物(80mg)。
LCMS(C)Rt＝0.47分钟；m/z[M+H]+＝176
中间体38
4-溴异酞酸二甲酯
Figure A20058004863700864
将4-溴异酞酸(10g，40.8mmol)的MeOH(150mL)悬浮液冷却至0℃。在10分钟内逐滴加入亚硫酰二氯(10mL，140mmol)，反应在室温下搅拌过夜。然后除去溶剂。黄色固体溶解于100mL二氯甲烷中，用30mL饱和碳酸氢钠洗涤。有机相分离后，用Na2SO4干燥并浓缩得到4-溴异酞酸二甲酯，为白色固体(11.0g，97％)。
LCMS(D)Rt＝2.60分钟；m/z[M+H]+＝273
中间体39
4-氰基-1，3-苯二羧酸二甲酯
Figure A20058004863700871
将4-溴异酞酸二甲酯(中间体38)(11g，40.3mmol)、氰化亚铜(I)(14.4g，161.2mmol)、氰化四乙基铵(6.38g，40.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(2.96g，3.2mmol)、1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁(7.14g，12.9mmol)和100mL二氧杂环己烷混合后，在N2下回流2小时。混合物然后冷却至室温，用400mL乙酸乙酯稀释，通过塞力特硅藻土过滤。滤液然后用100mL饱和碳酸氢钠洗涤，MgSO4干燥并浓缩。粗产物通过复合(combi)快速硅胶柱纯化，用10-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到4-氰基-1，3-苯二羧酸二甲酯，为浅黄色固体(7.1g，80％)。
LCMS(D)Rt＝2.23分钟；m/z[M+H]+＝220
1H NMR(CDCl3)
Figure A20058004863700872
8.79(s，1H)，8.32(d，1H)，7.93(d，1H)，4.06(s，3H)，4.01(s，3H)。
中间体40
[4-(氨甲基)苯-1，3-二基]二甲醇
Figure A20058004863700873
在0℃下，向氢化铝锂(2.42g，63.9mmol)在200mL无水THF中的悬浮液中分几批加入4-氰基-1，3-苯二羧酸二甲酯(中间体39)(7.0g，31.9mmol)。悬浮液然后温热至室温，搅拌6小时。冷却至0℃后，小心加入15mL MeOH猝灭反应，接着加入15mL水。所得到的混合物搅拌过夜。悬浮液然后通过100g塞力特硅藻土过滤，用MeOH洗涤(5x60mL)。合并后的滤液浓缩并真空干燥得到[4-(氨甲基)苯-1，3-二基]二甲醇，为褐色油状物(5.0g，94％)。
LCMS(D)Rt＝0.26分钟；m/z[M+H]+＝168
1H NMR(CD3OD)
Figure A20058004863700874
7.29-7.46(m，3H)，4.68(s，2H)，4.63(s，2H)，3.33(s，2H)。
中间体41
2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸甲酯
Figure A20058004863700881
将2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸(20g，94.7mmol)的MeOH(150mL)溶液冷却至0℃。在10分钟内逐滴加入亚硫酰二氯(10mL，140mmol)，反应在室温下搅拌过夜。然后除去溶剂。黄色固体溶解于250mL乙酸乙酯中，用30mL饱和碳酸氢钠洗涤。有机相分离后，用Na2SO4干燥并浓缩得到2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸甲酯，为白色固体(23.2g，100％)。
LCMS(D)Rt＝2.76分钟；m/z[M+H]+＝217
中间体42
2-氰基-5-(甲硫基)苯甲酸甲酯
将2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸甲酯(中间体41)(23.2g，106.9mmol)和氰化亚铜(I)(19.2g，213.8mmol)溶解于100mL N-甲基吡咯烷酮中。所得到的混合物在160℃下加热72小时。LCMS显示存在比例为1∶1的氰化酯和水解酸。冷却至室温后，反应混合物用250mL水和300mL乙酸乙酯处理，通过塞力特硅藻土过滤。分离两相。水相用2x250mL乙酸乙酯萃取。合并的有机相用250mL水洗涤，MgSO4干燥并浓缩得到油状物。粗物质通过复合快速硅胶柱纯化，用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到2-氰基-5-(甲硫基)苯甲酸甲酯(6.14g，28％)，为白色固体。
LCMS(D)Rt＝2.42分钟；m/z[M+H]+＝208
中间体43
[2-(氨甲基)-5-(甲硫基)苯基]甲醇
Figure A20058004863700883
在0℃下，向氢化铝锂(3.37g，88.9mmol)在70mL无水THF中的悬浮液中分几批加入2-氰基-5-(甲硫基)苯甲酸甲酯(中间体42)(6.14g，29.6mmol)。悬浮液然后温热至室温，搅拌18小时。冷却至0℃后，小心加入15mL MeOH猝灭反应，接着加入15mL水。所得到的混合物在室温下搅拌3小时。悬浮液然后通过50g塞力特硅藻土过滤，用MeOH洗涤(5x60mL)。合并的滤液浓缩并真空干燥，得到[2-(氨甲基)-5-(甲硫基)苯基]甲醇(3.80g，70％)。
LCMS(D)Rt＝0.40分钟；m/z[M-NH3]+＝167
1H NMR(CD3OD)
Figure A20058004863700891
7.27(d，1H)，7.26(s，1H)，4.50(s，2H)，3.70(s，2H)，3.34(bs，1H)，3.17(s，3H)，1.92(bs，2H)。
中间体44
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-5-(甲磺酰基)苯甲醛
Figure A20058004863700892
将(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(羟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮(实施例206)(880mg，1.76mmol)溶解于无水二氯甲烷(5ml)中。加入Dess-Martin Periodinane(1.13g，2.64mmol)。所得到的悬浮液在室温下搅拌1小时。粗反应混合物通过复合快速硅胶柱直接纯化，用0-75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-5-(甲磺酰基)苯甲醛(710mg，81％)，为白色固体。
LCMS(D)Rt＝2.73分钟；m/z[M+H]+＝497
1H NMR(CD3OD)δ10.26(s，1H)，8.19(s，1H)，7.92(d，1H)，7.43(d，1H)，7.22(m，2H)，7.14(m，2H)，5.75(d，1H)，5.15(dd，1H)，4.75(dd，1H)，4.10(m，1H)，4.01(m，1H)，3.13(s，3H)，3.09-3.13(m，2H)，2.92(m，2H)，1.60-1.75(m，4H)，1.35(m，1H)，0.96(t，3H)，0.93(t，3H)。
中间体45通过类似于实施例1的方法，使用({2-[(1，1-二甲基乙基)硫基]苯基}甲基)胺和2-甲基丙醛制备。
Figure A20058004863700901
中间体46由中间体45通过类似于中间体19的方法制备。
Figure A20058004863700902
中间体47由中间体46通过类似于中间体20的方法制备。
Figure A20058004863700903
中间体48
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-1，3-苯二甲醛
Figure A20058004863700904
将(3R，6R)-1-{[2，4-双(羟甲基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮(实施例196)(490mg，1.1mmol)溶解于无水二氯甲烷(5ml)中。加入Dess-Martin Periodinane(1.38g，3.3mmol)。所得到的悬浮液在室温下搅拌1小时。粗反应混合物通过复合(combi)快速硅胶柱直接纯化，用0-75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-1，3-苯二甲醛(485mg，100％)，为白色固体。
LCMS(D)Rt＝2.82分钟；m/z[M+H]+＝447
1H NMR(CDCl3)
Figure A20058004863700911
10.26(s，1H)，10.12(s，1H)，8.39(s，1H)，8.10(d，2H)，7.51(d，1H)，7.21-7.28(m，3H)，5.43(d，1H)，4.98(d，1H)，4.11-4.19(m，1H)，4.05(s，1H)，3.18(m，3H)，2.96-3.02(m，1H)，2.82-2.88(m，1H)，1.50-1.70(m，4H)，1.36-.141(m，1H)，0.93(t，3H)，0.88(t，3H)。
中间体49
4-{[(3R，6S)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸和4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸的非对映异构体混合物
Figure A20058004863700912
向4-(氨甲基)苯甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.79g，3.81mmol)的三氟乙醇(4mL)溶液中加入2-乙基丁醛(0.47mL，3.81mmol)，在室温下搅拌30分钟。加入(2R)-2，3-二氢-1H-茚-2-基({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙酸(1.11g，3.81mmol)。反应混合物微微加热使茚满基甘氨酸(indanyl glycine)溶解。在室温下搅拌30分钟后，加入4-氯苯基异腈(0.52g，3.81mmol)。反应在室温下搅拌过夜(22小时)，然后在冰/水浴中冷却。在30分钟内逐滴加入乙酰氯(1.6mL，22.86mmol)。除去冰浴，反应在室温下搅拌过周末。反应减压浓缩得到褐色固体。向粗残余物中加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，然后搅拌30分钟。分离两相后，水相用EtOAc萃取(3x)。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到1.0g粘稠褐色固体。向残余物中加入氯仿(20mL)，所得到的溶液用冰醋酸(0.6mL)处理，在室温下搅拌过夜(16小时)。反应浓缩得到褐色油状物。向残余物中加入乙酸乙酯，用饱和NaHCO3水溶液萃取(3x)。合并的水萃取物用2N HCl酸化(pH＝2-3)，用乙酸乙酯反萃取(3x)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩得到0.42g标题化合物，为黄色固体。
HPLC(D)Rt＝2.70分钟；m/z[M+H]+＝435。
中间体50
4-{[(3R，6S)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基-丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸和4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸的非对映异构体混合物
Figure A20058004863700921
向4-(氨甲基)苯甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.70g，3.38mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入(2R)-2，3-二氢-1H-茚-2-基({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙酸(0.98g，3.38mmol)，接着加入4-氯苯基异腈(0.46g，3.38mmol)，然后加入异戊醛(0.37mL，3.38mmol)。反应在室温下搅拌过夜(18小时)，然后减压浓缩得到黄色固体。向残余物中加入二氯甲烷(3mL)，然后用冰浴冷却至0℃。在30分钟内逐滴加入4M HCl二氧杂环己烷溶液(5mL，20.3mmol)。除去冰浴后，反应在室温下搅拌过周末。反应减压浓缩得到暗褐色油状物。向粗残余物中加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，然后搅拌30分钟。分离两相。有机相进一步用饱和碳酸氢钠水溶液萃取(3x)。合并的萃取物用2N HCl酸化(pH＝2-3)，用乙酸乙酯反萃取(3x)。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩得到1.01g标题化合物，为黄色固体。
HPLC(D)Rt＝2.61分钟；m/z[M+H]+＝421。
中间体51
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代哌嗪-1-基]甲基}苯甲醛
将(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[2-(羟甲基)-苄基]哌嗪-2，5-二酮(实施例1)(4.04g，9.6mmol)溶解于含有4分子筛(3.43g)的无水二氯甲烷(25ml)中。向搅拌的混合物中加入4-甲基吗啉N-氧化物(1.6g，13.6mmol)，接着加入高钌酸四丙基铵(101mg，0.29mmol)。混合物在室温下搅拌90分钟，然后装填在40g快速二氧化硅色谱柱(预先用环己烷洗脱)上。柱子用0％-100％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代哌嗪-1-基]甲基}苯甲醛(2.5g)，为浅黄色固体。
HPLC(A)Rt＝3.35分钟；m/z[M+H]+＝419。
1H NMR(CDCl3)
Figure A20058004863700932
10.15(s，1H)，7.86(dd，1H)，7.59(dt，1H)，7.52(br t，1H)，7.32(d，1H)，7.22(m，5H)，5.47(d，1H)，4.90(d，1H)，4.15(dd，1H)，4.00(d，1H)，3.16(m，3H)，2.97(m，1H)，2.83(dd，1H)，1.63(m，4H)，1.34(m，1H)，0.88(m，6H)。
中间体52
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-1，3-苯二羧酸
Figure A20058004863700933
将氨基磺酸(277mg，2.86mmol)的水(2mL)溶液在5分钟内逐滴加入至搅拌的4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-1，3-苯二甲醛(中间体48)(490mg，1.10mmol)的乙腈(20mL)溶液中，再逐滴加入亚氯酸钠(298mg，3.30mmol)的水(3mL)溶液。混合物在室温下搅拌90分钟后，减压蒸发除去有机溶剂。含水残余物用5mL水稀释，乙酸乙酯萃取(3x10mL)。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，MgSO4干燥，减压蒸发并真空干燥得到4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-1，3-苯二羧酸，为白色固体(490mg，98％)。
LCMS(D)Rt＝2.47分钟；m/z[M+H]+＝479
1H NMR(DMSO)8.54(s，1H)，8.43(s，1H)，8.09(d，1H)，7.35(d，1H)，7.22(s，2H)，7.12(s，2H)，5.10(d，1H)，4.87(d，1H)，4.00-4.05(m，1H)，3.90(s，1H)，3.10-3.50(bs，1H)，2.80-3.10(m，5H)，1.30-1.60(m，4H)，1.10-.125(m，1H)，0.80(t，3H)，0.70(t，3H)。
中间体53
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-5-(甲磺酰基)苯甲酸
Figure A20058004863700942
将氨基磺酸(130mg，1.30mmol)的水(2mL)溶液在5分钟内逐滴加入至搅拌的2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-5-(甲磺酰基)苯甲醛(中间体44)(500mg，1.00mmol)的乙腈(15mL)溶液中，再逐滴加入亚氯酸钠(136mg，1.50mmol)的水(2mL)溶液。混合物在室温下搅拌90分钟后，减压蒸发除去有机溶剂。含水残余物用10mL水稀释，乙酸乙酯萃取(3x10mL)。合并的有机相用MgSO4干燥，减压蒸发并真空干燥得到2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-5-(甲磺酰基)苯甲酸，为白色固体(520mg，99％)。
LCMS(D)Rt＝2.54分钟；m/z[M+H]+＝513
下述中间体通过类似于中间体15的方法制备。
  中间体编号 结构 Mwt Rt/分钟 +ve；-ve 名称
实施例1
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[2(羟甲基)-苄基]哌嗪-2，5-二酮
Figure A20058004863700952
将[2-(氨甲基)苯基]甲醇(4.12g，30mmol)溶解于甲醇(30ml)中，加入2-乙基丁醛(3.7ml，30mmol)，接着加入(2R)-2，3-二氢-1H-茚-2-基({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙酸(8.74g，30mmol)。混合物搅拌15分钟后，加入4-氯苯基异腈(4.13g，30mmol)。混合物搅拌2.25小时，然后在室温下放置过夜(16.3小时)，将其在冰/水浴中冷却。然后逐滴加入乙酰氯(12.75ml，179.5mmol)，保持反应温度低于20℃。混合物随后在冷却浴中继续搅拌10分钟，再在室温下搅拌。5小时后，混合物减压蒸发得到暗褐色胶状物。将该胶状物于氯仿(75ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(75ml)中搅拌，持续20分钟，然后用氯仿(75ml)稀释，分离两相。水相用氯仿萃取(3×75ml)。合并的有机相干燥(MgSO4)后减压浓缩至大约75ml。氯仿溶液用冰醋酸(3ml)处理后，在室温下放置过周末。然后反应混合物用2M盐酸(75ml)洗涤，再用饱和碳酸氢钠水溶液(75ml)洗涤。有机相干燥(MgSO4)后，减压蒸发并干燥得到褐色泡沫。将该泡沫的二氯甲烷溶液装填在330g快速二氧化硅色谱柱(预先用20％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱)。柱子用20％-100％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[2-(羟甲基)苄基]哌嗪-2，5-二酮(4.12g)，为浅褐色固体。
HPLC(A)Rt＝3.26分钟；m/z[M+H]+＝421。
1H NMR(CDCl3)δ7.37(m，1H)，7.30(m，2H)，7.21(m，5H)，6.84(brd，1H)，5.45(d，1H)，4.74and 4.63(d，2H)，4.16(d，1H)，4.08(dd，1H)，4.04(d，1H)，3.15(m，3H)，2.92(m，1H)，2.78(m，2H)，1.76(m，1H)，1.62(m，3H)，1.31(m，1H)，0.92(m，6H)。
实施例2-12、17-31、33、43-47通过类似于实施例1所述的方法，使用4-氯苯基异腈制备，如果使用胺的盐酸盐的话，则任选加入碱例如三乙胺或DIPEA。在该方法的改进中，实施例13-16、32、34-42、48按照类似于实施例124的方法，使用2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基异氰制备，如果使用胺的盐酸盐的话，则任选加入碱例如三乙胺或DIPEA。
Figure A20058004863700961
Figure A20058004863700971
Figure A20058004863700981
Figure A20058004863701001
Figure A20058004863701011
实施例49-61通过类似于实施例1所述的方法，使用指定的中间体制备，如果使用胺的盐酸盐的话，则任选加入碱例如三乙胺或DIPEA。
Figure A20058004863701012
Figure A20058004863701021
Figure A20058004863701031
实施例62
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[3-(甲磺酰基)-2-吡啶基]甲基}-2，5-哌嗪二酮
Figure A20058004863701032
将1-[3-(甲磺酰基)-2-吡啶基]甲胺(186mg，1mmol)和2-乙基丁醛(124uL，1mmol)溶解于氯仿(5mL)中，混合物在室温下放置63小时。加入(2R)-2，3-二氢-1H-茚-2-基({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙酸(291mg，1mmol)，接着加入4-氯苯基异腈(138mg，1mmol)，混合物在室温下搅拌30分钟，然后放置48小时。使用氮气吹出溶剂，残余物溶解于甲醇(10mL)中，溶液冷却至0℃，然后小心逐滴加入乙酰氯(0.5mL)。混合物在室温下放置过夜，然后使用氮气吹出溶剂，残余物溶解于二氯甲烷(10mL)中，与饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)搅拌，同时小心加入固体碳酸氢钠，直到停止泡腾。有机相用疏水性玻璃料分离，用冰醋酸(0.1mL)处理。混合物在室温下放置过夜。然后将其与饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)搅拌，小心加入固体碳酸氢钠，直到停止泡腾，有机相随后用疏水性玻璃料分离。减压除去溶剂，粗产物依次通过质量控制的自动制备色谱(mass-directed autoprep)然后用二氧化硅制层色谱法(20x20cm板，2mm厚度)纯化，用2.5％异丙醇的二氯甲烷溶液洗脱x3，得到(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[3-(甲磺酰基)-2-吡啶基]甲基}-2，5-哌嗪二酮(33mg)，为白色固体。
HPLC(A)Rt＝3.18分钟，[M+H]+＝470
1H NMR(CDCl3)δ8.72(dd，1H)，8.30(dd，1H)，7.72(br d，1H)，7.42(dd，1H)，7.23-7.14(m，4H)，5.41(d，1H)，5.03(d，1H)，4.47(d，1H)，4.00(dd，1H)，3.42(s，3H)，3.18-2.80(m，5H)，1.85-1.61(m，4H)，1.48-l.35(m，1H)，1.04-0.95(m，6H)
实施例63
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-(2-硝基苄基)哌嗪-2，5-二酮
Figure A20058004863701041
将[(2-硝基苯基)甲基]胺盐酸盐(5.02g，26.6mmol)溶解于乙酸乙酯(25ml)中，加入碳酸氢钠(25ml)。有机相分离，干燥(Na2SO4)后浓缩得到[(2-硝基苯基)甲基]胺，为黄色油状物(2.48g，61.4％)。
HPLC Rt＝0.46分钟；m/z[M+H]+＝153。
向[(2-硝基苯基)甲基]胺(2.48g，16.2mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入(2R)-2，3-二氢-1H-茚-2-基({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-氨基)乙酸(4.72g，16.2mmol)、2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基异氰(3.78g，16.2mmol)和2-乙基丁醛(2ml，16.2mmol)。反应在室温下搅拌18小时，然后冷却至0℃，加入乙酰氯(6.9ml)。反应在室温下搅拌72小时。真空除去溶剂，残余物溶解于氯仿(125ml)。加入碳酸氢钠(125ml)，该两相混合物搅拌3小时。有机相分离后，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物溶解于氯仿(120ml)中，加入乙酸(1.2ml)，反应在室温下搅拌18小时，然后在50℃下搅拌1.5小时。反应随后用盐酸洗涤(2M，3x100ml)。有机相分离，干燥(Na2SO4)后浓缩得到褐色固体，其通过二氧化硅柱色谱法纯化，得到(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-(2-硝基苄基)哌嗪-2，5-二酮，为浅褐色固体(2.88g，44.4％)。
HPLC(A)Rt＝3.39分钟，m/z[M+H]+＝436
1H NMR(CDCl3)δ8.07(dd，1H)，7.62(dt，1H)，7.48(dt，1H)，7.33(d，1H)，7.24(m，2H)，7.19(m，2H)，6.47(d，1H)，5.3(d，1H)，4.72(d，1H)，4.14(m，1H)，4.02(d，1H)，3.17(m，3H)，2.97(m，1H)，2.8(m，1H)，1.64(m，4H)，1.35(m，1H)，0.93(t，3H)，0.86(t，3H)。
实施例65
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸
将氨基磺酸(750mg，7.72mmol)的水(30ml)溶液在5分钟内逐滴加入至搅拌的2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代哌嗪-1-基]甲基}苯甲醛(中间体51)(2.48g，5.92mmol)的乙腈(300ml)溶液中，再逐滴加入亚氯酸钠(775mg，8.57mmol)的水(30ml)溶液。混合物在室温下搅拌70分钟后，减压蒸发除去有机溶剂。含水残余物在乙酸乙酯(150ml)和水(10ml)之间分配。有机相用饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发并真空干燥得到2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸，为白色固体(2.5g)。
HPLC(A)Rt＝3.39分钟；m/z[M+H]+＝435
1H NMR(CDCl3)
Figure A20058004863701052
8.27(d，1H)，7.98(d，1H)，7.53(dt，1H)，7.38(br t，1H)，7.35(d，1H)，7.23(m，2H)，7.16(m，2H)，5.30(d，1H)，4.68(d，1H)，4.15(d，1H)，4.12(dd，1H)，3.16(m，3H)，2.94(m，1H)，2.87(m，1H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，1.34(m，1H)，0.93(t，3H)，0.87(t，3H)。
实施例66
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺
Figure A20058004863701061
将2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸(实施例65)(100mg，0.23mmol)溶解于无水二氯甲烷(3ml)中，加入三乙胺(64ul，0.46mmol)，接着在7分钟后加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(88mg，0.27mmol)。混合物在室温下搅拌5小时，然后加入甲胺(0.6ml 2M四氢呋喃溶液，1.2mmol)。混合物在室温下放置过夜(17小时)，然后用二氯甲烷(2ml)稀释，饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)洗涤。有机相干燥(疏水性玻璃料)并蒸发得到黄色胶状物。胶状物使用质量控制的自动制备色谱纯化，得到2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺，为白色固体(73mg)。
HPLC(A)Rt＝3.09分钟；m/z[M+H]+＝448
1H NMR(CDCl3)
Figure A20058004863701062
7.54(br s，1H)，7.40(m，2H)，7.28(m，2H)，7.20(m，4H)，6.60(br q，1H)，5.13(d，1H)，4.47(d，1H)，4.11(d，1H)，4.03(dd，1H)，3.12(m，3H)，3.00(d，3H)，2.91(m，1H)，2.80(m，1H)，1.73(m，1H)，1.61(m，3H)，1.34(m，1H)，0.96(t，3H)，0.89(t，3H)。
实施例67-80通过类似于实施例66所述的方法，由2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸(实施例65)制备。
  实施例编号   结构   Mwt   Rt/分钟   +ve；-ve   名称
Figure A20058004863701081
实施例83
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-4-哌啶基苯甲酰胺
将4-{[(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)羰基]氨基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(中间体17)(845mg，1.37mmol)用4M氯化氢的二氧杂环己烷(3ml，12mmol)溶液处理。混合物在室温下搅拌1小时，然后减压蒸发得到黄色泡沫。该泡沫的1∶1甲醇∶二氯甲烷溶液装填在SCX-SPE柱(预先用甲醇洗脱)上。柱子用甲醇洗脱，再用2M氨的甲醇溶液洗脱。氨的甲醇溶液部分得到2-([(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-4-哌啶基苯甲酰胺，为浅黄色固体(547mg)。
HPLC(A)Rt＝2.54分钟；m/z[M+H]+＝517
1H NMR(CDCl3)
Figure A20058004863701092
7.44(br d，1H)，7.38(br t，1H)，7.31(br t，1H)，7.24(m，2H)，7.18(m，4H)，6.78(m，1H)，5.12(d，1H)，4.45(d，1H)，4.13(d，1H)，4.07(m，1H)，4.03(dd，1H)，3.12(m，5H)，2.91(m，1H)，2.78(m，3H)，2.06(m，2H)，1.73(m，1H)，1.61(m，3H)，1.45(m，2H)，1.35(m，1H)，0.96(t，3H)，0.89(t，3H)。
实施例84由中间体18通过类似于实施例83所述的方法制备。
Figure A20058004863701093
实施例85
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(4-吗啉基甲基)-苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮
Figure A20058004863701101
在氮气下，将2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代哌嗪-1-基]甲基}苯甲醛(中间体51)(164mg，0.39mmol)溶解于无水四氢呋喃(2.5ml)中，加入吗啉(34.5ul，0.39mmol)。搅拌的混合物在冰/水浴中冷却，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(118mg，0.55mmol)。混合物在冷却浴中搅拌1.3小时，然后在室温下搅拌3天。混合物随后在饱和氯化铵水溶液(2ml)和二氯甲烷(5ml)之间分配。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)洗涤，干燥(疏水性玻璃料)并蒸发得到浅黄褐色固体。将该固体的二氯甲烷溶液装填在SCX-SPE柱(5g柱，预先用甲醇洗脱)。柱子用甲醇洗脱，再用2M氨的甲醇溶液洗脱。氨的甲醇溶液部分得到(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(4-吗啉基甲基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮，为橙色/褐色固体(145mg)。
HPLC(A)Rt＝2.70分钟；m/z[M+H]+＝490
1H NMR(CDCl3)δ8.65(br d，1H)，7.27(m，4H)，7.19(m，4H)，5.41(d，1H)，4.47(d，1H)，4.15(dd，1H)，3.98(d，1H)，3.70(m，4H)，3.50(ABq，2H)，3.21(m，2H)，3.14(m，1H)，2.97(m，1H)，2.89(m，1H)，2.44(m，4H)，1.69(m，4H)，1.35(m，1H)，0.92(t，3H)，0.90(t，3H)。
实施例86通过类似于实施例85所述的方法制备。
Figure A20058004863701102
实施例89
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5--二氧代-1-哌嗪基]-甲基}-N-甲基苯磺酰胺
Figure A20058004863701111
向2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯磺酰氯(中间体20)(100mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入二异丙基乙胺(39ul)和甲胺(2M，0.31ml，3eq.，NB，通常是3eq.挥发性胺、1eq.非挥发性胺)，混合物在20℃下搅拌3小时。加入甲醇(2ml)，混合物通过2g氨丙基-SPE柱，得到产物(85mg，83％)。
HPLC(A)Rt＝3.4分钟；m/z[M+H]+＝484
1H NMRδ8.03(d，1H)，7.54(t，1H)，7.45(t，1H)，7.32(d，1H)，7.22(m，4H)，6.47(br d，1H)，5.68(q，3H)，5.58(d，1H)，4.44(d，1H)，4.1(m，2H)，3.18(m，3H)，2.96(m，1H)，2.81(dd，1H)，2.68(d，3H)，1.4-1.8(m，5H)，0.96(2t，6H)。
实施例90-100通过类似于实施例89所述的方法制备。
Figure A20058004863701112
Figure A20058004863701121
Figure A20058004863701131
实施例102
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(4-哌啶基硫基)-苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮.
向4-[(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)硫基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(中间体21)(45mg)的二氯甲烷(0.2mL)溶液中加入4M氯化氢的二氧杂环己烷(0.1mL)溶液，混合物搅拌2小时。混合物真空浓缩后，通过氨丙基-SPE和质量控制的自动制备色谱纯化，得到标题化合物(12.2mg)。
HPLC(A)Rt＝2.8分钟；m/z[M+H]+＝506
1H NMRδ7.45(m，1H)，7.20(m，7H)，6.54(br s，1H)，5.32(d，1H)，4.51(d，1H)，4.17(dd，1H)，4.02(d，1H)，3.20(m，5H)，3.00(m，1H)，2.84(dd，1H)，2.75(t，2H)，1.95-2.20(br m，5H)，1.70(m，5H)，1.32(m，1H)，0.92(m，6H)。
实施例104
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(4-哌啶基磺酰基)-苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮盐酸盐
Figure A20058004863701141
向4-[(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)磺酰基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(中间体22)(94mg)的二氯甲烷(0.4mL)溶液中加入4M氯化氢的二氧杂环己烷(0.27mL)溶液，混合物搅拌3天。真空除去溶剂，得到标题化合物(80mg)。
HPLC(A)Rt＝2.7分钟；m/z[M+H]+＝538
1H NMR(CDCl3)δ8.80(br s，2H)，8.53(br d，1H)，7.88(d，1H)，7.78(t，1H)，7.59(t，1H)，7.34(d，1H)，7.20(m，2H)，7.11(m，2H)，5.16(d，1H)，4.87(d，1H)，4.03(dd，1H)，3.96(d，1H)，3.74(tt，1H)，3.34(m，2H(obscured by水))，2.80-3.05(m，6H)，2.07(br d，1H)，1.90(m，3H)，1.45-1.66(m，4H)，1.26(m，1H)，0.89(t，3H)，0.78(t，3H)。
实施例105
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-({1-[2-甲氧基-乙基]-4-哌啶基}磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮
Figure A20058004863701142
将(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(4-哌啶基磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮盐酸盐(实施例104)(150mg，0.26mmol)的甲醇溶液装填在氨丙基SPE柱上，用甲醇洗脱。浓缩得到(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(4-哌啶基磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮，为绿色油状物(131mg，93％)。
HPLC(A)Rt＝2.66分钟；m/z[M+H]+＝538
向(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(4-哌啶基磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮(131mg，0.24mmol)的二甲基甲酰胺(0.6ml)溶液中加入碳酸钾(40mg，0.29mmol)、2-溴乙基甲基醚(22.6μL，0.24mmol)和碘化四丁基铵(18mg，0.05mmol)。反应加热至50℃持续3小时。加入另外的2-溴乙基甲基醚(22.6μL，0.24mmo1)、碘化四丁基铵(18mg，0.05mmol)和碳酸钾(40mg，0.29mmol)，反应在50℃下加热1小时。反应装填在SCX-SPE柱上，用甲醇洗涤后用2M氨/甲醇洗脱。浓缩得到(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-({1-[2-(甲氧基)乙基]-4-哌啶基}磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮，为透明油状物(117mg，82％)。
HPLC(A)Rt＝2.72分钟；m/z[M+H]+＝596
1H NMR(CDCl3)δ8.05(d，1H)，7.6(t，1H)，7.5(t，1H)，7.35-7.2(m，5H)，6.5(br s，1H)，5.35(d，1H)，4.95(d，1H)，4.15(dd，1H)，4.05(d，1H)，3.5(m，2H)，3.35(s，3H)，3.2-2.95(m，7H)，2.85(m，1H)，2.58(m，2H)，2.05-1.8(m，6H)，1.75-1.5(m，4H)，1.33(m，1H)，0.95(t，3H)，0.85(t，3H)。
实施例106-111通过类似于中间体21(硫化物)和中间体22(砜)所述的方法制备。
Figure A20058004863701151
Figure A20058004863701161
实施例112
(3R，6R)-1-[(2-氨基苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮
Figure A20058004863701162
将(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-(2-硝基苄基)哌嗪-2，5-二酮(实施例63)(1.99g，4.57mmol)的乙醇(36ml)溶液在室温和常压下用10％Pd/碳(707mg)氢化2.5小时。反应通过塞力特硅藻土过滤，真空除去溶剂得到(3R，6R)-1-[(2-氨基苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮，为浅褐色固体(1.79g，97％)。
HPLC(A)Rt＝3.34分钟；m/z[M+H]+＝406/407
1H NMR(CDCl3)δ7.25(m，1H)，7.18(m，3H)，7.13(dt，1H)，7.05(dd，1H)，6.68(m，3H)，5.45(d，1H)，4.29(br s，2H)，4.07(dd，1H)，4.03(d，1H)，3.91(d，1H)，3.14(m，3H)，2.93(m，1H)，2.76(m，1H)，1.88(m，1H)，1.67(m，2H)，1.25(m，2H)，1.00(t，3H)，0.94(t，3H)。
实施例113
N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)甲磺酰胺
Figure A20058004863701171
在0℃下，向(3R，6R)-1-[(2-氨基苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮(实施例112)(150mg，0.37mmol)的无水二氯甲烷(2.5ml)溶液中加入三乙胺(0.26ml)和4-二甲氨基吡啶(450μg)。5分钟后加入甲磺酰氯(34μl，0.74mmol)，反应在室温下搅拌直到通过LCMS检测无起始原料。反应浓缩后，残余物溶解于四氢呋喃(3.5ml)中，用1M氢氧化钠溶液(0.7ml)处理。1小时后，反应中和，随后用乙酸乙酯(5ml)萃取。有机相分离后，干燥(Na2SO4)并浓缩，残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)甲磺酰胺，为白色固体(111mg，62％)。
HPLC(A)Rt＝3.15分钟；m/z[M+H]+＝484
1H NMR(CDCl3)δ9.2(s，1H)，7.58(d，1H)，7.39(dt，1H)，7.25(m，1H)，7.23-7.13(m，5H)，6.38(br d，1H)，5.13(d，1H)，4.19(d，1H)，4.12(d，1H)，4.06(dd，1H)，3.18(m，3H)，3.1(s，3H)，2.90(m，1H)，2.7(m，1H)，1.84(m，1H)，1.70(m，2H)，1.65(m，1H)，1.32(m，1H)，1.09(t，3H)，0.94(t，3H)。
实施例114-115通过类似于实施例113所述的方法制备。
Figure A20058004863701181
实施例116
N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)-N-甲基甲磺酰胺
向N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)甲磺酰胺(实施例113)(178mg，0.37mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入碳酸钾(102mg，0.74mmol)，接着加入碘甲烷(69μl，1.1mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应通过加入氨的甲醇溶液(2M，0.74ml)猝灭。反应随后用二氯甲烷(4ml)和水(4ml)稀释。有机相分离后，通过疏水性玻璃料并浓缩。残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化得到N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]-甲基}苯基)-N-甲基甲磺酰胺，为白色固体(62mg，34％)。
HPLC(A)Rt＝3.32分钟；m/z[M+H]+＝498
1H NMR在室温下显示出清晰的自旋(rotomer)，其在120℃下聚结得到下述波谱：1H NMR(DMSO-d6，120℃)：δ7.91(br s 1H)，7.50(m，1H)，7.36(m，2H)，7.23(m，3H)，7.15(m，2H)，5.06(d，1H)，4.43(d，1H)，3.98(dd，1H)，3.84(d，1H)，3.22(m，3H)，3.10-2.98(m，8H)，1.6-1.28(m，5H)，0.92-0.8(m，6H)。
实施例117
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[2-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)-苯基]甲基}-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮
在0℃下，向(3R，6R)-1-[(2-氨基苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮(实施例112)(130mg，0.32mmol)的二氯甲烷(1.5ml)溶液中加入三乙胺(0.22ml)，接着加入3-氯丙磺酰氯(77ul，0.64mmol)。加入碘化四丁基铵(1.2mg)，反应在室温下搅拌18小时。反应浓缩后，残余物溶解于乙醇(1ml)中，用三乙胺(0.11ml)处理，加热回流5小时。反应浓缩后，残余物溶解于二氯甲烷中，用水洗涤。有机相通过疏水性玻璃料收集，浓缩后残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化，得到(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[2-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)苯基]甲基}-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮，为浅黄色固体(58mg，36％)。
HPLC(A)Rt＝3.3分钟；m/z[M+H]+＝510
1H NMR(CDCl3)δ7.51(d，1H)，7.35(m，3H)，7.12(m，5H)，5.28(d，1H)，4.31(d，1H)，4.06(m，2H)，3.69(m，2H)，3.37(m，2H)，3.15(m，3H)，2.93(m，1H)，2.79(m，1H)，2.57(m，2H)，1.77(m，1H)，1.64(m，3H)，δ1.3(m，1H)，0.95(m，6H)。
实施例118
N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)乙酰胺GSK681884A R11351/189/1
Figure A20058004863701192
在氮气氛下，向(3R，6R)-1-[(2-氨基苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮(实施例112)(70mg，0.17mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液中加入吡啶(32ul)和乙酰氯(14.7ul)。搅拌16hr后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。通过疏水性玻璃料分离两相后，有机相装填在2gSCX-SPE柱上，用甲醇洗脱。真空蒸发除去甲醇，由二氧杂环己烷冻干得到N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)乙酰胺，为白色冻干品(42mg)。
HPLC(A)Rt＝3.21分钟；m/z[M+H]+＝448
1H NMR(CDCl3)δ9.59(s，1H)；8.28(d，1H)；7.37(t，1H)；7.27(t，1H)；7.20(m，4H)；7.07(t，1H)；6.85(s，1H)；5.25(d，1H)；4.16(d，1H)；4.04(m，1H)；4.01(d，1H)；3.15(m，3H)；2.91(m，1H)；2.78(m，1H)；2.26(s，3H)；1.88(m，1H)；1.70(m，2H)；1.56(m，1H)；1.31(m，1H)；1.1(t，3H)；0.96(t，3H)。
实施例119
N1-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)-N3，N3-二甲基-β-丙氨酰胺甲酸盐
Figure A20058004863701201
在氮气氛下，向(3R，6R)-1-[(2-氨基苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮(实施例112)(70mg，0.17mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液中加入吡啶(32ul)和N，N-二甲基-β-丙氨酰氯盐酸盐(36mg)。搅拌16hr后，反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。通过疏水性玻璃料分离两相后，有机相装填在2g SCX-SPE柱上，先后用甲醇、1N氨的甲醇溶液洗脱。碱性部分真空蒸发后，残余物进一步使用质量控制的自动制备色谱系统纯化。由二氧杂环己烷冻干得到N1-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)-N3，N3-二甲基-β-丙氨酰胺甲酸盐(18.8mg)，为白色冻干品。
HPLC(A)Rt＝2.60分钟；m/z[M+H]+＝505
1H NMR(CDCl3)10.14(s，1H)；8.05(d，2H)；7.33(t，1H)；7.30-7.14(m，5H)；7.10(t，1H)；6.47(s，1H)；5.16(d，1H)；4.08(m，3H)；3.15(m，3H)；2.93(m，1H)；2.80(m，3H)；2.67(t，2H)；2.40(s，6H)；1.83(m，2H)；1.68(m，2H)；1.57(m，1H)；1.03(t，3H)；0.92(t，3H)。
实施例120-121通过类似于实施例119所述的方法制备。
Figure A20058004863701211
实施例122
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)-苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮
Figure A20058004863701212
将碳酸钾(126mg)、碘化亚铜(18mg)、(1R，2R)-(-)-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(48mg)、2-吡咯烷酮(62mg)和(3R，6R)-1-[(2-溴苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮(实施例30)(200mg，0.42mmol)及二氧杂环己烷(0.4ml)依次加入至2ml微波管中。混合物在150℃微波(EmrysTMOptimizer)中搅拌加热4000秒钟。反应混合物用二氯甲烷稀释，在SPE柱(5g，二氧化硅)上纯化，用甲醇∶二氯甲烷(0-3％)洗脱。相关部分真空蒸发后，进一步在2g SCX-SPE柱上纯化，先后用二氯甲烷和甲醇洗脱。真空蒸发除去甲醇后，由二氧杂环己烷冻干得到(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮，为白色冻干品(27mg)。
HPLC(A)Rt＝3.14分钟；m/z[M+H]+＝474
1H NMR(CDCl3)δ7.3(m，3H)，7.20(m，3H)，7.14(m，2H)，5.18(d，1H)，4.05(d，1H)，4.04(d，1H)，3.94(d，1H)，3.83(m，1H)，3.75(m，1H)，3.12(d，3H)，2.86(m，2H)，2.58(t，2H)，2.25(m，3H)，1.71(m，1H)，1.59(m，3H)，1.29(m，1H)，0.92(t，3H)，0.88(t，3H)。
实施例123
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[4-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}-2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮
Figure A20058004863701221
将2-{[4-(氨甲基)-3-(甲磺酰基)苯基]氧基}-N，N-二甲基乙胺(中间体11)(0.42g)和2-乙基丁醛(0.20mL)溶解于2，2，2-三氟乙醇(10mL)中。然后加入三乙胺(0.20mL)，混合物搅拌过夜后，加入(2R)-2，3-二氢-1H-茚-2-基({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙酸(0.45g)和4-氯苯基异腈，混合物搅拌3天。
混合物在0℃下溶解于甲醇中，加入乙酰氯(1.7mL)。然后将其搅拌1小时，但是LCMS显示未损耗Boc基团，因此加入乙酰氯(另外的1.7mL)，溶液搅拌过夜。混合物减压浓缩后溶解于氯仿(20mL)中。上述溶液与碳酸氢钠水溶液(20mL)搅拌1小时。有机相分离后，水相用氯仿萃取2次。有机萃取物减压浓缩，然后再次溶解于氯仿(20mL)中。加入乙酸(12mL)，混合物搅拌过夜。混合物减压浓缩得到黄色固体，将其先后通过SPE柱和质量控制的自动制备色谱纯化，最后通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，为固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.57(d，1H)，7.46(d，1H)，7.41(s，1H)，7.24-7.14(m，4H)，6.89(s，1H)，5.11(d，1H)，4.51-4.41(m，2H)，4.26(d，1H)，4.07-3.95(m，2H)，3.72-3.46(m，2H)，3.18-3.04(m，5H)，2.98(s，6H)，2.94-2.73(m，3H)，1.76-1.52(m，4H)，1.43-1.30(m，1H)，1.00-0.87(m，6H)
实施例124
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N，N-二甲基苯磺酰胺
Figure A20058004863701231
向4-(氨甲基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(467mg)的甲醇(10ml)溶液中加入(2R)-2，3-二氢-1H-茚-2-基({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙酸(640mg)、2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基异氰(515mg)，然后接着加入3-甲基丁醛(0.24ml)。反应随后搅拌18小时。反应冷却至0℃，用乙酰氯(0.94ml)处理，温热至环境温度过夜。反应浓缩后，残余物在氯仿(10ml)和碳酸氢钠(10ml)之间分配，在室温下搅拌72小时。有机层合并后，水层进一步用氯仿萃取。合并的有机相随后浓缩，残余物溶解于甲醇中，通过SCXSPE，用甲醇洗脱。甲醇部分浓缩后得到残余物，将其通过Redisep(12g)柱纯化得到标题化合物，为黄色固体，290mg。
LCMS(A)Rt＝3.24分钟；m/z[M+H]+＝484；m/z[M-H]-＝482
实施例125
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(3-{[乙基(甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮
将N-{[3-(氨甲基)苯基]甲基}-N-甲基乙胺(0.2mmol)和2-乙基丁醛(0.2mmol)的甲醇(1ml)溶液先后用二异丙基乙胺(0.3mmol)和(2R)-2，3-二氢-1H-茚-2-基({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙酸(0.2mmol)的甲醇(1ml)溶液处理，再用2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基异氰(0.2mmol)的甲醇(1ml)溶液处理。反应随后搅拌2天。然后将反应冷却至0℃，用乙酰氯(200ul)处理，温热至环境温度过夜。反应浓缩后，残余物在氯仿和碳酸氢钠之间分配，加热至50℃持续4小时。收集有机相后浓缩，残余物通过自动制备(Autoprep)HPLC(10-35％CH3CN)纯化。适宜部分浓缩后得到标题化合物，为胶状物，10.5mg。
LCMS(A)Rt＝2.6分钟；m/z[M+H]+＝462
下述实施例通过类似于实施例124所述的方法制备。
Figure A20058004863701241
Figure A20058004863701251
下述实施例通过类似于实施例125所述的方法制备。
Figure A20058004863701252
下述实施例通过类似于实施例1所述的方法制备，如果使用胺的盐酸盐的话，则任选加入碱例如三乙胺或DIPEA。
Figure A20058004863701253
Figure A20058004863701261
Figure A20058004863701271
下述实施例通过类似于实施例125所述的方法，由中间体12出发制备。
  实施例   结构   Mwt   Rt/分钟   +ve；-ve   名称
Figure A20058004863701281
下述实施例通过类似于实施例1所述的方法，使用指定的中间体制备，如果使用胺的盐酸盐的话，则任选加入碱例如三乙胺或DIPEA。
Figure A20058004863701282
Figure A20058004863701291
实施例173由实施例157通过类似于中间体51和实施例65所述的方法制备，不分离中间体醛。
Figure A20058004863701311
下述实施例由实施例173通过类似于实施例66所述的方法制备，除了使用二异丙基乙胺作为碱替代三乙胺之外。
Figure A20058004863701312
实施例177
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸
Figure A20058004863701321
将(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[2-(羟甲基)苯基]甲基}-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮(中间体14)(1.488g，3.66mmol)于乙腈(8ml)、水(12ml)和乙酸乙酯(12ml)中搅拌。向搅拌的混合物中加入高碘酸钠(3.21g，15mmol)，接着加入三氯化钌(3+)水合物(24mg)。混合物剧烈搅拌2.75小时后过滤，残余物用乙酸乙酯洗涤。滤液和洗涤液合并后，分离两相。水相用乙酸乙酯萃取(2x10ml)。有机相合并后，干燥(MgSO4)并蒸发得到褐色泡沫(1.64g)。将该褐色泡沫(1.63g)于乙腈(150ml)搅拌中，逐滴加入氨基磺酸(426mg，4.38mmol)的水(15ml)溶液，3分钟后再逐滴加入亚氯酸钠(430mg，4.75mmol)的水(15ml)溶液。混合物在室温下搅拌2小时，在室温下放置过夜(16.33小时)，然后将其减压蒸发除去有机溶剂。含水残余物在乙酸乙酯(100ml)和水(10ml)之间分配。有机相用饱和氯化钠溶液(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发并真空干燥得到2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸，为橙色/褐色泡沫(1.608g)。部分2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸通过质量控制的自动制备色谱纯化，得到白色固体(45mg)。
LCMS(A)Rt＝3.22分钟；m/z[M+H]+＝421
1H NMR(CDCl3)
Figure A20058004863701322
8.36(br s，1H)，8.05(d，1H)，7.55(t，1H)，7.39(t，1H)，7.33(d，1H)，7.22(m，2H)，7.16(m，2H)，5.49(d，1H)，4.71(d，1H)，4.14(dd，1H)，3.93(dd，1H)，3.14(m，3H)，2.90(m，2H)，1.93(m，1H)，1.82(m，1H)，1.71(m，1H)，0.91(t，6H)。
实施例178
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酰胺
Figure A20058004863701331
在氮气氛下，将2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸(实施例177)(600mg，1.26mmol)溶解于无水二氯甲烷(9ml)和三乙胺(353.4ul，2.53mmol)中。向混合物中加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(488mg，1.52mmol)，将其在室温下搅拌6小时，然后分成4份，每份用胺处理。
向一份中加入2M氨的甲醇溶液(1ml，2mmol)。混合物在室温下放置过周末，然后用二氯甲烷(2ml)稀释，先后用1M盐酸(2ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)洗涤。用疏水性玻璃料分离两相，有机相吹入氮气得到褐色泡沫。将该泡沫通过质量控制的自动制备色谱纯化得到2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酰胺(47mg)，为白色固体。
LCMS(A)Rt＝2.94分钟；m/z[M+H]+＝420
1H NMR(CDCl3)8.15(br s，1H)，7.47(d，1H)，7.38(br t，1H)，7.31(d，1H)，7.24(t，1H)，7.16(m，4H)，6.77(br s，2H)，5.42(d，1H)，4.28(d，1H)，4.03(m，1H)，3.91(m，1H)，3.06(m，3H)，2.82(m，2H)，1.92(m，1H)，1.73(m，2H)，0.93(d，6H)。
下述实施例通过类似于实施例178所述的方法制备。
Figure A20058004863701333
Figure A20058004863701341
实施例182
3-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸
Figure A20058004863701342
将3-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体15)(518mg，1.05mmol)溶解于2M盐酸的乙醚(2ml)溶液中，在室温下放置过夜(18.25小时)。然后向混合物中加入4M盐酸的二氧杂环己烷(1ml)溶液，继续放置47小时后，然后加入另外的4M盐酸的二氧杂环己烷(0.4ml)溶液。再过5.5小时后，混合物减压蒸发得到泡沫。将该泡沫溶解于4M盐酸的二氧杂环己烷(1ml)溶液中，放置过夜(22.33小时)后，减压蒸发得到胶状物，将其由环己烷蒸发并真空干燥得到3-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸，为浅褐色泡沫(540mg)。
LCMS(A)Rt＝3.3分钟；m/z[M+H]+＝435
实施例183
3-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酰胺
Figure A20058004863701343
在氮气下，将3-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸(实施例182)(493mg，0.96mmol)溶解于无水二氯甲烷(9ml)中，加入三乙胺(267.2ul，1.92mmol)。5分钟后，向混合物中加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(369mg，1.15mmol)，将其搅拌2小时后在室温下放置过夜(18.25小时)，然后分成3份，每份用胺处理。
向一份中加入2M氨水的甲醇(1ml，2mmol)溶液。混合物在室温下放置5小时后，用二氯甲烷(3ml)稀释，先后用1M盐酸(1ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)洗涤。用疏水性玻璃料分离两相后，有机相吹入氮气得到褐色泡沫。将该泡沫通过质量控制的自动制备色谱纯化得到3-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酰胺，为浅褐色泡沫(80mg，56％)。
LCMS(A)Rt＝3.01分钟；m/z[M+H]+＝434
1H NMR(CDCl3)δ？8.01(br s，1H)，7.74(m，2H)，7.41(m，2H)，7.18(m，4H)，6.44(br s，2H)，5.35(d，1H)，4.10(m，2H)，3.93(d，1H)，3.14(m，3H)，2.88(m，2H)，1.73(m，1H)，1.66(m，1H)，1.58(m，2H)，1.31(m，1H)，0.92(t，3H)，0.87(t，3H)。
下述实施例通过类似于实施例183所述的方法制备。
Figure A20058004863701351
下述实施例由中间体54通过类似于实施例182所述的方法制备。
Figure A20058004863701361
下述实施例由实施例186通过类似于实施例183所述的方法制备。
Figure A20058004863701362
实施例190
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺
Figure A20058004863701363
向中间体49的混合立体异构体(100mg，0.230mmol)和2-氨基乙醇(30μL，0.460mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入二异丙基乙胺(90μL，0.506mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)(49mg，0.253mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(6mg，0.046mmol)。反应混合物在室温下搅拌直到通过LCMS判断反应结束。在第16小时，LCMS显示大约55％转化；因此，加入另外的2-氨基乙醇(10μL，0.153mmol)。反应混合物继续搅拌4天。LCMS显示大约65％转化。反应用EtOAc稀释。所得到的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤后浓缩得到80mg白色固体。粗残余物通过硅胶快速色谱法纯化[ISCO，4gRediSep柱，CH2Cl2/MeOH 1％-10％]，得到29mg 4-{[(3R，6S)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺(反式异构体)，为油状物，以及15mg实施例190，4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺(顺式异构体)，为油状物。
HPLC(B)Rt＝0.71分钟；m/z[M+H]+＝478
1H NMR(CDCl3)δ7.76(d，2H)，7.54(d，2H)，7.30-7.15(m，2H)，7.05(t，1H)，5.67(br s，1H)，5.33(d，1H)，4.07(m，2H)，3.89(d，1H)，3.82(t，2H)，3.62(m，2H)，3.15(m，3H)，3.0-2.75(m，2H)，2.54(br s，2H)，1.80-1.50(m，4H)，1.34(m，1H)，0.95(t，3H)，0.88(t，3H)。
下述实施例由中间体49通过类似于实施例190所述的方法制备。
Figure A20058004863701371
实施例194
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-({4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}甲基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮
向中间体50的混合立体异构体(110mg，0.262mmol)的CH2Cl2(2.3mL)溶液中加入二异丙基乙胺(55μL，0.314mmol)、1-甲基哌嗪(32μL，0.288mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(119mg，0.314mmol)。在室温下搅拌2小时后，LCMS显示完全转化。反应用EtOAc稀释，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤后浓缩得到180mg灰白色固体。粗残余物通过硅胶快速色谱法纯化[ISCO，4g RediSep柱，CH2Cl2/MeOH 1％-10％]，得到53mg(3R，6S)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-({4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}甲基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮(反式异构体)，为白色粉末，以及41mg实施例193，(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-({4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}甲基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮(顺式异构体)，为白色粉末。
HPLC(B)Rt＝0.62分钟；m/z[M+H]+＝503
1H NMR(CDCl3)δ7.40(d，2H)，7.32(d，2H)，7.28-7.15(m，4H)，5.36(d，1H)，4.07(dd，1H)，3.94(d，1H)，3.81(m，3H)，3.47(br s，2H)，3.12(m，3H)，2.86(m，2H)，2.60-2.30(m，4H)，2.36(s，3H)，1.97(m，1H)，1.83(m，1H)，1.66(m，1H)，0.97(t，6H)。
实施例195
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-{1-[2-(甲氧基)乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺
Figure A20058004863701391
向搅拌的2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-4-哌啶基苯甲酰胺(实施例83)(101mg，0.2mmol)的无水二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸钾(27mg，0.2mmol)和2-溴乙基甲基醚(20.2uL，0.21mmol)。反应搅拌20小时。加入另外的碳酸钾(13.5mg，0.1mmol)和2-溴乙基甲基醚(15uL，0.16mmol)，反应搅拌2.5小时后，加入另外的2-溴乙基甲基醚(15uL，0.16mmol)。反应随后在室温下搅拌过周末(71小时)，然后加入另外的2-溴乙基甲基醚(15uL，0.16mmol)。反应随后搅拌25.5小时，接着加入碳酸钾(16mg，0.11mmol)和2-溴乙基甲基醚(15uL，0.16mmol)，反应搅拌18小时。反应混合物在二氯甲烷(10ml)和饱和氯化铵水溶液(5ml)之间分配。水相用二氯甲烷(4ml)萃取。用疏水性玻璃料分离两相。合并的有机相减压蒸发得到浅橙色固体。将该固体在少量体积的二氯甲烷中的溶液装填在SCX-SPE柱上，用甲醇洗涤，然后用2M氨水/甲醇洗脱。浓缩得到浅黄色泡沫，将其装填在12g快速二氧化硅色谱柱(预先用0.4％三乙胺的乙酸乙酯溶液洗脱)上。柱子用0％-100％溶剂B的溶剂A溶液(溶剂A＝0.4％三乙胺的乙酸乙酯溶液、溶剂B＝20％乙醇的乙酸乙酯溶液)洗脱，得到2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-{1-[2-(甲氧基)乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺，为白色固体(68mg，60％)。
LCMS(A)Rt＝2.64分钟；m/z[M+H]+＝575
1H NMR(CDCl3)
Figure A20058004863701392
7.54(br d，1H)，7.43(br d，1H)，7.38(br t，1H)，7.30(brt，1H)，7.24(m，2H)，7.17(m，3H)，6.78(d，1H)，5.11(d，1H)，4.43(d，1H)，4.12(d，1H)，4.03(dd，1H)，3.98(m，1H)，3.52(t，2H)，3.36(s，3H)，3.11(m，3H)，2.92(m，3H)，2.81(m，1H)，2.59(t，2H)，2.23(m，2H)，2.05(m，2H)，1.77-1.53(m，6H)，1.35(m，1H)，0.96(t，3H)，0.90(t，3H)。
实施例196
(3R，6R)-1-{[2，4-双(羟甲基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮
Figure A20058004863701401
将[4-(氨甲基)苯-1，3-二基]二甲醇(2.22g，13.3mmol)和(2R)-2，3-二氢-1H-茚-2-基({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙酸(3.87g，13.3mmol)溶解于15mL甲醇中。向溶液中加入2-乙基丁醛(1.33g，13.3mmoL)。所得到的溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入4-氯苯基异氰(1.44g，13.3mmol)，所得到的混合物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂。残余物重新溶解于20mL氯仿中，冷却至0℃。冷溶液随后用4M HCl的二氧杂环己烷溶液处理。然后将所得到的混合物温热至室温，并搅拌过夜。然后除去溶剂，重新溶解于150mL氯仿中。溶液随后用30mL饱和碳酸氢钠洗涤。水溶液用2x30mL氯仿萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥并浓缩。所得到的残余物重新溶解于30mL氯仿中。溶液用1.5mL乙酸处理，在室温下搅拌过夜。溶液随后浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用50-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到(3R，6R)-1-{[2，4-双(羟甲基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮(1.05g，17％)，为灰白色固体。
LCMS(B)Rt＝0.71分钟；m/z[M+H]+＝451
1H NMR(CDCl3)
Figure A20058004863701402
7.39(s，1H)，7.16-7.27(m，5H)，7.02(s，1H)，5.45(d，1H)，4.69(d，1H)，4.66(s，2H)，4.57(d，1H)，4.10(d，1H)，3.94-4.05(m，2H)，3.09-3.14(m，2H)，2.87-2.89(m，1H)，2.77-2.80(m，1H)，2.30(bs，3H)，1.70-1.80(m，1H)，1.51-1.68(m，3H)，1.20-1.30(m，1H)，0.80-0.90(m，6H)。
实施例197
((3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(羟甲基)-4-(甲硫基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮
将(2R)-2，3-二氢-1H-茚-2-基({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙酸(0.80g，2.73mmol)、[2-(氨甲基)-5-(甲硫基)苯基]甲醇(0.50g，2.73mmol)和2-乙基丁醛(0.36mL，2.73mmol)溶解于10mL甲醇中。所得到的溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入4-氯苯基异氰(0.30g，2.73mmol)，所得到的混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。残余物随后通过isco硅胶色谱法纯化，用10-100％二氯甲烷的己烷溶液洗脱，得到[(1R)-2-((1-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}-2-乙基丁基){[2-(羟甲基)-4-(甲硫基)苯基]甲基}氨基)-1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.26g，67％)，为白色固体。将该物质(0.86g，1.24mmol)用4M盐酸盐的二氧杂环己烷溶液(12.4mL，2.48mmol)在室温下处理2小时，然后置于-20℃冰箱中72小时。温热至室温2小时后，除去溶剂，重新溶解于15mL氯仿中。将溶液随后与10mL饱和碳酸氢钠搅拌20分钟。分离两相。水溶液用2x15mL氯仿萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥并浓缩。所得到的残余物重新溶解于15mL氯仿中。溶液用0.75mL 20％v/v乙酸的二氧杂环己烷溶液处理，在室温下搅拌过夜。溶液随后浓缩。然后将残余物重新溶解于50mL乙酸乙酯中，用15mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过isco硅胶色谱法纯化，用30-70％乙酸乙酯的己烷溶洗脱得到(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(羟甲基)4-(甲硫基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮(0.17g，30％)，为白色固体。
LCMS(D)Rt＝2.89分钟；m/z[M+H]+＝467
1H NMR(CDCl3)
Figure A20058004863701412
7.36(s，1H)，7.20-7.35(m，3H)，7.13-7.17(m，3H)，5.25(d，1H)，4.61(dd，2H)，4.36(d，1H)，4.11-4.13(m，1H)，3.92(d，1H)，3.09-3.11(m，3H)，2.88-2.91(m，2H)，2.50(s，3H)，1.72-1.82(m，1H)，1.60-1.65(m，3H)，1.20-1.35(m，1H)，0.92(t，3H)，0.89(t，3H)。
实施例199
(3R，6R)-1-{[2，4-双(1-吡咯烷基羰基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮
Figure A20058004863701421
将4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-1，3-苯二羧酸(中间体52)(50mg，0.105mmol)、HATU(99.4mg，0.262mmol)和吡咯烷(17.9mg，0.251mmol)溶解于1mL二氯甲烷中。然后加入二异丙基乙胺(54.1mg，0.418mmol)。所得到的溶液在室温下搅拌1小时。粗反应混合物随后通过Gilson HPLC纯化，用0.1％三氟乙酸的乙腈/水溶液洗脱。含有产物的部分合并后浓缩。残余物重新溶解于20mL乙酸乙酯中，用5mL饱和碳酸氢钠洗涤，MgSO4干燥并浓缩得到(3R，6R)-1-{[2，4-双(1-吡咯烷基羰基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮(30mg，49％)，为白色固体。
LCMS(B)Rt＝0.77分钟；m/z[M+H]+＝585.4
1H NMR(CDCl3)
Figure A20058004863701422
7.49(d，1H)，7.47(s，1H)，7.29(d，1H)，7.19(m，2H)，7.14(m，2H)，5.06(d，1H)，4.24(d，1H)，3.99(s，1H)，3.97(d，1H)，3.59(t，4H)，3.36-3.41(m，4H)，3.06-3.27(m，4H)，1.80-2.00(m，8H)，1.48-1.70(m，4H)，1.20-1.30(m，2H)，0.80-0.90(m，6H)。
下述实施例通过类似于实施例199所述的方法制备。
Figure A20058004863701423
实施例206
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(羟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮
Figure A20058004863701432
在80℃下，将((3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(羟甲基)-4-(甲硫基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮(实施例197)(167mg，0.36mmol)用30％过氧化氢(0.16mL，1.44mmol)和1mL乙酸处理6小时。然后除去溶剂。粗物质通过复合快速硅胶柱纯化，用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(羟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮(0.133g，75％)，为白色固体。
LCMS(B)Rt＝0.73分钟；m/z[M+H]+＝499
1H NMR(CD3OD)
Figure A20058004863701441
8.08(s，1H)，7.92(d，1H)，7.47(d，1H)，7.19(m，2H)，7.12(m，2H)，5.28(d，1H)，4.78(dd，2H)，4.52(d，1H)，4.41(d，1H)，4.00(d，1H)，3.26-3.33(m，1H)，3.16(d，1H)，3.10-3.16(m，1H)，3.00(dd，2H)，2.90(dd，1H)，1.87(m，1H)，1.66(m，3H)，1.30-1.41(m，1H)，0.90-1.00(m，6H)。
实施例208
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(甲磺酰基)-2-(1-吡咯烷基羰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮
Figure A20058004863701442
将2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-5-(甲磺酰基)苯甲酸(中间体53)(50mg，0.097mmol)、HATU(48.0mg，0.126mmol)和吡咯烷(16μL，0.194mmol)溶解于1mL乙腈中。然后加入二异丙基乙胺(34μL，0.194mmol)。所得到的溶液在RT下搅拌直到通过LCMS检测无起始物料存在。粗反应混合物随后通过Gilson HPLC纯化，用0.1％三氟乙酸的乙腈/水溶液洗脱。含有产物的部分合并后浓缩。残余物重新溶解于20mL乙酸乙酯中，用5mL饱和碳酸氢钠洗涤，MgSO4干燥并浓缩，得到(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(甲磺酰基)-2-(1-吡咯烷基羰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮(8.8mg，16％)，为白色固体。
LCMS(B)Rt＝0.77分钟；m/z[M+H]+＝566
1H NMR(CDCl3)
Figure A20058004863701443
7.94(d，1H)，7.88(s，1H)，7.54(d，1H)，7.18-7.26(m，4H)，6.74(d，1H)，5.02(d，1H)，4.42(d，1H)，4.12(d，1H)，4.05(dd，1H)，3.66-3.70(m，2H)，3.25-3.31(m，1H)，3.10-3.23(m，4H)，3.07(s，3H)，2.83-2.93(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，1.90-2.10(m，4H)，1.50-1.70(m，2H)，1.20-1.40(m，2H)，0.97(t，3H)，0.90(t，3H)。
下述实施例通过类似于实施例208所述的方法制备。
Figure A20058004863701451
Figure A20058004863701461
下述实施例通过类似于实施例89所述的方法制备。
Figure A20058004863701462
Figure A20058004863701471
下述实施例通过类似于实施例89所述的方法，由中间体47出发制备。
实施例220
N-[(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)磺酰基]甘氨酸
Figure A20058004863701473
将N-[(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代1-哌嗪基]甲基}苯基)磺酰基]甘氨酸苯甲酯(中间体16)(60mg)在乙醇(3mL)中、在大气压下和钯-碳(20mol％Pd)和乙酸(0.5mL)存在下氢化。所得到的产物通过MDAP纯化，得到3mg纯物质。
LCMS(A)Rt＝3.28分钟；m/z[M+H]+＝528，[M]-＝526。
1H NMRδ8.2(br.s，1H)，7.97(d，1H)，7.46(t，1H)，7.34(t，1H)，7.10-7.22(m，4H)，6.97(d，1H)，6.05(br.s，1H)，5.58(br.d，1H)，4.88(br.d，1H)，4.31(d，1H)，3.95(d，1H)，3.78(br.s，2H)，2.82-3.18(m，5H)，1.48-1.73(m，3H)，1.27(m，1H)，0.86(m，6H)。
实施例221
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮
Figure A20058004863701481
将(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(2-巯基苯基)-甲基]-2，5-哌嗪二酮(中间体19)(100mg)与2-碘丙烷(26uL)和二异丙基乙胺(45uL)在THF(2mL)中搅拌18小时，然后加入叔丁氧基钾(29mg)，混合物加热至50℃持续2小时后真空浓缩。所得到的残余物溶解于DCM(2mL)中，加入3-氯过氧苯甲酸(207mg)。混合物搅拌48小时后，通过2g氨丙基SPE柱，粗产物用甲醇(10mL)洗脱。洗脱液真空浓缩后，通过MDAP纯化，得到20mg白色固体。
HPLC(A)Rt＝3.42分钟；m/z[M+H]+＝496。
1H NMRδ8.03(d，1H)，7.61(t，1H)，7.48(t，1H)，7.15-7.35(m，5H)，6.32(br.s，1H)，5.32(d，1H)，4.94(d，1H)，4.14(dd，1H)，4.09(d，1H)，3.37(sex.，1H)，3.15(m，2H)，2.98(sept.，1H)，2.82(dd，1H)，1.63(m，2H)，1.40(d，3H)，1.33(m，1H)，1.29(d，3H)，0.86(t，3H)，0.85(t，3H)。
实施例222
(3R，6R)-1-[(2-氨基苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮
Figure A20058004863701482
将水合肼(0.5g，10mmol)逐滴加入至(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[(2-硝基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮(实施例35)(1.3g)和阮内镍(0.5g)在THF(20ml)中的混合物中。1小时后滤出催化剂，溶液真空浓缩得到所需产物(1.3g，粗产物)。
LCMS(D)Rt＝2.63分钟；m/z[M+H]+＝392
1H NMR(CDCl3)δ7.27-7.13(m，5H)，7.05(d，1H)，6.77-6.67(m，3H)，5.15(d，1H)，4.80(br s，2H)，4.09(d，1H)，4.02(dd，1H)，3.91(dd，1H)，3.20-3.06(m，3H)，2.94-2.77(m，2H)，1.98(m，1H)，1.78(m，1H)，1.65(m，1H)，1.01(d，3H)，0.95(d，3H)。
下述实施例通过类似于实施例118所述的方法制备。
Figure A20058004863701491
下述实施例通过类似于实施例122所述的方法制备，除了没有使用(1R，2R)-(-)-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺之外。
下述实施例通过类似于中间体21的方法，使用N，N-二甲基-3-氯丙基胺作为烷基化试剂制备，接下来通过类似于中间体22的方法氧化，不分离中间体硫化物。
Figure A20058004863701493
实施例226
(3R，6R)-6-环戊基-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮
将{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}胺盐酸盐(0.85g，3.83mmol)溶解于甲醇(4mL)中，先后加入环戊烷甲醛(0.31mL，3.83mmol)和(2R)-2，3-二氢-1H-茚-2-基({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙酸(1.11g，3.83mmol)及二异丙基乙基胺(0.63mL，3.61mmol)。混合物搅拌15分钟后加入4-氯苯基异腈(0.52g，3.83mmol)。混合物搅拌2.25小时，然后在室温下放置过夜(20小时)，之后在冰/水浴中冷却。然后逐滴加入乙酰氯(1.6mL，22.80mmol)，保持反应温度低于20℃。混合物在冷却浴中继续搅拌10分钟，然后在室温下搅拌。18小时后，混合物减压蒸发得到暗褐色胶状物。将该胶状物于氯仿(40mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)中搅拌20分钟，然后将其用氯仿(40mL)稀释，分离两相。水相用氯仿萃取(3×40mL)。合并的有机相干燥(MgSO4)并减压浓缩。将氯仿(40mL)加入至残余物中，所得到的溶液用冰醋酸(1.6mL)处理，在室温下放置过周末。然后反应混合物先后用2M盐酸(40mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)洗涤。有机相干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到褐色泡沫。该粗残余物通过硅胶快速色谱法纯化[Isco，40g RediSep柱，己烷/EtOAc 10％60％]，得到200mg(3R，6R)-6-环戊基-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，2H)，7.77(d，1H)，7.46(d，2H)，7.28-7.15(m，3H)，5.47(d，1H)，4.14(m，2H)，4.06(dd，1H)，3.75(d，1H)，3.15(m，3H)，3.06(s，3H)，2.87(m，2H)，2.24(m，1H)，2.01(m，1H)，1.80(m，2H)，1.60(m，4H)。
HPLC(B)Rt＝0.77分钟；m/z[M+H]+＝467。
实施例227
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮
Figure A20058004863701511
将[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺盐酸盐借助于氨丙基离子交换柱分离得到游离胺。向该物质(280mg)和(2R)-2，3-二氢-1H-茚-2-基({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙酸(580mg)的甲醇(4ml)溶液中加入2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基异氰(470mg)，接着加入2-乙基丁醛(250μl)和分子筛。反应随后搅拌过夜。然后加入乙酰氯(1.43ml)，反应在50℃下加热过夜。反应浓缩后，残余物在氯仿和碳酸氢钠之间分配，在50℃下加热6小时。然后加入三乙胺(3eq)，反应在室温下搅拌1周。有机层真空浓缩后，残余物通过MDAP纯化。
LCMS(A)Rt＝3.1分钟；m/z[M+H]+＝409。
实施例228-229
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(甲基亚磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮的异构体
Figure A20058004863701512
将(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(甲硫基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮(实施例143)(254mg，0.58mmol)加入至剧烈搅拌的湿氧化铝(580mg，制备参见Synlett，1992，235)和过硫酸氢钾(oxone)(357mg，0.58mmol)的二氯甲烷(2.9ml)悬浮液中，混合物在40℃下小心加热，通过LCMS监测直到反应结束。反应混合物随后过滤并浓缩得到白色固体，将其通过二氧化硅色谱法纯化(SPE，氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲醇)，得到亚砜差向异构体的2∶1混合物，为白色固体(160mg)。
上述混合物中的54mg部分通过手性HPLC分离(Chiralpak AD，洗脱剂50％EtOH/庚烷，15ml/分钟)，得到：
实施例228，异构体1(26mg)具有HPLC保留时间＝11.6min。
LC/MS(A)Rt＝3.15分钟；m/z[M+H]+＝453；m/z[M+甲酸盐]-＝497.
实施例229，异构体2(14mg)具有HPLC保留时间18.06min。
LC/MS(A)Rt＝3.17分钟；m/z[M+H]+＝453；m/z[M+甲酸盐]-＝497。
上述各异构体硫上的绝对立体化学目前未知。
实施例230-231
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[2-(甲基亚磺酰基)苯基]乙基}-2，5-哌嗪二酮的异构体由实施例144通过类似于实施例228-229的方法制备，使用40％乙醇/庚烷作为手性分离的洗脱剂。
Figure A20058004863701521
实施例230，异构体1
LC/MS(A)Rt＝3.05分钟；m/z[M+H]+＝439；m/z[M+甲酸盐]-＝482。
实施例231，异构体2
LC/MS(A)Rt＝3.07分钟；m/z[M+H]+＝439；m/z[M+甲酸盐]-＝482。
上述各异构体硫上的绝对立体化学目前未知。
实施例232
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮
Figure A20058004863701522
将碳酸钾(118mg)、碘化亚铜(18mg)、吡唑(58mg)、(3R，6R)-1-[(2-溴苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮(实施例30)(200mg，0.4mmol)和NMP(0.5ml)依次加入至2ml微波管中。混合物在190℃微波(EmrysTM Optimizer)中搅拌加热2小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用SPE柱(5g，SCX2)纯化，氨/DCM洗脱。相关部分真空蒸发得到绿色油状物，进一步用5g Si-SPE柱纯化，甲醇的二氯甲烷溶液(0-10％)洗脱。相关部分真空蒸发，由二氧杂环己烷冻干后得到标题化合物(100mg)，为奶油色固体。
LC/MS(A)Rt＝3.41分钟；m/z[M+H]+＝457
实施例233(3R，6R)-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝5.51min；m/z[M+H]+＝413；m/z[M-H]-＝411。
实施例234(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.01min；m/z[M+H]+＝455；m/z[M-H]-＝453。
实施例235(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.43min；m/z[M+H]+＝436；m/z[M-H]-＝434。
实施例236(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.34min；m/z[M+H]+＝422；m/z[M-H]-＝420。
实施例237(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(3-甲基-5-异唑基)甲基]-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.01min；m/z[M+H]+＝382；m/z[M-H]-＝380。
实施例238(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[2-(4-吗啉基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.31min；m/z[M+H]+＝462；m/z[M-H]-＝460。
实施例239(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝2.95min；m/z[M+H]+＝395；m/z[M+甲酸盐]-＝439。
实施例240(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝2.33min；m/z[M+H]+＝395；m/z[M-H]-＝393。
实施例241(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝2.97min；m/z[M+H]+＝395；m/z[M+甲酸盐]-＝439。
实施例242(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[4-(4-吗啉基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.32min；m/z[M+H]+＝462。
实施例243)(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝2.76min；m/z[M+H]+＝394；m/z[M-H]-＝392。
实施例244(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮1H NMR(CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.65(s，1H)，7.52(d，2H)，7.26-7.13(m，5H)，6.93(d，1H)，5.08(d，1H)，4.02-3.90(m，3H)，3.10(m，3H)，2.95-2.75(m，2H)，2.38(s，3H)，2.0(m，1H)，1.90-1.60(m，3H)，1.02(d，3H)，0.97(d，3H)。
实施例245 N-(3-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)-N-甲基乙酰胺1H NMR(CDCl3)δ7.50(d，1H)，7.39(t，1H)，7.25-7.07(m，6H)，5.32(d，1H)，4.06(dd，1H)，3.97(d，1H)，3.47(s，1H)，3.24(s，3H)，3.17-3.07(m，3H)，2.95-2.75(m，2H)，2.0-1.75(m，5H)，1.68-1.57(m，1H)，0.95(d，3H)，0.93(d，3H)。
实施例246 (3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]甲基}-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.36min；m/z[M+H]+＝460；m/z[M+甲酸盐]-＝504。
实施例247(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[(1S)-1-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙基]-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.21min；m/z[M+H]+＝412；m/z[M+甲酸盐]-＝456。
实施例248(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(5-甲基-3-苯基-4-异唑基)甲基]-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.34min；m/z[M+H]+＝458；m/z[M+甲酸盐]-＝502。
实施例249(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝2.91min；m/z[M+H]+＝395。
实施例250(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮LCMS(B)Rt＝0.83min；m/z[M+H]+＝443。
实施例251(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-(3-异唑基甲基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.00min；m/z[M+H]+＝368；m/z[M-H]-＝366。
实施例252(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[(5-甲基-2-吡嗪基)甲基]-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝2.93min；m/z[M+H]+＝393。
实施例253(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝2.96min；m/z[M+H]+＝431；m/z[M-H]-＝429。
实施例254(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(3-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]甲基}苯基)甲基]-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.61min；m/z[M+H]+＝463。
实施例255(3R，6R)-1-[(4-乙酰基苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.30min；m/z[M+H]+＝419；m/z[M-H]-＝417。
实施例256(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[(2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.53min；m/z[M+H]+＝444。
实施例257(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-(苯基甲基)-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.36min；m/z[M+H]+＝377；m/z[M+甲酸盐]-＝421。
实施例258(3R，6R)-1-[(4-氯苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.52min；m/z[M+H]+＝411。
实施例2593-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺LCMS(A)Rt＝2.96min；m/z[M+H]+＝434.m/z[M-H]-＝432。
实施例260(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[3-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.03min；m/z[M+H]+＝455；m/z[M-H]-＝453。
实施例2614-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N，N-二甲基苯磺酰胺LCMS(A)Rt＝3.21min；m/z[M+H]+＝484；m/z[M-H]-＝482。
实施例262(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[4-(4-吗啉基羰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮LCMS(B)Rt＝0.74min；m/z[M+H]+＝490。
实施例263(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)甲基]-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.01min；m/z[M+H]+＝383；m/z[M-H]-＝381。
实施例264(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-({4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.49min；m/z[M+H]+＝509。
实施例265(3R，6R)-1-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.15min；m/z[M+H]+＝489/491；m/z[M-H]-＝487/489。
实施例266(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.21min；m/z[M+H]+＝457；m/z[M+甲酸盐]-＝501。
实施例267(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(4-{[乙基(甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝2.59min；m/z[M+H]+＝462；m/z[M+甲酸盐]-＝506。
实施例268(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(1-吡咯烷基甲基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝2.61min；m/z[M+H]+＝474。
实施例269(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-6-苯基-2，5-哌嗪二酮1H NMR(CDCl3)δ8.08(d，1H)，7.60(m，2H)，7.49(t，1H)，7.33(d，1H)，7.25-7.15(m，4H)，5.48(d，1H)，4.71(d，1H)，4.07(dd，1H)，3.87(d，1H)，3.25(s，3H)，3.19(dd，1H)，3.12(m，2H)，2.98-2.81(m，2H)。
实施例270(3R，6R)-6-环己基-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(3-甲基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.65min；m/z[M+H]+＝417；m/z[M+甲酸盐]-＝461。
实施例271(3R，6R)-6-环丙基-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(3-甲基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.24min；m/z[M+H]+＝375；m/z[M+甲酸盐]-＝419。
实施例272(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-甲基乙基)-1-{[2-(1-哌嗪基磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮盐酸盐LCMS(A)Rt＝3.79min；m/z[M+H]+＝491；m/z[M-H]-＝489。
实施例2733-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸1，1-二甲基乙基酯LCMS(A)Rt＝3.77min；m/z[M+H]+＝491；m/z[M-H]-＝489。
实施例274(3S，6S)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮LCMS(A)Rt＝3.25min；m/z[M+H]+＝469；m/z[M-H]-＝467。
实施例275(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[4-(2-吡嗪基氨基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮LCMS(B)Rt＝0.78min；m/z[M+H]+＝470。
实施例276(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮LCMS(B)Rt＝0.76min；m/z[M+H]+＝444。
实施例277(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮LCMS(B)Rt＝0.75min；m/z[M+H]+＝444。
实施例278(3R，6R)-6-环戊基-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[4-(4-吗啉基羰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮LCMS(B)Rt＝0.76min；m/z[M+H]+＝502。
实施例279N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)-4-吗啉甲酰胺HPLC(D)Rt＝2.92min；m/z[M+H]+＝519。
实施例280(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮LCMS(B)Rt＝0.85min；m/z[M+H]+＝444。
实施例2814-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺LCMS(B)Rt＝0.69min；m/z[M+H]+＝464。
实施例2824-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺LCMS(D)Rt＝2.62min；m/z[M+H]+＝492。
实施例2834-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺LCMS(D)Rt＝2.39min；m/z[M+H]+＝478。
实施例284 N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)-4-吗啉甲酰胺LCMS(B)Rt＝0.76min；m/z[M+H]+＝505。
实施例2854-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺LCMS(D)Rt＝2.29min；m/z[M+H]+＝505。
实施例286：该化合物的制备如中间体14所述：(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[2-(羟甲基)苯基]甲基}-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮。
实施例287：该化合物的制备如中间体15所述：3-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸1，1-二甲基乙基酯。
实施例288：该化合物的制备如中间体45所述：(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-({2-[(1，1-二甲基乙基)硫基]苯基}甲基)-6-(1-甲基乙基)-2，5-哌嗪二酮。
实施例289：该化合物的制备如中间体52所述：4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-1，3-苯二羧酸。
实施例290：该化合物的制备如中间体53所述：2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-5-(甲磺酰基)苯甲酸。
实施例291：该化合物的制备如中间体54所述：4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸1，1-二甲基乙基酯。
测试方法
测试1)使用FLIPR测定对人催产素-1受体的拮抗亲和力
细胞培养
将稳定表达重组人催产素-1(hOT)受体的贴壁的(Adherent)中国仓鼠卵巢(CHO)细胞以培养物形式保存于DMEM:F12培养基(Sigma，cat no D6421)中，该培养基补充有10％热灭活的胎牛血清(Gibco/Invitrogen，cat.no.01000-147)、2mM L-谷氨酰胺(Gibco/Invitrogen，cat.no.25030-024)和0.2mg/ml G418(Gibco/Invitrogen，cat no.10131-027)。细胞在37℃、95％∶5％空气∶CO2下单层生长，每隔3-4天使用TrypLETM Express(Gibco/Invitrogen，cat no.12604-013)传代。
使用FLIPRTM测定[Ca2+]i
将CHO-hOT细胞在上述培养基中以每孔10,000细胞的密度接种于黑壁透明(clear)底的384-孔板(Nunc)中，保存过夜(95％∶5％空气∶CO2，37℃)。除去培养基后，细胞在37℃下、在含有丙磺舒(probenacid)(0.7mg/ml)、细胞质钙指示剂、Fluo-4(4uM；Teflabs，USA)和猝灭剂亮黑(Brilliant Black)(250uM；Molecular Devices，UK)的Tyrode′s培养基(NaCl，145mM；KCl，2.5mM；HEPES，10mM；葡萄糖，10mM；MgCl2，1.2mM；CaCl2，1.5mM)中培养1小时。然后细胞在37℃下，使用单独的缓冲液或者含有OT拮抗剂的缓冲液再培养30分钟，随后在加入次最大浓度的催产素(EC80)之前和之后置于FLIPRTM(Molecular Devices，UK)中监测(细胞荧光(λex＝488nm，λEM＝540nm)。
数据分析
使用Activity Base Version 5.0.10分析采用FLIPR的功能性响应(functional response)。
测试2)使用荧光偏振测量对人催产素-1受体的估计拮抗亲和力
细胞培养
将稳定表达重组人催产素-1(hOT)受体的贴壁的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞以培养物形式保存于DMEM:F12培养基(Sigma，cat no D6421)中，该培养基补充有10％胎牛血清(Gibco/Invitrogen，cat.no.01000-147)、2mM L-谷氨酰胺(Gibco/Invitrogen，cat.no.25030-024)和0.5mg/ml G418(Gibco/Invitrogen，cat no.10131-027)。细胞在37℃、95％∶5％空气∶CO2下单层生长，每隔3-4天使用HBSS+0.6mM EDTA传代。
膜制备(GSK UK Gene Expression&Protein Biochemistry)
膜由培养在1800cm2滚瓶(roller bottle)中的细胞制备。将收获的细胞(HBSS+0.6mM EDTA)在250g、4℃下离心5分钟。将该细胞沉淀(pellets)再次悬浮于200ml HBSS+0.6mM EDTA中后，重复上述步骤。接下来所有的步骤在4℃下进行。细胞在200ml 50mM HEPES+10-4M亮抑酶肽+25ug/ml杆菌肽+1mM EDTA+1mM PMSF+2uM抑胃酶肽A(后2种试剂分别以在乙醇中的新鲜x100和x500储备液加入)中匀化2x15秒钟。匀浆在第一次破裂(burst)之后投入(plung)冰中持续5分钟，在最后一次破裂后10-40分钟驱散泡沫。匀浆随后在500g下离心20分钟，上清液在48,000g下离心36分钟。将细胞沉淀再次悬浮于上述相同缓冲液中，只是没有PMSF和抑胃酶肽A。然后将该物质强迫通过0.6mm针，达到所要求的体积(通常为原始细胞沉淀体积x4)，等分后在-80℃下冻干储存。
使用荧光偏振测量OT结合
制备化合物在100％DMSO中的1∶4连续稀释液。稀释后的化合物以0.5μl/孔加入至黑色Greiner 384微型板上。将Bodipy Tamra标记的催产素(Perkin Elmer Life Sciences custom request CUS54801)稀释在测试缓冲液(10mM HEPES、10mM MgCl2、0.125mg/ml牛血清白蛋白：使用KOH调节至pH7.4)中，然后加入至微型板中以得到最终测试浓度为0.5nM，20μl/孔，接着加入稀释在测试缓冲液中的20μl/孔CHO-hOT膜，得到最终测试浓度为2.5μg/孔。将板在室温下避光培养2小时，然后在LJL Analyst(MolecularDevices)上使用激发滤光器(excitation filter)：波长535/22、发射滤光器(emission filter)：波长580/30读取。
数据分析
使用来自平行和正交读数的荧光偏振单位来计算化合物的各向异性和总体强度。各向异性值经归一化转化后，拟合成4参数逻辑方程。因为本测试是为了计算受体的亲和力，因此进行了功能性pKi校正(Cheng Prusoff关系)，设定(assuming)Bodipy Tamra的pKd为9.9(4x加入的配体浓度)。所有测试使用Activity Base version 5.0(IDBS)进行。
本发明化合物的活性和实用性
据发现实施例1-185和187-232具有至少下述之一：
i)在测试1中pKi值为6.9或更大；
ii)在测试2中pKi值为7.5或更大。
据发现实施例233-285在测试1和测试2中的至少一项测试中具有可测量的活性。实施例233-285还可用作制备其它式(I)或式(A)化合物的中间体。
实施例186和286-291未在测试中测定，其可用作制备其它式(I)或式(A)化合物的中间体。

Claims (27)

1.一种或多种选自式(I)化合物及其生理学上可接受的衍生物的化学实体：
Figure A2005800486370002C1
其中：
A表示任选被一个或多个C1-4烷基取代的C1-4亚烷基；
环B表示单-、二-或三环芳基或者含有一个或多个独立地选自O、S或N中的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以任选被一个或多个可独立地选自下述的R1基团取代：C1-6环烷基、C1-6烷基、C1-6环烷氧基、C1-6烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、-O杂环基、-O杂芳基、-S(O)n杂环基或-S(O)n杂芳基(其中的每个可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4)；或者R1可以另外独立地选自：卤素、羟基、-NR3R4、硝基、氰基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、羧基、-CONR3R4、-COR5、-S(O)nR6、-NR7COR8、-S(O)mNR9R10或-NR11S(O)mR12；
R2表示C3-7烷基、C3-7环烷基或苯基，其中的每个可以进一步任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基或C3-7环烷基；
R3和R4独立地表示H、C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基C1-6烷基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、COR5、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3aR4a；
或者R3和R4和与它们相连的N-原子一起形成5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环，该环可以另外含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子；以及其中所述5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环可以进一步任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-NR3aR4a、COR5、羟基、芳基、杂芳基或杂环基(其中5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环上的所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、COR5、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3aR4a)；
R3a和R4a独立地表示H、C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、或芳基；
或者R3a和R4a和与它们相连的N-原子一起形成5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环，该环可以另外含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子；以及其中所述5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环可以进一步任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、羟基、芳基、杂芳基或杂环基(其中5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环上的所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、或芳基)；
R5表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4；
R6表示C1-6烷基、C1-6环烷基、三氟C1-6烷基、芳基、杂芳基、或杂环基，其中所述C1-6烷基、C1-6环烷基、三氟C1-6烷基、芳基、杂芳基、或杂环基可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基C1-6烷基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4；
R7表示H或C1-4烷基(任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4)；
R8表示C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的每个可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4；
或者R7和R8和与它们相连的原子一起形成4-至7-元杂环基环，该环可以另外含有一个或多个独立地选自O、S或N中的杂原子，以及其中所述杂环基环可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4；
R9和R10独立地表示H、C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、芳基、-NR3R4或任选被C1-6烷基取代的杂环基；
或者R9和R10和与它们相连的N-原子一起形成5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环，该环可以另外含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子；以及其中所述5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环可以进一步任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-NR3R4、羟基、芳基、杂芳基或杂环基(其中5-或6-元杂芳基或4-至7-元杂环基环上的所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4)；
R11表示H或C1-4烷基(任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4)；
R12表示C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的每个可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4；
或者R11和R12和与它们相连的原子一起形成4-至7-元杂环基环，该环可以另外含有一个或多个独立地选自O、S或N中的杂原子，以及其中所述杂环基环可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4；
n表示0、1或2；
以及m表示1或2。
2.至少一种包括式(IA)化合物及其生理学上可接受的衍生物的化学实体，其中所述式(IA)化合物是除下述化合物之外的如权利要求1中所定义的式(IA)化合物：
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[2-(2-吡啶基)乙基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[2-(4-吡啶基)乙基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-(4-吡啶基甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)乙基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[4-(3-吡啶基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基}-2，5-哌嗪二酮；
N-(3-{2-[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]乙基}苯基)甲磺酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[4-(4-吗啉基甲基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-({4-[(二甲氨基)甲基]苯基}甲基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-6-环丙基-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(3-甲基苯基)甲基]-6-苯基-2，5-哌嗪二酮；以及
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(2-{[3-(二甲氨基)丙基]亚磺酰基}苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮。
3.至少一种根据权利要求1或权利要求2的化学实体，其中A表示CH2、CH(CH3)或CH2CH2。
4.至少一种根据前述权利要求中任意一项的化学实体，其中环B表示苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或吡唑基。
5.至少一种根据前述权利要求中任意一项的化学实体，其中一个或多个R1基团可以独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基(其中的每个可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、杂环基、芳基或-NR3R4)；或者R1可以另外独立地选自卤素、羟基、-NR3R4、硝基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、羧基、-CONR3R4、-COR5、-S(O)nR6、-NR7COR8、-S(O)mNR9R10或-NR11S(O)mR12。
6.至少一种根据前述权利要求中任意一项的化学实体，其中R2表示C3-5烷基，或者R2表示可以进一步任选被C1-2烷基取代的C3-5环烷基，其中R2基团中碳原子总数为3-5。
7.至少一种根据前述权利要求中任意一项的化学实体，其中R3和R4独立地表示H或C1-4烷基，其任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：羟基、C1-2烷基或-NR3aR4a；或者R3和R4和与它们相连的N-原子一起形成5-或6-元杂环基环，该环可以另外含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子；以及其中所述5-或6-元杂环基环可以进一步任选被C1-4烷基取代。
8.至少一种根据前述权利要求中任意一项的化学实体，其中R3a和R4a独立地表示C1-6烷基。
9.至少一种根据前述权利要求中任意一项的化学实体，其中R5表示C1-6烷氧基，其任选被羟基、C1-6烷氧基、或-NR3R4取代。
10.至少一种根据前述权利要求中任意一项的化学实体，其中R6表示C1-6烷基、三氟C1-6烷基或杂环基，其中的每个可以任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：C1-6烷基、C1-3烷氧基C1-6烷基、杂环基或-NR3R4。
11.至少一种根据前述权利要求中任意一项的化学实体，其中R7表示H或C1-4烷基。
12.至少一种根据前述权利要求中任意一项的化学实体，其中R8表示C1-6烷基或杂环基或杂芳基，其中的每个可以任选被一个或多个独立地选自C1-6烷基、或-NR3R4中的基团取代。
13.至少一种根据前述权利要求中任意一项的化学实体，其中R9和R10独立地表示H、C1-6烷基、杂环基或杂芳基，其中的每个任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：羟基、羧基、C1-6烷基、芳基、-NR3R4或任选被C1-6烷基取代的杂环基，或者R9和R10和与它们相连的N-原子一起形成5-、6-或7-元杂环基环，该环可以另外含有1或2个独立地选自O、S或N中的杂原子；以及其中所述5-、6-或7-元杂环基环可以进一步任选被一个或多个选自下述的基团取代：C1-4烷基、或-NR3R4(其中所述C1-4烷基可以进一步任选被C1-6烷氧基取代)。
14.至少一种根据前述权利要求中任意一项的化学实体，其中R11表示H或C1-4烷基。
15.至少一种根据前述权利要求中任意一项的化学实体，其中R12表示C1-6烷基。
16.至少一种根据前述权利要求中任意一项的化学实体，其中R11和R12和与它们相连的原子一起形成5-或6-元杂环基环，该环可以另外含有一个或多个独立地选自O、S或N中的杂原子，以及其中所述杂环基环可以进一步任选被一个或多个独立地选自下述的基团取代：卤素、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-4烷基、三氟C1-4烷氧基、-S(O)nR6、杂芳基、杂环基、芳基或-NR3R4。
17.至少一种根据前述权利要求中任意一项的化学实体，其中n表示2。
18.至少一种根据前述权利要求中任意一项的化学实体，其中m表示2。
19.至少一种根据前述权利要求中任意一项的化学实体，选自：
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[2(羟甲基)苄基]哌嗪-2，5-二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸甲酯；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(2-甲基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(3-甲基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(4-甲基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-[(3-氯苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-[(2-氯苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[3-(4-吗啉基甲基)-苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮甲酸盐；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(4-吗啉基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[3-(1-哌啶基甲基)-苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮甲酸盐；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(2-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(2-氟苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({2-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-{[2，6-双(甲氧基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-[(2，6-二氯苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-(2-吡啶基甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2，2-二甲基丙基)-1-[(3-甲基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(1R)-1-苯乙基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-{[2，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-[(2-溴苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]-甲基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(4-羟基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[(3-硝基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[(2-硝基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-({3-[(二氟甲基)氧基]苯基}甲基)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-[(3-氯苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(4-吗啉基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-{[3，5-双(甲氧基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-(苯基甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-[(4-氯苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[3-(2-吡啶基氧基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-6-环己基-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基苯基)-1-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-甲基乙基)-1-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-6-(二环丙基甲基)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2，2-二甲基丙基)-1-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({4-[(三氟甲基)-磺酰基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[2-(甲氧基)-4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(甲氧基)-4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-({2-[(1，1-二甲基乙基)硫基]苯基}甲基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[3-(甲磺酰基)-2-吡啶基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-(2-硝基苄基)哌嗪-2，5-二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(2-{[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]羰基}苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺甲酸盐；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基苯甲酰胺甲酸盐；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-[3-(二甲氨基)丙基]苯甲酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({2-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-[2-(4-吗啉基)乙基]苯甲酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(4-吗啉基羰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-4-哌啶基苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(1-哌嗪基羰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(4-吗啉基甲基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-({2-[(二甲氨基)甲基]苯基}甲基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]-甲基}-N-甲基苯磺酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基-丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(4-吗啉基磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯-磺酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({2-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-甲基)-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯磺酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基-丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯磺酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-[2-(4-吗啉基)乙基]苯-磺酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]-苯磺酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-({2-[(4-乙基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}甲基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-({4-[2-(甲氧基)乙基]-1-哌嗪基}磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(1-哌嗪基磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮盐酸盐；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(4-哌啶基硫基)-苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(4-哌啶基磺酰基)-苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮盐酸盐；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-({1-[2-(甲氧基)-乙基]-4-哌啶基}磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(2-{[3-(4-吗啉基)丙基]硫基}苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(2-{[3-(4-吗啉基)丙基]磺酰基}苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(2-{[3-(二甲氨基)丙基]硫基}苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({2-[(1-甲基-4-哌啶基)硫基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮甲酸盐；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({2-[(1-甲基-4-哌啶基)磺酰基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮甲酸盐；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-({2-[(1-乙基-4-哌啶基)磺酰基]苯基}甲基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-[(2-氨基苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)甲磺酰胺；
N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]-甲基}苯基)乙磺酰胺；
N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]-甲基}苯基)-2-丙磺酰胺；
N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[2-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)苯基]甲基}-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)乙酰胺；
N1-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)-N3，N3-二甲基-β-丙氨酰胺甲酸盐；
N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-苯基)-4-(二甲基-氨基)丁酰胺甲酸盐；
(甲酸-N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)-1-甲基-4-哌啶甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N，N-二甲基苯磺酰胺；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N，N-二甲基苯磺酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(3-{[乙基(甲基)氨基]甲基}苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-[2-(3-吡啶基)乙基]-2，5-哌嗪二酮；
N-(3-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)甲磺酰胺；
N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)-N-甲基乙酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{2-[4-(甲氧基)-3-(甲磺酰基)苯基]乙基}-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(1S)-1-苯乙基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-(3-吡啶基甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-(4-吡啶基甲基)-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1，1-二甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(2-羟基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-甲基乙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-6-环戊基-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[2-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(甲硫基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[2-(甲硫基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-(2-联苯基甲基)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[2-(3-吡啶基)乙基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-6-(二环丙基甲基)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(3-甲基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-{[3，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(4-吗啉基甲基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
甲酸-(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-({3-[(二甲氨基)甲基]苯基}甲基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮(1∶1)；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-甲基乙基)-1-[(3-甲基苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
N-环丙基-4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[3-(3-吡啶基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-氟-2-(羟甲基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(2-吡嗪基氨基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(2-嘧啶基氨基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[4-(2-嘧啶基氨基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-({4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基]苯基}甲基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({4-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-({4-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({4-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-({4-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[2-(1H-四唑-1-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(1H-四唑-1-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-5-氟苯甲酸；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-5-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-氟-2-(4-吗啉基羰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-5-氟-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酰胺；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[2-(4-吗啉基羰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺；
3-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸；
3-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酰胺；
3-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[3-(4-吗啉基羰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酸；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯甲酰胺；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(4-吗啉基羰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-({4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}甲基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-{1-[2-(甲氧基)乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺；
(3R，6R)-1-{[2，4-双(羟甲基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(羟甲基)-4-(甲硫基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-{[2，4-双(1-吡咯烷基羰基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-{[2，4-双(4-吗啉基羰基)苯基]甲基}-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N，N，N′，N′-四甲基-1，3-苯二甲酰胺；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N，N′-双(2-羟乙基)-N，N′-二甲基-1，3-苯二甲酰胺；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N，N′-双[2-(二甲氨基)乙基]-N，N′-二甲基-1，3-苯二甲酰胺；
4-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N，N′-二甲基-N，N′-双[2-(甲氧基)乙基]-1，3-苯二甲酰胺；
(3R，6R)-1-({2，4-双[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}甲基)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(羟甲基)-4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[4-(甲磺酰基)-2-(4-吗啉基羰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基-N-[2-(甲氧基)乙基]-5-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
N-[2-(二乙氨基)乙基]-2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-甲基-5-(甲磺酰基)苯甲酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-[(4-(甲磺酰基)-2-{[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)-1-吡咯烷基]羰基}苯基)甲基]-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({2-[(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)磺酰基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-N-{[(2R)-1-乙基-2-吡咯烷基]甲基}苯磺酰胺；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(2-{[(3S)-3-(二甲氨基)-1-吡咯烷基]磺酰基}苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(2-{[(3R)-3-(二甲氨基)-1-吡咯烷基]磺酰基}苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-甲基乙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯磺酰胺；
N-[(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)磺酰基]甘氨酸；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-({2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}甲基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-1-[(2-氨基苯基)甲基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
甲酸-N-(2-{[(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-2，5-二氧代-1-哌嗪基]甲基}苯基)-N2，N2-二甲基甘氨酰胺(1∶1)；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
甲酸-(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(2-{[3-(二甲氨基)丙基]磺酰基}苯基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮(1∶1)；
(3R，6R)-6-环戊基-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-{[4-(甲磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-6-(1-乙基丙基)-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(甲基亚磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(甲基亚磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[2-(甲基亚磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(2-甲基丙基)-1-{[2-(甲基亚磺酰基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
(3R，6R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6-(1-乙基丙基)-1-{[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}-2，5-哌嗪二酮；
及其生理学上可接受的衍生物。
20.药物组合物，其含有至少一种包括根据权利要求2-19中任意一项的式(IA)化合物及其生理学上可接受的衍生物的化学实体和药学上可接受的载体或稀释剂。
21.至少一种包括根据权利要求2-19中任意一项的式(IA)化合物及其生理学上可接受的衍生物的化学实体，其用于治疗。
22.至少一种包括根据权利要求2-19中任意一项的式(IA)化合物及其生理学上可接受的衍生物的化学实体，其用于治疗或预防通过催产素作用调节的疾病或病症。
23.至少一种包括根据权利要求2-19中任意一项的式(IA)化合物及其生理学上可接受的衍生物的化学实体在制备用于拮抗催产素对催产素受体的作用的药物中的用途。
24.至少一种包括根据权利要求2-19中任意一项的式(IA)化合物及其生理学上可接受的衍生物的化学实体在制备用于治疗一种或多种选自预产期前分娩、痛经和子宫内膜异位症中的疾病或病症的药物中的用途。
25.治疗或预防通过催产素作用介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向有该需要的哺乳动物给药有效量的至少一种包括根据权利要求2-19中任意一项的式(IA)化合物及其生理学上可接受的衍生物的化学实体。
26.根据权利要求25的方法，其中所述疾病或病症选自预产期前分娩、痛经和子宫内膜异位症。
27.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，包括任选在适宜的酸或碱存在下环化式(VII)化合物，其中A、B、R1和R2定义同式(I)，以及J是任选的取代基，
Figure A2005800486370023C1
CNA2005800486377A 2004-12-23 2005-12-22 用于治疗预产期前分娩、痛经和子宫内膜异位症的作为催产素受体拮抗剂的1，6-取代的(3r，6r)-3-(2，3-二氢-1h-茚-2-基)-2，5-哌嗪二酮衍生物 Pending CN101128439A (zh)

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