JP5902172B2

JP5902172B2 - 広範囲のインフルエンザ抗ウイルス薬としての新規ピペラジン類似体

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Publication number: JP5902172B2
Application number: JP2013528244A
Authority: JP
Inventors: クリストファー・ダブリュー・チャンチ; サミュエル・ゲリッツ; リ・グオ; ブラッドリー・シー・ピアース; アンナパーナ・ペンドリ; シュハオ・シ; ウェイス・チャイ; シロン・ジュー
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2010-09-08
Filing date: 2011-09-06
Publication date: 2016-04-13
Anticipated expiration: 2031-09-06
Also published as: CN103201268B; EP2614052B1; PT2614052E; WO2012033736A1; US8362004B2; ES2533068T3; CN103201268A; CA2809624A1; EA023258B1; PL2614052T3; JP2013537193A; US20120238539A1; EP2614052A1; SMT201500068B; EA201390362A1; DK2614052T3; SI2614052T1; RS53844B1; HRP20150228T1; BR112013005552A2

Description

本発明は、インフルエンザウイルスの予防および治療のための有用な新規化合物、ならびにこれらの化合物を含有する組成物および製剤に関する。本発明はまた、本明細書に記載の化合物を用いてインフルエンザ感染を予防および治療するための方法に関する。

インフルエンザウイルスは、ヒト急性下気道感染症の重要な原因病原体である。これは急速に感染して、毎年の流行を生じ、高リスク集団に対して重篤な病気を発症させ、死を招きうる。前記ウイルスは、鳥および哺乳類で発症するオルトミクソウイルス科のＲＮＡウイルスの１種であり、一般に「インフルエンザ」と呼ばれる病気の原因因子である。インフルエンザの最も一般的な症状は、悪寒、発熱、咽喉痛、筋痛、激しい頭痛、咳嗽、脱力感／倦怠感および全身違和感である。咽喉痛、発熱および咳嗽は、最も頻繁に起こる症状である。より重症である場合、インフルエンザは、特に、若年および高齢者にとって致命的となりうる肺炎を引き起こす。インフルエンザは、インフルエンザに類似する他の病気、例えば、風邪とよく混同されるが、普通の風邪より重症な疾患であり、異なるタイプのウイルスによって引き起こされる。インフルエンザは、特に、子供において嘔気および嘔吐を生じうるが、これらの症状は、「胃腸風邪（stomach flu）」または「２４時間フル（24-hour flu）」とも呼ばれる無関係の胃腸炎と共通している。

典型的には、インフルエンザウイルスは、ウイルスを含むエアロゾルを作り出す咳嗽またはくしゃみによって空気を媒介して感染する。インフルエンザはまた、鳥の糞または鼻の分泌物との直接の接触によって、あるいは汚染した表面との接触によって感染しうる。空気媒介エアロゾルは最も感染を引き起こすと考えられており、その感染手段が最も重要とされるが、はっきりしていない。

インフルエンザは、新しい変異体が季節ごとに出現するため、常に脅威である。毎年の流行は、医療機関に負担をかけつつ、労働人口の生産性低下によって経済的損害を生じる。さらに、インフルエンザウイルスは、１０〜５０年ごとに大流行の原因となっている。２００９年には、新しいＨ１Ｎ１トリプル再集合体ブタインフルエンザが北アメリカで出現し、大流行を引き起こした（Zimmer and Burke, 2009）。変異し（抗原連続変異）、ならびに異なる哺乳類種に由来する他のインフルエンザウイルスと合併結合する（抗原不連続変異）インフルエンザウイルスの能力は、季節伝染性の変異および流行性ウイルスの暴挙をそれぞれ引き起こすメカニズムである（Chen and Deng, 2009）。さらに、入手可能な抗インフルエンザ薬に対する耐性も増加している。Ｈ３Ｎ２単離株および２００９Ｈ１Ｎ１型の大半は、アダマンタンＭ２イオンチャネル阻害剤に対して耐性を有する（Deyde et al, 2009）。また、２００８Ｈ１Ｎ１型は、標準治療薬であるノイラミニダーゼ阻害剤のタミフル（オセルタミビア）に対して耐性を示した（Moscona, 2009）。いずれのクラスも、高い病原性のＨ５Ｎ１鳥ウイルスに対しては有効であることが示されている（Soepandi, 2010）。

よって、現在、インフルエンザウイルスに対する多くの新しい治療剤および予防剤が当該技術分野において必要とされている。これらの薬剤を含む新規な組成物および製剤、ならびにこれらの薬剤を使用するインフルエンザの新規な予防方法および治療方法もまた必要とされている。

第１の実施態様において、本発明は、式Ｉ：

（Ｉ）
［式中、
Ｈｅｔは、−Ａｒ基に隣接するか、または−Ａｒ基の結合点に隣接する−Ｎ、−Ｏまたは−Ｓを有する５または６員ヘテロ環であり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒは、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｒまたは−ＣＨ＝ＣＨ₂であり；
Ｗは、−ＮＯ₂、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨ₂または−ＣＮであり；
Ｘは、−Ｃｌ、−ＣＨ₃または−ＣＮであり；
Ｙは、−ＣＨまたは−Ｎであり；ならびに
Ｚは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、ＯＲ¹またはＮＨＲ¹であって、Ｒ¹は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルの群から選択されるものである］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

抗ウイルス有効量の１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と共に含む医薬組成物もまた、本発明の一部として提供される。

さらに、インフルエンザウイルスに感染した哺乳類の治療方法であって、前記哺乳類に、抗ウイルス有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と共に投与することを特徴とする方法が提供される。

式Ｉの化合物の製造方法もまた、本明細書で提供される。

本発明は、下記に記載されるように、これらおよびその他の重要な目的に関するものである。

本発明の化合物は、不斉中心を有し、それゆえ、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として生じうるため、本発明には、それらの混合物に加えて、式Ｉの化合物の各ジアステレオマー体およびエナンチオマー体が含まれる。

定義
本出願において特に他で説明されていない限り、下記の用語の１つまたはそれ以上が本明細書で用いられてもよく、以下の意味を有するものとする。

本明細書で用いられる用語「Ｃ_1-6アルキル」は、直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなどを意味する。

「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を意味する。

「Ｈ」または「水素」は、水素（重水素などのその同位体を含む）を意味する。

「アリール」基は、完全に共役したπ電子系を有する、全ての炭素単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する炭素原子ペアを共有する環）基を意味する。アリール基の例としては、以下に限定されないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。アリール基は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基としては、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基（heteroalicyclic）、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ（heteroalicycloxy）、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ（thioheteroalicycloxy）、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノおよび−ＮＲ^xＲ^y（ここで、Ｒ^xおよびＲ^yは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、スルホニル、トリハロメチルからなる群から独立して選択されるか、または結合して５または６員ヘテロ脂環を形成するものである）から選択される１つまたはそれ以上である。

本明細書で用いられるように、「ヘテロアリール」基は、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１つまたはそれ以上の原子を有し、さらに、完全に共役したπ電子系を有する単環式または縮合環（すなわち、隣接する原子ペアを共有する環）基を意味する。特に断りがなければ、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基内の炭素または窒素原子のいずれかで結合していてもよい。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ−オキシドが当該技術分野で公知であるように化学的に可能である場合、親ヘテロアリールのＮ−オキシドが包含されるものとすることに留意すべきである。ヘテロアリール基の例としては、以下に限定されないが、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニル、テトラジニル（tetrazinyl）およびテトラゾリルである。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノおよび−ＮＲ^xＲ^y（ここで、Ｒ^xおよびＲ^yは、上記で定義されるものである）から選択される１つまたはそれ以上である。

本明細書で用いられるように、「ヘテロ脂環式基」基は、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１つまたはそれ以上の原子を有する単環式または縮合環基を意味する。環は、安定な結合配置を供するものから選択され、存在し得ない基を包含するものとはされない。前記環はまた、１つまたはそれ以上の二重結合を有しうる。しかしながら、該環は、完全に共役したπ電子系を有しない。ヘテロ脂環式基の例としては、以下に限定されないが、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、３−ピロリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび−ＮＲ^xＲ^y（ここで、Ｒ^xおよびＲ^yは、上記で定義されるとおりである）から選択される１つまたはそれ以上である。

「アルキル」基は、直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましくは、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（数値範囲；例えば、「１〜２０」が本明細書で記載される場合、それは、該基が、この場合、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などの２０個までおよび２０個の炭素原子を含有してもよいことを意味する）を有する。より好ましくは、１〜１０個の炭素原子を有する中級アルキルである。最も好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニルおよび結合して５または６員ヘテロ脂環式から各々選択される１つまたはそれ以上である。

「シクロアルキル」基は、１つまたはそれ以上の環が完全に共役したπ電子系を有していない、全炭素単環式または縮合環（すなわち、隣接する炭素原子ペアを共有する環）基を意味する。シクロアルキル基の例としては、以下に限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンおよびアダマンタンが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび−ＮＲ^xＲ^y（Ｒ^xおよびＲ^yは上記に定義されるとおりである）から各々選択される１つまたはそれ以上である。

「アルケニル」基は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。

「アルキニル」基は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を有する、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。

「ヒドロキシ」基は、−ＯＨ基を意味する。

「アルコキシ」基は、本明細書で定義される−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−シクロアルキル基の両方を意味する。

「アリールオキシ」基は、本明細書で定義される−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を意味する。

「ヘテロアリールオキシ」基は、本明細書で定義されるヘテロアリールを有するヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。

「ヘテロアリシクロキシ」基は、本明細書で定義されるヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環−Ｏ−基を意味する。

「チオヒドロキシ」基は、−ＳＨ基を意味する。

「チオアルコキシ」基は、本明細書で定義される−Ｓ−アルキルおよび−Ｓ−シクロアルキル基の両方を意味する。

「チオアリールオキシ」基は、本明細書で定義される−Ｓ−アリールおよび−Ｓ−ヘテロアリール基の両方を意味する。

「チオヘテロアリールオキシ」基は、本明細書で定義されるヘテロアリールを有するヘテロアリール−Ｓ−基を意味する。

「チオヘテロアリシクロキシ」基は、本明細書で定義されるヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環−Ｓ−基を意味する。

「カルボニル」基は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”基（ここで、Ｒ”は、それぞれ本明細書で定義される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）およびヘテロ脂環式基（環炭素を介して結合）からなる群から選択されるものである）を意味する。

「アルデヒド」基は、カルボニル基（Ｒ”は水素である）を意味する。

「チオカルボニル」基は、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ”基（Ｒ”は上記で定義されるものである）を意味する。

「ケト」基は、−ＣＣ（＝Ｏ）Ｃ−基（ここで、Ｃ＝Ｏの一方または両側における炭素は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基の炭素であってもよい）を意味する。

「トリハロメタンカルボニル」基は、Ｚ₃ＣＣ（＝Ｏ）−基（Ｚは、ハロゲンである）を意味する。

「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ”基（Ｒ”は、本明細書で定義されるものである）を意味する。

「Ｏ−カルボキシ」基は、Ｒ”Ｃ（−Ｏ）Ｏ−基（Ｒ”は、本明細書で定義される）を意味する。

「カルボン酸」基は、Ｃ−カルボキシ基（Ｒ”は、水素である）を意味する。

「トリハロメチル」基は、−ＣＺ₃基（Ｚは、本明細書で定義されるハロゲン基である）を意味する。

「トリハロメタンスルホニル」基は、Ｚ₃ＣＳ（＝Ｏ）₂−基（Ｚは上記で定義される）を意味する。

「トリハロメタンスルホンアミド」基は、Ｚ₃ＣＳ（＝Ｏ）₂ＮＲ^x−基（Ｚは上記で定義されるとおりであり、Ｒ^xは、Ｈまたは（Ｃ_1-6）アルキルである）を意味する。

「スルフィニル」基は、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ”基（Ｒ”は、（Ｃ_1-6）アルキルである）を意味する。

「スルホニル」基は、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ”基（Ｒ”は、（Ｃ_1-6）アルキルである）を意味する。

「Ｓ−スルホンアミド」基は、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ^xＲ^y（Ｒ^xおよびＲ^yは、独立して、Ｈまたは（Ｃ_1-6）アルキルである）を意味する。

「Ｎ−スルホンアミド」基は、Ｒ”Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ_x−基（Ｒ_xは、Ｈまたは（Ｃ_1-6）アルキルである）を意味する。

「Ｏ−カルバミル」基は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^xＲ^y基（Ｒ^xおよびＲ^yは、独立して、Ｈまたは（Ｃ_1-6）アルキルである）を意味する。

「Ｎ−カルバミル」基は、Ｒ^xＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^y基（Ｒ^xおよびＲ^yは、独立して、Ｈまたは（Ｃ_1-6）アルキルである）を意味する。

「Ｏ−チオカルバミル」基は、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ^xＲ^y基（Ｒ^xおよびＲ^yは、独立して、Ｈまたは（Ｃ_1-6）アルキルである）を意味する。

「Ｎ−チオカルバミル」基は、Ｒ^xＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ^y−基（Ｒ^xおよびＲ^yは、独立して、Ｈまたは（Ｃ_1-6）アルキルである）を意味する。

「アミノ」基は、−ＮＨ₂基を意味する。

「アミド」基は、カルボキシル基を介して結合する一価基−ＮＨ₂を意味する。

「Ｃ−アミド」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^xＲ^y基（Ｒ^xおよびＲ^yは、独立して、Ｈまたは（Ｃ_1-6）アルキルである）を意味する。

「Ｃ−チオアミド」基は、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^xＲ^y基（Ｒ^xおよびＲ^yは、独立して、Ｈまたは（Ｃ_1-6）アルキルである）を意味する。

「Ｎ−アミド」基は、Ｒ^xＣ（＝Ｏ）ＮＲ^y−基（Ｒ^xおよびＲ^yは、独立して、Ｈまたは（Ｃ_1-6）アルキルである）を意味する。

「ウレイド」基は、−ＮＲ^xＣ（＝Ｏ）ＮＲ^yＲ^y2基（Ｒ^x、Ｒ^yおよびＲ^y2は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_1-6）アルキルである）を意味する。

「グアニジノ」基は、−Ｒ^xＮＣ（＝Ｎ）ＮＲ^yＲ^y2基（Ｒ^x、Ｒ^yおよびＲ^y2は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_1-6）アルキルである）を意味する。

「グアニル」基は、Ｒ^xＲ^yＮＣ（＝Ｎ）−基（Ｒ^xおよびＲ^yは、独立して、Ｈまたは（Ｃ_1-6）アルキルである）を意味する。

「シアノ」基は、−ＣＮ基を意味する。

「シリル」基は、−Ｓｉ（Ｒ”）₃（Ｒ”は、（Ｃ_1-6）アルキルまたはフェニルである）を意味する。

「ホスホニル」基は、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^x）₂（Ｒ^xは、（Ｃ_1-6）アルキルである）を意味する。

「ヒドラジノ」基は、−ＮＲ^xＮＲ^yＲ^y2基（Ｒ^x、Ｒ^yおよびＲ^y2は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_1-6）アルキルである）を意味する。

２つの隣接するＲ基は、結合して、Ｒ基を初めに保有する環に縮合したさらなるアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成しうる。

ヘテロアリール基中の窒素原子は、「ヘテロアリール環の二重結合を共有する」ことがありうることが当該技術分野で知られており、このことは、５員環ヘテロアリール基を含む２種類の互変異性体構造における二重結合の形態を意味する。これは、当該分野の化学者によって十分に理解されるように、窒素が置換されうるかどうかを決定するものである。本明細書および特許請求の範囲は、化学結合に関する公知の一般的な原理に基づくものである。特許請求の範囲には、文献に基づいて、不安定であるか、または存在し得ないことが公知である構造が含まれないものと理解される。

本明細書に開示される化合物の生理学的に許容される塩およびプロドラッグは、本開示の範囲内である。本明細書および特許請求の範囲で用いられる用語「医薬的に許容される塩」は、非毒性の塩基付加塩を含むものとされる。適当な塩としては、以下に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸などの有機酸および無機酸に由来するものが含まれる。本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される塩」にはまた、酸性基（カルボン酸など）と対イオン（アンモニアなど）との塩、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムまたはマグネシウム）、ならびに適当な有機塩基（例えば、低級アルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミンなど））との塩、または置換低級アルキルアミン（例えば、ヒドロキシルで置換されたアルキルアミン（例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン）など）との塩、または塩基（ピペリジンまたはモルホリンなど）との塩が含まれるものとされる。

上記に記載されるように、本発明は、式Ｉ：

（Ｉ）
［式中、
Ｈｅｔは、−Ａｒ基に隣接するか、または−Ａｒ基の結合点に隣接する−Ｎ、−Ｏまたは−Ｓを有する５または６員ヘテロ環であり；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒは、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｆまたは−ＣＨ＝ＣＨ₂であり；
Ｗは、−ＮＯ₂、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨ₂または−ＣＮであり；
Ｘは、−Ｃｌ、−ＣＨ₃または−ＣＮであり；
Ｙは、−ＣＨまたは−Ｎであり；ならびに
Ｚは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、ＯＲ¹またはＮＨＲ¹であって、Ｒ¹は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルの群から選択されるものである］
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。

本発明の好ましい実施態様において、基Ｈｅｔは、

の群から選択されるものである。

特に、Ｈｅｔは、−Ａｒ基の結合点に隣接する−Ｎを有する５または６員ヘテロ環であることが好ましい。さらにより好ましくは、Ｈｅｔは、

の群から選択されるものである。前記のうち、Ｈｅｔ基は、

であることが、特に好ましい。

式Ｉの化合物のさらなる実施態様において、Ａｒは、

［式中、
Ｌは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり；
Ｍは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり；
Ｕは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり；
Ｘ₁は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、ＳまたはＣＨ₂であり；ならびに
Ｙ₁は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、ＳまたはＣＨ₂である］
の群から選択されるものが好ましい。

さらにより好ましくは、Ａｒ基は、

の群から選択されるものである。

さらにより好ましくは、Ａｒは、

の群から選択されるものである。

特に好ましくは、Ａｒは、フェニル基、あるいはメトキシまたはヒドロキシルで置換されているフェニルである。

上記に記載されるように、基Ｒは、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｆまたは−ＣＨ＝ＣＨ₂である。好ましくは、Ｒは、−ＣＨ₃または−ＣＨ₂Ｆである。さらにより好ましくは、Ｒは、−ＣＨ₃である。

基Ｗは、−ＮＯ₂、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨ₂および−ＣＮの群から選択されるものとして定義される。より好ましくは、Ｗは、−ＮＯ₂、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＣＮである。特に好ましくは、Ｗは、−ＮＯ₂、−Ｃｌまたは−Ｂｒであり、−ＮＯ₂および−Ｂｒがさらにより好ましい。

基Ｘは、−Ｃｌ、−ＣＨ₃または−ＣＮである。さらにより好ましくは、Ｘは、−Ｃｌまたは−ＣＮであり、−Ｃｌがさらにより好ましい。

基Ｙは、−ＣＨまたは−Ｎでありうる。ある実施態様において、Ｙは、−ＣＨであることが好ましい。ある他の実施態様において、Ｙは−ＣＨであり、Ａｒ基は、メトキシまたはヒドロキシル基で置換されているフェニルであることが好ましい。

上記に定義されるように、基Ｚは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、ＯＲ¹またはＮＨＲ¹であって、Ｒ¹は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルの群から選択されるものである。Ｚは、

［式中、
Ｌは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり；
Ｍは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり；
Ｕは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり；
Ｘ₁は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、ＳまたはＣＨ₂であり；
Ｘ₂は、ＮまたはＣＨであり；ならびに
Ｙ₁は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、ＳまたはＣＨ₂である］
の群から選択される置換アリールまたは置換ヘテロアリールであることが好ましい。

さらにより好ましくは、Ｚは、置換フェニルである。Ｚは、窒素含有成分で置換されているフェニルであることが特に好ましい。この窒素含有成分は、例えば、アミン基、少なくとも１つの窒素を有するヘテロアリール環または少なくとも１つの窒素を有するヘテロ環である。

好ましい式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩としては、下記：

が挙げられる。

本発明の化合物は、従来の非毒性の医薬的に許容される担体、補助剤および希釈剤を含有する用量単位製剤中において、経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む）、吸入スプレーまたは経直腸で投与されるか、あるいは当該技術分野で利用可能な他の手法によって投与されうる。

よって、本発明によれば、インフルエンザ感染などのウイルス感染を治療するための治療方法および医薬組成物がさらに提供される。前記治療は、かかる治療を必要とする患者に、医薬担体および治療上の有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを特徴とする。

前記医薬組成物は、経口で投与可能な懸濁剤または錠剤；経鼻スプレー剤、滅菌注射用製剤（例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤または座剤として）の形態でありうる。

懸濁液として経口で投与される場合、これらの組成物は、医薬製剤の分野で利用可能な技術によって調製され、当該分野で公知の微結晶セルロース（容積を満たすため）、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム（懸濁剤として）、メチルセルロース（粘性増強剤として）および甘味料／香料を含有しうる。即放性錠剤として、これらの組成物は、当該技術分野で公知の微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖および／または他の賦形剤（結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤）を含有しうる。

注射用溶剤または懸濁剤は、適当な非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒（例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液または等張性塩化ナトリウム溶液）、または適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤（例えば、滅菌した無刺激性の固定油（合成モノもしくはジグリセリドを含む）および脂肪酸（オレイン酸を含む））を用いて、公知の技術に従って製剤化されうる。

本明細書で説明される化合物は、１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲にて経口で投与することができ、適宜、分割用量で投与されてもよい。ある好ましい用量範囲は、経口投与で分割用量にて、１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。別の好ましい用量範囲は、分割用量で１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかしながら、ある特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は、変動することがあり、用いられる具体的な化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、総体的な健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の疾患の重症度、患者の受けている療法などの様々な因子に依存するものと理解される。

本明細書に記載の本発明の組成物および方法において、用語「抗ウイルス有効量」は、有益な患者の利益（例えば、インフルエンザによる感染の予防またはインフルエンザ感染によって特徴付けられる急性疾患または症状の治癒）を示すのに十分である組成物または方法の各活性化合物または構成成分の合計量を意味する。本明細書および特許請求の範囲で用いられる用語「治療する、治療」は、インフルエンザ感染に関連する疾患および症状を予防または軽減することを意味する。各活性成分に用いられる場合、用語「単独で投与する」は、活性成分のみを意味する。組み合わせ医薬に用いられる場合、用語「組み合わせ医薬」は、組み合わせて、連続して、または同時に投与するかのいずれかで治療効果を生じる活性成分の合わせた量を意味する。

本発明はまた、本明細書に記載の化合物を、インフルエンザの治療に有用な１つまたはそれ以上の他の薬剤と組み合わせた医薬に関する。例えば、本発明の化合物は、当該分野で利用可能な有効量の他のインフルエンザ抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンと組み合わせて、暴露前および／または暴露後に効果的に投与されうる。

下記のスキームは、当業者によって本化合物を調製するための一般的な手順である。

スキーム１

式Ｉの化合物は、スキーム１に示されるように、２種類の相補的な経路を介して式ＩＩの中間体化合物から調製した。第１の経路では、式ＩＩの中間体化合物をトリフルオロ酢酸で処理して、式ＩＩＩの中間体化合物を得た。式ＩＩの中間体化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。式ＩＩＩの中間体化合物は、式ＩＶのカルボン酸化合物およびアミド結合形成試薬（すなわち、ＥＤＣ）で処理されて、式Ｖの中間体化合物を供した。式ＩＶのカルボン酸化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。式Ｖの中間体化合物を式ＶＩの酸クロリド化合物および強塩基で処理して、式Ｉの化合物を得た。式ＶＩの酸クロリド化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。第２の経路は、第１の経路に記載の合成ステップを逆にしたものである。式ＩＩの中間体を式ＶＩの酸クロリド化合物および強塩基で処理して、式ＩＩの中間体化合物を得た。上記に記載されるように、式ＩＩの中間体化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。さらに、式ＩＩの中間体化合物は、式ＩＩＩの中間体化合物のピペラジン窒素にＢｏｃ保護基を導入することによって入手することができる。式ＶＩの酸クロリド化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。式ＶＩＩの中間体化合物をトリフルオロ酢酸で処理して、式ＶＩＩＩの中間体化合物を得た。式ＶＩＩＩの中間体化合物は、式ＩＶのカルボン酸化合物およびアミド結合形成試薬（すなわち、ＥＤＣ）で処理されて、式Ｉの化合物を供した。式ＩＶのカルボン酸化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。

スキーム２

式ＩＶａの化合物は、スキーム２に概略が示され、文献に記載されるように調製することができる［Gerald W.Zamponi, Stephanie C. Stotz, Richard J. Staples, Tina M. Andro, Jared K. Nelson, Victoria Hulubei, Alex Blumenfeld, and Nicholas R. Natale, J. Med. Chem., 2003, 46, 87-96を参照のこと］。式ＩＸのアリールアルデヒド誘導体は、ヒドロキシルアミン塩酸塩、続いてｎ−クロロコハク酸イミドで処理されて、式Ｘの中間体化合物を供した。式ＩＸのアルデヒド誘導体は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。式ＸＩの中間体化合物は、式ＸＩＩのクロロオキシム化合物を（Ｅ）−エチル３−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノエートで処理して式ＸＩのイソキサゾール化合物を得ることによって調製した。式ＸＩのイソキサゾール化合物のメチルエステルを加水分解して、式ＩＶａの化合物を得た。

スキーム３

式ＩＶｂの化合物は、スキーム３に概略が示されるように調製した。式ＸＩＩのヨウ化アリール化合物は、酸化銅（Ｉ）の存在中でプロピオール酸メチルとカップリングされて［Liliebris, C.; Larsen, S.D; Ogg, D.; Palazuk, B.J; and Pleasdale, J.E. J.Med.Chem., 2002, 45, 1785を参照のこと］、式ＸＩＩＩの中間体化合物を供した。式ＸＩＩのヨウ化アリール誘導体は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。式ＸＩＩＩの中間体化合物をアジ化ナトリウムおよびヨウ化メチルで処理して、所望していない位置異性体をクロマトグラフィーで分離し、式ＸＩＶのトリアゾール化合物を得た。式ＸＩＶのトリアゾール化合物は、水酸化ナトリウムで処理されて式ＩＶｂの化合物を供した。

スキーム４

式ＩＶｃの化合物は、スキーム４に概略が示され、文献に記載されるように調製した。［Martins, M.A.P. et al.. J. Molecular Catalysis A: Chemical, 2007, 266, 100を参照のこと］。式ＸＶのアリールヒドラジン化合物を（Ｅ）−１，１，１−トリクロロ−４−エトキシ−３−メチルブタ−３−エン−２−オンで処理して、所望していない位置異性体をクロマトグラフィーで分離し、式ＸＶＩのピラゾール化合物を得た。式ＸＶのアリールヒドラジン化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。式ＸＶＩのピラゾール化合物は、水酸化ナトリウムで処理されて式ＩＶｃの化合物を供した。

スキーム５

式ＩＶｄの化合物は、スキーム５に概略が示され、文献に記載されるように調製した［Grigg, R.; Savic, V. Chem. Commun. 2000, (10), 873-874を参照のこと］。式ＸＶＩＩのベータ−ケトエステル化合物をアンモニアで処理して、式ＸＶＩＩＩのエナミン化合物を得た。式ＸＶＩＩのベータ−ケトエステル化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。式ＸＶＩＩＩのエナミン化合物は、２，３−ジブロモプロパ−１−エンで処理されて式ＸＩＸの中間体化合物を供し、これを酢酸パラジウム（ＩＩ）で処理して、式ＸＸのピロール化合物を得た。式ＸＸのピロール化合物は、水酸化リチウムで処理されて式ＩＶｄの化合物を供した。

スキーム６

式ＩＶｅの化合物は、スキーム６に概略が示され、文献に記載されるように調製した［Luke, R.W.A.; Jones, C.D.; McCoull, W; Hayter, B.R., WO2004013141, 2004を参照のこと］。式ＸＸＩのイソシアネート化合物を１，４−ジオキサン−２，５−ジオールおよびメチルアミンで処理して、式ＸＸＩＩのイミダゾール化合物を得た。式ＸＸＩのイソシアネート化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。続いて、式ＸＸＩＩのイミダゾール化合物を酸化マンガン（ＩＶ）および過マンガン酸カリウムで連続して処理して、式ＩＶｅの化合物を得た。

スキーム７

式ＩＶｆの化合物は、スキーム７に概略が示されるように調製した。式ＸＸＩＩＩのイソキサゾール化合物は、遊離ラジカル条件下で臭素化されて、式ＸＸＩＶの中間体化合物を供した。式ＸＸＩＶのイソキサゾール化合物は、市販品として入手できるか、スキーム２と同様の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。式ＸＸＩＶの中間体化合物をフッ化テトラブチルアンモニウムで処理して、式ＸＸＶの中間体化合物を得た［Sun, H.; DiMagno, S. G., J.Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2050-2051を参照のこと］。式ＸＸＶの中間体化合物は、トリフルオロ酢酸で処理されて式ＩＶｆの化合物を供した。

スキーム８

式ＩＶｇの化合物は、スキーム８に概略が示され、文献に記載されるように調製した［El Kaim,L.; Lacroix, S. Synlett, 2000, 3, 353-354を参照のこと］。式ＸＸＶＩのアルデヒド化合物をトリクロロアセチルヒドラジドと縮合して、式ＸＸＶＩＩのヒドラゾン化合物を得た。式ＸＸＶＩのアルデヒド化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。式ＸＸＶＩＩのヒドラゾン化合物を塩基性条件下にてアセト酢酸エチルで処理して、式ＸＸＶＩＩＩのピラゾール化合物を得て、次のステップで加水分解して、式ＩＶｇの化合物を得た。

スキーム９

式ＩＩａ（Ｙ＝ＣＨ）およびＩＩｂ（Ｙ＝Ｎ）の化合物は、スキーム９に概略が示されるように調製した。式ＸＸＩＸａまたはＸＸＩＸｂの中間体化合物をＢＯＣ保護ピペラジンで処理して、それぞれ、式ＩＩａおよびＩＩｂの化合物を得た。式ＸＸＩＸａの中間体化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。式ＸＸＩＸａの中間体化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか［Micheli, F.; Cugola, A.; Donati, D.; Missio, A.; Pecunioso, A.; Reggiani, A.; Tarzia, G. Bioorg. Med. Chem., 1997, 5(12), 2129を参照のこと］、あるいは当業者によって容易に調製することができる。

スキーム１０

式ＩＩＩａ〜ｄの化合物は、スキーム１０に概略が示されるように調製した。３−ブロモ−４−クロロアニリン（ＸＸＸ）は、Ｂｏｃ無水物で処理されて式ＸＸＸＩのＢＯＣアニリン化合物を供した。式ＸＸＸＩのＢＯＣアニリンをＢＯＣ−ピペラジンおよびＰｄ（ＩＩ）触媒で処理して、式ＸＸＸＩＩの中間体化合物を得て、続いてＮ−クロロコハク酸イミドおよびトリフルオロ酢酸で処理して、式ＩＩＩａの化合物が供された。あるいは、式ＸＸＸＩＩの中間体化合物をＮ−ブロモコハク酸イミドで処理して、式ＸＸＸＩＩＩの中間体化合物を得た。式ＸＸＸＩＩＩの中間体化合物は、トリフルオロ酢酸で処理されて、式ＩＩＩｂの化合物を供した。あるいは、式ＸＸＸＩＩＩの中間体化合物は、ビニルピナコルボロネート（vinyl pinacolboronate）およびＰｄ（０）触媒、続いてトリフルオロ酢酸で処理されて式ＩＩＩｃの化合物を供した。あるいは、式ＸＸＸＩＩＩの中間体化合物は、シアン化亜鉛（ＩＩ）およびＰｄ（０）触媒、続いてトリフルオロ酢酸で処理されて式ＩＩＩｄの化合物を供した。

スキーム１１

式ＩＩＩｅ〜ｆの化合物は、スキーム１１に概略が示されるように調製した。式ＸＸＸＩＶのＢｏｃ保護アニリン化合物をＢＯＣピペラジンおよびＰｄ（ＩＩ）触媒で処理して、式ＸＸＸＶの中間体化合物を得た。式ＸＸＸＶの中間体化合物は、Ｎ−クロロコハク酸イミドおよびトリフルオロ酢酸で連続して処理されて、式ＩＩＩｅの化合物を供した。あるいは、式ＸＸＸＶの中間体化合物は、Ｎ−ブロモコハク酸イミドおよびトリフルオロ酢酸で連続して処理されて、式ＩＩＩｆの化合物を供した。

スキーム１２

式ＩＩＩｇの化合物は、スキーム１２に概略が示されるように調製した。Ｂｏｃピペラジンは、１，３−ジシアノ−２−プロパノールと一緒に加熱されて、式ＸＸＶＩの中間体化合物を供した。続いて、式ＸＸＸＶＩの中間体化合物は、Ｎ−クロロコハク酸イミドおよびトリフルオロ酢酸で処理されて、式ＩＩＩｇの化合物を供した。

スキーム１３

式ＩＩｃの化合物は、スキーム１３に概略が示されるように調製した。２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゾニトリルは、エタノールアンモニアで処理されて、式ＸＸＶＩＩの中間体化合物を供した［Ohmori, J.; Sakamoto, S.; Kubota, H.; Shimizu-Sasamata, M. et. al. J.Med.Chem., 1994, 37(4),467-475を参照のこと］。式ＸＸＸＶＩＩの中間体化合物は、Ｂｏｃピペラジンで処理されて、式ＩＩｃの化合物を供した。

スキーム１４

式ＩＩＩｈの化合物は、スキーム１４に概略が示されるように調製した。３−ブロモ−２−クロロアニリンは、Ｂｏｃ無水物で処理されて、式ＸＸＸＶＩＩＩのＢＯＣアニリン化合物を供した。式ＸＸＸＶＩＩＩのＢＯＣアニリン化合物をＢＯＣピペラジンおよびＰｄ（ＩＩ）触媒で処理して、式ＸＸＸＩＸの中間体化合物を得て、Ｎ−ブロモコハク酸イミドで処理して、式ＸＸＸＸの中間体化合物が供された。式ＸＸＸＸの中間体化合物をシアン化亜鉛（ＩＩ）およびＰｄ（０）触媒で処理して、式ＸＸＸＸＩの中間体化合物を得て、トリフルオロ酢酸で処理して、式ＩＩＩｈの化合物が供された。

本明細書に記載され、説明される化合物およびそれらの製造は、下記の実施例によってさらに理解されうる。これらの実施例は、本発明の例示であって、その範囲を限定するものではない。

実施例で用いられる化学略語は、下記に記載されるように定義される：
酢酸について「Ａｃ」、
大気圧化学イオン化について「ＡＰＣＩ」、
２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザ−ホスホリンについて「ＢＥＭＰ」、
ｔ−ブチルオキシカルボニルについて「Ｂｏｃ」または「ＢＯＣ」、
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートについて「ＢＯＰ」、
ベンジルオキシカルボニルについて「Ｃｂｚ」、
１，１’−カルボニルジイミダゾールについて「ＣＤＩ」、
重水素化メタノールについて「ＣＤ₃ＯＤ」、
重水素化クロロホルムについて「ＣＤＣｌ₃」、
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドについて「ＤＣＣ」、
１，２−ジクロロエタンについて「ＤＣＥ」、
ジクロロメタンについて「ＤＣＭ」、
アゾジカルボン酸ジエチルについて「ＤＥＡＤ」、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンについて「ＤＩＥＡ」、「ヒューニッヒ塩基」または「ＤＩＰＥＡ」、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについて「ＤＭＦ」、
４−ジメチルアミノピリジンについて「ＤＭＡＰ」、
１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン（pyrimidone）について「ＤＭＰＵ」、
ジメチルスルホキシドについて「ＤＭＳＯ」、
ジフェニルホスホリルアジドについて「ＤＰＰＡ」、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩について「ＥＤＣ」または「ＥＤＣＩ」、
エチルについて「Ｅｔ」、
酢酸エチルについて「ＥｔＯＡＣ」、
酢酸について「ＨＯＡｃ」、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物について「ＨＯＢｔ」、
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートについて「ＨＡＴＵ」、
ヘキサメチルホスホラミドについて「ＨＭＰＡ」、
リチウムジイソプロピルアミドについて「ＬＤＡ」、
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドについて「ＬｉＨＭＤＳ」、
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドについて「ＮａＨＭＤＳ」、
Ｎ−ブロモコハク酸イミドについて「ＮＢＳ」、
Ｎ−クロロコハク酸イミドについて「ＮＣＳ」、
４−メチルモルホリンについて「ＮＭＭ」、
ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートについて「ＰｙＢＯＰ」、
（トリメチルシリル）ジアゾメタンについて「ＴＭＳＣＨ₂Ｎ₂」、
アジドトリメチルシランについて「ＴＭＳＮ₃」、
Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートについて「ＴＢＴＵ」、
トリエチルアミンについて「ＴＥＡ」、
トリフルオロ酢酸について「ＴＦＡ」および
テトラヒドロフランについて「ＴＨＦ」。

実施例で用いられる略語は、下記：摂氏温度について「℃」、質量分析について「ＭＳ」、エレクトロスプレーイオン化質量分析について「ＥＳＩ」、高分解能について「ＨＲ」、液体クロマトグラフィー質量分析について「ＬＣ−ＭＳ」、当量について「ｅｑ」、グラムについて「ｇ」、時間について「ｈ」、ミリグラムについて「ｍｇ」、ミリリットルについて「ｍＬ」、ミリモルについて「ｍｍｏｌ」、モルについて「Ｍ」、分について「ｍｉｎ」、室温について「ｒｔ」、核磁気共鳴分光法について「ＮＭＲ」、薄層クロマトグラフィーについて「ｔｌｃ」、圧力について「ａｔｍ」のように定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者によく知られている立体化学表記である。

「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーについて本明細書で用いられる略語である。逆相ＨＰＬＣは、緩衝液Ａ中の１０％〜１００％の緩衝液Ｂのグラジエント溶離液（緩衝液Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水、緩衝液Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１０％水、９０％アセトニトリル）と共にＶｙｄａｃＣ−１８カラムを用いて行うことができる。必要であれば、有機層は、特に示されていない限り、硫酸ナトリウムで乾燥させることができる。しかしながら、特に示されていない限り、一般的に下記の条件が適用される。「ＬＣ−ＭＳ」は、質量分析検出器を備えたＨＰＬＣについての定義に従って行う高速液体クロマトグラフィーを意味する。

融点は、Ｍｅｌ−ＴｅｍｐＩＩ装置で測定し、修正しなかった。ＩＲスペクトルは、ＫＢｒ圧縮ディスクまたはＫＢｒプレート上のフィルムとして調製したサンプルについて、シングルビームＮｉｃｏｌｅｔＮｅｘｕｓＦＴ−ＩＲ分光計で４．００ｃｍ^-1の解像度にて１６累積（accumulations）を用いて得た。プロトンＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，テトラメチルシランを標準物質とした）は、ＶａｒｉａｎＩＮＯＵＡ３００、ＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ３００、Ａｖａｎｃｅ４００またはＡｖａｎｃｅ５００分光計で得た。データは、固定溶媒を標準とした。エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）実験は、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＩＩプラットフォームシングル四重極型質量分光計またはＦｉｎｎｉｇａｎＳＳＱ７０００質量分光計で行った。

^*全てのＨＰＬＣグラジエントは０％〜１００％Ｂで流動した。
分取ＨＰＬＣ：「標準条件」下で行うと記載される場合、試料（約２０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｇ／ｍＬ）中に溶解させ、緩衝液Ａ中で１０％〜１００％の緩衝液Ｂ（緩衝液Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水緩衝液Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１０％水，９０％アセトニトリル）の５分グラジエント溶離液を１０ｍＬ／分で用いて、２５ｍｍＸ５０ｍｍＶｙｄａｃＣ１８カラム上で精製した。

中間体化合物の合成
製造化合物Ａ：３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸

ステップＡ１
３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸エチルは、［Zamponi, G. W.; Stotz, S. C.; Staples, R. J.; Andro, T. M.; Nelson, J. K.; Hulubei, V.; Blumenfeld, A.; Natale, N. R. J. Med. Chem. 2003, 46, 87-96.］に記載されるように２−メトキシベンズアルデヒドから合成した。

ステップＡ２
５００ｍＬの丸底フラスコ内のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸エチル（１２．８５ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（９．８４ｇ，２４６ｍｍｏｌ）の反応混合液を、６５℃で２０時間攪拌した。ＭｅＯＨを減圧中で除去し、続いて濃縮した反応混合物を１５０ｍＬの水および１００ｍＬのエーテルを入れた５００ｍＬの分液漏斗に移した。有機層を捨てた。水層を濃ＨＣｌ（２６ｍＬ）を加えることによって酸性にした。生成物が沈殿され、濾過により分離し、高真空下で乾燥させて、１０．６３ｇを得た（９３％，理論的収率１１．４７ｇ）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2.69 (s, 3H, CH₃), 3.77 (s, 3H, OCH₃), 7.00-7.07 (m, 2H, アリール), 7.32-7.34 (m, ¹H, アリール), 7.43-7.48 (m, ¹H, アリール).

製造化合物Ｂ：５−メチル−３−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−４−カルボン酸

表題化合物は、１−ナフトアルデヒドを２−メトキシベンズアルデヒドに置き換えて、製造化合物Ａと同様に調製した。¹H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.83-8.22 (m, 3H), 7.4-7.7 (m, 4H), 3.5 (2H, bs), 2.74 (3H, s). m/e 254 (M+H)⁺.

製造化合物Ｃ：３−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸

表題化合物は、２−クロロ−６−メトキシベンズアルデヒドを２−メトキシベンズアルデヒドに置き換えて、製造化合物Ａと同様に調製した。¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz,) δ 7.41 (1 H, t, J=8.4 Hz), 7.09 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.03 (1 H, d, J=8.2 Hz), 3.76 (3 H, s), 2.74 (3 H, s).

製造化合物Ｄ：５−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

表題化合物は、文献の方法：El Kaim,L.; Lacroix, S. Synlett, 2000, 3, 353-354に従って調製した。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.28-7.40 (1H, m), 7.17-7.25 (1H,m), 6.90-7.08 (2H, m), 2.38 (3H, s). m/e 233 (M+H)⁺.

製造化合物Ｅ：３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

表題化合物は、製造化合物Ｄと同様に調製した。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.45-7.55(1H, m), 7.28-7.40 (2H, m), 7.25-7.27 (1H,m), 2.44 (3H, s).

製造化合物Ｆ：２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸

表題化合物は、文献の方法：Grigg, R.; Savic, V. Chem. Commun. 2000, (10), 873-874に従って調製した。¹H-NMR (CDCl_3, 400 MHz): δ 7.52-7.63(1H, m), 7.41-7.48 (2H, m), 7.28-7.32 (1H,m), 6.8-6.85 (1H, m), 2.17 (3H, s).

製造化合物Ｇ：１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸

文献：Martins, M.A.P. et al.. J. Molecular Catalysis A: Chemical, 2007, 266,100.

ステップＧ１
（Ｅ）−１−エトキシプロパ−１−エン（６．４１ｍＬ，５７．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．６８ｍＬ，５７．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロアセチルクロリド（１０．５３ｇ，５７．９ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃にて６〜１０滴／分の速度で加えた。添加が完了した後、該混合物を室温で２４時間攪拌した。濾過し、濾液を減圧中で濃縮した（最初に水浴の温度は室温であり、大半のＤＣＭが留去したら、水浴を５０℃に温めて、（Ｅ）−１，１，１−トリクロロ−４−エトキシ−３−メチルブタ−３−エン−２−オン（２．５５ｇ，１０．７９ｍｍｏｌ，１８．６４％の収率）を得た）。1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ: 7.96(s, 1H), 4.21(q, J=7.1Hz, 2H), 1.94(s, 3H), 1.41(t, J=7.2Hz, 3H). この物質をさらに精製することなくステップＧ２で使用した。

ステップＧ２
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−１，１，１−トリクロロ−４−エトキシ−３−メチルブタ−３−エン−２−オン（２７９ｍｇ，１．２０５ｍｍｏｌ）および（２−メトキシフェニル）ヒドラジン，ＨＣｌ（２５３ｍｇ，１．４４６ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流した。室温に冷まし、続いて分取ＨＰＬＣで分離して、１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（フラクションＡ，３０ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ，９.３７％の収率）および１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（フラクションＢ，４１ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ，１２．８１％の収率）を得た。
フラクションＡの¹H−NMR：(500MHz, CD3OD): δ: 7.58(s, 1H), 7.48-7.44(m, 1H), 7.35(d, J=7Hz, 1H), 7.14(d, J=7.2Hz), 7.10-7.07(m, 1H), 4.16(q, J=7.1Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.11(t, J=7Hz, 3H).
異性体Ｂの¹H−NMR：(500MHz, CD3OD): δ: 7.91(s, 1H), 7.61(d, J=8.2Hz, 1H), 7.36(d, J=7Hz, 1H), 7.23(d, J=8.2Hz, 1H), 7.12-7-08 (m, 1H), 4.41(q, J=7 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.35(s, 3H), 1.42(t, J=7Hz, 3H).

ステップＧ３
フラクションＡの加水分解：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（３０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌し、続いて蒸発させて、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に入れ、６ＮＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性にし、分液処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２３ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ，収率８２％）を得て、さらに精製することなく次の反応に使用した。

製造化合物Ｈ：４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸

文献：Luke, R.W.A.; Jones, C.D.; McCoull, W; Hayter, B.R. WO2004013141, 2004.

ステップＨ１
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の１，４−ジオキサン−２，５−ジオール（１２０ｍｇ，０．９９５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（２．８ｍＬ，０．６６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じた混合物を室温で７５分間攪拌した。続いて、１−（イソシアノ（トシル）メチル）−２−メトキシベンゼン（２００ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）を、反応混合物を水浴でｐ＜３０℃に保ちながら加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。蒸発させて白色の固形物を得て、ＤＭＦ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製して、（４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（８４ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ，収率３８．６％）を無色の油状物として得た。¹H-NMR(MeOD), δ: 8.97(1H,s), 7.55(1H,t, J=7.5Hz), 7.47(1H, d, J=8.0Hz), 7.22(1H, d, 8.0Hz), 7.15(1H, t, J=7.5Hz), 4.67(2H,s), 4.05(3H,s), 3.89(3H,s).

ステップＨ２
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の（４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（８４ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ₂（１４７ｍｇ，１．６９３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を９０℃で４時間またはＬＣ／ＭＳが反応の完了を示すまで加熱した。反応混合液をセライトに通して濾過し、蒸発させて、４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−¹Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（７８ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ，収率８４％）を得て、ｗ／ｏ精製で次の反応に使用した。

ステップＨ３
アセトン（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（７８ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）を加えた。カリウムが溶解した後、ＫＭｎＯ₄（１２３ｍｇ，０．７７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該混合物を２４時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは完了を示した。該混合物をセライトに通して濾過し、ｗ／水で洗浄した。該アセトンを濾液から蒸発させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。水層をｗ／ＨＯＡｃでｐＨ＝５まで酸性にし、容積を半分まで減らし、凍結乾燥させて、固形物を得て、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（４１ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ，収率４８％）を得た。¹H-NMR(MeOD), δ: 8.06(s,1H), 7.41-7.36(m, 2H), 7.05-6.99(m, 2H), 3.98(s,3H), 3.80(s,3H).

製造化合物Ｉ：４−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸

表題化合物は、製造化合物Ｈと同様にして、全体の６１％で調製した。¹H-NMR(DMSO), δ: 7.93(s, 1H), 7.45-7.38(m, 2H), 7.23-7.17(m, 2H), 3.85(s,3H).

製造化合物Ｊ：４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸

ステップＪ１：文献：Liliebris, C.; Larsen, S.D; Ogg, D.; Palazuk, B.J;およびPleasdale, J.E. J.Med.Chem., 2002, 45, 1785.
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のプロピオール酸メチル（化合物２，１．３１４ｍＬ，１５．４１ｍｍｏｌ）および酸化銅（Ｉ）（１．０８６ｇ，７．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−ヨード−２−メトキシベンゼン（化合物１，１．２６２ｍＬ，９．４８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をマイクロ波リアクター中にて１１０℃で２時間加熱した。反応混合液をシリカゲルの短パッドに通して濾過し、ｗ／ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をｗ／１ＭＨＣｌ、食塩水および飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、油状物を粗生成物として得て、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ₂，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：２）、３−（２−メトキシフェニル）プロピオール酸メチル３を得た（９３２ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ，４９．１％の収率）。¹H-NMR( 500MHz, CDCl3), δ : 7.54(1H, dd), 7.44(1H, td), 6.98-6.92(m,2H), 3.92(s,3H), 3.86( s,3H).

ステップＪ２：水（７ｍｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）中の３−（２−メトキシフェニル）プロピオール酸メチル（化合物３，９３２ｍｇ，４．９０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４７８ｍｇ，７．３５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．４５８ｍＬ，７．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクター中にて１００℃で６時間加熱した。分取ＨＰＬＣで精製して（Ｖａｒｉａｎ，数分で１５〜９０Ｂ，Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ₂Ｏ）、５−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル（７０１ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ，収率５５．０％），¹H-NMR( 500MHz, CD3OD), δ : 7.52-7.56( m, 1H), 7.30 ( dd, 1H), 7.12, (td, 1H), 7.06, (d,1H), 3.90 (s, 3H), 3.86(s,3H), 3.82(s, 3H)および４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸メチル（１８５ｍｇ，０．７１１ｍｍｏｌ，１４．５１％の収率），¹H-NMR( 500MHz, CD3OD), δ : 7.49-7.46(m,2H), 7.10-7.07(m,2H), 4.32(s,3H), 3.79(s, 3H), 3.78(s,3H)を得た。

ステップＪ３：ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸メチル（１８３ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．３ｍＬ，３Ｍ水溶液）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌し、続いて減圧中で濃縮した。残渣を水中に入れ、ｗ／エーテルで洗浄して（３ｘ）、可能性のある不純物を除去した。水層をｗ／６ＭＨＣｌでｐＨ３まで酸性にし、ｗ／ＥｔＯＡｃで抽出した（４ｘ）。有機層を合わせて、乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得た（１６４ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ，収率９５％）。¹H-NMR( 500MHz, CD3OD), δ : 7.46-7.42(m,2H), 7.09-7.05(m,2H), 4.32(s,3H), 3.73(s,3H).

製造化合物Ｋ：５−（フルオロメチル）−３−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−４−カルボン酸

ステップＫ１：ＣＣｌ₄（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキシレート（０．７９５ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．９７８ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．０３３ｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、該固形物を濾過して除去した。溶媒を減圧下で除去した。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ，Ｒｆ０．５６）、０．４４ｇ（収率４４％）を得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.49-7.37 (2H, m), 7.04 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.79 (2H, s), 3.79 (3H, s), 1.38 (9H, s).

ステップＫ２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（フルオロメチル）−３−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−４−カルボキシレートは、Sun, H.; DiMagno, S. G., J.Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2050-2051に記載の方法によって、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）−３−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−４−カルボキシレートから調製した。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.49-7.37 (2H, m), 7.08-7.01 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.72 (2H, d, J = 47.2 Hz), 3.79 (3H, s), 1.35 (9H, s).

ステップＫ３：ｔｅｒｔ−ブチル５−（フルオロメチル）−３−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−４−カルボキシレートは、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）で室温にて１時間処理され、続いて減圧中でＤＣＭ／ＴＦＡを蒸発させて、表題化合物を供した。¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ 7.53-7.44 (1H, m), 7.42-7.35 (1H, m), 7.13-6.98 (2H, m), 5.74 (2H, d, J = 47.2 Hz), 3.78 (3H, s).

製造化合物Ｌ
（４−（５−アミノ−２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン

ＤＣＭ（５ｍＬ）／ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（３６３ｍｇ，１．５５８ｍｍｏｌ，製造化合物Ａ）、４−クロロ−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）アニリン（４００ｍｇ，１．５５８ｍｍｏｌ，［El-Abadelah, M. M.; Nazer, M. Z.; El-Abadla, N. S.; Awadallah, A. M. Asian Journal of Chemistry 1999, 11(4), 1463-1468.］に記載されるように製造）、ＥＤＣ（４４８ｍｇ，２．３３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５７１ｍｇ，４．６７ｍｍｏｌ）の混合物を終夜攪拌した。該溶液をＤＣＭで希釈し、次いで水で３回洗浄した。ＤＣＭ中の２０％ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物が供された（２８６ｍｇ，０．６０６ｍｍｏｌ，収率３８．９％）。¹H-NMR (CDCl_3, 400 MHz): δ8.11 (1H,s), 7.59(1H, d, J=7.53Hz), 7.47 (1H, t, J=8.53Hz), 7.08 (1H,t, J=7.53Hz), 6.99 (1H, d, J=7.28Hz), 6.03 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.8(2H, s) 3.22(2H,s), 3.01(2H, s), 2.57(3H, s), 2.46(2H,s).

製造化合物Ｍ
（４−（５−アミノ−２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン

ステップＭ１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロアニリン（２．２６ｇ，１０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．３２ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を０℃に冷却し、続いて二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．８７ｇ，１３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。氷水浴を取り外し、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．３３７ｇ，１０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜攪拌した。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン／ＤＣＭ，１：１，Ｒｆ０．４５）、２．９６ｇ（収率８８％）を得た。H¹-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.79 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.5 Hz), 6.44 (1H, s), 1.53 (9H, s).

ステップＭ２：トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−クロロフェニルカルバメート（１．３９ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．６８９ｇ，９．０７ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．１２７ｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．２８２ｇ，０．４５３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８４７ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）の反応混合液を１１０℃で終夜攪拌した。該反応混合液を室温に冷まし、水（１５０ｍＬ）を加え、該生成物をＤＣＭで抽出した（３ｘ１２０ｍＬ）。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ，Ｒｆ０．４５）、１．１１ｇ（収率５９％）を得た。H¹-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.27-7.22 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 2.5 Hz), 6.45 (1H, s), 3.60 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.00 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.52 (9H, s), 1.49 (9H, s).

ステップＭ３：−４０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５７０ｍｇ，１．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に、１．５ｍＬのＤＣＭ中のトリフルオロ酢酸（０．１０７ｍＬ，１．３８４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ＮＣＳ（２２２ｍｇ，１．６６１ｍｍｏｌ）を加え、温度をゆっくり室温まで上昇させた。該反応混合液を室温で終夜攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５０ｍＬ）を加え、該生成物をＤＣＭで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ，Ｒｆ０．７３）、０．４５２ｇ（収率７３％）を得た。H¹-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.98 (1H, s), 7.34 (1H, s), 6.94 (1H, s), 3.60 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.01 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.54 (9H, s), 1.49 (9H, s).

ステップＭ４：トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ，６．４９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９４．８ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を留去して、９７ｍｇの生成物を得た（収率９６％）。H¹-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ 7.23 (1H, s), 6.64 (1H, s), 3.37 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.22 (4H, t, J = 5.0 Hz).

ステップＭ５：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（０．１３１ｇ，０．５６１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−（ピペラジン−１−イル）アニリン，２ＴＦＡ（０．２５３ｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１２３ｇ，０．６４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１３０ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の反応混合液を室温で終夜攪拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，グラジエント２％〜４％，Ｒｆ０．３１，３％ＭｅＯＨを含有）、０．２２１ｇの表題化合物を得た（収率９０％）。¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ 7.57-7.50 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.18-7.07 (2H, m), 6.43 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.24 (2H, s), 2.88 (2H, s),2.53 (3H, s), 2.35 (2H, s).

製造化合物Ｎ
（４−（５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン

ステップＮ１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３６３ｍｇ，０．８８１ｍｍｏｌ，製造化合物ＭのステップＭ２により取得）の溶液に、ＮＢＳ（１５７ｍｇ，０．８８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧中で留去し、該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）、４３５ｍｇを得た（収率８２％）。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.97 (1H, s), 7.50 (1H, s), 6.93 (1H, s), 3.60 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.02 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.54 (9H, s), 1.49 (9H, s).

ステップＮ２：この反応は、製造化合物ＭのステップＭ４と同様に行った。H¹-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ 7.37 (1H, s), 6.63 (1H, s), 3.37 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.22 (4H, t, J = 5.0 Hz).

ステップＮ３：この反応は、製造化合物ＭのステップＭ５と同様に行われて、表題化合物を供した。¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ 7.62-7.54 (1H, m), 7.50-7.40 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.11-6.95 (2H, m), 6.19 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.79 (2H, s), 3.20 (2H, s), 2.87 (2H, s),2.56 (3H, s), 2.34 (2H, s).

製造化合物Ｏ
Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド

ステップＯ１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）アニリン（１．４ｇ，５．４５ｍｍｏｌ，［El-Abadelah, M. M.; Nazer, M. Z.; El-Abadla, N. S.; Awadallah, A. M. Asian Journal of Chemistry 1999, 11(4), 1463-1468.］に記載されるように調製）、二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１９０ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５２ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間攪拌した。溶媒を留去し、該混合物を、ＤＣＭ中の２％ＥｔＯＡｃを用いてシリコンゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ，９１％）を得た。¹H-NMR (CDCl_3, 500 MHz): δ8.16(1H,s), 6.22(1H,s), 3.61 (4H, m), 3.09(4H,m), 1.49(9H,s).

ステップＯ２：ＤＣＥ（容積：１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾイルクロリド（８０３ｍｇ，４．３７ｍｍｏｌ）、ＢＥＭＰ（１８４６ｍｇ，６．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４１１ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で４時間加熱した。冷却し、数滴のピペラジンで１時間処理した。溶媒を留去し、混合物をＭｅＯＨで希釈し、橙色の沈殿物が形成した。濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−（４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（１．２ｇ，２．３８１ｍｍｏｌ，収率７０.８％）。¹H-NMR (CDCl_3, 500 MHz): δ11.53 (1H,s), 8.82(1H,s), 8.31(1H,s), 7.89(2H, d, J=8.85Hz), 6.74 (1H, d, J=8.85Hz), 3.64 (4H, m), 3.27(4H,m), 3.09(6H,s ), 1.50(9H,s).

ステップＯ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−（４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ，２．３８１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（５０％，１０ｍｌ）中で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を真空中で乾燥させて、表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た（１．５ｇ，２．３７４ｍｍｏｌ，１００％）。¹H-NMR (CDCl_3, 500 MHz): δ10.74 (1H,s), 8.89 (2H,s), 7.81 (2H,d,J=8.85Hz), 6.81 (2H,d,J=8.85Hz), 3.35 (8H, m), 3.03 (6H,s).

製造化合物Ｐ
２−アミノ−５−クロロ−４−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル

ステップＰ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１１ｇ，２．２６ｍｍｏｌ，製造化合物ＮのステップＮ１により取得）およびジシアノ亜鉛（１５９ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（２２ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）を加えた。窒素を該混合物中で５分間泡立たせ、続いてＰｄ₂（ｄｂａ）₃（２．６９ｍｇ，２．９４μｍｏｌ）およびＤＰＰＦ（２．０ｍｇ，３．６１μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で４時間加熱した。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ，グラジエント５％〜１０％）、０．３５ｇの表題化合物を得た（５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ，Ｒｆ０．３１）。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.35 (1H, s), 6.28 (1H, s), 4.38 (2H, s), 3.60 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.03 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.49 (9H, s).

ステップＰ２：ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−２−クロロ−４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧中で留去して、生成物を得た。¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ 7.37 (1H, s), 6.54 (1H, s), 3.39 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.31 (4H, m).

ステップＰ３：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（１０．００ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル，２ＴＦＡ（１６．６ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９．５９ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８．７３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）の反応混合液を室温で終夜攪拌した。該生成物を分取ＨＰＬＣで精製して（０．１％ＴＦＡＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ）、１１ｍｇ（収率５２％）の表題化合物を得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.59 (1H, dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 1.8 Hz), 7.52-7.46 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.13-6.97 (2H, m), 6.06 (1H, s), 3.84 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.25 (2H, s), 2.98 (2H, s),2.57 (3H, s), 2.43 (2H, s).

製造化合物Ｑ
（４−（５−アミノ−２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−（フルオロメチル）−３−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン

製造化合物Ｑは、製造化合物Ｋを３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸に置き換えて、製造化合物ＭのステップＭ５と同様に合成した。H¹-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ 7.60-7.51 (2H, m), 7.20-7.07 (3H, m), 6.41 (1H, s), 5.57 (2H, d, J = 47.4 Hz), 3.82 (3H, s), 3.75 (2H, m), 3.24 (2H, m), 2.89 (2H, m), 2.36 (2H, m).

製造化合物Ｒ
４−アミノ−５−クロロ−２−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル

ステップＲ１：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロアニリン（２．９１７ｇ，１４．１３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（５．９１ｍＬ，４２．４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を０℃に冷却し、二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．９４ｍＬ，１６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を周囲温度に温め、ＤＭＡＰ（１．７２６ｇ，１４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。激しい泡立ちと沈殿物が１分以内に観察された。該反応混合液を室温で１６時間攪拌した。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ヘキサン１：１，Ｒｆ０．６１）、４．２１ｇ（収率９７％）を得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 2.5 Hz), 6.99 (1H, s), 1.55 (9H, s).

ステップＲ２：トルエン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−クロロフェニルカルバメート（０．５９８ｇ，１．９５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．７２７ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．０５５ｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１２１ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７９４ｇ，２．４３８ｍｍｏｌ）の反応混合液を、１１０℃で終夜攪拌した。該反応混合物を室温に冷まし、水（１５０ｍＬ）を加え、該生成物をＤＣＭで抽出した（３ｘ１２０ｍＬ）。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ，Ｒｆ０．４５）、０．５６ｇ（収率６９％）を得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.87 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (1H, s), 6.52 (1H, dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.8 Hz), 3.57 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.15 (4H, t, J = 5.3 Hz), 1.54 (9H, s), 1.49 (9H, s).

ステップＲ３：ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（８２ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）の反応混合液を、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）、２１６ｍｇを得た（収率９５％）。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.99 (1H, s), 7.53 (1H, s), 6.94 (1H, s), 3.61 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.00 (4H, t, J = 4.9 Hz), 1.54 (9H, s), 1.49 (9H, s).

ステップＲ４：［Maligres, P. E. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8193-8195.］に記載の手順に従った。該生成物を分取ＨＰＬＣで精製して（０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ）、６０ｍｇを得た（収率４２％）。¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ 7.42 (1H, s), 6.45 (1H, s), 3.63-3.53 (4H, m), 3.05 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.48 (9H, s).

ステップＲ５：ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−４−クロロ−２−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４４ｍｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧中で留去して、該生成物を得た。¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ 7.47 (1H, s), 6.53 (1H, s), 3.42-3.37 (4H, m), 3.37-3.32 (4H, m).

ステップＲ６：ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（２５．０９ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−５−クロロ−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル，２ＴＦＡ（５０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４９．１ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．０４５ｍＬ，０．２５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して（０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ）、２０ｍｇ（収率４１％）の表題化合物を得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.58 (1 H, dd, J=7.5, 1.5 Hz), 7.46 (1 H, td, J=7.9, 1.8 Hz), 7.41 (1 H, s), 7.07 (1 H, t, J=7.5 Hz), 6.98 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.09 (1 H, s), 3.80 (3 H, s), 3.23 (2 H, br. s.), 3.01 (2 H, br. s.), 2.57 (3 H, s), 2.50 (2 H, br. s.).

製造化合物Ｓ
（４−（５−アミノ−２−クロロ−４−ビニルフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン

ステップＳ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１６２ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ，製造化合物ＮのステップＮ１により取得）を、１００ｍＬの丸底フラスコ内のＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させ、続いて、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（５０．８ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（０．４９５ｍＬ，０．９９０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を溶液に通して１０分間泡立てた。Ｐｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₄ （１９．０７ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を８５℃で１６時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、続いて３０ｍＬの水を加えた。該生成物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過により除去した。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル，５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ，Ｒｆ０．６７）、７５ｍｇを得た（収率５２％）。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.63 (1H, s), 7.37 (1H, s), 6.68 (1H, dd, J1 = 17.3 Hz, J2 = 11.0 Hz), 6.42 (1H, s), 5.60 (1H, d, J = 17.3 Hz), 5.39 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.60 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.03 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.52 (9H, s), 1.49 (9H, s).

ステップＳ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロ−４−ビニルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、室温にてトリフルオロ酢酸およびＤＣＭの１：１混合液で処理して、脱保護された生成物を得た。¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ 7.61 (1H, s), 6.94 (1H, s), 6.80 (1H, dd, J1 = 17.3 Hz, J2 = 11.0 Hz), 5.76 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.42 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.41 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.31 (4H, m).

ステップＳ３：１００ｍＬの丸底フラスコ内の３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（０．１８２ｇ，０．７７９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２−ビニルアニリン，２ＴＦＡ（０．２７９ｇ，０．５９９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２９６ｇ，０．７７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＰ（５．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１４５ｇ，１．４３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１３時間攪拌した。水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、二層を分液漏斗で分離した。該水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ４０ｍＬ）。溶媒をロータリーエバボレーターで留去した。該生成物を分取ＨＰＬＣで精製して（アセトニトリル／水−１０ｎＭ酢酸アンモニウム）、０．１４６ｇ（収率５４％）の表題化合物を得た。¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ 7.58-7.48 (2H, m), 7.22 (1H, s), 7.18-7.06 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J1 = 17.3 Hz, J2 = 11.0 Hz), 6.28 (1H, s), 5.50 (1H, d, J = 17.3 Hz), 5.17 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.81 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.24 (2H, s), 2.89 (2H, s), 2.53 (3H, s), 2.35 (2H, s).

製造化合物Ｔ
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾイルクロリド

二塩化硫黄（２ｍｌ）中の４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸（１００ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）を１１０℃で２時間還流させた。過剰量のＳＯＣｌ₂を除去し、該残渣を減圧中で乾燥させて、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾイルクロリド（１１０ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ，収率１００％）を白色の固形物として得て、さらに精製することなく後の反応に使用した。

製造化合物Ｕ
４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイルクロリド

表題化合物は、製造化合物Ｔと同様に調製した。

製造化合物Ｖ
４−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾイルクロリド

表題化合物は、製造化合物Ｔと同様に調製した。

製造化合物Ｗ
４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ベンゾイルクロリド

表題化合物は、製造化合物Ｔと同様に調製した。

製造化合物Ｘ
４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾイルクロリド

ステップＸ１：硫酸（３ｍＬ，０．００μｍｏｌ）中の４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ，１．１７５ｍｍｏｌ，ＷＯ２００６／０６７４６２であるＰＣＴ／ＧＢ２００５／００５００７の５７ページに記載されるように調製）（５０％，３ｍｌ）を１２０℃で４時間還流させた。冷却し、水で希釈し、ｐＨをＮａＯＨおよびＮａ₂ＣＯ₃で４に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、白色の固形物として４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸を得た（１８０ｍｇ，０．９５２ｍｍｏｌ，収率８１％）。¹H-NMR (DMSO-d6_, 500 MHz): δ8.80 (1H,s), 8.13 (2H,d,J=8.55Hz), 8.01 (2H,d,J=8.55Hz), 7.98 (H,s).

ステップＸ２：表題化合物は、製造化合物Ｔと同様に調製した。

製造化合物Ｙ
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾイルクロリド

表題化合物は、製造化合物Ｔと同様に調製した。

製造化合物Ｚ
４−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾイルクロリド

表題化合物は、製造化合物Ｔと同様に調製した。

製造化合物ＡＡ
４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイルクロリド

ステップＡＡ１：硫酸（１ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）中の４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（１７０ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ，ＷＯ２００６／０６７４６２であるＰＣＴ／ＧＢ２００５／００５００７の５７頁に記載されるように調製）（５０％，５ｍｌ）を、１２０℃の油浴中で４時間還流させた。冷却し、該混合物を水中に注ぎ入れ、ｐＨをＮａＯＨおよびＮａ₂ＣＯ₃で３〜４に調整した。白色の沈殿物が形成した。酢酸エチルで抽出し、排水し、表題化合物を得た（１７０ｍｇ，０．８９９ｍｍｏｌ，収率９０％）。¹H-NMR (CD₃OD-d4_, 500 MHz): δ8.18 (4H,d,J=1.22Hz), 7.89 (2H,s).

ステップＡＡ２：表題化合物は、製造化合物Ｔと同様に調製した。

製造化合物ＡＢ
４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾイルクロリド

ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（１９．９４ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シュウ酸クロリド（ＤＣＭで２Ｍ溶液，０．０５８ｍＬ，０．１１７ｍｍｏｌ）および２滴のＤＭＦを加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、続いて減圧中で濃縮した。該残渣（オフホワイト色の固形物）をさらに精製することなく後の反応に使用した。

製造化合物ＡＣ：４−（６−アミノ−３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン

ステップＡＣ１：ＭｅＯＨ（９．５ｍｌ）中の３−ヒドロキシペンタンジニトリル（２５５５ｍｇ，２３．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４３２２ｍｇ，２３．２０ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（１５０ｍｇ，１．５１５ｍｍｏｌ）の混合物を、密封した管の中にて１６０℃で１．５時間加熱した。ＭｅＯＨで希釈し、セライトに通して濾過して、ＣｕＣｌを除去した。濾液を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ、続いて３％ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭを用いてシリコンゲルカラムで精製して、白色の固形物であるｔｅｒｔ−ブチル４，４’−（ピリジン−２，６−ジイル）ジピペラジン−１−カルボキシレートを得た（２．５ｇ，５．５９ｍｍｏｌ，２４．０７％の収率）。１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで流動して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを油状物として得た（１．８ｇ，６．４７ｍｍｏｌ，収率２７．９％）。¹H-NMR (CD₃OD-d4_, 500 MHz): δ7.67 (1H,t,J=8.55Hz), 6.21 (1H,d, J=2.75Hz), 6.19 (1H,d, J=2.75Hz), 3.49(4H,m), 3.31(4H,m), 1.49(9H,s).

ステップＡＣ２：四塩化炭素（１０ｍＬ）／ＣＨ₂Ｃｌ₂（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ，１．１５０ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（３０７ｍｇ，２．２９９ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で２時間還流させた。ＤＣＭ、続いてＤＣＭ中の２％ＥｔＯＡｃを用いてシリコンゲルカラム上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（１１０ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ，収率２６．５％）。¹H-NMR (CDCl_3, 500 MHz): δ 7.39 (1H,s), 4.71 (2H, s), 3.53(4H, m), 3.21(4H, m), 1.47(9H,s).

ステップＡＣ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）を、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間処理し、続いて排水し、真空中で乾燥させて、３，５−ジクロロ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンを得た（１１０ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）。¹H-NMR (CD₃OD-d4_, 500 MHz): δ7.51 (1H,s), 3.51(4H,m), 3.31(4H,m).

ステップＡＣ４：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（７１．０ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ，製造化合物Ａ）、３，５−ジクロロ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（１１０ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７６ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１２ｍｇ，０．９１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（９１ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ，白色の固形物，収率６３．３％）。¹H-NMR (CDCl_3, 500 MHz): δ 7.58(1H, d, J=7.53Hz), 7.46 (1H,t, J=7.53Hz), 7.43 (1H,s), 7.06(1H,t,J=7.53Hz), 6.99(1H, d, J=8.28Hz), 3.80(3H, s), 3.78(2H,m), 3.23(4H,m), 2.72(2H, s), 2.56(3H,s).

製造化合物ＡＤ：（４−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン

ステップＡＤ１：トルエン（４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．４７ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−メチルフェニルカルバメート（２．８ｇ，９．７８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．２３３ｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．０６６ｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）および反応剤（Reactant）５（９．５６ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）（Ｃｓ₂ＣＯ₃）の混合物を、１００〜１１０℃で２日間加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄した。ＥｔＯＡｃを除去し、残渣を、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（２％）を用いてカラムで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（２．５ｇ，６．３９ｍｍｏｌ，収率６５．３％，白色の固形物）。¹H-NMR (CDCl_3, 500 MHz): δ 7.57(1H, s), 7.00(1H,d, J=8.55Hz), 6.55 (1H,d,J=8.24Hz), 6.31(1H, s), 3.56(4H,m), 3.09 (4H,m), 2.15(3H, s), 1.52(9H,s), 1.48(9H,s).

ステップＡＤ２：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（３７．５ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）の混合物を終夜攪拌した。ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロ−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート，ＴＦＡを得た（１００ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ，収率７２．５％）。¹H-NMR (CDCl_3, 500 MHz): δ 7.65(1H, s), 7.13(1H,s), 6.32(1H, s), 3.59(4H,m), 2.99 (4H,m), 2.16(3H, s), 1.52(9H,s), 1.48(9H,s).

ステップＡＤ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロ−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート，ＴＦＡ（１００ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間処理した。溶媒を除去し、残渣を減圧中で乾燥させた。

ステップＡＤ４：表題化合物は、ステップＡＤ３からの生成物を４−クロロ−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）アニリンに置き換えて、製造化合物Ｌと同様に調製した。¹H-NMR (CDCl_3, 500 MHz): δ 8.25 (2H,s), 7.50(1H, dd, J=7.63Hz, 1.53Hz), 7.41 (1H,td, J=8.24Hz, 1.53Hz), 7.13 (1H,s), 7.01(1H,t,J=7.63Hz), 6.94(1H, d, J=8.55Hz), 6.66 (1H,s), 3.77(2H, s), 3.74(3H,s), 3.20(2H,s), 2.85(2H, s), 2.49(3H,s), 2.37(2H, s), 2.15(3H,s).

製造化合物ＡＥ
（４−（５−アミノ−２−ブロモ−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン

ステップＡＤ２においてＮＢＳをＮＣＳに置き換えて、製造化合物ＡＤと同様に調製した。¹H-NMR (CDCl_3, 500 MHz): δ 8.44 (2H,s), 7.47(1H, dd, J=7.63Hz, 1.53Hz), 7.40(1H,td, J=8.24Hz, 1.53Hz), 7.35 (1H,s), 6.98(1H,t,J=7.63Hz), 6.94(1H, d, J=8.55Hz), 6.76 (1H,s), 3.74(2H, s), 3.72(3H,s), 3.20(2H,s), 2.83(2H, s), 2.46(3H,s), 2.36(2H, s), 2.16(3H,s).

製造化合物ＡＦ
（４−（６−アミノ−３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン

ステップＡＦ１：５，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（４０ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ，［Micheli, F.; Cugola, A.; Donati, D.; Missio, A.; Pecunioso, A.; Reggiani, A.; Tarzia, G. Bioorg. Med. Chem., 1997, 5(12), 2129.］に記載されるように調製）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４３．０ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）、続いてＤＩＥＡ（０．０５０ｍＬ，０．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.30 (1 H, s), 3.64 - 3.71 (4 H, m), 3.57 (4 H, br. s.), 1.50 (9 H, s).

ステップＡＦ２：ｔ−ブチル４−（６−アミノ−３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１９２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の５０％ＴＦＡで処理した。該反応混合液を室温で１／２時間攪拌した。該溶媒を蒸発させ、残渣を真空ポンプで乾燥させて、５−クロロ−３−ニトロ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン，ＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ−ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８３．０ｘ５０ｍｍＳ１０，２．０分にわたる０〜１００％Ｂのグラジエント，１分の保持時間，Ａ＝１０％アセトニトリル／９０％水／０．１％ＴＦＡ，Ｂ＝９０％アセトニトリル／１０％水／０．１％ＴＦＡ。流速：４ｍｌ／分。保持時間：０．６３０分，m/e 258.02 (M+1)⁺.

ステップＡＦ３：ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−クロロ−３−ニトロ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン，ＴＦＡ（０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１３４ｍＬ，０．７６８ｍｍｏｌ）、３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（４４．８ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７３．０ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。反応混合液を分取ＨＰＬＣで精製して、６９ｍｇ（３ステップで７３．７％）の表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.25 (1 H, s), 7.58 (1 H, dd, J=7.5, 1.7 Hz), 7.52 - 7.39 (1 H, m), 7.08 -7.06 (1 H, m), 6.97 (1 H, d, J=7.9 Hz), 3.79 (3 H, s), 3.72 (2 H, br. s.), 3.55 (2 H, br. s.), 3.16 (2 H, br. s.), 2.98 (2 H, br. s.), 2.55 (3 H, s).

製造化合物ＡＧ
４−アミノ−２−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−ニトロベンゾニトリル

ステップＡＧ１：エタノール（１．２５ｍｌ）中の２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（２ｇ，１０．８６ｍｍｏｌ，［Ohmori, J.; Sakamoto, S. et. al. J.Med.Chem., 1994, 37(4),467-475］に記載されるように調製）の混合物に、アンモニア（６．２５ｍＬ，１０．８６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該混合物を終夜攪拌した。濾過して、沈殿物を収集し、ｗ／Ｈ₂Ｏで洗浄した（３ｘ）。該固形物を減圧中で２４時間乾燥させて、１．９ｇの４−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリルを得て（１．８ｇ，９．４４ｍｍｏｌ，収率８７％）、さらに精製することなく次の反応で使用した。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ 8.55 (1H, s), 6.82 (1H, s). m/e(M+H): 182.1.

ステップＡＧ２：ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（１３２ｍｇ，０．７３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１３６ｍｇ，０．７３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１０２ｍＬ，０．７３０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をマイクロ波リアクター中にて８０℃で５０分間加熱し、室温に冷まし、分取ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−２−シアノ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ，収率４４．９％）を得た。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ 8.42 (1H, s), 6.45 (1H, s), 3.65-3.61(4H,m), 3.28-3.25(4H,m), 1.51(9H,s). m/e(M+H): 348.3.

ステップＡＧ３：４−アミノ−５−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルは、ｔ−ブチル４−（５−アミノ−２−シアノ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートをｔ−ブチル４−（６−アミノ−３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートに置き換えて、製造化合物ＡＦのステップＡＦ２と同様に調製した。

ステップＡＧ４：表題化合物は、４−アミノ−５−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを５−クロロ−３−ニトロ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミンに置き換えて、製造化合物ＡＦのステップＡＦ３と同様に調製した。¹H-NMR (CD₃OD, 500 MHz): δ 8.38 (1H, s), 7.57-7.52(2H,m), 7.17-7.11(2H,m), 6.27 (1H, s), 3.80(3H,s), 3.37(4H,br. S), 3.25-3.19(4H,m), 2.53(3H,s). m/e(M+H): 463.1.

製造化合物ＡＨ
Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド

ステップＡＨ１：Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドは、実施例化合物５０に記載されるように調製した。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 11.56 (1 H, s), 8.56 (1 H, s), 8.29 (1 H, s), 7.99 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (1 H, dd, J=7.5, 1.8 Hz), 7.45 - 7.52 (1 H, m), 7.36 (2 H, d, J=8.5 Hz), 7.19 (1 H, s), 7.11 (1 H, t, J=7.5 Hz), 7.02 (1 H, d, J=8.3 Hz), 3.83 (5 H, s), 3.34 - 3.15 (4 H, m), 3.13 (3 H, s), 2.59 (5 H, s).

ステップＡＨ２：Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドは、実施例化合物１１７に記載されるように三臭化ホウ素で処理した。粗生成物（１４０ｍｇ）を、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の０．８Ｍトリフルオロ酢酸で室温にて終夜処理した。溶媒を減圧中で蒸発させ、該生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ）で精製して、５３ｍｇ（収率５５％）の表題化合物を得た。H¹-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (1 H, s), 8.36 (1 H, s), 7.98 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.41 (2 H, d, J=8.9 Hz), 3.48 - 3.53 (4 H, m), 3.42 - 3.48 (4 H, m), 3.08 (3 H, s).

製造化合物ＡＩ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート

ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロ−５−（ピペラジン−１−イル）アニリン，３ＴＦＡ（１２８ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ，製造化合物ＮのステップＮ２に記載されるように調製）およびＤＩＥＡ（０．１０６ｍＬ，０．６０７ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４７ｍＬ，０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（１０％エーテル／ＤＣＭ，Ｒｆ０．６）、５５ｍｇを得た（収率７０％）。
1H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.40 (1 H, s), 6.41 (1 H, s), 4.05 (2 H, br. s.), 3.54 - 3.63 (4 H, m), 2.88 - 2.98 (4 H, m), 1.49 (9 H, s).

製造化合物ＡＪ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロカルボニル）フェニルカルバメート

表題化合物は、製造化合物ＡＢと同様に調製した。

製造化合物ＡＫ
４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ベンゾイルクロリド

表題化合物は、製造化合物ＡＢと同様に調製した。

製造化合物ＡＬ
４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾイルクロリド

表題化合物は、製造化合物ＡＢと同様に調製した。

製造化合物ＡＭ
４−（ジメチルカルバモイル）ベンゾイルクロリド

ステップＡＭ１：ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−（メトキシカルボニル）安息香酸（１００ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２１１ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．２７８ｍＬ，０．５５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７７ｍＬ，０．５５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該混合物を室温で４時間攪拌した。蒸発させて溶媒を除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に溶解させ、ｗ／水（３ｘ）、食塩水で洗浄した。乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、４−（ジメチルカルバモイル）安息香酸メチル（１００ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ，収率８３％）を固形物として得た。¹H-NMR (CD₃OD_, 500 MHz): δ 8.10(1H, d, J=6.4Hz), 7.55 (1H,d, J=6.4Hz), 3.94 (3H,s), 3.13(3H,s), 2.99(3H, s). m/e (M+H): 208.1

ステップＡＭ２：ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の４−（ジメチルカルバモイル）安息香酸メチル（１００ｍｇ，０．４８３ｍｍｏｌ，上記製造からの粗生成物）の溶液に、ＬｉＯＨ（１ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１．５時間攪拌した。蒸発させて溶媒を除去した。残渣を水（３ｍｌ）中に溶解させ、ｗ／６ＭＨＣｌでｐＨ＝３まで中和し、ｗ／ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、４−（ジメチルカルバモイル）安息香酸（６４ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ，収率６５．２％）を固形物として得て、次の反応に直接使用した。

ステップＡＭ３：表題化合物は、製造化合物ＡＢと同様に、ステップＡＭ２の生成物から調製した。

製造化合物ＡＮ
４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾイルクロリド

表題化合物は、製造化合物ＡＢと同様に調製した。

製造化合物ＡＯ
４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ベンゾイルクロリド

表題化合物は、製造化合物Ｔと同様に調製した。

製造化合物ＡＰ
４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイルクロリド

表題化合物は、製造化合物ＡＢと同様に調製した。

実施例化合物１
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−メトキシベンズアミド

ＤＣＥ（１ｍＬ）中の（４−（５−アミノ−２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン（１６ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，製造化合物Ｌ）、４−メトキシベンゾイルクロリド（１２ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）およびＢＥＭＰ（１９ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。室温に冷まし、該混合物をピペリジン（０．３ｍｌ）で１時間処理し、減圧中で濃縮した。ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１５．７ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，収率７４．９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl_3, 500 MHz): δ11.54 (1H,s), 8.59 (1H,s), 8.28 (1H,s), 7.96(2H, d, J=8.85Hz), 7.59 (1H, d, J=7.63Hz), 7.50 (1H,t, J=8.53Hz), 7.13 (1H,t, J=8.53Hz), 7.04 (3H, m), 3.91 (3H, s), 3.83(2H, s), 3.82(3H, s), 3.53(2H,s), 3.27(2H, s), 3.18(2H, s), 2.59(3H, s). HPLC/MS (方法Ｉ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 606; R_t = 1.74 分.

実施例化合物２〜４０

実施例化合物２〜４０は、適当な酸クロリド製造化合物を４−メトキシベンゾイルクロリドに置き換えて、実施例化合物１と同様に合成した。

実施例化合物４３〜４６

実施例化合物４３〜４６は、製造化合物ＡＦを製造化合物Ｌに、適当な酸クロリド製造化合物を４−メトキシベンゾイルクロリドに置き換えて、実施例化合物１と同様に合成した。

実施例化合物４７
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド

アセトニトリル（３ｍｌ）中の（４−（５−アミノ−２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン（製造化合物Ｌ，２７ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）および４−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸（１８．９１ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリクロロホスフィン（１２．６６ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をマイクロ波リアクター中にて１５０℃で５０分間加熱した。室温に冷まし、水でクエンチし、蒸発させて溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に入れ、ｗ／ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、乾燥させ、蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド，ＴＦＡ（７．８ｍｇ，９．５８μｍｏｌ，２０．８０％の収率）を得た。¹H-NMR( 500MHz, CD3OD), δ: 11.59( s, 1H), 8.60(s,1H), 8.31(s,1H), 8.04(d, J= 9 Hz, 2H), 7.81-7.94(m, 2H), 7.61(dd, J= 7.5, 1.8Hz, 1H), 7.51(td, J=7.9, 1.8Hz, 1H), 7.14(t, J=7.5Hz, 1H), 7.04(d, J=8.0Hz, 1H), 3.98(t, J=7.2Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 3.35-3.21(m,8H), 2.76 (t, J=8.2Hz, 2H), 2.60(s, 3H), 2.31-2.23(m,2H). HPLC/MS (方法Ｆ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 659; R_t = 3.42 分.

実施例化合物４８
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド

実施例化合物４８は、４−（ピロリジン−１−イル）安息香酸を４−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸に置き換えて、実施例化合物４７と同様に調製した。HPLC/MS (方法Ｄ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 645; R_t = 2.12 分.

実施例化合物４９
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド

実施例化合物４９は、４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）安息香酸を４−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸に置き換えて、実施例化合物４７と同様に合成した。HPLC/MS (方法Ｄ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 673; R_t = 1.71 分.

実施例化合物５０
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド

実施例化合物５０は、４−（メチルスルホンアミド）安息香酸を４−（２−オキソピロリジン−１−イル）安息香酸に置き換えて、実施例化合物４７と同様に合成した。HPLC/MS (方法Ｈ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 669; R_t = 1.87 分.

実施例化合物５１〜６８

実施例化合物５１〜６８は、適当なアミン製造化合物を製造化合物Ｌに、適当な酸クロリド製造化合物を４−メトキシベンゾイルクロリドに置き換えて、実施例化合物１と同様に合成した。

実施例化合物６９
Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−（４−（５−（フルオロメチル）−３−（２−メトキシフェニル）イソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド

実施例化合物６９は、製造化合物Ｑを製造化合物Ｌに、および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾイルクロリドを４−メトキシベンゾイルクロリドに置き換えて、実施例化合物１と同様に合成した。HPLC/MS (方法Ｈ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 626; R_t = 2.02 分.

実施例化合物７０
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド

ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−（４−クロロ−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド，２ＴＦＡ（製造化合物Ｄ，３５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（製造化合物Ｏ，１５．４４ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５．３ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（０．０４８ｍＬ，０．２７７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で１０分間攪拌した。分取ＨＰＬＣで精製して、１４ｍｇ（３３％）の表題化合物を得た。HPLC/MS (方法ＳＺ６): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 618; R_t = 2.98 分.

実施例化合物７１〜７６

実施例化合物７１〜７６は、適当なヘテロ環製造化合物を製造化合物Ｄに置き換えて、実施例７０化合物と同様に調製した。

実施例化合物７７
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（５−メチル−３−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−メトキシベンズアミド

ステップ７７Ａ
（４−（５−アミノ−２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−（ナフタレン−１−イル）イソオキサゾール−４−イル）メタノン

ＤＣＭ（５ｍＬ）／ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（１−ナフチル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（３９４ｍｇ，１．５５８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）アニリン（４００ｍｇ，１．５５８ｍｍｏｌ，［El-Abadelah, M. M.; Nazer, M. Z.; El-Abadla, N. S.; Awadallah, A. M. Asian Journal of Chemistry 1999, 11(4), 1463-1468.］に記載されるように調製）、ＥＤＣ（４４８ｍｇ，２．３３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５７１ｍｇ，４．６７ｍｍｏｌ）の混合物を終夜攪拌した。

ステップ７７Ｂ
実施例化合物７７は、ステップ７７Ａからの生成物を製造化合物Ｌに置き換えて、実施例化合物１と同様に調製した。HPLC/MS (方法Ｊ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 626; R_t = 2.22 分.

実施例化合物７８
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（５−メチル−３−（ナフタレン−１−イル）イソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド

実施例化合物７８は、ステップ７７Ｂにおいてチアゾール−２−カルボニルクロリドをｐ−メトキシルベンゾイルクロリドに置き換えて、実施例化合物７７と同様に合成した。HPLC/MS (方法Ｊ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 603; R_t = 2.16 分.

実施例化合物７９
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド

ステップ７９Ａ
（４−（５−アミノ−２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン

ステップ７９Ａは、３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸を３−（１−ナフチル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸に置き換えて、ステップ７７Ａと同様に行った。

ステップ７９Ｂ
実施例化合物７９は、ステップ７９Ａからの生成物を製造化合物Ｌに、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾイルクロリドをｐ−メトキシベンゾイルクロリドに置き換えて、実施例化合物１と同様に合成した。HPLC/MS (方法Ｉ): (ES+) m/z (M+Na)⁺ = 629; R_t = 1.82 分.

実施例化合物８０〜８３

実施例化合物８０〜８３は、適当なヘテロ環製造化合物を３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸に、適当な市販品の酸クロリド化合物を４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾイルクロリドに置き換えて、実施例化合物７９と同様に合成した。

実施例化合物８４
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド

ステップ８４Ａ
Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド

Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミドは、製造化合物ＡＢを４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾイルクロリドに置き換えて、製造化合物Ｏと同様に調製した。

ステップ８４Ｂ
表題化合物は、製造化合物Ｊを製造化合物Ｄに置き換えて、実施例化合物７０と同様に調製した。HPLC/MS (方法Ｆ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 660; R_t = 3.24 分.

実施例化合物８５〜９９

実施例化合物８５〜９９は、ステップ８４Ａにおいて、適当な酸クロリド製造化合物を製造化合物ＡＢに置き換えて、実施例化合物８４と同様に調製した。

実施例化合物９８
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド

ステップ９８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート

アセトニトリル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（１０６ｍｇ，０．５６１ｍｍｏｌ）、ＢＥＭＰ（１５４ｍｇ，０．５６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却し、０．５ｍｌの水中のジメチルアミン（４０％）で２時間処理した。ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９４ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を得た。

ステップ９８Ｂ
Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−５−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートをＴＦＡ／ＤＣＭ（５０％）中で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を減圧中で終夜乾燥させた。

ステップ９８Ｃ
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（４４．７ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド（８５ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７８ｍｇ，０．６３９ｍｍｏｌ）の混合物を３時間攪拌した。ＨＰＬＣで精製し、続いてシリカカラムで精製して、表題化合物（２８ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を得た。¹H-NMR (CDCl_3, 500 MHz): δ11.62 (1H,s), 8.57 (1H,s), 8.31 (1H,s), 8.06(2H, d, J=8.24Hz), 7.81 (1H,d, J=7.24Hz), ), 7.69 (2H, d, J=7.93Hz), 7.43 (1H,t, J=8.24Hz), 7.13 (1H,t, J=7.32Hz), 7.01(1H,d,J=7.24Hz), 4.28 (2H, s), 4.20 (2H, s), 3.94(2H, m), 3.83(3H, s), 3.25(4H,s), 2.83(6H, s), 2.68(2H,m). HPLC/MS (方法Ｊ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 633; R_t = 1.52 分.

実施例化合物９９
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）ベンズアミド

表題化合物は、ステップ９８Ａにおいてアゼチジンをジメチルアミンに置き換えて、実施例化合物９８と同様に合成した。HPLC/MS (方法Ｍ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 645; R_t = 1.36 分.

実施例化合物１００〜１０６

実施例化合物１００〜１０６は、適当な酸クロリド製造化合物を製造化合物ＡＢに、適当なヘテロ環製造化合物を製造化合物Ｊに置き換えて、実施例化合物８４と同様に調製した。

実施例化合物１０７
Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−（４−（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド

ステップ１０７Ａ

（４−（５−アミノ−２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メタノンは、ステップＭ５において３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸を３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸に置き換えて、製造化合物Ｍと同様に調製した。

ステップ１０７Ｂ
表題化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンゾイルクロリドをｐ−メトキシベンゾイルクロリドに置き換えて、実施例化合物１と同様に調製した。
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ 7.89 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.59 - 7.63 (1 H, m), 7.46 - 7.58 (5 H, m), 6.87 (2 H, d, J=9.0 Hz), 3.74 (2 H, br. s.), 3.40 (2 H, br. s.), 3.09 (6 H, s), 2.93 (2 H, br. s.), 2.58 (3 H, s), 2.43 (2 H, br. s.). HPLC/MS (方法Ｈ): (ES+) m/z (M+Na)⁺ = 612; R_t = 2.12 分.

実施例化合物１０８
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド

ＤＣＥ（１ｍＬ）中の製造化合物Ｌ（２０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（１６ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）、ＢＥＭＰ（２３ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．２ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、ジメチルアミン（０．３ｍＬ，水中で５０％）で処理し、３時間攪拌した。ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をそのＴＦＡ塩（２０．６ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，収率６４．４％）として得た。¹H-NMR (CD₃OD_, 500 MHz): δ8.26 (1H,s), 8.25 (1H,s), 8.12(2H, d, J=8.24Hz), 7.74 (1H, d, J=8.24 Hz), 7.54 (2H,m), 7.16 (2H,m), 7.04 (3H, m), 4.45 (2H, s), 3.82(3H, s), 3.80(2H, s), 3.31(4H,s), 3.15 (2H, s), 2.91(6H, s), 2.55(3H, s). HPLC/MS (方法Ｍ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 634; R_t = 1.39 分.

実施例化合物１０９
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（（メチルアミノ）メチル）ベンズアミド

表題化合物は、メチルアミンをジメチルアミンに置き換えて、実施例化合物１０８と同様に調製した。HPLC/MS (方法Ｍ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 619; R_t = 1.33 分.

実施例化合物１１０
４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−３−フルオロベンズアミド

ＤＣＥ（１ｍＬ）中の製造化合物Ｌ（１２ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（２２．４５ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）、ＢＥＭＰ（３４．９ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．１１ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱した。反応混合液を冷まし、アゼチジン（７２．６ｍｇ，１．２７１ｍｍｏｌ）で終夜処理した。ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た（４．５ｍｇ，５．７８μｍｏｌ，２２．７３％収率）。
¹H-NMR (CDCl_3, 500 MHz): δ11.47 (1H,s), 8.56 (1H,s), 8.28 (1H,s), 7.61(3H, m), 7.50 (1H,t, J=8.85Hz), 7.13 (1H,t, J=7.32Hz), 7.03 (1H,d, J=8.24Hz), 6.47(1H, t,J=8.85), 4.17 (4H, t, J=9.2Hz), 3.83(2H, s), 3.82(3H, s), 3.35(2H,s), 3.27(2H, s), 3.17(2H, s), 2.59(3H, s), 2.45(2H,m). HPLC/MS (方法Ｊ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 649; R_t = 2.26 分.

実施例化合物１１１
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−３−フルオロベンズアミド

表題化合物は、ジメチルアミンをアゼチジンに置き換えて、実施例化合物１１０と同様に調製した。HPLC/MS (方法Ｍ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 637; R_t = 2.18 分.

実施例化合物１１２
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−２，５−ジフルオロベンズアミド

表題化合物は、３，４，６−トリフルオロベンゾイルクロリドを３，４−ジフルオロベンゾイルクロリドに、ジメチルアミンをアゼチジンに置き換えて、実施例化合物１１０と同様に調製した。HPLC/MS (方法Ｊ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 655; R_t = 2.25 分.

実施例化合物１１３
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−２，５−ジフルオロ−４−（メチルアミノ）ベンズアミド

表題化合物は、メチルアミンをジメチルアミンに置き換えて、実施例化合物１１２と同様に調製した。HPLC/MS (方法Ｊ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 641; R_t = 2.17 分.

実施例化合物１１４
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−２，５−ジフルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド

表題化合物は、ピロリジンをジメチルアミンに置き換えて、実施例化合物１１２と同様に調製した。HPLC/MS (方法Ｊ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 681; R_t = 2.37 分.

実施例化合物１１５
Ｎ−（４−クロロ−２−ホルミル−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド

ステップ１１５Ａ

２−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチル（１．２６ｇ）を、製造化合物ＭのステップＭ１に記載されるようにＢｏｃで保護して、０．８６ｇの４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸メチルを得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 10.32 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 2.0 Hz), 3.92 (3H, s), 1.54 (9H, s).

ステップ１１５Ｂ

トルエン（４ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸メチル（０．６２ｇ，１．８７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．３５０ｇ，１．８７８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０４５ｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８３５ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）の混合物中にて窒素で１０分間泡立て、続いてジアセトキシパラジウム（０．０１３ｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１１０℃で２時間攪拌した。反応混合液を室温に冷ました。水および酢酸エチル（３０ｍＬ／３０ｍＬ）を加えた。二層を分液漏斗で分離した。水層を３０ｍＬの酢酸エチルで１回より多く抽出した。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（１％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ，Ｒｆ０．４４）、０．５６ｇ（収率６９％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 10.48 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.46 (1H, dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.5 Hz), 3.86 (3H, s), 3.57 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.36 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.53 (9H, s), 1.49 (9H, s).

ステップ１１５Ｃ

−７８℃でＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ，０．８２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０６４ｍＬ，０．８２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃に温め、続いてＮＣＳ（１１０ｍｇ，０．８２７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．０００ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（２％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ，Ｒｆ０．５０）、１５０ｍｇ（収率７７％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 10.31 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.98 (1H, s), 3.90 (3H, s), 3.61 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.14 (4H, t, J = 4.8 Hz), 1.53 (9H, s), 1.49 (9H, s).

ステップ１１５Ｄ

ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．４ｍＬ，５．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧中で蒸発させて、８９ｍｇの２−アミノ−５−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸メチルを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳにより、MS (ESI+) (m/z) 270 ([M + H]⁺)が示された。

ステップ１１５Ｅ

３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸および２−アミノ−５−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル（ＴＦＡ塩）を、製造化合物Ｍに記載の条件下でカップリングさせて、２−アミノ−５−クロロ−４−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチルを得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.82 (1H, s), 7.60-7.47 (2H, m), 7.13-6.97 (2H, m), 6.01 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.25 (2H, s), 2.99 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.42 (2H, s).

ステップ１１５Ｆ

ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロ−４−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル（２７．５ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ベンゾイルクロリド（５２．１ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．６９３ｍｇ，５．６７μｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（７８ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）の反応混合液を８０℃で６時間攪拌した。該生成物を分取ＨＰＬＣで精製して（０．１％ＴＦＡＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ）、２５ｍｇ（収率４９％）の５−クロロ−２−（４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）−４−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチルを得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 12.06 (1H,s), 8.53 (1H, s), 8.05-7.99 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 1.5 Hz), 7.53-7.46 (1H, m), 7.15-6.99 (4H, m), 3.95 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.28 (2H, s), 3.15 (6H, s), 2.59 (3H, s).

ステップ１１５Ｇ

室温でＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−クロロ−２−（４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）−４−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル（１０８ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３２．３ｍｇ，０．８５４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を４０℃で２時間攪拌した。該生成物を分取ＨＰＬＣで精製して（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ−１０ｎＭ酢酸アンモニウム）、９０ｍｇ（収率８１％）のＮ−（４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミドを得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 9.39 (1H,s), 8.03 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 1.8 Hz), 7.52-7.45 (1H, m), 7.14 (1H, s),7.11-6.99 (2H, m), 6.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.71 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.23 (2H, s), 2.97 (2H, s), 3.07 (6H, s), 2.57 (3H, s), 2.46 (2H, s).

ステップ１１５Ｈ
ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（６０ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液を、８ｍＬバイアル内のＰＣＣ（３００ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合液を室温で４０分間攪拌した。塩基性アルミナ上のＰＣＣを濾過により除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ，２０％グラジエント〜４０％，Ｒｆ０．６６）、１１．０ｍｇの表題化合物を得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 12.00 (1H,s), 9.77 (1H, s), 8.58 (1H, s), 7.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61-7.56 (2H, m), 7.52-7.45 (1H, m), 7.15-6.99 (2H, m), 6.77 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.83 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.26 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.09 (6H, s), 2.59 (3H, s). HPLC/MS (方法Ｈ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 602; R_t = 2.07 分.

実施例化合物１１６
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−２−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド

ＤＭＦ（１．２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．２４０ｍＬ）およびＤＣＭ（０．２４０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−２−ホルミル−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（実施例化合物１１５，７．７ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６μＬ，０．０２６ｍｍｏｌ）の反応混合液を室温で終夜攪拌した。該生成物を分取ＨＰＬＣで精製して（１０ｍＭＮＨ₄ＯＡｃＡｃＣＮ／Ｈ₂Ｏ）、２．７ｍｇの表題化合物を得た。¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 11.46 (1 H, br. s.), 8.48 (1 H, s), 8.31 (1 H, s), 7.87 (2 H, d, J=9.0 Hz), 7.58 (1 H, s), 7.55 - 7.44 (2 H, m), 7.18 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.10 (1 H, t, J=7.5 Hz), 6.81 (2 H, d, J=9.0 Hz), 3.75 (3 H, s), 3.03 (6 H, s). HPLC/MS (方法Ｈ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 617; R_t = 1.98 分.

実施例化合物１１７
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド

−７８℃で７ｍＬのＤＣＭ中のＮ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（実施例化合物１４，５０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）に、０．２４ｍＬのＤＣＭ中の１．０Ｍ三臭化ホウ素を加えた。該溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧中で蒸発させ、該生成物を分取ＨＰＬＣで精製して（アセトニトリル／水，１０ｍＭＮＨ₄ＯＡｃ）、４２ｍｇの表題化合物を得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 11.52 (1H,s), 8.70 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.45-7.33 (2H, m), 7.15-7.07 (1H, m), 7.04-6.95 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.07-4.00 (2H, m), 3.38 (4H, s), 3.12 (6H, s), 2.99 (2H, s), 2.57 (3H, s). HPLC/MS (方法Ｇ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 605; R_t = 2.29 分.

実施例化合物１１８
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−エトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド

０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（実施例化合物１１７，１７ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、エタノール（２．４６１μＬ，０．０４２ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（１０．４０μＬ，０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（８．１９μＬ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合液を０℃で３分間、続いて室温で終夜攪拌した。該溶媒を減圧中で蒸発させた。該生成物を分取ＨＰＬＣで精製して（０．１％ＴＦＡ，ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ）、６ｍｇの表題化合物を得た。¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 11.48 (1H,s), 8.61 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.58-7.43 (2H, m), 7.14-6.98 (2H, m), 6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.79 (2H, s), 3.25-3.12 (4H, m), 3.10 (6H, s), 2.60 (3H, s), 2.47 (2H, s). HPLC/MS (方法Ｂ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 633; R_t = 2.94 分.

実施例化合物１１９
Ｎ−（５−（４−（３−（２−ブトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−クロロ−２−ニトロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド

表題化合物は、ｎ−ブタノールをエタノールに置き換えて、実施例化合物１１８と同様に合成した。HPLC/MS (方法Ｂ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 647; R_t = 3.14 分.

実施例化合物１２０
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ブロモフェニル）−４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ベンズアミド

ステップ１２０Ａ
Ｎ−（４−クロロ−２−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ベンズアミド

Ｎ−（４−クロロ−２−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ベンズアミドは、製造化合物ＡＩをステップＯ１からの生成物に、製造化合物Ｗを４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾイルクロリドに置き換えて、製造化合物Ｏと同様に調製した。

ステップ１２０Ｂ
表題化合物は、製造化合物Ｊを製造化合物Ｄに置き換えて、実施例化合物７０と同様に調製した。HPLC/MS (方法Ｊ): (ES+) m/z (M+Na)⁺ = 730; R_t = 1.75 分.

実施例化合物１２１
Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−５−（４−（４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド

表題化合物は、ステップ１２０Ａにおいて製造化合物Ｙを製造化合物Ｗに置き換えて、実施例化合物１２０と同様に調製した。HPLC/MS (方法Ｊ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 678; R_t = 1.77 分.

実施例化合物１２２
Ｎ−（４−シアノ−５−（４−（４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド

ステップ１２２Ａ
Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド

Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミドは、製造化合物ＡＧのステップＡＧ２からの生成物をステップＯ１からの生成物に、製造化合物ＡＢをＮ，Ｎ−ジメチルベンゾイルクロリドに置き換えて、製造化合物Ｏと同様に調製した。

ステップ１２２Ｂ
表題化合物は、製造化合物Ｊを製造化合物Ｄに置き換えて、実施例化合物７０と同様に調製した。HPLC/MS (方法Ｆ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 651; R_t = 2.93 分.

実施例化合物１２３〜１２４

実施例化合物１２３〜１２４は、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾイルクロリドを製造化合物ＡＢに、適当なヘテロ環製造化合物を製造化合物Ｊに置き換えて、実施例化合物１２２と同様に調製した。

実施例化合物１２５
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−メトキシフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ビニルフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド

表題化合物は、製造化合物Ｓを製造化合物Ｏに、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾイルクロリドを４−メトキシベンゾイルクロリドに置き換えて、実施例化合物１と同様に合成した。HPLC/MS (方法Ｈ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 600; R_t = 1.88 分.

実施例化合物１２６
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド

表題化合物は、製造化合物ＡＨを製造化合物Ｏに、製造化合物Ｅを製造化合物Ｄに置き換えて、実施例化合物７０と同様に調製した。HPLC/MS (方法Ｈ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 670; R_t = 1.76 分.

実施例化合物１２７
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド

表題化合物は、製造化合物Ｊを製造化合物Ｅに置き換えて、実施例化合物１２６と同様に調製した。HPLC/MS (方法Ｈ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 669; R_t = 1.82 分.

実施例化合物１２８
Ｎ−（４−クロロ−５−（４−（４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド

表題化合物は、ステップ８４Ａにおいてチアゾール−２−カルボニルクロリドを製造化合物ＡＢに置き換えて、実施例化合物８４と同様に調製した。HPLC/MS (方法Ｊ): (ES+) m/z (M+H)⁺ = 583; R_t = 1.91 分.

材料および方法
細胞およびウイルス
メイディン・ダービー・イヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞およびインフルエンザＡ／ＷＳＮ／３３は、ＡＴＣＣから入手した。インフルエンザＡ／ソロモン諸島（Solomon Islands）／３／０６およびインフルエンザＡ／ブリスバン／１０／２００７は、ＣＤＣから入手した。

化合物
１００ｘの最終試験濃度の試験化合物は、３回のステップでＤＭＳＯ中にて順次希釈した。１μｌの希釈化合物を９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。

抗ウイルスアッセイ
抗ウイルスアッセイについて、ＭＤＣＫ細胞を１ｍｌあたり４．５ｘ１０⁵細胞でアッセイ培地（ペニシリン／ストレプトマイシンと、０．１２５％ＢＡ（ウシアルブミン）および１μｇ／ｍｌＴＰＣＫで処理したトリプシンを含有するＭＥＭ）中に再懸濁させた。ウイルスを１細胞あたり０．００１プラーク形成単位（plaque forming unit）の最終感染多重度（ＭＯＩ）で加え、１００μｌを９６ウェルプレート（１μｌの化合物／ウェル）の各ウェルに加えた。細胞毒性アッセイについては、細胞のみをアッセイプレートに加えた。感染４８時間後、阻害剤の存在中でのウイルスの複製は、クエンチ基質の２’−（４−メチルウンベリフェリル（methylunbelliferyl））−α−Ｄ−Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＭＵＮＡＮＡ）の活性を介したウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）活性を測定することによって調べた。５ｘ基質溶液を加えて、１００μＭＭＵＮＡＮＡ、５０ｍＭＭＥＳ、２ｍＭＣａＣｌ₂および０．２５％ＮＰ−４０の最終濃度を得た。３７℃で３０分間インキュベートし、プレートを３６０ｎｍの励起および４６０ｎｍの発光で蛍光プレートリーダー装置にて読み取った。細胞毒性は、処理した細胞のクリスタルバイオレット染色により確認した。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、２０％メタノール中の０．５％クリスタルバイオレットで２０分間染色し、水で洗浄し、空気乾燥させた。５０μｌのメタノールを各ウェルに加えて、クリスタルバイオレットを溶解させ、５０μｌのＰＢＳを加え、吸光度を５４０ｎＭで読み取った。

文献
Chen J, Deng YM. 2009. Influenza virus antigenic variation, host antibody production and new approach to control epidemic. Virol J. Mar 13;6:30.
Deyde VM, Sheu TG, Trujillo AA, Okomo-Adhiambo M, Garten R, Klimov AI, Gubareva LV. 2010. Detection of molecular markers of drug resistance in 2009 pandemic influenza A (H1N1) viruses by pyrosequencing. Antimicrob Agents Chemother. Mar;54(3):1102-10.
Moscona A. 2009. Global transmission of oseltamivir-resistant influenza. N Engl J Med. Mar 5;360(10):953-6.
Soepandi PZ, Burhan E, Mangunnegoro H, Nawas A, Aditama TY, Partakusuma L, Isbaniah F, Malik S, Benamore R, Baird JK, Taylor WR. 2010. Clinical course of H5N1 avian influenza in patients at the Persahabatan Hospital, Jakarta, Indonesia, 2005-2008. Chest 09-2644.
Zimmer SM, Burke DS. 2009. Historical perspective--Emergence of influenza A (H1N1) viruses. N Engl J Med. Jul 16;361(3):279-85.

活性の表１

表の意味：＋＝ＥＣ₅₀＜１０μＭ；＋＋＝ＥＣ₅₀＜１μＭ；＋＋＋＝ＥＣ₅₀＜０．１μＭ

活性の表２

前記説明は、単なる例示であって、決して、本発明の範囲または基本原理を限定するものと理解されるべきではない。実際、本は明細書に示され、記載される発明に加えて、本発明の様々な改変は、下記の実施例および上記の説明から当業者にとって明らかである。このような改変はまた、特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとされる。

Claims

式Ｉ：

（Ｉ）
［式中、
Ｈｅｔは、−Ａｒ基に隣接するか、または−Ａｒ基の結合点に隣接する−Ｎ、−Ｏまたは−Ｓを有する５または６員ヘテロ環であり；
Ａｒは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒは、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｆまたは−ＣＨ＝ＣＨ₂であり；
Ｗは、−ＮＯ₂、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨ₂または−ＣＮであり；
Ｘは、−Ｃｌ、−ＣＨ₃または−ＣＮであり；
Ｙは、−ＣＨまたは−Ｎであり；ならびに
Ｚは、置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆アルキル、置換されていてもよいＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ＯＲ¹またはＮＨＲ¹であって、Ｒ¹は、Ｈ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆アルキルおよび置換されていてもよいＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルの群から選択されるものである］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｈｅｔが、

の群から選択されるものである、請求項１に記載の化合物。
Ｈｅｔが、−Ａｒ基の結合点に隣接する−Ｎを有する５または６員ヘテロ環である、請求項２に記載の化合物。
Ａｒが、

［式中、
Ｌは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり；
Ｍは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり；
Ｕは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり；
Ｘ₁は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、ＳまたはＣＨ₂であり；ならびに
Ｙ₁は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、ＳまたはＣＨ₂である］
の群から選択されるものである、請求項１に記載の化合物。
Ａｒが、フェニルである、請求項４に記載の化合物。
Ａｒが、メトキシまたはヒドロキシルで置換されたフェニルである、請求項５に記載の化合物。
Ｗが、−ＮＯ₂、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
Ｘが、−Ｃｌまたは−ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
Ｙが、−ＣＨまたは−Ｎであり、Ａｒが、メトキシまたはヒドロキシルで置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
Ｚが、

［式中、
Ｌは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり；
Ｍは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり；
Ｕは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり；
Ｘ₁は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、ＳまたはＣＨ₂であり；
Ｘ₂は、ＮまたはＣＨであり；ならびに
Ｙ₁は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、ＳまたはＣＨ₂である］
の群から選択される、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
Ｚが、置換フェニルである、請求項１０に記載の化合物。
前記フェニルが、窒素含有成分で置換されている、請求項１１に記載の化合物。
Ｒが、−ＣＨ₃または−ＣＨ₂Ｆである、請求項１に記載の化合物。
Ｈｅｔが、

の群から選択されるものである、請求項２に記載の化合物。
Ａｒが、

の群から選択されるものである、請求項４に記載の化合物。
Ｗが、−ＮＯ₂、−Ｃｌまたは−Ｂｒである、請求項７に記載の化合物。
Ｘが、−Ｃｌである、請求項８に記載の化合物。
Ｙが、−ＣＨまたは−Ｎである、請求項９に記載の化合物。
Ｒが、−ＣＨ₃である、請求項１３に記載の化合物。
Ｈｅｔが、

の群から選択されるものである、請求項１４に記載の化合物。
Ａｒが、

の群から選択されるものである、請求項１５に記載の化合物。
Ａｒが、フェニルである、請求項２１に記載の化合物。
Ａｒが、メトキシまたはヒドロキシで置換されたフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
Ｗが、−ＮＯ₂または−Ｂｒである、請求項１６に記載の化合物。
Ｙが、−ＣＨである、請求項１８に記載の化合物。
からなる群から選択される化合物。
抗ウイルス有効量の１つまたはそれ以上の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物を、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物および１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、インフルエンザウイルスに感染した哺乳類の治療剤。