JP2018065817A

JP2018065817A - 抗ウイルス活性を有するメタンチオン化合物

Info

Publication number: JP2018065817A
Application number: JP2017216649A
Authority: JP
Inventors: ホマン，モハメド; Homman Mohammed; キンギ，ンガリタ; Kingi Ngarita; ベリマン，ヤン; Bergman Jan; ベリ，ロベルト; Berg Robert
Original assignee: Vironova Influenza AB
Current assignee: Vironova Influenza AB
Priority date: 2012-05-18
Filing date: 2017-11-09
Publication date: 2018-04-26
Also published as: BR112014028632A8; BR112014028632A2; KR102092207B1; CA2879816C; JP6484168B2; ES2657942T3; NZ702073A; IN2014DN10658A; EA029044B1; EP2870141A1; IL235742A0; KR20150012289A; MX2014014007A; CA2879816A1; MY169094A; SG11201407703QA; BR112014028632B1; US20150133468A1; CL2014003116A1; MX356846B

Abstract

【課題】ウイルス感染症、特にインフルエンザ感染症を効果的に治療又は予防する抗ウイルス化合物、これらの化合物を含有する製剤、該化合物を作製する方法、及び該化合物を使用する方法の提供。【解決手段】好ましくは下記式で例示される（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジンメタンチオン化合物、及びそれを含有する製剤。【効果】ウイルス感染症、特にインフルエンザ感染症を効果的に治療又は予防する抗ウイルス化合物、これらの化合物を含有する製剤、該化合物を作製する方法、及び該化合物を使用する方法が提供できる。【選択図】なし

Description

本発明は、抗ウイルス活性を特にインフルエンザウイルスに対して有するチオ誘導体に、そのような化合物を含んでなる組成物に、そしてこれらの誘導体を製造する方法とそれらを使用する方法に関する。

本発明に至る研究は、欧州連合第７次研究枠組み計画（ＦＰ７／２００７−２０１３）より委託研究契約番号：２５９９７２の下で資金提供を受けた。

インフルエンザは、オルトミクソウイルス科のＲＮＡウイルスによって引き起こされる。インフルエンザウイルスは、核タンパク質とマトリックスタンパク質における抗原性の差異に基づいて、３つの型（Ａ、Ｂ、及びＣ）へ分類することができる。インフルエンザＡウイルスは、哺乳動物（例、ヒト、ブタ、フェレット、ウマ）と鳥類に対して強病原性であって、全世界で重大な健康への懸念を招いている。１９００年以来、５千万を超える人々がインフルエンザで亡くなっている。

ＷＯ２０１１／０１５０３７として公開された、国際特許出願番号：ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／００１１８７は、特にインフルエンザウイルスに対して抗ウイルス活性を示す化合物へ向けられている。１つの態様において、該化合物は、ピペラジン環とイソオキサゾール環を含有して１以上の置換基で置換されていてもよい、複素環式アミドである。１つの態様において、その出願において記載された化合物は、式：

［式中、Ｘ、Ｙ、及びＺは、独立して、非存在であるか又は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ_１２）−、−Ｃ（Ｒ_１３）＝Ｃ（Ｒ_１４）−、及び−Ｃ（Ｒ_１５Ｒ_１６）_ｎ−からなる群より選択され、ｎ、ｇ、及びｍは、独立して、０〜６であり；ＱとＴは、窒素又はＣＲ_１７より独立して選択され；そしてＲ_１〜Ｒ_１７は、水素、ハロ、ヒドロキシル、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル、直鎖又は分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルキニル、又は直鎖及び分岐鎖Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、アジド、シアノ、ニトロ、ニトリル、イソニトリル、アミド、カルボキシレート、尿素、グアニジン、イソシアネート、イソチオシアネート、及びチオエステルより独立して選択される］によって表される。

ＷＯ／２０１２／０４４５３１として公開された、国際特許出願番号：ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５２９６５は、インフルエンザウイルスの予防及び治療用の組成物に有用な、式：

［式中、Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ、又はＳがＡｒ置換基の隣りにあるか又はＡｒ置換基の付加点の隣りにある、５若しくは６員の複素環であり；Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒは、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、又はＣＨ＝ＣＨ_２であり；Ｖは、Ｈ、ＣＨ_３、又は＝Ｏであり；Ｗは、ＮＯ_２、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_２ＯＨ、又はＣＮであり；Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、又はＣＮであり；Ｙは、ＣＨ又はＮであり；そしてＺは、ＣＨ又はＮである］の化合物を開示する。

ウイルス感染症、特にインフルエンザウイルスによる感染症のより優れた治療への喫緊のニーズが依然として残っている。故に、ウイルス感染症、特にインフルエンザ感染症を効果的に治療又は予防するさらなる抗ウイルス化合物、これらの化合物を含有する製剤、該化合物を作製する方法、及び該化合物を使用する方法を提供することが本発明の目的である。

第一の側面では、式（Ｉ）：

［式中：
Ｕは、Ｃ又はＮであり；
Ｗは、Ｃ又はＮであり；
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、Ｏ、又はＮＨであり；
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、Ｏ、又はＮＨであり；
Ｚは、Ｃ又はＮであり；
環Ａ：

は、６員のアリール又はヘテロアリールであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｐは、０〜３の整数であり；
それぞれのＲ^１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；ＯＨ；ハロゲン；及
びＲ^５Ｒ^６Ｎより独立して選択され；
Ｒ^２は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
それぞれのＲ^３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルより独立して選択され；
それぞれのＲ^４は、ＮＯ_２；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシより独立して選択され；
Ｒ^５とＲ^６は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより独立して選択され；
ここでどのアルキルも、１個又は数個のハロゲン原子で置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。

別の側面では、本明細書の上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物を、療法における使用に、例えば、インフルエンザウイルスによる感染症のようなウイルス感染症の治療における使用に提供する。

なお別の側面では、本明細書の上記に定義されるような化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含んでなる、医薬組成物を提供する。

なお別の態様では、本明細書の上記に定義されるような医薬組成物を、インフルエンザウイルスによる感染症のようなウイルス感染症の治療における使用に提供する。
別の側面では、式（Ｉ）：

は、６員のアリール又はヘテロアリールであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｐは、０〜３の整数であり；
それぞれのＲ^１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；ＯＨ；ハロゲン；及びＲ^５Ｒ^６Ｎより独立して選択され；
Ｒ^２は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
それぞれのＲ^３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルより独立して選択され；
それぞれのＲ^４は、ＮＯ_２；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシより独立して選択され；
それぞれのＲ^５とＲ^６は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより独立して選択され；
ここでどのアルキルも、１個又は数個のハロゲン原子で置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供し；
該方法は、式（ＩＩ）：

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｗ、環Ａ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、本明細書の上記に定義される通りである］の化合物を硫化剤としてのＰ_２Ｓ_５・２Ｃ_５Ｈ_５Ｎと液体溶媒媒体中で反応させる工程を含んでなり；そして、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩を製造する工程を含んでもよい。

図面１は、（Ａ）テキサス（Texas）インフルエンザウイルス、（Ｂ）Ｈ１Ｎ１インフルエンザウイルス、及び（Ｃ）小疱性口内炎ウイルスに関して実施した阻害実験を示す棒グラフ図である。図面２は、（Ａ）テキサスインフルエンザウイルス、（Ｂ）Ｈ１Ｎ１インフルエンザウイルスに関して実施した阻害実験を示す棒グラフ図である。

他に示さなければ、又は文脈から明らかでなければ、本明細書において言及されるどのアルキル基も、分岐鎖又は非分岐鎖であってよい。このことは、アルコキシ基のような部分に存在する場合の前記基にも適用される。

本明細書に利用する「アルキル」という用語は、単独で、又は別の基の一部として、他に特定されなければ、１、２、３、４、５、又は６個の炭素を直鎖（normal chain）中に含有する、非環式の直鎖又は分岐鎖アルキル鎖の残基を意味し、これには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシルが含まれる。分岐鎖残基の例は、言及されない可能な異性体のいずれも除外せずに、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、３−メチルペンチル、等である。

他に示さなければ、又は文脈から明らかでなければ、「どのアルキルも１個又は数個のハロゲン原子で置換されていてもよい」という表現において、「どのアルキル」への言及には、Ｒ^３におけるように、残基それ自体を構成するアルキルも、ある官能基（例、アルコキシ残基）の一部であるアルキルも含まれる。

他に示さなければ、又は文脈から明らかでなければ、「Ｃ１−Ｃ６アルキル部分」は、アルキル残基それ自体、又はある官能基（例、アルコキシ残基）の一部であるアルキル残基を意味する。

「６員アリール」という用語は、フェニルを意味する。
「６員ヘテロアリール」という用語は、その環中に６個の原子を含有して、そのうちの少なくとも１個（例、１〜３個、又は１〜２個、例えば、１個）がヘテロ原子（例、Ｎ）である芳香族環を意味する。６員ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、及びトリアジニルである。

「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味し、ここで好ましいハロゲン残基は、フルオロとクロロである。
アルコキシという用語は、

［式中、Ｒは、アルキル部分である］タイプの残基を意味する。
ニトロという用語は、残基：−ＮＯ_２を意味する。
インフルエンザウイルスという用語は、本明細書に使用するように、哺乳動物のインフルエンザウイルス、例えば、哺乳動物インフルエンザＡウイルス（例、Ｈ３Ｎ２、ＨｌＮｌ、Ｈ２Ｎ２、Ｈ７Ｎ７）とＨ５Ｎ１（トリインフルエンザウイルス）の株とその変異株を概して意味する。

式（Ｉ）の化合物において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｕ、及びＷを含有する５員環（「５−環」）は、式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｕは、Ｃ又はＮであり；
Ｗは、Ｃ又はＮであり；
Ｘは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、又はＯであり；
Ｙは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、又はＯであり；そして
Ｚは、Ｃ又はＮである］によって表され得る芳香族複素環である。

式（Ｉ）の化合物のいくつかの態様では、ＵがＣである。式（Ｉ）の化合物の他の態様では、ＵがＮである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの態様では、ＷがＣである。式（Ｉ）の化合物の他の態様では、ＷがＮである。

式（Ｉ）の化合物のいくつかの態様では、ＺがＣである。式（Ｉ）の化合物の他の態様では、ＺがＮである。
例えば、式（Ｉ）の化合物のいくつかの態様では、ＵがＣであり、ＷがＣであり、そしてＺがＣ又はＮである；そしていくつかの他の態様では、ＵがＣであり、ＷがＣ又はＮであり、そしてＺがＣである。

なお他の態様では、Ｕ、Ｗ、及びＺがすべてＣである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの態様では、Ｘが、Ｎ、ＮＨ、又はＯである；例えば、Ｘ
がＮＨ又はＯである；又はＸがＯである。いくつかの他の態様では、ＸがＮＨ又はＮである、例えば、ＸがＮである。いくつかの態様では、ＸがＮＨである。

式（Ｉ）の化合物のいくつかの態様では、Ｙが、Ｎ、ＮＨ、又はＯである；例えば、ＹがＮＨ又はＯである；又はＹがＯである。いくつかの他の態様では、ＹがＮＨ又はＮである、例えば、ＹがＮである。いくつかの態様では、ＹがＮＨである。

式（ＩＩＩ）の環は、以下の選択肢のいずれにも対応し得る：

［５−環が式（ＩＩＩａ）の環である場合、Ｘは、ＮＨ又はＯであり；そしてＹは、Ｎ又はＣＨである。
５−環が式（ＩＩＩｂ）の環である場合、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；そしてＹは、ＮＨ又はＯである。

５−環が式（ＩＩＩｃ）の環である場合、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；そしてＹは、Ｎ又はＣＨである。
５−環が式（ＩＩＩｄ）の環である場合、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；そしてＹは、Ｎ又はＣＨである。

５−環が式（ＩＩＩｅ）の環である場合、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；そしてＹは、Ｎ又はＣＨである］。
いくつかの態様では、５−環が式（ＩＩＩａ）の環であって、このとき式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：

［式中、Ｘは、ＮＨ又はＯであり；Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；そして
ｎ、ｍ、ｐ、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、本明細書の上記に定義される通りである］によって表され得る。

式（Ｉａ）の化合物のいくつかの態様では、ＸがＮＨ又はＯであって、ＹがＮである；例えば、ＸがＮＨであってＹがＮである；又は、ＸがＯであってＹがＮである。
いくつかの態様では、５−環が式（ＩＩＩｂ）の環であって、このとき式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：

［式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；Ｙは、ＮＨ又はＯであり；そして
ｎ、ｍ、ｐ、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、本明細書に定義される通りである］によって表され得る。

式（Ｉｂ）の化合物のいくつかの態様では、ＸがＮであって、ＹがＮＨ又はＯである；例えば、ＸがＮであってＹがＮＨである；又はＸがＮであってＹがＯである。
いくつかの態様では、５−環が式（ＩＩＩｃ）の環であって、このとき式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：

［式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；そして
ｎ、ｍ、ｐ、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、本明細書の上記に定義される通りである］によって表され得る。

式（Ｉｃ）の化合物のいくつかの態様では、ＸがＮであって、ＹがＮ又はＣＨである；例えば、ＸがＮであってＹがＮである；又はＸがＮであってＹがＣＨである。
いくつかの態様では、５−環が式（ＩＩＩｄ）の環であって、このとき式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）：

式（Ｉｄ）の化合物のいくつかの態様では、ＸがＮであって、ＹがＮ又はＣＨである；例えば、ＸがＮであってＹがＮである；又はＸがＮであってＹがＣＨである。
いくつかの態様では、５−環が式（ＩＩＩｅ）の環であって、このとき式（Ｉ）の化合
物は、式（Ｉｅ）：

式（Ｉｅ）の化合物のいくつかの態様では、ＸがＮであって、ＹがＮ又はＣＨである；例えば、ＸがＮであってＹがＮである；又はＸがＮであってＹがＣＨである。
いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物である。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物である。
いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物である。

いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物である場合、ＸとＹがともにＮであって；そしてＷがＣであってＺがＮである；又はＷがＮであってＺがＣであり、即ち、該化合物は、式（Ｉｃ１）：

又は式（Ｉｄ１）：

のトリアゾール誘導体である。
式（Ｉ）の化合物において、環Ａ（本明細書の以下では、単に「Ａ」と言及する）は、６員の芳香族環又は芳香族複素環であり、即ちＡは、フェニル又は６員ヘテロアリール、
例えば、１〜３個のＮ（１又は２個のＮ、例えば、１個のＮのような）を含有する６員ヘテロアリールである。いくつかの態様では、Ａがピリジルである、例えば、Ａが３−ピリジル又は４−ピリジルである。いくつかの態様では、Ａがフェニルであって、このとき式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）：

によって表され得る。
式（Ｉｆ）の化合物のいくつかの態様では、この５員環が、Ｘ、Ｙ及びＷがＮであってＵとＺがＣであるトリアゾール環であって、このとき該化合物は、式（Ｉｄ１ｆ）：

によって表され得る。
式（Ｉｄ１ｆ）の化合物のいくつかの態様では、Ｒ^２がメチルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの態様では、Ａが、少なくとも１つの置換基をオルト位又はパラ位に有するフェニルであって、このとき式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ１）：

［式中、ｑは、１、２又は３であり；そして
それぞれのＲ^１’は、フェニル環上でオルト位又はパラ位にある］によって表され得る。

式（Ｉｆ１）の化合物のいくつかの態様において、この５員環は、Ｘ、Ｙ及びＷがＮであってＵとＺがＣであるトリアゾール環であって、このとき該化合物は、式（Ｉｄ１ｆ１）：

によって表され得る。
式（Ｉｆ１）の化合物のいくつかの態様では、例えば、式（Ｉｄ１ｆ１）の化合物では、それぞれのＲ^１’が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、及びハロゲンより、例えば、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＨ、及びハロゲンより、例えば、メトキシ、ＯＨ、及びハロゲン（メトキシ、ＯＨ、及びＦのような）より独立して選択される。

式（Ｉｄ１ｆ１）の化合物のいくつかの態様では、Ｒ^２がメチルである。
いくつかの他の態様では、Ａが、６員ヘテロアリール、例えば、１〜３個のＮ（１又は２個のＮ、例えば、１個のＮのような）を含有する６員ヘテロアリールである。いくつかの態様では、Ａがピリジルである、例えば、Ａが３−ピリジル又は４−ピリジルである。

いくつかの態様では、Ａがフェニル又は３−ピリジルであって、このとき式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）：

［式中、Ｂは、ＣＨ又はＮである。例えば、Ｂは、Ｎである］によって表され得る。
式（Ｉ）において、
ｎは、０〜３、例えば、０〜２（０又は１、例えば、１のような）の整数であり；
ｍは、０〜２、例えば、０又は１（例えば、０）の整数であり；そして
ｐは、０〜３、例えば、１又は２の整数である。

いくつかの態様では、ｎが０〜２の整数である。いくつかの他の態様では、ｎが０又は１である。いくつかの特別な態様では、ｎが０である。
いくつかの態様では、ｍが０〜２の整数である。いくつかの他の態様では、ｍが０又は１、例えば１である。いくつかの特別な態様では、ｍが０である。

いくつかの態様では、ｐが１〜３の整数である。いくつかの他の態様では、ｐが１又は２、例えば２である。いくつかの特別な態様では、ｐが１である。
例えば、いくつかの態様では、ｎとｍがともに０又は１であり、例えば、ともに０であり、そしてｐが１〜３の整数、例えば１又は２である。

式（Ｉ）において、それぞれのＲ^１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；ＯＨ；ハロゲン；及びＲ^５Ｒ^６Ｎより独立して選択される。いくつかの態様では、それぞれのＲ^１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル；ＯＨ；ハロゲン；及びＲ^５Ｒ^６Ｎより独立して選択される。いくつかの他の態様では、それぞれのＲ^１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルとハロゲン、例
えば、メチル、フルオロ、及びクロロのような、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フルオロ、及びクロロより独立して選択される。Ｒ^５Ｒ^６Ｎにおいて、Ｒ^５とＲ^６は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより、例えば、Ｈとメチルのような、ＨとＣ１−Ｃ３アルキル、特に、Ｈより独立して選択される。

Ｒ^２は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより選択される。いくつかの態様では、Ｒ^２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチルのようなＣ１−Ｃ３アルキルより選択される。いくつかの他の態様では、Ｒ^２がＨとメチルより選択される。

それぞれのＲ^３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルより独立して選択される。いくつかの態様では、それぞれのＲ^３がＣ１−Ｃ３アルキルより独立して選択され、例えば、それぞれのＲ^３がメチルである。

それぞれのＲ^４は、ＮＯ_２；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシより独立して選択される。いくつかの態様では、それぞれのＲ^４が、ＮＯ_２；ハロゲン；及びＣ１−Ｃ６アルキルより、例えば、ＮＯ_２；ハロゲン；及びＣ１−Ｃ３アルキルより、又はＮＯ_２；ハロゲン；及びＣ１−Ｃ３アルキルより、例えば、ＮＯ_２；ハロゲン；及びメチルより独立して選択される。Ｒ^４がハロゲンである場合、それは、例えば、Ｃｌである。

いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）：

［式中、環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｗ、ｎ、ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、本明細書の上記に定義される通りであり；
ｑは、０〜２の整数であり；そして
それぞれのＲ^７は、ＮＯ_２；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシより独立して選択される］によって表され得る。

いくつかの態様では、それぞれのＲ^７が、ハロゲンとＣ１−Ｃ６アルキル、例えばハロゲンのような、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシより独立して選択される。Ｒ^７がハロゲンである場合、それは、例えば、Ｃｌである。

いくつかの態様において、整数ｑは、０と１より選択される。
いくつかの態様では、式（Ｉ）、特に式（Ｉｈ）の化合物において、Ｒ^４が、ＮＯ_２とＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、ＮＯ_２とメチルのような、ＮＯ_２とＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；ここでどのアルキルも、少なくとも１つのハロゲン、例えば、ＣＦ_３におけるように、少なくとも１つのフルオロで置換されていてもよい。

いくつかの態様では、式（Ｉｈ）の化合物において、Ｒ^４がＮＯ_２である。
いくつかの態様では、式（Ｉｈ）の化合物において、ｑが１であり、そしてＲ^７がフェニル環上のオルト位に位置し、即ち、該化合物は、式（Ｉｊ）：

［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｗ、ｎ、ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^７は、本明細書の上記に定義される通りである］によって表され得る。
いくつかの他の態様では、式（Ｉｈ）の化合物において、ｑが０であり、そして該化合物は、式（Ｉｋ）：

［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｗ、ｎ、ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、本明細書の上記に定義される通りである］によって表され得る。
式（Ｉｋ）の化合物のいくつかの態様では、Ｒ^４がＣＦ_３である。

他に特定されなければ、又は文脈から明らかでなければ、式（Ｉ）へのどの言及も、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｊ）及び（Ｉｋ）によって表されるような、前記式の態様のいずれへの言及としても意味されると理解されたい。同様に、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）によって表されるような特別な態様の、式（Ｉｆ）又は（Ｉｇ）によって表されるような特別な態様との、及び／又は式（Ｉｈ）、（Ｉｊ）又は（Ｉｋ）によって表されるような特別な態様とのどの組合せも、本発明の範囲内で考慮される。

例えば、式（Ｉｆ）の化合物のいくつかの態様において、該化合物は、式（Ｉｊ）の化合物であり、即ち、該化合物は、式（Ｉｆｊ）：

によって表され得る。
式（Ｉｆｊ）の化合物のいくつかの態様において、該化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり、即ち、該化合物は、式（Ｉａｆｊ）：

によって表され得る。
式（Ｉｆｊ）の化合物のいくつかの他の態様において、該化合物は、式（Ｉｄ）の化合物であり、即ち、該化合物は、式（Ｉｄｆｊ）：

によって表され得る。
同様の命名システムを採用すると、他の特別な態様は、式（Ｉｂｆｊ）、（Ｉｃｆｊ）、（Ｉａｇｊ）、（Ｉａｆｋ）、（Ｉａｇｋ）、等の化合物である。

本発明の化合物の例は、

（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メタンチオン；

（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタンチオン；

（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンチオン；

（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンチオン；

（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンチオン；

（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンチオン；

（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンチオン；

（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（１−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンチオン；及び

（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（１−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンチオンである。

いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩を提供する。本発明の医薬組成物における使用のための医薬的に許容される塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸のような鉱酸と、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、及びアリールスルホン酸のような有機酸より誘導されるものが含まれる。

「医薬的に許容される」は、本明細書において一般的に使用されるように、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比と釣り合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症を伴わない、ヒト及び動物の組織と接触した使用に適している、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形に関連する。

本明細書に記載するような式（Ｉ）の化合物は、ウイルス感染症、特にインフルエンザの予防及び治療に有用である。いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物を使用して、インフルエンザＡウイルス感染症を治療するか又は予防する。本明細書において定義されるような製剤及び化合物で予防するか又は治療することができるインフルエンザＡウイルスには、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、及びＨ１０Ｎ７が含まれる。いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ１Ｎ１又はＨ３Ｎ２によって引き起こされるインフルエンザＡ株感染症の治療に有用である。

従って、１つの側面において、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬製剤を提供する。本発明において使用し得る医薬的に許容される
賦形剤には、例えば、当業者に公知であって一般人に容易に入手可能である、媒体（vehicles）、アジュバント、担体、又は希釈剤が含まれる。医薬的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であって、使用の条件の下で有害な副作用も毒性も有さないものであり得る。医薬製剤については、「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」第20版、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス、
メリーランド州ボルチモア（2000）704 頁に見出される。

式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載されるいずれの使用のために、どの好適な手段によっても、例えば、錠剤又はカプセル剤の形態におけるように経口的に、又は、例えば静脈内注射又は注入の技術による（例えば、無菌の注射可能な水性又は非水性溶液剤又は懸濁液剤として）ように非経口的に投与することができる。非経口投与では、発熱性物質が除去されて、必須のｐＨ、等張性、及び安定性を有する、非経口的に許容される水溶液剤が利用される。当業者には、好適な溶液剤を調製することが十分に可能であって、数多くの方法が文献に記載されている。科学文献［例、Langer, Science 249: 1527-1533 (1990)］には、薬物送達の方法についての概説も見出される。経鼻又は直腸投与も、可能なも
のとして考慮される。

経口投与用の例示組成物には、例えば、嵩を付与するための微結晶性セルロース、懸濁液剤としてのアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤としてのメチルセルロース、及び当該技術分野で知られるような甘味剤又は香味剤を含有し得る懸濁剤；並びに、例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、及び／又は乳糖、及び／又は当該技術分野で知られているような他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、及び滑沢剤を含有し得る即時放出錠剤が含まれる。式（Ｉ）の化合物はまた、舌下及び／又は頬内投与によって口腔を介して送達することができる。湿製錠剤、圧縮錠剤、又は凍結乾燥錠剤は、使用し得る例示の形態である。例示の組成物には、本発明の化合物（複数）をマンニトール、乳糖、スクロース、及び／又はシクロデキストリン類のような速溶解性の希釈剤とともに製剤化するものが含まれる。このような製剤にまた含まれるのは、セルロース（アビセル）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような高分子量の賦形剤であり得る。このような製剤には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸共重合体（例、Ｇａｎｔｒｅｚ）のような、粘膜付着に役立つ賦形剤と、ポリアクリル酸共重合体（例、Ｃａｒｂｏｐｏｌ
９３４）のような、放出を制御するための薬剤も含めることができる。製造及び使用を容易にするために、滑沢剤、滑り剤、香味剤、着色剤、及び安定化剤も加えてよい。

非経口投与用の例示組成物には、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液のような好適な無害の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、又は他の好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤（合成モノ若しくはジグリセリド、及びオレイン酸が含まれる脂肪酸、又はＣｒｅｍａｐｈｏｒが含まれる）を含有し得る、注射可能な溶液剤又は懸濁液剤が含まれる。直腸投与用の例示組成物には、例えば、好適な非刺激性の賦形剤（ココア脂、合成グリセリドエステル類、又はポリエチレングリコール類のような）を含有し得る、常温で固体であるが、直腸腔内では液化及び／又は溶解して薬物を放出する、坐剤が含まれる。

局所投与用の例示組成物には、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンとともにゲル化した鉱油）のような局所用担体が含まれる。
本発明の文脈において、脊椎動物の被験者、例えば、哺乳動物（特に、ヒト）へ投与される用量は、該哺乳動物において抗ウイルス性の治療応答を妥当な時間枠にわたってもたらすのに十分であるべきである。当業者は、特定化合物の効力、患者の年齢、状態、及び体重、治療される病態の本質及び程度、治療担当医の推奨事項、及び投与のために選択さ
れる治療薬剤又は治療薬剤の組合せ、並びにウイルス感染の段階及び重症度が含まれる、多様な要因に投与量が依存するものであることを認められよう。用量は、投与の経路（投与形式）、時期、及び頻度によっても決定される。経口投与の場合、投与量は、１日に付き約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の対応量で変動する可能性がある。

本発明の化合物はまた、１以上の追加の治療有効成分、例えば、ウイルス感染症の治療に、又はそのような感染症に付随する症状を緩和することに有用な１以上の物質（例、鎮痛薬、解熱薬、等）と組み合わせて使用又は投与してよい。

式（Ｉ）の化合物は、対応する式（ＩＩ）のオキソ誘導体を、好ましくは結晶性の１，１’−［チオビス（メルカプトホスフィノチオイリデン）］ビス−，ビス−ピリジニウムと、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願番号：ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５１８６４（ＷＯ２０１２／１０４４１５として公開）に開示されて特許請求された硫化法を使用して、例えば、反応スキーム１に表されるような硫化反応において反応させることによって製造し得る：

式（ＩＩ）の化合物の合成については、例えば、その文書がその全体において参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ／２０１１／０１５０３７とＷＯ／２０１２／０４４５３１に記載されている；例えば、ＷＯ２０１１／０１５０３７の３９〜４２頁の一般的な記載と４６〜５６頁の実施例１〜５；並びに、ＷＯ／２０１２／０４４５３１の１９〜２５頁と実施例を参照のこと。さらに、式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム２：

において表されるような方法によって、即ち、カルボン酸誘導体（ａ）をＳＯＣｌ_２のような塩素化剤と反応させて、塩化カルボニル誘導体（ｂ）を入手する工程と、（ｂ）を置換ピペラジン（ｃ）と反応させる工程によって製造し得る。反応成分の（ａ）及び（ｃ）は、市販されているか又は例えば、ＷＯ２０１１／０１５０３７中の一般的な記載に従うことによって、不当な困難無しに製造し得る。

また、トリアゾール誘導体を製造するために、反応スキーム２による反応中の出発材料（ａ）は、Kolb et al. への米国特許第６，６４２，３９０号に記載されるような反応によるか、又は Cheng, H. et al. J. Med Chem. 2012; 55; 2144-2153 に記載されるよう
な方法において製造してよい。いずれの文書も、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。

本発明でまた提供するのは、式（Ｉｄ１ｆ）［式中、Ｒ^２は、メチルである］の化合物を製造するための新規な方法である。反応スキーム３に例示されるように、式（ａ’）［式中、Ｒ^１とｎは、式（Ｉ）に関して定義される通りである］の化合物は、化合物１のトリメチルシリルメチルアジドとの銅媒介性の付加環化を含んでなる反応において化合物２を得て、これよりＴＭＳ基の除去によって（３）だけを得て、製造する。低温（−７０℃）で（３）をリチウム化してリチウム化した（３）を二酸化炭素でクエンチすることによってカルボキシ基を導入して、所望されるカルボン酸（ａ’）を得る。

次いで、化合物（ａ’）を反応スキーム１及び２に一般的に例示されるようにさらに反応させて、Ｒ^２がメチルである式（Ｉｄ１ｆ）の化合物を提供することができる。
いくつかの態様において、反応スキーム３中の化合物１は、化合物１’：

［式中、ｎとＲ^１は、式（Ｉ）に関して定義される通りであり、ｑは、１、２又は３であり、そしてそれぞれのＲ^１’は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、及びハロゲン（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＯＨ、及びハロゲン）より、又はメトキシ、ＯＨ、及びハロゲン（メトキシ、ＯＨ、及びＦのような）より独立して選択される；又は、式中、それぞれのＲ^１’は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシとハロゲン（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルコキシとハロゲン）より、又はメトキシとハロゲン（メトキシとＦのような）より独立して選択される］である。

反応スキーム４に例示されるように、化合物１’は、アセチレンの亜鉛有機試薬を使用する、化合物４の Negishi（根岸）カップリング反応（Negishi, E-I.; Kotora, M.; Xu,
C.; J. Org. Chem. 1997; 62; 8957-8960）によって製造し得る。あるいは、反応スキーム４にまた例示されるように、化合物１’は、エチニルトリメチルシランとの Sonogashira（薗頭）カップリング反応（Huang, Q.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2003; 68; 980-988）によって化合物５を得て、次いでこれをＴＨＦ中のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）と反応させて化合物１’を得て、製造し得る。

当業者に明らかであるように、上記に例示した方法に対しては、様々な修飾を施すことができる。

本発明を以下の非限定的な実施例において例証する。
実施例１
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メタンチオン

１．１５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニルクロリドの合成
５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ，４．９ミリモル、市販されている）と塩化チオニル（５ｍｌ）の混合物を還流下に３時間加熱した。過剰の揮発物質の蒸発による除去によって５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニルクロリド（１．０１ｇ，９３％）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。

１．２（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メタノン（ヌクレオジン）の合成
ジオキサン（２５ｍｌ，無水）中に１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−ピペラジン（１．３ｇ，５．３７ミリモル）とピリジン（０．８１ｍｌ，０．０１モル）を含有する冷却混合物（０℃）へ５−メチル−３−イソオキサゾール−４−カルボニルクロリド
（１．１９ｇ，５．３７ミリモル）のジオキサン（１５ｍｌ，無水）溶液を滴下した。この反応溶液をそのまま周囲温度へ達せしめた。この溶液へ水を加えて、油状の橙色の残渣を得た。水分を除去して、油状の残渣をＭｅＯＨ／アセトニトリル（２：１）の混合物に溶かして、結晶性のヌクレオジン（１．７４ｇ，７６％）を得た。

１．３（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メタンチオンの合成
ヌクレオジン（０．２ｇ，０．４７ミリモル）と１，１’−［チオビス（メルカプトホスフィノチオイリデン）］−ビス−，ビス−ピリジニウム（０．３８ｇ，１ミリモル）の混合物をジメチルスルホン（１ｇ）とともに１２０℃で１０〜１５分間加熱した。この融成物へ水を加えて、この反応溶液をそのまま１０〜１５分間沸騰させた。冷却後、沈殿を濾過によって単離して、粗製の材料（０．２ｇ，９６％）を得た。ＭｅＯＨ／アセトニトリル（２：１）に溶かすことによって再結晶を実施して、結晶性の硫化ヌクレオジンを得た。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.14 (dd, 1H, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.64-7.63 (m, 2H), 7.53-7.52 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 4.50 (br, 1H), 4.35 (br, 1H), 3.69 (br, 1H), 3.50 (br, 1H), 3.39 (br, 1H), 3.18 (br, 1H), 3.08 (br, 1H), 2.48 (br, 1H), 2.47 (s, 3H)。

¹³C-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 188.0(s), 167.3(s), 157.7(s), 153.5(s), 142.0(s), 130.4(d), 129.3(d, 2C), 127.9(s), 127.4(d, 2C), 126.2(s), 126.0(d), 123.8(d), 120.5(d), 117.4(s), 50.6(t), 49.2(t), 48.6(t), 47.8(t), 10.9(q)。

実施例２
（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタンチオン

２．１（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−メタノンの合成
ジオキサン（２５ｍｌ，無水）中に１−（４−トリフルオロ−メチルフェニル）−ピペラジン（１．２４ｇ，５．３８ミリモル、市販されている）とピリジン（０．８１ｍｌ，０．０１モル）を含有する冷却混合物（０℃）へ５−メチル−３−イソオキサゾール−４−カルボニルクロリド（１．１９ｇ，５．３７ミリモル）のジオキサン（１５ｍｌ，無水）溶液を滴下した。この反応溶液をそのまま周囲温度へ達せしめた。この溶液へ水を加えて沈殿を得て、これを濾過によって単離した。ＭｅＯＨ／アセトニトリル（２：１）の混合物からの再結晶によって、白色の結晶性化合物（１．７４ｇ，７５％）を得た。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61-7.60 (m, 2H), 7.49-51 (m, 5H), 7.01-6.99 (m,
2H), 3.75 (br, 2H), 3.32 (br, 4H), 2.94 (br, 2H), 2.48 (s, 3H)。
¹³C-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 169.6(s), 162.4(s), 160.5(s), 153.6(s), 131.0(d), 129.8(d, 2H), 129.1(s), 128.2(d, 2C), 127.0 (q, ⁴J _CF = 3.7 Hz, CCF3, 2C), 125.8 (q, ¹J _CF = 270.1 Hz, CCF3), 119.6 (q, ²J _CF = 32.0 Hz, CCF3),115.4(d, 2C), 1
12.0(s), 48.0 (t, 4CH2), 12.1(q)。

２．２（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−メタノンの硫化
（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−メタノン（０．２ｇ，０．４８ミリモル）と１，１’−［チオビス（メルカプトホスフィノチオイリデン）］ビス−，ビスピリジニウム（０．３８ｇ，１ミリモル）の混合物をジメチルスルホン（１ｇ）とともに１２０℃で１０〜１５分間加熱した。この融成物へ水を加えて、この反応溶液をそのまま１０〜１５分間沸騰させた。冷却後、水分を濾過によって除去すると、黄色の沈殿（０．１９ｇ，９２％）が残った。ＭｅＯＨ／アセトニトリル（２：１）の混合物からの再結晶によって、結晶性の硫化（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−メタノン化合物を得た。

H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63-7.62 (m, 2H), 7.47-52 (m, 5H), 7.00-6.94 (m, 2H), 4.5 (br, 1H), 4.20 (br, 1H), 3.63 (br, 2H), 3.47 (br, 1H), 3.27 (br, 2H), 2.54 (br, 1H), 2.45 (s, 3H)。

¹³C-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 187.5 (s), 167.5(s), 157.6(s), 152.1(s), 130.4 (d), 129.3(d, 2C), 127.9(s), 127.3(d, 2C), 126.3(q, ⁴J _CF = 3.2 Hz, CCF3, 2C), 122.3(q, ¹J _CF = 270.4 Hz, CCF3) 118.0 (q, ²J _CF = 32.7 Hz, CCF3), 117,3(s) 114.2 (d, 2C), 50.4(t), 48.0(t), 46.4(t), 45.6(t), 11.4(q)。

実施例３
一般手順（反応スキーム４）
適正に置換されたヨードベンゼン（４）（１当量）、エチニルトリメチルシラン（１，２当量）、トリエチルアミン（２．５ｍＬ／１ｇのヨードベンゼン）、ＴＨＦ（２．５ｍＬ／１ｇのヨードベンゼン）の混合物を不活性雰囲気下に室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．０２５当量）とＣｕＩ（０．１当量）へ加えた。この反応混合物を室温で３日間撹拌した。この反応物へ飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ／１ｇのヨードベンゼン）を加えた。この水溶液を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ／１ｇのヨードベンゼン）で抽出した。有機層を食塩水（１０％）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させて、ＳｉＯ_２のプラグに通して濾過した。溶媒を除去して、オイルの形態をした化合物５を次の工程に直接使用した。

２−（トリメチルシリル）エチニル−ベンゼン誘導体５（１当量）、水（２当量）、及びＴＨＦ（５ｍＬ／１ｇの２−（トリメチルシリル）エチニル−ベンゼン誘導体５）の溶液へＴＨＦ（１Ｍ）中のＴＢＡＦ（１．２当量）を０℃で加えた。この反応物をそのまま室温へ達せしめた。この反応物を、出発材料がＴＬＣ分析（約３０分）によって判定して検出され得なくなるまで、室温で撹拌した。この反応物へ食塩水（１０％）溶液（１０ｍＬ／１ｇの２−（トリメチルシリル）エチニル−ベンゼン誘導体５）を加えた。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ／１ｇの２−（トリメチルシリル）エチニル−ベンゼン誘導体５）で２回抽出した。合わせた有機相を食塩水（１０％）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させて真空で濃縮して、暗色のオイルを、酢酸エチルと石油エーテル（６０〜８０℃）を使用するクロマトグラフィーによって精製して、化合物１’を得た。

実施例４
一般手順（反応スキーム４）
臭化エチニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ，７５ｍＬ）へＺｎＢｒ_２のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液をアルゴン下に室温で加えた。この混合物をアルゴン下にさらに１．５
時間撹拌した後で、化合物４（１当量）を加えた。このスラリーへＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０５当量）の溶液を加えて、この反応物を室温でさらに１７時間撹拌した。この反応混合物へＮＨ_４Ｃｌを加えて、相を分離させた。水相をエチルエーテル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下の蒸発によって除去した。ＳｉＯ_２と（１：９）酢酸エチル／石油エーテルでのクロマトグラフィーに続く、酢酸エチル／石油エーテル（０：１、次いで徐々に石油エーテル中２％酢酸エチル）での第二のクロマトグラフィーによって、化合物１’を得た。

実施例３と実施例４のいずれかに従うことによって製造される化合物１’の例は：
１−フルオロ−３−メトキシ−２−エチニルベンゼン
IR νmax: 3265, 3021, 2842, 1608, 1472, 1242, 774, 721 cm^-1; δ_H(CDCl3): 7.28 (1H, td), 6.74 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.55 (1H, s); 及び
１−メトキシ−２−エチニルベンゼン
IR νmax: 3285, 2943, 2836, 1595, 1489, 1249, 748 cm^-1; δ_H (CDCl3): 7.49 (1H, dd), 7.34 (1H, dt), 6.93 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.33 (1H, s) である。

実施例５
一般手順（反応スキーム３）
化合物１（１当量）、硫酸銅（０．０５当量）、及びアスコルビン酸ナトリウム（０．１５当量）へトリメチルシリルメチルアジド（２当量）と酢酸（０．３当量）、水（５ｍＬ／１ｇの化合物１）、及びｔ−ブタノール（１０ｍＬ／１ｇの化合物１）の溶液を加えた。この反応物を、残存する化合物１がＴＬＣ分析（約１〜２時間）によって判定して検出され得なくなるまで、５０℃で加熱した。この反応混合物を室温へ冷やした。この水溶液をジエチルエーテル（２０ｍＬ／１ｇの化合物）で２回抽出した。合わせたエーテル相を食塩水（１０％）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させて真空で濃縮して、暗色のオイルを、酢酸エチルと石油エーテル（６０〜８０℃）を使用するクロマトグラフィーによって精製して、化合物２を得た。

（２）（１当量）、水（２当量）、及びＴＨＦ（５ｍＬ／１ｇの（２））の溶液へＴＨＦ（１Ｍ）中のＴＢＡＦ（１．２当量）を０℃で加えた。この反応物をそのまま室温へ達せしめた。この反応物を、出発材料がＴＬＣ分析（約３０分）によって判定して検出され得なくなるまで、室温で撹拌した。この反応物へ食塩水（１０％）溶液（１０ｍＬ／１ｇの（２））を加えた。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ／１ｇの（２））で２回抽出した。合わせた有機相を食塩水（１０％）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させて真空で濃縮して、暗色のオイルを、酢酸エチルと石油エーテル（６０〜８０℃）を使用するクロマトグラフィーによって精製して、（３）を得た。

（３）のＴＨＦ溶液へＬＤＡ（２Ｍ）のＴＨＦ（１．２５当量）溶液をアルゴン下に−７５℃で２０分間加えた。このスラリーを−７５℃で１時間撹拌した。二酸化炭素をこの溶液に−７５℃で１０分間泡立てて通した後で、二酸化炭素をこの反応混合物に泡立てて通しながら、この反応混合物をそのまま室温へ達せしめた。水（１５ｍＬ／１ｇの（３））を加えた。ＴＨＦを減圧下の蒸発によって除去した。この水溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ／１ｇの（３））で２回洗浄した。水相を塩酸（３６％）で酸性化すると、数分の撹拌後に固形物を生成した。この固形物を濾過によって単離して水（５ｍＬ／１ｇの（３））で３回洗浄して乾燥させて、化合物ａ’を得た。

実施例５の一般手順において製造される中間化合物２の例は：
１−［（トリメチルシリル）メチル］−４−（６−フルオロ−２−メトキシフェニル）−［１，２，３］トリアゾール
収率：75% (黄色のオイル). IR νmax: 2955, 2840, 1581, 1476, 1231, 844, 781 c
m^-1; δ_H(CDCl3): 7.74 (1H, s), 7.28 (1H, td), 6.81 (2H, m), 3.99 (2H, s), 3.90 (3H, s), 0.20 (9H, s) である。

実施例５の一般手順に従うことによって製造される化合物ａ’の例は、以下である：
１−メチル−４−（２−メトキシフェニル）−［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸
収率：83% (白色の固形物). Mp: 178℃; IR νmax: 1701, 1459, 1246, 1170, 1023,
769, 747, 731 cm^-1; δ_H (CDCl3): 7.42 (1H, dd), 7.29 (1H, m), 6.94 (1H, m), 6.86 (1H, d), 4.23 (3H, s), 3.69 (3H, s); 及び
１−メチル−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−［１，２，３］トリアゾール−５−カルボン酸
収率：48% (白色の固形物). Mp: 205℃; IR νmax: 1704, 1610, 1472, 1251, 1107,
775, 739, 717 cm^-1; δ_H (CDCl3): 7.20 (1H, t), 6.50 (2H, d), 4.22 (3H, s), 3.61
(6H, s); δC：。

実施例６
一般手順（反応スキーム２）
カルボン酸ａ（１当量）と塩化チオニル（１０当量）の混合物を還流で５時間加熱した。この反応物へトルエン（３ｘ２０ｍＬ／１ｇのカルボン酸）を加えて、溶媒を減圧下の蒸発によって除去した。その場で生成した酸クロリド（ｂ）をジクロロメタン（１０ｍＬ／１ｇのカルボン酸）に溶かした。この溶液を、ピペラジン（ｃ）（１．２当量）、トリエチルアミン（３当量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ／１ｇのカルボン酸）の混合物へ室温でゆっくり加えた。この反応物を室温で１２〜２４時間撹拌した。この反応混合物を水、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）、及び食塩水溶液（１０％）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させて真空で濃縮して、この固形物を、酢酸エチルと石油エーテル（６０〜８０℃）又はメタノールとジクロロメタンを使用するクロマトグラフィーによって精製して、式（ＩＩ）の化合物を得た。

実施例６の一般手順に従うことによって製造される式（ＩＩ）の化合物の例は、以下である：
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（ＶＮＦＣ０４０）
収率：99% (黄色の固形物). Mp: 126℃; IR νmax: 1652, 1515, 1340, 1231, 1019,
755, 703 cm^-1; δ_H(CDCl3): 8.25 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 7.83 (1H, dd), 7.43 (1H, m), 7,13 (1H, t), 7.00 (1H, m), 6.85 (1H, d), 4.20 (3H, s), 3.94 (2H, m), 3.82
(3H, s), 3.24 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.55 (2H, br s), 1.76 (2H, br s)；
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（ＶＮＦＣ０５０）
収率: 90% (黄色の固形物). Mp: 148℃; IR νmax: 1650, 1513, 1471, 1340, 1232, 1080, 1020, 786, 766, 744, 704 cm^-1; δ_H(DMSO-d6): 8.23 (1H, d), 8.15 (1H, dd), 7.51 (1H, td), 7.10 (1H, d), 7.00 (2H, m), 4.12 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.70 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.08 (2H, m), 2.54 (2H, m)；
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（ＶＮＦＣ０４４）
収率：84% (黄色の固形物). Mp: 188℃; IR νmax: 1642, 1582, 1473, 1331, 1255, 1107, 1014, 785, 761 cm^-1; δ_H (CDCl3): 8.25 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 7.39 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.68 (1H, d), 4.23 (3H, s), 3.80 (8H, m), 3.33 (2H, m), 3.0 (2H,
m), 2.25 (2H, m)；
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（ＶＮＦＣ０２５）
収率: 74% (黄色の固形物). Mp: 186℃; IR νmax: 1636, 1506, 1450, 1333, 1227, 1015, 763, 747 704 cm^-1; δ_H (CDCl3): 8.28 (1H, d), 8.13 (1H, dd), 7.55 (1H, dd),
7.50 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7.08 (1H, d), 7.00 (1H, d), 3.87 (5H, ｂｒ s), 3.49
(2H, m), 3.15 (2H, m), 2.95 (2H, m), 2.50 (3H, s)；
（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（ＶＮＦＣ０４２）
収率: 82% (白色の固形物). Mp: 166℃; IR νmax: 1650, 1504, 1446, 1325, 1268, 1107, 1019, 820, 749, 698 cm^-1; δ_H (CDCl3): 7.65 (1H, d), 7.56 (1H, dd), 7.50 (2H, m), 7.15 (1H, t), 7.08 (1H, d), 7.01 (1H, d), 3.84 (5H, br s), 3.49 (2H, m), 3.07 (2H, m), 2.95 (2H, m), 2.51 (3H, s)；
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（１−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（ＶＮＦＣ０２７）
収率：58% (黄色の固形物). Mp: 115℃; IR νmax: 2926, 2852, 1643, 1510, 1336, 1209, 1011, 886, 789, 770, 746, 694 cm^-1; δ_H(CDCl3): 8.30 (1H, d), 8.14 (1H, dd), 7.57 (1H, s), 7.04 (1H, d), 6.61 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.85 (5H, m), 3.60 (2H, m), 3.21 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.48 (3H, s)；及び
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（１−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（ＶＮＦＣ０４７）
収率: 72% (黄色の固形物). Mp: 188℃; IR νmax: 2931, 2834, 1649, 1509, 1441, 1336, 1224, 1133, 1041, 1011, 881, 823, 774, 747, 705 cm^-1; δ_H (CDCl3): 8.28 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 7.02 (3H, m), 3.82 (5H, m), 3.77 (3H, s), 3.54 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.05 (2H, m), 2.49 (3H, s)。

実施例７
一般手順（反応スキーム１）
式（ＩＩ）の化合物のジメチルスルホン（４ｇ／１ｇの式（ＩＩ）の化合物）溶液へ五硫化二リン・ジピリジニウム錯体（３当量）を１２０〜１４５℃で加えた。ＴＬＣ分析が出発材料の残っていないことを示したとき、この融成物を室温へ冷やした。水（４０ｍＬ／１ｇの式（ＩＩ）の化合物）を加えて、この混合物を還流で５〜１０分間加熱した。このように生成した固形物を濾過によって単離して、水で洗浄した。この粗生成物を、酢酸エチルと石油エーテル（６０〜８０℃）又はメタノールとジクロロメタンを使用するクロマトグラフィーによって精製して、再結晶させて、式（Ｉ）の化合物を得た。

実施例７の一般手順に従うことによって製造される式（Ｉ）の化合物の例は、以下である：
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンチオン（ＶＮＦＣ０４１）
収率：78% (橙色の固形物). Mp: 188℃; IR ν_max: 1583, 1474, 1433, 1336, 1227, 1013, 827, 755, 743, 698 cm^-1; δ_H(CDCl₃): 8.26 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 7.43 (1H, td), 7.10 (1H, t), 6.98 (1H, d), 6.82 (1H, d), 4.70 (1H, m), 4.24 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.50 (2H, m), 3.42 (1H, m), 2.99 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.12 (1H, m)；
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンチオン（ＶＮＦＣ０５１）
収率：53% (橙色の固形物). Mp: 213℃; IR ν_max: 1623, 1582, 1434, 1336, 1228, 1978, 1014, 784, 743, 698 cm^-1; δ_H: 8.27 (1H, d), 8.11 (1H, dd), 7.39 (1H, td), 6.83 (3H, m), 4.70 (1H, m), 4.23 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.60 (2H, m), 3.39 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.26 (1H, m)；
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンチオン（ＶＮＦＣ０４５)
収率：39% (橙色の固形物). Mp: 230℃; IR ν_max: 1583, 1471, 1327, 1226, 1103, 1009, 790, 769, 743, 681 cm^-1; δ_H(CDCl₃): 8.27 (1H, d), 8.11 (1H, dd), 7.38 (1H, t), 6.79 (1H, d), 6.66 (2H, m), 4.86 (1H, m), 4.28 (3H, s), 3.92 (1H, m), 3.75
(7H, m), 3.46 (2H, m), 2.87 (1H, m), 2.74 (1H, m), 1.89 (1H, m)；
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンチオン（ＶＮＦＣ０２６）
収率：16% (黄色の固形物) Mp: ; IR ν_max: cm^-1; δ_H(CDCl₃): 8.30 (1H, s), 8.15 (1H, dd), 7.52 (2H, m), 7.14 (1H, td), 7.07 (1H, d), 6.99 (1H, d), 4.48 (1H, m),
4.30 (1H, m), 3.80 (4H, m), 3.59 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.16 (2H, m), 2.85 (1H,
m), 2.48 (3H, s)；
（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンチオン（ＶＮＦＣ０４３）
収率: 83% (黄色の固形物). Mp: 163℃; IR ν_max: cm^-1; δ_H(CDCl₃): 7.66 (1H, d), 7.51 (3H, m), 7.12 (1H, td) 7.07 (1H, d), 7.00 (1H, d), 4.46 (1H, m), 4.31 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.78 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.07 (2H, m), 2.75
(1H, m), 2.46 (1H, s)；
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（１−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンチオン（ＶＮＦＣ０２８）
収率：50% (黄色の固形物). Mp: 199℃; IR ν_max: 1584, 1512, 1490, 1337, 1229, 1210, 1020, 818, 769, 746, 712 cm^-1; δ_H(CDCl₃): 8.31 (1H, d), 8.15 (1H, dd), 7.52 (1H, s), 7.04 (1H, d), 6.59 (1H, s), 4.63 (1H, m), 4.25 (1H, m), 3.98 (3H, s),
3.82 (3H, s), 3.62 (1H, m), 3.30 (3H, m), 3.08 (1H, m), 2.43 (3H, s)；
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（１−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンチオン（ＶＮＦＣ０４６）
収率: 62% (橙色の固形物). Mp: 195℃; IR ν_max: 1582, 1508, 1479, 1335, 1225, 1018, 802, 746, 705 cm^-1; δ_H(CDCl₃): 8.31 (1H, d), 8.15 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 7.01 (3H, m), 4.50 (1H, m), 4.34 (1H, m), 3.78 (7H, m), 3.63 (1H, m), 3.22 (3H, m), 2.90 (1H, m), 2.45 (3H, s)。

生物学的試験
材料と方法
ウイルス感染の１日前に約８０％の細胞集密度に達するように調製した、２４ウェルプレート中のＭＤＣＫ細胞
Ｐｅｎ／Ｓｔｅｐと１０％胎仔ウシ血清を含有するＤＭＥＭ（Invitrogen）
０．３％ＢＳＡを含むＯｐｔｉＭＥＭ（Invitrogen）
補充薬剤無しのＰＢＳ
トリプシン１μｇ／μｌ
０．１％ＢＳＡ含有ＤＭＥＭ中のＶＳＶ血清型インディアナ
０．１％ＢＳＡ含有ＤＭＥＭ中のインフルエンザＡ／テキサス／９１（Ｈ１Ｎ１）
ウイルス抑制アッセイ
ウイルス抑制アッセイ（ＶＲＡ）を使用して、化合物の阻害効果を Mardin-Darby イヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞で判定した。感染に先立つ１日前に、２４ウェル細胞培養プレートに蒔いたＭＤＣＫ細胞を、１０％胎仔ウシ血清、グルタミン、及びＰｅｎ／Ｓｔｅｐを含有するＤＭＥＭ培地において５％ＣＯ_２中３７℃で８０％の集密度へ増殖させた。感染に先立って、この培地を除去して、この細胞をＰＢＳで１回洗浄した。使用の直前に、ウイルスストックを、０．３％ＢＳＡを含有する無血清の最小必須培地（ＯｐｔｉＭＥＭ，Invitrogen）に希釈した。感染は、ウェルに付き２００μｌの容量において０．０１の感染多重度（ＭＯＩ）で、室温で１時間実施した。次いで、この細胞をＰＢＳで１回洗浄して、０．１％ＢＳＡと１０μＭの化合物を含有する新鮮なＤＭＥＭ培地をその細胞へ加えた。インフルエンザＡウイルスの場合、その培地は、０．５μｇ／ｍｌのトリプシンをさらに含有した。２４時間後に被感染ウェルからの培地を回収して、ウイルス複製について評価するまで−８０℃で保存した。

ウイルス複製の分析
ウイルス感染の１日前に約８０％の細胞集密度に達するように調製した、１２ウェルプレート中のＭＤＣＫ細胞
０．３％ＢＳＡを含有するＯｐｔｉＭＥＭ（Invitrogen）
アビセル培地（トリプシンを含む）
各プレートに必要とされる１２ｍｌ：
１２ｍｌＤＭＥＭ２Ｘ（ペニシリン−ストレプトマイシン）
１２μｌトリプシン（μｇ／μｌ）
１２ｍｌアビセル（Ｈ_２Ｏ中３％）
使用の直前に混合する
ＰＢＳ中４％ホルムアルデヒド
２０％ＥｔＯＨ／水中０．５％クリスタルバイオレット
ＭＤＣＫ細胞でのプラークアッセイによってウイルス力価を評価した。０．３％ＢＳＡを含有するＯｐｔｉＭＥＭにおいてウイルス調製物の１０倍系列希釈液（１０^−２〜１０^−７，それぞれ５００μｌ容量）を調製した。この細胞をＰＢＳで１回洗浄した後で、このウイルス希釈液（５００μｌ）を加えて、この細胞を室温で１時間インキュベートした。次いで、この接種液を除去して、２ｍｌアビセル培地と交換した後で、このプレートを５％ＣＯ_２中３７℃で７２時間インキュベートした。ＶＳＶの力価測定には、トリプシンフリーのアビセル培地を使用した。ウイルスプラークを可視化するために、アビセル培地を除去して、この細胞を４％ホルムアルデヒド／ＰＢＳで１０分間固定した。次いで、残存する細胞を０．５％クリスタルバイオレットで１０分間染色した。最後に、このプレートを水道水で洗浄してそのまま乾燥させた後で、５個より多くて５０個より少ないプラークを含有するウェルのプラークを計数した。これらの数値を使用して力価を計算した。本アッセイの検出限界は、１ｍｌの試料に付き２００ＰＦＵである。

被験化合物
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かして２０ｍＭストック溶液を得て、これを使用まで室温で保存した。使用の直前に、このストック溶液を０．１％ＢＳＡ含有ＤＭＥＭ培地に希釈した。化合物を含まない２０ｍＭＤＭＳＯの希釈液を陰性対照として役立てた。試験した化合物（表１参照）は、実施例１と実施例２において製造した本発明の化合物、即ち、それぞれ（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メタンチオン（ＶＮＦＣ００９と呼称される）と（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イ
ル）（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタンチオン（ＶＮＦＣ００１５と呼称される）である。比較目的のために、（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メタンチオン（ＶＮＦＣ００７と呼称される）と（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（ＶＮＦＣ００１４と呼称される）も製造して試験した。市販されているヌクレオジンを参照物として使用した。この結果を図面１と図面２に示す。

表１

この試験結果より、本発明の化合物は、特にインフルエンザウイルスに対して、ウイルス阻害剤として有効であるように見える。
さらに、実施例６において製造した化合物（本発明によるものではない）と実施例７において製造した化合物（本発明の化合物）のインフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性について、本明細書の上記に記載したようなウイルスアッセイおいて検査した。この結果を表２に要約する（ここで化合物は、前記実施例において確定した呼称によって言及される）。

表２

Ｃａｃｏ２透過性アッセイ
本発明の化合物：ＶＮＦＣ０００９、並びにヌクレオジンを使用して、Ｃａｃｏ２透過性アッセイを実施した。このアッセイは、ヌクレオジンに比較した、ＶＮＦＣ０００９の良好なバイオアベイラビリティを示した：頂端膜側から基底膜側への方向のＣａｃｏ２透過性は、ヌクレオジンのそれより約３０％高くて、同時に、ＶＮＦＣ０００９の基底膜側から頂端膜側へのＣａｃｏ２透過性は、ヌクレオジンのそれよりほぼ７倍低かったのである。

１．式（Ｉ）：
［式中：
Ｕは、Ｃ又はＮであり；
Ｗは、Ｃ又はＮであり；
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、Ｏ、又はＮＨであり；
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、Ｏ、又はＮＨであり；
Ｚは、Ｃ又はＮであり；
環Ａ：
は、６員のアリール又はヘテロアリールであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｐは、０〜３の整数であり；
それぞれのＲ^１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；ＯＨ；ハロゲン；及びＲ^５Ｒ^６Ｎより独立して選択され；
Ｒ^２は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
それぞれのＲ^３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルより独立して選択され；
それぞれのＲ^４は、ＮＯ_２；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシより独立して選択され；
Ｒ^５とＲ^６は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより独立して選択され；
ここでどのアルキルも、１個又は数個のハロゲン原子で置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
２．それぞれのＲ^１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル；ＯＨ；ハロゲン；及びＲ^５Ｒ^６Ｎより独立して選択され；
Ｒ^２がＨとＣ１−Ｃ６アルキより選択され；
それぞれのＲ^３がＣ１−Ｃ６アルキルより独立して選択され；
それぞれのＲ^４が、ＮＯ_２；ハロゲン；及びＣ１−Ｃ６アルキルより独立して選択され；
それぞれのＲ^５とＲ^６は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより独立して選択され；
ここでどのアルキルも、１個又は数個のハロゲン原子で置換されていてもよい、１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
３．どのＣ１−Ｃ６アルキル部分もＣ１−Ｃ３アルキルより選択される、１又は２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
４．どのＣ１−Ｃ６アルキル部分もメチルである、３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
５．ｎが０である、１〜４のいずれか１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
６．ｍが０である、１〜５のいずれか１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
７．ＵがＣである、１〜６のいずれか１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
８．ＹがＮである、１〜７のいずれにも記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
９．ＹがＮＨである、１〜７のいずれか１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
１０．ＹがＯである、１〜７のいずれか１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
１１．ＸがＮである、１〜１０のいずれか１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
１２．ＸがＮＨである、１〜１０のいずれか１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
１３．ＸがＯである、１〜１０のいずれか１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
１４．ＷがＮである、１〜１３のいずれか１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
１５．ＷがＣである、１〜１３のいずれか１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
１６．ＺがＮである、１〜１５のいずれか１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
１７．ＺがＣである、１〜１５のいずれか１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
１８．環Ａがフェニルである、１〜１７のいずれか１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
１９．療法における使用のための、１〜１８のいずれか１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
２０．１〜１８のいずれか１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物。
２１．ウイルス感染症の治療における使用のための、２０に記載の医薬組成物。
２２．ウイルス感染症がインフルエンザである、２１に記載の医薬組成物。
２３．ウイルス感染症の治療における使用のための、１〜１８のいずれか１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
２４．ウイルス感染症がインフルエンザである、２３に記載の化合物。
２５．式（Ｉ）：
［式中：
Ｕは、Ｃ又はＮであり；
Ｗは、Ｃ又はＮであり；
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、Ｏ、又はＮＨであり；
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、Ｏ、又はＮＨであり；
Ｚは、Ｃ又はＮであり；
環Ａ：
は、６員のアリール又はヘテロアリールであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｐは、０〜３の整数であり；
それぞれのＲ^１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；ＯＨ；ハロゲン；及びＲ^５Ｒ^６Ｎより独立して選択され；
Ｒ^２は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
それぞれのＲ^３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルより独立して選択され；
それぞれのＲ^４は、ＮＯ_２；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシより独立して選択され；
Ｒ^５とＲ^６は、ＨとＣ１−Ｃ６アルキルより独立して選択され；
ここでどのアルキルも、１個又は数個のハロゲン原子で置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造する方法であって：
式（ＩＩ）：
［式中、環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｗ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、本明細書の上記に定義される通りである］の化合物を硫化剤（a thionating agent）としてのＰ_２Ｓ_５・２Ｃ_５Ｈ_５Ｎと液体溶媒媒体中で反応させる工程を含んでなる、前記方法。
２６．ウイルス感染症の治療の必要な脊椎動物の患者へ１〜１８のいずれか１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなる、その治療の方法。
２７．ウイルス感染症がインフルエンザである、２６に記載の方法。

Claims

化合物であって、式（Ｉ）：
［式中：
Ｕは、Ｃであり；
Ｗは、Ｃ又はＮであり；
Ｘは、Ｎ、Ｏ、又はＮＨであり；
Ｙは、Ｎであり；
Ｚは、Ｃであり；
環Ａ：
は、フェニルであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｐは、１又は２であり；
それぞれのＲ^１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；及びハロゲンより独立して選択され；
Ｒ^２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルより選択され；
それぞれのＲ^３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルより独立して選択され；そして
それぞれのＲ^４は、ＮＯ_２；ハロゲン；及びＣ１−Ｃ３アルキルより独立して選択され、ここで、該アルキルは、１個又は数個のフッ素原子で置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
請求項１に記載の化合物であって、どのＣ１−Ｃ３アルキル部分もメチルである化合物、又はその医薬的に許容される塩。
請求項１又は２に記載の化合物であって、ｎが０である化合物、又はその医薬的に許容される塩。
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、ｍが０である化合物、又はその医薬的に許容される塩。
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、ＸがＮである化合物、又はその医薬的に許容される塩。
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、ＸがＮＨである化合物、又はその医薬的に許容される塩。
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、ＸがＯである化合物、又はその医薬的に許容される塩。
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、ＷがＮである化合物、又はその医薬的に許容される塩。
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、ＷがＣである化合物、又はその医薬的に許容される塩。
請求項１に記載の化合物であって、
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メタンチオン；
（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メタンチオン；
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンチオン；
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンチオン；及び
（４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンチオン
から選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩。
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物。
請求項１１に記載の医薬組成物であって、ウイルス感染症の治療における使用のための組成物。
請求項１２に記載の医薬組成物であって、該ウイルス感染症がインフルエンザである組成物。
式（Ｉ）：
［式中：
Ｕは、Ｃであり；
Ｗは、Ｃ又はＮであり；
Ｘは、Ｎ、Ｏ、又はＮＨであり；
Ｙは、Ｎであり；
Ｚは、Ｃであり；
環Ａ：
は、フェニルであり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｐは、１又は２であり；
それぞれのＲ^１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；及びハロゲンより独立して選択され；
Ｒ^２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルより選択され；
それぞれのＲ^３は、Ｃ１−Ｃ３アルキルより独立して選択され；そして
それぞれのＲ^４は、ＮＯ_２；ハロゲン；及びＣ１−Ｃ３アルキルより独立して選択され、ここで、該アルキルは、１個又は数個のフッ素原子で置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造する方法であって：
式（ＩＩ）：
［式中、環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｕ、Ｗ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、上で定義した通りである］の化合物を硫化剤（a thionating agent）としてのＰ_２Ｓ_５・２Ｃ_５Ｈ_５Ｎと反応させる工程を含んでなる方法。