WO2014012467A1 - 间二芳基苯胺类或吡啶胺类化合物、其制备方法及医药用途 - Google Patents

间二芳基苯胺类或吡啶胺类化合物、其制备方法及医药用途 Download PDF

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WO2014012467A1
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谢蓝
陈清和
孙连奇
刘娜
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中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine and chemical industry, and relates to a di-diphenylaniline or a pyridinium compound, a preparation method thereof and a medical use.
  • the present invention relates to diarylanilines (DAANs) and diarylpyridinamines (DAPAs) compounds having anti-HIV activity, preparation methods thereof, pharmaceutical compositions containing the same, and preparation thereof Use of anti-HIV drugs.
  • DAANs diarylanilines
  • DAPAs diarylpyridinamines
  • HIV HIV
  • NRTIs nucleoside reverse transcriptase inhibitors
  • NRTIs non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
  • Pro proteolytic enzyme inhibitors
  • fusion inhibitors Enfuvirtide
  • Non-nucleoside inhibitors targeting H1V reverse transcriptase have been marketed in five drugs, namely Nevirapine, Delavirdine, Efavirenz, Etravirine (TMC125, Entravine). ), rivivirin (TMC278, Rilpivirine). These drugs are non-competitive inhibitors, have the advantages of high efficiency, low toxicity and good synergy with other types of anti-HIV drugs, and occupy an important position in anti-HIV combination therapy (HAART). As the HIV virus continues to mutate under the influence of drugs, it has led to the emergence of new drug-resistant strains, which is a major problem facing anti-HIV drugs. Therefore, it is necessary and urgent to find and develop new anti-AIDS drugs that have a strong inhibitory effect on drug-resistant viruses. Summary of the invention
  • DAANs anti-HIV leads
  • DAPDs meta-area pyridinium
  • One aspect of the invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • 1 ⁇ is -] ⁇ 11 2 , -OH, halogen (such as fluorine, chlorine, bromine or iodine), -N0 2 , -CN, -COOH, -S0 3 H> -OCH 3 , -CH 3 or -CF 3 ;
  • halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • R 2 is H
  • halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • R 4 is -CN, -NH 2 -OH, halogen (e.g., fluorine, chlorine, bromine or iodine), -N0 2 , -COOH, -S0 3 H, -OCH 3 , -CH 3 , -CF 3 , vinyl , ethynyl, azide, acrylonitrile or propyne cyanide;
  • halogen e.g., fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • R 5 is an alkyl group, a C 6 alkoxy group, a halogen (such as fluorine, chlorine, bromine or iodine) or! : ⁇ Haloalkyl;
  • 11 6 is ⁇ , 6 alkyl, d 6 alkoxy, halogen (such as fluorine, chlorine, bromine or iodine) or d. 6 haloalkyl;
  • halogen e.g., fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • R 7 is aminoalkyl, hydroxyalkyl, 6 alkyl, d.6 cyanoalkyl, CL 6 alkoxy, alkyl, C 6 alkylamino, di-alkylamino, C, _ ethers. 6 alkoxy, C 2 6 alkenyl or alkynyl, C 26 containing Hay -.
  • conjugated or non-conjugated ethylenically hydrocarbyl C 2 _ 6 alkenyl containing - block conjugated or non-conjugated hydrocarbon group containing alkenyl - carbonyl group conjugated or non-conjugated hydrocarbon, C 2 6 alkynyl containing - carbonyl group conjugated or non-conjugated hydrocarbon group, a C.. 6 hydrocarbon group substituted by one or more hydroxyl or halogen;
  • X is -NH- or -0-
  • Y is -CH- or good
  • n 0, 1, 2, 3 or 4,
  • Another aspect of the invention relates to a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • R 2 is H
  • 13 ⁇ 4 4 is 11, -0 ⁇ , -NH 2 , -OH, halogen (such as fluorine, chlorine, bromine or iodine), -N0 2 , -COOH, -S0 3 H, -OCH 3 , -CH 3 , -CF 3 , ethylene, acetylene, azide, propylene or propyne cyanide;
  • halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • R s and R 6 are each independently C 6 alkyl, d. 6 alkoxy; halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine) or C alkyl group;
  • 1 ⁇ is the same as or different from 1 ⁇ 5 ;
  • halogen e.g., fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • R 7 is d_ 6 aminoalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, d. 6 haloalkyl, d - 6 cyanoalkyl, d.6 alkoxy, C, -6 alkyl, d.
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • X is -NH- or -0-
  • Y is -CH- or -N -.
  • 1 ⁇ is ⁇ 11 2 , -OH, -F, -Cl, -Br, -1, -N0 2 , -CN, -COOH, -S0 3 H, -OCH 3 , -CH 3 ⁇ -CF 3 ;
  • R 2 is H
  • R ⁇ -CF 3 , -CC1 3 , -CBr 3 , , -N0 2 , -COOCH 3 , -COOCH 2 CH 3 , -COOCH 2 CH 2 CH 3 , -COOH, -CONH 2 , -CONHCH 3 , - S0 2 NH 2 , H, -NH 2 , -CONHNH 2 , -OH, -F, -CI, -Br, -1, -N0 2 , -CN, -S0 3 H, -OCH 3 , -CH 3 - CH 2 OH, -CH 2 OR' , -CH 2 NH 2 , or -CH 2 NH R'; wherein R is a 0 ⁇ or
  • R -CN -NH 2 , -OH, -F, -CK -Br, -1, -N0 2 , -COOH, -S0 3 H, -OCH 3 , -CH 3 or -CF 3 ;
  • R 5 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, decyloxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, fluoro, chloro, bromo or iodo;
  • R 6 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, decyloxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, fluoro, chloro, bromo or iodo;
  • 13 ⁇ 4 6 is the same or different
  • R 7 is (CH 2 ) 2 -CN, -(CH 2 ) 2 -CH 3 , (CH 2 ) 2 -COOCH 3 , -(CH 2 ) 3 -OH, o
  • X is -NH- or -0-
  • Y is -CH- or -N-;
  • R 3 is -CF 3 , -COOCH 3 , -COOH, -CONH 2 , -CONHCH 3 , -S0 2 NH 2 , H, -NH 2 , -CONHNH2; -OH, -F, -Cl, -Br, I , -N0 2 , -CN, -S0 3 H, -OCH 3 , -CH 3 -CH 2 OH, -CH 2 OR' , -CH 2 NH 2 , -CH 2 NHR' , -CH 2 C1 or -CH 2 Br;
  • R 4 is -CN
  • R 6 is methyl, methoxy, fluoro, chloro or bromo
  • I 3 ⁇ 4 R 5 are the same or different
  • X is -0-
  • Y is -CH- or -N-;
  • compositions of the invention may be used either as such or in the form of their pharmaceutically acceptable salts or solvates.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention include conventional salts formed with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids, or inorganic or organic bases.
  • suitable acid addition salts include with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, Tartaric acid, citric acid, citric acid, malonic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonate a salt formed from an acid, benzenesulfonic acid, hydroxynaphthoic acid, hydroiodic acid, malic acid, citric acid or the like.
  • Suitable base addition salts include sodium, lithium, potassium, magnesium, aluminum, calcium, zinc, N,N,-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, B. a salt formed by a diamine, N-methylglucamine, and procaine.
  • the method comprises substituting a substituted 2,6-di 3 ⁇ 4 benzene or pyridine compound in a base (K 2 C0 3 ) in the form of a reaction with a para-substituted aniline compound, or an excess of p-cyanoaniline in a solventless reaction to form a II or a hydrazine intermediate; and then with a trisubstituted phenol or aniline compound
  • the coupling reaction is carried out under basic conditions (K 2 C0 3 , Cs 2 C0 3 , NaH or potassium t-butoxide) to obtain a tricyclic skeleton structure intermediate (IV or V), which is then converted (eg, oxidized, reduced) with a conventional functional group.
  • a further aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the present The compound of any one of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; optionally, the pharmaceutical composition further comprises one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • composition is intended to include a product comprising specified quantities of each of the specified ingredients, as well as any product that results, directly or indirectly, from the specified combination of the specified ingredients.
  • the pharmaceutical composition of the present invention usually contains 0.1 to 90% by weight of the compound of the present invention and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Pharmaceutical compositions can be prepared according to methods known in the art. For this purpose, the compound of the present invention and/or its pharmaceutically acceptable salt may be used if necessary.
  • suitable forms for administration or dosage forms for human use are prepared.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutical composition containing the same may be administered in a unit dosage form, which may be enterally or parenterally, such as orally, muscle, subcutaneous, nasal, oral mucosa, skin, peritoneum or rectum.
  • a unit dosage form which may be enterally or parenterally, such as orally, muscle, subcutaneous, nasal, oral mucosa, skin, peritoneum or rectum.
  • Formulations such as tablets, capsules, pills, aerosols, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, liposomes, transdermal agents, buccal tablets, suppositories, lyophilized powders Injection, etc. It may be a general preparation, a sustained release preparation, a controlled release preparation, and various microparticle delivery systems.
  • various carriers well known in the art can be widely used.
  • the carrier examples include, for example, a diluent and an absorbent such as starch, dextrin, calcium sulfate, lactose, mannitol, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid.
  • a diluent and an absorbent such as starch, dextrin, calcium sulfate, lactose, mannitol, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid.
  • wetting agent and binder such as water, glycerin, polyethylene glycol, ethanol, propanol, starch slurry, dextrin, syrup, honey, glucose solution, gum arabic, gelatin paste, sodium carboxymethyl cellulose , shellac, methyl cellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • disintegrating agents such as dry starch, alginate, agar powder, brown algae starch, sodium bicarbonate and tannic acid, calcium carbonate, polyoxyethylene, Sorbitol fatty acid ester, sodium dodecyl sulfate, methyl cellulose, ethyl cellulose, etc.
  • disintegration inhibitors such as sucrose, glyceryl tristearate, cocoa butter, hydrogenated oil, etc.
  • absorption promotion Agents such as quaternary ammonium salts, sodium lauryl sulfate, etc.
  • lubricants such as talc, silica, corn star
  • Tablets may also be further formulated into coated tablets, such as sugar coated tablets, film coated tablets, enteric coated tablets, or bilayer tablets and multilayer tablets.
  • various carriers known in the art can be widely used.
  • the carrier are, for example, diluents and absorbents such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, polyvinylpyrrolidone, Gelucire, kaolin, talc, etc.; binders such as acacia, tragacanth, gelatin , ethanol, honey, liquid sugar, rice paste or batter; etc.; disintegrating agents, such as agar powder, dried starch, alginate, sodium dodecyl sulfate, methyl cellulose, ethyl cellulose, and the like.
  • the active ingredient compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof It is mixed with the various carriers described above, and the mixture thus obtained is placed in a hard gelatin capsule or soft capsule.
  • the active ingredient compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof may also be formulated as a microinjection agent, suspended in an aqueous medium to form a suspension, or may be enclosed in a hard capsule or used as an injection preparation.
  • an injection preparation such as a solution, an emulsion, a lyophilized powder injection and a suspension
  • all diluents conventionally used in the art for example, water, ethanol, polyethylene glycol, 1, 3 may be used.
  • diluents conventionally used in the art for example, water, ethanol, polyethylene glycol, 1, 3 may be used.
  • an appropriate amount of sodium fluoride, glucose or glycerin may be added to the preparation for injection, and a conventional solubilizer, a buffer, a pH adjuster or the like may be added.
  • coloring agents may also be added to the pharmaceutical preparations as needed.
  • the dose of the compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof depends on a number of factors, such as the nature and severity of the disease to be prevented or treated, the sex, age, weight and individual response of the patient or animal, the particular compound employed, Route of administration and number of administrations, etc.
  • the above dosages may be administered in a single dosage form or divided into several, for example two, three or four dosage forms.
  • each active ingredient in the pharmaceutical compositions of the present invention can be varied so that the amount of active compound obtained is effective to achieve the desired therapeutic response for a particular patient, composition, and mode of administration.
  • the dosage level will be selected based on the activity of the particular compound, the route of administration, the severity of the condition being treated, and the condition and past medical history of the patient to be treated. However, it is the practice in the art to dose the compound from a level below that required to achieve the desired therapeutic effect, gradually increasing the dosage until the desired effect is achieved.
  • a further aspect of the invention relates to the use of a compound according to any of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment and/or adjuvant treatment of a disease or condition associated with HIV or HIV infection.
  • a further aspect of the invention relates to a method of treating and/or preventing and/or adjunctively treating a disease or condition associated with HIV or HIV infection, comprising administering to a subject an effective amount of a compound of any one of the invention or The step of pharmaceutically acceptable salts.
  • a further aspect of the invention relates to a compound of any of the invention or a pharmaceutically acceptable thereof
  • a further aspect of the invention relates to a method of inhibiting HIV virus in vivo or in vitro, comprising the step of using an effective amount of a compound of any of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • prophylactically and/or therapeutically effective amount of a compound of the invention refers to a sufficient amount of a compound to treat the disorder in a reasonable effect/risk ratio suitable for any medical prophylaxis and/or treatment.
  • subject can refer to a patient or other animal that receives the composition of the invention to treat, prevent, ameliorate and/or alleviate the disease or condition of the invention, particularly a mammal, such as a human, a dog, a monkey, a cow, Horse and so on.
  • disease and/or condition refers to a physical condition of the subject that is associated with the disease and/or condition of the present invention.
  • the total daily usage of a compound or pharmaceutical composition of the invention will be determined by the attending physician within the scope of sound medical judgment.
  • the specific therapeutically effective dosage level for any particular patient will depend on a number of factors, including the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the particular compound employed; the particular composition employed; Patient's age, weight, general health, sex and diet; time of administration, route of administration and excretion rate of the particular compound employed; duration of treatment; drug used in combination with or concurrent with the particular compound employed; Similar factors are known in the medical field. For example, it is the practice in the art that the dosage of the compound be started from a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect, and the dosage is gradually increased until the desired effect is obtained. In general, the dosage of the compounds of the invention for use in mammals, particularly humans, may vary.
  • 0.001-1000 mg/kg body weight/day for example between 0.01-100 mg/kg body weight/day, for example between 0.01-10 mg/kg body weight/day.
  • the compound according to the present invention can effectively prevent and/or treat various diseases or conditions of the present invention, in the present invention,
  • C ⁇ alkyl refers to a straight or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, such as indenyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl. , pentyl, 2- Amyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, etc.; alkyl groups can also be similarly understood. Preferred is d- 3 alkyl.
  • alkoxy means a straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a nonyloxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a n-butoxy group, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, 2-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, hexyl group, 2-hexyloxy, 3-hexyl and the like; alkoxy A similar understanding can also be done. Preferred is! ⁇ alkoxy.
  • C 3. 8 cycloalkyl means a saturated carbocyclic group having 3-8 carbon atoms.
  • the cycloalkyl group can be a monocyclic or polycyclic fused system and can be fused to the aromatic ring. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • C 3. 6 cycloalkyl group also can be similarly understood.
  • the cycloalkyl groups herein may be unsubstituted or substituted by various groups at one or more substitutable positions, as described in detail. For example, these cycloalkyl groups may be optionally substituted by the following groups: C,. 6 alkyl, d.
  • C ⁇ acyl is meant -C typical example (0) R ', wherein R' is selected as herein defined C ,. 6 alkyl or C 3. 8 cycloalkyl groups, acyl groups include, but are not limited to, -C (0) CH 3 , -C(0)C 2 H s, and the like.
  • D.6 ester group means a -C (0) OR,, typical examples wherein R, is selected from a predetermined proposed herein alkyl and C 3. 8 cycloalkyl, ester groups include, but are not limited to -COOCH 3 , -COOC 2 H s, etc.
  • Cw of acyloxy means -OC (0) R ', wherein typical examples of R, is selected from a predetermined herein proposed d. 6 alkyl and C 3 _ 8 cycloalkyl, ester groups include, but are not limited to -OC(0)CH 3 , -OC(0)C 2 H s, and the like.
  • d- 6 hydroxyalkyl means c,. 6 alkyl has one or more hydroxyl groups at any carbon or polycarbon position. d. 4 hydroxyalkyl groups can also be similarly understood.
  • substituted alkyl D.6 c 6 alkyl means an office on one or more carbon-carbon position bit containing one or more halogen atoms; When a plurality of halogen atoms may be the same or different halogen atoms.
  • C, .4 alkyl can also be similarly understood.
  • halogen or halogen atom refers to a fluorine, chlorine, bromine and iodine atom.
  • Cw aminoalkyl means that one or more amino groups are present at any carbon or polycarbon position on the alkyl group. Aminoalkyl groups can also be similarly understood.
  • Ci_ 4 ether alkyl means the insertion of one or more oxygen atoms between two carbon atoms of the d. 6 alkyl group. Ci_ 4 ether alkyl can also be similarly understood,
  • CJ cyanoalkyl means the insertion of one or more cyano groups between any two carbon atoms of the alkyl group.
  • C, _ 4 cyanoalkyl can also be similarly understood.
  • C ⁇ hydroxyalkoxy means a group OR, wherein R, which is a d- 6 alkyl group containing one or more hydroxyl groups at any carbon or polycarbon position.
  • C 1-6 alkoxy means a group OR, wherein R is one or more atoms at any carbon or polycarbon position on the d- 6 alkyl group.
  • di. 6 aminoalkoxy means a group OR, wherein R is one or more amino groups at any carbon or polycarbo position on the alkyl group.
  • ether alkoxy means a group OR' wherein R is one or more oxygen atoms interposed between any two carbon positions on the alkyl group.
  • d_ 6 alkylamino group means a NHR ', wherein R' is selected from alkyl as defined herein, or C 3 _ 8 cycloalkyl group.
  • Cw ether alkylamino means NHR, wherein R, is selected from alkyl or C3-8 cycloalkyl as defined herein, and is any of ⁇ 6 . 6 alkyl or C ⁇ 8 cycloalkyl.
  • R is selected from alkyl or C3-8 cycloalkyl as defined herein, and is any of ⁇ 6 . 6 alkyl or C ⁇ 8 cycloalkyl.
  • One or more oxygen atoms are inserted between the carbon sites.
  • dialkylamino means a NR, R", wherein R, and R "are each independently selected from the group as defined herein and d 6 alkyl (: 36 cycloalkyl.
  • C 2 -6 alkenyl refers to an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and at least one double bond, and includes ethenyl, propenyl, 1-but-3-enyl, 1-pent-3- Alkenyl, etc.; bee base can also be similarly understood.
  • Preferred is a C 3 _ 5 alkenyl group.
  • C 2 _ 6 alkynyl group refers to a hydrocarbon group having 2-6 carbon atoms and at least one triple bond and includes ethynyl, propynyl, butynyl, pentyn-2-yl and the like; C 3.
  • the s alkynyl group can also be similarly understood. Preferred is an alkynyl group.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • C 3-8 cycloalkyl-alkoxy "C 3 _ 8 cycloalkyl alkylamino group” in the "C 3 _ 8 cycloalkyl Hydrocarbon group "means a saturated or unsaturated carbocyclic radical having 3-8 carbon atoms.
  • C 3 _ 8 cycloalkyl means C 3. 8 cycloalkyl.
  • heterocycle refers to one or more carbocyclic ring systems of a five-, six- or seven-membered ring comprising a fused ring system of 4-10 atoms, said ring system containing At least one and up to four heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur, provided that the ring of the group does not contain two adjacent O or S atoms.
  • the fused ring system may be a heterocyclic ring fused to an aromatic group.
  • Preferred heterocycles include, but are not limited to, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, piperidinyl, morpholine, cyclohexyl, piperazine, and the like, which may be substituted with the following groups: -6 alkyl, C ,. 6 alkoxy group, a nitrile group,
  • the heterocyclic group is a 3-8 membered heterocyclic group, more preferably a 5-8 membered heterocyclic group.
  • heterocycloalkyl refers to an alkyl group (as defined above) substituted with a heterocyclic group (as defined above). Preferred is a 3-8 membered heterocycloalkyl group or a 3-5 membered heterocycloalkyl group. A more preferred heterocycloalkyl group is a five- or six-membered heterocyclic group - Cw-alkyl group. Examples include tetrahydropyranylmethyl.
  • heterocycloalkylamino refers to a heterocyclic group substituted by an aminoalkyl group (as defined above) (eg, ⁇ ,, 6 aminoalkyl or C,. 4 aminoalkyl or d.3 aminoalkyl) (as above Defined).
  • aminoalkyl group as defined above
  • Preferred is a 3-8 membered heterocycloalkylamino group or a 3-5 membered heterocycloalkylamino group.
  • heterocyclic alkoxy refers to an alkoxy group (as defined above) (e.g., alkoxy or alkoxy or C 3 alkoxy) substituted heterocyclic group (as defined above). Preferred is a 3-8 membered heterocycloalkoxy group or a 3-5 membered heterocycloalkoxy group.
  • cycloalkylalkyl refers to C 3 - 8 cycloalkyl, substituted alkyl (as defined above) (as defined above). More preferred heterocyclic groups are five- or six-membered cycloalkyl-Cw-alkyl groups. Examples include cyclopropylmethyl.
  • the compounds of the present invention have strong inhibitory activity M levels on both wild-type and multi-drug resistant HIV strains, and also show good drug-forming properties.
  • the novel compound of the invention has high efficiency, low toxicity, good ice solubility, 10 ⁇ value ( ⁇ 5) and metabolic stability (t 1/2 ), This will facilitate the absorption of the drug in the body and produce better efficacy.
  • the compounds of the invention have potential as anti-HIV drugs. Detailed ways
  • Method A Intermediate 1 or Intermediate 11 (1 equiv ) is dissolved in DMF (2-5 ml) with 4-substituted-2,6-dinonylphenol (1.2 equiv), and anhydrous carbonic acid clock is added (2 Equiv or cesium carbonate, reacted in a microwave at 190 rpm for 15 min, poured into an appropriate amount of ice water, adjusted to pH with 5% hydrochloric acid solution, extracted three times with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the crude diaryl nitrobenzene intermediate IV or the diaryl nitropyridine intermediate V is obtained by spin-drying.
  • the crude product is separated and purified by a medium pressure column (petroleum ether / dichloromethane).
  • Method B The above reactants and reagents are reacted in an oil bath at 130" for about 5 hours, and then treated as above to obtain intermediate IV or intermediate.
  • Method C 266 mg (1.5 mmol) of (EtO) 2 P(0)CH 2 CN was dissolved in 15 mL of THF, cooled in ice-water bath, stirred, 168 mg (1.5 mmol) of t-BuOK, and stirred for 30 min. The reaction solution was moved to room temperature and stirring was continued for 30 min. 1 mmol of the aldehyde-containing intermediate V was dissolved in 15 mL of THF. The solution was added dropwise to the above reaction flask at room temperature, stirred for 2-6 h, and the reaction was stopped. . The reaction solution was poured into 100 mL of water, stirred and extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3).
  • Method B selective reduction reaction: a mixed solution of diaryl nitrobenzene or diaryl nitropyridine (1 mmol) and water (30 1111, ⁇ 1 : 1), a small amount of ammonia water (25%), A 10 times amount of sodium hydrosulfite was added to the reaction flask in portions with stirring. The reaction solution is stirred at room temperature for about 2 hours to complete. Pour into ice water, extract with ethyl acetate, separate and remove the organic solvent. The crude product is separated on a chromatographic column (eluent MeOH/CH 2 Cl 2 ) to give the corresponding di-area aniline or diaryl pyridinamine. Class of target compounds.
  • Example 4 5-f4,,-propanyl-2",6"-dimethylphenolyl V 4,-cyanophenyl)-4-methoxycarbonyl- 1, 2-phenylenediamine (Compound 4) preparation Compound 3 was subjected to catalytic hydrogenation (Method A in Preparation 3) to give compound 4 as a white solid (yield: 47%).
  • Method 4 5-f4,,-propanyl-2",6"-dimethylphenolyl V 4,-cyanophenyl)-4-methoxycarbonyl- 1, 2-phenylenediamine
  • Example 7 4-carboxy-5-(4"-acrylycyano-2", 6,,-dimethylphenyl phenyl) - ⁇ ! -(4,-cyanophenyl)-2-nitro aniline
  • Compound 3 was reacted in a mixture of methanol and THF at room temperature for 4 hours in the presence of aqueous NaOH (10%) to give compound 7 (454 mg, 1 mmol), yield 90%, mp 262-265.
  • Example 8 4-carboxy-5-(4"-propanyl-2",6"-dimethylphenol)-V 4,-cyanophenyl I, 2phenylenediamine
  • Compound 7 was subjected to catalytic hydrogenation (Method A in Preparation 3) to give Compound 8 in a yield of 33.1%.
  • Example 11 jV 1 - ⁇ -cyanophenyl) -5- ⁇ 4,,-propanyl cyano-2", 6"-dimercaptophenolyl) _ 4 _( ⁇ -methyl amide)
  • Compound 7 and SOCI 2 0.5 mL were stirred in dry THF for a while, and added with aqueous solution of guanamine (25-30%, 1 mL) for 30 minutes under ice-cooling, poured into ice water, precipitated solid, filtered, and separated by silica gel column.
  • Compound 11 was obtained. Yield 60%, yellow solid, mp 218-220.
  • Example 13 NM,-cyanophenyl)-5-(4,,-propenylcyano-2",6"-dimethylphenylhydrazino)-4-sulfamoyl-2-nitro Coupling with p-cyanoaniline and 2,4-dichloro-5-sulfamoyl-nitrobenzene as starting material by the method A of Preparation 1 to give 4-chloro-N 2 -( 4 ,-cyanophenyl)- 5-sulfamoyl-nitrobenzene (Intermediate 1-3). 1-3 and 2,6-dimethyl-4-aldehyde phenol are coupled with the method A in the preparation method 2, acryl cyanide (method C) to obtain a compound 13.
  • Example 15 6-f2.6-Dimethyl-4-allyl-phenoxy)-2-(4-cyanoanilino)-3-nitropyridine (Compound 15) Preparation of 6-chloro-TV 2 -( 4,-cyanobenzene)-3-nitropyridine by the coupling of p-cyanoaniline with 2,6-dichloro-3-nitropyridine in Preparation Method 1, Method B Intermediate 15 was prepared as the intermediate ⁇ -1) and 2,6-dimercapto-4-allylphenol in the coupling method B of Preparation 2.
  • Example 16 jV 4-cyanoanilino)-6-f2,6-dimethyl-4-propylphenoxy 3-aminopyridine (Compound 16)
  • Compound 6 (402 mg, 1 mmol) was subjected to catalytic hydrogenation (Method A in Preparation 3) to give Compound 16 (140 mg)
  • Example 22 6-(2,6-Difluoro-4-methyl acrylate) phenoxy-2-(4-cyanoanilino)-3-nitropyridine (Compound 22)
  • the intermediate ⁇ -1 and 2,6-difluoro-4-aldehyde phenyl hydrazine were coupled with the method A in Preparation 2, and the product was refluxed with Ph 3 PCHCOOMe in chloroform under a nitrogen atmosphere overnight. Purification by chromatography gave compound 22.
  • Example 25 6- ⁇ 2-bromo-g -4-acrylonitrile)-5-methoxyphenoxy)-2-(4-cyanoanilino)-3-nitropyridine
  • Intermediate 11-1 and 2-bromo-6-methoxy-4-aldehyde-based phenylhydrazine were coupled with the product of Method A in Preparation 2, followed by Method C and (EtO) 2 P in Preparation 2.
  • Method C was coupled with the product of Method A in Preparation 2
  • CH 2 CN is reacted to give compound 25.
  • Example 26 6-(2-Bromo-f-propylcyano)-5-methoxy)phenoxy-2-(4-aminoanilino)-3-aminopyridine (Compound 26A) and 6-g -Bromo-(acrylyano)-5-nonyloxy)phenoxy-2 4-cyanoanilino)-3
  • Example 28 Preparation of 2-(4-cyanoanilino)-6-(2,6-dibromo-4-propanyl)phenoxy)-3-aminopyridine (Compound 28)
  • Example 29 ⁇ - ⁇ 4-cyanoanilino)-6-(2,6-difluoro-4-(XF)-l-methylene Phenylacetate) phenoxy)-3-nitropyridine
  • the product obtained by coupling the intermediate II-1 with 2,6-difluoro-4-aldehyde phenol according to the method A in the preparation example 2 was stirred with acetone at room temperature for 1 hour in NaOH aqueous solution (10%, 2 11 ⁇ ), and poured into water. The pH was adjusted to be acidic, the solid was precipitated, filtered, washed, dried and then purified by flash chromatography to give compound 29 as a yellow solid, mp 275-277 ° (:.
  • Example 30 7 ⁇ -(4-cyanoanilino)-6-(2,6-difluoro-4-(2-butanyl)phenoxy)-3-aminopyridine (30)
  • Example 35 5-(4"-propenyl-2",6"-dimethylphenolyl WV 7 -(4,-cyanophenyl)-4-amino-1,2,4-benzenetriamine
  • Compound 5-(4"-Acrylcyano-2", 6"-dimethylphenol)--(4,-cyanophenyl)-2,4-dinitroaniline (for the preparation method, please refer to J) , Med. Chem. 2010, 51, 8287-8296)
  • Catalytic hydrogenation (Method A in Preparation 3) gave compound 40, yield 70%, white solid, mp 118-20.
  • Example 36 5-M, Of -propanyl-2",6"-dimethylphenolyl V-(4,-cyanophenyl)-4-indolinyl-1,2-benzenedi(Compound 36) Compound 7 (140 mg, 0.30 mmol) and SOCl 2 (0.50 mL) after the reaction was dissolved in dry THF (3 mL), was slowly added dropwise at room temperature an aqueous solution of hydrazine hydrate (85%, 1 mL) was stirred for 1 h.
  • the preparation method was the same as in Example 41.
  • the compound 7 (300 mg, 0.66 mmol) was acid chlorinated and then amidated with aqueous dichloromethane (5 drops, 33%) to give the corresponding nitro compound 249 mg, yield 79%, yellow solid.
  • the nitro compound (227 mg, 0.47 mmol) was catalyzed in ethyl acetate (Method A, 24h).
  • the preparation method was the same as in Example 41. From acid chloride by compound 7 (250 mg, 0.55 mmol) And the corresponding nitro compound 170 mg with cyclopropylamine (0.1 mL), yield 63%, yellow solid. The nitro compound (150 mg, 03 mmol) was catalyzed in ethyl acetate (Method A in Preparation 3, ca. 7 h). White solid.
  • test compound was separately mixed with TZM-bl cells (derived from the National Institutes of Health, NIH) infected with 200 TCID50 of NL4-3 virus in 96-well cell culture plates. After 2 days, the medium was removed and 100 ⁇ M of Bright Glo reagent was added to each well, and the amount of fluorescence of the cells was measured with a Victor 2 illuminometer. The half effective concentration (EC 5 ) of the compound was calculated using CalcuSyn software. The results are shown in Table 2.
  • HIV-l RT multi-drug resistant strain (provided by NIH, USA), containing RT enzyme amino acid mutation sites M41L, V106A and T215Y, etc., for existing anti-HIV drugs AZT, ddl, and non-nucleoside RT enzyme inhibitors Drug resistance;
  • the variant amino acid is located at the binding site of the HIV-RT non-nucleoside inhibitor
  • Example 45 Compound TZM-bl cytotoxicity test

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Abstract

提供间二芳基苯胺类或间二芳基吡啶胺类化合物、其制备方法以及制备药物的用途。所述化合物对野生型和多种耐药性HIV病毒株均具有强抑制活性（nM水平），具有良好的成药性，且合成简便。

Description

间二芳基茏胺类或吡啶胺类化合物、 其制备方法及医药用途 技术领域
本发明属于医药化工领域， 涉及间二芳基苯胺类或吡啶胺类化合 物、 其制备方法及医药用途。 具体地， 本发明涉及具有抗 HIV活性的 间二芳烃苯胺类 （ diarylanilines , DAANs ) 和间二芳烃吡啶胺类 ( diarylpyridinamines, DAPAs ) 化合物、 其制备方法、 含有它们的 药物组合物及其用于制备抗 HIV的药物的用途。 背景技术
艾滋病 （AIDS )是由艾滋病毒 (HIV)引起的一种在全球范围内流 行的一种致命性传染病。 它是一种 RNA 病毒， 通过感染人体的免疫 细胞， 破坏人体的免疫系统， 导致人体免疫功能的完全丧失， 从而使 病人因各类感染而引发疾病致死。 到目前为止， 人们基于 HIV病毒复 制过程的不同药物靶点， 研制成功的抗 HIV药物已有近 30个。 按其 作用机制分为五类：核苷类逆转录酶抑制剂 (NRTIs)、非核苷类逆转录 酶抑制剂（NNRTIs)、蛋白水解酶抑制剂（Pis),融合抑制剂（Enfuvirtide) 和进入抑制剂（Maraviroc)。 以 H1V 逆转录酶为靶标的非核苷类抑制 剂已有 5 个药物上市， 即奈韦拉平 （Nevirapine)， 地拉韦啶 (Delavirdine), 依非韦伦 (Efavirenz), 依曲韦林（TMC125, Entravine), 利匹韦林 (TMC278，Rilpivirine) 。 该类药物为非竟争性抑制剂， 具有 高效低毒且与其它种类抗 HIV 药物良好协同作用的优越之处， 在抗 HIV组合疗法 (HAART)中的占有重要位置。 由于 HIV病毒在药物作 用下会不断发生变异， 从而导致了不断有新的耐药性病毒株的出现， 这是抗 HIV药物面临的一个主要问题。 因此， 寻找和开发对耐药性病 毒有强抑制作用的抗艾滋病新药十分必要， 并且迫在眉睫。 发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动， 通过对间二芳烃苯胺
I ( DAANs ) 和间二芳烃吡啶胺（DAPDs ) 两类抗 HIV先导物的进一 步结构改造，得到了系列对野生型和多种耐药性 HIV病毒株均有强抑 制活性（nM水平）的新化合物（部分数据见表 2和表 3 ) , 而且新活 性化合物还表明出了良好的成药性 （部分数据见表 3 ) 。 本发明的新 化合物高效、 低毒， 有较好的水溶性、 1<^?值(<5)和代谢稳定性 (t1/2)， 这将有利于药物的体内吸收和药效。 本发明的化合物具有作为抗 HIV 药物的潜力。 由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及式 （I )化合物或其可药用盐，
Figure imgf000003_0001
( I )
其中，
1^为-]\112、 -OH、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N02、 -CN、 -COOH、 -S03H> -OCH3、 -CH3或 -CF3;
R2为 H;
为11、 OH, 卤素（例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -NH2、 氰基、 叠氮、 乙炔、 -N02、 -COOH、 -S03H、 -CF3、 乙烯、 C1-4酰基、 C1-4酯基、 三 氟乙酰氧基、 C,.4酰氧基、 OCONH2、 OCONHCH3,脉基、 胍基、 d-6 烷基、 Ci.6羟烷基、 （：^ 代烷基、 C,.6氨烷基、 d.6醚烷基、 d_6烷氧 基、 羟烷氧基、 d_6 ¾烷氧基、 d.6氨烷氧基、 醚烷氧基、 d.6 烷氨基、 C 6二烷氨基、 C,.6醚烷氨基、 环烷基、 C3_8环烃基烷氧基、 <：3.8环烃基烷氨基、 杂环基 （例如哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基或环氧烷 基） 、 d.4羟烷基或^^自代烷基或<：，.4氨烷基或<^.4氰烷基或<：，.4醚烷 基取代的 3-8元杂环基、 d.4羟烷基或(^.4 ¾代烷基或<^.4氨烷基或 d.4 氰烷基或<：，.4醚烷基取代的 3-8元杂环烷基、 C 4羟烷基或<^-4 代烷基 或 CM氨烷基或^^氰烷基或 ^醚烷基取代的 3-8元杂环烷氧基、 或 羟烷基或 代烷基或 d.4氨烷基或 氰烷基或 d_4醚烷基取代 的 3-8元杂环烷氨基；
R4为 -CN、 -NH2 -OH、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N02、 -COOH、 -S03H、 -OCH3、 -CH3、 -CF3、 乙烯基、 乙炔基、 叠氮、 丙 烯氰或丙炔氰；
R5为 烷基、 C 6烷氧基、 鹵素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 或！：^ 卤代烷基；
116为<，6烷基、 d_6烷氧基、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 或 d.6 卤代烷基；
116与 相同或不同；
R7为 -NH2、 -OH, 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N02、 -CN > -COOH、 -S03H、 -OCH3、 -CH3、 -CH=CH-CN、 或 -CF3; 或者 R7为 连接有 1个、 2个、 3个、 或 4个亚曱基的 -NH2、 -OH、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N02、 -CN、 -OCH3 > -CH3、 -CH=CH-CN、 或 -CF3; 或者 R7为 氨烷基、 羟烷基、 6 烷基、 d.6氰烷基、 CL6烷氧 基、 烷基、 C 6烷氨基、 二烷氨基、 C,_6醚烷氧基、 C2.6的烯基 或炔基、 C2.6含浠 -烯共轭或非共轭的烃基、 C2_6含烯-块共轭或非共轭 的烃基、 含烯-羰基共轭或非共轭的烃基、 C2.6含炔-羰基共轭或非 共轭的烃基、 被一个或多个羟基或卤素取代的 C,.6烃基；
X为 -NH-或 -0-;
Y为 -CH-或善；
m为 0、 1、 2、 3或 4,
本发明的另一方面涉及式 （II )化合物或其可药用盐，
Figure imgf000004_0001
其中，
R!^- H2, -OH、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N02、 -CN、 -COOH、 -S03H、 -OCH3、 -CH3或 -CF3;
R2为 H;
为11、 OH、 卤素（例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -NH2、 氰基、 叠氮、 乙炔、 -N02、 -COOH、 -S03H、 -CF3、 乙烯、 C1 4酰基、 酯基、 三 氟乙酰氧基、 d-4酰氧基、 OCONH2、 OCONHCH3.脲基、 胍基、 C1-6 烷基、 羟烷基、 d.6 代烷基、 氨烷基、 C,.6醚烷基、 d.6烷氧 基、 d.6羟烷氧基、 d.6 烷氧基、 d.6氨烷氧基、 d.6醚烷氧基、 c1-6 烷氨基、 C^6二烷氨基、 C,.6醚烷氨基、 <：3.8环烷基、 C3_8环烃基烷氧基、 c3.8环烃基烷氨基、 杂环基（例如哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基或环氧烷 基） 、 d，4羟烷基或！：^ 代烷基或^^!氨烷基或 氰烷基或 CM醚烷 基取代的 3-8元杂环基、 V4羟烷基或^^ 代烷基或(^.4氨烷基或 ^ 氰烷基或！ ^醚烷基取代的 3-8元杂环烷基、 d4羟烷基或 _4 I¾代烷基 或(：,.4氨烷基或<^.4氰烷基或(^.4醚烷基取代的 3-8元杂环烷氧基、 或 Ci.4羟烷基或 d.4 代烷基或 d.4氨烷基或 d_4氰烷基或 d.4醚烷基取代 的 3-8元杂环烷氨基；
1¾4为11，-0\、 -NH2、 -OH, 卤素（例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N02、 -COOH、 -S03H、 -OCH3、 -CH3、 -CF3、 乙烯、 乙炔、 叠氮、 丙烯氦 或丙炔氰；
Rs 和 R6各自独立地为 C 6烷基、 d.6烷氧基； 卤素（例如氟、 氯、 溴或碘） 或 C^ 代烷基；
1^与1^5相同或不同；
R7为- NH2、 -OH、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N02、 -CN、 -COOH、 -S03H、 -OCH3、 -CH3> -CH=CH-CN、 或 -CF3; 或者 R7为 连接有 1个、 2个、 3个、 或 4个亚甲基的 -NH2、 -OH、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N02、 -CN、 -OCH3、 -CH3、 -CH=CH-CN 或 -CF3; 或者 R7为 d_6氨烷基、 C1-6羟烷基、 d.6卤烷基、 d-6氰烷基、 d.6烷氧 基、 C,_6烷基、 d.6烷氨基、 C1-6二烷氨基、 醚烷氧基、 C2_6的烯基 或炔基、 C2.6含烯 -烯共轭或非共轭的烃基、 C2_6含烯-炔共轭或非共轭 的烃基、 C2_6含烯-羰基共轭或非共轭的烃基、 C2_6含块-羰基共轭或非 共轭的烃基、 被一个或多个羟基或卤素取代的 烃基；
m为 0、 1、 2或 3;
X为 -NH-或 -0-;
Y为 -CH-或 -N -。 根据本发明任一项所述的化合物或其可药用盐， 其中，
1^为^112、 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 -N02、 -CN、 -COOH、 -S03H、 -OCH3、 -CH3^-CF3;
R2为 H;
R:^ -CF3、 -CC13、 -CBr3、 、 -N02， -COOCH3、 -COOCH2CH3、 -COOCH2CH2CH3、 -COOH、 -CONH2、 -CONHCH3、 -S02NH2、 H、 -NH2、 -CONHNH2、 -OH、 -F、 -CI, -Br, -1、 -N02、 -CN、 -S03H、 -OCH3、 -CH3 -CH2OH, -CH2OR' ， -CH2NH2, 或 -CH2NH R' ； 其 中， R， 为 一 0^^或
Figure imgf000006_0001
R -CN、 -NH2、 -OH、 -F、 -CK -Br、 -1、 -N02、 -COOH、 -S03H、 -OCH3、 -CH3或 -CF3;
R5为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 曱氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 氟、 氯、 溴或碘；
R6为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 曱氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 氟、 氯、 溴或碘；
1¾6与 相同或不同；
R7为 （CH2)2-CN、 -(CH2)2-CH3、 （CH2)2-COOCH3、 -(CH2)3-OH、 o
-(CH2)2 -c- CH3 , -(CH2)3-CN、 （CH2)3-CH3、 -(CH2)3-COOCH3、 o
-(CH2)2-OH 、 -(CH2)3 -c- CH3 、 （CH2)4-CN 、 -(CH2)4-CH3 、 O
-(CH2)4-COOCH3、 (CH2)4-OH、 -(CH2)4 -c- CH3、 -CH2-CN、 -CH2-CH3、 o
-CH2-COOCH3、 -CH2-OH、 -CH2— CH3或 -CH2OR"; 其中 R" 表示
Ci - 6坑基;
X为 -NH-或 -0-;
Y为 -CH-或 -N-;
其余符号如上面任一项所述 β 根据本发明任一项所述的化合物或其可药用盐， 其中， R2为 Η;
R3为 -CF3、 -COOCH3、 -COOH、 -CONH2、 -CONHCH3、 -S02NH2、 H、 -NH2、 -CONHNH2; -OH、 -F、 -Cl、 -Br, I、 -N02、 -CN、 -S03H、 -OCH3、 -CH3 -CH2OH、 -CH2OR' 、 -CH2NH2 , -CH2NHR' 、 -CH2C1 或 -CH2Br;
R4为 -CN;
为甲基、 甲氧基、 氟、 氯或溴；
R6为甲基、 甲氧基、 氟、 氯或溴；
I ¾ R5相同或不同；
R7 i? -(CH2)2-CN (CH2)2-CH3、 -(CH2)2-COOCH3、 -(CH2)3-OH o
iL-(CH2)2-c-CH3;
X为 -0-;
Y为 -CH-或 -N-;
其余符号如上面任一项所述。 根据本发明任一项所述的化合物或其可药用盐，其选自如下的表 1 中的化合物， 或其可药用盐：
Figure imgf000008_0001
W-(4，-氰基苯基) -5-(4"-羟
曱基 -2"， 6"-二曱基苯酚
基) -4-羟曱基 -2-硝基苯胺
7V -(4，-^苯基) - 5-(4"-羟
甲基 -2"， 6，，-二曱基苯酚
基)- 4-羟曱基 -1， 2苯二胺
W2-(4- L基苯胺基) -6-(2，6-1 二氟 -4-丙 基-苯氧基) - 3-氨基吡啶 iV2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6- 二氟 _4-丙酸甲酯苯氧基) -
Figure imgf000009_0001
3-氨基吡啶
N2-(4-氛基苯胺基) -6-(2，6_
二氟 -4-(3-羟丙基)苯氧
Figure imgf000009_0002
基) - 3-氨基吡啶
6-(2-溴 -4-丙氣基 -5-曱氧
A 基)苯氧基 -2-(4-氣基苯胺
基) -3-氨基吡啶
6-(2-溴 -4-丙烯氣基 -5-曱
B 氧基)苯氧基 -2-(4-氰基苯
胺基) -3-氨基吡啶
Figure imgf000009_0003
2-(4-氡基苯胺基) - 6-(2,6- 二溴 -4-丙氣基)苯氧基 -3- 氨基吡啶 Br
N2- (4- L基苯胺基) -6-(2，
6-二氟 -4-丁酮基苯氧基) - 3-氨基吡啶 F Λ^-(4，-氰基苯基) -5-(4"-丙
烯氡基 -2"， 6"-二曱基苯酚
基) -4- [(2-曱氧乙氧基)曱
基】 -1， 2-苯二胺
/V'-(4，-氦基苯基) -5-(4"-丙 Ϋ 氦基 -2"， 6"-二甲基苯酚
基) -4-[N-环丙基胺曱基卜
1， 2-苯二胺
Λ^-(4，-氣基苯基) -5-(4"-丙
衹基 -2"， 6"-二曱基苯酚
基) - 1 , 2， 4-苯三胺
w M CONHNH, -(4，-氣基苯基) -5-(4"-丙 υ
氣基 -2"， 6"-二甲基苯酴
基) - 4-甲酰肼 -1， 2-苯二胺
4-乙酰氧曱基 -Λ^-(4，-·|1& 、 。
苯基) -5-(4"-丙氛基 广 V Q
-2"， 6"- 二甲基苯酚基 )- 1， 2-苯二
胺
V'-(4，-氣基苯基) -5-(4，，-丙 。/ 氟基 -2"， 6"-二曱基苯酚
基) -4- [曱氧曱基 1- 1， 2-苯
二胺
-(4，-氛基苯基) -5-(4"-丙
氰基 -2"， 6"-二曱基苯酚
基) - 4-环丙酰氧甲基 - 1， 2- 苯二胺
7VJ-(4，-氛基苯基) -5-(4"-丙 1
N— 氣基 -2"， 6"-二曱基苯酚
基 )_4-【N， N-二曱胺甲基卜
1， 2-苯二胺
Figure imgf000011_0001
本发明化合物既可以其本身也可以其可药用盐或溶剂化物的形式 使用。 本发明的化合物的可药用盐包括与药学上可接受的无机酸或有 机酸、 或者无机碱或有机碱形成的常规盐。 合适的酸加成盐的例子包 括与盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 硝酸、 高氯酸、 富马酸、 乙酸、 丙 酸、 琥珀酸、 羟基乙酸、 曱酸、 乳酸、 马来酸、 酒石酸、 柠檬酸、 朴 酸、 丙二酸、 羟基马来酸、 苯乙酸、 谷氨酸、 苯曱酸、 水杨酸、 富马 酸、 曱苯磺酸、 甲磺酸、 萘 -2-磺酸、 苯磺酸、 羟基萘曱酸、 氢碘酸、 苹果酸、 鞣酸等形成的盐。 合适的碱加成盐的例子包括与钠、 锂、 钾、 镁、 铝、 钙、 锌、 N，N，-二苄基乙二胺、 氯代普鲁卡因、 胆碱、 二乙醇 胺、 乙二胺、 N-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。 本文中涉及到本 发明化合物时， 包括本发明的化合物及其可药用盐或溶剂化物。 本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的化合物的制备方 法， 其反应路线如下所示：
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
其中 R,、 R2、 R3、 R4， X和 Y, 及 m的定义同前面任一项所述； 所 述方法包括使取代的 2， 6-二¾代苯或吡啶类化合物在碱性 （K2C03 ) 奈件下与对位取代苯胺类化合物反应， 或者用过量的对氰苯胺进行无 溶剂反应生成 II或 ΠΙ式中间体； 然后再与间三取代酚或苯胺类化合物 在碱性 （K2C03、 Cs2C03、 NaH或叔丁醇钾） 条件下进行偶联反应得 三环骨架结构中间体 （IV或 V ) , 继而同常规官能团转换反应 （如氧 化、 还原、 取代或偶联将中间环取代基（R, ) 转换为相应基团， 最后 经还原反应将中间环上硝基还原成氨基。 本发明的再一方面涉及一种药物组合物， 其包含本发明中任一项 所述的化合物或其可药用盐； 可选地， 所述药物组合物还包含一种或 多种药用载体或赋形剂。
术语 "组合物" 意指包括包含指定量的各指定成分的产品， 以及 直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
通常本发明药物组合物含有 0.1 - 90重量％的本发明化合物和 /或 其药学上可接受的盐。 药物组合物可根据本领域已知的方法制备。 用 于此目的时， 如果需要， 可将本发明化合物和 /或其药学上可接受的盐
I I 与一种或多种固体或液体药物赋形剂和 /或辅剂结合， 制成可作为人用 的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药， 给药途径可为肠道或非肠道， 如口服、 肌肉、 皮下、 鼻腔、 口腔粘膜、 皮肤、 腹膜或直肠等。 给药剂型例如片剂、 胶嚢、 滴丸、 气雾剂、 丸 剂、 粉剂、 溶液剂、 混悬剂、 乳剂、 颗粒剂、 脂质体、 透皮剂、 口含 片、 栓剂、 冻干粉针剂等。 可以是普通制剂、 緩释制剂、 控释制剂及 各种微粒给药系统。 为了将单位给药剂型制成片剂， 可以广泛使用本 领域公知的各种载体。 关于载体的例子是， 例如稀释剂与吸收剂， 如 淀粉、 糊精、 硫酸钙、 乳糖、 甘露醇、 蔗糖、 氯化钠、 葡萄糖、 尿素、 碳酸钙、 白陶土、 微晶纤维素、 硅酸铝等； 湿润剂与粘合剂， 如水、 甘油、 聚乙二醇、 乙醇、 丙醇、 淀粉浆、 糊精、 糖浆、 蜂蜜、 葡萄糖 溶液、 阿拉伯胶浆、 明胶浆、 羧曱基纤维素钠、 紫胶、 甲基纤维素、 磷酸钾、 聚乙烯吡咯烷酮等； 崩解剂， 例如干燥淀粉、 海藻酸盐、 琼 脂粉、 褐藻淀粉、 碳酸氢钠与枸橼酸、 碳酸钙、 聚氧乙烯、 山梨糖醇 脂肪酸酯、 十二烷基磺酸钠、 甲基纤维素、 乙基纤维素等； 崩解抑制 剂， 例如蔗糖、 三硬脂酸甘油酯、 可可脂、 氢化油等； 吸收促进剂， 例如季铵盐、 十二烷基疏酸钠等； 润滑剂， 例如滑石粉、 二氧化硅、 玉米淀粉、 硬脂酸盐、 硼酸、 液体石蜡、 聚乙二醇等。 还可以将片剂 进一步制成包衣片， 例如糖包衣片、 薄膜包衣片、 肠溶包衣片， 或双 层片和多层片。 为了将给药单元制成丸剂， 可以广泛使用本领域公知 的各种栽体。 关于载体的例子是， 例如稀释剂与吸收剂， 如葡萄糖、 乳糖、 淀粉、 可可脂、 氢化植物油、 聚乙烯吡咯烷酮、 Gelucire、 高 岭土、 滑石粉等； 粘合剂如阿拉伯胶、 黄蓍胶、 明胶、 乙醇、 蜂蜜、 液糖、 米糊或面糊等； 崩解剂， 如琼脂粉、 千燥淀粉、 海藻酸盐、 十 二烷基磺酸钠、 甲基纤维素、 乙基纤维素等。 为了将给药单元制成栓 剂， 可以广泛使用本领域公知的各种载体。 关于载体的例子是， 例如 聚乙二醇、 卵磷脂、 可可脂、 高级醇、 高级醇的酯、 明胶、 半合成甘 油酯等。 为了将给药单元制成胶囊， 将有效成分化合物或其可药用盐 与上述的各种载体混合， 并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或 软胶囊中。 也可将有效成分化合物或其可药用盐制成微嚢剂， 混悬于 水性介质中形成混悬剂， 亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。 为了 将给药单元制成注射用制剂， 如溶液剂、 乳剂、 冻干粉针剂和混悬剂， 可以使用本领域常用的所有稀释剂， 例如， 水、 乙醇、 聚乙二醇、 1,3- 丙二醇、 乙氧基化的异硬脂醇、 多氧化的异硬脂醇、 聚氧乙烯山梨醇 脂肪酸酯等。 另外， 为了制备等渗注射液， 可以向注射用制剂中添加 适量的氟化钠、 葡萄糖或甘油， 此外， 还可以添加常规的助溶剂、 緩 冲剂、 pH调节剂等。
此外， 如需要， 也可以向药物制剂中添加着色剂、 防腐剂、 香料、 矫味剂、 甜味 剂或其它材料。
本发明的化合物， 或其可药用盐的给药剂量取决于许多因素， 例 如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度， 患者或动物的性别、年龄、 体重及个体反应， 所用的具体化合物， 给药途径及给药次数等。 上述 剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平， 以便所 得的活性化合物量能有效针对具体患者、 组合物和给药方式得到所需 的治疗反应。 剂量水平须根据具体化合物的活性、 给药途径、 所治疗 病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。 但是， 本 领域的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水 平开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的效果。 本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的化合物或其可药用 盐在制备预防和 /或治疗和 /或辅助治疗 HIV或者 HIV感染相关疾病或 病症的药物中的用途。
本发明的再一方面涉及一种治疗和 /或预防和 /或辅助治疗 HIV或 者 HIV感染相关疾病或病症的方法， 包括给予受试者有效量的本发明 中任一项所述的化合物或其可药用盐的步骤。
本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的化合物或其可药用 盐在制备抑制 HIV病毒的药物或试剂中的用途。
本发明的再一方面涉及一种在体内或者体外抑制 HIV病毒的方 法， 包括使用有效量的本发明中任一项所述的化合物或其可药用盐的 步骤。
术语"预防和 /或治疗有效量"的本发明化合物指以适用于任何医 学预防和 /或治疗的合理效果 /风险比治疗障碍的足够量的化合物。
术语 "受试者" 可以指患者或者其它接受本发明組合物以治疗、 预防、减轻和 /或緩解本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物， 例如人、 狗、 猴、 牛、 马等。
术语 "疾病和 /或病症" 是指所述受试者的一种身体状态, 该身体 状态与本发明所述疾病和 /或病症有关。
但应认识到， 本发明化合物或药物组合物的总日用量须由主诊医 师在可靠的医学判断范围内作出决定。 对于任何具体的患者， 具体的 治疗有效剂量水平须根据多种因素而定， 所述因素包括所治疗的障碍 和该障碍的严重程度； 所采用的具体化合物的活性； 所采用的具体组 合物； 患者的年龄、 体重、 一般健康状况、 性别和饮食； 所采用的具 体化合物的给药时间、 给药途径和排泄率； 治疗持续时间； 与所采用 的具体化合物组合使用或同时使用的药物； 及医疗领域公知的类似因 素。 例如， 本领域的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所需治疗效 果而要求的水平开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的效果。 一般说 来， 本发明的化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于
0.001-1000 mg/kg体重 /天， 例如介于 0.01-100 mg/kg体重 /天， 例如介 于 0.01-10 mg/kg体重 /天。
根据本发明的化合物可以有效地预防和 /或治疗本发明所述的各 种疾病或病症， 在本发明中，
术语 "C^ 烷基" 是指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷基， 例 如曱基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 2- 戊基、 异戊基、 新戊基、 己基、 2-己基、 3-己基等； 烷基也可做 类似理解。 优选的是 d-3烷基。
术语 " .6烷氧基" 是指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷氧基， 例如曱氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 仲丁氧基、 叔 丁氧基、 戊氧基、 2-戊氧基、 异戊氧基、 新戊氧基、 己氧基、 2-己氧 基、 3-氧己基等； 3 烷氧基也可做类似理解。 优选的是！ ^烷氧基。
术语 "C3.8环烷基" 是指具有 3-8 个碳原子的饱和碳环基团。 该 环烷基可以是单环或者多环稠合系统， 而且可以稠合在芳环上。 这些 基团的实例包括环丙基、 环丁基、 环戊基和环己基。 C3.6环烷基也可 做类似理解。 本文的环烷基可以是未取代的或者如详细说明， 在一个 或多个可取代的位置被各种基团取代。 例如， 这些环烷基可任选被以 下基团取代： C,.6 烷基、 d.6 烷氧基、 腈基、 素、 羟基、 氨基、 硝 基、 单 (d_6)烷基氨基、 二 (C,.6)烷基氨基、 C2.6 烯基、 炔基、 卤代烷基、 代烷氧基。
术语 "C^酰基" 意指 -C(0)R' ， 其中 R' 选自如本文所定义的 C,.6烷基或 C3.8环烷基， 酰基的典型实例包括但不限于 -C(0)CH3， -C(0)C2Hs等。
术语 "d.6酯基" 意指 -C(0)OR， ， 其中 R， 选自本文中所定议 的 烷基和 C3.8环烷基， 酯基的典型实例包括但不限于 -COOCH3， -COOC2Hs等。
术语 "Cw酰氧基" 意指 -OC(0)R' , 其中 R， 选自本文中所定 议的 d.6 烷基和 C3_8环烷基， 酯基的典型实例包括但不限于 -OC(0)CH3， -OC(0)C2Hs等。
术语 "d_6羟烷基" 意指 c,.6烷基上任一碳位或多碳位上含有一 个或多个羟基。 d.4羟烷基也可做类似理解。
术语 "d.6 代烷基" 意指 c 6烷基上任一碳位或多碳位上含有 一个或多个卤原子； 当含有多个卤原子时， 卤原子之间可相同或不同。
C, .4 代烷基也可做类似理解。
术语 "卤素" 或 "卤原子，， 是指氟、 氯、 溴以及碘原子。 术语 "Cw氨烷基" 意指 烷基上任一碳位或多碳位上含有一 个或多个氨基。 氨烷基也可做类似理解。
术语 "Cw醚烷基" 意指 d.6烷基上任两位碳原子间插入一个或 多个氧原子。 Ci_4醚烷基也可做类似理解，
术语 "C J氰烷基" 意指 烷基上任两位碳原子间插入一个或 多个氰基。 C,_4氰烷基也可做类似理解。
术语 "C^羟烷氧基" 意指基团 OR， ， 其中 R， 为 d-6烷基上任 一碳位或多碳位上含有一个或多个羟基。
术语 "C1-6面烷氧基" 意指基团 OR， ， 其中 R， 为 d_6烷基上任 一碳位或多碳位上含有一个或多个 原子。
术语 "d.6氨烷氧基" 意指基团 OR， ， 其中 R， 为 烷基上任 一碳位或多碳位上含有一个或多个氨基。
术语 "d.6醚烷氧基" 意指基团 OR' ， 其中 R， 为 烷基上任 二碳位间插入一个或多个氧原子。
术语 "d_6烷氨基" 意指 NHR' ， 其中 R' 选自如本文所定义的 烷基或 C3_8环烷基。
术语 "Cw醚烷氨基" 意指 NHR， ， 其中 R， 选自如本文所定义 的 烷基或 C3-8环烷基， 并在 <^.6烷基或 C^8环烷基的任二碳位间 插入一个或多个氧原子。
术语 二烷氨基" 意指 NR， R" ， 其中 R， 和 R" 各自独立 地选自如本文所定义的 d.6烷基和（：3.6环烷基。
术语 "C2_6烯基" 是指具有 2-6 个碳原子以及至少一个双键的烯 基， 并且包括乙烯基、 丙烯基、 1-丁 -3-烯基、 1-戊 -3-烯基等； 蜂 基也可做类似理解。 优选的是 C3_5烯基。
术语 "C2_6炔基" 是指具有 2-6 个碳原子以及至少一个叁键的烃 基， 并且包括乙炔基、 丙炔基、 丁炔基、 戊炔 -2-基等； C3.s炔基也可 做类似理解。 优选的是 炔基。
术语 "卣素" 是指氟、 氯、 溴以及碘原子。
术语 " C3-8环烃基烷氧基" 、 " C3_8环烃基烷氨基" 中的 " C3_8环 烃基" 是指具有 3-8个碳原子的饱和或不饱和碳环基团。 在本发明的 一个实施方案中， C3_8环烃基是指 C3.8环烷基。
术语 "杂环" 或 "杂环基" 是指五元、 六元或七元环的一个或者 多个碳环环系， 其包括 4-10个原子的稠合环系， 所述环系含有至少一 个和最多四个选自氮、 氧或硫的杂原子， 条件是该基团的环不含两个 相邻的 O 或 S 原子。 稠合环系可以是稠合在芳组基团上的杂环。 优 选的杂环包括但不限于吡咯烷基、 四氢呋喃基、 二氢呋喃基、 四氢噻 吩基、 哌啶基、 吗啉环、 环己环、 哌嗪环等， 它们可以被以下基团取 代： -6 烷基、 C,.6 烷氧基、 腈基、 |¾素、羟基、 氨基、硝基、单 ( ^6) 烷基氨基、 二 (Cw)烷基氨基、 C2.6 烯基、 C2—6炔基、 代烷基、 Cj.6 !¾代烷氧基。 优选地， 所述杂环基为 3-8元杂环基， 更优选为 5-8 元杂环基。
术语 "杂环烷基" 是指被杂环基 (如上定义的)取代的 烷基 (如 上定义的）。 优选的是 3-8元杂环烷基或 3-5元杂环烷基。 更优选的杂 环基烷基是五元或六元杂环基 -Cw-烷基。 实例包括四氢吡喃基甲基。
术语 "杂环烷氨基"是指被氨烷基 (如上定义的） (例如 < ,，6氨烷基 或 C,.4氨烷基或 d.3氨烷基）取代的杂环基 (如上定义的)。 优选的是 3-8元杂环烷氨基或 3-5元杂环烷氨基。
术语 "杂环烷氧基"是指被烷氧基 (如上定义的） (例如 烷氧基 或 烷氧基或 C 3烷氧基）取代的杂环基 (如上定义的）。 优选的是 3-8元杂环烷氧基或 3-5元杂环烷氧基。
术语 "环烷基烷基" 是指被 C3—8环烷基 (如上定义的)取代的 烷基 (如上定义的）。 更优选的杂环基是五元或六元环烷基 -Cw-烷基。 实例包括环丙基甲基。 发明的有益效杲
本发明的化合物对野生型和多种耐药性 HIV 病毒株均具有强抑 制活性 M 水平） ， 并且还表明出了良好的成药性。 本发明的新化 合物具有高效、 低毒， 良好的氷溶性、 10^值(<5)和代谢稳定性 (t1/2)， 这将有利于药物的体内吸收， 产生更好的药效。 本发明的化合物具有 作为抗 HIV药物的潜力。 具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述， 但是本领 域技术人员将会理解， 下列实施例仅用于说明本发明， 而不应视为限 定本发明的范围。 实施例中未注明具体条件者， 按照常规条件或制造 商建议的条件进行。 所用试剂或仪器未注明生产厂商者， 均为可以通 过市购获得的常规产品。 首先通过下面的制备例 1-3制得硝基目标化合物，再经还原可得 胺基目标
Figure imgf000019_0001
制备例 1: 5-氯 -7V-(4-氰基苯基) -2-硝基 -4-取代基（ R)苯胺（中间 体 I ) 或 6-氯 -3-硝基 -2-(4-氰基苯胺基)吡啶（中间体 II ) 的制备
方法 A. 将 2, 4-二氯 -5-取代基硝基苯（ 1 equiv) 和对氰基苯胺 (1.1 equiv)溶于 DMF (3ml) 中， 冰浴条件下， 将叔丁醇钾分数次 加入， 室温下继续搅拌约 l h, 反应液倒入冰水中， 用 5%的盐酸水溶 液调 pH至 6左右， 有黄色沉淀生成。 过滤， 水洗至中性， 干燥后经 中压住分离纯化， 得到中间体 I纯品。
方法 B. 将 2,6-二氯 -3-硝基吡啶 (10 mmol)和对氰基苯胺（12 mmol) 置于反应瓶内，氮气保护， 140。C反应 4小时， 将反应液倒入水水中，调 pH至 2-3， 析出黄色固体， 过滤， 水洗， 干燥后得粗品用 95%乙醇重 结晶得相应的中间体 II， 收率 73%， mp 175-8。C。 制备例 2: ^-(4，-氰基苯基) -5-M"-取代 -2",6"-二曱基苯酚基 )-4- 取代基 -2硝基苯胺 （IV ) 的制备
方法 A: 中间体 1或中间体 11 ( 1 equiv ) 与 4-取代基 -2， 6-二曱 基苯酚（ 1.2 equiv )溶于 DMF ( 2-5 ml )中，加入无水碳酸钟 ( 2 equiv ) 或碳酸铯，在 190 " 微波下反应 15 min反应液倒入适量冰水中，用 5% 盐酸溶液调节 pH值至中性， 用乙酸乙酯萃取三次， 有机层用无水硫 酸钠干燥， 旋干得相应的二芳烃硝基苯中间体 IV 或二芳基硝基吡啶 中间体 V粗品。 粗产物用中压柱分离纯化 （石油醚 /二氯甲烷） 。
方法 B: 上述反应物及试剂在油浴 130 " 下， 反应约 5 h , 后处 理同上。 得到中间体 IV或中间体¥。
方法 C: 将 266 mg (1.5 mmol) (EtO)2P(0)CH2CN溶于 15 mL THF中， 冰水浴冷却， 搅拌， 加入 168 mg (1.5 mmol) t-BuOK， 搅拌 30 min。 将反应液移至室温下继续搅拌 30 min, 将 1 mmol 含醛基的 中间体 V溶于 15 mL THF中， 室温下将此溶液逐滴加入到上述反应 瓶中， 搅拌 2 -6h， 停止反应。 将反应液倒入 100 mL水中， 搅拌， 乙 酸乙酯萃取 （50 mLx3)。 无水硫酸钠干燥有机相， 浓缩， 快速制备柱 层析分离得到相应产物（中间体 IV或中间体 V ) (洗脱剂： 二氯甲烷 /石油醚 = 0-100%， 200-300目硅胶）。 制备例 3: 二芳烃苯胺类或二芳烃吡啶胺的还原制备方法
方法 A (催化氢化反应） ： 二芳烃硝基苯或二芳烃硝基吡啶（1 mmol ) 置于无水乙醇 （30 mL ) 中， 加入过量的 Pd/C (5%)， 通入氢 气后在压力为 30-40 p.s.i. 的条件下摇晃约 2小时 （或氢气再无吸收） 终止反应。 滤除催化剂， 并用乙醇洗涤多次， 滤液浓缩后的粗产物经 柱分离 （洗脱剂为 MeOH/CH2Cl2，)即可得到相应的二芳烃苯胺类或二 芳烃吡啶胺类化合物，
方法 B (选择性还原反应）： 二芳烃硝基苯或二芳烃硝基吡啶（ 1 mmol )的丁1^和水的混合溶液(30 1111，¥ 1 : 1) 加入少量氨水 (25%)， 10倍量的保险粉（ sodium hydrosulfite )在搅拌下分次加入反应瓶中。 反应液室温下搅拌约 2小时即可完成。 倒入冰水中， 乙酸乙酯萃取， 分离，除去有机溶剂，粗产物用色谱柱分离 （洗脱剂为 MeOH/CH2Cl2) 即可得到所需的相应的二芳烃苯胺或二芳烃吡啶胺类目标化合物。 实施例 1 : 5- (4"-丙烯氛基 -2", 6"-二甲基苯酚基) - V7-i4，-氰基苯 基) -4-三氟甲基 -2-硝基苯胺 ί化合物 1)的制备
Figure imgf000021_0001
用对氰苯胺（ 130 mg， 1.1 mmol )和 2,4-二氯 -5-硝基三氟甲苯（ 260 mg , 1 mmol ) 为起始原料， 釆用中间体 I的通用合成方法即得到 5- 氯 _7V-(4-氰基苯基) -2-硝基 -4-三氟曱基苯胺（1-1 ) ( 281 mg )产率 82% , 黄色固体， 熔点 180-182°C; MS m/z (%) 359.2 (M+NH4, 100), ϊ-1 与 4"-醛基 -2"，6"-二甲基苯酚用制备例 2中方法 Α偶联， 其产物溶于 15 mL THF中， 按制备例 2中方法 C与（EtO)2P(0)CH2CN( 1.5 mmol ) 和等摩尔量叔丁醇钾的 THF溶液反应， 搅拌约 3 h。 经常规后处理方 法得到的产物用中压柱分离纯化 （二氯曱烷 /曱醇） 得化合物 1， 熔点 248-250。C， 产率 87%， JH NMR δρριη 2.15 (6H， s, 2 CH3)， 5.85 (1H， d, / = 16.4 Hz, =CH)， 6.27 (IH, s， ArH-6), 7.10 (2H， d, J = 8.8 Hz， ArH-2',6'), 7.21 (2H, s， ArH-3"，5，，)， 7.32 (1H， d, / = 16.4 Hz, CH=)， 7.52 (2H, d, / = 8.8 Hz, ArH-3',5'), 8.67 (IH, s, ArH-3), 9.91 (1H， s， NH); MS m/z (%) 501.1 (M+Na, 100)。 实施例 2 : 5-Γ4"-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚基 -(4，-氰基苯 基) -4-三氟曱基 -
Figure imgf000022_0001
将化合物 1于无水乙醇中， 5-10% Pd/C、 压力为 30-80 p.s.i.条件 下进行催化氢化（制备例 3中方法 A ) ， 反应约 2h， 滤除钯碳， 减压 除去溶剂， 经中压柱纯化 （二氯甲烷 /甲醇， 梯度淋洗） 得化合物 1， 产率 31 % , 椋色固体， NMR (CDC13) δρρηι 2.11 (6H， s， 2 X CH3)， 2.61 (2H， t， J = 7.2 Hz, CH2CN), 2.87 (2H, t, J = 7.2 Hz, ArCH2), 5.72 (1H， s, NH), 6.20 (1H， s, ArH-6), 6.64 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH-2，，6，)， 6.94 (2H， s, ArH-3",5"), 7.14 (1H， s， ArH-3), 7.44 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH-3' ,5'); MS m/z (%) 451.1 (M+l, 100)。 实施例 3 : 5-(4"-丙烯氰基 -2"， 6"-二甲基苯酚基 )_ -ί4，-氰基苯 基) -4-甲氧羰基 -2-
Figure imgf000022_0002
以对氰苯胺和 2，4-二氯 -5-曱氧羰基 -硝基苯为起始物经制备例 1中 方法 Α偶合得中间体 1-2 [4-氯 -N2- ( 4，-氰苯基 ) -5-甲氧羰基 -硝基苯】. 1-2与 2， 6-二曱 -4-醛苯酚经制备例 2中方法 A偶合、 丙烯 匕（方法 C )得化合物 3 ；收率 88%， 黄色固体， mp 260-262。C; lU NMR δρριη 2.16 (6H, s, 2 CH3)， 3.96 (3H, s， OCH3)， 5.84 (1H， d, J = 16.4 Hz, =CH)， 6.26 (IH, s, ArH-6), 7.08 (2H， d, 7 = 8.8 Hz, ArH-2%6'), 7.20 (2H， s, ArH-3，，，5，，)， 7.32 (1H， d， = 16.4 Hz, CH=)， 7.50 (2H， d，《/ = 8,8 Hz, ArH-3' ,5'), 9.00 (1H， s, ArH-3), 9.87 (IH, s， NH); MS m/z (%) 469.4 (M+l, 100). 实施例 4: 5-f4，，-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚基 V 4，-氰基苯基) -4- 甲氧羰基 -1， 2-苯二胺 (化合物 4)的制备
Figure imgf000023_0001
化合物 3经催化氢化 （制备例 3中方法 A )得类白色固体化合物 4 (产率 47%) , 熔点 236-238 。C。 'HNMR δρριη 2.13 (6H， s, 2 x CH3-2，，，6，，)， 2.61 (2H, t, -CH2-)， 2.87 (2H， t, Ar-CH2-), 3.93 (3H, s， -COOCH3), 5.90 (1H， s， NH), 6.23 (IH, s, ArH-6), 6.69 (2H， d, / = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.93 (2H, s， ArH-3，，，5，，)， 7.43 (2H， d， = 8.8 Hz, ArH-3',5'), 7.45 (IH, s， ArH-3). MS m/z (%) 409.2 (M+l, 100)。 实施例 5 : iV 4，-氰基苯基) -5-(4"-丙烯氰基 -2", 6，，-二甲基苯酚 基) -4-羟甲基 -2-硝基
Figure imgf000023_0002
化合物 3 中酯基在 THF 与甲醇的混合溶剂中， 与硼氢化锂 ( LiBH4 )反应 1小时被还原成羟曱基， 即得化合物 5， 收率 91%， 黄 色固体， mp 232-234。C; !H NMR δ ppm 2.15 (6H， s， 2 x CH3)， 4.89 (2H， s， OCH2), 5.85 (1H， d， / = 16.4 Hz, =CH)， 6.27 (1H， s， ArH-6), 7.05 (2H， d， / = 8.8 Hz, ArH-2，，6，)， 7.21 (2H， s， ArH-3",5"), 7.28 (IH, d / = 16.4 Hz, CH=), 7.47 (2H, d, / = 8.8 Hz, ArH-3，，5，)， 8.41 (IH, s， ArH-3), 9.70 (1H， s， NH); MS m/z (%) 439.3 (M-l, 100)。
实施例 6: 5-ί4，，-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚基 )-Λ^4，-氰基苯基) -4- 羟甲基 -1, 2苯二胺 ί化合物 6)的制备
Figure imgf000024_0001
化合物 5 ( 440 mg， l mmol) 经催化氢化（制备例 3中方法 A ) 得 化合物 6 (264 mg)，产率 64%, 类白色固体， 熔点 115-117。C， 'Η NMR (CDCI3) δ ppm 2.10 (6Η， s, 2 CH3)， 2.61 (2H， t, = 7.2 Hz, CH2CN), 2.87 (2H， t, = 7.2 Hz, ArCH2)， 4.86 (2H， s， CH20)， 5.54 (1H， s， NH), 6.04 (1H， s， ArH-6), 6.55 (2H, d， = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.91 (1H, s, ArH-3), 6.93 (2H， s， ArH-3",5"), 7.40 (2H, d, / = 8.8 Hz, ArH-3 %5') MS m/z (%) 413.4 (M+l， 100)。 实施例 7: 4-羧基 -5-(4"-丙烯氰基 -2", 6，，-二甲基苯臉基) - Ν!-(4,- 氰基苯基) - 2-硝基苯胺
Figure imgf000024_0002
化合物 3在 NaOH水液 (10%)存在下， 以甲醇和 THF混合溶剂中 室室温反应 4小时得化合物 7 (454 mg , l mmol) ， 收率 90% , mp 262-265。C; ^ NMR (DMSO-i 6) δρρηι 2.06 (6Η, s, 2 CH3)， 5.95 (1H， s, ArH-6), 6.44 (1H， d, 7 = 16.4 Hz, =CH)， 7.22 ( 2H, d, = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 7.47 (2H， s, ArH-3",5"), 7.58 (1H， d, / = 16.4 Hz, CH=)， 7.65 (2H， d, / = 8.8 Hz, ArH-2 ' ,6'), 8.72 (1H， s， ArH-3), 9.79(1H， s， NH), 13.21 (1H, s， COOH); MS /z (%) 453.4 (M-l， 100)。 实施例 8: 4-羧基 -5-(4"-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚基 )- V 4，-氰基 苯基 I , 2苯二胺 （化
Figure imgf000024_0003
化合物 7经催化氢化反应（制备例 3中方法 A )得化合物 8， 产率 33.1 %。类白色固体， 1H NMR (CDC13) 6ppm 2.16 (6H, s, 2 x CH3)， 2.64 (2H， t, J = 7.2 Hz, CH2CN)， 2.91 (2H， t， J = 7.2 Hz, ArCH2), 6.08 (1H， s NH), 6.31 (1H， s, ArH-6), 6.76 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 7.01 (2H， s, ArH-3'%5"), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH-3 ',5'), 7.73 (1H， s, ArH-3); MS m/z (%) 425.2 (M-l, 100)。 实施例 9 : Λ^4，-氰基苯基) -5-(4"-丙烯氣基 -2", 6"-二甲基苯酴 基) -4-酰胺基 -2-硝基 （化合物 9 ) 的制备
Figure imgf000025_0001
化合物 7与 SOCI2 ( 0.5 mL ) 在干燥的 THF中搅拌片刻， 冰浴 下加入胺水溶液（ 25-30% , lmL )搅 30分钟， 倒入冰水中， 析出固 体，过滤，经柱分离得化合物 9。收率 87%, 黄色固体， mp 278-280。C; !H NMR δ ppm 2.16 (6H， s, 2 x CH3)， 5.88 (IH, d, 7 = 16.4 Hz, =CH), 6.29 (1H， s， ArH-6), 7.08 (2H， d, / = 8.8 Hz, ArH-2' ,6'), 7.24 (2H， s， ArH-3，，，5")， 7.33 (1H， d, 7 = 16.4 Hz, CH=)， 7.50 (2H， d, = 8.S Hz, ArH-3',5'), 9.30 (IH, s， ArH-3), 9.82 (1H， s， NH); MS m/z (%) 454.3 (M+l , 100)。 实施例 10 : 4-酰胺基 -Λ^-Μ'-氰基苯基) -5-(4"-丙氰基 -2", 6"-二曱 基苯酴基) - 1, 2苯二胺
Figure imgf000025_0002
化合物 9 (453 mg, lmmol) 经催化氢化（制备例 3中方法 A )得 化合物 10 (357 mg)， 产率 84% , 类白色固体， mp 274-276 。C; !H NMR (CDCI3) δρριη 2.14 (6H, s， 2 x CH3)， 2.63 (2H， t, J = 7.2 Hz, CH2CN), 2.89 (2H, t, J = 7.2 Hz, ArCH2)， 5.90 (IH, s， NH), 6.23 (1H， s, ArH-6), 6.70 (2H, d， J = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.99 (2H， s， ArH-3，，，5，，)， 7.43 (2H, d， J = 8.8 Hz, ArH-3',5'), 7.79 (IH, s, ArH-3), 5.93, 7.85 ( CONH2); MS m/z (%) 426.4 (M+1, 100)。 实施例 11: jV1-^-氰基苯基) -5-ί4，，-丙浠氰基 -2", 6"-二曱基苯酚 基) _4_(Ν-甲基酰胺基) 备
Figure imgf000026_0001
化合物 7与 SOCI2 ( 0.5 mL )在干燥的 THF中搅拌片刻， 冰浴下 加入曱胺水溶液（25-30%， lmL )搅 30分钟， 倒入冰水中， 析出固 体， 过滤， 经硅胶柱分离得化合物 11。 收率 60% ， 黄色固体， mp 218-220。C; IH NMR δ ppm 2.17 (6H， s, 2 x CH3)， 3.08 (3H, d， CH3)， 5.88 (1H， d, J = 16.4Hz, =CH)， 6.28 (1H， s， ArH-6), 7.07 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH-2，，6，)， 7.25 (2H， s， ArH-3，，，5，，)， 7.34 (IH, d, J = 16.4Hz, CH=)， 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 7.50 (1H， NMe), 9.29 (1H， s， ArH-3), 9.78 (IH, s, NH); MS m/z (%) 468.3 (M+1, 100)。 实施例 12 : 5-(4"-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚基 HV7-(4，-氰基苯 基) _4-(7V-曱基酰胺基) 制备
Figure imgf000026_0002
化合物 11 (467 mg, lmmol) 经催化氢化 (制备例 3中方法 A ) 得化合物 12(289 mg)，产率 66% ,类白色固体， mp 110-112。(：；」 H NMR (CDCb) δρρηι 2.10 (6H， s, 2 x CH3)， 2.63 (2H， t, J = 7.2 Hz, CH2CN), 2.89 (2H, t, J = 7.2 Hz, ArCH2)， 3.06 (3H, d， J = 4.8 Hz, OCH3)， 5.85 (1H， s, NH), 6.21 (IH, s， ArH-6), 6.67 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.98 (2H, s， ArH-3",5"), 7.42 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH-3',5'), 7.82 (1H， s ArH-3), 7.97 (IH, d， J = 4.8 Hz, CONH); MS m/z (%) 440.4 (M+1, 100)。 实施例 13 : N-M，-氰基苯基) -5-(4，，-丙烯氰基 -2", 6"-二甲基苯酴 基) -4-氨磺酰基 -2-硝基
Figure imgf000027_0001
以对氰苯胺和 2，4-二氯 -5-氨磺酰基 -硝基苯为起始物经制备例 1中 方法 A偶合得 4-氯 -N2-( 4，-氰苯基）-5-氨磺酰基-硝基苯（中间体 1-3 ) . 1-3与 2， 6-二甲 -4-醛苯酚经制备例 2中方法 A偶合、 丙烯氰化（方法 C )得化合物 13。 收率 45%， 黄色固体， mp 198-200 。(：； Ή NMR (DMSO-i/6) dppm 2.16 (6H, s, 2 CH3), 6.38 (1H， d, 7 - 16.4 Hz, =CH), 6.54 (I H, s， ArH-6), 7.32 (2H, s, ArH-3，，，5，，)， 7.51 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 7.52 (IH, d, = 16.4 Hz, -CHCN), 7.85 (2H， d, 7 = 8.8 Hz, ArH-3' ,5'), 8.25 (1H， s， ArH-3), 9.79 (IH, s， NH); MS m/z (%) 488 (M-l， 100), 实施例 14 : 5-(4"-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚基) - Λ^4，-氰基苯 基) -4-氨磺酰基 -1, 2
Figure imgf000027_0002
化合物 13 (489 mg , l mmol)经催化氢化反应（制备例 3中方法 A ) 化合物 14 (261 mg) , 产率 57%，类白色固体， mp 140-142。C; Ή NMR (CDCI3) 6ppm 2.13 (6H， s， 2 x CH3), 2.64 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH2)， 2.86 (2H， t, J = 6.8 Hz, ArCH2), 6.14 (IH, s， NH), 6.33 (1H， s， ArH-6), 6.88 (IH, s， ArH-3), 6.93 (2H， s， ArH-3",5"), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH-2' ,6'), 7.57 (2H, d， J = 8.8 Hz, ArH-3',5'); MS m/z (%) 460.2 (M-l , 100)。 实施例 15: 6-f2.6-二甲基 -4-烯丙基-苯氧基) -2-(4-氰基苯胺基) -3- 硝基吡啶（化合物 15 )
Figure imgf000028_0001
用制备例 1方法 B， 经对氰苯胺与 2 , 6 -二氯 - 3 -硝基吡定 偶合制备得 6-氯 -TV2- ( 4，-氰基苯） -3-硝基吡啶（中间体 Π-1 ) , 再与 2， 6-二曱基 -4-烯丙基苯酚按制备例 2中偶合方法 B制得化合物 15。 实施例 16: jV 4-氰基苯胺基) - 6-f2,6-二甲基 -4-丙基苯氧基 3-氨 基吡啶 （化合物 16)的
Figure imgf000028_0002
化合物〗5 (402 mg, lmmol )经催化氢化 （制备例 3中方法 A ) 得 化合物 16 (140 mg)， 产率 38% , 灰色固体。 ，H NMR (DMSO-i/) δρριη 0.92 (3Η, t, J = 7.6 Hz, -CH3)， 1.65 (2H， m， CH2)， 2.01 (6H， s， ArCH3x2), 2.55 (2H， m， ArCH2), 4,75 (2H， s, NH2), 6.37 (1H， d, J = 8.0 Hz, ArH-5), 6,97 (2H， s， ArH-3", 5"), 7.11 (1H， d， J = 8.0 Hz, ArH-4), 7.29 (2H, d， J = 8.8 Hz, ArH-2', 6，）， 7.38 (2H， d,， ArH-3', 5'), 8.30 (IH s， NH); MS m/z (%) 378 (M+l, 100)。 实施例 17 : V-(4，-氰基苯基 5-(4，，-羟甲基 -2", 6"-二甲基苯酚 基) -4-羟甲基 -2-硝基苯
Figure imgf000028_0003
中间体 1-1与 4"-^基 -2"，6"-二甲基苯酴用制备例 2方法 A偶联得 到的产物再经硼氢化锂在 THF和甲醇的混合溶剂中，室温搅拌 1小时， 即得还原到产物中间体化合物 17。收率 85%，黄色固体， mp 216-218。C; Ή NMR δρρπι 2.13 (6H, s, 2 x CH3), 4.66 and 4.88 (each 2H， d, CH20) 6.28 (1H, s, ArH-6), 7.03 (2H, d， = 8.8 Hz, ArH-2，，6，)， 7.12 (2H， s, ArH-3，，，5，，)， 7.47 (2H， d, 7 = 8.8 Hz, ArH-3%5'), 8.38 (1H， s, ArH-3), 9.70 (1H, s, NH); MS m/z (%) 442.4 (M+Na, 100)。 实施例 18: A^-(4，-氰苯基) - 5-(4"-羟曱基 -2", 6"-二甲基苯酚基 4- 羟甲基 -1, 2苯二胺 （化
Figure imgf000029_0001
化合物 17 (419 mg, lmmol)经催化氢化 （制备例 3中方法 A )得 化合物 18(239 mg)， 产率 62% , 类白色固体； !H NMR (CDC13) δρρπι 2.12 (6Η， s, 2 CH3)， 3.52 (2Η， s， ΝΗ2)， 4.63 and 4.87 (each 2Η， s, ArCH20), 5.48 (1H， s， NH), 6.06 (1H， s， ArH-6), 6.54 (2H， d, J = 8.8 Hz ArH-2，，6，)， 6.92 (1H， s， ArH-3), 7.08 (2H， s， ArH-3",5"), 7.39 (2H， d， J = 8.8 Hz, ArH-3' ,5'); MS m/z (%) 390.3 (M+l , 100)。 实施例 19: N-(4，-氰基苯基 5-(4，，-氰基 -2", 6"-二甲基苯酚基 )-4- 羟甲基 -2-硝基苯胺 (化合 19)的制备
Figure imgf000029_0002
中间体 1_2与 4"-氰基 -2"，6"-二甲基苯酴用制备例 2中方法 A偶联， 其中间环上酯基再经 LiBH4还原（方法同实施例 3) 得到化合物 19。 实施例 20 : 氰基苯胺基) -6-ί2,6-二氟 -4-丙烯腈-苯氧基) - 3- 硝基吡啶 （化合物 20)的制备
Figure imgf000030_0001
中间体 Π-l与 2,6-二氟 -4-醛基苯酚按制备例 2 中方法 Β偶联后， 经制备例 2中方法 Α偶合、 丙烯氰化 （方法 C )得化合物 20。 实施例 21: ^-(4-氰基苯胺基) -6-ί2,6-二氟 -4-丙氰基-苯氧基) - 3- 氨基吡啶 （化合物 21)
Figure imgf000030_0002
化合物 20(396 mg, lmmol )经催化氢化 （制备例 3中方法 A ) 得 化合物 21(198 mg)，产率 52%, 灰色固体; !H NMR (DMSO-^) 6ppm: 3.00-2.88 (4H， m， ArCH2CH2CN) 4.91 (2H， s， NH2)， 6.55 (1H， d, J = 8.4 Hz, ArH-5), 7.15 (1H, d， J = 8.4 Hz, ArH-4), 7.35 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH-2', 6，)， 7.39 (2H， d， J = 8.4 Hz, ArH-3", 5"), 7.40 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH-3', 5，)， 8.39 (1H， s， NH); MS m/z (%) 390 (M l, 100)。 实施例 22: 6-(2,6-二氟 -4-丙烯酸甲酯)苯氧基 -2-(4-氰基苯胺基) -3- 硝基吡啶 (化合物 22)的
Figure imgf000030_0003
中间体 Π-1与 2,6-二氟 -4-醛基苯酴按制备例 2中方法 A偶联后产 物与 Ph3PCHCOOMe在氯仿中、 氮气保护下回流过夜， 浓缩反应液 后经柱层析纯化得化合物 22。
实施例 23: jV2-i4-氰基苯胺基) -6-(2,6-二氟 -4-丙酸甲酯苯氧基) - 3- 氨基吡啶 （化合物 23)的制备
Figure imgf000031_0001
化合物 22(452 mg, lmmol )经催化氢化 （制备例 3中方法 A ) 得 化合物 23 (158 mg)， 产率 40% , 灰色固体， mp 209-211。C; 'Η NMR (DMSO-</6) δρριτι: 2.72 (2H, t, J - 7.6 Hz, CH2CO)， 2.93 (2H, t, J = 7.6 Hz, ArCH2)， 3.60 (3H, s, OCH3), 4.90 (2H， s, NH2), 6.54(1H， d， J = 8.4 Hz, ArH-5), 7.15 (1H， d, J = 8.4 Hz, ArH-4), 7.21 (2H， d, J = 9.2 Hz, ArH-3"， 5"), 7.39-7.34 (4H， m， ArH-2，，3，， 5，， 6，)， 8.39 (1H， s， NH); MS m/z (%) 423 (M-l, 100)。 实施例 24: V2-(4-氰基苯胺基) -6-( ,6-二氟 -4-(3-羟丙基)苯氧基) - 3-氨基吡啶 （化合物 2
Figure imgf000031_0002
将化合物 22 (452 mg, lmmol ) 溶于 15 mL THF和 15 mL乙醇组 成的混合溶液中， 加入过量 Pd/C(10%)， 在压力为 15 Psi奈件下进行 催化氢化 （制备例 3中方法 A ) ， 6 h。 过滤掉 Pd/C 固体， 将滤液 至于冰水浴中冷却， 分批加入 280 mg (10 mmol) LiBH4，搅拌 30 min , 反应完全。 将反应液倒入 50 mL冰水中， 用 1 mol/L HC1调节 pH至 4-5， 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 除去溶剂后经柱层析分离得化 合物 24 (264 mg), 收率 67%， 灰色固体， 'Η NMR (DMSO-i 6) 6ppm: 1.76 (2H, m, CH2)， 2.70 (2H， t, J = 2.8 Hz, CH20), 3.43 (2H， t, J = 2.0 Hz, ArCH2), 4.52 (1H， br s， OH), 4.90 (2H， br s， NH2), 6.54 (1H， d, J = 8.4 Hz, ArH-5), 7.15 (3H, d， J = 8.4 Hz, ArH-4, 3", 5，，)， 7.36 (4H， s, ArH-2', 3% 5，， 6，)， 8.40 (1H, s, NH); MS m/z (%) 395 (M-l, 100)。 实施例 25: 6-ί2-溴 - g -4-丙烯腈 )-5-甲氧基苯氧基 )-2-(4-氰基苯 胺基) -3-硝基吡啶 （化
Figure imgf000032_0001
中间体 11-1与 2-溴 -6-曱氧基 -4-醛基苯酴按制备例 2中方法 A偶 联后的产物，再经制备例 2中方法 C与（EtO)2P(0)CH2CN反应得化合 物 25。 实施例 26: 6-(2-溴 -f丙氰基 )-5-甲氧基)苯氧基 -2-(4-氛基苯胺基) -3- 氨基吡啶 (化合物 26A)和 6-g-溴- (丙烯氰基) -5-曱氧基)苯氧基 -2 4-氰 基苯胺基) -3
Figure imgf000032_0002
化合物 25 (492 mg)用催化氢化还原 （制备例 3中方法 A ) ， 室温 搅拌 2小时， 经常规后处理， 柱层分离得化合物 26A ( 285 mg ) ， 收 率 61 % , 灰色固体， mp 242-244 °C, !H-NMR δρρηι 8.35 (IH, s, H), 7.69 (IH, d, / = 16.4 Hz, ArH-CH=CH), 7.65 (1H， s， ArH-5"), 7.55 (1H; s， ArH-3"), 7.31 (4H， s, ArH-2', 3', 5，， 6，)， 7.13 (1H， d， = 8.0 Hz, ArH-4), 6.68 (1H， d， / = 8.0 Hz, ArH-5), 4.83 (2H， s, NH2), 3.75 (3H, s， ArOCiy , 3.00-2.88 (4H， m， ArCH2CH2CN); MS m/z 462 [M-l，100】。
化合物 25 (492 mg)用保险粉选择性还原 （制备例 3中方法 B )得 285mg化合物 26B , 产率 61 % ; 白色固体， 219-220。C; 'H NMR δ ppm 8.35 (1H， s， NH), 7.69 (1H， d， / = 16.4 Hz, ArCH=)， 7.65 (1H， s， ArH-3"), 7.55 (1H， s, ArH-5"), 7.31 (4H, br s, ArH-2% 3', 5，， 6，)， 7.13 (1H， d, = 8.8 Hz, PyH-4), 6.68 (1H， ά, J = 16.4 Hz, =CHCN), 6.48 (1H， d, / = 8.8 Hz, PyH-5), 4.83 (2H， s， NH2), 3.75 (3H， s， OCH3); MS m/z (%) 460.3 (M - 1, 100), 462.1 (M + 1, 60)D 实施例 27: 3-硝基 -6- (2,6-二溴 -4- ( £ 丙烯氰基)苯氧基 )-2- 氰基苯胺基)吡啶 (化合 27)的制备
Figure imgf000033_0001
中间体 II-l与 2， 6-二溴 -4-醛苯酚按制备例 2中方法偶合， 其产 物再按该制备例中方法 C进行丙烯氰化得化合物 276。 实施例 28: 2-(4-氰基苯胺基) - 6-(2,6-二溴 -4-丙氰基)苯氧基 )-3-氨 基吡啶 (化合物 28)的制
Figure imgf000033_0002
化合物 27 ( 541 m )经催化氢化还原 （制备例 3中方法 A )得产 物化合物 28 ( 200 mg )，收率 43% ,灰色固体， mp 231-233 °C, 1H-NMR 6ppm: 8.39 (1H, s， NH), 8.15 (2H， s， ArH-3", 5，，)， 7.31-7.29 (4H, m， ArH-2', 3', 5', 6'), 7.16 (1H, d， = 8,0 Hz, ArH-4), 6.56 (1H， d, / = 8.0 Hz, ArH-5), 4.90 (2H, s， NH2), 3.00-2.88 (4H, m， ArCH2CH2CN); MS m/z 512 [M-l, 100]。 实施例 29: Λ^-ί4-氰基苯胺基) -6-(2,6-二氟 -4-(XF)-l-亚甲基丙酮基) 苯氧基） -3-硝基吡啶 (化
Figure imgf000033_0003
中间体 II-1与 2，6-二氟 -4-醛苯酚按制备例 2中方法 A偶合所得产 物再与丙酮在 NaOH水液（ 10%， 2 11^ )室温搅拌1小时，倒入水中， 调 pH到酸性， 析出固体， 过滤、 洗涤、 干燥后用快速制备色谱分离 得化合物 29, 黄色固体， mp 275-277 ° (：。 实施例 30: 7^-(4-氰基苯胺基)-6-(2,6-二氟-4-(2-丁酮基)苯氧基)- 3-氨基吡啶 ί化合物 30)
Figure imgf000034_0001
化合物 29 (436 mg)经催化氢化（制备例 3中方法 A)得还原产 物化合物 30( 167 mg),收率 43%,灰色固体 mp 142-144 °C, 'H-NMR δρρηι: 8.42 (1Η， s, ΝΗ)， 7.40 (2Η， d, = 8.8 Hz, ArH-3', S，）， 7.35 (2H， d,7= 8.8 Hz, ArH-2', 6'), 7.19-7.14 (3H, m， ArH-4, 3", 5"), 6.55 (1H, d: J = 8.0 Hz, ArH-5), 4.92 (2H， s， NH2)， 2.87-2.81 (4H, m,
Figure imgf000034_0002
MS m/z 407 [M-1, 阔。 实施例 31: N-(4，-氰基苯基) -5-ί4，，-氛基 -2", 6"-二曱基苯酚基 )-4- 氯甲基 -2-硝基苯胺 （化
Figure imgf000034_0003
化合物 19 的二氯曱烷溶液室温下滴入到三聚氯氰的 DMF 溶液 中， 升温至 70-80 °C， 搅拌约 l-2h， 倒入冰水中， 乙酸乙酯萃取， 千 燥， 过滤， 浓缩， 分离纯化得到化合物 31。 实施例 32: Ν-ί4，-氰基笨基) -5-M"-丙烯氰基 -2", 6"-二曱基苯酚
Figure imgf000034_0004
化合物 5 (105 mg, 0.24 mmol), 2-曱氧基溴乙烷 （50 mg, 0.36 mmol), K2CO3(104 mg, 0.75 mmol), DMF (5 mL)加入三口瓶中， 油浴 70 V， 6 h反映完毕。 将反应液倒入冰水， 调节 pH至中性， 有黄色 固体析出， 静置， 过滤干燥后， PTLC分离 （ CH2Cl2:CH3OH 200: 1 ) 得黄褐色固体 52 mg， 收率 44% β !H NMR δ ppm 8.29 (1Η, s, ArH-3), 7.38 (2H, d， = 8.0 Hz, ArH-3%5'), 7.33 (2H， d， = 16.0 Hz, CH=)， 7.23 (2H， s, ArH-3", 5"), 6.48 (1H， s， ArH-6), 6.44 (2H， d, / = 8.0 Hz, ArH-2', 6，)， 5.84 (1H， d, 7 = 16.0 Hz, =CH)， 5.02 (2H， d, = 4.0 Hz, CH20), 3.75 (2H， t, 7 = 8.0 Hz, OCH2CH20)， 3.45 (2H, t, J = 12.0 Hz, OCH2CH20)， 3.02 (3H, s， OCH3), 2.15 (6H, s， 2 xCH3); MS m/z 499 (M + 1)。 实施例 33: Λ^-Μ'-氰基苯基) -5-(4"-丙烯氰基 -2", 6"-二甲基苯酚
Figure imgf000035_0001
化合物 32经 Na2S204还原（制备例 3中方法 B )得化合物 33， 产 率 22%， 白色固体。 'HNMR δ ppm 2.13 (6H, s， 2xCH3)， 3.21 (3H, s， OCH3)， 3.46 (2H， t, / = 7.0 Hz, CH20)， 3.68 (4H， s， OCH2, NH2) , 4.88 (2H, s， CH2)， 5.79 (1H, d， = 16.4 Hz, =CH)， 5.98 (1H， s， ArH-6), 6.51 (2H， d, / = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.95 (1 H, s， ArH-3), 7.17 (2H， s, ArH-3，，，5")， 7.30 (1H， ά, J = 16.8 Hz, CH=), 7.37(2H， d, / = 7.2 Hz, ArH-3 ',5',); MS m/z (%) 483.4 (M+l, 47)， (M+Na, 100)。 实施例 34: 5-(4"-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚基 V -(4，-氛基苯 基) _4_(2-环丙基胺曱基 )-1, 2-苯二胺 （化合物 34 ) 的制备
Figure imgf000035_0002
化合物 5(lg, 2.27 mmol )及三聚氯氰 ( 627 mg, 3.41 mmol )参照 实施例 31的方法制得相应的氯代化合物 800 mg,收率 77%. 该氯化物 ( 200 mg, 0.44 mmol )再溶于乙腈中， 水浴下加入环丙基胺（ 3滴）， 室温反应， TLC监测反应完全后分离得 130 mg相应的硝基化合物收 率 62%.硝基化合物（ 110 mg, 0.23 mmol )在乙醇中催化氢化得（制备 例 3中方法 A )得 60 mg化合物 34， 产率 58%， 白色固体。 ^NMR ppm 0.48 (4H, m, CH2CH2)， 2.10 (6H, s, 2xCH3)， 2.23 (1H， m， CH), 2.14 (2H， t, 7 = 7.0 Hz, CH2CN), 2.88 (2H， t, 7 = 7.0 Hz, ArCH2)， 3.53 (2H, s， NH2)， 3.99 (2H， s， ArCH2)， 5.51 (1H， s, NH), 6.02 (IH, s, ArH-6), 6.54 (2H， d， / = 8.8 Hz, ArH-2，，6，)， 6.86 (1H， s， ArH-3), 6.94 (2H， s, ArH-3"，5，，)， 7.40 (2H， d, = 9.2 Hz, ArH-3',5'); MS m/z (%) 354.1 (M-98, 100)， 474.0 (M+Na, 10)。 实施例 35: 5-(4"-丙氣基 -2", 6"-二甲基苯酚基 WV7-(4，-氰基苯 基) -4-胺基 -1, 2, 4-苯三胺
Figure imgf000036_0001
化合物 5-(4"-丙烯氰基 -2"， 6"-二甲基苯酚基) - -(4，-氰基苯基) -2， 4-二硝基苯胺 (其制备方法请参考 J, Med. Chem. 2010, 51,8287-8296 ) 经催化氢化（制备例 3中方法 A )得化合物 40， 收率 70%, 白色固体， mp 118-20。C， 'Η NMR δ ppm 2.11 (6H, s, 2 CH3)， 2.61 (2H， t, 7 = 7.2 Hz， CH2CN), 2.86 (2H, t, / = 7.2 Hz, CH2Ar)， 5.36 (IH, s， NH), 5.94 (IH, s, ArH-6), 6.30 (IH, s， ArH-3), 6.48 (2H， d, / = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.91 (2H， s， ArH-3", 5"), 7.37 (2H， d， = 8.8 Hz, ArH-3',5'); MS m/z (%) 398 (M + 1， 100)。 实施例 36: 5-M，，-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚基 V -(4，-氰基苯 基) -4-曱酰肼 -1, 2-苯二 （化合物 36 ) 的制备
Figure imgf000036_0002
化合物 7 (140 mg, 0.30 mmol) 与 SOCl2 (0.50 mL)反应后溶于干 燥的 THF (3 mL)，室温下緩慢滴加水合肼的水溶液 (85%， 1 mL) 搅拌 1 h. 经常规后处理得粗产物，经硅胶柱分离（MeOH/CH2Cl2) 得 116 mg 二芳烃硝基苯化合物， 经催化氢化（制备例 3中方法 A )得化合物 36， 收率 75%, 白色固体；1 H NMR δ ppm 2.11 (6H， s， 2 x CH3)， 2.61 (2H, J = 6.8 Hz， CH2CN), 2.86 (2H, t, / = 6.8 Hz, CH2Ar), 6.21 (IH, s， ArH-6), 6.30 (IH, s， NH), 6.48 (2H, d， = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.98 (2H， s, ArH-3", 5"), 7.00 (IH, s， ArH-3), 7.43 (IH, d, = 8.8 Hz, ArH-3%5'); MS m/z (%) 441 (M + 1, 100)。 实施例 37: 4-乙酰氧甲基 -^-(4，-氰基苯基) -5-(4"-丙 6，，-二甲 基苯酚基) - 1,2-苯二胺（ 37) 的制备
Figure imgf000037_0001
将化合物 5 (93 mg, 0.21 mmol )、 氢氧化钠（30 mg, 0.75 mmol) 及 3 ml醋酸放入微波管中， 微波加热 100。C, 5 miii， 将反应液倒入适 量冰水中，室温搅拌，有黄色固体析出，抽滤得黄色固体酯化合物 93 mg, 产率 95%。 该化合物（80 mg， 0.17 mmol)在乙醇中催化氢化（制备例 3 中方法 A)得 30 mg化合物 37, 产率 40,0%， 白色固体。 'HNMR (DMSO- ) δ ppm 2.04 (6H, s, 2xCH3)， 2.09 (3H, s， COCH3), 2.78 (4H， s， ArCH2CH2CN)， 4.58 (2H， s, NH2), 5.19 (2H， s, CH20)， 5.90 (1H， s， NH), 6.54 (2H， d, 7 = 9.2 Hz, ArH-2',6'), 6.87 (IH, s， ArH-6), 7.04 (2H, s， ArH-3",5"), 7.45 (2H， d, /= 8.8 Hz, ArH-3%5'), 8.08 (1H， s, ArH-3); MS ra/z (%) 395.2(M-59, 100)， 455.3 (M+l， 17)。 实施例 38·. V 4，-氰基苯基 W4，，-丙氰基 -2", 6，，-二甲基苯酚基 )-4- 甲氧甲基 -1,2-苯二胺（化合物 38) 的制备
Figure imgf000038_0001
化合物 5 ( 110 mg, 0.25 mmol )溶于二氯甲烷中， 加入至 CC14、 氯化铋（98 mg， 0.31 mmol )和甲醇的混合液中， 室温搅拌 2-6小时， ， 滤出不溶物， 有机相用无水硫酸钠干燥， 分离纯化得 80 mg甲醚硝基化 合物， 产率 61%, 黄色固体。 该硝基化合物 （150 mg， 0.33 mmol )在 乙醇中催化氢化 （制备例 3中方法 A ) 制得 110 mg化合物 38， 产率 79%, 白色固体。 'HNMR (CDC13) δ ppm 2.09 (6H， s， 2xCH3), 2.61(2H, t， J = 7.2 Hz, CH2CN), 2.87(2H， t, / = 7.2 Hz, ArCH2), 3.52 (3H， s， OCH3)， 4.67 (2H， s， CH20), 5.56 (1H， s, NH), 6.03 (1H， s， ArH-6), 6.55 (2H， d， / = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.92 (2H， s， ArH-3"，5")， 6.99 (1H， s, ArH-3), 7.39 (2H d, ·/ = 8.8 Hz, ArH-3',5'); MS m/z (%) 427.3 (M+l， 100)。 实施例 39: 7V 4，-氰基苯基 5-i4，，-丙氛基 -2", 6"-二甲基苯酚基 )-4- 环丙酰氧甲基 -1, 2-苯二
Figure imgf000038_0002
化合物 5 ( 80 mg, 0.18 mmol )溶于二氯曱烷中， 加入环丙酰氯 ( 28.6 mg, 0.27 mmol ) ， 吡啶 l ml室温搅拌 4h， 反应完毕。 加入 5% 盐酸洗涤， 水洗， 无水硫酸钠干燥。 减压浓缩， 制备硅胶板或柱分离， 得黄色固体硝基化合物 74 mg, 收率 89%。 硝基化合物（ 180 mg )采用 催化氢化（制备例 3中方法 A )得 35 mg化合物 29， 产率 21%， 白色 固体。 'HNMR δ ppm 0.90 (2H， m， CH2), 1.06 (2H， m, CH2)， 1.70 (1H， m，CH), 2.10 (6H， s， 2xCH3), 2.61 (2H， t, /= 6.8 Hz, CH2CN), 2.87 (2H， t, 7 = 7.4 Hz, ArCH2), 3.48 (2H, s, NH2), 5.31 (2H， s， CH20)， 5.56 (1H， s, NH), 6.06 (1H， s， ArH-6), 6.58 (2H， d， = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.92 (3H, s, ArH-3，3，，，5，，)， 7.41 (2H， d, = 8.8 Hz, ArH-3',5'). 实施例 40: Λ^4，-氰基苯基 5-f4，，-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚 基) -44N, N-二曱胺曱基 1-1, 2-苯二胺（化合物 40) 的制备
Figure imgf000039_0001
化合物 5(lg, 2.27 mmol )及三聚氯氰 ( 627 mg, 3.41 mmol )参照 实施例 31的方法制得相应的氯代化合物 800 mg,收率 77%. 该氯化物
( 200 mg, 0.44 mmol )再溶于乙腈中，冰浴下加入二甲胺水溶液（ 33%, 5滴）反应 (条件同实施例 34)完全后分离得 110 mg相应的硝基化合物， 收率 54%. 硝基化合物 （100mg， 0.21 mmol) 在乙酸乙酯中氢化催化
(制备例 3中方法 A) 得 70mg化合物 40, 产率 74。/。， 淡黄色固体。
'HNMR δ ppm 2.08 (6Η, s， 2xCH3)， 2.39 (6H, s, 2xCH3)， 2.61 (2H， t,/ = 7.2 Hz, CH2CN), 2.87 (2H, t， = 7.2 Hz, ArCH2), 3.67 (2H， s， ArCH2), 5.51 (1H， s， NH), 6.02 (1H， s， ArH-6), 6.54 (2H， d， = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.94 (2H， s， ArH-3",5"), 7.01 (1H, s， ArH-3), 7.40 (2H， d， = 9.2 Hz, ArH-3',5'); MS m/z (%) 395.2 (M-45, 100)。 实施例 41: 7ν7-(4，-氰基苯基) -5-(4"-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚 基) -4-HV-乙基曱酰胺基 1-1， 2-苯二胺（化合物 41) 的制备
Figure imgf000039_0002
化合物 7 (300 mg， 0.66 mmol)溶于二氯亚砚（10 mL) 中， 回流 四小时后， 冷却至室温， 将反应液倒入石油醚中， 静置 10分钟， 抽滤 得黄色固体， 将固体溶于四氢呋喃 （10mL) ， 冷却至 0eC， 加入乙胺 水溶液（3滴， 65-75%) ， 室温搅拌 1小时， 反应液经水洗， 无水硫酸 钠干燥， 减压浓缩， 粗品经柱纯化得黄色固体 130 mg， 产率 41%. 该硝 基化合物 （ 120 mg, 0.25 mmol)在乙酸乙酯中催化氢化（制备例 3中 方法 A)得 68 mg化合物 41， 产率 60%，白色固体。 HNMR ppm 1.24 (3H, t, J= 7.2 Hz, CH3)， 2.13 (6H, s， 2xCH3), 2.60 (2H， t, J = 7.2 Hz, CH2CN), 2.89 (2H， t, 7=7.0 Hz, ArCH2), 3.55 (2H， m, 7=7.2 Hz, 7=5.6 Hz, NHCH^), 5.88 (IH, s， NH), 6.21 (1H， s, ArH-6), 6.70 (2H， d, = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.84 (1H， s， ArH-3), 7.00 (2H， s， ArH-3，，，5，，)， 7.41 (2H， d, J = 9.2 Hz, ArH-3',5'), 7.82 (IH, s， ArH-3), 7.98 (IH, t, / = 5.6 Hz, CONH); MS m/z (%) 454.4 (M+l, 100). 实施例 42: Λ^-ί4，-氰基苯基) -5-(4"-丙氰基 -2", 6"-二甲基笨酚 基 )_4-ίΝ， Ν-二曱基甲酰胺基 1-1， 2-苯二胺（化合物 42) 的制备
Figure imgf000040_0001
制备方法同实施例 41。 由化合物 7 (300 mg, 0.66 mmol) 经酰氯 化， 再与二曱胺水溶液（ 5滴， 33% )酰胺化得相应的硝基化合物 249 mg, 产率 79%， 黄色固体。 该硝基化合物 （ 227 mg， 0.47 mmol ) ， 在 乙酸乙酯中催化氢化（制备例 3中方法 A, 24h) 156 mg化合物 42， 产率 78%, 白色固体。 HNMR (CDC13) ό ppm 2.10 (6H， s， 2xCH3), 2.60 (2H， t, = 7.2 Hz, CH2CN)， 2.86 (2H， t, / = 7.2 Hz, ArCH2), 3.10 (3H, s，CH3)， 3.16 (3H, s， CH3), 3.60 (2H， s， NH2), 5.77 (IH, s， NH), 6.12 (IH, s， ArH-6), 6.60 (2H, d, = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.84 (1H， s, ArH-3), 6.92 (2H s, ArH-3，，，5，，)， 7.39 (2H， d, = 9.2 Hz, ArH-3',5'); MS m/z (%) 454 (M+l, 100) 。
实施例 43: - '- L基苯基 )-5-(4"-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚 基) -4-『N-环丙基曱酰胺基 1- 43) 的制备
Figure imgf000040_0002
制备方法同实施例 41。 由化合物 7 (250 mg, 0.55 mmol) 经酰氯 化， 再与环丙胺（0.1 mL ) 醜胺化得相应的硝基化合物 170 mg, 产率 63%, 黄色固体。 该硝基化合物 （150 mg， 03 mmol ) ， 在乙酸乙酯中 催化氢化（制备例 3中方法 A, 约 7h ) 115 mg化合物 43， 产率 82%, 白色固体。白色固体。 'HNMR (CDC13) δ ppm 1.42 (4H, 2><CH2), 2.08 (6H s， 2xCH3), 2.17 (1H, m, CH), 2.60 (2H， t, J = 7.2 Hz, CH2CN)， 2.86 (2H, t， / = 7.2 Hz, ArCH2), 4.66 (2H， br， NH2), 5.53 (1H, br, NH), 6.02 (1H， s, ArH-6), 6.54 (2H， d, = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.91 (2H， s， ArH-3",5"), 6.97 (1H， s, ArH-3), 7.39 (2H, d, = 8.8 Hz, ArH-3%5'); MS m/z (%) 466 ( M+l , 100 ) 。
实施例 44: 抗 HIV活性试验 ( ZM-bl细胞模型）
参照文献 (Dang, Z, et al. J. Med. Chem. 2009, 52, 7887-7891)进 行。 具体地， 在 96孔细胞培养板中， 分别将待测化合物的不同浓度溶 液与用 200 TCID50 的 NL4-3病毒感染的 TZM-bl细胞（来源于美国 国家卫生研究院， NIH ) 混合。 2 天后， 取出培养基并向每个孔加入 100 μΐ的 Bright Glo试剂， 用 Victor 2照度计检测细胞的荧光量。 用 CalcuSyn软件计算化合物的半数有效浓度 (EC5。)。结果如表 2中所示。
表 2: 本发明通式 I部分化合物的抗 HIV活性 (NL4-3HIV-野生）
Figure imgf000041_0001
26A 0.00325 21 6563 42 0.00617 >5 >810
26B 0.0257 21.3 1207 43 0.00133 >5 >3760
28 0.00033 8.21 24878
a 抑制半数病毒复制的有效浓度， 表示化合物的抗病毒活性;
b 抑制半数细胞生长的有效浓度， 表示化合物的细胞毒性； 化合物的选择性指数， 为毒性 CC5。值与活性 £<：5。值之比； 表 3: 部分高活性化合物的抗耐药病毒活性和类药性质
Figure imgf000042_0001
e HIV-l RT的多耐药病毒株（美国 NIH提供）， 含 RT酶氨基酸 变异位点 M41L, V106A和 T215Y等， 对已有抗 HIV药物 AZT， ddl， 和非核苷类 RT酶抑制剂有耐药性；
f 变异氨基酸位于 HIV-RT 非核苷类抑制剂的结合位点；
水溶性和 logP 值为 pH2.0 条件下实测值 （ 方法参见 Edward H. Kerns and Li Di; 《 Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods》 ， pages 267, 283 ) ；
h 人肝微粒体孵化试验（方法参见 g中参考书， page 335 ) . 实施例 45: 化合物的 TZM-bl细胞毒性试验
参照文献 (Dang, Z, et al. J. Med. Chem. 2009, 52， 7887-7891)进 行。 具体地， 在 96孔细胞培养板中， 将 100 μΐ不同浓度的化合物 1 - 57 的溶液与等体积 TZM-bl 细胞 （来源于美国国家卫生研究院， NIH ) ( 5 X 105 /mL ) 混合， 于 37 温育 4天， 加入 50 μΐ新鲜配制 的含 0.02 μΜ PMS的 XTT溶液 (lmg/mL)， 4 h后检测 450 nm处的光 密度。 用 CalcuSyn软件计算化合物的半数细胞毒性浓度 (CC5。)。 结果 列于上面的表 2。 上面的实验结果表明， 本发明式 I化合物是具有强抗 HIV活性的 新化合物， 且有良好的成药性。 因此， 本发明涉及的化合物极有可能 发展成为一类具有新型结构的抗 HIV新药。 尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述， 本领域技术人 员将会理解。 根据已经公开的所有教导， 可以对那些细节进行各种修 改和替换， 这些改变均在本发明的保护范围之内。 本发明的全部范围 由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims

Figure imgf000044_0001
式 （I)化合物或其可
Figure imgf000044_0002
(I)
其中，
R，为 -NH2、 -OH、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N02、 -CN、 -COOH、 -S03H> -OCH3、 -CH^-CF3;
R3为 H、 OH、 卤素（例如氟、 氯、 溴或碘）、 -NH2、 氰基、 叠氮、 乙炔、 -N02、 -COOH、 -S03H、 -CF3、 乙烯、 C1-4酰基、 C14酯基、 三 氟乙酰氧基、 C,.4酰氧基、 OCONH2、 OCONHCH3,脲基、 胍基、 C1-6 烷基、 d.6羟烷基、 d.6 代烷基、 氨烷基、 醚烷基、 d_6烷氧 基、 d.6羟烷氧基、 C^lS烷氧基、 氨烷氧基、 醚烷氧基、 d—6 烷氨基、 _6二烷氨基、 d_6醚烷氨基、 d8环烷基、 C 8环烃基烷氧基、
( 3.8环烃基烷氨基、 杂环基（例如哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基或环氧烷 基） 、 羟烷基或 ^ 代烷基或<^.4氨烷基或 C 4氛烷基或 C 4醚烷 基取代的 3-8元杂环基、 d_4羟烷基或 d_4 代烷基或(^.4氨烷基或<^.4 氰烷基或(^.4醚烷基取代的 3-8元杂环烷基、 羟烷基或 ,^!^代烷基 或 CM氨烷基或 d_4氦烷基或 d_4醚烷基取代的 3-8元杂环烷氧基、 或 CL4羟烷基或 C，.4¾代烷基或<^— 4氨烷基或 <^.4氰烷基或 d_4醚烷基取代 的 3-8元杂环烷氨基；
R4为 -CN、 -NH2、 -OH, 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N02、 -COOH、 -S03H、 -OCH3、 -CH3、 -CF3、 乙烯基、 乙炔基、 叠氮、 丙 烯氰或丙炔氰；
！^为 ^烷基、 < ,.6烷氧基、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 或 C1-6 卤代烷基；
R6为 d.6垸基、 d.6烷氧基、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 或 卤代烷基；
116与1^相同或不同；
R7为- NH2、 -OH, έ素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N02、 -CN、 -COOH、 -S03H -OCH3、 -CH3、 -CH=CH-CN、 或 -CF3; 或者 R7为 连接有 1个、 2个、 3个、 或 4个亚甲基的 -NH2、 -OH、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N02、 -CN、 -OCH3、 -CH3、 -CH=CH-CN、 或 -CF3; 或者 R7为 氨烷基、 C,.6羟烷基、 d.6卤烷基、 衹烷基、 d.6烷氧 基、 烷基、 Cl-6烷氨基、 d.6二烷氨基、 d.6醚烷氧基、 C2.6的烯基 或炔基、 C2.6含烯 -烯共轭或非共轭的烃基、 C2_6含烯 -炔共轭或非共轭 的烃基、 C2_6含烯-羰基共轭或非共轭的烃基、 C2.6含炔-羰基共轭或非 共轭的烃基、 被一个或多个羟基或 |¾素取代的 C,.6烃基；
X为 -NH-或 -0-;
Y为 -CH-或 -N-;
m为 0、 1、 2、 3或 4。
2. 式 （ II )化合物或其可
Figure imgf000045_0001
其中， ！^为-！^!^、 -OH、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N02、 -CN、 -COOH、 -S03H、 -OCH3、 -CH3或 -CF3;
R2为 H;
为11、 OH、 卤素（例如氟、 氯、 溴或碘）、 -NH2、 氰基、 叠氮、 乙炔、 -N02、 -COOH, -SO3H, -CF3、 乙烯、 C】.4酰基、 d.4酯基、 三 氟乙酰氧基、 d.4酰氧基、 OCONH2、 OCONHCH3,脲基、 胍基、 d.6 烷基、 6羟烷基、 C 代烷基、 d.6氨烷基、 d.6醚烷基、 c,.6烷氧 基、 羟烷氧基、 <^.6 烷氧基、 氨烷氧基、 醚烷氧基、 d.6 烷氨基、 二烷氨基、 d-6醚烷氨基、 C3_8环烷基、 C3.8环烃基烷氧基、 (：3.8环烃基烷氨基、 杂环基（例如哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基或环氧烷 基） 、 羟烷基或 d.4 i¾代烷基或^.4氨烷基或 d_4氰烷基或 d_4醚烷 基取代的 3-8元杂环基、 C1-4羟烷基或 (：,_4卤代烷基或 氨烷基或 d_4 氰烷基或<^— 4醚烷基取代的 3-8元杂环烷基、 _4羟烷基或 ^ 代烷基 或（^.4氨烷基或 ^氰烷基或(：,.4醚烷基取代的 3-8元杂环烷氧基、 或 d.4羟烷基或 C^ lS代烷基或(^.4氨烷基或 C,_4氰烷基或 ^醚烷基取代 的 3-8元杂环烷氨基；
!^4为11、 -CN、 -NH2、 -OH、 卤素（例如氟、 氯、 溴或碘）、 -N02、 -COOH、 -S03H、 -OCH3、 -CH3、 -CF3、 乙烯、 乙炔、 叠氮、 丙烯氰 或丙炔氰；
R5 和 R6各自独立地为 d.6烷基、 烷氧基； 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 或 C^6 代烷基；
与 相同或不同；
R7为 -NH2、 -OH、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N02、 -CN、 -COOH、 -S03H、 -OCH3> -CH3、 -CH=CH-CN、 或 -CF3; 或者 R7为 连接有 1个、 2个、 3个、 或 4个亚曱基的 -NH2、 -OH、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或硪） 、 -N02、 -CN、 -OCH3、 -CH3、 -CH=CH-CN 或 -CF3; 或者！^为。^；氨烷基、 CM羟烷基、 C,.6卤烷基、 d.6氰烷基、 C,.6烷氧 基、 烷基、 烷氨基、 d.6二烷氨基、 醚烷氧基、 c2_6的烯基 或块基、 C2_6含烯 -烯共轭或非共轭的烃基、 C2.6含烯-炔共轭或非共轭 的烃基、 c2.6含烯-羰基共轭或非共轭的烃基、 c2.6含炔-羰基共轭或非 共轭的烃基、 被一个或多个羟基或 |¾素取代的^^烃基；
m为 0、 1、 2或 3;
X为 -NH-或 -0-;
Y为 -CH-或 -N -。
3. 根据权利要求 1或 2所述的化合物或其可药用盐， 其中，
R -NH2、 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 -N02、 -CN、 -COOH、 -S03H， -OCH3、 -CH3或 -CF3;
R2为 H;
R3为 -CF3 、 -CC13 、 -CBr3 、 -COOCH3 、 -COOCH2CH3 、 -COOCH2CH2CH3、 -COOH、 -CONH2、 -CONHCH3、 -S02NH2、 H， -NH2、 -CONHNH2、 -OH、 -F、 -Cl、 -Br, -1 0=、 -N02、 -CN、 -S03H、 -OCH3 , -CH3、 CH2OH、 CH2C1、 CH2NH2、 CH2OR' 、或 -CH2NHR， ；
ci、 其 ！— NH μ0
Figure imgf000047_0001
^^。ζ或 OM
R4为 -CN、 -NH2、 -OH, -F、 -Cl、 -Br、 -1、 -N02、 -COOH -SO3H -OCH3、 -CH3或 -CF3;
Rs为曱基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 曱氧基、 乙氧基、 正丙氧基， 异丙氧基、 氟、 氯、 溴或碘；
R6为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 曱氧基、 乙氧基、 正丙氧基， 异丙氧基、 氟、 氯、 溴或碘；
R<^ R5相同或不同；
R7为 -CN , -(CH2 、 (CH2)2-CH3 、 -(CH2)2-COOCH3
(CH2)3-OH 、 -(CH2)2
Figure imgf000047_0002
CH3 、 (CH2)3-CN 、 (CH2)3-CH
-(CH2)3-COOCH3、 -(CH2)2-OH、 -(CH2)3 — c— CH3、 -(CH2)
(CH2)4-CH3、 (CH2)4-COOCH3 > -(CH2)4-OH、 （CH2)4— c— CH3、 -CH2-CN、 -CH2-CH3、 -CH2-COOCH3、 -CH2-OH -CH2—c—CH3或 -CH2OR"; 其中 R" 表示 d - 6烷基；
X为 -NH-或 -0-;
Y为 -CH-或 -N-;
其余符号如权利要求 1至 2中任一项所迷。
4. 根据权利要求 1或 2所迷的化合物或其可药用盐， 其中， R2为 H;
R3为 -CF3、 -COOCH3, -COOH、 -CONH2、 -CONHCH3, -S02NH2、 H、 -NH2、 -CONHNH2; -OH, -F、 -Cl、 -Br、 -1、 -N02、 -CN、 -S03H、 -OCH3 -CH3 -CH2OH、 -CH2OR' 、 -CH2NH2, -CH2NHR' 、 -CH2C1 或 -CH2Br;
R4为- CN;
^为甲基、 曱氧基、 氟、 氯或溴；
R6为甲基、 甲氧基、 氟、 氯或溴；
1¾6与1^相同或不同；
R7为- (CH2)2-CN、 -(CH2)2-CH3、 -(CH2)2-COOCH3、 （CH2)3-OH
0
或 (CH2)2-ii- CH3;
X为 -0-;
Y为 -CH-或 -N-;
其余符号如权利要求 1至 2中任一项所述。
5. 根据权利要求 1或 2所述的化合物或其可药用盐， 其选自如下的 化合物， 或其可药用盐：
5-(4"-丙氰基 -2"， 6，，-二甲基苯酚基) - -(4，-氰基苯基) -4-三氟曱 基 -1, 2-苯二胺；
5-(4"-丙氰基 -2"， 6"-二曱基苯酴基 V7-(4，-氰基苯基) -4-甲氧羰 基 -1， 2-苯二胺；
5-(4"-丙氰基 -2"， 6"-二曱基苯盼基) -Λ^(4，-氰基苯基) -4-羟甲基 -1, 2苯二胺 ；
4-羧基 -5-(4，，-丙氰基 -2"， 6"-二曱基苯酴基) - -(4，-氰基苯基) -1， 2-苯二胺；
4-氨曱酰基-; \^-(4，-氰苯基 )-5-(4"-丙氰基 -2"， 6，，-二曱基苯酚 基) -1, 2-苯二胺；
5- (4"-丙氰基 -2"， 6"-二曱基苯酚基) - -(4，-氰基苯基) -4-(iV-甲基- 甲氨酰基) -1, 2-苯二胺；
5- (4，，-丙氰基 -2"， 6，，-二甲基苯酚基) -Λ^-(4，-氰基苯基) -4-氨磺酰 基 -1， 2-苯二胺；
-(4-氰基苯胺基) - 6-(2，6-二甲基 -4-丙基苯氧基) -3-氨基吡啶； Λ44，-氰基苯基) -5-(4，，-羟曱基 -2"， 6"-二甲基苯酚基) -4-羟甲基 -2-硝基苯胺；
-(4，-氰苯基) - 5-(4"-羟曱基 -2"， 6"-二曱基苯酚基) - 4-羟曱基 -1， 2苯二胺；
7V2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二氟 -4-丙氰基-苯氧基) - 3-氨基吡啶； 7V2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二氟 -4-丙酸曱酯苯氧基) - 3-氨基吡啶； N2-(4-氰基苯胺基) -6-(2，6-二氟 -4-(3-羟丙基)苯氧基) - 3-氨基吡 啶；
6- (2-溴 -4-丙氰基 -5-甲氧基)苯氧基 -2-(4-氰基苯胺基) -3-氨基 p比 啶；
6_(2-溴 -4-丙烯氰基 -5-甲氧基)苯氧基 -2-(4-氰基苯胺基) -3-氨基吡 啶；
2-(4-氰基苯胺基) - 6-(2，6-二溴 -4-丙氰基)苯氧基 -3-氨基吡啶； N2- (4-氰基苯胺基) -6-(2， 6-二氟 -4-丁酮基苯氧基) - 3-氨基吡啶； V -(4，-氰基苯基) -5-(4，，-丙烯氰基 -2"， 6"-二曱基苯酚基 )-4- [(2-曱 氧乙氧基)曱基] -1， 2-苯二胺；
-(4，-氛基苯基) -5-(4"-丙氰基 -2"， 6"-二甲基苯盼基) -4-[N-环丙 基胺甲基] - 1， 2-苯二胺；
-(4，-氰基苯基) -5-(4，，-丙氰基 -2"， 6"-二曱基苯酚基) - 1 , 2, 4- -(4，-氰基苯基) -5-(4"-丙氰基 -2"， 6"-二甲基苯酚基) - 4-甲酰肼 -1 , 2-苯二胺；
4-乙酰氧甲基 -yV -(4，-氰基苯基) -5-(4"-丙氰基 -2"， 6"-二甲基苯酚 基) - 1， 2-苯二胺；
V-(4，-氰基苯基) -5-(4"-丙氰基 -2"， 6"-二甲基苯酴基) -4-【曱氧甲 基卜 1， 2-苯二胺；
A^-(4，-氰基苯基) -5-(4"-丙氦基 -2"， 6，，-二甲基苯酚基) - 4-环丙酰氧 曱基 - 1, 2-苯二胺；
-(4，-氰基苯基) -5-(4"-丙氰基 -2"， 6"-二甲基苯盼基 )-4-[N， N-二甲 胺甲基】- 1， 2-苯二胺；
-(4，-氰基苯基) -5-(4，，-丙氰基 -2"， 6，，-二甲基苯酚基 )-4-(iV-乙基甲 酰胺基 )-1， 2-苯二胺；
5- (4"-丙氰基 -2"， 6"-二甲基苯酚基) -Λ^-(4，-氰基苯基) -4-(7V, N二曱 基曱酰胺基) -1， 2-苯二胺； 和
-(4，-氰基苯基) -5-(4"-丙氰基 -2"， 6"-二曱基苯酚基 )-4-(7V-环丙基 甲酰氨基) -1, 2-苯二胺。
6. 权利要求 1至 5中任一项所述的化合物的制备方法， 其反应路 线如下所示：
Figure imgf000051_0001
Y = CH II Y = CH tV, Y = CH
III Y = N X = NH2, OH, NR', SH V, Y = N
Z = CI ,
Figure imgf000051_0002
其中 R,、 R2、 R3、 R4， X和 Y, 及 m的定义同权利要求 1至 5中任一 项所述； 所述方法包括使取代的 2， 6-二！ ¾代苯或吡啶类化合物在碱性 ( K2C03 ) 条件下与对位取代苯胺类化合物反应， 或者用过量的对氰 苯胺进行无溶剂反应生成 II或 III式中间体； 然后再与间三取代酚或苯 胺类化合物在碱性 （K2C〇3、 Cs2C03、 NaH或叔丁醇钾）条件下进行 偶联反应得三环骨架结构中间体 （IV或 V ) ， 继而同常规官能团转换 反应 （如氧化、 还原、 取代或偶联将中间环取代基（R, ) 转换为相应 基团， 最后经还原反应将中间环上硝基还原成氨基。
7. 一种药物组合物， 其包含权利要求 1至 5中任一项所述的化合 物或其可药用盐； 可选地， 所述药物组合物还包含一种或多种药用载 体或赋形剂。
8. 权利要求 1至 5中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备预 防和 /或治疗和 /或辅助治疗 HIV或者 HIV感染相关疾病或病症的药物 中的用途。
9. 一种治疗和 /或预防和 /或辅助治疗 HIV或者 HIV感染相关疾病 或病症的方法， 包括给予受试者有效量的权利要求 1至 5中任一项所述 的化合物或其可药用盐的步骤。
10. 权利要求 1至 5中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备抑 制 HIV病毒的药物或试剂中的用途。
11. 一种在体内或者体外抑制 HIV病毒的方法， 包括使用有效量 的权利要求 1至 5中任一项所述的化合物或其可药用盐的步驟。
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