JP2019519588A - ピリダジノンベースの広域スペクトル抗インフルエンザ阻害剤 - Google Patents

ピリダジノンベースの広域スペクトル抗インフルエンザ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、並びにそれらの製造についての方法、それらを含んでなる医薬組成物、及び医薬品としてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2019519588
［式中、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６〜Ｒ８は、本明細書に記載される通りである］の化合物又はその医薬的に許容される塩、並びにそれらの製造についての方法、それらを含んでなる医薬組成物、及び医薬品としてのそれらの使用に関する。
インフルエンザウイルスは、ヒトと動物に感染して、数十年間で多大な経済的及び社会的コストを招いてきた。ヒトに感染する最も一般的なインフルエンザウイルスは、Ａ型ウイルスとＢ型ウイルスである。インフルエンザＡウイルスは、季節性のインフルエンザ流行病より高い死亡率を通常引き起こす、突発性の汎流行病の原因となる。１９１８年に発生した最も重篤な汎流行病（「スペイン風邪」）では、全世界でほぼ五千万人が死亡した（全世界人口の１％、２．５％の症例致死率）。ごく最近、世界の公衆衛生に対するインフルエンザウイルスによる深刻な脅威が注目されたのは、（ｉ）第一に、回帰性Ｈ５Ｎ１（ヒト被感染者において５３％の死亡率；２０１６年５月９日付けのＨＱにおけるＷＨＯ／ＧＩＰデータ、http://www.who.int/influenza/human_animal_interface/EN_GIP_20160509cumulativenumberH5N1cases.pdf?ua=1）、Ｈ７Ｎ９（高率の重病及び死亡を伴った、中国における２０１３年と２０１４年の２回の襲来）、及びＨ１０Ｎ８（２０１３年に中国において報告された初めての症例）のような高病原性トリインフルエンザＡウイルスのヒトへの伝染と、（ｉｉ）第二に、世界中で急速に拡散した、新規の汎流行性インフルエンザウイルス株のブタＡ／Ｈ１Ｎ１の２００９年における予想外の出現（http://www.who.int/csr/disease/swineflu/en/）である。幸運にも、これらのウイルス株は、それぞれ、高病原性であってもヒトからヒトへほとんど伝染せず、そして高伝染性であっても軽度の病気しか引き起こさない。今後の壊滅的であるが有りそうなシナリオは、高病原性で伝染し易くて不断のモニタリングが必要とされるウイルス株が遺伝突然変異（複数）によって産生されることであろう。
汎流行病とは別に、季節性流行病は、温帯地方では主に冬季の間に、又は熱帯地域では一年を通して発生する。ＷＨＯの推定では、通年の流行により世界全体で毎年３００〜５００万の重症例と２５０，０００〜５００，０００件の死亡が引き起こされている（http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/）。入院と死亡が主に生じるのは、高リスク集団である、幼弱者、高齢者、慢性疾患者、妊娠女性、及び免疫不全患者においてである。一般集団に対して、インフルエンザ流行病は、実質的な長期欠勤と生産性損失をもたらす可能性がある。
慣用の予防用及び療法用の治療薬は、季節性のワクチンと直接作用性の抗ウイルス薬である。しかしながら、ワクチンは、高齢者と２歳未満の小児にはほとんど効かず、流行株の予測の失敗によりほとんど又は全く効かない年もある。また、銘記すべきは、ワクチン生産の遅れ（Ａ／Ｈ１Ｎ１の比較的順調な場合でも約６ヶ月間）と高病原性株に対するワクチンカバー度の不足により種々の治療選択肢へのニーズが重視されていることである。
Ｍ２イオンチャネルブロッカー（アマンタジンとリマンタジン）とノイラミニダーゼ阻害剤（オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル）という、病原体を標的とする、公認された２群の抗ウイルス薬が存在する。それらは、それぞれ、ウイルスの生活環を侵入期と放出期でブロックする。Ｍ２ブロッカーは、その副作用と抵抗性ウイルス変異体の迅速な発現の故に広く使用されてこなかった（Magden J. et al., Appl. Microbiol. Biotechnol. (2005) 66:612-621）。一方、リバビリンのようなやや非特異的なウイルス薬は、インフルエンザと他のウイルス感染症を治療するために使用することができる（Eriksson, B. et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1977) 11:946-951）が、リバビリンは、その重大な副作用の故にごく少数の国でしか承認されていない（Furuta et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2005) 49(3): 981-986）。何年もの間、標準治療薬は、その重要な制限事項［１）症状の発現から４８時間以内に投与しなければならないので、その治療枠がかなり限定されていること；２）高リスク患者と入院患者では一部にしか効かず、一部の患者では合併症を防ぐことができないこと；３）ＩＲＩＳによって報告されているような、多くのインフルエンザ株による耐性の存在（http://apps.who.int/iris/handle/10665/20552）；及び４）インフルエンザＢに対する低い効力と、オセルタミビル単独療法では、重度の流行性Ｈ１Ｎ１（Nukiwa et al., Clin Infect Dis (2010) 51(6):725-731）、Ｈ５Ｎ１（Chan et al., J Infect Dis (2012) 206:1359-1366）、又はＨ７Ｎ９（Hu et al., Lancet (2013) 381: 2271-2277）保有患者において死を防げないという事実］があるにもかかわらず、オセルタミビルである。この標準治療法を改善するための明白な戦略は、作用機序（「ＭＯＡ」）が異なる薬物を併用すること、又は単独薬（stand-alone）として使用し得る、新しいＭＯＡの薬物を開発することであろう。
本発明の目的は、ウイルス性疾患、特にインフルエンザに対して有効であって、改善された薬理学的特性を有する、新しいＭＯＡの新規化合物を同定することである。
他に定義しなければ、本明細書に使用されるすべての技術・科学用語は、本発明が属する当該技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本発明の実施又は試験では、本明細書に記載されるものに類似又は同等の方法及び材料を使用し得るが、好適な方法及び材料については、下記に記載する。
本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本出願において使用される命名法は、他に示さなければ、ＩＵＰＡＣの体系的な命名法に基づく。
本明細書の構造中の炭素、酸素、イオウ、又は窒素原子上に現れるどの開いた結合価（open valency）も、他に示さなければ、水素の存在を示す。
本明細書に記載される定義は、当該の用語が単独で現れるか又は組合せにおいて現れるかにかかわらず適用される。本明細書に記載される定義は、付加されて、例えば、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」、又は「アルコキシアルキル」といった、化学的に関連した組合せを形成することができると考慮される。この組合せの最終項は、分子の残りへ結合している残基である。この組合せの他の項は、その結合残基に対して、その文字配列に関して逆の順序で付いていて、例えば、アリールアルキルヘテロシクロアルキルという組合せは、アリールによって置換されているアルキルによって置換されているヘテロシクロアルキル残基を意味する。
置換基の数を示す場合、「１以上の」という用語は、１つの置換基から最大可能数の置換までの範囲（即ち、１つの水素の置き換えから複数の置換基によるすべての水素の置き換えまで）を意味する。
「あってもよい（optional）」又は「〜であってもよい（optionally）」という用語は、引き続いて記載される事象又は状況が起こり得るが起こらなくてもよいこと、そしてその記載には、その事象又は状況が起こる場合とそれが起きない場合が含まれることを意味する。
「置換基」という用語は、親分子上の水素原子に置き換わる原子又は原子群を意味する。
「この発明の化合物（複数）」と「本発明の化合物（複数）」という用語は、本明細書に開示される化合物とその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、及び塩（例、医薬的に許容される塩）を意味する。
本発明の化合物が固形物である場合、当業者には、これらの化合物とその溶媒和物及び塩が異なる固体形態、特に異なる結晶形で存在し得て、そのすべてが本発明と特定式の範囲内にあると企図されることが理解される。
「医薬的に許容される塩」という用語は、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない塩を意味する。医薬的に許容される塩には、酸付加塩と塩基付加塩がともに含まれる。
「医薬的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸のような無機酸とともに、そしてギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸といった、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸の有機酸より選択される有機酸とともに生成される医薬的に許容される塩を意味する。
「医薬的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機塩基又は無機塩基とともに生成される医薬的に許容される塩を意味する。医薬的に許容される無機塩基の例には、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムの塩が含まれる。医薬的に許容される無害な有機塩基より誘導される塩には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂といった、一級、二級、及び三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）、環式アミンと塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
本明細書において使用される立体化学上の定義及び慣例は、S. P. Parker（監修）「マクグローヒル化学用語辞典（McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms）」（1984）マクグローヒル・ブック・カンパニー（ニューヨーク）と、Eliel, E. and Wilen, S.「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic Compounds）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（ニューヨーク）（1994）に概ね従う。光学活性化合物について記載する場合、接頭辞のＤ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心（複数）に関する分子の絶対配置を示すために使用される。考慮下にあるキラル中心へ付く置換基は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則（Sequence Rule of Cahn,Ingold and Prelog）（Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511）に従って順位付けられる。接頭辞のＤ及びＬ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を指定するために利用され、（−）又はＬは、化合物が左旋性であることを示す。（＋）又はＤの接頭辞がある化合物は、右旋性である。
本発明の化合物は、１以上のキラル中心を有し得て、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体のような）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性ラセミ体、又はジアステレオ異性ラセミ体の混合物の形態で存在し得る。化学構造中にキラル中心が存在するときはいつでも、そのキラル中心に関連したすべての立体異性体が本発明に含まれると企図される。
「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」という用語は、本明細書において交換可能的に使用されて、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。ハロの特別な例は、フルオロとクロロである。
「水素」及び「ヒドロ」という用語は、交換可能的に使用されて、水素残基（−Ｈ）を意味する。
「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子の一価で直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。特別な態様では、アルキルが１〜７個の炭素原子を有して、より特別な態様では、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。アルキルの特別な例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合がある、２〜７個の炭素原子の一価で直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。特別な態様では、アルケニルが、少なくとも１つの二重結合がある、２〜４個の炭素原子を有する。アルケニルの例には、エテニル、プロぺニル、プロプ−２−エニル、イソプロぺニル、ｎ−ブテニル、及びイソ−ブテニルが含まれる。アルケニルの特別な例は、エテニルである。
「アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｒ’（ここでＲ’は、アルキル基である）の基を意味する。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。アルコキシの特別な例には、メトキシ、エトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
「ハロアルキル」という用語は、該アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じか又は異なるハロゲン原子（特にフルオロ原子）に置き換わったアルキル基を意味する。ハロアルキルの例には、モノフルオロ、ジフルオロ又はトリフルオロ−メチル、−エチル、又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチルが含まれる。「ペルハロアルキル」という用語は、該アルキル基のすべての水素原子が同じか又は異なるハロゲン原子に置き換わったアルキル基を意味する。ハロアルキルの特別な例には、トリフルオロメチルとジフルオロメチルが含まれる。
「ハロアルコキシ」という用語は、該アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が同じか又は異なるハロゲン原子（特にフルオロ原子）に置き換わったアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの例には、モノフルオロ、ジフルオロ、又はトリフルオロ−メトキシ、−エトキシ、又は−プロポキシ、例えば、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシが含まれる。「ペルハロアルコキシ」という用語は、該アルコキシ基のすべての水素原子が同じか又は異なるハロゲン原子によって置き換わったアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの特別な例には、トリフルオロメトキシとジフルオロメトキシが含まれる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、該アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基に置き換わったアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、又は２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれる。ヒドロキシアルキルの特別な例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、及びヒドロキシイソブチルが含まれる。
「アルコキシアルキル」という用語は、該アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基に置き換わったアルキル基を意味する。例示のアルコキシアルキル基には、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが含まれる。
「二環式環系」という用語は、互いの環へ共通の単結合又は二重結合を介して（縮環型二環式環系）、連続した３個以上の共通原子を介して（架橋型二環式環系）、又は共通の単一原子を介して（スピロ二環式環系）縮合している２つの環を意味する。二環式環系は、飽和、一部不飽和、不飽和、又は芳香族であり得る。二環式環系は、Ｏ、及びＳより選択されるヘテロ原子を含み得る。
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の環炭素原子からなる一価の飽和した単環式又は二環式炭化水素基を意味する。特別な態様では、シクロアルキルが、３〜８個の環炭素原子からなる一価の飽和した単環式炭化水素基を意味する。二環式とは、１個以上の炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。特別なシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。シクロアルキルの特別な例は、シクロプロピルである。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、該アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキル基に置き換わったアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルプロピル、及びシクロペンチルブチルが含まれる。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、３〜９個の環原子からなる一価の飽和又は一部不飽和の単環式又は二環式環系を意味する。特別な態様では、ヘテロシクロアルキルが、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、４〜７個の環原子からなる一価の飽和単環式環系である。単環式の飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。一部不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニイル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキルの特別な例は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルである。
「芳香族」という用語は、文献において、特にＩＵＰＡＣ−「化学用語便覧（Compendium of Chemical Terminology）」第２版、A. D. McNaught & A. Wilkinson（監修）．Blackwell Scientific Publications（オックスフォード）（1997）において定義されるような、芳香族性についての慣用の概念を意味する。
「アリール」という用語は、６〜１０個の炭素環原子を含んでなる、一価の芳香族炭素環の単環式又は二環式環系を意味する。アリール部分の例には、フェニルとナフチルが含まれる。
「アリールオキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｒ’（ここでＲ’は、アリールである）の基を意味する。アリールオキシの例は、フェノキシである。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、５〜１２個の環原子からなる一価の芳香族複素環の単環式又は二環式環系を意味する。ヘテロアリール部分の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルが含まれる。ヘテロアリールの特別な例は、イミダゾリルである。
「アミノ」という用語は、式：−ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）の基を意味する。あるいは、Ｒ’とＲ”は、それらが付く窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキルを形成することができる。「一級アミノ」という用語は、Ｒ’とＲ”がともに水素である基を意味する。「二級アミノ」という用語は、Ｒ’が水素であって、Ｒ”が水素ではない基を意味する。「三級アミノ」という用語は、Ｒ’とＲ”がともに水素でない基を意味する。特別な二級アミンと三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、及びジイソプロピルアミンである。
「アルキルアミノ」という用語は、基：−ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’は水素であって、Ｒ”はアルキルである）を意味する。「ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書に使用されるように、基：−ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は、ともにアルキルである）を意味する。アルキルアミノ基の例には、メチルアミノとエチルアミノが含まれる。ジアルキルアミノ基の例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、及びジ（１−メチルエチル）アミノが含まれる。
「医薬組成物」及び「医薬製剤」（又は「製剤」）という用語は、交換可能的に使用されて、その必要な哺乳動物（例、ヒト）へ投与される、治療有効量の医薬有効成分を医薬的に許容される賦形剤と一緒に含んでなる混合物又は溶液剤を意味する。
「医薬的に許容される」という用語は、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはなくて、ヒトへの医薬使用だけでなく獣医学的使用にも許容される医薬組成物を製造するのに有用である材料の属性を意味する。
「医薬的に許容される賦形剤」、「医薬的に許容される担体」及び「療法的に無効な賦形剤」という用語は、交換可能的に使用し得て、治療活性を有さないで投与される被験者に対して無害である、医薬品を製剤化する場合に使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、抗酸化剤、界面活性剤、担体、希釈剤、又は滑沢剤といった、医薬組成物中の医薬的に許容されるあらゆる成分を意味する。
「個体」又は「被験者」は、哺乳動物である。哺乳動物には、限定されないが、飼育動物（例、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長動物（例、ヒトと、サルのような非ヒト霊長動物）、ウサギ、及び齧歯動物（例、マウスとラット）が含まれる。ある態様において、個体又は被験者は、ヒトである。
「半数阻害濃度」（ＩＣ５０）という用語は、生体プロセスの試験管内での（in vitro）５０％阻害を得るのに必要とされる特別な化合物又は分子の濃度を意味する。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇ ＩＣ５０）へ対数変換することができて、ここでは、数値が高いほど指数的により大きな効力を示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではないが、実験条件（例、利用される濃度）に依存する。ＩＣ５０値は、チェン＝プルソフ（Cheng-Prusoff）式を使用して、絶対阻害定数（Ｋｉ）へ変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。
「治療有効量」という用語は、被験者へ投与されるときに、（ｉ）特別な疾患、状態、又は障害を治療するか又は予防する、（ｉｉ）特別な疾患、状態、又は障害の１以上の症状を軽減する、改善する、又は消失させる、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載される特別な疾患、状態、又は障害の１以上の症状の発現を予防するか又は遅らせる、本発明の化合物又は分子の量を意味する。治療有効量は、当該化合物、治療される病態、治療される疾患の重症度、被験者の年齢及び相対健康度、投与の経路及び形態、担当の医療又は獣医療実施者の判断、及び他の要因に依拠して変化するものである。
薬剤（例、医薬組成物）の「有効量」とは、所望される治療又は予防結果を達成するのに必要な投与量と投与期間で有効な量を意味する。
病態を「治療すること」又はその「治療」という用語には、病態を阻止すること（即ち、病態又はその臨床症状の発現を停止させること）、又は病態を緩和すること（即ち、病態又はその臨床症状の一時的又は永続的な後退を引き起こすこと）が含まれる。
病態を「予防すること」又はその「予防」という用語は、その病態に曝露され得るか又はその素因があり得るものの、まだその病態を経験していないか又はその症状を示していない被験者において、その病態の臨床症状が発現しないようにすることを意味する。
８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、即ち、フルオロ置換基が８位にあるフタラジン−１−オニルは、以下：
Figure 2019519588
のような構造を有する。
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2019519588
［式中：
Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ２−ＣＨ２−であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
それぞれのＲ１は、ハロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、及びＣＯＮＲ１０Ｒ１１より独立して選択され；
ここでＣ１−７アルキルとＣ１−７アルコキシは、１以上のＣ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、又はＣＯＲ９によって置換されていてもよい；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ＣＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、又はＳＯ２−Ｃ１−７アルキルであり；
Ｙ１は、Ｎ、ＣＨ、又はＣＣＨ３であり；
Ｙ２は、Ｎ又はＣＲ３であり；
但し、Ｙ１とＹ２の両方がＮであることはない；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、又はＣＯ−Ｃ１−７アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−７アルキルであり、ここでＣ１−７アルキルは、１以上のＲ５で置換されていてもよい；
それぞれのＲ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２−Ｃ１−７アルキル、ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールより独立して選択され；
ここでＣ１−７アルコキシは、ＣＯＲ９又はＣＯＮＲ１０Ｒ１１によって置換されていてもよく；
ここでヘテロシクロアルキルとヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、オキソ、ＣＯＲ９、Ｃ１−７アルキル−ＣＯＲ９、又はＮＲ１０Ｒ１１より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、又はＣＯ−ＣＨ３であり；
Ｚ２は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ６は、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｓ−ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＳＦ５、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣ１−７アルキルによって置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、又はＣ１−７アルコキシであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１−７アルキルであり；
ここでＣ１−７アルキルは、１以上のヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＣＯＯＨ、又はＣＯ−Ｃ１−７アルコキシで置換されていてもよい；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ＣＯ−Ｃ１−７アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルであり；
ここでＣ１−７アルキルは、１以上のヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−７アルキル）２、ＣＯＯＨ、又はＣＯ−Ｃ１−７アルコキシで置換されていてもよい；
又はＲ１０とＲ１１は、相互連結する窒素と一緒に、１以上のハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｃ１−７アルコキシ、又はＮＨ２で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１−７アルキルであり；
ここでＣ１−７アルキルは、１以上のヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＣＯＯＨ、又はＣＯ−Ｃ１−７アルコキシで置換されていてもよい；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ＣＯ−Ｃ１−７アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルであり、ここでＣ１−７アルキルは、１以上のヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−７アルキル）２、ＣＯＯＨ、又はＣＯ−Ｃ１−７アルコキシで置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
さらに、本明細書に開示されるような特定のＸ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、又はＲ１３に関するあらゆる態様が、本明細書に開示されるような別のＸ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、又はＲ１３に関する他のどの態様とも組み合わせ得ると理解されたい。
特別な態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2019519588
［式中：
Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ２−ＣＨ２−であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
それぞれのＲ１は、ハロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、及びＣＯＮＲ１０Ｒ１１より独立して選択され；
ここでＣ１−７アルキルとＣ１−７アルコキシは、１以上のＣ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、又はＣＯＲ９によって置換されていてもよく；
但し、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であれば、このフタラジン−１−オニルの８位にあってもよいＲ１は、フルオロである；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ＣＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、又はＳＯ２−Ｃ１−７アルキルであり；
Ｙ１は、Ｎ、ＣＨ、又はＣＣＨ３であり；
Ｙ２は、Ｎ又はＣＲ３であり；
但し、Ｙ１とＹ２の両方がＮであることはない；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、又はＣＯ−Ｃ１−７アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−７アルキルであり、ここでＣ１−７アルキルは、１以上のＲ５で置換されていてもよい；
それぞれのＲ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２−Ｃ１−７アルキル、ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールより独立して選択され；
ここでＣ１−７アルコキシは、ＣＯＲ９又はＣＯＮＲ１０Ｒ１１によって置換されていてもよく；
ここでヘテロシクロアルキルとヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、オキソ、ＣＯＲ９、Ｃ１−７アルキル−ＣＯＲ９、又はＮＲ１０Ｒ１１より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、又はＣＯ−ＣＨ３であり；
Ｚ２は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ６は、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｓ−ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＳＦ５、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣ１−７アルキルによって置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、又はＣ１−７アルコキシであり；
Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１−７アルキルであり；
ここでＣ１−７アルキルは、１以上のヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＣＯＯＨ、又はＣＯ−Ｃ１−７アルコキシで置換されていてもよい；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ＣＯ−Ｃ１−７アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルであり；
ここでＣ１−７アルキルは、１以上のヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−７アルキル）２、ＣＯＯＨ、又はＣＯ−Ｃ１−７アルコキシで置換されていてもよい；
又はＲ１０とＲ１１は、相互連結する窒素と一緒に、１以上のハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｃ１−７アルコキシ、又はＮＨ２で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１−７アルキルであり；
ここでＣ１−７アルキルは、１以上のヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＣＯＯＨ、又はＣＯ−Ｃ１−７アルコキシで置換されていてもよい；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ＣＯ−Ｃ１−７アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルであり、ここでＣ１−７アルキルは、１以上のヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−７アルキル）２、ＣＯＯＨ、又はＣＯ−Ｃ１−７アルコキシで置換されていてもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩 に関する。
本発明の特別な態様は、式（ＩＡ）：
Figure 2019519588
［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６〜Ｒ８は、本明細書に記載される通りである］の化合物。又はその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の特別な態様は、式（ＩＢ）：
Figure 2019519588
［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６〜Ｒ８は、本明細書に記載される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の特別な態様は、式（ＩＣ）：
Figure 2019519588
［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６〜Ｒ８は、本明細書に記載される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の特別な態様は、式（ＩＤ）：
Figure 2019519588
［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６〜Ｒ８は、本明細書に記載される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の特別な態様は、式（ＩＥ）：
Figure 2019519588
［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６〜Ｒ８は、本明細書に記載される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の特別な態様は、式（ＩＦ）：
Figure 2019519588
［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６〜Ｒ８は、本明細書に記載される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の特別な態様は、式（ＩＧ）：
Figure 2019519588
［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６〜Ｒ８は、本明細書に記載される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の特別な態様は、Ｘが、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、又はＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ２−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、ｎが０又は１である、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、それぞれのＲ１が、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、及びＮＲ１０Ｒ１１より独立して選択され；ここでＣ１−７アルキルは、１つのヒドロキシによって置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、それぞれのＲ１がＣ１−７アルキルとＣ１−７アルコキシより独立して選択され；ここでＣ１−７アルキルは、１つのヒドロキシによって置換されていてもよい、式（Ｉ）（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、それぞれのＲ１が、フルオロ、メチル、エチル、エテニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ＮＨ２、及びＣＯＮＨ２より独立して選択され；ここでメチル、エチル、メトキシ、及びエトキシは、１つのメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ２、又はＮ（ＣＨ３）２によって置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、それぞれのＲ１が、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、及びＮＨ２より独立して選択され；ここでメチルは、１つのヒドロキシによって置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、それぞれのＲ１が、メチル、エチル、及びメトキシより独立して選択され；ここでメチルは、１つのヒドロキシによって置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ２がＣＯＲ９である、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−イソプロピル、ヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−イソブチル、ＣＯＨ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、又はＳＯ２−ＣＨ３である、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ２がＣＯＣＨ３又はＣＯＯＣＨ３である、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ２がＣＯＣＨ３である、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｙ１がＮ又はＣＨであり、但し、Ｙ１とＹ２の両方がＮであることはない、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｙ１がＣＨである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｙ２がＮであり、但し、Ｙ１とＹ２の両方がＮであることはない、式（Ｉ）（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｙ２がＣＲ３である、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１−７アルキルである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ３が、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ＣＯＮＨＣＨ３、又はＣＯＯＣＨ３である、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ３が、Ｈ、フルオロ、クロロ、又はメチルである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ４がＨ又はＣ１−７アルキルであり、ここでＣ１−７アルキルは、１つのＲ５で置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ４が１つ又は２つのＲ５で置換されていてもよいＣ１−７アルキルである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ４が１つのＲ５で置換されていてもよいＣ１−７アルキルである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、又はイソブチルであり、ここでメチル、エチル、プロピル、及びイソブチルは、１つ又は２つのＲ５で置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル、又はイソブチルであり、それぞれは、１つのＲ５で置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ４が、メチル、エチル、又はプロピルであり、それぞれは、１つのＲ５で置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、それぞれのＲ５が、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２−Ｃ１−７アルキル、ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールより独立して選択され；
ここでＣ１−７アルコキシは、ＣＯＲ９又はＣＯＮＲ１０Ｒ１１によって置換されていてもよく；
ここでヘテロシクロアルキルとヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、オキソ、ＣＯＲ９、Ｃ１−７アルキル−ＣＯＲ９、及びＮＲ１０Ｒ１１より選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、それぞれのＲ５が、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２−Ｃ１−７アルキル、ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、及びヘテロシクロアルキルより独立して選択され；
ここでＣ１−７アルコキシは、ＣＯＲ９又はＣＯＮＲ１０Ｒ１１によって置換されていてもよく；
ここでヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、及びＣＯＲ９より選択される１つの置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、それぞれのＲ５が、ヒドロキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及びヘテロシクロアルキルより独立して選択され；
ここでヘテロシクロアルキルは、１つのＣ１−７アルキルで置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、それぞれのＲ５が、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２−メチル、ＳＯ２−ＮＨ２、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びイミダゾリルより独立して選択され；
ここでメトキシは、ＣＯＲ９又はＣＯＮＲ１０Ｒ１１によって置換されていてもよく；
ここでアゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びイミダゾリルは、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ＣＯＲ９、及びＮＲ１０Ｒ１１より選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、それぞれのＲ５が、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）、ＮＨ（ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＯＯＨ）、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチル）、ＮＨ（オキセタニル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、ＣＯＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２−メチル、ＳＯ２−ＮＨ２、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びイミダゾリルより独立して選択され；
ここでメトキシは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、又はＣＯＮ（ＣＨ３）２によって置換されていてもよく；
ここでアゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びイミダゾリルは、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、及びＣＯＯＣＨ２ＣＨ３より選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、それぞれのＲ５が、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２−メチル、ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルより独立して選択され；
ここでメトキシは、ＣＯＲ９又はＣＯＮＲ１０Ｒ１１によって置換されていてもよく；
ここでアゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルは、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、又はＣＯＲ９より選択される１つの置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、それぞれのＲ５が、ヒドロキシ、メトキシ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨ（オキセタニル）、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２−メチル、ＳＯ２−ＮＨ２、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルより独立して選択され；
ここでメトキシは、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）又はＣＯＮ（ＣＨ３）２によって置換されていてもよく；
ここでアゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルは、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、及びＣＯＯＣＨ３より選択される１つの置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、それぞれのＲ５が、ヒドロキシ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ピペラジニル、及び１つのメチルで置換されたピペラジニルより独立して選択される、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｚ１がＮ又はＣＨである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｚ１がＮである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｚ１がＣＨである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｚ２がＮである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｚ２がＣＨである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ６が、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、又はハロ−Ｃ１−７アルコキシである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ６が、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシ−エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、オキセタニル、又はメチル−オキセタニルである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ６が、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ６が、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ７がＨである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ８が、Ｈ、フルオロ、又はメチルである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ８がＨである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ９が、Ｈ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、又はエトキシである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ９がメチル又はメトキシである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、又は１つのＣＯＯＨで置換されたＣ１−７アルキルである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ１０が、Ｈ、メチル、エチル、又はＣＨ２−ＣＯＯＨである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ１０が、Ｈ、メチル、又はエチルである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ１０がＨ又はメチルである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、１つのヒドロキシで置換されたＣ１−７アルキル、１つのＣ１−７アルコキシで置換されたＣ１−７アルキル、１つのＮ（ＣＨ３）２で置換されたＣ１−７アルキル、１つのＣＯＯＨで置換されたＣ１−７アルキル、ＣＯ−Ｃ１−７アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、又は１つのＣ１−７アルコキシで置換されたＣ１−７アルキルである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ１１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ−エチル、メトキシ−プロピル、１つのＮ（ＣＨ３）２で置換されたエチル、ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＣＯ−ｔｅｒｔ−ブトキシ、又はオキセタニルである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ１１が、Ｈ、メチル、エチル、又はメトキシ−プロピルである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ１１がメチルである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ１０とＲ１１が、相互連結する窒素と一緒に、１以上のハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｃ１−７アルコキシ、又はＮＨ２で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ１０とＲ１１が、相互連結する窒素と一緒に、アゼチジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、又はピロリジニルを形成し、それぞれは、１つ又は２つのハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｃ１−７アルコキシ、又はＮＨ２で置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ１０とＲ１１が、相互連結する窒素と一緒に、アゼチジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、又はピロリジニルを形成し、それぞれは、１つ又は２つのメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−メトキシ、又はＣＯ−エトキシで置換されていてもよい、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、又は１つのＣＯＯＨによって置換されたアルキルである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ１２が、Ｈ、メチル、エチル、又はＣＨ２−ＣＯＯＨである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ１３が、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、１つのＣＯＯＨで置換されたＣ１−７アルキル、ＣＯ−Ｃ１−７アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ１３が、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、１つのＣＯＯＨで置換されたＣ１−７アルキル、ＣＯ−Ｃ１−７アルコキシ、又はオキセタニルである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様は、Ｒ１３が、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＣＯ−ｔｅｒｔブトキシ、又はオキセタニルである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、又は（ＩＧ）の化合物に関する。
本発明の特別な式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群：
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
４−［（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］酢酸メチル；
２，２−ジメチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパン酸メチル；
２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エトキシ］酢酸エチル；
（２Ｒ）−１−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル；
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］フタラジン−１−オン；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］フタラジン−１−オン；
２−［４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル］−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］フタラジン−１−オン；
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（オキセタン−３−イル）フェニル］フタラジン−１−オン；
２−（４−シクロプロピルフェニル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］フタラジン−１−オン；
２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］フタラジン−１−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］フタラジン−１−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）アミノ］フタラジン−１−オン；
７−メトキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
８−フルオロ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
５−フルオロ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
５−メトキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−エチル−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］フタラジン−１−オン；
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
４−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
１−メチル−６−オキソ−５−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル；
２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］酢酸メチル；
４−［［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［（２，６−ジメチル−３−オキソ−ピリダジン−４−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［（１，５−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［（５−エチル−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［（５−イソプロピル−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
４−［５−クロロ−２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタン酸メチル；
４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタン酸メチル；
２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エトキシ］酢酸エチル；
１−［［１−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
４−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］モルホリン−２−カルボン酸エチル；
１−［［１−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］アミノ］酢酸；
１−［［１−（３−モルホリノプロピル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
Ｎ−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［［１−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［６−オキソ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
３−（６−エトキシ−３−ピリジル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
６，６−ジメチル−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
４−［（１，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
４−［（２−メチル−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
４−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
４−［（５−エチル−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
４−［（６−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパン酸メチル；
４−［［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
４−［［１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
４−［［１−（２−メチルスルホニルエチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタン酸メチル；
３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパン−１−スルホンアミド；
４−［［１−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
４−［［１−［２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
４−［［１−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
（２Ｓ）−１−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル；
４−［［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
６−エチル−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
７−エチル−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−ビニル−フタラジン−１−オン；
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−ビニル−フタラジン−１−オン；
６−アセチル−１−［（１−エチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
６−アセチル−１−［（６−オキソ−１−プロピル−ピリミジン−５−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
６−アセチル−１−［（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
４−［［１−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］アセトアミド；
Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］アセトアミド；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］アセトアミド；
Ｎ−メチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパンアミド；
Ｎ−メチル−４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタンアミド；
Ｎ，２，２−トリメチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパンアミド；
Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパンアミド；
２，２−ジメチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパンアミド；
Ｎ−メチル−２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エトキシ］アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エトキシ］アセトアミド；
Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］アセトアミド；
Ｎ−メチル−４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタンアミド；
Ｎ−メチル−２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エトキシ］アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エトキシ］アセトアミド；
３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパン酸；
４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタン酸；
２，２−ジメチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパン酸；
２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エトキシ］酢酸；
２−［メチル−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］アミノ］酢酸；
１−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｓ）−１−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］ピロリジン−２−カルボン酸；
（２Ｒ）−１−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］ピロリジン−２−カルボン酸；
４−［５−クロロ−２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタン酸；
４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタン酸；
２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エトキシ］酢酸；
１−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
１−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］ピロリジン−２−カルボン酸；
４−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］モルホリン−２−カルボン酸；
４−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］モルホリン−３−カルボン酸；
４−［６−オキソ−５−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］ピリミジン−１−イル］ブタン酸；
７−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
６−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
１−［［１−（モルホリン−３−イルメチル）−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［１−［２−（メチルアミノ）エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチルアミノ］酢酸；
１−［［１−（２−アミノエチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［２−オキソ−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
６−メチル−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
６−メチル−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［１−［［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
６−（２−メトキシエトキシ）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
７−（２−メトキシエトキシ）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
５−（２−メトキシエトキシ）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−６−カルボキサミド；
７−（１−ヒドロキシエチル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
７−（ヒドロキシメチル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
７−アミノ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
７−（アミノメチル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
７−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
６−（２−ヒドロキシプロピル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
６−（２−ヒドロキシエチル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
６−アセチル−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
６−アセチル−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
６−アセチル−１−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
６−アセチル−４−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルボン酸メチル；
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルボン酸メチル；
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルバルデヒド；
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルバルデヒド；
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６−メチルスルホニル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６−メチルスルホニル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
６−エチル−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
６−イソプロピル−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
Ｎ−メチル−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルボキサミド；
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル］−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］フタラジン−１−オン；
４−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
７−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
６−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
１−［［１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［２−オキソ−１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［１−［２−（オキセタン−３−イルアミノ）エチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［１−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
ｔｒａｎｓ−１−［［１−［（５−アミノ−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
３−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−５−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−５−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−［［１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オンより選択されるもの、及びその医薬的に許容される塩である。
本発明のなおより特別な式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群：
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］酢酸メチル；
（２Ｒ）−１−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル；
７−メトキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−エチル−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］フタラジン−１−オン；
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
４−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］酢酸メチル；
４−［［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［（２，６−ジメチル−３−オキソ−ピリダジン−４−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［（１，５−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
４−［５−クロロ−２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタン酸メチル；
４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタン酸メチル；
１−［［１−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［１−（３−モルホリノプロピル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［１−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
４−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
４−［［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
４−［［１−（２−メチルスルホニルエチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタン酸メチル；
３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパン−１−スルホンアミド；
４−［［１−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
４−［［１−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
（２Ｓ）−１−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル；
６−アセチル−１−［（６−オキソ−１−プロピル−ピリミジン−５−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
６−アセチル−１−［（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
４−［［１−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］アセトアミド；
Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］アセトアミド；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパンアミド；
Ｎ−メチル−４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタンアミド；
Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパンアミド；
Ｎ−メチル−２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エトキシ］アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エトキシ］アセトアミド；
Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］アセトアミド；
Ｎ−メチル−４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタンアミド；
Ｎ−メチル−２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エトキシ］アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エトキシ］アセトアミド；
１−［［１−（モルホリン−３−イルメチル）−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［２−オキソ−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
７−（１−ヒドロキシエチル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
７−（ヒドロキシメチル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
７−アミノ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
６−アセチル−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルボン酸メチル；
７−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
６−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
１−［［１−［２−（オキセタン−３−イルアミノ）エチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オンより選択されるもの、及びその医薬的に許容される塩である。
本発明の最も特別な式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群：
７−メトキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−エチル−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］フタラジン−１−オン；
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
４−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
４−［［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［（１，５−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［［１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
６−アセチル−１−［（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
Ｎ−メチル−４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタンアミド；
Ｎ−メチル−４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタンアミド；
７−（ヒドロキシメチル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オンより選択されるもの、及びその医薬的に許容される塩である。
製造法
一般手順
Figure 2019519588
式（Ｉ）の化合物の合成法は、対応する式（ＩＩ）のフタラジンジオン又はピリダジンジオンより出発する。この反応順序（スキーム１）の工程１において、このジオンは、当業者によく知られた方法（例えば、塩基性条件下でのトリフル酸無水物との反応）を使用して、式（ＩＩＩ）のその対応するモノトリフレートへ変換される。典型的に使用される塩基は、ピリジンとトリエチルアミンである。この反応は、典型的には、アセトニトリル又はジクロロメタンのような溶媒において０℃と１００℃の間の温度で行われる。
工程２において、入手された式（ＩＩＩ）の化合物は、当業者によく知られた方法（例えば、塩基性条件下で酢酸銅（ＩＩ）を用いる）を使用して、適正なアリールボロン酸で、式（ＩＶ）の化合物へ変換される。典型的に使用される塩基はトリエチルアミンであって、この反応は、ＴＨＦのような好適な非プロトン性溶媒において、０℃と１００℃の間の温度で行われる。
工程３において、入手された式（ＩＶ）の化合物は、当業者によく知られた方法（例えば、トリフル酸アリール、臭化アリール、又は塩化アリールのパラジウム媒介性アミノ化）を使用して、適正なアリールアミンで、式（Ｉ）の化合物へ変換される。この反応は、典型的には、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥのような溶媒において、４０℃と１１０℃の間の温度で行われる。典型的に使用される塩基は、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであって、酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス−トリフェニルホスフィン二塩化パラジウムのような試薬を、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos：キサントホス）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、及び２−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルのようなホスフィンベースの配位子と共に使用して、適正に配位される（ligated）パラジウム（０）分子種を生成することができる。
式（Ｉ）の化合物の別の合成法は、対応する式（Ｖ）の環式無水物より出発する。スキーム１の工程４において、該無水物は、当業者によく知られた方法を使用して、適正なヒドラジン誘導体で、その対応する式（ＶＩ）のフタラジンジオン又はピリダジンジオンへ変換される。この反応は、典型的には、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰのような非プロトン性溶媒、又は酢酸、エタノール、及びイソプロパノールのようなプロトン性溶媒において、０℃と１９０℃の間の温度で行われる。このヒドラジン誘導体は、塩（例えば、塩酸塩）であってもよい。ある事例において、この反応は、対応する式（ＶＩ）の化合物と対応するイミドの混合物を生成し、これは、当業者によく知られた方法（例えば、プロトン性溶媒中での塩基との反応）を使用して、式（ＶＩ）の化合物へ変換することができる。この反応は、典型的には、エタノールのような溶媒において０℃と室温の間の温度でナトリウムエトキシドのような塩基を用いて行われる。
工程５において、入手された式（ＶＩ）の化合物は、当業者によく知られた方法を使用して、対応する式（ＩＶ）のトリフレートへ変換される。典型的な反応条件は、上記に記載した工程２で使用するものと同じである。
式（ＶＩ）のジオンの式（Ｉ）の化合物への変換についての代替法は、対応する式（ＶＩＩ）の臭化物又は塩化物を経由して進行する。スキーム１の工程６において、このジオンは、当業者によく知られた方法を使用して、対応する臭化物又は塩化物へ変換される。この反応は、典型的には、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような溶媒において０℃と１２０℃のの間の温度で、オキシ臭化リン又はオキシ塩化リンのような試薬を用いて行われる。
工程７において、入手された式（ＶＩＩ）の化合物は、当業者によく知られた方法を使用して、対応する式（Ｉ）の化合物へ変換される。典型的な反応条件は、上記に記載した工程３で使用するものと同じである。
本発明の特別な態様は、式（ＩＶ）［式中、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６〜Ｒ８は、本明細書に記載される通りであり、そして式中、ＴｆＯは、トリフルオロメタンスルホネート（トリフレート、ＣＦ３ＳＯ３）を表す］の化合物のパラジウム媒介性アミノ化反応を含んでなる、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩の製造方法に関する。
特に、式（ＩＶ）の化合物のパラジウム媒介性アミノ化反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥのような溶媒において；４０℃と１１０℃の間の温度で；炭酸セシウム、トリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基と、適正に配位されるパラジウム（０）分子種の存在下で行われ；ここで配位されるパラジウム（０）分子種は、酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス−トリフェニルホスフィン二塩化パラジウムのようなパラジウム試薬を、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、及び２−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルのようなホスフィンベースの配位子と共に使用して生成される。
Figure 2019519588
本発明の別の特別な態様は、式（ＶＩＩ）［式中、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６〜Ｒ８は、本明細書に記載される通りである］の化合物のパラジウム媒介性アミノ化反応を含んでなる、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩の製造方法に関する。
特に、式（ＶＩＩ）の化合物のパラジウム媒介性アミノ化反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥのような溶媒において；４０℃と１１０℃の間の温度で；炭酸セシウム、トリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基と、適正に配位されるパラジウム（０）分子種の存在下で行われ；ここで配位されるパラジウム（０）分子種は、酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス−トリフェニルホスフィン二塩化パラジウムのようなパラジウム試薬を、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、及び２−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルのようなホスフィンベースの配位子と共に使用して生成される。
Figure 2019519588
医薬組成物
別の態様は、本発明の化合物と治療的に無効な担体、希釈剤、又は医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物又は医薬品、並びに本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。
組成物は、良好な医療行為に一致したやり方で製剤化、投薬、及び投与される。この状況において考慮すべき要因には、治療される特別な障害、治療される特別な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与の計画、及び医療従事者に知られた他の要因が含まれる。
本発明の化合物は、経口、局部（頬内及び舌下が含まれる）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、及び硬膜外、及び鼻腔内と（局所治療が所望されるならば）病巣内の投与が含まれる、どの好適な手段によっても投与してよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。
本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳液剤、パッチ剤、等といったどの簡便な投与形態でも投与してよい。そのような組成物は、医薬調製品に慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、マスキング剤、抗酸化剤、及びさらなる活性薬剤を含んでよい。それらは、なお他の療法上有益な物質も含むことができる。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者によく知られていて、例えば、Ansel, H. C. et al.「アンセルの医薬剤形と薬物送達系（Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」（2004）リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（フィラデルフィア）；Gennaro, A. R. et al.「レミントン：調剤の科学及び実務（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」（2000）リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（フィラデルフィア）；及び、Rowe, R. C.「医薬賦形剤ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」（2005）ファーマシューティカル・プレス（シカゴ）に詳しく記載されている。この製剤には、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された提示を提供するか又はその医薬製品（即ち、医薬品）の製造に役立てるために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤も含めてよい。
本発明の化合物を投与し得る投与量は、広い限度内で変動し得て、当然ながら、それぞれの特別な症例において個別の要求事項へ適合されよう。一般に、経口投与の場合は、一般式（Ｉ）の化合物の１人当たり約０．０１〜１０００ｍｇの１日投与量が適正であるべきであるが、必要な場合は、その上限を超える可能性もある。
好適な経口剤形の例は、約１００ｍｇ〜５００ｍｇの本発明の化合物を約３０〜９０ｍｇの無水乳糖、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと複合して含んでなる錠剤である。最初に、粉末化した成分を一緒に混合して、次にＰＶＰの溶液剤と混合する。生じる組成物は、慣用の機器を使用して、乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤の形態へ圧縮することができる。
本発明の化合物（例えば、１０〜１００ｍｇ）を好適な緩衝溶液剤（例、リン酸塩緩衝液）に溶かし、所望されるならば等張化剤（例、塩化ナトリウムのような塩）を加えることによって、エアゾール製剤の例を調製することができる。この溶液剤は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して、不純物や混在物を除去してよい。
治療上の使用
上記に記載したように、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、有益な薬理学的特性を保有して、ウイルス性疾患を治療する、改善する、又は予防するのに特に有用である。
本発明の化合物は、ウイルス性疾患の治療又は予防のために、単独でも、他の薬物との併用でも使用することができる。あり得るウイルス性疾患の例には、限定されないが、ポックスウイルス科、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、パルボウイルス科、ヘパドナウイルス科、レオウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルソミクソウイルス科、ブンヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、ヘペウイルス科、カリシウイルス科、アストロウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科、デルタウイルス、ボルナウイルス科、及びプリオンによって引き起こされるウイルス性疾患が含まれる。好ましくは、ヘルペスウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルソミクソウイルス科、ブンヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、及びフラビウイルス科によって引き起こされるウイルス性疾患が含まれる。
特に、本発明の化合物は、オルソミクソウイルス科によって引き起こされるウイルス性疾患の治療又は予防のために、単独でも、他の薬物との併用でも使用することができる。
治療されるウイルスには、限定されないが、表１に示されるウイルスが含まれる：
Figure 2019519588
Figure 2019519588
好ましくは、本発明の化合物は、インフルエンザを治療するために使用される。本発明には、オルソミクソウイルス科に属するすべてのウイルス属、具体的には、インフルエンザウイルスＡ型、Ｂ型、及びＣ型、イサウイルス、及びトゴトウイルスが含まれる。本発明内では、「インフルエンザ」という用語には、インフルエンザウイルスＡ型、Ｂ型、及びＣ型のようなどのインフルエンザウイルス（それらの様々な株及び単離株が含まれる）によっても引き起こされるインフルエンザが含まれて、通常は鳥インフルエンザ及び豚インフルエンザと呼ばれるインフルエンザＡウイルス株も含まれる。治療される被験者は、特に制限されないで、鳥や哺乳動物（ヒトが含まれる）のようなどの脊椎動物でもよい。
理論によって束縛されることを望まずに言えば、本発明の化合物は、細胞のエンドサイトーシス経路を利用する病原体をそれらの生活環、特にインフルエンザウイルスの生活環のある時点で阻害することが可能であると想定されている。より具体的には、それらは、インフルエンザウイルスの複製に必須である、細胞エンドソームにおけるウイルスの輸送に直接干渉すると想定されている。
一般式（Ｉ）を有する化合物は、１以上の他の医薬品と併用して使用することができる。他の医薬品の種類は、特に限定されないで、治療される障害に依存するものである。好ましくは、他の医薬品は、ウイルス性疾患を治療する、改善する、又は予防するのに有用であるさらなる医薬品、より好ましくは、インフルエンザウイルス感染によって引き起こされたインフルエンザと、ウイルス性肺炎又は二次細菌性肺炎のような、このウイルス感染に関連した状態を治療する、改善する、又は予防するのに有用であるさらなる医薬品と、悪寒、発熱、咽喉炎、筋肉痛、激しい頭痛、空咳、虚弱感、疲労のような諸症状を治療するための医薬品であろう。さらに、一般式（Ｉ）を有する化合物は、抗炎症薬と併用して使用することができる。
汎流行性と季節出現性の両方のインフルエンザ株では、公認されたインフルエンザ抗ウイルス薬（Ｍ２イオンチャネル阻害剤（アダマンタン類）とノイラミニダーゼ阻害剤（例、オセルタミビル））の両群への広汎な抵抗性が生じていて、これら薬物の治療モダリティにおける有用性を狭めている。Ｍ２イオンチャネル阻害剤については、２００３年以降にウイルス抵抗性の頻度が増加してきて、季節性インフルエンザＡ／Ｈ３Ｎ２に対して、アダマンタン類は、今日無効とみなされている。ほとんどすべての２００９年型Ｈ１Ｎ１と季節性Ｈ３Ｎ２株がアダマンタン類（リマンタジンとアマンタジン）に対して抵抗して、最も広く処方されているノイラミニダーゼ阻害剤（ＮＡＩ）であるオセルタミビルについては、インフルエンザＡ／Ｈ１Ｎ１抵抗性の有意な出現が２００７／２００８年のインフルエンザ時期に、そして南半球では２００８年の第二及び第三四半期の間に始まった、とＷＨＯが報告している。２００８年の第四四半期（北半球）には、試験したすべての単離株の９５％がオセルタミビル感受性を示さないという、なおより深刻な数字が公表された。今日、ほとんどの国の政府がをそのインフルエンザ汎流行対策準備プランの一環としてＮＡＩを備蓄してきたという事実を考慮すると、有効な新薬への需要が有意に高まっていることは明らかである。より有効な療法へのニーズに対処するために、作用機序が異なる２種又は３種もの抗ウイルス薬の組合せを使用する予備試験が実施されてきた。アダマンタン類とノイラミニダーゼ阻害剤の併用について試験管内（in vitro）と生体内（in vivo）で分析されて、きわめて相乗的に作用することが見出された。しかしながら、両方のタイプの抗ウイルス薬に抵抗するウイルスがかなり急速に出現していて、これらの確立された抗ウイルス薬を併用することによっては、この課題が克服されないことが知られている。
一般に、宿主因子を標的とする化合物では、ウイルス抵抗性の発生がより少ないものである。実際は、細胞に対して、ウイルスによって乗っ取られたそれ自身の因子を変異させようとする圧力は無いし、この要求される細胞因子へのその必要性を軽減するようにウイルスが変異することは、ありそうにない。しかしながら、併用療法は、それでも、個別に服用される各薬物の用量を減らすことによって有利であろう。宿主を標的とする薬物（本発明の化合物）と作用機序が異なる薬物を併用することは、相乗作用の確率を高めるだろう。故に、以下の医薬品は、本発明の化合物との併用療法の可能性がある選択肢とみなされ得る：
（ｉ）エンドヌクレアーゼ阻害剤のような直接作用性の抗ウイルス薬と、又はキャップ結合阻害剤（インフルエンザを直接的に標的とする）との併用。エンドヌクレアーゼ阻害剤は、特に制限が無くて、どのエンドヌクレアーゼ阻害剤でも、特にどのウイルスエンドヌクレアーゼ阻害剤でもよい。好ましいエンドヌクレアーゼ阻害剤は、以下のシリアル番号：６１／５５０，０４５（２０１１年１０月２１日出願）、６１／６５０，７１３（２０１２年５月２３日出願）、６１／６５０，７２５（２０１２年５月２３日出願）、及び６１／６７９，９６８（２０１２年８月６日出願）の米国特許出願において定義されるようなものである。これら出願の完全な開示は、参照により本明細書に組み込まれる。特に、これらの米国特許出願による化合物の一般式に関するすべての記載、様々な置換基の好ましい態様、並びに該化合物の医療上の有用性及び利点が参照により本明細書に組み込まれる。
キャップ結合阻害剤も、特に制限が無くて、どのキャップ結合阻害剤でも、特にどのウイルスキャップ結合阻害剤でもよい。好ましいキャップ結合阻害剤は、米国特許出願：６１／５５０，０５７（２０１１年１０月２１日出願）に定義されるような一般式（ＩＩ）を有するもの、及び／又はＷＯ２０１１／０００５６６に開示される化合物であり、これらの完全な開示は、参照により本明細書に組み込まれる。特に、ＵＳ６１／５５０，０５７又はＷＯ２０１１／０００５６６による化合物の一般式に関するすべての記載、様々な置換基の好ましい態様、並びに該化合物の医療上の有用性及び利点が参照により本明細書に組み込まれる。
いずれの活性部位も、すべてのインフルエンザＡ株（例、鳥とヒト）の間で、そしてインフルエンザＢウイルスの間でも高度に保存されているので、この高度の配列保存は、これらの標的が迅速な抵抗性ウイルス発生の引き金になる可能性は低いとする認識の支えになる。従って、エンドヌクレアーゼ阻害剤とキャップ結合阻害剤は、個別に、そして併用において、ウイルス株に拘りなく、季節性と汎流行性の両方のインフルエンザと戦うのに理想的な医薬候補品である。
（ｉｉ）ウイルス複製に干渉する化合物との併用：
ファビピラビルと類似体、没食子酸エピガロカテキンと類似体、並びにリバビリンのようなヌクレオシド類似体。
（ｉｉｉ）ノイラミニダーゼ阻害剤との併用：
本発明の化合物が細胞の標的に作用するという事実と、ＮＡＩがウイルスに作用するという事実に基づけば、これらの併用が相乗的な抗ウイルス活性をもらたすと期待することができる。このきわめて効率的な医薬併用であれば、より低い物質濃度をもたらして、それ故に、改善された用量−応答関係とより優れた副作用プロフィールをもたらすだろう。
ノイラミニダーゼ阻害剤（特に、インフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤）は、特に制限が無い。例には、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ＫＤＮ ＤＡＮＡ、ＦＡＮＡ、及びシクロペンタン誘導体が含まれる。
（ｉｖ）Ｍ２チャネル阻害剤との併用：
本発明の化合物が細胞の標的に作用するという事実と、Ｍ２イオンチャネルブロッカーがウイルスに作用するという事実に基づけば、これらの併用が相乗的な抗ウイルス活性をもらたすと期待することができる。このきわめて効率的な医薬併用であれば、より低い物質濃度をもたらして、それ故に、改善された用量−応答関係とより優れた副作用プロフィールをもたらすだろう。Ｍ２チャネル阻害剤（特に、インフルエンザＭ２チャネル阻害剤）は、特に制限が無い。例には、アマンタジンとリマンタジンが含まれる。
（ｖ）α−グルコシダーゼ阻害剤との併用：
このきわめて効率的な医薬併用であれば、より低い物質濃度をもたらして、それ故に、改善された用量−応答関係とより優れた副作用プロフィールをもたらすだろう。
α−グルコシダーゼ阻害剤は、特に制限が無い。例には、Chang et al., Antiviral Research 2011, 89, 26-34 に記載される化合物が含まれる。
（ｖｉ）他のインフルエンザ標的のリガンドとの併用：
本発明の化合物が細胞の標的に作用するという事実と、他の化合物がウイルスに作用するという事実に基づけば、これらの併用が相乗的な抗ウイルス活性をもらたすと期待することができる。例には、シアリダーゼ融合タンパク質に作用する化合物（例、フルダーゼ（ＤＡＳ１８１）、ｓｉＲＮＡ、及びホスホロチオエートオリゴヌクレオチド）が含まれる。
（ｖｉｉ）疾患の症状を最小化するためのアジュバントとして使用される化合物（抗生物質、ＣＯＸ阻害剤（例、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、選択的ＣＯＸ−２阻害剤）、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド（特に、ＥＰ４リガンド）、ブラジキニンリガンド、及び／又はカンナビノイドリガンド（例、ＣＢ２アゴニスト）のような抗炎症剤）との併用。これらの異なる種類の薬物は、この併用の抗ウイルス効果に対して有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性が必要とされる、完全に異なる作用機序を明示するので、この併用は、相乗的に作用することが期待される。
（ｖｉｉｉ）ウイルスが引き金になるサイトカインストームを調節する化合物との併用。
本発明の化合物によって治療されるか又は予防されるのに適しているウイルス性疾患には、限定されないが、以下の表２に示す疾患が含まれる：
Figure 2019519588
Figure 2019519588
本発明の特別な態様はまた、本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
本発明の特別な態様はまた、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の特別な態様はまた、ウイルス性疾患の治療又は予防に使用のための、特に表２に収載されるようなウイルス性疾患の治療又は予防に使用のための、最も特別には、インフルエンザの治療又は予防に使用のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物に関する。
別の態様において、本発明はまた、ウイルス性疾患の治療又は予防の方法に関し、該方法は、本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物へ投与することを含む。
別の態様において、本発明は、表２に収載されるようなウイルス性疾患の治療又は予防のための、最も特別には、インフルエンザの治療又は予防のための方法に関し、該方法は、本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物へ投与することを含む。
本発明にはまた、本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物の、ウイルス性疾患の治療又は予防のための、特に表２に収載されるようなウイルス性疾患の治療又は予防のための、最も特別には、インフルエンザの治療又は予防のための使用が含まれる。
本発明はまた、本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物の、ウイルス性疾患の治療又は予防に有用な、特に表２に収載されるようなウイルス性疾患の治療又は予防に有用な、最も特別にはインフルエンザの治療又は予防に有用な医薬品の製造のための使用に関する。
以下の実施例１〜実施例１７７は、本発明の例解のために提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものとみなすべきではなくて、単にそれを代表するものとみなすべきである。
中間体１
［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2019519588
（４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル）トリフルオロメタンスルホネート（ＣＡＳ １７８１２１６−８９−４，５．０ｇ，１７．０ミリモル）、［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（ＣＡＳ １３９３０１−２７−２，３．５ｇ，１７．０ミリモル）、Ｃｕ（ＡｃＯ）２（６．１ｇ，３４．０ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（５．１ｇ，５１．０ミリモル）のＴＨＦ溶液を１５℃で４０時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１５：１／５：１）によって精製して、表題化合物（３．０ｇ，３８．９％）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 455.0 (M+H)+。
中間体１と同様に、様々なボロン酸を反応体として使用して、以下の表の化合物を製造した：
Figure 2019519588
Figure 2019519588
中間体７：1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 8.52-8.45 (m, 1H), 7.95-7.82 (m, 3H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 1H),1.29 (s, 9H).
中間体８： 1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.44-7.30 (m, 6 H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H).
中間体９
［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2019519588
工程１：３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１，４−ジオン
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］フラン−１，３−ジオン（ＣＡＳ ３２０５−９４−５；２７６ｍｇ，２．０ミリモル）と［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ １３３１１５−７２−７；４５６ｍｇ，２．０ミリモル）の混合物をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶かした。この混合物１８０℃まで加熱して２０分間反応させた。この反応物を３０℃へ冷やして水（３０ｍＬ）上へ注いだ。生成物を沈殿させてから濾過した。この固形物をＨ２Ｏ（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。この固形物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、表題化合物（５００ｍｇ，収率：８０％）を灰白色の固形物として得て、さらに精製せずに次の工程に使用した。
工程２：［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート
３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１，４−ジオン（５００ｍｇ，１．６ミリモル）とトリエチルアミン（３２３ｍｇ，３．２０ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５４２ｍｇ，１．９２ミリモル）を０℃で加えた。添加後、この反応物を３０℃まで温めて１時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。この有機相を蒸発させてカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（４８０ｍｇ，収率：５４％）を白色の固形物として得た。1H NMR: (DMSO, 400MHz) δ 11.38 (br., s, 1H), 7.73-7.70 (d, J=5.2 HZ, 2H), 7.69-7.45 (d, J=3.6 HZ, 2H), 2.85-2.76 (t, J=15.2 HZ, 4H), 2.13-2.05 (td, J=15.2 HZ, 2H). MS (m/e): 444.1 (M+H)+.
中間体９と同様に、様々なジオンと塩酸ヒドラジンを反応体として使用して、以下の表の化合物を製造した：
Figure 2019519588
Figure 2019519588
中間体１１： 1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.66 (m, J=9.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.55 (t, J=76 Hz 1H), 2.74-2.58 (m, 4H), 1.91-1.81 (t, J=2.8 Hz, 4H).
中間体１６： 1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.76-7.70 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 4H), 2.22 (q, J=7.7 Hz, 2H).
中間体２３
［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2019519588
工程１：３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン
４，５，６，７−テトラヒドロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（ＣＡＳ ２４２６−０２−０，３．０４ｇ，２．０ミリモル）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液へ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ １３３１１５−７２−７，４．５７ｇ，２．０ミリモル）を１５℃で加えた。添加後、この混合物を１２０℃まで温めて２０時間撹拌した。この混合物を室温へ冷やして水（６０ｍＬ）中へ注ぐと、沈殿が生成した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬｘ２）で抽出し、有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空で濃縮して、粗生成物（６．０ｇ）を灰白色の固形物として得た。この粗生成物（６．０ｇ，１８．４ミリモル）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液へＥｔＯＮａ（２．５０ｇ，３６．８ミリモル）を１５℃で加えた。添加後、この混合物を２０〜２５℃まで温めて２０時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮して、残渣を水（１００ｍＬ）中へ注いだ。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３へ酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空で濃縮して、表題化合物（６．０ｇ，粗製）を淡黄色の固形物として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
工程２：［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート
３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン（６．０ｇ，１８．４ミリモル）とＥｔ３Ｎ（７．４３ｇ，７３．６ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液へＴｆ２Ｏ（１０．４ｇ，３６．８ミリモル）をＮ２下に０℃で加えた。次いで、この混合物を１５℃で２０時間撹拌した。溶媒を真空で除去して残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：１５０／１〜１００／１）によって精製して、表題化合物（１．６ｇ，収率１９％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.72 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 2.74-2.61 (m, 4H), 1.92-1.82 (m, 4H).
中間体２３と同様に、様々な１，３−ジオンとヒドラジンを反応体として使用して、以下の表の化合物を製造した：
Figure 2019519588
中間体２６
［３−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−オキソ−フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2019519588
工程１：２−（４−ブロモアニリノ）イソインドリン−１，３−ジオン
イソベンゾフラン−１，３−ジオン（ＣＡＳ ８５−４４−９，５．０ｇ，３３．８ミリモル）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液へ（４−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ ６２２−８８−８，８．３ｇ，３７．１ミリモル）を１分量で加えた。この混合物を１２０℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、この茶褐色の溶液を水（１００ｍＬ）中へ注いで、この混合物を濾過した。この固形物を水で洗浄して乾燥させて表題化合物（８ｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。MS (m/e): 317.1 & 319.1 (M+H)+.
工程２：３−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン
２−（４−ブロモアニリノ）イソインドリン−１，３−ジオン（８ｇ，２５．２ミリモル）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液へナトリウムエタノラート（２．５７ｇ，３７．８ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌してから濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相をＨＣｌ（１Ｎ）水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。ＤＣＭ中１０％〜５０％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（４．７ｇ）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 317.1 & 319.1 (M+H)+.
工程３：３−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン
３−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン（１．０ｇ，３．１５ミリモル）、２−メトキシエタノール（４．８ｇ，４．９７ｍＬ，６３．１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．３１ｇ，９．４６ミリモル）、及び塩化銅（２１２ｍｇ，１．５８ミリモル）の混合物を１３０℃で３６時間撹拌した。室温へ冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶出させる）によって精製して、表題化合物（０．６５ｇ）を白色の粉末として得た。MS (m/e): 313.1 (M+H)+.
工程４：［３−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−オキソ−フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート
３−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン（６５０ｍｇ，２．０８ミリモル）とピリジン（１．６８ｍＬ，２０．８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物へＴｆ２Ｏ（４１０μＬ，２．５ミリモル）を０℃で滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、有機相をＨＣｌ水溶液と塩水で洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ，粗製）を得た。MS (m/e): 445.1 (M+H)+.
中間体２７
［８−メトキシ−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2019519588
工程１：４−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］イソインドリン−１，３−ジオン
４−ヒドロキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（ＣＡＳ ３７４１８−８８−５，１．０ｇ，６．０９ミリモル）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液へ（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ １３３１１５−７２−７，１．５３ｇ，６．７ミリモル）を加えた。この反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。冷却後、この茶褐色の溶液を水（１００ｍＬ）中へ注いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜４０％ ＥｔＯＡｃで溶出させる）によって精製して、表題化合物（１．０ｇ）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 339.1 (M+H)+.
工程２：８−ヒドロキシ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン
４−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］イソインドリン−１，３−ジオン（１ｇ，２．９６ミリモル）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液へナトリウムエタノラート（３０２ｍｇ，４．４３ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の除去後、残渣を水（１００ｍＬ）中へ注いだ。この混合物を濃ＨＣｌでｐＨ３へ酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機相を水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶出させる）によって精製して、表題化合物と異性体：５−ヒドロキシ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン（全量０．９ｇ）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 339.1 (M+H)+.
工程３：８−メトキシ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン
８−ヒドロキシ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオンと５−ヒドロキシ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン（１４０ｍｇ，３９７マイクロモル）のＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ，ｖ：ｖ＝４：１）中の混合物へ（ジアゾメチル）トリメチルシラン（１．４２ｍＬ，２．８４ミリモル）を室温で加えた。室温で２時間撹拌後、この反応混合物を水で処理して、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶出させる）によって精製して、表題化合物とその異性体：５−メトキシ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオンの混合物（全量３００ｍｇ）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 353.1 (M+H)+.
工程４：［８−メトキシ−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート
８−メトキシ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン及び５−メトキシ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン（３００ｍｇ，８５２マイクロモル）とピリジン（３３７ｍｇ，４．２６ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物へＴｆ２Ｏ（１６８μｌ，１．０２ミリモル）を０℃で滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。この有機相をＨＣｌ水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、表題化合物とその異性体：［５−メトキシ−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（全量４００ｍｇ）を固形物として得た。MS (m/e): 485.1 (M+H)+.
中間体２８
［３−（４−Ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−エチル−４−オキソ−フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2019519588
工程１：（６−ブロモ−４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル）トリフルオロメタンスルホネートと（７−ブロモ−４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル）トリフルオロメタンスルホネート
６−ブロモ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（ＣＡＳ ７６２４０−４９−８，３６．０ｇ，１５０ミリモル）とＥｔ３Ｎ（３７．５ｇ，３７５ミリモル）のＤＣＭ（１．０Ｌ）溶液へＴｆ２Ｏ（４２．３ｇ，１５０モル）を１時間にわたって滴下した。この混合物を０℃で２時間撹拌してから、１５℃に１６時間保った。この混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）によって精製して、表題化合物の混合物（９．０ｇ，収率１６％）を白色の固形物として得た。
工程２：［６−ブロモ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−オキソ−フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネートと［７−ブロモ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−オキソ−フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート
（６−ブロモ−４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル）トリフルオロメタンスルホネートと（７−ブロモ−４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル）トリフルオロメタンスルホネート（９．０ｇ，２４．１ミリモル）、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ １２３３２４−７１−０，４．２ｇ，２４．１ミリモル）、Ｃｕ（ＡｃＯ）２（８．６ｇ，４８．２ミリモル）、及びＴＥＡ（７．２ｇ，７２．３モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を１５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）によって精製して、［６−ブロモ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−オキソ−フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（４．０ｇ，収率３３．０％）と［７−ブロモ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−オキソ−フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（３．０ｇ，収率２５％）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 505.1 and 507.1 (M+H)+.
工程３：６−ブロモ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン
［６−ブロモ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−オキソ−フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（４．０ｇ，７．９３ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（５．４ｇ，３９．６ミリモル）を加えて、この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。この粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶かして、水（５０ｍＬｘ２）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮して、表題化合物（２．０ｇ，収率６７．７％）を得た。MS (m/e): 373.0 and 375.0 (M+H)+.
工程４：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−ビニル−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン
６−ブロモ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン（１．０ｇ，２．５ミリモル）、エテニルトリフルオロホウ酸カリウム（ＣＡＳ １３６８２−７７−４，０．５６ｇ，３．７ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．８６ｇ，６．２ミリモル）、水（０．６ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．１ｇ）のＤＭＥ（１５．０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）によって精製して、表題化合物（０．７５ｇ，収率９４％）を淡黄色の固形物として得た。MS (m/e): 321.1 (M+H)+.
工程５：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−エチル−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−ビニル−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン（０．７５ｇ，２．３ミリモル）とＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）溶液を水素で３回パージした。次いで、この反応混合物を水素（１５Ｐｓｉ）下に室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を濃縮して、表題化合物（０．６ｇ，収率８０．０％）を白色の固形物として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。MS (m/e): 323.2 (M+H)+.
工程６：［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−オキソ−６−ビニル−フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−エチル−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン（０．７ｇ，２．１モル）とＥｔ３Ｎ（０．５２ｇ，５．２モル）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液へＴｆ２Ｏ（０．６１ｇ，２．１モル）を０℃で滴下した。この混合物を０℃で１時間撹拌しで、１５℃に１６時間保った。この混合物を濾過した。濾液を濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）によって精製して、表題化合物（０．８ｇ，８４％）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 455.1 (M+H)+.
中間体２９
４−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
Figure 2019519588
工程１：３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン
イソベンゾフラン−１，３−ジオン（ＣＡＳ ８５−４４−９，４０ｇ，２７０．０ミリモル）のＡｃＯＨ（４００ｍＬ）溶液へ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ １３３１１５−７２−７，６１．７７ｇ，２７０ミリモル）を１５℃で加えた。添加後、この混合物を１２０℃まで温めて、２０時間撹拌した。この混合物を室温へ冷やして水（７００ｍＬ）中へ注ぐと、白色の固形物が生成した。約１５分後、この固形物を濾過し、濾過ケークを水（１００ｍＬｘ２）で洗浄した。この固形物を真空下に乾燥させて、粗生成物（７３ｇ，収率８４％）を灰白色の固形物として得た。この固形物（７３．０ｇ，２２６．５ミリモル）をＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）に溶かして、この混合物へＥｔＯＮａ（３１．０ｇ，４５５．５ミリモル）を１５℃で加えた。添加後、この混合物を２０〜２５℃まで温めて、２０時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮して、残渣を水（４００ｍＬ）中へ注いだ。この混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３へ酸性化すると、白色の沈殿が生成した。固形物を濾過して、この固形物をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）へ再び溶かした。水相を分離させて、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この有機相を真空で濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で摩砕して、表題の粗生成物（５３ｇ，収率７３％）を灰白色の固形物として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
工程２：４−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン（４０．０ｇ，１２４．２ミリモル）のＤＣＥ（４０．０ｍＬ）溶液へＰＯＢｒ３（１７８．６ｇ，６２１．１ミリモル）をＮ２下に加えた。次いで、この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷／水（１０００ｍＬ）中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）によって抽出し、乾燥させて濃縮した。残渣をカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１〜１５／１）によって精製して、表題化合物を淡黄色の固形物として得て、これを石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）での摩砕によって精製して、表題化合物（１４ｇ，収率２９％）を灰白色の固形物として得た。MS (m/e): 385.0 and 387.0 (M+H)+.
中間体３０
４−ブロモ−６−エチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オンと４−ブロモ−７−エチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
Figure 2019519588
工程１：６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オンと７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
５−ブロモイソベンゾフラン−１，３−ジオン（ＣＡＳ ８６−９０−８，２．２７ｇ，１０．０ミリモル）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液へ（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ １３３１１５−７２−７，２．２９ｇ，１０．０ミリモル）を加えて、この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。出発材料が消費されたことをＬＣ−ＭＳが示したとき、この混合物を濃縮して、粗生成物を得た。この生成物のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液へナトリウムエタノラート（１．４３ｇ，２０．９ミリモル）を室温で加えた。この混合物を８０℃で２時間撹拌した後で濃縮して、表題化合物の混合物（４．８０ｇ）を得た。MS (m/e): 401.0 and 403.0(M+H)+.
工程２：４−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−ビニル−フタラジン−１−オンと４−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−ビニル−フタラジン−１−オン
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンと７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（４９０ｍｇ，１．２２ミリモル）、エテニルトリフルオロホウ酸カリウム（ＣＡＳ １３６８２−７７−４，２４５ｍｇ，１．８３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４２２ｍｇ，３．０５ミリモル）、水（０．３ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（９０ｍｇ）のＤＭＥ（７．０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。この混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物（１８０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。MS (m/e): 348.1 (M+H)+.
工程３：６−エチル−４−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オンと７−エチル−４−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
４−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−ビニル−フタラジン−１−オン４−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−ビニル−フタラジン−１−オン（１８０ｍｇ，０．５２ミリモル）とＰｄ／Ｃ（１１ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を水素で３回パージした。次いで、この反応混合物を水素（１気圧）下に室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を濃縮して、表題化合物の混合物（１５０ｍｇ，収率８３％）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 350.1 (M+H)+.
工程４：４−ブロモ−６−エチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オンと４−ブロモ−７−エチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
６−エチル−４−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンと７−エチル−４−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（３８０ｍｇ，１．０８ミリモル）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中の撹拌懸濁液へオキシ臭化リン（６２２ｍｇ，２．１７ミリモル）を加えた。この混合物を１００℃で１８時間撹拌した後で、それを室温へ冷やして、水中へ注いだ。この水相をＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ）でｐＨ８まで処理して、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機相を乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物（３２０ｍｇ，収率７１％）を固形物として得た。MS (m/e): 413.0 and 415.0 (M+H)+.
中間体３１
４−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−ビニル−フタラジン−１−オンと４−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−ビニル−フタラジン−１−オン
Figure 2019519588
４−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−ビニル−フタラジン−１−オンと４−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−ビニル−フタラジン−１−オン（中間体３０，工程２；３４８ｍｇ，１．００ミリモル）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中の撹拌懸濁液へオキシ臭化リン（５７３ｍｇ，２．００ミリモル）を加えた。この混合物を１００℃で１８時間撹拌した後で、それを室温へ冷やして、水中へ注いだ。この水相をＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ）でｐＨ８まで処理して、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機相を乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物（３３０ｍｇ，収率８０％）を固形物として得た。MS (m/e): 411.0 及び 413.0 (M+H)+.
中間体３２
１−ブロモ−６−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンと４−ブロモ−６−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
Figure 2019519588
工程１：１−ブロモ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンと４−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１，４−ジオン（ＣＡＳ ３１３８４−０８−４，８．０ｇ，４９．０ミリモル）のＤＣＥ（４ｍＬ）溶液へＰＯＢｒ３（８４．２ｇ，２９４．０ミリモル）を２５℃で加えてから、この混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。この混合物を３０ｍＬの氷水中へ注いでから、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固形物を濾過して除き、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物の混合物（２．０ｇ，粗製）を黄色の固形物として得た。MS (m/e): 226.1 and 228.1 (M+H)+.
工程２：１−ブロモ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンと４−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
４−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オンと４−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（２．０ｇ，８．８５ミリモル）、［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（ＣＡＳ １３９３０１−２７−２；２．１８ｇ，１０．６ミリモル）、及びＴＥＡ（２．６ｍＬ，１７．７ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へＣｕ（ＯＡｃ）２（３．２ｇ，１７．７ミリモル）を加えてから、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物（２ｇ，収率５８．８％）を黄色の固形物として得た。MS (m/e): 385.9 and 387.9 (M+H)+.
工程３：１−ブロモ−６−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンと４−ブロモ−６−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
１−ブロモ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンと４−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（６００ｍｇ，１．６ミリモル）の混合物のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液へＭｅＩ（０．６８ｇ，４．８ミリモル）を加えてから、この溶液を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去して粗生成物（０．９ｇ，粗製）を赤色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。この粗生成物（０．９ｇ，１．６ミリモル）とＮｉ（ＮＯ３）２（１４６．１ｍｇ，０．８ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液へＮａＢＨ３ＣＮ（３０１．５ｍｇ，４．８ミリモル）を加えてから、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物（２５０ｍｇ，収率３８．６％）を黄色の固形物として得た。MS (m/e): 401.9 and 413.9 (M+H)+.
中間体３３と中間体３４
［６−ベンジルオキシ−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネートと［７−ベンジルオキシ−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2019519588
工程１：６−ベンジルオキシ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオンと７−ベンジルオキシ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン
５−ベンジルオキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（ＣＡＳ ５８４０−６５−３；８．５ｇ，３３．４ミリモル）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）溶液へ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジン（ＣＡＳ １３９５７−５４−５，７．６ｇ，３３．４ミリモル）を２０℃で加えた。次いで、この混合物を１２０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）中へ注ぎ、沈殿を濾過によって回収して、この固形物を水（１００ｍＬ）によって洗浄して、高真空で乾燥させて、黄色の固形物を得た。この固形物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かして、ＳＯＣｌ２（４．５ｇ，３７．４ミリモル）を２０℃で加えた。次いで、この混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去して乾固させて、表題化合物の混合物（８．０ｇ，粗製）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS (m/e): 429.1 (M+H)+.
工程２：［６−ベンジルオキシ−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネートと［７−ベンジルオキシ−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート
６−ベンジルオキシ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオンと７−ベンジルオキシ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン（８．０ｇ，１８．７ミリモル）、及びＴＥＡ（７．６ｇ，７４．８ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液へＴｆ２Ｏ（１０．５ｇ，３７．４ミリモル）をＮ２下に０℃で加えた。次いで、この混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去して残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ：２００／１〜１００／１）によって精製して、［６−ベンジルオキシ−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（４．０ｇ，収率３８％；1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.50 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H)）と［７−ベンジルオキシ−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（２．５ｇ，収率２３．８％；1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 8.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.46 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 6H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H)）を黄色の固形物として得た。
中間体３５
（７−ベンジルオキシ−４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル）トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2019519588
工程１：５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン
４−ベンジルオキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（ＣＡＳ ６３３８２−３７−６；７．２ｇ，２８．３ミリモル）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液へＡｃＯＨ（１３．６ｇ，１４１．５ミリモル）を２０℃で加えてから、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１１．５ｇ，１４１．５ミリモル）を０℃で加えた。次いで、この混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌した。この混合物を２５℃へ冷やし、溶媒を除去して残渣を水（１５０ｍＬ）中へ注ぎ、濾過し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、この固形物を採取して、表題化合物（６．８ｇ，粗製）を灰白色の固形物として得た。MS (m/e): 269.1 (M+H)+.
工程２：（７−ベンジルオキシ−４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル）トリフルオロメタンスルホネート
５−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（４．５ｇ，１６．８ミリモル）のＭｅＣＮ（８０．０ｍＬ）溶液へピリジン（４０．０ｍＬ）を０℃で加えてから、Ｔｆ２Ｏ（５．７ｇ，２０．１ミリモル）を０℃で加えた。次いで、この混合物を２０℃で撹拌して、３時間撹拌した。この反応物を１Ｎ ＨＣｌ（４０．０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）によって抽出し、乾燥させて真空で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ：２０／１〜８／１〜３／１）によって精製して、表題化合物（２．５ｇ，収率３７．３％；1H NMR: (DMSO, 400MHz) δ 12.52 (s, 1 H), 8.01 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 5.37 (s, 2H)）と（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−３Ｈ−フタラジン−１−イル）トリフルオロメタンスルホネート（２．０ｇ，収率２９．８％；1H NMR: (DMSO, 400MHz) δ 10.10 (br. s., 1 H), 8.06-7.98 (m, 1H), 7.72 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.40 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 5.41 (s, 2H)）を黄色の固形物として得た。
中間体３６
６−アセチル−１−ブロモ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
工程１：１−ブロモ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
１−ブロモ−６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（中間体５５，工程１；０．３ｇ，０．５９ミリモル）とＴＥＡ（０．１７ｍＬ，１．１８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へＣｌＣＯＯＣＨＣｌＣＨ３（０．１７ｇ，１．１８ミリモル）を加えて、２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去して、残渣を１０ｍＬ ＭｅＯＨに溶かしてから、８０℃で２時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去して粗製の表題化合物（０．３ｇ，粗製）を緑色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS (m/e): 391.8 (M+H)+.
工程２：６−アセチル−１−ブロモ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
１−ブロモ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（０．３ｇ，０．５９ミリモル）とＴＥＡ（０．１７ｍＬ，１．１８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へＣＨ３ＣＯＣｌ（５５．７ｍｇ，０．７１ミリモル）を０℃で加えて、この混合物をさらに３時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去して、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、表題化合物（０．２３ｇ，収率９０％）を黄色の固形物として得た。MS (m/e): 434.0 (M+H)+.
中間体３７
７−ベンジルオキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
Figure 2019519588
［６−ベンジルオキシ−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体３３；５００．０ｍｇ，０．８９ミリモル）、３−アミノ−１−メチル−ピリジン−２−オン（ＣＡＳ ３３６３１−０１−５；２２９．０ｍｇ，１．０７ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３５７．３ｍｇ，２．６７ミリモル）、及びキサントホス（５０．０ｍｇ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液へＰｄ２（ｄｂａ）３（８０．０ｍｇ）をＮ２下に２０℃で加えた。次いで、この混合物を１１０℃まで加熱して１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去して乾固させて、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：１０／１〜１／１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ，粗製）を灰白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
中間体３７と同様に、様々なトリフルオロメタンスルホネート又は臭化物とアミンを反応体として使用して、以下の表の化合物を製造した：
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
中間体４８
Ｎ−［７−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2019519588
工程１：Ｎ−［７−ベンジルオキシ−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−ベンジルオキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン（中間体３８；３００．０ｍｇ，０．５６ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（１４６．１ｍｇ，０．６７ミリモル）、及びＤＭＡＰ（１０２．５ｍｇ，０．８４ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気下に９０℃で１６時間撹拌した。この反応物を２０℃へ冷やして濾過し、溶媒の蒸発により残渣を得て、この残渣にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、溶媒の蒸発により粗生成物を得た。この粗製物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５０．０ｍｇ，収率：４２．２４％）を緑色の固形物として得た。MS (m/e): 635.3 (M+H)+.
工程２：Ｎ−［７−ヒドロキシ−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［７−ベンジルオキシ−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．２４ミリモル）とＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へ水素雰囲気下に２５℃で２時間撹拌した。この混合物を濾過して、溶媒を蒸発させて、表題化合物（１１０．０ｍｇ，収率：８４．６％）を緑色の固形物として得た。MS (m/e): 545.1 (M+H)+.
工程３：Ｎ−［７−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［７−ヒドロキシ−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０．０ｍｇ，０．２０ミリモル）と１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（３３．１ｍｇ，０．２４ミリモル）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（５５．２ｍｇ，０．４０ミリモル）を加えた。この反応物をＮ２雰囲気下に８０℃まで４時間加熱した。この混合物を濾過して、溶媒を蒸発させて、表題化合物（９１．０ｍｇ，７５．７％）を緑色の固形物として得た。MS (m/e): 603.2 (M+H)+.
中間体４９
Ｎ−［６−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2019519588
この表題化合物は、［６−ベンジルオキシ−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシフェニル）フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体３３）より、［７−ベンジルオキシ−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネートより中間体４８を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 603.2 (M+H)+.
中間体５０
Ｎ−［８−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2019519588
この表題化合物は、［８−ベンジルオキシ−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体８）より、［７−ベンジルオキシ−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネートより中間体４８を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 603.2 (M+H)+.
中間体５１
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−６−カルボン酸エチル
Figure 2019519588
工程１：１，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−フタラジン−６−カルボン酸と１，４−ジオキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−フタラジン−６−カルボン酸
１，３−ジオキソイソベンゾフラン−５−カルボン酸（ＣＡＳ ５５２−３０−７；３０．０ｇ，１５．６１ミリモル）のＡｃＯＨ（４００ｍＬ）溶液へ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ １３３１１５−７２−７；３５．６８ｇ，１５．６１ミリモル）を２０℃で加えた。添加後、この混合物を１２０℃まで温めて１８時間撹拌した。この混合物を室温へ冷やして水（６００ｍＬ）中へ注ぐと、白色の固形物が生成した。約１５分撹拌後、この固形物を濾過した；濾過ケークを水（１００ｍＬｘ２）で洗浄した。この固形物を真空下に乾燥させて、粗製の表題生成物の混合物（４２．０ｇ，収率７３．４％）を灰色の固形物として得た。これを精製せずに次の工程に使用した。
工程２：１，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−フタラジン−６−カルボン酸エチルと１，４−ジオキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−フタラジン−６−カルボン酸エチル
１，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−フタラジン−６−カルボン酸と１，４−ジオキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−フタラジン−６−カルボン酸（３７．０ｇ，０．３０ミリモル）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液へＳＯＣｌ２（３６．０ｇ，０．３０ミリモル）を０℃で加えた。添加後、この混合物を加熱して還流（８０〜９０℃）させて、６時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固させて、残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ，ｖ／ｖ＝５：１）で摩砕して、表題化合物の混合物（３５ｇ，収率８８％）を灰白色の固形物として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。MS (m/e): 395.1 (M+H)+.
工程３：４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フタラジン−６−カルボン酸エチル
１，４−ジオキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−フタラジン−６−カルボン酸エチルと１，４−ジオキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−フタラジン−６−カルボン酸エチル（３５．０ｇ，８８．８ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（３５．６ｇ，３５２ミリモル）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液へＴｆ２Ｏ（５．０１ｇ，１７．７６ミリモル）を−１０℃で加えた。添加後、この混合物を２５℃まで温めて、２０時間撹拌した。の反応混合物をシリカゲル（１５０ｇ）と混合して真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（１２．５ｇ，収率２７％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR: (DMSO, 400MHz) δ 9.17 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.62 (dd, J=1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.51 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.47 (t, J=7.2 Hz, 3H).
工程４：１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−６−カルボン酸エチル
４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フタラジン−６−カルボン酸エチル（１．０ｇ，１．８９ミリモル）、３−アミノ−１−メチル−ピリジン−２−オン（ＣＡＳ ３３６３１−０１−５；０．２８ｇ，２．２６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｇ）、キサントホス（０．１ｇ）、及びＫ２ＣＯ３（０．７９ｇ，５．６７ミリモル）のジオキサン（１００ｍＬ）中の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を濃縮して、粗生成物（１．１ｇ）を得た。この粗生成物をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬｘ２）からの再結晶によって精製して、表題化合物（０．６６ｇ，７０．２％）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 501.1 (M+H)+.
中間体５２
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−６−カルバルデヒド
Figure 2019519588
７−（ヒドロキシメチル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン（実施例１４１；０．４ｇ，０．８８ミリモル）、ＭｎＯ２（０．７６ｇ，８．８ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を濃縮して、粗生成物（０．６ｇ）を得た。この粗生成物をＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬｘ２）からの再結晶によって精製して、表題化合物（０．３ｇ，７５．０％）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 457.0 (M+H)+.
中間体５３
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−７−ニトロ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
Figure 2019519588
この表題化合物は、５−ニトロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（ＣＡＳ ５４６６−８４−２）、［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジン（ＣＡＳ １３９５７−５４−５）、及び３−アミノ−１−メチル−ピリジン−２−オン（ＣＡＳ ３３６３１−０１−５）より、実施例６４を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 474.1 (M+H)+.
中間体５４
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−６−カルバルデヒドオキシム
Figure 2019519588
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−６−カルバルデヒド（中間体５２；０．１ｇ，０．２２ミリモル）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液へ塩酸ヒドロキシルアミン（３０．２ｍｇ，０．４４ミリモル）を１分にわたり少量ずつ加えた。この添加が終わった後で、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。沈降物を濾過して真空下に乾燥させて、表題化合物（８０．０ｍｇ，８０．０％）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 472.0 (M+H)+.
中間体５５
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
Figure 2019519588
工程１：４−ブロモ−６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オンと１−ブロモ−６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
１−ブロモ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンと４−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（中間体３２，工程２；０．２ｇ，０．５２ミリモル）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液へ１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（９７ｍｇ，０．６２ミリモル）とＮａＩ（９３ｍｇ，０．６２ミリモル）を加えてから、この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物（０．４ｇ，粗製）を得て、この混合物のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液へＮａＢＨ３ＣＮ（９８ｍｇ，１．５６ミリモル）とＮｉ（ＮＯ３）２を２５℃で加えて、この溶液をさらに１６時間撹拌した。この溶液を３０ｍＬの氷水中へ注いで、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。固形物を濾過して除き、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題の４−ブロモ−６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（０．１ｇ）を黄色の固形物として、そして１−ブロモ−６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（０．１ｇ）を黄色の固形物として得た。
工程２：６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
４−ブロモ−６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（１１０．０ｍｇ，０．２２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（９１ｍｇ，０．６６ミリモル）、及び３−アミノ−１−メチル−ピリジン−２−オン塩酸塩（ＣＡＳ １５２３５７０−９５−７；４３．４ｍｇ，０．２７ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液へキサントホス（２０ｍｇ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）をＮ２雰囲気下に加えてから、この混合物を１１０℃でさらに１６時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ，収率４９．６％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 8.12 (dd, J=1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.33 (dd, J=5.3, 8.3 Hz, 4H), 6.99-6.87 (m, 3H), 6.24 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.75 (d, J=3.8 Hz, 4H).
工程３：４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（５０ｍｇ，０．０９ミリモル）とＴＥＡ（０．０４ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へ１−クロロエチルカルボノクロリデート（ＣＡＳ ５０８９３−５３−３；３８．６ｍｇ，０．２７ミリモル）を２５℃で加えから、さらに２時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去して、残渣を１０ｍＬ ＭｅＯＨに溶かしてから、この溶液を２時間加熱して還流させた。溶媒を濃縮によって除去して粗製の表題生成物（６０ｍｇ，粗製）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS (m/e): 434.1 (M+H)+.
中間体５６
４−［６−オキソ−５−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］ピリミジン−１−イル］ブタン酸エチル
Figure 2019519588
この表題化合物は、［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体９）、５−ブロモ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（ＣＡＳ １９８０８−３０−１）、及び４−ブロモブタン酸エチル（ＣＡＳ ２９６９−８１−５）より、実施例３を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 520.3 (M+H)+.
中間体５７
１−［［１−［（４−ベンジルモルホリン−３−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
工程１：１−［（４−ベンジルモルホリン−３−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン
（４−ベンジルモルホリン−３−イル）メチルメタンスルホネート（ＣＡＳ １８２３５０８−４９−１；３４０．０ｍｇ，２．４３ミリモル）、３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ＣＡＳ ６３３２−５６−５；６９２．５ｍｇ，２．４３ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（６７０．８ｍｇ，４．８５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を７０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １０：１〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）によって精製して、表題化合物（７００ｍｇ，収率６６．９％）を黄色の固形物として得た。MS (m/e): 352.1 (M+Na)+.
工程２：３−アミノ−１−［（４−ベンジルモルホリン−３−イル）メチル］ピリジン−２−オン
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−［（４−ベンジルモルホリン−３−イル）メチル］−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（３１５．０ｍｇ，０．９６ミリモル）、Ｚｎ（２５５．８ｍｇ，４．７８ミリモル）、及びＮＨ４Ｃｌ（３１２．７ｍｇ，４．７８ミリモル）の溶液を１５℃で２時間撹拌した。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題化合物（１２０．０ｍｇ，４１．９１％）を白色のオイルとして得た。MS (m/e): 300.0 (M+H)+.
工程３：１−［［１−［（４−ベンジルモルホリン−３−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン
［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体９；０．１５ｇ，０．３４ミリモル）、３−アミノ−１−［（４−ベンジルモルホリン−３−イル）メチル］ピリジン−２−オン（０．１１ｇ，０．３４ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ）、キサントホス（４０ｍｇ）、及びＫ２ＣＯ３（９３．４ｍｇ，０．６８ミリモル）のジオキサン（１８．０ｍＬ）中の混合物をＮ２で充たして、この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷やし；溶媒を真空で除去して乾固させて残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：１０／１〜ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．２ｇ，粗製）を黄色の固形物として得た。MS (m/e): 594.3 (M+H)+.
中間体５８
１−［［１−［［（２Ｓ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］モルホリン−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
この表題化合物は、［（２Ｓ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］モルホリン−２−イル］メチルメタンスルホネートより、中間体５７を製造するのに使用する方法に類似した方法を使用して製造した。MS (m/e): 624.1 (M+H)+.
出発材料として使用する［（２Ｓ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］モルホリン−２−イル］メチルメタンスルホネートは、以下のように製造した：
工程１：［（２Ｓ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］モルホリン−２−イル］メタノール
［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］メタノール（ＣＡＳ １３２０７３−８３−７；１．０ｇ，６．５ミリモル）、ｐ−メトキシベンジルクロリド（１．２４ｇ，７．８ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（２．６９ｇ，１９．５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物を窒素下に１５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、溶媒を除去した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮して、残渣（２．１ｇ）を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＰＥ／ＥＡ＝１／１〜ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０／１）によって精製して、表題化合物（１．２ｇ，収率：８０．０％）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 238.1 (M+H)+.
工程２：［（２Ｓ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］モルホリン−２−イル］メチルメタンスルホネート
［（２Ｓ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］モルホリン−２−イル］メタノール（１．２ｇ，５．０ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へＥｔ３Ｎ（０．７６ｇ，７．５ミリモル）をＮ２下に１５℃で加えてから、この混合物をＭｓＣｌ（０．６３ｇ，５．５ミリモル）で処理した。この反応混合物を１５℃で３時間撹拌した。この反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の表題化合物（１．４ｇ，粗製）を得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の反応に直接使用した。
中間体５９
１−［［１−［２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
工程１：５−アミノ−３−［２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル］ピリミジン−４−オン
この表題化合物は、５−ブロモ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（ＣＡＳ １９８０８−３０−１）とＮ−ベンジル２−クロロ−Ｎ−メチル−エタンアミン（ＣＡＳ １７５４２−４７−１）より、中間体９５を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。
工程２：１−［［１−［２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン
この表題化合物は、５−アミノ−３−［２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル］ピリミジン−４−オンと［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体１２）より、中間体５７（工程３）を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 553.1 (M+H)+.
中間体６０
１−［［１−［［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
この表題化合物は、［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−イル］メチルメタンスルホネート、３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ＣＡＳ ６３３２−５６−５）、及び［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体９）より、中間体５７を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 608.2 (M+H)+.
出発材料として使用する［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−イル］メチルメタンスルホネートは、以下のように製造した：［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−イル］メタノール（ＣＡＳ １０１７４１３−２７−２；２．９０ｇ，１３．１０ミリモル）とトリエチルアミン（２．６５ｇ，２６．２１ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液へメタンスルホニルクロリド（３．５０ｇ，２６．８１ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を添加水（５０ｍＬ）によって１５℃でクエンチして、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮して、［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−イル］メチルメタンスルホネート（４ｇ，粗製）を得て、これを次の工程に直接使用した。
中間体６１
６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
１−ブロモ−６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（中間体５５，工程１；４００ｍｇ，０．７８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１６２ｍｇ，１．１７ミリモル）、及び３−アミノ−１−メチル−ピリジン−２−オン（ＣＡＳ ３３６３１−０１−５；１１６．７ｍｇ，０．９４ミリモル）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液へキサントホス（８０ｍｇ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ）をＮ２雰囲気下に加えてから、この混合物を１１０℃でさらに１６時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物（０．５ｇ，粗製）を黄色の固形物として得た。MS (m/e): 554.1 (M+H)+.
中間体６２
１−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
工程１：６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
この表題化合物は、１−ブロモ−６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（中間体５５，工程１）と５−アミノ−３−メチル−ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ ７３９２２−４１−５）より、中間体６１を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 555.3 (M+H)+.
工程２：１−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
この表題化合物は、６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンより、実施例１３１を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 435.1 (M+H)+.
中間体６３
４−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
Figure 2019519588
工程１：６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
この表題化合物は、４−ブロモ−６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（中間体５５，工程１）と５−アミノ−３−メチル−ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ ７３９２２−４１−５）より、中間体６１を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 555.3 (M+H)+.
工程２：４−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
この表題化合物は、６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オンより、実施例１３１を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 435.1 (M+H)+.
中間体６４
４−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］アセチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2019519588
この表題化合物は、４−（２−クロロアセチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ １９０００１−４０−２）、３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ＣＡＳ ６３３２−５６−５）、及び［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体９）より、中間体５７を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 631.2 (M+H)+.
中間体６５
４−［１−オキソ−４−［（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）アミノ］フタラジン−２−イル］安息香酸エチル
Figure 2019519588
工程１：４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アミノ］安息香酸
イソベンゾフラン−１，３−ジオン（ＣＡＳ ８５−４４−９，５．０ｇ，３３．８ミリモル）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液へ４−ヒドラジニル安息香酸・塩酸塩（ＣＡＳ ２４５８９−７７−３，７．０ｇ，３７．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、この茶褐色の溶液を水（１００ｍＬ）中へ注いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、表題化合物（８ｇ，粗製）を茶褐色の固形物として得て、これを次の反応に直接使用した。MS (m/e): 283.1 (M+H)+.
工程２：４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル
４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アミノ］安息香酸（３ｇ，１０．６ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物へＳＯＣｌ２（１３．１ｇ，８ｍＬ，１１０ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を７０℃で２時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かして、ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶出させる）によって精製して、表題化合物（３ｇ）を茶褐色の固形物として得た。MS (m/e): 297.1 (M+H)+.
工程３：４−（１，４−ジオキソ−３Ｈ−フタラジン−２−イル）安息香酸エチル
４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（１．０ｇ，３．３８ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物へナトリウムエタノラート（３４５ｍｇ，５．０６ミリモル）を２５℃で加えた。室温で１０時間撹拌後、この反応混合物を真空で濃縮した。生じる混合物を水中へ注いで、濃ＨＣｌでｐＨ３へ酸性化した。生じる固形物を採取し、ＨＣｌ水溶液で洗浄して乾燥させて、表題化合物（６００ｍｇ）を淡黄色の固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。MS (m/e): 311.1 (M+H)+.
工程４：４−［１−オキソ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フタラジン−２−イル］安息香酸エチル
４−（１，４−ジオキソ−３Ｈ−フタラジン−２−イル）安息香酸エチル（６００ｍｇ，１．９３ミリモル）とピリジン（１．６４ｍＬ，２０．３ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物へＴｆ２Ｏ（３９９μｌ，２．４３ミリモル）を０℃で滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌した後で、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出して、有機相をＨＣｌ水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ，粗製）を得た。MS (m/e): 443.1 (M+H)+.
工程５：４−［１−オキソ−４−［（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）アミノ］フタラジン−２−イル］安息香酸エチル
４−［１−オキソ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フタラジン−２−イル］安息香酸エチル（３００ｍｇ，６７８マイクロモル）、３−アミノ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２６．５ｍｇ，１．０２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２４ｍｇ，１３６マイクロモル）、キサントホス（１５７ｍｇ，２７１マイクロモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（４４２ｍｇ，１．３６ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物をマイクロ波反応器において１００℃で２時間撹拌した。室温へ冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、有機相を水と塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜４０％ ＥｔＯＡｃで溶出させる）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 417.2 (M+H)+.
中間体６６
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジヒドロフタラジン−１−オン
Figure 2019519588
工程１：シクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボン酸ジメチル
２，５−ジヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（ＣＡＳ ７７−７９−２，１９．３ｇ，１６３ミリモル）のキシレン（１５０ｍＬ）溶液へブト−２−イン二酸ジメチル（ＣＡＳ ７６２−４２−５，４６．４ｇ，３２．１ｍＬ，３２７ミリモル）を室温で加えた。アルゴン下に２．５時間還流させた後で、この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜４０％ ＥｔＯＡｃで溶出させる）によって精製して、表題化合物（２８ｇ）を淡黄色のオイルとして得た。MS (m/e): 197.0 (M+H)+.
工程２：４，７−ジヒドロイソベンゾフラン−１，３−ジオン
シクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボン酸ジメチル（２２ｇ，１１２ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へＬｉＯＨ（２Ｍ，１１２ｍＬ，２２４ミリモル）を０℃で加えた。室温で５６時間撹拌後、この反応混合物をＨＣｌ水溶液でｐＨ７へ中和した。生じる混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣を無水トリフルオロ酢酸（７８ｍＬ，５６１ミリモル）で処理して、室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物をメタノールより再結晶させて、表題化合物（６．８ｇ）を得た。MS (m/e): 151.0 (M+H)+.
工程３：３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン
４，７−ジヒドロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（３．４ｇ，２２．６ミリモル）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）溶液へ（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩（ＣＡＳ １３３１１５−７２−７，５．６９ｇ，２４．９ミリモル）を１分量で加えた。この反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、この茶褐色の溶液を水中へ注いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この粗生成物をエチルエーテルより再結晶させて、表題化合物（３ｇ）を得た。MS (m/e): 325.1 (M+H)+.
工程４：［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジヒドロフタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート
３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１，４−ジオン（１．０ｇ，３．０８ミリモル）とピリジン（２．５ｍＬ，３０．８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物へＴｆ２Ｏ（６０７μｌ，３．７ミリモル）を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで処理して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相をＨＣｌ水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、表題化合物（１．４ｇ，粗製）を得た。MS (m/e): 457.1 (M+H)+.
工程５：４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジヒドロフタラジン−１−オン
［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジヒドロフタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（６００ｍｇ，１．３１ミリモル）、３−アミノ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ ３３６３１−０１−５，２４５ｍｇ，１．９７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４１ｍｇ，２６３マイクロモル）、キサントホス（３０４ｍｇ，５２６マイクロモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（８５７ｍｇ，２．６３ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物をマイクロ波反応器において１００℃で２時間撹拌した。室温へ冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、有機相を水と塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この粗生成物をメタノールより再結晶させて、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。MS (m/e): 431.1 (M+H)+.
中間体６７
２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］酢酸
Figure 2019519588
これは、２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］酢酸メチル（中間体４４）より、実施例１０９を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 473.2 (M+H)+.
中間体６８
２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］酢酸
Figure 2019519588
この表題化合物は、２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］酢酸メチル（中間体４５）より、実施例１０９を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 477.0 (M+H)+.
中間体６９
ｔｒａｎｓ−２−［２−［［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］メチル］−１，３−ジオキサン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2019519588
１−［［１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン（中間体４７；３００ｍｇ，０．５７ミリモル）と２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン（１２７ｍｇ，０．５７ミリモル）の無水トルエン（１０ｍＬ）溶液へＴｓＯＨ（２０ｍｇ，０．１１ミリモル）を加えた。この反応物を１１０℃まで加熱して、１２時間撹拌した。この反応物を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かして、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、表題生成物（２００ｍｇ，収率５４．０％）を灰色の固形物として得た。MS (m/e): 649.9 (M+H)+.
中間体７０
２−（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）酢酸メチル・塩酸塩
Figure 2019519588
工程１：２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）酢酸メチル
ＮａＨ（６００ｍｇ，１５ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液へ３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ ６３３２−５６−５，２．１ｇ，１５ミリモル）を少量ずつ加えて、この混合物を０℃で３０分間、そして次いで室温で３０分間撹拌した。このフラスコ中へ２−ブロモ酢酸メチル（ＣＡＳ ９６−３２−２，２．２９ｇ，１５ミリモル）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌した後で、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かして、水（３０ｍＬｘ２）と塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させる）によって精製して、表題化合物（２．２ｇ，収率６８％）を黄色の固形物として得た。MS (m/e): 213 (M+H)+.
工程２：２−（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）酢酸メチル・塩酸塩
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル（２．１ｇ，９．９ミリモル）の溶液へＰｄ／Ｃ（１０５ｍｇ）を加えて、この混合物を水素バルーンで充たして、室温で一晩撹拌した。濾過して触媒を除去した後で、濾液を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理して濃縮した。この固形の残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬｘ２）で洗浄して、真空下に乾燥させて、表題化合物（２．０ｇ，収率９２％）を淡灰色の生成物として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。MS (m/e): 183.0 (M+H)+.
中間体７０と同様に、３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ ６３３２−５６−５）と様々なハロゲン化物を反応体として使用して、以下の表の化合物を製造した：
Figure 2019519588
Figure 2019519588
中間体７４：1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 6.85 (dd, J=1.8, 6.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J=1.8, 7.2 Hz, 1H), 6.01 (t, J=6.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.87 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.40 (br. s., 3H), 2.26 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.77 (quin, J=7.1 Hz, 2H).
中間体７５：1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 6.82 (dd, J=1.8, 6.8 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=1.8, 7.0 Hz, 1H), 6.00 (t, J=6.9 Hz, 1H), 5.04 (br. s., 2H), 4.55 (br. s., 1H), 3.88 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), 1.73 (quin, J=6.6 Hz, 2H).
中間体８１
（２Ｒ）−１−［２−（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）エチル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル
Figure 2019519588
工程１：１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−ピリジン−２−オン
ＮａＨ（４００ｍｇ，９．９９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の懸濁溶液へ３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ ６３３２−５６−５，１．４ｇ，９．９９ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を予熱した１，２−ジブロモエタン（５．６３ｇ，３０ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ８０℃で滴下した。この混合物を８０℃で１時間撹拌して、室温へ冷やした。溶媒の除去後、残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶かして、有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させる）によって精製して、１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（１．４２ｇ，収率５８％）を淡黄色のオイルとして得た。MS (m/e): 247.0 及び 249.0 (M+H)+.
工程２：（２Ｒ）−１−［２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）エチル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル
１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ，１．２１ミリモル）、ピロリジン−２−カルボン酸（Ｒ）−メチル・塩酸塩（ＣＡＳ ６５３６５−２８−８，２０１ｍｇ，１．２１ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（７８５ｍｇ，１．０６ｍＬ，６．０７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を１００℃で６時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させる）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ，収率：３１％）を黄色がかった粘稠なオイルとして得た。MS (m/e): 296.1 (M+H)+.
工程３：（２Ｒ）−１−［２−（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）エチル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル
１−（２−（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｒ）−メチル（１１０ｍｇ，３７３マイクロモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（７ｍｇ，６５．８マイクロモル）を加えて、この混合物を水素バルーンで充たして、室温で３時間撹拌した。この混合物を濾過して、濾液を真空下に濃縮して、表題化合物（８７ｍｇ，収率８８％）を淡褐色の粘稠なオイルとして得た。MS (m/e): 266.1 (M+H)+.
中間体８１と同様に、１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンと様々なアミンを反応体として使用して、以下の表の化合物を製造した：
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
中間体 86: 1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 6.81 (dd, J=1.7, 6.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J=1.7, 7.2 Hz, 1H), 5.99 (t, J=7.0 Hz, 1H), 5.26 (br. s., 1H), 5.04 (s, 2H), 4.11 (br. s., 1H), 3.79 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H), 2.76-2.57 (m, 4H).
中間体９５
５−アミノ−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリミジン−４−オン塩酸塩
Figure 2019519588
工程１：５−ブロモ−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリミジン−４−オン
５−ブロモ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（ＣＡＳ １９８０８−３０−１；３．０ｇ，１７．１ミリモル）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）溶液へＣｓ２ＣＯ３（８．４ｇ，２５．６５ミリモル）をＮ２下に２０℃で加えた。次いで、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン塩酸塩（ＣＡＳ ４５８４−４６−７；３．０ｇ，２０．６ミリモル）を加えた。次いで、この反応混合物を６０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去して乾固させて残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ）で希釈し、水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ３００：１〜８０：１）によって精製して、表題化合物（１．６ｇ，収率３８．１％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.04-4.01 (t, J=5.6 Hz 2H), 2.64-2.61 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H).
工程２：Ｎ−［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモ−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリミジン−４−オン（０．５ｇ，２．０３ミリモル）、ＮＨ２Ｂｏｃ（０．３５ｇ，３．０４ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ）、キサントホス（１００ｍｇ）、及びＫ２ＣＯ３（０．５６ｇ，４．０６ミリモル）のジオキサン（８．０ｍＬ）中の混合物をＮ２で充たして、この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空で除去して乾固させて残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０／１）によって精製して、表題化合物（０．４ｇ，収率７１．２％）を黄色の固形物として得た。MS (m/e): 283.0 (M+H)+.
工程３：５−アミノ−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリミジン−４−オン塩酸塩
Ｎ−［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ，１．４２ミリモル）のＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）溶液へＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を４０℃まで加熱して２時間撹拌した。溶媒を真空で除去して乾固させて表題化合物（０．３ｇ，粗製）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS (m/e): 183.0 (M+H)+.
中間体９５と同様に、５−ブロモ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（ＣＡＳ １９８０８−３０−１）と様々なハロゲン化物を反応体として使用して、以下の表の化合物を製造した：
Figure 2019519588
中間体１０１
３−（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−プロパン酸メチル
Figure 2019519588
工程１：３−ブロモ−２，２−ジメチル−プロパン酸メチル
３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン酸（ＣＡＳ ２８４３−１７−６，２．７ｇ，１４．９ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液へＳＯＣｌ２（３．５５ｇ，２．１８ｍＬ，２９．８ミリモル）を滴下した。この混合物を還流条件で一晩撹拌した。室温へ冷却後、この混合物を濃縮して、残渣をエーテル（５０ｍＬ）に再び溶かした。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空下に濃縮して無色のオイル（１．５ｇ，収率５２％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程２：２，２−ジメチル−３−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）プロパン酸メチル
３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ ６３３２−５６−５，４２０ｍｇ，３ミリモル）とＫ２ＣＯ３（６２１ｍｇ，４．５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌混合物へ３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（６４３ｍｇ，３．３ミリモル）を加えて、この混合物を密封管において１３０℃で一晩撹拌した。真空でのＤＭＦの除去後、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かして濾過して、固形粒子を除去した。濾液を濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させる）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ，収率：３９％）を淡黄色のオイルとして得た。MS (m/e): 255 (M+H)+.
工程３：３−（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）−２，２−ジメチル−プロパン酸メチル
２，２−ジメチル−３−（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸メチル（３００ｍｇ，１．１８ミリモル）とＰｄ／Ｃ（１２．６ｍｇ，１１８マイクロモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を水素バルーンで充たして、この混合物を室温で一晩撹拌した。濾過して触媒を除去した後で、濾液を真空下に濃縮して表題化合物（２６３ｍｇ，収率９９％）を淡黄色のオイルとして得て、これを精製せずに次の工程に使用した。MS (m/e): 225.1 (M+H)+.
中間体１０２
５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−ピリジン−３−カルボン酸メチル
Figure 2019519588
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−メチル−５−ニトロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（ＣＡＳ １５３８８８−４１−６，０．９５ｇ，４．４８ミリモル）の溶液へＰｄ／Ｃ（４７．７ｍｇ，４４８マイクロモル）を加えて、この混合物を水素バルーンで充たして室温で４時間撹拌した。この混合物を濾過して、濾液を真空下に濃縮して淡褐色の固形物を得て、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。この粉末を採取して乾燥させて、表題化合物（６２０ｍｇ，収率７５％）を淡灰色の固形物として得た。MS (m/e): 183.0 (M+H)+.
中間体１０３
３−アミノ−５−エチル−１−メチル−ピリジン−２−オン
Figure 2019519588
工程１：５−エチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
５−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ＣＡＳ ５３４２８−０３−８；３．０ｇ，２４ミリモル）の濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）溶液へ濃ＨＮＯ３（６ｍＬ）を０〜５℃で滴下した。添加後、この反応物を２５℃まで温めて１２時間撹拌した。この反応物を氷／水（１００ｇ）上へ注いだ。この混合物をｐＨ７〜８の塩基性にしてから、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。この有機相を蒸発させて粗生成物を得て、この粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ／３ｍＬ）へ加えて２時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過して、表題化合物（２．５ｇ）を黄色の固形物として得た。1H NMR: (DMSO, 400MHz) δ 8.37 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.5 Hz, 1H), 2.45 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.12 (t, J=7.5 Hz, 3H).
工程２：５−エチル−１−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−オン
５−エチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３．０ｇ，１７．８ミリモル）とＫ２ＣＯ３（４．９ｇ，３５．６ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液へＣＨ３Ｉ（４２．４５ｇ，３００ミリモル）を加えた。この反応物を６０〜７０℃まで加熱して４時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）上へ注いで、ｐＨを７〜８へ調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。この有機相を塩水（３０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機相を蒸発させて、表題化合物（２．８ｇ，収率８５％）を黄色の固形物として得た。1H NMR: (DMSO, 400MHz) δ 8.35 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.46 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.14 (t, J=7.5 Hz, 3H).
工程３：３−アミノ−５−エチル−１−メチル−ピリジン−２−オン
ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中の５−エチル−１−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−オン（１．０ｇ，５．５ミリモル）の溶液へＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。この混合物を３回脱気してから、水素（５０ＰＳＩ）を再び充たした。この反応物を２５℃で２時間撹拌した。この反応物をセライトに通して濾過して濾液を蒸発させて、表題化合物（０．６６ｇ，収率７９％）を黒色のオイルとして得て、これを次の工程に直接使用した。1H NMR: (DMSO, 400MHz) δ 6.71-6.66 (m, 1H), 6.36 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.26 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H).
中間体１０４
３−アミノ−５−イソプロピル−１−メチル−ピリジン−２−オン
Figure 2019519588
これは、５−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ＣＡＳ １３７０１３−１２−８）より、中間体１０３を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。
中間体１０５
４−（３−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１−ピリジル）ブタン酸メチル
Figure 2019519588
工程１：４−（５−クロロ−３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）ブタン酸メチル
１２０℃まで予熱した、５−クロロ−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ２１４２７−６１−２，６９８ｍｇ，４ミリモル）とＫ２ＣＯ３（８２９ｍｇ，６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌混合物へ４−ブロモブタン酸メチル（ＣＡＳ ４８９７−８４−１，７９７ｍｇ，４．４ミリモル）を滴下した。この混合物を１２０℃で２時間撹拌して真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かして、濾過して固形粒子を除去した。濾液を濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させる）によって精製して、表題化合物（５７０ｍｇ，収率：５２％）を淡黄色のオイルとして得た。MS (m/e): 275 (M+H)+.
工程２：４−（３−アミノ−５−クロロ−２−オキソ−１−ピリジル）ブタン酸メチル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の４−（５−クロロ−３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸メチル（２００ｍｇ，７２８マイクロモル、１当量）とＰｄ／Ｃ（７．７５ｍｇ，７２．８マイクロモル、０．１当量）の混合物を水素バルーンで充たして、室温で４０分間撹拌した。触媒の除去後、濾液を真空下に濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させる）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ，収率：２２％）を淡褐色のオイルとして得た。MS (m/e): 245.0 (M+H)+.
中間体１０６
Ｎ−［２−（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2019519588
工程１：Ｎ−［２−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５０ｍｇ，１．４２ミリモル）とカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ ４２４８−１９−５，３３２ｍｇ，２．８３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物へナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３６ｍｇ，１．４２ミリモル）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。真空下での溶媒の除去後、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かして有機相を水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させる）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ，収率３０％）を淡黄色の固形物として得た。MS (m/e): 284 (M+H)+.
工程２：Ｎ−［２−（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２−（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，３５３マイクロモル）とＰｄ／Ｃ（７ｍｇ，６５．８マイクロモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を水素バルーンで充たして、室温で３時間撹拌した。濾過後、濾液を真空下に濃縮して表題化合物（９０ｍｇ，ＬＣ−ＭＳからは純度４０％，収率４０％）を淡褐色の粘稠なオイルとして得て、これを次の工程に直接使用した。MS (m/e): 254 (M+H)+.
中間体１０７
３−（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2019519588
工程１：３−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）プロパン−１−スルホン酸
３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ ６３３２−５６−５，５６０ｍｇ，４ミリモル）、１，２−オキサチオラン２，２−ジオキシド（ＣＡＳ １１２０−７１−４，６３５ｍｇ，５．２ミリモル）、及びＮａＯＨ（２０８ｍｇ，５．２ミリモル）の乾燥ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液を７０℃で１時間撹拌した。この反応が完了した後で、この混合物を室温へ冷やして濾過して、表題化合物（８００ｍｇ，収率７６％）を得た。MS (m/e): 263.0 (M+H)+.
工程２：３−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）プロパン−１−スルホニルクロリド
３−（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−スルホン酸（１．０５ｇ，４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液へＳＯＣｌ２（４．７６ｇ，２．９２ｍＬ，４０ミリモル）を加えて、この混合物を７０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、表題化合物（１．１ｇ）を粗生成物として得た。MS (m/e): 281.0 (M+H)+.
工程３：３−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）プロパン−１−スルホンアミド
３−（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−スルホニルクロリド（２００ｍｇ，７１３マイクロモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へアンモニア（１４．３ミリモル）を０℃で加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、表題化合物（１８０ｍｇ）を粗生成物として得た。MS (m/e): 262.0 (M+H)+.
工程４：３−（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）プロパン−１−スルホンアミド
３−（３−ニトロ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−スルホンアミド（１８０ｍｇ，６８９マイクロモル）とＰｄ／Ｃ（１４．７ｍｇ，１３８マイクロモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を１気圧の水素で充たして、室温で一晩撹拌した。濾過して触媒を除去した後で、濾液を真空下に濃縮して、表題化合物（８４ｍｇ，収率：６０％）を得た。MS (m/e): 232.0 (M+H)+.
中間体１０８
３−（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−スルホンアミド
Figure 2019519588
この表題化合物は、３−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）プロパン−１−スルホニルクロリドと塩酸ジメチルアミンより、中間体１０７の製造において使用する手順に類似した手順を使用して製造した。
中間体１０９
Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−メチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2019519588
工程１：１−アジド−３−クロロ−２−メチル−プロパン−２−オール
１−アジド−３−クロロ−２−メチル−プロパン−２−オール（ＣＡＳ １０２９６１５−９０−４；１．２ｇ，８．７ミリモル）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液へＣｓ２ＣＯ３（４．２５ｇ，１３．０ミリモル）をＮ２下に２０℃で加えた。次いで、３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ＣＡＳ ６３３２−５６−５；１．３ｇ，８．７ミリモル）を加えて、この反応混合物を６０℃まで加熱して１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去して乾固させて残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で希釈し、水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：１０／１〜５／１）によって精製して、表題化合物（０．７ｇ，収率３２％）を無色のオイルを得た。1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 8.39-8.37 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 6.39-6.35 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.27-4.12 (m, 2H), 3.44-3.31 (m, 2H), 1.31 (s, 3 H).
工程２：Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−アジド−３−クロロ−２−メチル−プロパン−２−オール（０．７ｇ，２．３７ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６／１．５ｍＬ）溶液へＰＰｈ３（０．９ｇ，３．５６ミリモル）をＮ２下に５℃で加えた。次いで、この反応混合物を２０℃まで温めて１６時間撹拌した。この反応混合物へＢｏｃ２Ｏ（１．１２ｇ，４．７４ミリモル）とＴＥＡ（０．４８ｇ，４．７４ミリモル）を加えた。この反応物を２０℃でさらに１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去して乾固させて残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：１０／１〜ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．２７ｇ，収率３４．６％）を黄色の固形物として得た。MS (m/e): 350.1 (M+Na)+.
工程３：Ｎ−［３−（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−ニトロ−２−オキソ−１−ピリジル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０．０ｍｇ，０．７６４ミリモル）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（２００．０ｍｇ）を２０℃で加えた。次いで、この反応混合物を水素（バルーン）下に２０℃で撹拌して、１６時間撹拌した。この混合物を濾過して濃縮して、表題化合物（０．１８ｇ，粗製）を黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS (m/e): 198.0 (M+H-Boc)+.
工程４：Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−メチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［３−（３−アミノ−２−オキソ−１−ピリジル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６６．０ｍｇ，０．３７５ミリモル）、［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体１２；１５０．０ｍｇ，０．３７５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ）、キサントホス（５０ｍｇ）、及びＫ２ＣＯ３（１０３．５ｍｇ，０．７５ミリモル）のジオキサン（１５．０ｍＬ）中の混合物をＮ２で充たして、この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：１０／１〜ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．１５ｇ，粗製）を黄色の固形物として得た。MS (m/e): 492.2 (M+H-Boc)+.
中間体１１０
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニル）ヒドラジン塩酸塩
Figure 2019519588
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−アニリン（ＣＡＳ １２９３７３−０４−２；１．２ｇ，７．１８ミリモル）の６Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）溶液を０℃へ冷やした。この溶液へ水（５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．５９ｇ，８．６２ミリモル）を０℃で０．５時間滴下した。次いで、この溶液へ６Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）中のＳｎＣｌ・２Ｈ２Ｏ（４．１ｇ，１７．９５ミリモル）を０℃で３時間滴下してから、この反応物を撹拌して、そのまま２５℃まで１時間温めた。この混合物を濾過して、表題化合物（１．３ｇ，収率：８３．６％）を白色の固形物として得た。1H NMR: (DMSO, 400MHz) δ 10.32 (br. s., 3H), 7.23-7.14 (m, 3H), 1.29-1.20 (m, 9H).
中間体１１１
（６−エトキシ−３−ピリジル）ヒドラジン塩酸塩
Figure 2019519588
この表題化合物は、６−エトキシピリジン−３−アミン（ＣＡＳ ５２０２５−３４−０）より、中間体１１０を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。
中間体１１２
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラン−１，３−ジオン
Figure 2019519588
工程１：５−エトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
ＨＣＯ２Ｎａ（６．７ｇ，９８．６ミリモル）、Ａｃ２Ｏ（６．４ｇ，６３．６ミリモル）、及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（８．０ｇ，６３．６ミリモル）の混合物を１５℃で１時間撹拌した。この混合物へＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸エチル（ＣＡＳ １０６８５２３−５５−６，１０．０ｇ，３２．８ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３７ｇ，１．６４ミリモル）、及びＬｉＣｌ（４．１ｇ，９８．６ミリモル）を連続的に加えて、撹拌をさらに１時間続けた。この混合物を分液漏斗中へ注いで、そこで２Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配した。次いで、この有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、粗生成物（１１．０ｇ，粗製）を得た。
工程２：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラン−１，３−ジオン
ＣＨ３ＯＨ（５０．０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０．０ｍＬ）中の５−エトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１０．０ｇ，５０．０ミリモル）の溶液へＬｉＯＨ（６．７ｇｇ，１５０．０ミリモル）をＮ２下に１５℃で加えた。この反応混合物を１５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮してからＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えて、この混合物のｐＨを３〜５へ調整した。この水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、白色の固形物（１１．０ｇ）を得た。この白色の固形物（１１．０ｇ，６３．９ミリモル）をＡｃ２Ｏ（１１０ｍＬ）において１３０℃で３時間撹拌した。この混合物を濃縮して、粗製の表題生成物（５．０ｇ）を得た。
中間体１１３
［３−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2019519588
この表題化合物は、［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジン（ＣＡＳ １８０１３２１−３８−９）と５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］フラン−１，３−ジオン（ＣＡＳ ３２０５−９４−５）より、中間体９を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 459.0 (M+H)+.
中間体１１４
［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2019519588
この表題化合物は、（３，４−ジメトキシフェニル）ヒドラジン（ＣＡＳ ６３７５６−９８−９）と５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］フラン−１，３−ジオン（ＣＡＳ ３２０５−９４−５）より、中間体９を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 421.0 (M+H)+.
中間体１１５
［３−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート
Figure 2019519588
この表題化合物は、［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（ＣＡＳ １３８８０５８−１７−０）と５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］フラン−１，３−ジオン（ＣＡＳ ３２０５−９４−５）より、中間体９を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 459.0 (M+H)+.
中間体１１６
１−メチル−６−オキソ−５−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2019519588
水（５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−メチル−６−オキソ−５−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（実施例２３；７０ｍｇ，１４３マイクロモル）の溶液へ水酸化リチウム一水和物（５９．９ｍｇ，１．４３ミリモル）を加えて、この混合物を４時間加熱して還流させた。この混合物を蒸発させ、残存水溶液をＨＣｌによって約ｐＨ２へ酸性化して、固形物を沈殿させた。この混合物を濾過して、この固形残渣を水で洗浄した。この固形物を採取して乾燥させて、表題化合物（６７ｍｇ，９７．５％）を得た。MS (m/e): 477.2 (M+H)+.
中間体１１７
１−メチル−６−オキソ−５−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2019519588
この表題化合物は、１−メチル−６−オキソ−５−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（中間体１１８）より、中間体１１６を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 473.1 (M+H)+.
中間体１１８
１−メチル−６−オキソ−５−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
Figure 2019519588
この表題化合物は、［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体１）と５−アミノ−１−メチル−６−オキソ−ピリジン−３−カルボン酸メチル（中間体１０３）より、実施例２３を製造するのに使用する方法に類似した方法を使用して製造した。MS (m/e): 487.3 (M+H)+.
実施例１
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
Figure 2019519588
［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体１；０．３ｇ，０．６６ミリモル）、３−アミノ−１−メチル−ピリジン−２−オン（ＣＡＳ ３３６３１−０１−５；０．１６ｇ，１．３２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇ，０．１３ミリモル）、キサントホス（７０．０ｍｇ，０．１３ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２７ｇ，１．９８ミリモル）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を濃縮して粗生成物（０．５ｇ）を得た。この粗生成物をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝３：１／１：１）によって精製してＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）より再結晶させて、表題化合物（９６．０ｍｇ，３４．２％）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 429.1 (M+H)+.
実施例１と同様に、様々なアミン類とトリフルオロメタンスルホネート又は臭化物を反応体として使用して、以下の表の化合物を製造した：
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
実施例８８
４−［［１−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
Figure 2019519588
２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］酢酸（中間体６７；３５ｍｇ，７４．１マイクロモル）、モルホリン（１９．４ｍｇ，２２２マイクロモル）、及びＥｔ３Ｎ（３７．５ｍｇ，５１．６μｌ，３７０マイクロモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へＨＡＴＵ（４２．３ｍｇ，１１１マイクロモル）を加えて、この混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣を０．５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）と混合して、５分間超音波処理した。この固形物を採取して、水（５ｍＬ，２回）で洗浄した。この固形物を乾燥させて、実施例８８（３２ｍｇ，収率：７８％）を淡灰色の固形物として得た。MS (m/e): 542.2 (M+H)+.
実施例８８と同様に、様々なカルボン酸とアミン類を反応体として使用して、以下の表の化合物を製造した：
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
実施例１０９
３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパン酸
Figure 2019519588
ＴＨＦ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）中の３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパン酸メチル（実施例６９；１１６ｍｇ，０．２３２ミリモル）の溶液へ水酸化リチウム一水和物（２９．４ｍｇ，０．７ミリモル）を加えて、この混合物を３時間撹拌した。ＴＨＦの除去後、残存した水溶液をＨＣｌによってｐＨ３へ酸性化して、ＥｔＯＡｃによって抽出した。この有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、淡灰色の固形物（１１２ｍｇ，収率：９４％）を得た。MS (m/e): 587.1 (M+H)+.
実施例１０９と同様に、様々なエステル類とＬｉＯＨを反応体として使用して、以下の表の化合物を製造した：
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
Figure 2019519588
実施例１２５
７−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
Figure 2019519588
７−ベンジルオキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン（中間体３７；１８０．０ｍｇ，０．３４ミリモル）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を２０℃で加えた。次いで、この混合物をＨ２バルーン下に２０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去して乾固させて粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣ（塩基）によって精製して、表題化合物（２５．５ｍｇ，収率１６．８％）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 445.1 (M+H)+.
実施例１２６
６−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
Figure 2019519588
化合物：６−ベンジルオキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン（中間体３８；０．１５ｇ，０．２８ミリモル）とＰｄ／Ｃ（３０．０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物をＨ２（バルーン、１５ｐｓｉ）下に２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を濃縮して粗生成物（０．１８ｇ）を得た。この粗生成物を初めに精製して、ＥＡ（１０ｍＬｘ２）より再結晶させて、表題生成物（３５．８ｍｇ，２９．８％）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 445.2 (M+H)+.
実施例１２７
１−［［１−（モルホリン−３−イルメチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
１−［［１−［（４−ベンジルモルホリン−３−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン（中間体５７；１５０ｍｇ，０．１６２ミリモル）とＴＥＡ（１３５ｍｇ，１．３５ミリモル）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液へ１−クロロエチルカルボノクロリデート（１９５ｍｇ，１．３５ミリモル）をＮ２下に０℃で加えた。次いで、この反応物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮して残渣を得て、これをＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に再び溶かして、この混合物を加熱して還流させて、さらに３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で溶かし、水（５．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて濃縮して残渣を得て、これを分取用ＨＰＬＣ（ギ酸）によって精製して、そのギ酸塩としての表題化合物（４７．５ｍｇ，収率２７％）を黄色の固形物として得た。MS (m/e): 504.1 (M+H)+.
実施例１２８
１−［［１−［２−（メチルアミノ）エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
これは、１−［［１−［２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン（中間体５９）より、実施例１２７を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して、そのギ酸塩として製造した。MS (m/e): 463.0 (M+H)+.
実施例１２９
２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチルアミノ］酢酸
Figure 2019519588
２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］アミノ］酢酸（実施例４３；３５ｍｇ，５８．４マイクロモル、当量：１）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液へＴＦＡ（７４０ｍｇ，０．５ｍＬ，６．４９ミリモル）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭと過剰なＴＦＡの除去後、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２７ｍｇ，収率：９０％）を固形物として得た。MS (m/e): 506.2 (M+H)+.
実施例１３０
１−［［１−（２−アミノエチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
この表題化合物は、実施例４５より、実施例１２９を製造するのに使用する方法に類似した方法を使用して製造した。MS (m/e): 448.2 (M+H)+.
実施例１３１
１−［［２−オキソ−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
１−［［１−［［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン（中間体６０；０．１５ｇ，０．２４ミリモル）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１．０ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を窒素下に１５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を濃縮して粗生成物（０．２１ｇ）を得た。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（３３．８ｍｇ，２３．４％）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 488.3 (M+H)+.
実施例１３２と実施例１３３
６−メチル−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンと６−メチル−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
Figure 2019519588
１−ブロモ−６−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オンと４−ブロモ−６−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オンの１：１混合物（中間体３２；１５０．０ｍｇ，０．３７ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１５３ｍｇ，１．１１ミリモル）、及び３−アミノ−１−メチル−ピリジン−２−オン塩酸塩（ＣＡＳ １５２３５７０−９５−７，７２．３ｍｇ，０．４５ミリモル）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液へキサントホス（３０ｍｇ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ）をＮ２雰囲気下に加えてから、この混合物を１１０℃でさらに１６時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２：１）によって精製して、混合化合物の混合物（１００ｍｇ）を緑色の固形物として得て、これをキラルＳＦＣによって分離して、６−メチル−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（６１．３ｍｇ）を緑色の固形物として、そして６−メチル−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（１１．６ｍｇ）を緑色の固形物として得た。MS (m/e): 448.1 (M+H)+.
実施例１３４
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
６−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（中間体６１；３００ｍｇ，０．５４ミリモル）とＴＥＡ（０．１６ｍＬ，１．０８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へ１−クロロエチルカルボノクロリデート（１５４ｍｇ，１．０８ミリモル）を２５℃で加えて、この混合物を２時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去して、残渣を１０ｍＬ ＭｅＯＨに溶かしてから、この溶液を２時間加熱して還流させた。溶媒を濃縮によって除去して粗生成物（０．４ｇ，粗製）を茶褐色の固形物として得て、これを分取用ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）分離によって精製して、表題化合物（２３．８ｍｇ，収率１０．２％）をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS (m/e): 434.1 (M+H)+.
実施例１３５
１−［［１−［［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
この表題化合物は、１−［［１−［［（２Ｓ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］モルホリン−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン（中間体５８）より、実施例１３４を製造するのに使用する方法に類似した方法を使用して製造した。MS (m/e): 488.3 (M+H)+.
実施例１３６
６−（２−メトキシエトキシ）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
Figure 2019519588
Ｎ−［７−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４８；９１．０ｍｇ，０．１５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、この反応物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、この粗生成物をシリカクロマトグラフィーカラムによって精製して、表題化合物（７５．４ｍｇ，収率：９９．３％）を緑色の固形物として得た。MS (m/e): 503.1 (M+H)+.
実施例１３７
７−（２−メトキシエトキシ）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
Figure 2019519588
この表題化合物は、Ｎ−［６−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４９）より、実施例１３６を製造するのに使用する方法に類似した方法を使用して製造した。MS (m/e): 503.1 (M+H)+.
実施例１３８
５−（２−メトキシエトキシ）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
Figure 2019519588
この表題化合物は、Ｎ−［８−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５０）より、実施例１３６を製造するのに使用する方法に類似した方法を使用して製造した。MS (m/e): 503.1 (M+H)+.
実施例１３９
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−６−カルボキサミド
Figure 2019519588
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−６−カルボン酸エチル（中間体５１；０．２ｇ，０．４ミリモル）、ＮＨ３（３０ｍＬのエタノール飽和溶液）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物をオートクレーブ下に１００℃で４０時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）からの再結晶によって精製して、表題化合物（４０．３ｍｇ，２１．４％）を淡白色の固形物として得た。MS (m/e): 501.0 (M+H)+.
実施例１４０
７−（１−ヒドロキシエチル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
Figure 2019519588
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−６−カルバルデヒド（中間体５２；０．１５ｇ，０．３３ミリモル）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）溶液へＭｅＭｇＢｒ（０．２２ｍＬ，３Ｍ）を１分かけて滴下した。この添加が終わった後で、この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。この粗生成物を初めに分取用ＴＬＣによって精製してから、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬｘ２）より再結晶させて、表題化合物（２６．５ｍｇ，１７．０％）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 473.1 (M+H)+.
実施例１４１
７−（ヒドロキシメチル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
Figure 2019519588
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−６−カルボン酸エチル（中間体５１；０．２ｇ，０．４ミリモル）、ＬｉＡｌＨ４（３１．０ｍｇ，０．８ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。この粗生成物をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬｘ２）からの再結晶によって精製して、表題化合物（１４０．０ｍｇ，７６．５％）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 459.0 (M+H)+.
実施例１４２
７−アミノ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
Figure 2019519588
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−７−ニトロ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン（中間体５３；１８０．０ｍｇ，０．３８ミリモル）の溶液へＮａ２Ｓ２Ｏ４（３３０．８ｍｇ，１．９ミリモル）を１５℃で加えてから、この溶液を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（１４．６ｍｇ，収率８．８％）を茶褐色の固形物として得た。MS (m/e): 444.2 (M+H)+.
実施例１４３
７−（アミノメチル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
Figure 2019519588
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−６−カルバルデヒドオキシム（中間体５４；７５．０ｍｇ，０．１６ミリモル）のＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）溶液へＺｎ（３０．０ｍｇ，０．４８ミリモル）を加えて、この混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を濃縮して粗生成物（０．１ｇ）を得た。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（４４．６ｍｇ，６１．０％）を黄色の固形物として得た。MS (m/e): 458.2 (M+H)+.
実施例１４４
７−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
Figure 2019519588
１：１ ＴＨＦ：ＣＨ３ＯＨ（８．０ｍＬ）中の１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−６−カルバルデヒド（中間体５２；０．２ｇ，０．４４ミリモル）の溶液へジメチルアミン（０．４４ｍＬ，０．８８ミリモル）を加えた。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。１時間後、この混合物へＮａＢＨ３ＣＮ（８１．６ｍｇ，１．３２ミリモル）を加えてから、この反応物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を濃縮して粗生成物（０．３ｇ）を得た。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（６２．９ｍｇ，２９．５％）を黄色の固形物として得た。MS (m/e): 486.1 (M+H)+.
実施例１４５
６−（２−ヒドロキシプロピル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（実施例１３４；１００ｍｇ，０．２３ミリモル）と２−メチルオキシラン（ＣＡＳ ７５−５６−９；２６．７ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）分離によって精製して、そのトリフルオロ酢酸塩としての表題化合物（４１ｍｇ，収率３６％）を茶褐色のオイルとして得た。MS (m/e): 492.3 (M+H)+.
実施例１４６
６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
これは、１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（実施例１３４）と２，２−ジメチルオキシラン（ＣＡＳ ５５８−３０−５）より、実施例１４５を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して、そのトリフルオロ酢酸塩として製造した。MS (m/e): 506.3 (M+H)+.
実施例１４７
６−（２−ヒドロキシエチル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（実施例１３４；１００ｍｇ，０．２３ミリモル）、２−ブロモエタノール（ＣＡＳ ５４０−５１−２；５７．４ｍｇ，０．４６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（６３．４ｍｇ，０．４６ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間撹拌した。固形物を濾過して除き、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）分離によって精製して、そのトリフルオロ酢酸塩としての表題化合物（４６．５ｍｇ，収率４２％）茶褐色のオイルとして得た。MS (m/e): 478.1 (M+H)+.
実施例１４８
６−アセチル−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（実施例１３４；３０ｍｇ，０．０５ミリモル）とＴＥＡ（１０．１ｍｇ，０．１ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へＣＨ３ＣＯＣｌ（７．９ｍｇ，０．１ミリモル）を２５℃で加えてから、この溶液をさらに１時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣ分離によって精製して、表題化合物（１９ｍｇ，収率８１．２％）を黄色の固形物として得た。MS (m/e): 476.2 (M+H)+.
実施例１４９
６−アセチル−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
Figure 2019519588
この表題化合物は、４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（中間体５５）より、実施例１４８を製造するのに使用する方法に類似した方法を使用して製造した。MS (m/e): 476.2 (M+H)+.
実施例１５０
６−アセチル−１−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
この表題化合物は、１−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（中間体６２）より、実施例１４８を製造するのに使用する方法に類似した方法を使用して製造した。MS (m/e): 476.2 (M+H)+.
実施例１５１
６−アセチル−４−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
Figure 2019519588
この表題化合物は、４−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（中間体６３）より、実施例１４８を製造するのに使用する方法に類似した方法を使用して製造した。MS (m/e): 476.2 (M+H)+.
実施例１５２
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルボン酸メチル
Figure 2019519588
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（中間体５５，工程３；０．１ｇ，０．２３ミリモル）とトリエチルアミン（４６．５ｍｇ，０．４６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へクロロギ酸メチル（２６．５ｍｇ，０．２８ミリモル）を０℃で加えて、この溶液をさらに２時間撹拌した。１０ｍＬ ＭｅＯＨを加えて、溶媒を濃縮によって除去して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）分離によって精製して、表題化合物（１６．９ｍｇ，収率１５％）を黄色の固形物として得た。MS (m/e): 492.3 (M+H)+.
実施例１５３
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルボン酸メチル
Figure 2019519588
この表題化合物は、１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（実施例１３４）より、実施例１５２を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 492.1 (M+H)+.
実施例１５４
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルバルデヒド
Figure 2019519588
化合物：４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（中間体５５，工程３；０．２ｇ，０．４６ミリモル）のＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）溶液を６０℃で７２時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣ（ギ酸）分離によって精製して、表題化合物のギ酸塩（３０．２ｍｇ，収率１５％）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 462.2 (M+H)+.
実施例１５５
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルバルデヒド
Figure 2019519588
この表題化合物は、１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（実施例１３４）より、実施例１５０を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 462.1 (M+H)+.
実施例１５６
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６−メチルスルホニル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（実施例１３４；１００ｍｇ，０．２３ミリモル）とＴＥＡ（４６．５ｍｇ，０．４６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へＭｓＣｌ（４０ｍｇ，０．３５ミリモル）を０℃で加えてから、２５℃でさらに２時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）分離によって精製して、表題化合物（２２．８ｍｇ，収率１９％）を黄色の固形物として得た。MS (m/e): 512.1 (M+H)+.
実施例１５７
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６−メチルスルホニル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン
Figure 2019519588
この表題化合物は、４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（中間体５５，工程３）より、実施例１５６を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 512.1 (M+H)+.
実施例１５８
６−エチル−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（実施例１３４；１００ｍｇ，０．２３ミリモル）とＣＨ３ＣＨＯ（０．４６ｍＬ，０．４６ミリモル、ＥｔＯＨ中１Ｍ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＮａＢＨ３ＣＮ（２８．８ｍｇ，０．４６ミリモル）を２５℃で加えてから、さらに２時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）分離によって精製して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（１６．７ｍｇ，収率１５．７％）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 462.1 (M+H)+.
実施例１５９
６−イソプロピル−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
この表題化合物は、１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（実施例１３４）とアセトンより、実施例１５８を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して、そのトリフルオロ酢酸塩として製造した。MS (m/e): 476.1 (M+H)+.
実施例１６０
Ｎ−メチル−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルボキサミド
Figure 2019519588
４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（中間体５５，工程３；０．１ｇ，０．２３ミリモル）とトリエチルアミン（４６．５ｍｇ，０．４６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へＮ−メチルカルバモイルクロリド（２６．５ｍｇ，０．２８ミリモル）を０℃で加えて、この溶液をさらに２時間撹拌した。１０ｍＬ ＭｅＯＨを加えて、溶媒を濃縮によって除去して粗生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）分離によって精製して、表題化合物（１２ｍｇ，収率１０．６％）を黄色の固形物として得た。MS (m/e): 491.3 (M+H)+.
実施例１６１
Ｎ−メチル−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルボキサミド
Figure 2019519588
この表題化合物は、１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン（実施例１３４）より、実施例１６０を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 491.2 (M+H)+.
実施例１６２
２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル］−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］フタラジン−１−オン
Figure 2019519588
４−［４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−１−オキソ−フタラジン−２−イル］安息香酸エチル（中間体６５；５０ｍｇ，１２０マイクロモル）の２０ｍＬエチルエーテル中の混合物へ臭化メチルマグネシウム（６００μｌ，６００マイクロモル）を加えて、この混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）を加えることによってこの反応物をクエンチして、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２ｍｇ）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 403.0 (M+H)+.
実施例１６３
４−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
Figure 2019519588
２−（２−オキソ−３−（（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）アミノ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル（実施例３；３０ｍｇ，６１．７マイクロモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液へＬｉＡｌＨ４（４．６８ｍｇ，１２３マイクロモル）を加えて、この混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応物を３滴の水の添加によってクエンチして、この混合物を３０分間撹拌して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１９ｍｇ，収率６６％）を淡緑色の固形物として得た。MS (m/e): 459.1 (M+H)+.
実施例１６４と実施例１６５
７−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オンと６−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン
Figure 2019519588
１０ｍＬのＴＨＦ中の４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジヒドロフタラジン−１−オン（中間体６６，１２０ｍｇ，２７９マイクロモル）の溶液へボラン−テトラヒドロフラン（１Ｍ，５５８μｌ，５５８マイクロモル）を加えて、生じる混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を水でクエンチして、ＮａＯＨの水溶液（５％，３３．５ｍｇ，８３６マイクロモル）と過酸化水素（２８．５μｌ，８３６マイクロモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した後で、Ｋ２ＣＯ３で処理した。この粗生成物をＥｔＯＡｃによって抽出して、分取用ＨＰＬＣによって精製して、７−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン（１４ｍｇ）と６−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オンを白色の固形物として得た。MS (m/e): 449.2 (M+H)+.
実施例１６６
１−［［１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−メチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１０９；１５０．０ｍｇ，０．２５３ミリモル）とＴＦＡ（１．０ｍＬ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去して乾固させて残渣を得て、これを分取用ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物（５０ｍｇ，ＴＦＡ塩）を黄色の固形物として得た。この固形物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かして、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加え、有機層を乾燥させて濃縮して、表題化合物（２６．２ｍｇ，収率２１％）を黄色の固形物として得た。MS (m/e): 492.2 (M+H)+.
実施例１６７
１−［［２−オキソ−１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
４−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］アセチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６４；０．１４ｇ，０．２２ミリモル）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液へＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えて、この混合物を２０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去して乾固させて残渣を得て、これを分取用ＨＰＬＣ（ギ酸）によって精製して、表題化合物のギ酸塩（１６．９ｍｇ，収率１４．５％）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 531.2 (M+H)+.
実施例１６８
１−［［１−［２−（オキセタン−３−イルアミノ）エチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
１−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン（中間体４６；２００．０ｍｇ，０．４４ミリモル）とＴＥＡ（５３．２ｍｇ，０．５２８ミリモル）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液へＭｓＣｌ（６０．４ｍｇ，０．５２８ミリモル）をＮ２下に０℃で加えてから、この混合物を２０℃で１時間撹拌した。この反応物を水（１０．０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で抽出し、乾燥させて濃縮して粗生成物（２２０ｍｇ）を得て、これを次の工程に使用した。ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中のこの生成物へＫ２ＣＯ３（１２１．６ｍｇ，０．８８ミリモル）とＮａＩ（１３．２ｍｇ，０．０８８ミリモル）を加えてから、オキセタン−３−アミン（ＣＡＳ ２１６３５−８８−１；６４．４ｍｇ，０．８８ミリモル）をＮ２下に２０℃で加えた。この反応物を４０℃まで加熱して７時間撹拌した。溶媒を真空で除去して乾固させて残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥＡ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製して、粗生成物（１００ｍｇ）を得た。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ）によって精製して、そのギ酸塩としての表題化合物（３７．６ｍｇ，収率１４．４％）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 504.1 (M+H)+.
実施例１６９
１−［［１−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
この表題化合物は、１−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン（実施例４７）とアゼチジン−３−オール塩酸塩（ＣＡＳ １８６２１−１８−６）より、実施例１６８を製造するのに使用する方法に類似した方法を使用して製造した。MS (m/e): 505.2 (M+H)+.
実施例１７０
ｔｒａｎｓ−１−［［１−［（５−アミノ−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
ｔｒａｎｓ−２−［２−［［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］メチル］−１，３−ジオキサン−５−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（中間体６９；１８０ｍｇ，０．２７ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。この反応物を７０℃まで加熱して５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を分取用ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、表題生成物（５６．１ｍｇ，収率３９．２％）を白色の固形物として得た。MS (m/e): 520.0 (M+H)+.
実施例１７１
１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
この表題化合物は、［３−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体１１３）と３−アミノ−１−メチル−ピリジン−２−オン（ＣＡＳ ３３６３１−０１−５）より、実施例１を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 433.2 (M+H)+.
実施例１７２
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
この表題化合物は、［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体１１４）と３−アミノ−１−メチル−ピリジン−２−オン（ＣＡＳ ３３６３１−０１−５）より、実施例１を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 395.2 (M+H)+.
実施例１７３
３−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン
Figure 2019519588
この表題化合物は、［３−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体１１５）と３−アミノ−１−メチル−ピリジン−２−オン（ＣＡＳ ３３６３１−０１−５）より、実施例１を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 459.0 (M+H)+.
実施例１７４
Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−５−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2019519588
アセトニトリル（３ｍＬ）とＤＣＭ（３ｍＬ）中の１−メチル−６−オキソ−５−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体１１６；２５ｍｇ，５２．５マイクロモル）、ＨＡＴＵ（２９．９ｍｇ，７８．７マイクロモル）、ＴＥＡ（２６．６ｍｇ，３６．６μｌ，２６２マイクロモル）、及び塩酸メタンアミン（１０．６ｍｇ，１５７マイクロモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣へＥＡ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加えると、白色の固形物が沈殿した。この混合物を濾過し、固形物の残渣を少量のＥＡと水で洗浄した。この固形物を採取して乾燥させて、表題化合物（１６ｍｇ，収率６２％）を得た。MS (m/e): 490.2 (M+H)+.
実施例１７５
Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−５−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2019519588
この表題化合物は、１−メチル−６−オキソ−５−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体１１７）より、実施例１７４を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 486.1 (M+H)+.
実施例１７６
４−［［１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
Figure 2019519588
この表題化合物は、４−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン（中間体２９）と３−アミノ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オン（ＣＡＳ １５５３９５０−７３−４）より、実施例１を製造するのに使用する手順に類似した手順を使用して製造した。MS (m/e): 497.2 (M+H)+.
実施例１７７
ルシフェラーゼレポーターアッセイ（「ＬＲＡ」）
本発明の化合物の抗ウイルス活性を定量するために使用するアッセイは、標準的な試験管内（in vitro）ウイルスレポーターアッセイである。簡潔に言うと、試験される分子の阻害効果は、ウイルス中のＮａｎｏｌｕｃ遺伝子（プロメガ、マジソン／アメリカによるＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）ルシフェラーゼ）による基質の変換からの発光（ウイルス量に比例する）を測定することによって検出される。
このルシフェラーゼレポーターＡ／ＷＳＮ／３３ウイルスは、Mehle 研究所によって設計された（Tran V. et al., J. Virol (2013) 87(24): 13321-13329）。「極端に輝くルシフェラーゼ変異体のＮａｎｏＬｕｃ」をＰＡの３’端に挿入する（挿入の詳細については、下記を参照のこと）にも拘らず、この系は、野生型ウイルスと同様に挙動して、既知の抗ウイルス処理を再現することが示された。これらの特性により、それは、我々のロシュ・インフルエンザ（Roche Flu）プログラムにとって貴重なツールとなって、インフルエンザのＣａｐとＥｎｄｏを標的とすると記載される化合物で検証された。
ウイルス
レポーターのインフルエンザＡ／ＷＳＮ／３３−ルシフェラーゼウイルス（Andrew Mehle 博士［米国ウィスコンシン大学医療微生物学及び免疫学部門］より提供）をＭＤＢＫ細胞において産生し、分配して、−８０℃に保存した。ウイルスストックの力価をプラークアッセイによって自社で定量して、新たに産生したストックの量についても、ディープシークエンシング（deep-sequencing）によって自社で確定した。
別個のＰＡタンパク質とＮＬｕｃタンパク質を産生させるために、Ｎａｎｏ−Ｌｕｃカセットを自己切断性２ＡペプチドとともにＰＡの３’端に挿入した。パッケージングシグナルを含有するＰＡ ＯＲＦの反復領域をＮＬｕｃの３’端に導入した。ＮＬｕｃの３’端でのパッケージングシグナルとの重複を回避するために、ＰＡの３’端にサイレント突然変異を導入した。
細胞
熱不活性化１０％ ＦＢＳ（Gibco，Thermo Fisher，ウォルサム／アメリカ、バッチ：１４２０７５１）と１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＭＥＭ／Ｇｌｕｔａｍａｘ Ｉにおいて、メイディン・ダービー（Madin-Darby）ウシ腎臓細胞、ＭＤＢＫ（ロシュ非臨床生体試料レポジトリ（ＲＮＣＢ），バーゼル／ＣＨ，番号：ＣＬ００２１７８由来）を培養した。
熱不活性化１０％ ＦＢＳ（Gibco，バッチ：１４２０７５１）と１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ高グルコース／Ｇｌｕｔａｍａｘ Ｉ（「増殖培地」又は「ＧＭ」）においてヒト肺細胞Ａ５４９（ＲＮＣＢより、番号：ＣＬ０００１０４）を培養した。１％ペニシリン／ストレプトマイシン、０．３％ ＢＳＡ、及び２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充したＤＭＥＭ高グルコース／Ｇｌｕｔａｍａｘ Ｉ（「感染培地」又は「ＩＭ」）において、化合物処理と感染を実施した。
Ａ５４９細胞の感染と処理
化合物を１００％ ＤＭＳＯに希釈した化合物プレートを使用まで−２０℃に保存した。
９５％集密したＡ５４９細胞をトリプシン処理し、計数し、ＴＣ処理済み光学３８４ウェルプレートに５，０００個の細胞／ウェルで播いて、３７℃ ５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。次いで、細胞を２５μｌ ＰＢＳ（１Ｘ）で洗浄して、１０μｌのＡ／ＷＳＮ／３３−Ｌｕｃウイルスに０．１のＭＯＩで１時間感染させた。１５μｌの培養基と２．７μｌの化合物（１％ ＤＭＳＯの最終濃度）を表面に加えた。３日後、ＮａｎｏＧｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼアッセイ系（プロメガ、カタログ番号：１１２０）を使用するシフェラーゼシグナルの測定によって、化合物の抗ウイルス活性を定量した。１８μｌのＮａｎｏＧｌｏ試薬を細胞の上に加え、振り混ぜながら１０分間インキュベートして、０．１４秒の読取り時間を使用するパラダイム（Paradigm）機器を使用して、ルシフェラーゼシグナルを測定した。
並行して、非感染Ａ５４９細胞の系列を同じマスタープレートからの化合物で同様に処理して、該化合物の細胞毒性を決定した。感染を生じさせなかった。１８μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光性細胞生存度アッセイ（Luminescent Cell Viability Assay）（プロメガ、カタログ番号：Ｇ７５７２）を使用して、細胞生存度を処理後７２時間で決定した。
下記の表は、本発明の化合物についての上記ルシフェラーゼレポーターアッセイに従って得られた、抗ウイルス活性のＩＣ５０値を提供する。本発明の特別な化合物は、５０００ｎＭ以下のＩＣ５０を明示し、本発明のより特別な化合物は、５００ｎＭ以下のＩＣ５０を明示し、本発明のなおより特別な化合物は、５０ｎＭ以下のＩＣ５０を明示し、本発明の最も特別な化合物は、２０ｎＭ以下のＩＣ５０を明示する。
Figure 2019519588

Claims (48)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2019519588
     ［式中：
    Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ２−ＣＨ２−であり；
    ｎは、０、１、又は２であり；
    それぞれのＲ１は、ハロ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、及びＣＯＮＲ１０Ｒ１１より独立して選択され；
    ここでＣ１−７アルキルとＣ１−７アルコキシは、１以上のＣ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、又はＣＯＲ９によって置換されていてもよく；
    但し、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であれば、このフタラジン−１−オニルの８位にあってもよいＲ１は、フルオロである；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ＣＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、又はＳＯ２−Ｃ１−７アルキルであり；
    Ｙ１は、Ｎ、ＣＨ、又はＣＣＨ３であり；
    Ｙ２は、Ｎ又はＣＲ３であり；
    但し、Ｙ１とＹ２の両方がＮであることはない；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、又はＣＯ−Ｃ１−７アルコキシであり；
    Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−７アルキルであり、ここでＣ１−７アルキルは、１以上のＲ５で置換されていてもよい；
    それぞれのＲ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２−Ｃ１−７アルキル、ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールより独立して選択され；
    ここでＣ１−７アルコキシは、ＣＯＲ９又はＣＯＮＲ１０Ｒ１１によって置換されていてもよく；
    ここでヘテロシクロアルキルとヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、オキソ、ＣＯＲ９、Ｃ１−７アルキル−ＣＯＲ９、又はＮＲ１０Ｒ１１より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい；
    Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、又はＣＯ−ＣＨ３であり；
    Ｚ２は、Ｎ又はＣＨであり；
    Ｒ６は、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｓ−ハロ−Ｃ１−７アルキル、ＳＦ５、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はＣ１−７アルキルによって置換されたヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１−７アルキルであり；
    Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１−７アルキルであり；
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、又はＣ１−７アルコキシであり；
    Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１−７アルキルであり；
    ここでＣ１−７アルキルは、１以上のヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＣＯＯＨ、又はＣＯ−Ｃ１−７アルコキシで置換されていてもよい；
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ＣＯ−Ｃ１−７アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルであり；
    ここでＣ１−７アルキルは、１以上のヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−７アルキル）２、ＣＯＯＨ、又はＣＯ−Ｃ１−７アルコキシで置換されていてもよい；
    又はＲ１０とＲ１１は、相互連結する窒素と一緒に、１以上のハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｃ１−７アルコキシ、又はＮＨ２で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１−７アルキルであり；
    ここでＣ１−７アルキルは、１以上のヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＣＯＯＨ、又はＣＯ−Ｃ１−７アルコキシで置換されていてもよい；
    Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ＣＯ−Ｃ１−７アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルであり、ここでＣ１−７アルキルは、１以上のヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−７アルキル）２、ＣＯＯＨ、又はＣＯ−Ｃ１−７アルコキシで置換されていてもよい］
    の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  2. 式（ＩＡ）：
    Figure 2019519588
     ［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６〜Ｒ８は、請求項１に記載される通りである］を有する請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  3. 式（ＩＢ）：
    Figure 2019519588
     ［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６〜Ｒ８は、請求項１に記載される通りである］を有する請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  4. 式（ＩＣ）：
    Figure 2019519588
     ［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６〜Ｒ８は、請求項１に記載される通りである］を有する請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  5. 式（ＩＤ）：
    Figure 2019519588
     ［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６〜Ｒ８は、本明細書に記載される通りである］を有する請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  6. 式（ＩＥ）：
    Figure 2019519588
     ［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６〜Ｒ８は、本明細書に記載される通りである］を有する請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  7. 式（ＩＦ）：
    Figure 2019519588
     ［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６〜Ｒ８は、請求項１に記載される通りである］を有する請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  8. 式（ＩＧ）：
    Figure 2019519588
     ［式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６〜Ｒ８は、請求項１に記載される通りである］を有する請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  9. ｎが０又は１である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. それぞれのＲ１が、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、及びＮＲ１０Ｒ１１より独立して選択され；ここでＣ１−７アルキルは、１つのヒドロキシによって置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. それぞれのＲ１が、フルオロ、メチル、エチル、エテニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ＮＨ２、及びＣＯＮＨ２より独立して選択され；ここでメチル、エチル、メトキシ、及びエトキシは、１つのメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ２、又はＮ（ＣＨ３）２によって置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
  12. Ｒ２がＣＯＲ９である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−イソプロピル、ヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−イソブチル、ＣＯＨ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、又はＳＯ２−ＣＨ３である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｙ１がＮ又はＣＨであり、但し、Ｙ１とＹ２の両方がＮであることはない、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  15. Ｙ２がＣＲ３である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  16. Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１−７アルキルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  17. Ｒ３が、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ＣＯＮＨＣＨ３、又はＣＯＯＣＨ３である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
  18. Ｒ４がＨ又はＣ１−７アルキルであり、ここでＣ１−７アルキルは、１つのＲ５で置換されていてもよい、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
  19. Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、又はイソブチルであり、ここでメチル、エチル、プロピル、及びイソブチルは、１つ又は２つのＲ５で置換されていてもよい、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
  20. それぞれのＲ５が、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２−Ｃ１−７アルキル、ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールより独立して選択され；
    ここでＣ１−７アルコキシは、ＣＯＲ９又はＣＯＮＲ１０Ｒ１１によって置換されていてもよく；
    ここでヘテロシクロアルキルとヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、オキソ、ＣＯＲ９、Ｃ１−７アルキル−ＣＯＲ９、及びＮＲ１０Ｒ１１より選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
  21. それぞれのＲ５が、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）、ＮＨ（ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＯＯＨ）、Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）（ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチル）、ＮＨ（オキセタニル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、ＣＯＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２−メチル、ＳＯ２−ＮＨ２、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びイミダゾリルより独立して選択され；
    ここでメトキシは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、又はＣＯＮ（ＣＨ３）２によって置換されていてもよく；
    ここでアゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びイミダゾリルは、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、及びＣＯＯＣＨ２ＣＨ３より選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
  22. Ｚ１がＮ又はＣＨである、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
  23. Ｚ２がＣＨである、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
  24. Ｒ６が、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、又はハロ−Ｃ１−７アルコキシである、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
  25. Ｒ６が、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシ−エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、オキセタニル、又はメチル−オキセタニルである、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
  26. Ｒ７がＨである、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
  27. Ｒ８が、Ｈ、フルオロ、又はメチルである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
  28. Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシである、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
  29. Ｒ９が、Ｈ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、又はエトキシである、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物。
  30. Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、又は１つのＣＯＯＨで置換されたＣ１−７アルキルである、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
  31. Ｒ１０が、Ｈ、メチル、エチル、又はＣＨ２−ＣＯＯＨである、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物。
  32. Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、１つのヒドロキシで置換されたＣ１−７アルキル、１つのＣ１−７アルコキシで置換されたＣ１−７アルキル、１つのＮ（ＣＨ３）２で置換されたＣ１−７アルキル、１つのＣＯＯＨで置換されたＣ１−７アルキル、ＣＯ−Ｃ１−７アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルである、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物。
  33. Ｒ１１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ−エチル、メトキシ−プロピル、１つのＮ（ＣＨ３）２で置換されたエチル、ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＣＯ−ｔｅｒｔ−ブトキシ、又はオキセタニルである、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物。
  34. Ｒ１０とＲ１１が、相互連結する窒素と一緒に、アゼチジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、又はピロリジニルを形成し、それぞれは、１つ又は２つのハロ、Ｃ１−７アルキル、ハロ−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、オキソ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｃ１−７アルコキシ、又はＮＨ２で置換されてもよい、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
  35. Ｒ１０とＲ１１が、相互連結する窒素と一緒に、アゼチジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、又はピロリジニルを形成し、それぞれは、１つ又は２つのメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−メトキシ、又はＣＯ−エトキシで置換されてもよい、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
  36. Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、又は１つのＣＯＯＨによって置換されたアルキルである、請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物。
  37. Ｒ１３が、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、１つのＣＯＯＨで置換されたＣ１−７アルキル、ＣＯ−Ｃ１−７アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルである、請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物。
  38. 以下からなる群：
    ４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ４−［（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］酢酸メチル；
    ２，２−ジメチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパン酸メチル；
    ２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エトキシ］酢酸エチル；
    （２Ｒ）−１−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル；
    ４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］フタラジン−１−オン；
    ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−イル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］フタラジン−１−オン；
    ２−［４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル］−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］フタラジン−１−オン；
    ４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（オキセタン−３−イル）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ２−（４−シクロプロピルフェニル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］フタラジン−１−オン；
    ２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］フタラジン−１−オン；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］フタラジン−１−オン；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）アミノ］フタラジン−１−オン；
    ７−メトキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ８−フルオロ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ５−フルオロ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ５−メトキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−エチル−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］フタラジン−１−オン；
    ４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
    ４−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
    １−メチル−６−オキソ−５−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル；
    ２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］酢酸メチル；
    ４−［［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
    ２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
    ２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
    １−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［（２，６−ジメチル−３−オキソ−ピリダジン−４−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［（１，５−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［［１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［（５−エチル−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［（５−イソプロピル−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ４−［５−クロロ−２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタン酸メチル；
    ４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタン酸メチル；
    ２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エトキシ］酢酸エチル；
    １−［［１−（２−イミダゾール−１−イルエチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ４−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］モルホリン−２−カルボン酸エチル；
    １−［［１−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］アミノ］酢酸；
    １−［［１−（３−モルホリノプロピル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    Ｎ−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    １−［［１−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［［１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［［１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［［１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［［６−オキソ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ３−（６−エトキシ−３−ピリジル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−（６−メトキシ−３−ピリジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ６，６−ジメチル−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，７−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
    ４−［（１，６−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ４−［（２−メチル−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ４−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ４−［（５−エチル−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ４−［（６−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパン酸メチル；
    ４−［［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ４−［［１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ４−［［１−（２−メチルスルホニルエチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタン酸メチル；
    ３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパン−１−スルホンアミド；
    ４−［［１−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ４−［［１−［２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ４−［［１−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    （２Ｓ）−１−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル；
    ４−［［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ６−エチル−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ７−エチル−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−ビニル−フタラジン−１−オン；
    ４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−ビニル−フタラジン−１−オン；
    ６−アセチル−１−［（１−エチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ６−アセチル−１−［（６−オキソ−１−プロピル−ピリミジン−５−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ６−アセチル−１−［（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ４−［［１−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ−イソプロピル−２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ−メチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパンアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパンアミド；
    Ｎ−メチル−４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタンアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタンアミド；
    Ｎ，２，２−トリメチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパンアミド；
    Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパンアミド；
    ２，２−ジメチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパンアミド；
    Ｎ−メチル−２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エトキシ］アセトアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エトキシ］アセトアミド；
    Ｎ−メチル−２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］アセトアミド；
    Ｎ−メチル−４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタンアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタンアミド；
    Ｎ−メチル−２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エトキシ］アセトアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エトキシ］アセトアミド；
    ３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパン酸；
    ４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタン酸；
    ２，２−ジメチル−３−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］プロパン酸；
    ２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エトキシ］酢酸；
    ２−［メチル−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］アミノ］酢酸；
    １−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］ピロリジン−２−カルボン酸；
    （２Ｓ）−１−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］ピロリジン−２−カルボン酸；
    （２Ｒ）−１−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］ピロリジン−２−カルボン酸；
    ４−［５−クロロ−２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタン酸；
    ４−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］ブタン酸；
    ２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エトキシ］酢酸；
    １−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］ピロリジン−３−カルボン酸；
    １−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］ピロリジン−２−カルボン酸；
    ４−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］モルホリン−２−カルボン酸；
    ４−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチル］モルホリン−３−カルボン酸；
    ４−［６−オキソ−５−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］ピリミジン−１−イル］ブタン酸；
    ７−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ６−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    １−［［１−（モルホリン−３−イルメチル）−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［［１−［２−（メチルアミノ）エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ２−［２−［２−オキソ−３−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］アミノ］−１−ピリジル］エチルアミノ］酢酸；
    １−［［１−（２−アミノエチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［［２−オキソ−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ６−メチル−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ６−メチル−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
    １−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［［１−［［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ６−（２−メトキシエトキシ）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ７−（２−メトキシエトキシ）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ５−（２−メトキシエトキシ）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    １−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−６−カルボキサミド；
    ７−（１−ヒドロキシエチル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ７−（ヒドロキシメチル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ７−アミノ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ７−（アミノメチル）−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ７−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ６−（２−ヒドロキシプロピル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ６−（２−ヒドロキシエチル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ６−アセチル−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ６−アセチル−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
    ６−アセチル−１−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ６−アセチル−４−［（１−メチル−６−オキソ−ピリミジン−５−イル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
    ４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルボン酸メチル；
    １−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルボン酸メチル；
    ４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルバルデヒド；
    １−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルバルデヒド；
    １−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６−メチルスルホニル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６−メチルスルホニル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン；
    ６−エチル−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ６−イソプロピル−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン；
    Ｎ−メチル−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−メチル−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−６−カルボキサミド；
    ２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル］−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］フタラジン−１−オン；
    ４−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン；
    ７−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
    ６−ヒドロキシ−４−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−オン；
    １−［［１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［［２−オキソ−１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［［１−［２−（オキセタン−３−イルアミノ）エチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［［１−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］−６−オキソ−ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ｔｒａｎｓ−１−［［１−［（５−アミノ−１，３−ジオキサン−２−イル）メチル］−２−オキソ−３−ピリジル］アミノ］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    １−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−３−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    ３−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル）アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−４−オン；
    Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−５−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−５−［［４−オキソ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−イル］アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ４−［［１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］アミノ］−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−１−オン
    より選択される、請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
  39. 式（ＩＶ）の化合物のパラジウム媒介性アミノ化反応を含んでなる、請求項１〜３８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩の製造方法。
    Figure 2019519588
  40. 式（ＶＩＩ）の化合物のパラジウム媒介性アミノ化反応を含んでなる、請求項１〜３８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩の製造方法。
    Figure 2019519588
  41. 請求項３９又は請求項４０の方法によって入手可能な請求項１〜３８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に入手可能な塩。
  42. 請求項１〜３８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に入手可能な塩と少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物。
  43. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜３８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に入手可能な塩。
  44. ウイルス性疾患の治療又は予防に使用のための、請求項１〜３８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に入手可能な塩。
  45. ウイルス性疾患の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜３８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に入手可能な塩をヒト又は動物へ投与することを含む、前記方法。
  46. 請求項１〜３８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に入手可能な塩の、ウイルス性疾患の治療又は予防への使用。
  47. 請求項１〜３８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に入手可能な塩の、ウイルス性疾患の治療又は予防に有用な医薬品の製造への使用。
  48. 本明細書の上記に記載されるような本発明。
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