MX2007015678A - Antagonistas y agonistas de piperazina-piperidina del receptor 5-ht-1a. - Google Patents

Antagonistas y agonistas de piperazina-piperidina del receptor 5-ht-1a.

Info

Publication number
MX2007015678A
MX2007015678A MX2007015678A MX2007015678A MX2007015678A MX 2007015678 A MX2007015678 A MX 2007015678A MX 2007015678 A MX2007015678 A MX 2007015678A MX 2007015678 A MX2007015678 A MX 2007015678A MX 2007015678 A MX2007015678 A MX 2007015678A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
halogen
compound
formula
independently
Prior art date
Application number
MX2007015678A
Other languages
English (en)
Inventor
Annmarie Louise Sabb
Wayne Everett Childers
Magda Asselin
George Theodore Grosu
Lisa Marie Havran
Zhongui Shen
James Jacob Bicksler
Dan Chaekoo Chong
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of MX2007015678A publication Critical patent/MX2007015678A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

La presente invencion se relaciona con compuestos de piperazina-piperidina novedosos. Los compuestos son utiles como agentes de enlace a 5-HT1A, particularmente como antagonistas y agonistas del receptor 5-HT1A. Estos compuestos son utiles para tratar desordenes del sistema nervioso central, tales como desordenes de cognicion, desordenes de ansiedad, depresion y disfuncion sexual.

Description

ANTAGONISTAS Y AGONISTAS DE PIPERAZINA- IPERXDINA DEL RECEPTOR 5-HT-1A CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos novedosos de piperazina-piperidina. Los compuestos son útiles como agentes de enlace de 5-HTi?, particularmente como antagonistas y agonistas del receptor de 5-HT?A. Estos compuestos son útiles para tratar desórdenes del sistema nervioso central, tales como desórdenes de cognición, desórdenes de ansiedad y depresión. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Ciertos derivados de N-aril-piperazina poseen actividad farmacéutica. En particular, ciertos derivados de N-aril-piperazina actúan en el sistema nervioso central (CNS por sus siglas en inglés) por enlazar a receptores 5-HT. En pruebas farmacológicas, se ha demostrado que ciertos derivados de N-aril-piperazinas enlazan a los receptores del tipo 5-HT?A. Muchos de los derivados de N-aril-piperazina exhiben actividad como antagonistas de 5-HT?A. Ver, por ejemplo, W.C. Childers, et al, J. Med. Chem., 48: 3467-3470 (2005), Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica No. 6,465,482, 6,127,357, 6,469,007 y 6,586,436 y la Publicación del PCT No. WO. 97/03982, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente para referencia. Los compuestos farmacéuticos que interactúan con el REF.: 188544 receptor 5-HT?A son útiles para tratar una amplia variedad de desórdenes del sistema nervioso central, tales como desórdenes de cognición, desórdenes de ansiedad y depresión. La presente invención se dirige a antagonistas y agonistas de 5-HTIA novedosos, los cuales pueden ser útiles para estos y otros usos. SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula (I) : y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde Rlf R2, R3, R4, R5, Re, R , Rs, Rg, Rio, Ru, R12, R13, R14, R15 y i6, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, haloalquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, "N(R25)2, C(O), -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H, alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, haloalquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula (I'): r y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde Rx, R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8, Rg, Rio, R11, R?2, R13, R14, R15 y Ri6, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON (R25) 2 , o -CON ( R25) 2; a y son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H, o alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, y en donde n es un entero de 1 a 2. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula (I"): y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, En donde Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R?, Rs, Rg, Rio, Rn, R12, R?3, R?4, R15 y Ríe, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -C02R25, - NR25CO2R25 , -NR25COR25 , -NR25CON ( R25 ) 2 , o -CON ( R25 ) 2 ; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H, alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6 y en donde el grupo de piperidina puede ser unido al anillo el cual contiene el átomo no hetero de la quinolina a través de las posiciones R7, R7 ', R8 o R9. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula (I"a) : y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, Rio, Ru, R12, R13, R14, Ris y Ri6, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C -C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OSO2R25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -C02R25, " NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON (R25) 2, o -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H, alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula (II) (H) y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde R , R5, R?5, Ríe, R17, Ris, y R19 son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Ce, haloalquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25C0N(R25)2, o -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; R25 es -H, alquilo de Ci-Cß lineal o ramificado, haloalquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6 y R4 y R5 no pueden ser ambos hidrógeno. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula (III) (IH) y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde R99, se selecciona de: y en donde R7, Rs, R9, Rio, R11, R12, R13, R?4, R15, Ríe, R20, R21, R22, R22, R23, R? , R26, R27, R2S, R2g y R30, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Ce, haloalquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OSO2R25, "SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, ~C02R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; R25 es -H, alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2_C6. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula (IV): Y sales aceptables farmacéuticamente de las mismas, en donde X es CR25, N, O o S; Y es CR25, NR25, O o S; con la afección de que cuando X es CR25, Y no es N; R13, R14, R15, Ríe, R31, R32, R33, R34, R35, 36, R37, R38, y R39, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -C02R25, -NR25CO2R25, " NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; R25 es -H, alquilo de Ci-Cß lineal o ramificado, haloalquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6. En otro aspecto, los compuestos y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de las Fórmulas (I), (I'), (I"), (I"a), (II), (III) y (IV) son también útiles cuando se formulan como composiciones farmacéuticas. Estas composiciones farmacéuticas comprenden compuestos y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de las fórmulas (I), (I'), (I"), (II), (III) y (IV) y un portador aceptable farmacéuticamente. En otro aspecto, los compuestos y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de las Fórmulas (I), (I'), (I"), (I"a), (II), (III) y (IV) son también útiles como agonistas y antagonistas del receptor de 5-HT?A. En otro aspecto, las composiciones farmacéuticas las cuales comprenden uno o más compuestos y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de las Fórmulas (I), (I'), (I"), (I"a), (II), (III) y (IV) son también útiles como agonistas y antagonistas del receptor 5-HT?A. En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar un desorden relacionado con 5-HT?A, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo de uno o más de los compuestos o sales aceptables farmacéuticamente de compuestos de las Fórmulas (I), (I'), (I"), (I"a), (II), (III) y (IV) en una cantidad efectiva terapéuticamente para tratar el desorden relacionado con 5-HT?A. En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar un desorden relacionado con 5-HT?A, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una formulación farmacéutica la cual comprende uno o más de los compuestos o sales aceptables farmacéuticamente de las Fórmulas (I), (I'), (I"), (I"a), (II), (III) y (IV) en una cantidad efectiva terapéuticamente para tratar un desorden relacionado con 5-HT?A. En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar un desorden relacionado con cognición, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo uno o más de los compuestos o sales aceptables farmacéuticamente de las Fórmulas (I), (I'), (I"), (I"a) , (II), (III) y (IV) en una cantidad efectiva terapéuticamente para tratar un desorden relacionado con cognición. En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar un desorden relacionado con cognición, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una formulación farmacéutica la cual comprende uno o más de los compuestos o sales aceptables farmacéuticamente de compuestos de las Fórmulas (I), (I'), (I"), (I"a), (II), (III) y (IV) en una cantidad efectiva para tratar un desorden relacionado con cognición. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar un desorden relacionado con ansiedad, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo uno o más de los compuestos o sales aceptables farmacéuticamente del compuesto de las Fórmulas (I), (I'), (I"), (I"a), (II), (III) y (IV) en una cantidad efectiva para tratar un desorden relacionado con ansiedad. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar un desorden relacionado, el cual comprende administrar al paciente en necesidad del mismo una formulación farmacéutica la cual comprende uno o más de los compuestos o sales aceptables farmacéuticamente del compuesto de las Fórmulas (I), (I'), (I"), (I"a) , (II), (III) y (IV) en una cantidad efectiva para tratar un desorden relacionado con ansiedad. En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar la enfermedad de Alzheimer a un paciente en necesidad del mismo. El método incluye administrar al paciente una cantidad efectiva del compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (i), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (I"a) , Fórmula (II), Fórmula (III) o Fórmula (IV) . En una modalidad, el método incluye administrar al paciente una composición farmacéutica la cual comprende uno o más de los compuestos o sales aceptables farmacéuticamente de compuestos de las Fórmulas (I), (I'), (I"), (I"a), (II), (III) y (IV) en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad de Alzheimer. En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar daño cognoscitivo suave (MCI, por sus siglas en inglés) a un paciente en necesidad del mismo. El método incluye administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (I"a), Fórmula (II), Fórmula (III) o Fórmula (IV). En una modalidad, el método incluye administrar al paciente una composición farmacéutica la cual comprende uno o más de los compuestos o sales aceptables farmacéuticamente de compuestos de las Fórmulas (I), (I'), (I"), (I"a) , (II), (III) y (IV) en una cantidad efectiva para tratar el daño cognoscitivo suave. En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar la depresión de un paciente en necesidad del mismo. El método incluye administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (I"a), Fórmula (II), Fórmula (III) o Fórmula (IV). En una modalidad, el método incluye administrar al paciente una composición farmacéutica la cual comprende uno o más de los compuestos o sales aceptables farmacéuticamente de compuestos de las Fórmulas (I), (I'), (I"), (I"a), (II), (III) y (IV) en una cantidad efectiva para tratar la depresión. En un aspecto, los métodos de tratamiento de la invención incluyen administrar un segundo agente terapéutico. En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar disfunción sexual asociada con tratamiento de fármaco en un paciente en necesidad del mismo. El método incluye administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (I"a), Fórmula (II), Fórmula (III) o Fórmula (IV). En una modalidad, el método incluye administrar al paciente una composición farmacéutica la cual comprende uno o más de los compuestos o sales aceptables farmacéuticamente de compuestos de las Fórmulas (I), (I'), (I"), (I"a), (II), (III) y (IV) en una cantidad efectiva para tratar la disfunción sexual. En un aspecto, la invención proporciona métodos para mejorar la función sexual en un paciente en necesidad del mismo, el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (i), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (I"a) , Fórmula (II), Fórmula (III) o Fórmula (IV) . En una modalidad, el método incluye administrar al paciente una composición farmacéutica la cual comprende uno o más de los compuestos o sales aceptables farmacéuticamente de compuestos de las Fórmulas (I), (I'), (I"), (I"a), (II), (III) y (IV) en una cantidad efectiva para mejorar la función sexual. En un aspecto, la invención proporciona métodos para sintetizar los compuestos y sales aceptables farmacéuticamente de compuestos de las Fórmulas (I), (I'), (I"), (I"a), (II), (III) y (IV) . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos y sales aceptables farmacéuticamente de compuestos de las Fórmulas (I), (I'), (I"), (I"a), (II), (III) y (IV) hechos por procesos particulares. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El término "alquilo de C?-C6" como se usa en la presente se refiere a un hidrocarburo saturado, lineal o ramificado el cual tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo de C?-C6 representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, y neohexilo. En una modalidad, el grupo alquilo de C?-C6 es opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, -N3, -N02, -CN, -OR J -SR', S02R J -S02N(R')2, -N(R')2, -COR', -C02R', -NR'C02R', -NR'COR J -NR'CONR'o -CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo de C?-C6 no substituido. El término "alquenilo de C2-Ce" como se usa en la presente se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado el cual tiene de 2 a 6 átomos de carbono y el cual tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono. En una modalidad, el alquenilo de C2-C6 tiene uno o dos dobles enlaces. La porción de alquenilo de C2-C6 puede existir en la conformación E o Z y los compuestos de la presente invención incluyen ambas conformaciones. En una modalidad, el grupo alquenilo de C2-C6 es opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, -N3, -N02, -CN, -OR J -SR', -S02R', S02N(R')2, -N(R')2, -COR', -C02R', -NR'C02R', -NR'COR', -NR'CONR'o -CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo de C?-C6 no substituido. El término "alquinilo de C2-C6 como se usa en la presente se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado el cual tiene de 2 a 6 átomos de carbono y el cual tiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono. En una modalidad, el grupo alquenilo de C2~C6 es opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, -N3, -NO2, -CN, -OR', -SR', -S02R', -S02N(R')2, -N(R') , -COR', -C02R' , -NR'C0R', -NR'COR', -NR'CONR'o -CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-Cß no substituido. "Haloalquenilo de Ci-Cß" se refiere a un grupo alquilo de Ci-Cß, como se define anteriormente, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo de Ci-Cß se ha reemplazado con -F, -Cl, -Br o -I. Los ejemplos representativos de un grupo alquílalo incluyen, pero no se limitan a, -CH2F, -CC13, -CF3, -CH2C1, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2C1, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2I , CH2CH2CH2CH2CH2Br, CH2CH2CH2CH2CH2I, CH2CH (Br) CH3, CH2CH2(C1)CH2CH3, -CH (F) CH2CH3, -C (CH3) 2 (CH2C1) , CH2CH2CH2CH2CH2CH2Br, y -CH2CH2CH2CH2CH2CH2I . El término "administrador", "administrar" o "administración", como se usan en la presente se refieren a ya sea administrar directamente un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto o una composición a un animal, o administrar un derivado o análogo del profármaco del compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto o composición al animal, lo cual puede formar una cantidad equivalente del compuesto activo dentro del cuerpo del animal. El término "animal" como se usa en la presente incluyen, sin limitación, un humano, un ratón, rata, cobayo, perro, gato, caballo, vacas, cerdos, monos, chimpancés, baboon, o rhesus. En una modalidad, el animal es un mamífero. En otra modalidad, el animal es un humano.
El término "arilo" como se usa en la presente se refiere a una especie aromático la cual contiene 1 a 3 anillos aromáticos, ya sea fusionado o enlazado. En una modalidad, el grupo arilo es opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes grupos: -V-halógeno, -V-N3, -V-N02, -V-CN, -V-OR', -V-SR J -V-S02R', -V-S02N (R' ) 2, -V-N(R')2, -V-COR', -V-C02R J -V-NR ' C02R J -V-NR'COR', -V-NR'CONR', o -V-CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo de C?-C6 no substituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o un alquilo de Ci-Cß- El término "condiciones efectivas para" como se usa en la presente se refiere a condiciones de reacción sintéticas las cuales serán aparentes para aquellos expertos en la técnica de química orgánica sintética. El término "grupo cíclico" como se usa en la presente incluye un grupo cicloalquilo y un grupo heterocíclico. Cualquier posición del anillo adecuado del grupo cíclico puede ser enlazado covalentemente a la estructura química definida. En una modalidad, el grupo cíclico es opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes grupos: V-halógeno, -V-N3, -V-N02, -V-CN, -V-OR', -V-SR J -V-S02R', -V-S02N(R')2, -V-N(R')2, -V-COR', -V-C02R', -V-NR'C02R', -V-NR'COR', -V-NR'CONR', o -V-C0N(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-Ce no substituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o un alquilo de Ci-Ce- El término "grupo cicloalquilo" como se usa en la presente se refiere a un anillo de carbono parcialmente insaturado o saturado de tres a siete miembros. Cualquier posición del anillo adecuada del grupo cicloalquilo puede ser enlazada covalentemente a la estructura química definida. Los grupos cicloalquilo de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobpropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. En una modalidad, el grupo cicloalquilo es opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes grupos: V-halógeno, -V-N3, -V-N02, -V-CN, -V-OR', -V-SR', -V-S02R', -V-S02N(R' )2, -V-N(R')2, -V-COR', -V-C02R', -V-NR'C02R', -V-NR'COR', -V-NR'CONR', o -V-CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-Cß no substituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o un alquilo de Ci-Ce. El término "cantidad efectiva" como se usa en la presente se refiere a un cantidad de un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto que, cuando se administra a un animal, es efectivo para prevenir, o por lo menos parcialmente mejorar, o curar, una afección a partir de la cual el animal sufre o se sospecha que sufre. El término "halógeno" como se usa en la presente se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "grupo heterocíclico" como se usa en la presente se refiere a un grupo cicloalquilo saturado, parcialmente saturado o insaturado de tres a siete miembros en el cual uno a cuatro de los átomos de carbono del anillo han sido reemplazados independientemente con un átomo N, 0 o S. Cualquier posición del anillo adecuada del grupo heterocíclico puede ser enlazado covalentemente a la estructura química definida. Los grupos heterocíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, aziridinilo, furanilo, furazanilo, homopiperazinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, triazinilo, y triazolilo. En una modalidad, el grupo heterocíclico es opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes grupos: V-halógeno, -V-N3, -V-N02, -V-CN, -V-OR J -V-SR J -V-S02R', -V-S02N(R' )2, -V-N(R')2, -V-COR J -V-C02R', -V-NR'C02R', -V-NR'COR', -V-NR'CONR', o -V-CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-Cß no substituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o un alquilo de Ci-Cß. El término "aislado o purificado" como se usa en la presente se refiere a separar a partir de otros componentes de una mezcla de reacción o una fuente natural. En ciertas modalidades, el aislado contiene por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 55%, por lo menos aproximadamente 60, por lo menos aproximadamente 65%, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 85%, por lo menos aproximadamente 90%, por lo menos aproximadamente 95%, o por lo menos aproximadamente 98% del compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto en peso del aislado. El término "sal aceptable farmacéuticamente", como se usa en la presente, se refiere a sales derivadas a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos de un compuesto de la presente invención. Sales de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, clorhidrato, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, alcanforsulfonato, naftalensulfonato, propionato, succinato, fumarato, maleato, malonato, mandelato, malato, ftalato y pamoato. El término "sal aceptable farmacéuticamente" como se usa en la presente se refiere también a una sal de un compuesto de la presente invención la cual tiene un grupo funcional ácido, tal como un grupo ácido carboxílico funcional, y una base. Las bases de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de metales alcalinos incluyendo hidróxidos de sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalino férreos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amoniaco, aminas orgánicas tales como mono-, di- o trialquilaminas no substituidas o hidroxilo substituidas, diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metilo, N-etilamina; dietilamina; trietilamina, mono-, bis-, o tris- (2-OH-alquilamina de C?-C6) , tales como N, N-dimetil-N- (2-hidroxietil) amina o tri- (2-hidroxietil) amina; N-metilD-glucamina; morfolina; tiomorfolina; piperidina; pirrolidina; y aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares. El término "sal aceptable farmacéuticamente" también incluye hidratos de un compuesto de la presente invención. El término "fenilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo fenilo substituido o no substituido. En una modalidad, el grupo fenilo es opcionalmente substituido con uno o más de los siguientes grupos: V-halógeno, -V-N3, -V-N02, -V-CN, -V-OR', -V-SR', -V-S02R', -V-S02N (R' ) 2f -V- N(R')2, -V-COR', -V-C02R', -V-NR ' C02R J -V-NR'COR', -V-NR ' CONR J o -V-CON(R')2, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-Cß no substituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o un alquilo de C?-C6. El término "substancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente" como se usa en la presente significa que el compuesto no contiene más de aproximadamente 10% en peso de su enantiómero opuesto correspondiente. En otras modalidades, el compuesto que es substancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente no contiene más de aproximadamente 5%, no más de aproximadamente 1%, no más de aproximadamente 0.5%, o no más de aproximadamente 0.1% en peso de sus enantiómeros opuestos correspondientes. Un enantiómero que es substancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente incluye un compuesto que ha sido aislado y purificado o ha sido preparado substancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente. El término "desorden relacionado con 5-HT?A" como se usa en la presente se refiere a una afección la cual es mediada a través del receptor 5-HT?A. En algunas modalidades, un desorden relacionado con 5-HT?A es una afección para la cual puede ser benéfico evitar la activación del receptor 5-HTiA. En otras modalidades, un desorden relacionado con a 5- HT?A es una afección para la cual puede ser benéfico activar el receptor de 5-HT?A. En una modalidad, un desorden relacionado con 5-HT?A afecta el sistema nervioso central (es decir, un desorden relacionado conl SNC) . Ejemplos relacionados a 5-HT?A incluyen, sin limitación, depresión, desórdenes depresivos episódicos sencillos o principales recurrentes, desórdenes distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertado en la madrugada o retardo psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo apetito incrementado, hipersomnio, agitación psicomotor o irritabilidad, desorden afectivo por estación, depresión pediátrica, depresión inducida por abuso infantil y depresión post-parto; desórdenes bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, desorden bipolar I, desorden bipolar II o depresión maníaca, por ejemplo, desorden bipolar I, desorden bipolar II y desorden ciclotímico; desorden de la conducta; desorden del comportamiento alterativo; desórdenes de atención y aprendizaje tales como desorden de hiperactividad con déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés) y dislexia; perturbaciones del comportamiento asociadas con retardo mental, desorden autístico, desorden del desarrollo pervasivo y desorden de conducta; desordenes de ansiedad tales como desorden de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de desorden de pánico, fobias específicas, por ejemplo fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social, desorden obsesivo compulsivo, desordenes del estrés incluyendo desorden de estrés post-traumático y desorden de estrés agudo, y desórdenes de ansiedad generalizada; desorden de personalidad al límite; esquizofrenia y otros desordenes psicóticos, por ejemplo, desordenes de esquizofrenia, desordenes esquizoafectivos, desordenes de desilusión, desordenes psicóticos breves, desordenes psicóticos compartidos, desordenes psicóticos con desilusiones o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, desórdenes de humor psicótico tales como desórdenes depresivos principales severos; desórdenes de humor asociados con desórdenes psicóticos tales como manias agudas y depresión asociada con desorden bipolar; desórdenes del humor asociados con esquizofrenia, desorden psicótico inducido por substancia, desorden psicótico compartido y desorden psicótico debido a una afección médica general; delirio, demencia y amnesia y otros desordenes cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD, por sus siglas en inglés) , enfermedad de Huntington (HD, por sus siglas en inglés) , enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo de Alzheimer, daño cognitivo suave (MCI, por sus siglas en inglés), pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debido a la enfermedad del VIH, trauma de la cabeza, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de dic, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debido a múltiples etiologías; déficits cognitivos asociados con condiciones neurológicas incluyendo, por ejemplo, enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD) , enfermedad de Alzheimer; desordenes del movimiento tales como aquinesias, disquinesias, incluyendo disquinesias aproxímales familiares, espasticitis, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, PALSYS y síndrome rígido aquinécico; desordenes del movimiento extrapiramidal tales como desórdenes de movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida neuroléptica, disquinesia tardía inducida neuroléptica y tremor postural inducido por medicamento; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias en, o adicciones al, alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina, o fenobarbitol) ; adicciones del comportamiento tales como adicción a garito; y desordenes oculares tales como glaucoma y renitopatía isquémica; disfunción sexual asociada con tratamiento de fármacos (por ejemplo, disfunción sexual asociada con SSRI). Un ejemplo no limitante de un desorden relacionado con 5-HTiA es un desorden relacionado con cognición (por ej emplo, disfunción cognitiva ) . Desordenes relacionados a cognición de ej emplo incluyen, sin limitación, daño cognitivo suave (MCI ) , demencia , delirio , desorden amnésico, enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, desordenes de la memoria los cuales incluyen déficits de la memoria asociados con depresión, demencia senil , demencia de enfermedad de Alzheimer, déficits cognitivos o disfunción cognitiva asociada con condiciones neurológicas incluyendo, por ejemplo, enfermedad de Parkinson (PD) , enfermedad de Huntington (HD) , enfermedad de Alzheimer, depresión y esquizofrenia (y otros desordenes tales como paranoia y enfermedad manodepresiva) ; disfunción cognitiva en esquizofrenia, desordenes de la atención y aprendizaje tales como desorden de déficit de atención (por ejemplo, desorden de hiperactividad de déficit de atención (ADHD) ) y dislexia, disfunción cognitiva asociada con desordenes del desarrollo tales como síndrome de Down y síndrome Fragüe X, pérdida de función ejecutiva, pérdida de información aprendida, demencia vascular, esquizofrenia, declinación cognitiva, desorden neurodegenerativo y otras demencias, por ejemplo, debido a la enfermedad de VIH, trauma de cabeza, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, o debido a múltiples etiologías. Los desórdenes relacionados a cognición también incluyen, sin limitación , disfunción cognitiva asociada con MCI y demencias tales Cuerpos de Lewi , demencias vasculares y post-infarto . La disfunción cognitiva asociada con procedimientos quirúrgicos , daño o infarto cerebral traumático pueden también ser tratados de acuerdo con la presente invención . Otro ej emplo no limitante de un desorden relacionado con 5-HT?A es un desorden relacionado con ansiedad . Desordenes relacionados a ansiedad incluyen, sin limitación, desorden de ansiedad generalizado, desorden de déficit de atención, desorden de hiperactividad de déficit de atención, desorden compulsivo obsesivo, adicción a substancias, extracción a partir de drogas, adicción a alcohol o nicotina, desorden de pánico, ataques de pánico, desordenes de estrés post-traumático, desorden disfórico premenstrual, desorden de ansiedad social, desordenes de la comida tales como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, sonrojado vasomotor y fobias, incluyendo fobias sociales, agorafobia y fobias específicas. La adicción a substancias incluye, sin limitación, adicción a drogas, alcohol o nicotina. Compuestos de la Invención En una modalidad, la presente invención se dirige a compuestos de la Fórmula ( I ) : (D y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, Rio, R11, R12, R13, R14, R15 y íe, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(0), -COR25, -C02R25, -NR25C02R2 , -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H, alquilo de Ci-Cß lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6- En una modalidad, Ri es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3. En otra modalidad Ri es -H, alquilo de Ci- Ce, -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R?3, R14, R15 y R?6 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25 o halógeno. En una modalidad adicional Ri es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, R14, R15 y i6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 o halógeno y R7, R8, R9, Rio, R11 y Ri2 son cada uno hidrógeno. En aún otra modalidad, Ri es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, Ri4, R15 y Rie es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 ° halógeno y R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, R9, Rio, R11 y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri es -H, alquilo de C?~ C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, Rg, Rio, R11, R12, R13, Ri4, R15 y Ri6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, o -CF3. En otra modalidad R4 es -H, alquilo de C?~ e, -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R?3, R?4, R15 y Ríe es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25 o halógeno. En una modalidad adicional R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R?3, R14, R15 y Ríe es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 o halógeno y R7, R8, Rg, Rio, R11 y R12 son cada uno hidrógeno. En aún otra modalidad, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R?3, R14, R15 y Rie es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 o halógeno y R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8, Rg, Rio, R11 y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de C?~ C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, Rg, Rio, R11, R12, R13, R14, R15 y Ri6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, o -CF3. En otra modalidad R5 es -H, alquilo de C?~ e, -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R?3, Ri4, R15 y Rie es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 o halógeno. En una modalidad adicional R5 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR-25, halógeno, o -CF3; uno de R?3, R? , R15 y Ri6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 o halógeno y R7, R8, Rg, Rio, R11 y R12 son cada uno hidrógeno. En aún otra modalidad, R5 es -H, alquilo de C?~C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R?3, R?4, R15 y Ri6 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25 o halógeno y Ri, R2, R3, R , R5, Re, R7, Rs, Rg, Rio, Ru y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y Rl f R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, Rg, Rio, R11, R12, R13, R14, R15 y Ríe son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, uno de Ri3, R?4, R?5 y Ri6 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3 o -OR25; R5 es -H, alquilo de Ci-Ce, halógeno, -OR25 o -CF3 y los grupos R restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R8 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN. En otra modalidad R8 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Rlf R2, R3, R4, R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s halógeno o -CF3. Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional, R8 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R , R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; uno de R?3, Ri4, R15, y R16 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s o halógeno, y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R8 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN y uno de R4 o R5 es H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, o -CF3 y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad R8 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y todos los otros grupos R restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad R8 es -H, alquilo de C?~ C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri3, R?4, R15, y Ri6 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25 o halógeno y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R9 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad Rg es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 halógeno o -CF3. Ra y R son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional, Rg es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R4, R5 y Re es -H, alquilo de Ci-Cß, -0R2s, halógeno o -CF3; uno de Ri3, Ri , Ri , y R?6 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25 o halógeno, y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rg es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN y uno de R4 o R5 es H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad R9 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y todos los otros grupos R restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad Rg es -H, alquilo de Ci-c6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de R?3, R?4, R15, y Ri6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 o halógeno y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R7 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN . En otra modalidad R7 es -H, alquilo de Ci-Cß, o halógeno. En una modalidad, R7 es alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 halógeno o -CF3; y Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional, R7 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R4, R5 y Re es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3 y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rio es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -N0 o -CN . En otra modalidad Rio es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3. En una modalidad, Rio es -H, -CH3, -OCH3, -F o -CF3. En una modalidad Ri0 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 halógeno o -CF3. Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rio es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Rx, R2, R4, R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rn es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN . En otra modalidad Rn es -H, alquilo de Ci-Ce, halógeno o -CF3. En una modalidad, Rn es -CH3, -F o -CF3. En una modalidad Rn es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, o -N02. En una modalidad Rn es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 halógeno o -CF3; y Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rp es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R , R5 y Re es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno.
En una modalidad, Ri2 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad R?2 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno o -CF3. En una modalidad, R?2 es -CH3, -F o -CF3. En una modalidad, Ri2 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, o -N02. En una modalidad, R12 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R , R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 halógeno o -CF3. Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R12 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R4, R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, -0R25, halógeno o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -0R25, halógeno, -CF3, y uno de R7, R8, Rg, Rio, Rn y R12 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN . En otra modalidad R5 es -H, alquilo de C?-C6, OR25, halógeno o -CF3 y uno de R7, R8, Rg, Rio, Rn y R12 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N0 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y Rg es-H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R5 es -OR25 y uno de R7, R8, R9, Rio, R11 y R12 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN. En una modalidad R5 es -OR25 y Rg es halógeno. En una modalidad, R5 es -OR25 y Rg es halógeno y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional R5 es H, alquilo de Ci-Ce, ~OR25, halógeno, o CF3; uno de R7, R8, Rg, Rio, n y R12 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de R?3, R14, R15 y Ríe es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25 o halógeno; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional, R5 es H, alquilo de C?~ C6, -OR25, halógeno, o CF3; dos de R7, R8, R9, Rio, Rn y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri3, RX4, R15 y Ríe es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 o halógeno; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional R5 es H, alquilo de Ci-C6, -OR25, halógeno, o CF3; tres de R , R8, R9, Rio, Rn y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri3, Ri4, R15 y Ríe es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 o halógeno; y cada grupo R restante es hidrógeno . En una modalidad R5 es H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o CF3; R9 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y dos de Rio, Ru y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN. En otra modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3; Rg es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; dos de Rio, Rn y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, -OR5, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -OR25; Rg es -halógeno; dos de Rio, R11 y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -C; y cada R restante es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -OCH3; R9 es halógeno; dos de Rio, Ru y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN y cada grupo R restante es hidrógeno. En algunas modalidades R5 es H, alquilo de Ci-Cß, - OR25, halógeno, o CF3; R9 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; Rio y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; Rg es -H, alquilo de C?~C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; Rio y Rn, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, o -CF3; Rg es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, -halógeno, -CF3, -N02 o -CN; Rn y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y cada R restante es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es H o -OR25; Rg es -H o halógeno; Rio y R12, son cada uno independientemente -H, halógeno, o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R7, R8, R9, Rio, R11 y R12 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN. En otra modalidad, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R7, R8, Rg, Rio, Rn y R12 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2-5, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional, R4 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R7, R8, Rg, Rio, R11 y Ri2 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN, uno de Ri3, R?4, R15 y Rie es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, o halógeno y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, uno de R?3, R14, R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3 o -OR25. En una modalidad, Rx, R2, R3, Re, R7, Rs, Rg, Rio, Rn, R12, R13, R14, Ri5, y R?e son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R, Rg, R?o, Rxx y R?2 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rlf R2, R3, R4, R7, Rs, Rio, R11 y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rx, R2, R3, R4, R7, R8, Rg, Rxx y R?2 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rx, R2, R3, R , R , R8, R9, R?o y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rx, R2, R3, R4, R , R8, Rg, R?o y R11 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rl R2, R3, R , R7, R8 y Ru son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rl f R2, R3, R4, R7, R8, R9 y Ru son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rg y R?2 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri3, Ri4, R?5, y R?6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R3, R6, R7, Rs, Rg, R12, R13, R? , R15 y R16 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, Re, R7, R8 y R11 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R , Re, R7, Rs, R11, R13, R14, R15 y R16 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rx, R2, R3, R4, Re, R7, Rs, Rio, R11, R12, R13, R14, R15 y íe son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rx, R , R3, R , Re, R7, Rs, Rg, Rio, R11, y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rlf R2, R3, R4, Re, R7, R8, R9, R?o, R11, R12, R13, R14, R15 y Riß son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rx es -H, -CF3 o alquilo de C?-C6; R4 y R5 son cada uno H, halógeno, -OR25, o -CF3; R7, R8, R9, Rio, R11 y R12 son cada uno -H, halógeno, alquilo, -OR25, -CF3 o -N02; y R?6 es -H o -CH3.
En una modalidad, cualquiera de Ri, R2, R3, R4, R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; y cualquiera de R7, R8, Rg, Rio, R11 y R12 es H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3 -N02 o CN . En una modalidad, cualquiera de Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y cualesquiera dos de R7, R8, R9, Rio, R11 y R12 son cada uno independientemente H, alquilo de C?~C6, -OR25, halógeno o -CF3. En una modalidad, cualquiera de Ri, R2, R3, R , R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y cualesquiera tres de R7, R8, R9, Rio, Rp y R?2 son cada uno independientemente H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3. En una modalidad, cualquiera de Rx, R2, R3, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, ~OR2s, halógeno, o CF3; y cualquiera de Ri3, R?4, R15, y Rie es H, alquilo de Ci-Cß, -OR2s, halógeno o -CF3. En una modalidad, cualquiera de R7, R8, Rg, Rio, n y R12 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y cualquiera de R?3, Ri4, R15, y Rie es H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3 y cualquiera de Ri3, R?4, R15 y Rie es -H, alquilo de C?~C6, -OR25, halógeno, o -CF3; y cualquiera de R7, Rs, Rg, Rio, R11 y R12 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN.
En una modalidad, R4 es -OR25, Rg es halógeno; cualquiera de R?3, R14, R15 y Rie es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, o -CF3; y cualquiera de R7, R8, Rg, Rio, Rn y R12 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. en donde cualesquiera dos de R7, R8, R9, Rio, R11 y R12 pueden estar ya sea en el mismo anillo de la quinolina o en anillos diferentes . En una modalidad, R5 es H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, o -CF3 y cualquiera de R?3, R?4, Ris y Ríe es -H, alquilo de d-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; y cualquiera de R7, R8, R9, Rio, Rn y R?2 es H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3. En una modalidad, R5 es -OR25, cualquiera de R?3, R?4, R15 y Rie es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25 halógeno o -CF3; y cualquiera de R7, R8, R9, Rio, R11 y R12 es H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3. -N02 o -CN. En una modalidad, R5 es H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, o -CF3 y cualquiera de Ri3, Ri4, R?5 y R?6 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, o -CF3; y cualesquiera dos de R7, R8, Rg, Rio, Rn y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3, -N02 o -CN; en donde cualesquiera dos de R7, R8, Rg, Rio, Rn y R?2 pueden estar ya sea en el mismo anillo de la quinolina o en anillos diferentes . En una modalidad, R5 es -OR25, Rg es halógeno, cualquiera de Ri3, Ri4, Ri5 y R?6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; y cualquiera dos de R7, R8, Rg, Rio, Ru y R12 son cada uno independientemente -OR25, halógeno o -CF3; en donde cualesquiera dos de R , R8, Rg, Rio, Ru y R12 pueden estar ya sea en el mismo anillo de la quinolina o en diferentes anillos. En una modalidad, Ri es -H, o alquilo de Ci-Ce. R , R8 y Rg son cada uno -H, o halógeno; R4 es -H, halógeno, -OR25, o -CF3; R5 es -H, halógeno, o -OR25; y R3, Re, R7, R12, R13, R14, R15, Ri6, Ra y Rb son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri es -H, o CH3; R2, R8 y R9 son cada uno -H, o F; R4 es -H, F, -OCH3, o -CF3; R5 es -H, -F, o -OCH3; y R3, Re, R7, Rio, R11, R12, R13, R14, R15, Ri6, Ra, y R son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R25 es haloalquilo de C?_ 6. En otra modalidad, R2s es fluoroalquilo de Ci-Cß- En una modalidad, R25 es alquilo de Ci-Ce- En una modalidad, R25 es -CH3. En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) son antagonistas del receptor 5-HTiA. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) son agonistas del receptor 5- HTIA. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula (I'): y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, Rg, Rio, Ru, R12, R13, R14, R15 y Ríe, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; R25 es -H, alquilo de Ci-Cß lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2.Ce; y n es 0, 1, ó 2. En una modalidad, Rx es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, o -CF3. En otra modalidad Ri es -H, alquilo de C?~ C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R?3, R14, R15 y Ríe es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s o halógeno. En una modalidad adicional Ri es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, R14, R15 y Ri6 es -H, alquilo de C?~C6, -OR25 o halógeno y R7, R8, Rg, Rio, R11 y R12 son cada uno hidrógeno. En aún otra modalidad, Rx es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R?3, R?4, R15 y Ríe es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25 o halógeno y R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, Rg, Rio, Ru y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri es -H, alquilo de C?~ C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8, Rg, Rio, Rn, R?2, R13, R14, R15 y Rie son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, o -CF3. En otra modalidad R es -H, alquilo de Ci-C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R?3, R?4, R15 y R?6 es -H, alquilo de C?~C6, -OR25 o halógeno. En una modalidad adicional R4 es -H, alguilo de C -C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R?3, R14, R15 y R16 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25 o halógeno y R7, R8, Rg, Rio, Ru y R12 son cada uno hidrógeno. En aún otra modalidad, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R?3, Ri4, Ri5 y R?6 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25 o halógeno y R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8, Rg, Rio, R11 y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de Ci-C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio, R11, R12, R13, R14, R15 y Rie son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, o -CF3. En otra modalidad R5 es -H, alquilo de C?~ Ce, -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R?3, R14, R15 y R?6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 o halógeno. En una modalidad adicional R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, uno de R?3, R14, R15 y Ríe es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o CF3, y R7, R8, Rg, Rio, Rii y R12 son cada uno hidrógeno. En aún otra modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R?3, R? , R15 y Ri6 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25 o halógeno y Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8, Rg, Rio, R11 y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de C?~ C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y Rlf R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, Rg, Rio, R11, R12, R13, R14, R15 y Rie son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, uno de Ri3, Ri4, R15 y R?6 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3 o -OR25; R5 es -H, alquilo de Ci-Ce, halógeno, -OR25, halógeno o -CF3 y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, o -CF3. Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, Rg, Rio, R11, R12, R13, R14, R15 y Rie son cada uno hidrógeno, y n es 1. En una modalidad, R5 es -H, o -OR25, Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, Rg, Rio, Rn, R12, R13, Ri4, R15 y Rie son cada uno hidrógeno, y n es 1.. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, o CF3; Rl f R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, R9, Rio, R11, R12, R13, Ri4, R15 y Ri6 son cada uno hidrógeno; y n es 2. En una modalidad, R5 es -H, o -OR25; Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8, Rg, Rio, Ru, R12, R13, Ri4, R15 y Ri6 son cada uno hidrógeno y n es 2. En una modalidad, R8 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR2s, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad R8 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3 -N0 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s halógeno o -CF3. Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional, R8 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N0 o -CN; uno de Ri, R2, R4, R5 y Rß es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; uno de Ri3, Ri4, R15, y Rie es -H, alquilo de i-Ce, -OR25 o halógeno, y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R8 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN y uno de R4 o R5 es H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, o -CF3 y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad R8 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y todos los otros grupos R restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad R8 es -H, alquilo de C?~ C6, -0R25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de R?3, R14, R?5, y R16 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 o halógeno y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rg es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad R9 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; uno de Rlr R2, R3, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 halógeno o -CF3. Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional, R9 es -H, alquilo de C-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de R1( R2, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; uno de R13, R14, R?5, y R16 es -H, alquilo de C?-Ce, -OR25 o halógeno, y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rg es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN y uno de R4 o R5 es H, alquilo de C?-Ce, -OR25, halógeno, o -CF3 y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad Rg es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y todos los otros grupos R restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad Rg es -H, alquilo de C?~ C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de R13, R14, R?5, y R16 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 o halógeno y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R7 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN . En otra modalidad R7 es -H, alquilo de C?-C6, o halógeno. En una modalidad, R es alquilo de C -C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de R1( R2, R3, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de Cx-Ce, -OR25 halógeno o -CF3; y Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional, R7 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; uno de Ri, R2, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3 y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rio es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad Rio es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno o -CF3. En una modalidad, Rio es -H, -CH3, -OCH3, -F o -CF3. En una modalidad Rio es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, 5 y Re es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25 halógeno o -CF3. Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rio es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de R1( R2, R , R5 y R es -H, alquilo de C -C8, -OR25, halógeno o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R1X es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN. En otra modalidad, Ru es -H, alquilo de C?-C6, halógeno o -CF3. En una modalidad, Rn es -H, -CH3, -F o -CF3. En una modalidad, Ru es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02, o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25 halógeno o -CF3; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rn es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R?2 es -H, alquilo de C-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN . En otra modalidad, R12 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno o -CF3. En una modalidad, R12 es -H, -CH3, -F o -CF3. En una modalidad, R?2 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02, o -CN; uno de R1( R2, R3, R4, R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 halógeno o -CF3; y Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R?2 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Rx, R2, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, y uno de R7, R8, Rg, R10, Rxx y R?2 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN. En otra modalidad R5 es -H, alquilo de C?-C6, OR2s, halógeno o -CF3 y uno de R7, R8, Rg, Rio, Rn y R12 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y R9 es-H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N0 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional R5 es H, alquilo de C?~ C6, -OR25, halógeno, o CF3; uno de R, R8, Rg, R?0/ Rxx y R2 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; uno de R?3, R14, R15 y Ri6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 o halógeno; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional R5 es H, alquilo de C?~ e, -OR25, halógeno, o CF3; dos de R7, R8, Rg, R?o, Rxx y R?2 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; uno de R13, R?4, R15 y R?6 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25 o halógeno; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional, R5 es H, alquilo de Ci- C , -OR25, halógeno, o CF3; tres de R7, R8, Rg, Rio, Rn y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; uno de Ri3, R?4, Ri5 y R?6 es -H, alquilo de C?~C6, -OR25 o halógeno; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional, R5 es H, alquilo de C?~ C6, -OR25, halógeno, o CF3; R9 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y dos de Rio, Rn y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, -OR2s, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-C6, -OR25, halógeno o -CF3; R9 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; dos de Rio, Rn y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -OR25; Rg es -halógeno; dos de Rio, R11 y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?~ Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -C; y cada R restante es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -H o -OCH3; R9 es halógeno; dos de Rio, Rp y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN y cada grupo R restante es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, o CF3; R9 es -H, alquilo de C?-C6, -0R2s, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; Rio y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de Cx-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno o -CF3; R9 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; Ri0 y Rxx, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-Cd, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, o -CF3; R9 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, -halógeno, -CF3, -N02 o -CN; Rn y R?2, son cada uno independientemente -H, alquilo de Cx-Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y cada R restante es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es H o -OR25; Rg es -H o halógeno; y cada grupo R restante es hidrógeno, en algunas modalidades, R5 es -H o -OR25, Rg es -H o halógeno; R?o y R?2, son cada uno independientemente -H, halógeno, o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R7, R8, R9, Rio, Rn y R12 es -H, alquilo de Ci-Cd, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN . En otra modalidad, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R7, R8, Rg, Rio, R11 y R12 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R7, R8, Rg, Rio, R11 y R12 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN, uno de R?3, R?4, R15 y R?6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, o halógeno y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, uno de R?3, R?4, R?5 y R16 es -H, alquilo de Ci-Cß, halógeno, -CF3 o -OR25. En una modalidad, Rx, R2, R3, R6, R7, R8, Rg, Rio, Rn, R?2, R13, R14, R15, y Rie son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R , Rg, Rio, Rn y Ri2 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, R8, Rio, R11 y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R , R8, R9, Rn y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, R8, Rg, Rio y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, R8, Rg, Rio y Rn son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rlf R2, R3, R4, R7, R8 y R11 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, R8, Rg y Rn son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, Rg y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri3, R?4, R?5, y Ri6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R3, R6, R7, R8, Rg, R12, R13, R14, R15 y R16 son cada uno hidrógeno.
En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, Re, R? , R8, Rp, R?3, R14, R15 y Ri6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, Re, R7, Rd, Rio, R11, R12, R13, R14, R15 y Ri6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, Re, R7, Rs, R9, Rio, R11, y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rx, R2, R3, R4, Re, R7, R8, Rg, Rio, R11, R12, R13, R14, Ris y Rie son cada uno hidrógeno. En una modalidad, cualquiera de Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; y cualquiera de R7, R8, R9, Rio, R11 y ?2 es H, alquilo de C?~Ce, -OR25, halógeno o -CF3 -N02 o CN . En una modalidad, cualquiera de Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y cualesquiera dos de R7, R8, Rg, Rio, Rn y R12 son cada uno independientemente H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3. En una modalidad, cualquiera de Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y cualesquiera tres de R7, R8, R9, Rio, Rn y R12 son cada uno independientemente H, alquilo de C?~C6, -OR25, halógeno o -CF3. En una modalidad, cualquiera de Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o CF ; y cualquiera de Ri3, Ri4, R15, y Rie es H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3. En una modalidad, cualquiera de R , R8, Rg, Rio, R11 y R12 es -H, alquilo de Cx-Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y cualquiera de Ri3, Ri4, R?5, y R?6 es H, alquilo de C?-Ce, -OR25, halógeno o -CF3. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de C?-Cß, -OR25, halógeno, -CF3 y cualquiera de R?3, R?4, R15 y R?6 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, o -CF3; y cualquiera de R7, Rs, R9, Rio, R11 y R12 es -H, alquilo de C?~C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, R4 es -OR25, Rg es halógeno; cualquiera de R?3, R14, R15 y Rie es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; y cualquiera de R7, R8, R9, Rio, Rp y R?2 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN . En donde cualesquiera dos de R7, R8, Rg, R?o, Rxx, R2 pueden estar ya sea en el mismo anillo de la quinolina o en diferentes anillos. En una modalidad, R5 es H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y cualquiera de R13, R14, R15 y R?6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; y cualquiera de R?3, R14, R15, y Ri6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno o -CF3, y cualquiera de R7, R8, R9, R10, Rxx y R12 es H, alquilo de C?~ C6, -OR25, halógeno o -CF3, -N02, o CN . En una modalidad, R5 es H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, o -CF3 y cualquiera de Ri3, R? , R?5 y R?6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; y cualesquiera dos de R7, R8, Rg, R10, R?? y R12 son cada uno independientemente - H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3, N02 o -CN; en donde cualesquiera dos de R7, R8, Rg, Rio, R11 y R12 pueden estar ya sea en el mismo anillo de la quinolina o en anillos diferentes . En una modalidad, Rx es -H, o alquilo de Ci-Ce. R2, R8 y Rg son cada uno -H, o halógeno; R4 es -H, halógeno, -OR25, o -CF3; R5 es -H, halógeno, o -OR2s; y R3, Re, R7, R12, R13, R14, R15, Riß, Ra y Rb son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri es -H, o CH3; R2, R8 y Rg son cada uno -H, o F; R4 es -H, F, -OCH3, o -CF3; R5 es -H, -F, o -OCH3; y R3, R6, R7, Rio, Rn, R?2, Ris, i4, Ris, Ríe, a, y b son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri es -H, CF3 o alquilo de Ci-Ce) ; R4 y R5 son cada uno -H, halógeno, -alquilo, -0R2s, -CF3, o -N02; Ríe es -H o -CH3. En una modalidad, R2s es haloalquilo de C1-C6. En otra modalidad, R25 es fluoroalquilo de C?-C6. En una modalidad, R2s es alquilo de C?-Ce. En una modalidad, R25 es -CH3. En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) son antagonistas del receptor 5-HT?A. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) son agonistas del receptor 5-HT?A. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula (I") : 2» y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde Rx, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rg, Rio, R11, R12, R13, R14, R15 y Rie, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -SO2R25, -S02N(R2s)2, -N(R25)2, C(O), -COR2S, -CO2R25, ~ NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON (R25) 2, o -CON(R25)2; excepto para los grupos R en los cuales se conecta la piperidina; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H, alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, y en donde el grupo piperidina puede estar unido al anillo el cual contiene el átomo no hetero de la quinolina a través de las posiciones R7, R7 ', R8 o R9. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3. En otra modalidad R4 es -H, alquilo de C?~ C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R?3, RX4, R15 y R?6 es -H, alquilo de Cx-Cß, -OR2s o halógeno. En una modalidad adicional R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, o -CF3; uno de R?3, R?4, Ris y Rie es -H, alquilo de Cx-Cß, -OR25 o halógeno o CF3; la piperidina se conecta a través de uno de R7, R7 ' , R8, o Rg; y el resto de los grupos R de la quinolina unida a la piperidina son cada uno hidrógeno. En aún otra modalidad, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, R14, 15 y Ri6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 o halógeno; la piperidina se conecta a través de R7; y cada grupo R restante es hidrógeno. En aún otra modalidad, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, R?4, R15 y Ríe es H, alquilo de C?-C6, -OR25, o halógeno; la piperidina se conecta a través de R7; y cada grupo R restante es hidrógeno. En aún otra modalidad, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R?3, R?4, R15 y R?6 es H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, o halógeno; la piperidina se conecta a través de R8; y cada grupo R restante es hidrógeno. En aún otra modalidad, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, R?4, R15 y Ríe es H, alquilo de C?~C6, -OR2s, o halógeno; la piperidina se conecta a través de Rg; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R?3, R14, R15 y Ri6 es H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, o halógeno; la piperidina se conecta a través de R7-; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de Ci-Cß, -0R2s, halógeno, o -CF3; la piperidina se conecta a través de R7; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; la piperidina se conecta a través de R8; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de C?-C8, -OR2s, halógeno, o -CF3; la piperidina se conecta a través de R9; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de C -C6, -OR2s, halógeno, o -CF3. En otra modalidad R5 es -H, alquilo de C?~ C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R13, R14, R15 y R?6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s o halógeno. En una modalidad adicional Rs es -H, alquilo de C?~C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R13, R14, R15 y Rie es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 o halógeno; la piperidina se conecta a través de R7, R ' , R8 o Rg; y el resto de los grupos R de la quinolina unida a la piperidina son cada uno hidrógeno. En aún otra modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, o -CF3; uno de R?3, R?4, R15 y R?6 es H, alquilo de C?~C6, -OR2S, o halógeno; la piperidina se conecta a través de R7-; y cada grupo R restante es hidrógeno. En aún otra modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R13, R14, R15 y R16 es H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, o halógeno; la piperidina se conecta a través de R7; y cada grupo R restante es hidrógeno. En aún otra modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR2s, halógeno, o -CF3; uno de R13, R?4, R15 y R16 es H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, o halógeno; la piperidina se conecta a través de R8; y cada grupo R restante es hidrógeno. En aún otra modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R?3, R14, R15 y Ri6 es H, alquilo de C -C6, -OR25, o halógeno; la piperidina se conecta a través de Rg; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, o -CF3; la piperidina se conecta a través de R7; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, o -CF3; la piperidina se conecta a través de R7; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; la piperidina se conecta a través de R8; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de C?~C6, -0R2s, halógeno, o -CF3; la piperidina se conecta a través de R9; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional uno de R?3, R14, R15 y Ri6 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3 o -OR25, ; R5 es es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R7, R7 ' , R8, Rg, Rio, R11 y R12 es -H, alquilo de C?-Cd, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En otra modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -0R2s, halógeno, o -CF3; y uno de R7, R7 ', R8, Rg, Rio, Rn y R12 es -H, alquilo de C?-Ce, -OR2s, halógeno, -CF3, -N02 o -CN excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina y cada grupo R restante es hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En algunas modalidades, R5 es -H, o -OR25, y Rg es H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En algunas modalidades, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3, Rg es -H o halógeno y cada grupo R restante es hidrógeno excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad adicional, R5 es -H, alquilo de C?~ C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R7, R7 ' , R8, Rg, R?o, R?? y R12 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, -CF3, -N02 o -CN excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina; uno de R?3, R14, R?5 y R?6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, o halógeno, y cada grupo R restante es hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad adicional, R5 es -H, alquilo de Ci- Ce, -OR25, halógeno, o -CF3; y R7 ' es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN y cada grupo R restante es hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, la piperidina se conecta a través de R7; R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; y R7 ' es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, se conecta la piperidina a través de R ; R5 es -H o -OR25; y R7' es -H o halógeno. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; dos de R7, R7 ' , R8, Rg, R10, Rxx, R?2 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina; y el grupo R restante es hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina . En una modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; dos de R7, R7 ' , R8, R9, R?0, Rxx, R12 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina; uno de R13, R1 , R15 y R16 es -H, alquilo de C -Ce, -OR25, o halógeno, y cada grupo R restante es hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; tres de R7, R-J , R8, Rg, R?o, Rxx, R?2 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina; uno de R?3, R?4, R15 y R?6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, o halógeno, y cada grupo R restante es hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3, R9 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR2s, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y dos de R?0, Rxx, y R?2 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN. En otra modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; R9 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y dos de R10, Rxx, y R2 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN . Y cada grupo R restante es hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En algunas modalidades, R5 es -H, o -OR25, R9 es -H o halógeno; dos de R?0, Rn, R12 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En algunas modalidades, R5 es -H, o -OCH3, Rg es -H o halógeno; dos de Rio, R11, R12 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En algunas modalidades, R5 es -H, alquilo de C-C6, -OR25, halógeno, o -CF3, R9 es -H, alquilo de Ci-Cß, -0R25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; R7, R7', Rio y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -ORs, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN, y cada grupo R restante es hidrógeno excepto por el grupo R al cual se conecta la piperidina. En algunas modalidades, R5 es -H, alquilo de C?-Cß, -OR25, halógeno, o -CF3; R9 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; Rio y Rp son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN . Y cada grupo R restante es hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En algunas modalidades, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, o -CF3; Rg es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, CF3, -N02 o -CN; Rn y Ri2 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, o -CF3 y uno de R7-, R7, R8, Rg, R?0, Rxx y R?2 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN . En otra modalidad, R4 es -H, alquilo de Ci-Cß, -ORs, halógeno, o -CF3; uno de R7-, R7, R8, Rg, R?0, Rxx y R12 es -H, alquilo de C?-C5, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad adicional, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, o -CF3: uno de R -, R7, R8, R9, R10( Rn y R12 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR2s, halógeno, -CF3, -N02 -CN; uno de Ri3, R?4, R5 y Rie es -H, alquilo de Ci-Ce, -0R25, o halógeno, y cada grupo R restante es hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, uno de Ri3, R?4, RX5 y Ríe es -H, alquilo de Ci-Ce, halógeno, -CF3, o -OR25. En una modalidad, R8 es -H, alquilo de Cx-Cß, -OR2s, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN. En otra modalidad R8 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s halógeno o -CF3. Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad adicional, R8 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; uno de R?3, R?4, R15, y R?6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 o halógeno, Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno, excepto para el grupo a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, R8 es -H, alquilo de Cj-Cß, -OR25, halógeno o -CF3, y cada grupo R restante es hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad R8 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y todos los otros grupos R restantes son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad R8 es -H, alquilo de Cx-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de R?3, R14, R?5, y R?6 es -H, alquilo de Cx-Ce, -OR25 o halógeno, Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, Rg es -H, alquilo de Cx-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN. En otra modalidad Rg es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y Re es -H, alquilo de C?~C6, -OR25 halógeno o -CF3. Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad adicional, R9 es -H, alquilo de C?-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; uno de Ri, R2, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; uno de R13, R14, R15, y R?6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 o halógeno, Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, Rg es -H, alquilo de C?-Cd, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN y uno de R4 o R5 es H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, o -CF3. En una modalidad Rg es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y todos los otros grupos R restantes son cada uno hidrógeno excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad Rg es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; uno de R13, R?4, R?5, y R?6 es -H, alquilo de C?~C6, -OR25 o halógeno y cada grupo R restante es hidrógeno excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, R7 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR2s, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, R7 es -H, alquilo de C?-C6, o halógeno. En una modalidad, R7 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; y Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno, excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, R7 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3 y cada grupo R restante es hidrógeno, excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, R?o es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad Rio es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3. En una modalidad, Rio es -H, -CH3, -OCH3, -F o -CF3. En una modalidad Rio es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y Re es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR2s halógeno o -CF3 y Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno, excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, Rio es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno, excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina . En una modalidad, Rn es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN. En una modalidad Rp es -H, alquilo de Ci-Cß, halógeno o -CF3. En una modalidad, Rp es -H, -CH3, -F o -CF3. En una modalidad Rxl es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02, o -CN; uno de R1( R2, R3, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 halógeno o -CF3; y Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno, excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, Rxx es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de R1( R2, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno, excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, R1 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad R?2 es -H, alquilo de Ci-Cß, halógeno o -CF3. En una modalidad, R?2 es -CH3, -F o -CF3. En una modalidad, R?2 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02, o -CN; uno de Rx, R2, R3, R , R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; y Ra y Rb son independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno, excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, R12 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de R1( R2, R3, R4, R5 y Re es -H, alquilo de C?~C6, -OR2s halógeno o -CF3 y cada grupo R restante es hidrógeno, excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, R1( R2, R3, R4, R7, R7-, Rg, R?o, Rxx, y R2, son cada uno hidrógeno excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, R7-, R8, R?o, Rp, y R12, son cada uno hidrógeno excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, R1( R2, R3, R4, R7, R7-, R8, Rg, Rxx, y R?2, son cada uno hidrógeno excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, Ri, R2, R3, R , R7, R7-, R8, R9, Rio, y Rp, son cada uno hidrógeno excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, R -, R8, y Rp, y R?2, son cada uno hidrógeno excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7, R7-, R8, Rg, y Rii, son cada uno hidrógeno excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, R1# R2, R3, R4, R7, R7-, Rg, Rio, Rp, y R?2, son cada uno hidrógeno excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, Ri, R2, R3, R6, R7-, R7, R8/ Rg, R10, Rii, R12, R13, R1 , Ris y Rie, son cada uno hidrógeno excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, Rx, R2, R3, Re, R7', R7, R8, Rg, Rio, R11 y R12, son cada uno hidrógeno excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7-, R7, Rio, R11, R12, R13, R14, R15 y Rie, son cada uno hidrógeno excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7-, R7, Rio, R11 y R12, son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R?3, R?4, R15, y R16 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R3, Re, R? - , R7, R?o, R11, R12, R13, R14, R15 y Rie son cada uno hidrógeno, excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R , R7, R8, Rg, R?o, R11, R12, R13, R14, Ris y Ríe son cada uno hidrógeno excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R6, R7, R8, Rg, Rio, R11, R?2, R13, R14, R15 y Ríe son cada uno hidrógeno, excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, Rx es -H, o alquilo de Ci-Ce; R4 y R5 son cada uno independientemente H, halógeno, -OR25, o -CF3; R7, Rß, Rg, Rio, Rii y R12 son cada uno independientemente -H, halógeno, alquilo, -OR2s, -CF3 o -NO2; excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, Rx es -H, o alquilo de Ci-Cß; R2, R8 y Rg son cada uno -H o halógeno, R4 es -H, halógeno, -OR25, o -CF3, R5 es -H, halógeno, o -OR25; y R3, R6, R7 ' , R7, Rs, R9, R12, R13, R14, Ris y Ríe son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, Rx es -H o un alquilo de C?-C6; R2, Rs y Rg son cada uno -H o F; R4 es H, F, -OR25, -OCF3; R5 es -H, F o -OR25, y R3, R6, R7, R7', R8, R9, R?2, Ri3, R?4, R15 y íe son cada uno hidrógeno excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, cualquiera de Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 es -H, o alquilo de C?~C6, -OR25, halógeno o -CF3; y cualquiera de R7 ' , R7, R8, Rg, R10, Rxx y R12 es -H, alquilo de C?-Cß, -OR25, halógeno, o -CF3, -NO2 o -CN excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; y cualesquiera dos de R7, R7', R8, Rg, R?o, R11, y R12 son -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3, -NO2, o -CN, excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, R es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3; y cualesquiera dos de R7, R7 ' , R8, Rg, Rio, Rn, y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo de Cx- C6, -OR25, halógeno o -CF3, -N02, o -CN, excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3; y cualesquiera tres de R7, R7 ', R8, Rg, Rio, R11, y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci- Ce, -OR25, halógeno o -CF3, -N02, o -CN, excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, cualquiera de Rl R2, R3, R4, R5 y R6 es -H, o alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3; y cualquiera de R?3, R14, R15, y Rie es -H, alquilo de C?-C6, - OR25, o halógeno. En una modalidad, cualquiera de R7-, R7, R8, Rg, R?o, R11 y R12 es -H, o alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3, -N02 o -CN excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina; y cualquiera de R?3, R?4, Rxs, y Ri6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; y cualesquiera de R?3, R14, R15, y R?6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, o halógeno; y cualquiera de R7-, R7, R8, Rg, R?0, R?? y R12 es -H, o alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3, -N02, o -CN, excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno o -CF3; y cualquiera de R?3, Ri4, R15, y Ríe es -H, alquilo de Cx-Ce, -OR25, o halógeno; y cualesquiera dos de R -, R7, R8, Rg, Rio, Rii y R12 son cada uno independientemente -H, o alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3, -N02, o -CN, excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina, en donde cualesquiera dos de R7, R7', R8, Rg, Rio, Rp, pueden estar ya sea en el mismo anillo de la quinolina o en anillos diferentes. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3; y cualquiera de Ri3, Ri4, R15, y Ríe es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, o halógeno; y cualquiera de R7-, R7, R8, Rg, Rio, R11 y R12 es -H, o alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3, -NO2, o -CN, excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3; y cualquiera de Ri3, R?4, R15, y Ríe es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, o halógeno; y cualesquiera dos de R7-, R7, R8, Rg, Rio, Rp y R12 son cada uno independientemente -H, o alquilo de C?-C6, -0R2s, halógeno o -CF3, -N02, o -CN, excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina, en donde cualesquiera dos de R7, R7 ', R8, Rg, Rio, Rp, pueden estar ya sea en el mismo anillo de la quinolina o en anillos diferentes. En una modalidad, la piperidina N es conectada a través de R de la quinolina. En otra modalidad, la piperidina N, es conectada a través de R7 de la quinolina. En otra modalidad, la piperidina N es conectada a través de R7'de la quinolina. En aún otra modalidad, la piperidina N es conectada a través de R8 de la quinolina. En todavía otra modalidad, la piperidina N es conectada a través de R9 de la quinolina. En una modalidad, R5 es haloalquilo de Ci-Ce. En otra modalidad, R2s es fluoroalquilo de Ci-Cß. En una modalidad, R25 es alquilo de C?-Ce. En una modalidad, R25 es -CH3. En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (I") son antagonistas del receptor 5-HT1A. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula (I") son agonistas del receptor de 5-HT?A. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula (I") tienen la fórmula (I"a) : F'a Y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos; En donde Ra, Rb, Rx, R2, R3 R , R5, Re, R7-, Rs, Rg, R10, R1X, R12, R13, R14, R15f R16 y R25 Son definidos como anteriormente para la Fórmula (I") . En una modalidad, Rx es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3. En otra modalidad, Ri es -H, alquilo de C?~ Ce, -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R13, Ri4, R?5 y R16 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, o halógeno. En una modalidad adicional, Ri es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R?3, Ri4, Ri5 y R?6 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, o halógeno y R7 ', R8, Rg, Rio, p y R12 son cada uno hidrógeno. En aún otra modalidad, Ri es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R13, Ri4, R?5 y R?6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, o halógeno y R2, R3, R4, R5, R6, R7 ', R8, Rg, Rio, R11 y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno o -CF3 y R2, R3, R4, R5, R?, R7-, R8, Rg, Rio, Rn, R?2, R?3, R?4, R15 y Ri6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, o -CF3. En otra modalidad, R4 es -H, alquilo de Ci-C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R?3, R?4, R15 y R?6 es -H, alquilo de C?-C6, _OR25, o halógeno. En una modalidad adicional, R es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de Ri3, R?4, R?5 y R16 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, o halógeno y R7 ' , R8, R9, R10, Rx y R?2 son cada uno hidrógeno. En aún otra modalidad, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R13, R14, R15 y R16 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, o halógeno y Rl r R2, R3, R4, R5, R6, R7 ' , R8, R9, Rio, Rn y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno o -CF3 y Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7-, Rs, Rg, Rio, R11, R12, R13, Ri4, R15 y Ríe son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, o -CF3. En otra modalidad, R5 es -H, alquilo de C?~ C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R13, R14, R?5 y R16 es -H, alquilo de C?-Ce, -OR25, o halógeno. En una modalidad adicional, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R13, R14, R15 y R16 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, o halógeno y R7 ', R8, R9, Rio, R11 y R12 son cada uno hidrógeno. En aún otra modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R13, R?4, R?5 y R?6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, o halógeno y Rx, R2, R3, R4, R5, Re, R7 ' , Rß, Rg, R10, Rxx y R?2 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-Cß, -OR25, halógeno o -CF3 y Rlf R2, R3, R4, R5, Re, RT, RS, Rg, Rio, R11, R12, R13, Ri4, Ris y Ríe son cada uno hidrógeno. En una modalidad adicional, uno de R?3, R?4, R15 y Ríe es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3 -OR25," R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R - es -H, alquilo de C?-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, R7- es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Rx, R2, R3, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, o -CF3; y Ra, y R son cada uno independientemente -H, o -CH3, y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R7- es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, Rs y Re es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR2s, halógeno o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R7- es -H, alquilo de C?~C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R8 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR2s, halógeno, -CF3, -N02 o -CN . En otra modalidad, R8 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, Rs y Re es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, o -CF3; Ra, y R son cada uno independientemente -H, o -CH3, y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional, R8 es -H, alquilo de C?~C6, -OR2s, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; uno de Ri3, Ri4, Ri5 y R?6 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, o halógeno y Ra y Rb son cada uno independientemente -H, o -CH3 y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R8 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, ~CF3, -N02 o -CN; uno de R4, o R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3, Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3 y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R8 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y todos los otros grupos R son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R8 es -H, alquilo de C?~ Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; uno de R?3, R?4, R15 y Ri6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, o halógeno, Ra y Rb son cada uno independientemente -H, o -CH3 y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rg es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN. En otra modalidad, Rg es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, o -CF3; Ra, y Rb son cada uno independientemente -H, o -CH3, y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional, Rg es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; uno de R?3, Ri4, Ri5 y R?6 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, o halógeno y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rg es -H, alquilo de Ci-Cg, -OR2s, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de R4, o R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3, y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rg es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y todos los otros grupos R son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rg es -H, alquilo de C?~C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri3, R?4, R15 y Ri6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, o halógeno, y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rio es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, Rio es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, o -CF3: En una modalidad, Rxo es -H, CH3, -OCH3, -F o -CF3. En una modalidad, R10 es -H, alquilo de C?-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -N0 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, Rs y Re es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno o -CF3; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rio es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rp es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN . En una modalidad, Rxx es -H, alquilo de C?-Cß, halógeno, o -CF3: En una modalidad, Rx es -H, CH3, -F o -CF3. En una modalidad, Rxx es -H, alquilo de C?~ Ce, -OR25, halógeno, -CF3, o -N02. En una modalidad, Rxx es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN . Uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rn es -H, alquilo de C?-C6, -OR2S, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R , R5 y R6 es -H, alquilo de C?~ Cß, -OR25, halógeno, o -CF3 y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R1 es -H, alquilo de C?-Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, R2 es -H, alquilo de Cx-Cß, halógeno, o -CF3: En una modalidad, R?2 es - H, CH3, -F o -CF3. En una modalidad, R12 es -H, alquilo de C?~ Ce, -OR25, halógeno, -CF3, o -N02. En una modalidad, R?2 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN . Uno de Ri, R2, R3, R , R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Ri2 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?~ Ce, -OR25, halógeno, o -CF3 y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, y uno de R7-, R8, Rg, Rio, R11 y R12 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN . En otra modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3, y uno de R7-, R8, Rg, Rio, Rn y R12 es -H, alquilo de C?~ ß, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3, y Rg, es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, y uno de R7-, es -H, alquilo de C -C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -H, o -OR25, y R7-, es -H, o y cada grupo R restante es hidrógeno.
En una modalidad adicional, R5 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR2s, halógeno, o -CF3, uno de R7-, R8, R9, Ri0, Rp y R12 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de R?3, Ri4, R?5, y Rie es -H, alquilo de CI-CT, -OR25, O halógeno y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional, R5 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, o -CF3, dos de R7-, R8, Rg, R10, Rp y R?2 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N0 o -CN; uno de R13, R14, R15, y R16 es -H, alquilo de C?-Ce, -OR25, o halógeno y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional, R5 es -H, alquilo de C?~ Ce, -OR25, halógeno, o -CF3, tres de R7-, R8, R9, R10, Rxx y R?2 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de R?3, Ri4, R15, y R16 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, o halógeno y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional, R5 es -H, alquilo de C?~ Ce, -OR25, halógeno, o -CF3, R9 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, -halógeno, -CF3, -N02 o -CN . Y dos de R10, Rn, y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En otra modalidad, R5 es -H, alquilo de Cx-Ce, -OR25, halógeno, o -CF3, Rg es -H, alquilo de C?-C6, -0R25, -halógeno, -CF3, -N02 o -CN. Dos de R10, R??, y R?2, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN . Y cada grypo R restante es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -H, o -OR2s, Rg es -H, o -halógeno, dos de Rio, Rn, y R?2, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN y cada grupo R restante es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -H, o -OCH3, Rg es -H, o -halógeno, dos de R?0, Rn, y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN, y cada grupo R restante es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -H, alquilo de C?~ Ce, -OR25, halógeno, o -CF3, Rg es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, -halógeno, -CF3, -N02 o -CN; Rio, y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, CF3, -N02 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, o -CF3, Rg es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, -halógeno, -CF3, -N02 o -CN. Ro, y Rn son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN, y cada grupo R restante es hidrógeno. En algunas modalidades, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3, Rg es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, -halógeno, o -CF3, -N02 o -CN, Ru, y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN, y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -0R2s, halógeno, o -CF3 y uno de R7-, R8, Rg, R?o, R11 y R12 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN . En otra modalidad, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R7-, R8, Rg, R?o, Rxx y R?2 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y uno de R7-, R8, Rg, R?o, R11 y R?2 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -NO2 o -CN, uno de Ri3, Ri4, R15 y Ríe es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, o halógeno y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, uno de R?3, R?4, R15 y Rie es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3 o -OR25. En una modalidad, Ri, R2, R3, Re, R7-, Rs, Rg, Rio, R11, R12, R13, R14, Ris, y Rie son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rx, R2, R3, R4, R7-, Rg, R?o, R11 y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rlf R2, R3, R4, R7-, R8, R10, Rn y R?2 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rx, R2, R3, R4, R7-, R8, Rg, Rxx y R?2 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R7-, R8, R9, Rio y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rx, R2, R3, R4, R7-, R8, Rg, R10 y Rp son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rx, R2, R3, R4, R -, R8 y Rp son cada uno hidrógeno.
En una modalidad, Rx, R2, R3, R , R7-, R8, Rg y Rp son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7', Rs, Rg y R?2 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri3, R?4, R15, y R?6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R3, R6, R7-, Rs, Rg, R?2, R13, R14, Ris y i6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, R , R7-, R8, Rn, Ri3, Ri4, R?5 y R16 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri, R2, R3, R4, Re, R -, R8, Rio, R11, R12, R13, R14, Ris y Ri6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, cualquiera de R7-, R8, Rg, Rio, R11, y Ri2, es H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno o -CF3 -NO2 o CN y cualquiera de Ri3, R?4, R15 y Ríe es H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3. En una modalidad, cualquiera de Ri, R2, R3, R , R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; y cualquiera de R7-, R8, Rg, Rio, R11 y R12 es H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3 -N02 o CN. En una modalidad, cualquiera de Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, y cualquiera de Ri3, Ri4, Ri5 y R?6 es H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de Ci-Cß, - OR25, halógeno, -CF3 y cualquiera de Ri3, R?4, R15 y Rie es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, o -CF3; y cualquiera de R7-, R8, R9, Rio, R11 y R12 es -H, alquilo de C?~C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, -CF3 y cualquiera de R13, R?4, R15 y Ríe es -H, alquilo de Ci-Ce, -0R25, halógeno, o -CF3; y cualquiera de R7-, R8, R9, Rio, Rn y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3, -N02 o -CN en donde cualesquiera dos de R7-, R8, Rg, Rio, Rn y R12 pueden estar ya sea en el mismo anillo de la quinolina o en diferentes anillos . En una modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3, y cualquiera de Ri3, R?4, R15, y Ríe es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, o halógeno o -CF3 y cualquiera de R7-, R8, Rg, Rio, Rn y R12 es -H, alquilo de C?-C6, -0R25, halógeno o -CF3, -N02. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -0R2s, halógeno, o -CF3, y cualquiera de R13, R? , R15, y Rie es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, o halógeno o -CF3 y cualesquiera dos de R7-, R8, Rg, Rio, Rn y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3, -N02, en donde cualesquiera dos de R7-, R8, Rg, R?0, Rn y R12 están en el mismo anillo de la quinolina o en diferentes anillos. En una modalidad, Rx es -H, o alquilo de C?-C6; R2, R8, y R9 son cada uno independientemente -H, o halógeno; R4 es -H, halógeno, -0R25 o -CF3, R5 es -H, halógeno o -OR25 y R3, Re, R7', R12, R13, R14, Ris y Ri6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri es -H, o -CH3; R2, R8, y Rg son cada uno independientemente -H, o F; R4 es -H, F, -OCH3 o -CF3, R5 es -H, F, -0CH3; y R3, R6, R7-, R12, Ri3, Ri4, R15 y Ríe son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Ri es -H, -CF3 o alquilo de Ci-Ce; R4 y R5 son cada uno independientemente -H, halógeno, -OR2s o -CF3; R7-, R8, Rg, Rio, Rp y R12 son cada uno independientemente -H, halógeno, alquilo de C?-C6, -OR25, -CF3, o -N02; R?6 es -H o -CH3. En otra modalidad, R25 es haloalquilo de C1-C6. En otra modalidad, R25 es fluoroalquilo de Ci-Ce. En otra modalidad, R25 es alquilo de Ci-Ce. En una modalidad, R25 es -CH3. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula (II); Y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos; en donde Ra, Rb, R4, R5, R15, Rie, y R25 son cada uno como se define anteriormente para la Fórmula (I); R17, Rig y Rig son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C -C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(0), -COR2 , -C02R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2; R4 y R5 no pueden ser ambos hidrógeno. En una modalidad, R4 y R5 son cada uno independientemente -H, -OR25, halógeno o alquilo de Ci-Ce; R15 y Ri6 son cada uno independientemente -H o -CH3; y R?7, Ri8 y Rig son cada uno independientemente -H, -OR25, halógeno, alquilo de C?-C6, -CF3, -N02, -CN. En una modalidad, R4 y R5 son cada uno independientemente -H, -OCH3, F, o CH3, R15 y Ríe son cada uno independientemente -H o -CH3; y R?7, R?8 y Rig son cada uno independientemente -H, -OCH3, -F, -CF3, -N02, -CN o -Br. En una modalidad, R4 y R5 son cada uno independientemente -H, o -OR2s, R15 y Ríe son cada uno independientemente -H o -CH3; y Ri7, R18 y R19 son cada uno independientemente -H, -OR25, halógeno, alquilo de Ci-Ce, o -CF3. En una modalidad, R4 y R5 son cada uno independientemente -H, -OR25; Ra, Rb, R15 y Ri6 son hidrógeno, y R?7, R?8, y Rig son cada uno independientemente -H, -OR25, halógeno, alquilo de C?-C6 o -CF3.
En otra modalidad, Rig está en la posición para con relación al nitrógeno de la piperidina. En otra modalidad, R17 y R18 están ubicados en las posiciones 2 y 4 del anillo de quinolina (es decir, en las posiciones orto y para con relación al nitrógeno del anillo de quinolina) . En otra modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3. En otra modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3 y uno de R15 y R?6 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, o halógeno. En otra modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3, R15 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, o halógeno y R4 y Rie son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Cß, - OR25, halógeno o -CF3, Rie es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, o halógeno y R4 y R?5 son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, R5 es -H, alquilo de Cj-Cß, - OR25, halógeno o -CF3, y R4, R15, R?6, R17, Ris y R19 son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3, y uno de R?7, Ri8 y Rig es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno o -CF3. En otra modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R?7, R18 y Rig es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, o -CF3, y cada grupo R restante es hidrógeno. En otra modalidad, R5, Ri , R?8 y Rig son cada uno independientemente es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno o -CF3, y uno R4, R15 y R?6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es -H, -OR25, o halógeno; R? y R?8 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; Ri es -H, o halógeno, y Ra, Rb, R4, R15 y Rie son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3. En otra modalidad, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3 y uno de R15 y Rx6 es -H, alquilo de C?~ Ce, -OR25, o halógeno. En otra modalidad, R es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno o -CF3, uno de Ri5 y R?6 es -H, alquilo de C?~ C6, -OR25, o halógeno y R?7, R?8 y R?9 son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, R4 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno o -CF3, Ri5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, o halógeno y R5 y Ríe son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3, R?6 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR2s, o halógeno y R5 y Ri5 son cada uno hidrógeno En una modalidad, R4 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno o -CF3, y R5, R15, Ri6, R17, Ris y Rig son cada uno hidrógeno.
En otra modalidad, R4 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno o -CF3, y uno de Rn , Ris y R?9 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3. En otra modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Cß, ~OR25, halógeno, o -CF3; y dos de R?7, R?8 y Ri9 son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, o -CF3. En otra modalidad, R5, R?7, R?8 y Rig son cada uno independientemente es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3. En otra modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3 y uno R? , R?8 y R?9 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En otra modalidad, R5 es -H, alquilo de C?-C5, -OR25, halógeno o -CF3 y dos de R17, R18 y Rig son cada uno independientemente -H, alquilo de Cx-Cß, -OR2s, halógeno, o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R5, R17, R18 y Rxg son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno o -CF3 y cada grupo R restante es hidrógeno. En otra modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Cß, - OR25, halógeno o -CF3, y uno de R?7, R?8 y R19 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3. uno de R15 y R?6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, o halógeno, y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3, y cualesquiera dos de R?7, Ris y Rig son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3 y uno de R15 y R16 es -H, alquilo de Ci-Ce, - OR25, halógeno, o -CF3. En una modalidad, R5 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3, R?7, R?8 y Ri9 son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno o -CF3 y uno de R15 y R?6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3. En una modalidad, R4 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3, y uno de R?7, R?8 y Rig es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, o -CF3. En otra modalidad, R4 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno o -CF3, y uno de R?7, R?8 y R?9 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y cada grupo R restante es hidrógeno . En una modalidad adicional, R es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno o -CF3, y uno de R?7, R?8 y Rig es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; uno de R15 y R?6 es - H, alquilo de C?-C6, -OR25 o halógeno; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional, R4 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3, y cualesquiera dos de R?7, Rx8 y R19 son cada uno independientemente -H, alquilo de C1-C6, - OR25, halógeno, o -CF3. En una modalidad, R4, Ri7, Ri8 y R?9 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25 o halógeno; o -CF3 y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, uno de R15 y Rie es -H, alquilo de Ci-Ce, halógeno o -CF3 o -OR25. En una modalidad adicional, uno de Ri y Ríe es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, R15 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, uno de R15 y R?6 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno o -CF3 o -OR25. R4 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, o -OR25 y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R4, R15 Rie, R?7, Ris y Rig son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4, R15 Ríe, R? , y Ris son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4, Ri5 y Ri6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5, R15 R?6, R?7, R?8 y Rig son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5, R15 R16, R?7, y R?8 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5, R?5, R?6 y Rig son cada uno hidrógeno . En una modalidad, R5, R15, y Ríe son cada uno hidrógeno.
En una modalidad, R5 es -H, -OR25 o halógeno; R4, R15, Rie, R17 y Ris son cada uno hidrógeno; y R?9 es -H o halógeno. En una modalidad, R5 es -H, -OCH3 o F; R4, R15, Ríe, R?7 y Ris son cada uno hidrógeno; y Ri9 es -H o F. En una modalidad, R5 es -H, -OCH3 o F; R4, R5, y Ri6, son cada uno hidrógeno; y uno de R?8 o R?9 es -H o F. En una modalidad, R5 es -H, -OCH3 o F; R4, R15, R?6, y R?7 son cada uno hidrógeno; y R18 y Rxg son cada uno independientemente -H, -CH3 o halógeno. En una modalidad, R4 es hidrógeno, R5 es -H, -OR25; y R17 y R18 son cada uno independientemente -H, -OR25, halógeno, alquilo de C?-C6, o -CF3. En una modalidad, R4 es hidrógeno, R5 es -OR25; R?7 y R?8 son cada uno independientemente -H, -OR25, halógeno, alquilo de C?-C6, o -CF3, y R19 es -H o halógeno. En una modalidad, R5 es -H, -OR25 o halógeno; R? , y R18, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; R19 es H o halógeno; y Ra, Rb, R , R?5 y R16 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 es -H, -OCH3 o F; R17 es H, -OCH3, R18 es -H, -CF3; R19 es H, F; y Ra, Rb, R , R15 y Ríe son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R4 es -H, -OR25 o halógeno; R5, R15, Rie, R17, y Ríe, son cada hidrógeno; y R19 es -H o halógeno. En una modalidad, R5 es -H, -OCH3 o F; R4, R15, R?6 y Rxg son cada uno hidrógeno, y Ri7 y Ris son cada uno -H, -CH3 o halógeno. En una modalidad, R4 es -H, -OCH3 o F; R5, R15, R?6, R?7, y Ris, son cada hidrógeno; y Rig es -H o F. En una modalidad, R4 es -H, -OCH3 o F; R5, R?5, y R16 son cada uno hidrógeno, y uno de R18 o R19 es -H o F. En una modalidad, R4 es -H, -OCH3 o F; R5, Rxs, Rxß y R17 son cada uno hidrógeno; y Rig son cada uno -H, -CH3 o halógeno. En una modalidad R4 es -H, -OCH3 o F; R4, Ri5, R16 y Rxg son cada uno hidrógeno, y uno R?7 y R?8 son cada uno -H, -CH3 o halógeno. En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (II) son antagonistas del receptor 5-HTiA. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula (II) son agonistas del receptor 5-HTiA. Ejemplos ilustrativos de compuestos de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), o Fórmula (l"a) y Fórmula (II) son indicados posteriormente e incluyen, sin limitación: 6-metoxi-8-[4- (l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il]-quinolina; 6-fluoro-8-[4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-1-il]-quinolina; 5-fluoro-8-[4- (l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il]-quinolina; 7-fluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il) piperazin- 1-il) piperidin-1-il) quinolina ; 6-fluoro-8-{4-[l- (8-fluoroquinolin-7-il) -piperidin-4-il]piperazin-l-il}quinolina; 3-trifluorometil-8- (4- (4- (6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il) piperidin-1-il) quinolina; 6-metoxi-8- (4- (1- (quinolin-8-ilmetil) piperidin-4-il) -piperazin-l-il) -quinolina; 5-fluoro-4-metoxi-8- (4- (4- (6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il) piperidin-1-il) -2-(trifluorometil) quinolina ; 5-fluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il) piperidin-1-il) quinolina ; 8-[4- (l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il]-quinolina; 6-cloro-8-[4- (4- (6-cloro) -quinolin-8-il-piperidin- 1-il) -piperazin-1-i1]-quinolina; 6-fluoro-8-[4- (4- (6-cloro) -quinolin-8-il-piperidin-1-il) -piperazin-l-il]-quinolina; 5-cloro-8-[4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il]-quinolina; 2-metil-8-[4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il]-quinolina; 6-cloro-8-[4- (l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il]-quinolina; 8-[4- (l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-1- il]-5-trifluorometil-quinolina; 5-metoxi-8-[4- (l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il]-quinolina; 5-fluoro-8-[4- (4-quinolin-8-il-piperazin-l-il) -piperidin-l-il]-quinolina; 6-metoxi-8-[4- (2-metilquinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il]-quinolina; 6-fluoro-8- (4- (1- (2-metilquinolin-8-il) piperazin-l-il) -quinolina; 6-metoxi-8-[4- (3-metilquinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il]-quinolina; 6-metoxi-8- (4- (1- (4-metilquinolin-8-il) piperidin-4-il) -piperazin-l-il]-quinolina ; 6-metoxi-8- (4- (1- (2, 4-dimetilquinolin-8-il) piperidin-4-il) -piperazin-l-il) -quinolina; 6-metoxi-8- (4- (1- (2, 4-dimetil-5-fluoroquinolin-8-il) piperidin-4-il) -piperazin-l-il) -quinolina; 6-metoxi-8- (4- (1- (2- (trifluorometil) quinolin-8-il) piperidin-4-il) -piperazin-l-il) -quinolina; 6-fluoro-8- (4- (1- (5-fluoroquinolin-8-il) piperidin- 4-il) -piperazin-l-il) -quinolina; 6-metoxi-8- (4- (1- (6-bromoquinolin-8-il) piperidin-4-il) -piperazin-l-il) -quinolina; 6-metoxi-8- (4- (1- (6-fluoroquinolin-8-il) piperidin-4-il) -piperazin-l-il) -quinolina; 6-fluoro-8- (4- (1- (7-fluoroquinolin-8-il) piperidin-4-il) -piperazin-l-il) -quinolina; 6-metoxi-8-{4-[l- (8-fluoroquinolin-7-il) piperidin-4-il]piperazin-1-il}-quinolina; 6-metoxi-8-{4-[l- (2-trifluorometil-4-metoxiquinolin- 7-il) piperidin-4-il]piperazin-l-il}-quinolina ; 6-metoxi-8- (4- (1- (2-trifluorometil-4-metoxiquinolin-8-il) piperidin-4-il) piperazin-l-il) -quinolina ; 5-fluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il) piperidin-1-il) -2-trifluorometilquinolina; 5-fluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il) piperidin-1-il) -3-trifluorometilquinolina; 5-fluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-1-il) piperidin-1-il) -4-trifluorometilquinolina; 2, 5-difluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il) piperidin-1-il) -quinolina; 3, 5-difluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il) piperidin-1-il) -quinolina; 4, 5-difluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il) piperidin-1-il) -quinolina; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos; En un aspecto adicional, la invención proporciona compuestos de la Fórmula (III) : (ffl) y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos en donde R9g es seleccionado de: y R7, Rs, Rg, R?o, R11, R12, R13, R14, R15, Rie, R20, R21, R22, R22, R23, R24, R26, R27, R28, R29 y R30, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -CO-2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, O -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; R25 es -H, alquilo de C?~C6 lineal o ramificado, haloalquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6. En una modalidad, cualquiera de R7, R8, R9, Rio, Rp, y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -CF3, -OR25, -N02- o -CN; y el R7-R?2 restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, cualquiera de R7, R8, R9, R?0, R11, y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?~ Ce, halógeno, -CF3, -OR25, -NO2 o -CN; y los R7-R?6 restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, cualesquiera dos de R7, R8, Rg, Rio, R11, y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Ce, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; y los R7-R restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, cualesquiera dos de R7, R8, R9, R10, Rp, y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Ce, halógeno, -CF3, OR25, -N02 o -CN; y los R7-R?6 restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, cualesquiera tres de R7, R8, Rg, R10, Rn, y Ri2, son cada uno independientemente -H, halógeno, o y los R7-Ri2 restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, cualesquiera tres de R7, R8, Rg, Rio, R11, y R12 son cada uno independientemente -H, halógeno, o y los R7-Ri6 restantes son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R7 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad R7 es -H, alquilo de C?-C6, o halógeno. En una modalidad, R es alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 halógeno o -CF3; y Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad adicional, R7 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R4, R5 y Re es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno o -CF3 y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Ro es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, _CF3, -N02 o -CN. En una modalidad Rio es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3. En una modalidad, Rio es -H, -CH3, -OCH3, -F o -CF3. En una modalidad Rio es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 halógeno o -CF3; y Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rio es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Rx, R2, R4, R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, -0R25, halógeno o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rn es -H, alquilo de C?-C6, -0R25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad Rxx es -H, alquilo de C?-Cß, halógeno o -CF3. En una modalidad, Rx es -CH3, -F o -CF3. En una modalidad Rn es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R3, R4, R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 halógeno o -CF3; y Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rn es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de Ri, R2, R4, R5 y R es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R12 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad R?2 es -H, alquilo de Ci-Cß, halógeno o -CF3. En una modalidad, R12 es -H, CH3, -F o -CF3. En una modalidad, R?2 es -H, alquilo de Cx-Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -N02, o -CN . Uno de R1( R2, R3, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 halógeno o -CF3. Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R?2 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de R1( R2, R4, R5 y R6 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R7 es -H, alquilo de Ci-Cß, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN, y R8, Rg, R10, Rn y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R8 es -H, alquilo de C?~ , halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN. Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno . En una modalidad, R8 es -H, alquilo de Ci-Ce, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN, y R7, R9, R10, Rn y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R8 es -H, alquilo de C?~ Ce, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN . Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno . En una modalidad adicional R9 es H, alquilo de C?~ C6, halógeno, CF3, -OR25, -N02 o -CN y R7, R8, Rg, Rio, Rp y R12 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rg es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -N0 o -CN; Ra y Rb son cada uno independientemente -H, o CH3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R7, R8, Rg, R?0, R??, R12, R13, R14, R15, Ríe, R20, R21, R22, R23, R24, R?e, R27, R2s, ?g y R20 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R25 es alquilo de Ci-Ce. En una modalidad, Rgg es Y R20, R21, R22, y R23 son cada uno independientemente -H, -OR25, -CH3, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, Rgg es el benzofurano anterior y R20, R21, R22 y R23 son cada uno -H. En una modalidad, R99 es el benzofurano anterior; R7, R8, R9, R10, Rn, R12, R20, R21, R22 y R23 SOn cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN. En una modalidad, Rgg es el benzofurano anterior; R7, R8, Rg, Rio, Rn, y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN, y Ri3, Ri4, R15 y R15 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rgg es el benzofurano anterior; R8 es H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; y R7, Rg, R?o, Rxx, y R?2, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, o-OCH3. En una modalidad, Rgg es el benzofurano anterior; R8 -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN . R15 y Ríe son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, o -OR25; y R7, Rg, Rio, R11, R12, R13 y R14 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R99 es el benzofurano anterior; R8, es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN, y R7, R9, Rio, Rn, R12, R13, Ri4, R15, y Rie son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R99 es el benzofurano anterior; R8, es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN, y R7, R9, Rio, Rn, Ri2, R20, R21, R22, y R23 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rgg es el benzofurano anterior; R8, es -H o halógeno y R7, Rg, R10, Rp, R12, R20, R21, R22, y R23 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R9g es el benzofurano anterior; R8 es -H o halógeno y R7, Rg, Rio, R11, R12, R13, Ri4, R15, Ríe, R20, R21, R22 y R23 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R99 es el benzofurano anterior; y Rs y R22 son cada uno -H o halógeno. En una modalidad, R99 es el benzofurano anterior; R8 y R22 son cada uno H o halógeno; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rgg es el benzofurano anterior; R8 y R22 son cada uno independientemente -H, -Cl o -F. En una modalidad, Rgg es el benzofurano anterior; R8 y R22 son cada uno independientemente -H, -Cl o -F; y R7, Rg, Rio, Rn, R12, R20, R21, y R23, son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rgg es el benzofurano anterior; R8 y R22 son cada uno independientemente -H, -Cl o -F; y R7, R9, Rio, Rp, R12, R13, R14, R15, Ríe, R2o, R2?, y R2 , son cada uno hidrógeno . En una modalidad, R99 es el benzofurano anterior; R9 es -H, alquilo de C?-C2, halógeno, -CF3, -OR2s, -N02 o -CN; R7, R8, R?0, y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, o -0CH3; y R13, R14, R?5 y R16 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rgg es el benzofurano anterior; R9 es -H, alquilo de C?-C2, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; R15 y R16 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, o -0R25; y R , R8, R?o, Rn, R12, R13 y Ri4 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rgg es el benzofurano anterior; Rg es -H, alquilo de C?-C2, halógeno, -CF3, -OR5, -N02 o -CN; y R7, R8, R10, R , R12, R13, R14, R15 y R16, son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rgg es el benzofurano anterior; Rg es -H, alquilo de C?~C2, halógeno, -CF3, -OR25, -NO2 o -CN; y R7, R8, Rio, R11, R12, R20, R21, R22 y R23 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R99 es el benzofurano anterior; uno de R7, R8, R9, Rio, Rn y R12, es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N0 o -CN; y cada grupo R restante es H. En una modalidad, Rgg es el benzofurano anterior; uno de R20, R2?, R22, y R23, es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; y cada grupo R restante es H. En una modalidad, Rgg es el benzofurano anterior; uno de R7, R8, Rg, R?o, Rxx y R?2, es -H, alquilo de C?-Ce, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; uno R13, R14, R15 y R16 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02, o -CN y cada grupo R restante es H. En una modalidad, R99 es el benzofurano anterior; uno de R7, R8, R9, Rio, R11 y R12, es -H, alquilo de Ci-Cß, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; y uno de R2o, R21, R22 y R23 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -NO2, o -C . En una modalidad, Rgg es el benzofurano anterior; uno de R7, R8, Rg, R10, Rxx y R?2, es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; y uno de R20, R21, R22 y R23 es -H, alquilo de Ci-Ce, halógeno, -CF3, -OR2s, -N02, o -CN, los grupos R restantes son hidrógeno. En una modalidad, R9g es el benzofurano anterior; dos de R7, R8, Rg, Rio, Rn y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R9g es el benzofurano anterior; dos de R7, R8, R9, Rio, Rn y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?~C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; uno de R2o, R21, y R23 es -H, alquilo de Ci-Ce, halógeno, -CF3, -OR25, -N02, o -CN y cada grupo R restante es H. En una modalidad, R99 es el benzofurano anterior; dos de R7, R8, R9, Rio, R11 y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; uno de R2o, R21, y R23 es -H, alquilo de Ci-Ce, halógeno, -CF3, -OR25, -N02, o -CN, uno de Ri3, R?4, R15 y R?6 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02, o -CN y cada grupo R restante es H. En una modalidad, Rgg es el benzofurano anterior; Rg, y R22 son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Ce, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rgg es el benzofurano anterior; Rg y R22 son cada uno independientemente -H o halógeno; y cada grupo R restante es hidrógeno.
En otra modalidad, R99 es y R24, R26, y 27 son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-C, -OR25, -CH3, halógeno, -CF3, -N02 o -CN . En una modalidad, R99 es el benzofl, 4]dioxano anterior y R24, R26, y R27 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rgg es el benzo [1, 4 ] dioxano anterior y R , R8, R9, Rio, Rp, Ri2, Ri3, Ri , Ri5 y R16 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN. En una modalidad, R99 es el benzo [1, 4 ] dioxano anterior; R7, R8, Rg, Rio, Rn, y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -0R25, N02 o -CN, y Ri3, R14, Ri5 y R?5 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rgg es el benzo [1, 4] dioxano anterior; y R7, R8, R9, Rio, Rn, R12, R13, Ri4, R15, Ríe, R24, R26 y R27 son cada uno hidrógeno, en una modalidad, Rg9 es el benzo [1, 4] dioxano anterior y R , R8, Rg, Rio, Rn, R12, R13, Ri4, R15, Ríe, R24, R2e, R27, Ra y Rb son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R9g es el benzo [1, 4] dioxano anterior; y R9 es -H, alquilo de Ci-Ce, halógeno, -CF3, -0R25, N02 o -CN, y Ríe son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN, y R7, R9, R10, Rxx, y R12, son cada hidrógeno. En una modalidad, R9g es el benzo [1, 4] dioxano; anterior; Rg es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN, y R7, R8, Rio, Rn, R12, R13, Ri4, R15 y Ríe, son cada hidrógeno. En una modalidad, Rgg es el benzo [1, 4 ] dioxano; anterior; R8 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN. En una modalidad, Rgg es el benzo [1, 4 ] dioxano; anterior; R8 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, NO2 o -CN; R15 y Rie son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, ~N0 y CN; y R7, R9, Rio, R11, y R12 son cada hidrógeno. En una modalidad, Rgg es el benzo [1, 4 ] dioxano; anterior; R8 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN; y R7, R9, Rio, Rn, R12, R?3, R? , R15 y Ríe, son cada hidrógeno . En una modalidad, Rgg es el benzo [1, 4 ] dioxano; anterior; uno de R7, R9, R?0, Rn, y R12 es -H, alquilo de C?~ C6, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R99 es el benzo [1, 4] dioxano; anterior; uno de R7, R8, Rg, Rio, Rn, y R?2 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, NO2 o -CN; uno de R24, 26 y 27 es-H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rgg es el benzo [1, 4] dioxano; anterior; uno de R7, R8, Rg, Rio, Rxx, y R?2 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN; uno de R24, R26 y R27 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN; uno de R13, R14, R15 y Ri6 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -0R25, N02 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rgg es el benzo [1, 4 ] dioxano; anterior; dos de R7, R8, Rg, R?o, R11, y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, NO2 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rgg es el benzo [1, 4 ] dioxano; anterior; dos de R7, R8, Rg, Rio, Rn, y R?2 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN; uno de R24, R2e y R27 es -H, alquilo de C -C6, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN; cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, Rgg es el benzo [1, 4] dioxano; anterior; dos de R7, R8, Rg, R10, Rxx, y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, NO2 o -CN; uno de R24, R26 y R27 es -H, alquilo de C-C6, halógeno, -CF3, -OR25, N0 o -CN; uno de R?3, R?4, R15 y R?6 es -H, alquilo de Ci-Cß, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno.
En una modalidad adicional, R99 es Y R28, R2g, y R30 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, N02 y -CN. En una modalidad, R99 es el indol anterior y R28, R2g y R30 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R99 es el indol anterior; R7, R8, R9, Rio, Rp, R12, R?3, R?4, R15 y R?3 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN. En una modalidad, R99 es el indol anterior; R7, R8, R9, R10, Rn, y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Ce, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN, y Ri3, Ri4, R15 y R15 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R99 es el indol anterior; R8 es H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN. En una modalidad, R99 es el indol anterior; R8 -H, alquilo de C-C6, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN. y R7, R9, Rio, R11, R12, R2s, R29 y R30 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rgg es el indol anterior; R8, es -H o halógeno y R7, Rg, Rio, Rn, Ri2, R28, R29 y R30 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rgg es el indol anterior; R8, es -H o halógeno y R7, Rg, Rio, R11, R12, R13, R14, R15, Rie, R28, R?g, y R30, son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R99 es el indol anterior; R8 es -H o halógeno y R7, R9, Rio, Rn, R?2, R?3, R?4, R15, Ri6, R28, R2g, y R30, Ra y Rb son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rgg es el indol anterior; R8 es - H, alquilo de C?-C2, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; y R7, Rg, Rio, R11, R12, R13, Ri4, R15, y Ríe son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R99 es el indol anterior; R8 es -H, alquilo de C?-C2, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; Ri5 y R16 son cada uno -H, alquilo de C -C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; y R7, R9, Rio, Rp, y R?2 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, Rg9 es el indol anterior; R9, es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN . En una modalidad, Rgg es el indol anterior; R9 es -H, alquilo de C?-C3, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; y R7, R8, Rio, Rn, R12, R28, R2g y R30 son hidrógeno. En una modalidad, R99 es el indol anterior; R9 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; y R7, Rd, Rio, R11, R12, R28, R?g y R30 son hidrógeno. En una modalidad, Rgg es el indol anterior; Rg es - H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; R15 y Ri6 son cada uno -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -NO2 o -CN; y R , R8, R?0, Rp y R?2, son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R99 es el indol anterior; uno de R7, R8, Rg, R?o, R11, y R12, es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; y cada grupo R restante es H. En una modalidad, Rgg es el indol anterior; uno de R7, R8, Rg, Rio, Rn, y R12 es -H o halógeno, y cada grupo R restante es H. En una modalidad, Rgg es el indol anterior; uno de R7, R8, R9, Rio, Rn, y R12, es -H, alquilo de C -Ce, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; uno de R28, R?g y R30 es -H, alquilo de Ci-Ce, halógeno, -CF3, -OR25, -N02, o -CN y cada grupo R restante es H. En una modalidad, R99 es el indol anterior; uno de R7, R8, R9, Rio, Rn y R?2, es -H, alquilo de Ci-Cß, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; uno de R28, R29, R3o es -H, alquilo de Ci-Cß, halógeno, -CF3, -OR25, -N02, o -CN, uno R?3, Ri4, Ri5 y R?6 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02, o -CN y cada grupo R restante es H. En una modalidad, R9g es el indol anterior; dos de R7, R8, Rg, Rio, Rn y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R99 es el indol anterior; dos de R7, R8, R9, R10, RU y R12 , son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; uno de R28, R2g, y R30 es -H, -OR25, CH3, halógeno, -CF3, -N02, o -CN y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, R9g es el indol anterior; dos de R7, R8, Rg, Rio, R11 y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -0R2s, -NO2 o -CN; uno de R28, R29, y R30 es -H, alquilo de Ci-Cß, halógeno, -CF3, -OR2s, - N02, o -CN, uno de Ri3, Ri4, R15 y Ríe es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02, o -CN y cada grupo R restante es hidrógeno. En aún otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula (IV) : (IV) Y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, En donde X es CR25, N, O o S; Y es CR25, NR25, O o S; con la afección de que cuando X es CR25, Y no es NR25; R?3, R14, Ris, Ríe, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, y R39, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Ce, haloalquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, NR25CON (R25) 2, o -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; R25 es -H, o alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, haloalquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2~C6, o alquinilo de C2-C6. En una modalidad, X es CR25 o N; Y es 0 o S; uno de R31, R32, R33, R34, y R35, es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, X es CR25 o N; Y es 0 o S; uno de R31, R32, R33, R34, y R35, es -H, alquilo de C?~C6, -OR25, halógeno o -CF3; uno de R36, R37, R38, y R39, es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, -CH3, halógeno o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno . En una modalidad, X es CR25 o N; Y es O o S; uno de R31, R32, R33, R34, y R3s, es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; uno de Ri3, Ri4, Ri5, y R?6, es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, -CH3, halógeno o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno . En una modalidad, X es CR25 o N; Y es 0 o S; uno de R31, R32, R33, R34, y R35, es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3; uno de R13, R?4, R15, y R16, es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, ~CH3, halógeno o -CF3; uno de R36, R37, R38, y R39, es -H, alquilo de C?-C6, -OR2s, halógeno o -CF3; y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, X es CR25 o N; Y es 0 o S; uno de R13, R?4, R15, íe, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, y R39, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN. En una modalidad, X es CR25 o N; Y es 0 o S; R?3, R14, R15, y R15 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; R3i, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, y 3g, son cada uno hidrógeno. En una modalidad, X es CR25 o N; Y es 0 o S; R3?, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R36, y R3g, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; y R13, R14, R?5, y R?6 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, X es CR25 o N; Y es 0 o S; R3?, es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3. En una modalidad, X es CR25 o N; Y es O o S; R31, es -H o -OR25. En una modalidad, X es CR25 o N; Y es O o S; R3?, es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, X es CR25 o N; Y es O o S; R31, es -H o -OR25 y cada grupo R restante es hidrógeno. En una modalidad, X es CR25 o N; Y es O o S; R3?, es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y R?3, R?4, Rxs, Ríe, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R3ß, y R39, son cada uno hidrógeno . En una modalidad, X es CR25 o N; Y es O o S; R31, es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, -CH3, halógeno, o -CF3 y R16 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y R13, R14, R15, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, y R39, son cada uno hidrógeno. En una modalidad, X es CR25 o N; Y es O o S; R3i, es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3; R15 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3 y Ri3, Ri4, Ríe, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, y R3 , son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R3?, es -H, alquilo de Cx-Cß, halógeno, -CF3 o -OR25; R32, R33, R34, R35, R3e, R37, R38, y R3g, son cada uno independientemente -H, CH3, halógeno, -CF3 o OR25, y R?3, R?4, R15, y Rie son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R31, es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3 o -OR25; Rxs, y Rxe, son cada uno independientemente -H, CH3, halógeno, -CF3 o OR25, y R32, R33, R34, R35, R3e, R37, R38, y R3 son cada uno hidrógeno. Ejemplos ilustrativos de los compuestos de la Fórmula (III) y Fórmula (IV) son indicados posteriormente e incluyen, sin limitación; 6-cloro-8-{4-[4- (lH-indol-4-il) -piperazin-1-il]-piperidin-l-il}-quinolina; 8-{4-[4- (lH-indol-4-il) -piperazin-l-il]-piperidin-l-il}-quinolina; 8-{4-[4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxo-5-il) -piperazin-l-il]-piperidin-1-il}-quinolina 8-[4- (4-benzofuran-3-il-piperazin-l-il) -piperidin-l-il]-6-cloro-quinolina; 5-fluoro-8-{4-[4- (5-fluoro-benzofuran-3-il) -piperazin-l-il]-piperidin-l-il}-quinolina; 1- (l-benzo[b]-tiofen-3-il-piperidin-4-il) -4- (2-metoxi-fenil) -piperazin; 3-[4-[4- (2-metoxifenil) -piperazin-l-il]-piperidin}-1, 2-benzoisoxazol ; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Los compuestos y sales aceptables farmacéuticamente de compuestos de la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos o sales aceptables farmacéuticamente de compuestos de la invención pueden contener uno o más de los centros asimétricos, y pueden de esta forma dar origen a isómeros ópticos y diastereómeros. Mientras está representado sin respecto a la estereoquímica en los compuestos y sales aceptables farmacéuticamente de compuestos de la presente invención, la presente invención incluye tales isómeros ópticos y diastereómeros, así como también mezclas racémicas y resueltas, de estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, y también otras mezclas de los estereoisómeros R y s y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Donde se prefiere un estereoisómero, este puede en algunas modalidades ser proporcionado substancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente. Además, los compuestos y sales aceptables farmacéuticamente de compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfos. Tales polimorfos pueden ser temporales o aislables como un producto estable. Los profármacos de los compuestos o sales aceptables farmacéuticamente de compuestos están también dentro del alcance de la presente invención. Métodos para Hacer los Compuestos de la Invención Los compuestos y sales aceptables farmacéuticamente de compuestos de la presente invención pueden ser preparados usando una variedad de métodos iniciando a partir de compuestos disponibles comercialmente, compuestos conocidos o compuestos preparados por métodos conocidos. Las rutas sintéticas generales para muchos de los compuestos de la invención están incluidos en los siguientes esquemas de reacción. Los métodos para hacer algunos intermediarios de la invención son descritos en la solicitud WO 2004/024731 y Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 4,465,482, ambos de los cuales son incorporados en la presente para referencia. Se entiende por aquellos expertos en la técnica que las etapas de protección y desprotección no mostradas en los Esquemas de reacción pueden ser requeridos para estas síntesis, y que el orden de las etapas puede ser cambiado para acomodar la funcionalidad en la molécula objetivo. El Esquema de reacción 1 ilustra la copulación de los compuestos de piperazina-piperidina de las Fórmulas (I), (II), (III) y (IV) a través de la aminación reductiva, en donde Ra, Rb, R7, R8, Rg, Rio, Rn, R12, R13, Ri4, R15, Ríe y Rgg son como se define anteriormente, y R99 pueden también ser una quinolina substituida o no substituida. Se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula (X) con un compuesto de la Fórmula (XIV) bajo condiciones efectivas para llevar aproximadamente a la aminación reductiva en el piperidincarbonilo, por lo mismo proporcionando el compuesto de piperazina-piperidina de las Fórmulas (I), (II), (III) y (IV). Los reactivos que pueden efectuar esta copulación incluyen, pero no se limitan a, cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. Los solventes adecuados para realizar la reacción incluyen, pero no se limitan a, dicloroetano y metanol y ácidos tales como ácido acético y clorhidrato pueden opcionalmente ser agregados a la reacción. Las temperaturas de reacción pueden variar, dependiendo de la naturaleza de los reactivos, pero usualmente expanden el intervalo de 0°C al punto de ebullición del solvente. Esquema de Reacción 1 El esquema de reacción la ilustra la copulación de compuestos de piperazin-piperidina de la Fórmula (I'), a través de la aminación reductiva, en donde Ra, Rb, R7, R8, Rg, Rio, Rn, R12, R13, R14, Ris, Ri6 y Rgg son como se define anteriormente, y Rgg pueden también ser una quinolina substituida o no substituida. Se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula (X) con un compuesto de la Fórmula (XlVb) bajo condiciones efectivas para llevar aproximadamente a la aminación reductiva en el piperidincarbonilo, tal como aquellas descritas en el Esquema de reacción 1, por lo mismo proporcionando el compuesto de piperazin-piperidina de las Fórmulas (I ' ) . Esquema de Reacción la' (xrv ) El Esquema de reacción la' ilustra otro método para hacer compuestos de la Fórmula (I'), en donde Ra, Rb, R7, R8, Rg, Rio, Rii, R12, R13, R14, Ris, Rie y R99 son como se define anteriormente, y R99 pueden también ser una quinolina substituida o no substituida (n es también como se define anteriormente) . Un compuesto de la Fórmula (Xa) es reaccionado bajo condiciones efectivas para proporcionar el compuesto de la Fórmula (XXXI). El compuesto de la Fórmula (XXXI) es reaccionado bajo condiciones efectivas para proporcionar la remoción del grupo fenil-metilo, por lo mismo proporcionando el compuesto de la Fórmula (XXXII). El compuesto de la Fórmula (XXXII) es reaccionado con una quinolina alquilo substituido de la Fórmula (XXXIII) el cual tiene un grupo saliente bueno (W) bajo condiciones efectivos para producir un compuesto de la Fórmula (I'). Los grupos salientes adecuados son conocidos para aquellos expertos en la técnica e incluyen, sin limitación, halógeno, -OTs, -OMs o -OTr. Esquema de reacción la' (Xa) (XXXI) (xxxp) (XXXH) (xxxm (F) El esquema de reacción Ib ilustra la copulación de los compuestos de piperazina-piperidina de la Fórmula (I") , a través de la aminación reductiva, en donde Ra, Rb, R7, R7', R8, Rg, Rio, Rn, R12, R13, Ri4, Ris, Rie, Rgg son como se define anteriormente excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina; y n es como se define anteriormente; y Rgg puede también ser una quinolina substituida o no substituida. Se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula (X) con un compuesto de la Fórmula (XIVc) bajo condiciones efectivas para llevar a aproximadamente la aminación reductiva en el piperidincarbonilo, tal como aquellas descritas en el Esquema de reacción 1, por lo mismo proporcionando el compuesto piperazinpiperidina de la Fórmula (I") • Esquema de reacción Ib El esquema de reacción 2 ilustra la producción de compuestos de la Fórmula (I). Como se muestra en el Esquema de reacción 2, un compuesto de la Fórmula (Xa) y un compuesto de la fórmula (XIV) puede ser reaccionado bajo condiciones efectivas para producir el compuesto de piperazin-piperidina di-quinolina substituido de la Fórmula (I), tal como aquellos descritos en el Esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 2 (D El Esquema de reacción 3 ilustra la producción de compuestos de la Fórmula (Xb) y la Fórmula (XV) en las cuales Ri, R2, Rs, Rio, R11, R12, R13, R14, Ris, y Rie son cada uno hidrógeno y Ra, Rb, R4, R5, Re, R7, R8 y Rg son como se define anteriormente. Un compuesto de anilina opcionalmente substituido de la Fórmula (VII) se hace reaccionar con un reactivo apropiado bajo condiciones efectivas para producir el compuesto de quinolina de la Fórmula (VIH) . Numerosos reactivos y condiciones afectan esta transformación. Muchos de estos pueden ser encontrados en una observación general de G. Jones (Síntesis of the Quinolina Ring System, in Heterocyclics Compounds; Volumen 32 (Quinolines), Interscience, New York, New York, 1977, pág. 93-318). Uno de tales reactivos es el glicerol, como se describe originalmente por Skraup (Monatsh. (1889) , 1, 316) . Ri, R2, R3, R4, R5 y Re de (VII) y (VIH) son como anteriormente para (I) y W es un buen grupo saliente, por ejemplo halógeno, p-toluensulfonilo (-Ots) , metansulfonilo (-Oms) o trifluorometansulfonilo (-Otr) . El compuesto de la Fórmula (VIH) es entonces reaccionado con un derivado de piperazina protegido bajo condiciones efectivas para proporcionar una piperazino-guinolina protegida de la Fórmula (IX), en donde Xi es un grupo protector. Los grupos protectores son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, hacer reaccionar los dos componentes en la presencia de un complejo de paladio tal como aquellos descritos por Buchwaid et al., J. Am. Chem. Soc. 118: 7215 (1996) y Hartwig et al, J. Am. Chem. Soc. 118:7217 (1996). La piperazino-quinolina protegida de la Fórmula (IZ) es entonces reaccionada bajo condiciones para promover la remoción del grupo protector (por ejemplo, ácido acuoso o mezclas de un solvente orgánico miscible en agua y ácido acuoso) , proporcionando el compuesto de piperazino-quinolina substituido de la Fórmula (Xb) . Separadamente, los compuestos de la Fórmula (XIV) son producidos por iniciar con un compuesto de anilina opcionalmente substituido de la Fórmula (XI) y hacerlo reaccionar como se describe anteriormente con un reactivo apropiado bajo condiciones efectivas para producir el compuesto de quinolina de la Fórmula (XII). R7, Re, Rg, Rio, n y R12 de (XI) y (XII) son como anteriormente para la Fórmula (I) y W es un grupo saliente adecuado tal como halógeno, -Ots, -Oms o -Otr. El compuesto de quinolina de la Fórmula (XII) es entonces reaccionado con un derivado de piperidin-4-ona bajo condiciones efectivas para proporcionar el compuesto de la Fórmula (XIII) (por ejemplo, una copulación catalizada por paladio tal como aquella descrita anteriormente) . El grupo carbonilo del derivado de piperidin-4-ona es protegido con un grupo protector (X2) . Los grupos protectores adecuados son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica e incluyen, sin limitación, 1, 4-dioxolano. El compuesto de la Fórmula (XIII) es entonces reaccionado bajo condiciones para promover la remoción del grupo protector (por ejemplo, ácido acuoso o una mezcla de un solvente orgánico miscible en agua y un ácido acuoso) , proporcionar el compuesto de piperidin-4-ona de la Fórmula (XlVa) . El compuesto de piperidin-4-ona de la Fórmula (XlVa) es entonces reaccionado con el compuesto de piperazino-quinolina de la Fórmula (Xb) como se describe anteriormente en los Esquemas de reacción 1 y 2 para producir el compuesto de di-quinolina piperazina-piperidina de la Fórmula (XV) .
Esquema de reacción 3 (xpi (XTVa) ) (XlVa) (XV) Las síntesis alternativas para los compuestos de quinolina de las Fórmulas (VIH) y (XII) son proporcionadas en el Esquema de reacción 3a. Los compuestos de anilina de las Fórmulas (VII) y (XI) son reaccionadas con un reactivo apropiado bajo condiciones efectivas para producir los compuestos de quinolina de las Fórmulas (XXXIV) y (XXXV) donde W es un grupo saliente. Los reactivos y condiciones adecuados para efectuar esta transformación son conocidos para aquellos de experiencia en la técnica e incluyen, por ejemplo, métodos descritos en G. Jones supra. Un reactivo de ejemplo es glicerol, como se describe anteriormente. Los compuestos de las Fórmulas (XXXIV) y (XXXV) se hacen entonces reaccionar con reactivos apropiados para producir los compuestos intermediarios deseados de las Fórmulas (VIH) y (XI) • En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) y Fórmula (XV) son además reaccionados para formar una sal de los compuestos de la Fórmula (I) y Fórmula (XV) a través de un proceso de adicción de ácido. En un ejemplo no limitante, uno o más equivalentes de ácido (por ejemplo, ácidos clorhídrico, succínico o adípico) son reaccionados con la base libre de un compuesto de la Fórmula (i) y Fórmula (XV) para formar una sal de adicción de ácido. Las sales de ejemplo incluyen, sin limitación sales de mono, di-, tri- y tetraácidos. En algunas modalidades, la etapa de adicción de ácido es modificada para permitir el aislamiento de las sales de los compuestos de la Fórmula (I) y Fórmula (XV) sin el uso de materiales ambiental y potencialmente peligrosos. En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) y Fórmula (XV) son reaccionados en la presencia de solvente no clorinados. En una modalidad, el solvente no clorinado es tolueno. En algunas modalidades, la reacción de adicción de ácido es realizada bajo condiciones que resultan en cantidades relativamente bajas de solvente residual encontrado en el producto final. En algunas modalidades, la cantidad de cada solvente residual individual está presente en una cantidad que es menor a aproximadamente 0.25% de la forma de sal resultante del compuesto de la Fórmula (I) o Fórmula (XV) . En una modalidad, la cantidad de cada solvente residual es menor a aproximadamente 0.2% en peso de la forma de sal resultante del compuesto de la Fórmula (I) o el compuesto de la Fórmula (XV) . En todavía otras modalidades, la cantidad de cada solvente es menor a aproximadamente 0.15% en peso de la forma de sal resultante del compuesto de la Fórmula (I) o el compuesto de la Fórmula (XV) . En modalidades adicionales, la cantidad de cada solvente es menor a aproximadamente 0.1% en peso de la forma de sal resultante del compuesto de la Fórmula (I) o el compuesto de la Fórmula (XV) . En todavía más modalidades, la cantidad de cada solvente es menor a aproximadamente 0.05% en peso de la forma de sal resultante del compuesto de la Fórmula (I) o el compuesto de la Fórmula (XV) . En todavía más modalidades, la cantidad de cada solvente es menor a aproximadamente 0.025% en peso de la forma de sal resultante del compuesto de la Fórmula (I) o el compuesto de la Fórmula (XV) . En modalidades adicionales, la cantidad de cada solvente es menor a aproximadamente 0.02% en peso de la forma de sal resultante del compuesto de la Fórmula (I) o el compuesto de la Fórmula (XV) . En otra modalidad, la cantidad de cada solvente es menor a aproximadamente 0.01% en peso de la forma de sal resultante del compuesto de la Fórmula (I) o el compuesto de la Fórmula (XV) . En una modalidad, la presencia de solventes clorinados es disminuida significativamente a partir de la forma de sal aislada final del compuesto de la Fórmula (I) o el compuesto de la Fórmula (XV) . En una modalidad, no hay solventes clorinados detectables que es la forma de sal aislada del compuesto de la Fórmula (I) o el compuesto de la Fórmula (XV) . En una modalidad, la cantidad del solvente clorinado presente en la forma de sal aislada final del compuesto de la Fórmula (I) o el compuesto de la Fórmula (XV) es menor a aproximadamente 0.1%. En una modalidad, la cantidad del solvente clorinado presente en la forma de sal aislada final del compuesto de la Fórmula (I) y el compuesto de la Fórmula (XV) es menor a aproximadamente 0.05%. En una modalidad, la cantidad del solvente clorinado presente en la forma de sal aislada final del compuesto de la Fórmula (I) y el compuesto de la Fórmula (XV) es menor a aproximadamente 0.01%. En una modalidad, la cantidad del solvente clorinado presente en la forma de sal aislada final del compuesto de la Fórmula (I) y el compuesto de la Fórmula (XV) es menor a aproximadamente 0.001%. En algunas modalidades, la reacción de adicción de ácido ocurre en la presencia de solventes orgánicos incluyendo, pero no limitado a, tetrahidrofurano (THF) , acetona, diclorometano, y dicloroetano. En una modalidad, los solventes orgánicos son THF y acetona. En una modalidad, un compuesto de la Fórmula (I) o un compuesto de la Fórmula (XV) es mezclado con un primer solvente orgánico y entonces agregado a una solución que incluye un segundo solvente orgánico y un ácido. En una modalidad, el primer solvente orgánico es THF o acetona. En una modalidad, el segundo solvente orgánico es THF o acetona. En una modalidad, el primer solvente orgánico es THF y el segundo solvente orgánico es acetona. En una modalidad, un compuesto de la Fórmula (I) o un compuesto de la Fórmula (XV) es mezclado con THF antes a la adicción a una solución de acetona y un ácido. En una modalidad, el ácido es un ácido orgánico. En una modalidad, el ácido es un ácido dicarboxílico. En una modalidad, el ácido orgánico es ácido succínico. Esquema de reacción 3a El Esquema de reacción 4 ilustra la producción de un compuesto de la Fórmula (III) en el cual Rgg es un compuesto indol y R7, R8, R9, Rio, Rn, R12, R2d, R?g, y R30 son definidos como anteriormente para la Fórmula (III) . Un compuesto de piperidin-4-ona de la Fórmula (XlVa) es producido como se describe anteriormente en el Esquema de reacción 3. Un compuesto de dinitro-tolueno de la Fórmula (XVI) es reaccionado con N, N-dimetilformamida dimetil acetal y pirrolidina bajo condiciones efectivas para llevar a aproximadamente la ciclización, por lo mismo proporcionando un compuesto de indol-4-ilamina de la Fórmula (XVIII) . El compuesto de la Fórmula (XVII) es entonces reaccionado con un bis (2-cloroetil) -bencilamina bajo condiciones efectivas para producir el compuesto de la Fórmula (XVIII) . El compuesto de la Fórmula (XVIII) es entonces reaccionado bajo condiciones efectivas para remover el grupo protector de bencilo para producir un 4-piperazin-l-il-indol de la Fórmula (XIX) . El compuesto de piperazin-1-il-indol de la Fórmula (XIX) es entonces reaccionado con el compuesto de piperidin-4-ona de la Fórmula (XlVa) como se describe anteriormente en el Esquema de reacción 1 para producir el compuesto de piperazin-piperadina de la Fórmula (XX) , el cual es un compuesto de la Fórmula (III) .
Esquema de reacción El esquema de reacción 5 ilustra la producción de compuestos de la Fórmula (III) en los cuales Rgg es un compuesto de benzofl, 4]dioxano y Ra, Rb, R7, R8, Rg, R?o, Rn, R12, R2 , R2e y R27 son como se define anteriormente para la Fórmula (III). Un compuesto de piperidin-4-ona de la Fórmula (XlVa) es producida como se describe anteriormente en el Esquema de reacción 3. Un compuesto de benzo[l, 4]dioxano-piperazina el cual tiene la Fórmula (XXIII) es producido por reaccionar una piperidina con un benzo[l, 4]dioxano substituido con un buen grupo saliente, por ejemplo un halógeno -Ots, -OMs o -OTr, bajo condiciones efectivas para producir un compuesto de la Fórmula (XXIII) . El compuesto de la Fórmula (XXIII) es reaccionado con el compuesto de piperidin-4-ona de la Fórmula (XlVa) como se describe anteriormente en el Esquema de reacción 1 para producir el compuesto de benzo[l, 4]dioxano piperazin-piperidin quinolina de la Fórmula (XXIV) . Esquema de reacción 5 El Esquema de reacción 5a ilustra una producción alternativa del compuesto de benzo[l, 4]dioxano piperazina el cual tiene la Fórmula (XXIII) en la cual Ra, Rb, R24, R26 y R27; son definidos como anteriormente para la Fórmula (III) . Un nitro-benzodioxano de la Fórmula (XXI) es reaccionado bajo condiciones efectivas para producir un compuesto de la Fórmula (XXII). El compuesto de la Fórmula (XXII) es reaccionado con una bis (2-cloroetil) amina bajo condiciones efectivas para producir un compuesto de la Fórmula (XXIII) Esquema de reacción 5a El esquema de reacción 6 ilustra la producción de un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (III) en la cual Rgg es un compuesto de benzofurano y Ra, Rb, R7, Rs, Rg, Rio, R11, R12, R20, R21, R22 y R?3 son definidos como anteriormente para la Fórmula (III). Un compuesto de piperidin-4-ona de la Fórmula (XXXI) es reaccionado como se describe anteriormente en el Esquema de reacción 3. La benzofuranona de la Fórmula (XXXI) es reaccionada con una piperazina protegida bajo condiciones efectivas para producir el compuesto de piperazina protegido con benzofuran-N de la Fórmula (XXXII). Los grupos de protección adecuados (Xi) son bien conocidos para aquellos expertos en la técnica e incluyen, sin limitación, etoxicarbonilo. La desprotección del grupo N-protector (tal como por hidrólisis) del compuesto de la Fórmula (XXXII) da un compuesto de la Fórmula (V) . La benzofuranpiperazina de la Fórmula (V) es entonces reaccionada con el compuesto de la piperidin-4-ona de la Fórmula (XIV) como se describe anteriormente en el Esquema de reacción 1 para producir el compuesto piperazina-piperidina de la Fórmula (XXV) . Esquema de reacción 6 (XXV) El esquema de reacción 7 ilustra la producción de un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente de la Fórmula (IV) en la cual Ra, Rb, R?3, R?4, Ris, Ríe, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R3d y R39 son definidos como anteriormente para la Fórmula (IV) . Como se muestra en el Esquema de reacción 7, un compuesto de fenil-piperazina opcionalmente substituido de la Fórmula (XXVI) es reaccionado con una piperazina protegida opcionalmente substituida bajo condiciones efectivas para proporcionar el compuesto de la Fórmula (XXVII), en donde Xi es un grupo protector. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos por aquellos de experiencia en la técnica e incluyn, sin limitación, tert-butoxicarbonilo. El compuesto de la Fórmula (XXXVII) es reaccionado bajo condiciones efectivas para remover el grupo protector, proporcionando un compuesto de fenil-piperazina-piperidina de la Fórmula (XXVIII). El compuesto de fenil-piperazin-piperidina de la Fórmula (XXVIII) es reaccionado con un compuesto arilo tricíclico de la Fórmula (XXIX) el cual posee un grupo saliente adecuado (W) bajo condiciones efectivas para proporcionar el compuesto de la Fórmula (IV) .
Esquema de reacción 7 (XXX) Los Esquemas de reacción 1-7 ilustran la metodología sintética para preparar compuestos particulares de la presente invención. Un experto en la técnica reconocerá que los Esquemas de reacción 1-7 pueden ser adaptados para producir los otros compuestos de acuerdo a la presente invención y que otros métodos pueden ser usados para producir los compuestos de la presente invención. Administración Terapéutica Cuando se administra a un animal, los compuestos o sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos pueden ser administrados puros o como un componente de una composición que comprende un portador o vehículo aceptable fisiológicamente. Una composición farmacéutica de la invención puede ser preparada usando un método el cual comprende mezclar el compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto y un portador, excipiente, o diluyente aceptable fisiológicamente. El mezclado puede ser realizado usando métodos bien conocidos para mezclar un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto y un portador, excipiente, o diluyente aceptable fisiológicamente . Las presentes composiciones farmacéuticas, las cuales comprenden compuestos o sales aceptables fisiológicamente de los compuestos de la invención, pueden ser administrados oralmente. El compuesto de la invención puede también ser administrado por cualquier otra ruta convencional, por ejemplo, por infusión o inyección de bolo, por absorción a través de forros epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, oral, rectal, vaginal y mucosa intestinal, etc.) y pueden ser administrados junto con otro agente terapéutico. La administración puede ser sistemática o local. Varios sistemas de suministro conocidos, incluyendo encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, y cápsulas, pueden ser usados. Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, por inhalación, o tópica, particularmente a los oídos, nariz, ojos o piel. En algunos casos, la administración resultará de liberación de los compuestos o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto en la corriente sanguínea. El modo de administración es dejado a la discreción del practicante. En una modalidad, el compuesto de la invención es administrado oralmente. En otra modalidad, el compuesto de la invención es administrado intravenosamente. En otra modalidad, puede ser deseable administrar el compuesto de la invención localmente. Esto puede ser logrado, por ejemplo, por infusión local durante cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, junto con un una banda de curación después de cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o edema, o por medio de un implante, el implante que es de material poroso, no poroso, o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialásticas o fibras. En ciertas modalidades, puede ser deseable introducir el compuesto de la invención en el sistema nervioso central, sistema circulatorio o tracto gastrointestinal por cualquier ruta adecuada, incluyendo intraventricular, inyección intratecal, inyección paraespinal, inyección epidural, enema y por inyección adyacente al nervio periférico. La inyección intraventricular puede ser facilitada por un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un depósito, tal como un depósito de Ommaya. La administración pulmonar puede también ser empleada, por ejemplo, por uso de un inhalador o nebulizador, y formulaicón con un agente aerolizante, o por medio de infusión en un fluorocarbono o tensioactivo pulmonar sintético. En ciertas modalidades, el compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto puede ser formulado como un supositorio, con enlaces tradicionales y excipientes tales como triglicéridos. En otra modalidad, el compuesto de la invención puede ser suministrado en una vesícula, en particular un liposoma (ver Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) y Treta et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer 317-327 and 353-365 (1989)). En aún otra modalidad, el compuesto de la invención puede ser suministrado en un sistema de liberación controlado o sistema de liberación sostenido (ver, por ejemplo, Goodson, in Medical Applications of Controlled Reléase, vol. 2, pág. 115-138 (1984)). Otros sistemas de liberación controlada o sostenida discutidos en la revisión de Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) pueden ser usados. En una modalidad, puede ser usada una bomba (Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwaid et al., Surgery 88:507 (1980); y Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra modalidad, los materiales poliméricos pueden ser usados (ver Medical Applications of Controlled Reléase (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy et al., Science 228 : 190 (1935) ; During et al., Ann. Neural. 25:351 (1989); y Howard et al., J. Neurosurg. 71 : 105 (1989)). Las presentes composiciones pueden opcionalmente comprender una cantidad adecuada de un excipiente aceptable fisiológicamente. Tales excipientes aceptables fisiológicamente pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de petróleo, animal, vegetal u origen sintético, tal como aceite de cacahuate, aceite de fríjol de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y similares. Los excipientes aceptables fisiológicamente pueden ser soluciones salinas, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, pueden ser usados los agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. En una modalidad los excipientes aceptables fisiológicamente son estériles cuando se administran a un animal. El excipiente aceptable fisiológicamente debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe ser conservado contra la acción contaminante de microorganismos. El agua es un excipiente particularmente útil cuando el compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto es administrado intravenosamente. Las soluciones salinas y dextrosa acuosa y soluciones de glicerol pueden también ser empleadas como excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes aceptables fisiológicamente adecuados también incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, chalk, gel de sílice, estearato de sodio, monoesterearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las presentes composiciones, si se desea, pueden también contener cantidades menores de agentes de humectación o emulsificación, o agentes de amortiguamiento de pH. Los portadores líquidos pueden ser usados para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de esta invención puede ser disuelto o suspendido en un portador líquido aceptable farmacéuticamente tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos, o aceites o grasas aceptables farmacéuticamente. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados los cuales incluyen solubilizantes, emulsificantes, amortiguantes, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes de espesamiento, colores, regulares de viscosidad, estabilizantes, u osmo-reguladores. Ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral y parental incluyen agua (particularmente los cuales contienen aditivos como anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, incluyendo solución de carboximetilcelulosa de sodio) , alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de arachis). Para administración parental el portador puede también ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son usados en composiciones de forma líquida estériles para administración parental. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otro propulsor aceptable farmacéuticamente . Las composiciones presentes pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsión, tabletas, pildoras, granulos, cápsulas, que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, aspersiones, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para uso. En una modalidad, la composición está en la forma de una cápsula. Otros ejemplos de excipientes aceptables fisiológicamente adecuados son descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro, ed., 19a edición 1995). En una modalidad, el compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto es formulado de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición adaptada para administración oral a humanos. Las composiciones para suministro oral pueden estar en la forma de tabletas, pastillas, formas bucales, troziscos, suspensiones acuosas o aceitosas o soluciones, granulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elixires por ejemplo. Composiciones administradas oralmente pueden contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartame o sacarina; agentes saborizantes tales como menta, aceite de wintergreen o cerezas; agentes colorantes; y agentes de conservación, para proporcionar una preparación agradable farmacéuticamente. En polvos, el portador puede ser un sólido finamente dividido, el cual es una mezcla con el compuesto finamente dividido o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto. En las tabletas, el compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto es mezclado con un portador el cual tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y conformación deseada. Los polvos y tabletas pueden contener hasta aproximadamente 99% del compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto. Las cápsulas pueden contener mezclas de los compuestos o sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos con agentes de relleno inertes y/o diluyentes tales como almidones aceptables farmacéuticamente (por ejemplo, almidón de maíz, papa, tapioca), azúcares, agentes edulcorantes artificiales, celulosas en polvo (tales como celulosas cristalinas y microcristalinas) , harinas, gelatinas, gomas, etc. Las formulaciones de tableta pueden ser hechas por métodos de compresión convencional, granulación húmeda, o granulación y utilizan diluyentes, agentes de enlace, lubricantes, desintegrantes, agentes de modificación (incluyendo tensioactivos) , agentes de suspensión o estabilizantes (incluyendo, pero no limitados a, estearato de magnesio, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidina, ácido algínico, goma de acacia, goma de xantano, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, sacarosa, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, kaolin, manitol, cloruro de sodio, ceras de fusión baja, y resinas de intercambio de iones) aceptables farmacéuticamente. Ejemplos representativos de agentes modificadores superficiales incluyen, pero no se limitan a, poloxámero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetostearl, cera de emulsificación de cetomacrogol, esteres de sorbitan, bióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodeciisulfato de sodio, silicato de aluminio y magnesio, y trietanolamina. Por otra parte, cuando está en una forma de tableta o pildora, las composiciones pueden ser recubiertas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestina, por lo mismo proporcionando una acción sostenida sobre un periodo de tiempo extendido. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto de accionamiento osmóticamente activo o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto son también adecuados para composiciones administradas oralmente. En estas últimas plataformas, el fluido a partir del ambiente que rodea la cápsula puede ser embebido por el compuesto de accionamiento, el cua hincha el agente o composición de agente a través de una abertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de suministro del orden esencialmente de cero. Un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol pueden también ser usados. Las composiciones orales pueden incluir excipientes estándar tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa y carbonato de magnesio. En una modalidad, los excipientes son del grado farmacéutico.
En otra modalidad, el compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto puede ser formulado para administración intravenosa. Típicamente, las composiciones para administración intravenosa comprenden amortiguador acuoso isotónico estéril. Donde es necesario, las composiciones pueden también incluir un agente de solubilización. Las composiciones para administración intravenosa pueden opcionalmente incluir un anestésico local tal como lignocaína para aliviar el dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes son suministrados ya sea separadamente o mezclados entre sí en una forma de dosis de unidad, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado libre de agua en un recipiente sellado herméticamente tal como una ampolleta o sachette indicando la cantidad del agente activo. Donde el compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto es para ser administrado por infusión, este puede ser dispensado, por ejemplo, con una botella de infusión la cual contiene agua o solución salina grado farmacéutica estéril. Donde el compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto es administrado para inyección, una ampolleta de agua estéril para inyección o solución salina pueden ser proporcionados de tal forma que los ingredientes pueden ser mezclados antes a la administración. En otra modalidad, el compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto pueden ser administrados transdérmicamente a través del uso de un parche transdérmico. Las administraciones transdérmicas incluyen administraciones entre la superficie del cuerpo y el forro interno de los pasajes corporales incluyendo tejidos epiteliales y mucosales. Tales administraciones pueden ser llevadas a cabo usando los presentes compuestos o sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones, y supositorios (por ejemplo, rectal o vaginal) . La administración transdérmica puede ser llevada a cabo a través del uso de un parche transdérmico el cual contiene el compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto y un portador que es inerte para el compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, que no es tóxico para la piel, y permite el suministro del agente para absorción sistémico en la corriente sanguínea por medio de la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tales como cremas o ungüentos, pastas, geles, o dispositivos oclusivos. Las cremas o ungüentos pueden ser emulsiones líquidas o semisólidas viscosas de ya sea el tipo aceite en agua o agua en aceite. Las pastas comprendidas de polvos absorbentes dispersados en petróleo o petróleo hidrofílico el cual contiene el ingrediente activo pueden también ser adecuadas. Una variedad de dispositivos oclusivos puede ser usada para liberar el compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto en la corriente sanguínea, tal como una membrana semipermeable que cubre un depósito el cual contiene el compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto con o sin un portador, o una matriz la cual contiene el ingrediente activo. Los compuestos o sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la invención pueden ser administrados rectal o vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Las formulaciones de supositorio pueden ser hechas a partir de materiales tradicionales, incluyendo mantequilla de cacao, con o sin la adicción de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio y la glicerina. Las bases de supositorio solubles en agua, tales como polietilenglicoles de varios pesos moleculares, pueden también ser usadas. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto puede ser administrado por medio de liberación controlada o liberación sostenida o por dispositivos de suministro que son conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Tales formas de dosis pueden ser usadas para proporcionar liberación controlada o sostenida de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en varias proporciones. Las formulaciones de liberación controlada o sostenida adecuadas conocidas por aquellos expertos en la técnica, incluyendo aquilas descritas en la presente, pueden ser fácilmente seleccionadas para uso con los ingredientes activos de la invención. La invención comprende de esta forma formas de dosis de unidad sencilla adecuadas para administración oral tal como pero no limitadas a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel, y comprimidos que son adaptadas para liberación controlada o sostenida. En una modalidad, la composición de liberación controlada o sostenida comprende una cantidad mínima del compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto para tratar o prevenir un desorden relacionado con 5-HT?A en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosis reducida, y conformidad incrementada por el animal que es tratado. Además, las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden afectar favorablemente el tiempo de inicio de acción u otras características, tales como niveles sanguíneos del compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, y puede de esta forma reducir la ocurrencia de los efectos secundarios adversos. Las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden inicialmente liberar una cantidad del compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto que producen rápidamente el efecto terapéutico o profilático deseado, y gradual continuamente liberan otras cantidades del compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto para mantener este nivel del efecto terapéutico o profiláctico sobre un periodo de tiempo extendido. Para mantener un nivel constante del compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto en el cuerpo, el compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto pueden ser liberados a partir de la forma de dosis en una velocidad que reemplazará la cantidad del compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto que es metabolizado y excretado a partir del cuerpo. La liberación controlada o sostenida de un ingrediente activo puede ser estimulada por varias condiciones, incluyendo pero no limitado a, cambios en pH, cambios en la temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibiidad de agua, u otras afecciones o compuestos fisiológicos. En ciertas modalidades, la presente invención es dirigida a profármacos de los compuestos o sales aceptables farmacéuticamente de compuestos de la presente invención. Se conocen varias formas de los profármacos en la técnica, por ejemplo como se discute en Bundgaard (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder et al., (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Kgrogsgaard-Larsen et al. (ed.); "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113-191 (1991) ; Bundgaard et al., Journal of Drug Delivery Reviews; 8:1-38 (1992); Bundgaard et al., J. Pharmaceutical Sciences, 77:285 et se. (1988); y Higuchi and Stella (eds.), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975). La cantidad del compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto suministrado es una cantidad que es efectiva para tratar o prevenir un desorden relacionado con 5-HT?A. Además, los ensayos in vitro o in vivo pueden opcionalmente ser empleados para ayudar a identificar los intervalos de dosis óptimos. La dosis precisa a ser empleada puede también depender de la ruta de administración, la afección, la seriedad de la afección a ser tratada, y puede ser decidido de acuerdo al juicio de un practicante de cuidado de la salud. Las dosis equivalentes pueden ser administradas sobre varios periodos de tiempo incluyendo, pero no limitados a, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes, y aproximadamente cada dos meses. El número y frecuencia de dosis que corresponden a un curso completo de terapia será determinado de acuerdo al juicio de un prácticamente de cuidado de la salud. Las cantidades de dosis efectivas descritas en la presente se refieren a cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto, las cantidades de dosis efectivas corresponden a la cantidad total administrada. La cantidad del compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto que es efectiva para tratar o prevenir un desorden relacionado con 5-HT?A estará típicamente en el intervalo de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 600 mg/kg de peso corporal por día, en una modalidad, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 600 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, en otra modalidad, de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, y en otra modalidad, de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal por día. En una modalidad, la composición farmacéutica está en una forma de dosis de unidad, por ejemplo, como una tableta, cápsula, polvo, solución, suspensión, emulsión, granulo o supositorio. En tal forma, la composición está subdividida en una dosis de unidad la cual contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; la forma de dosis de unidad pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo, polvos empaquetados, víales, ampolletas, jeringas prellenadas o sachets los cuales contiene líquidos. La forma de dosis de unidad puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta por sí misma, o puede ser el número apropiado de cualesquiera de tales composiciones en forma de empaque. Tal forma de dosis de unidad puede contener de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg y puede ser dado en una dosis sencilla o en dos o más dosis divididas. Las variaciones en la dosis necesariamente ocurrirá dependiendo de la especie, peso y afección del paciente a ser tratado y la respuesta individual del paciente al medicamento. En una modalidad, la forma de dosis de unidad es aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg. En otra modalidad, la forma de dosis de unidad es aproximadamente 0.01 a aproximadamente 500 mg; en otra modalidad, la forma de dosis de unidad es aproximadamente 0.01 a aproximadamente 250 mg; en otra modalidad, la forma de dosis de unidad es aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg; en otra modalidad, la forma de dosis de unidad es aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg; en otra modalidad, la forma de dosis de unidad es aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg; en otra modalidad, la forma de dosis de unidad es aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg; en otra modalidad, la forma de dosis de unidad es aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5 mg; en otra modalidad, la forma de dosis de unidad es aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg. El compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto puede ser ensayado in vitro o in vivo para la actividad terapéutica o profiláctica deseada antes al uso en humanos. Los sistemas de modelo animal pueden ser usados para demostrar la seguridad y la eficacia. Los métodos presentes para tratar o prevenir un desorden relacionado con 5-HT?A pueden además comprender administrar otro agente terapéutico al animal que es administrado el compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto. En una modalidad el otro agente terapéutico es administrado en una cantidad efectiva. Las cantidades efectivas de los otros agentes terapéuticos son bien conocidas para aquellos expertos en la técnica. Sin embargo, está bien dentro del punto de vista del técnico experto para determinar el intervalo de cantidad efectivo óptimo del agente terapéutico. El compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto y el otro agente terapéutico puede actuar aditivamente o, en una modalidad, sinergísticamente. En una modalidad de la invención, donde otro agente terapéutico es administrado a un animal, la cantidad efectiva del compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto es menor que su cantidad efectiva puede ser donde el otro agente terapéutico no es administrado. En este caso, sin desear unirse a alguna teoría, se cree que el compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto y el otro agente terapéutico actúan sinergísticamente. En algunos casos, el paciente en necesidad de tratamiento está siendo tratado con uno o más agentes terapéuticos diferentes. En algunos casos, el paciente en necesidad del tratamiento está siendo tratado con por lo menos otros dos agentes terapéuticos. En una modalidad, el otro agente terapéutico es seleccionado del grupo el cual consiste de uno o más agentes antidepresivos, agentes antiansiedad, agentes antipsicóticos, o intensificadores cognitivos. Ejemplos de clases antidepresivos que pueden ser usados en combinación con los compuestos activos de esta invención incluyen inhibidores de captación de norepinefrina (SSRI, por sus siglas en inglés), antagonistas del receptor NK-1, inhibidores de monoamina oxidasa (MAO, por sus siglas en inglés) , inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMA, por sus siglas en inglés) , serotoina e inhibidores de recaptación noradrenalina (SNRI, por sus siglas en inglés) , antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF, por sus siglas en inglés) , antagonistas de a-adrenoreceptor, y antidepresivos atípicos. Los inhibidores de recaptación de norepinefrina adecuados incluyen amina tricíclicas terciarias y aminas tricíclicas secundarias. Las aminas tricíclicas terciarias y las aminas tricíclicas secundarias adecuadas incluyen amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, dotiepina, butriptilina, iprindol, lofepramina, protriptilina, amoxapina, desipramina y maprotilina. Los inhibidores de recaptación de serotonina selectivos incluyen fluoxetina, citolopram, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. Ejemplos de inhibidores de monoamina oxidasa incluyen isocarboxazid, fenelzina y tranilcipromina. Inhibidores reversibles adecuados de monoamina oxidasa incluyen moclobemida. Los inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina adecuados incluyen moclobemida. Los inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina de uso en la presente invención incluyen venlafaxina, nefazodona, milnacipran y duloxetina. Los antagonistas de CRF adecuados incluyen aquellos compuestos descritos en la Publicación de Patente Internacional NO. 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 y WO 94/13677. Los antidepresivos atípicos adecuados incluyen bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina. Los antagonistas del receptor NK-1 adecuados incluyen aquellos referidos como la Publicación de Patente Internacional WO 01/77100. Los agentes anti-ansiedad que pueden ser usados en combinación con los compuestos activos de esta invención incluyen sin limitación agonistas y antagonistas de benzodiazepinas y serotonina ÍA (5-HT?A), especialmente agonistas parciales de 5-HTiA, y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF, por sus siglas en inglés) . Las benzodiazepinas adecuadas de ejemplo incluyen alprazolam, clordiazepoxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, y prazepam. Los agonistas o antagonistas del receptor 5-HT?A adecuados de ejemplo incluyen buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona. Los agentes anti-psicóticos que son usados en combinación con los compuestos activos de esta invención incluyen sin limitación fetiazina alifática, una piperazin fenotiazina, un butirofenona, una benzamida substituida y una tioxantina. Ejemplos adicionales de tales fármacos incluyen sin limitación haloperidol, olanzapina, clozapina, risperidona, pimozida, aripiprazol y ziprasidona. En algunos casos, el fármaco es un anticonvulsionante, por ejemplo, fenobarbital, fenitoina, pirimidona o carbamazepina. Los intensificadores cognitivos que son coadministrados con los compuestos antagonistas de 5-HT?A de esta invención incluyen, sin limitación, fármacos que modulan los niveles del neurotransmisor (por ejemplo, inhibidores de acetilcolinesterasa o colinesterasa, agonistas del receptor colinérgico o antagonistas del receptor de serotonina) , fármacos que modulan el nivel de formación de fibrilo amiloide Aß soluble, o plaque burden amiloide (por ejemplo, inhibidores de ?-secretasa, inhibidores de ß-secretasa, terapias con anticuerpos, y enzimas degradantes), y fármacos que protegen a la integridad neuronal (por ejemplo, antioxidantes, inhibidores de quinasa, inhibidores de caspasa, y hormonas) . Otros fármacos candidato representativos que son co-administrados con los compuestos de la invención incluyen inhibidores de colinesterasa, (por ejemplo, tacrina (COGNEX®), donepezil (ARICEPT®) , rivastigmina (EXELON®) , galantamina (REMINYL®) , metrifonato, fisostigmina y Huperzina A) , antagonistas y agonistas de N-metil-D-aspartato (NMDA) (por ejemplo, dextrometorfan, memantina, maleato de dizocilpina (MK-801) , xenón, remacemida, eliprodil, amantadina, D-cicloserina, felbamato, ifenprodil, CP-101606 (Pfizer) , delucemina y compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 6,821,985 y 6,635,270), ampaquinas (por ejemplo, ciclotiazida, aniracetam, CX-516 (Ampalex®) , CX-717, CX-516, CX-614, y CX-691 (Cortex Pharmaceuticals, Inc. Irvine, CA) , S,S-dióxido de 7-cloro-3-metil-3, 4-dihidro-2H-l, 2, -benzotiadiazina (ver Zivkovic et al, 1995, J. Pharmacol. Exp. Therap. 272:300-309; Thompson et al., 1995, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 92:7667-7671), 3-biciclo[2.2. l]hept-5-en-2-il-6-cloro-3, 4-dihidro-2H-l, 2, 4-benzotiadiazina-7-sulfonamida-1, 1-dióxido (Yamada et al., 1993, J. Neurosc. 13:3904-3915); 7-fluoro-3-metil-5-etil-l, 2, 4-benzotiadiazina-S, S-dióxido; y compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 6,620,808 y Solicitud de Patente Internacional No. WO 94/02475, WO 96/38414, WO 97/36907, WO 99/51240, y WO 99/42456), benzodiazepina (BZD) / moduladores de complejo del receptor GABA (por ejemplo, progabida, gengabina, zaleplon y compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 5,538,956, 5,260,331 y 5,422,355); antagonistas de serotonina (por ejemplo, moduladores del receptor 5-HT, incluyendo otros compuestos antagonistas de 5-HT1A y antagonistas de 5-HT6 (incluyendo sin limitación compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 6,727,236, 6,825,212, 6,995,176 y 7,041,695)); nicotínicos (por ejemplo, niacina); muscarínicos (por ejemplo, xanomelina, CDD-0102, cevimelina, talsaclidina, oxibutina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio y darifenacin) ; inhibidores de mono oxidasa del tipo B (MAO B por sus siglas en inglés) (por ejemplo, rasagilina, selegilina, deprenilo, lazabemida, safinamida, clorgilina, pargilina, clorhidrato de N- (2-aminoetil) -4-clorobenzamida y clorhidrato de N- (2-aminoetil) -5- (3-fluorofenil) -4-tiazolcarboxamida) ; inhibidores de fosfodiesterasa (PDE por sus siglas en inglés) (por ejemplo, inhibidores de PDE IV, roflumilast, arofilina, cilomilast, rolipram, RO-20-1724, teofilina, denbufilina, ARIFLO, CDP-840 (un triariletano) CP80633 (una pirimidona) , RP 73401 (Rhone-Poulenc Rorer) ; denbufilina (SmithKIine Beecham) , arofilina (Almirall) , CP- 77, 059 (Pfizer), pirid[2, 3-d]piridazin-5-onas (Syntex) , EP- 685479 (Bayer), T-440 (Tanabe Seiyaku) , y SDZ-ISQ-844 (Novartis) ; proteínas G; moduladores de canal; inmunnoterapéuticos (por ejemplo, compuestos descritos en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica NO. US 2005/0197356 y la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 2005/0197379) ; agentes disminuyentes anti-amiloides o amiloides (por ejemplo, bapineuzumab y compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 6,878,742 o Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. US 2005/0282825 ó US 2005/0282826); moduladores del receptor activado por proliferadores de estatinas y peroxisoma (PPARS por sus siglas en inglés) (por ejemplo, gemfibrozil (LOPID®) , fenofibrato (TRICOR®) , maleato de rosiglitazona (AVANDIA ®) , pioglitazona (Actos®) , rosiglitazona (Avandia™) , clofibrato y bezafibrato) ; inhibidores de cisteinila proteasa; un inhibidor del receptor para producto final de glicación avanzado (RAGE por sus siglas en inglés) (por ejemplo, aminoguanidina, piridoxaminem carnosina, fenazindiamina, OPB-9195 y tenilsetam) ; los agentes neurotrópicos directos o indirectos (por ejemplo, Cerebrolysin®, piracetam, oxiracetam, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57:454)); beta-secretasa (BACE por sus siglas en inglés) , alfa-secretasa, inmunofilinas, inhibidores de caspasa-3, inhibidores de Src quinasa, activadores de activador de plasminógeno de tejido (TPA por sus siglas en inglés), moduladores de AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico, agonistas de M4, inhibidores de JNK3, agonistas de LXR, antagonistas de H3, y antagonistas de angiotensina IV. Otros intensificadores de cognición incluyen, sin limitación, acetil-1-carnitina, citicolina, huperzina, DAME (dimetilaminoetanol) , extracto de Bacopa monneiri, extracto de Saga, L-alfa-glicerilfosforilcolina, extracto de Ginko biloba y Ginko biloba Vinpocetina, DHA, nootrópicos incluyendo feniltropina, picatropina (a partir de Creative Compounds, LLC, Scott City, MO) , besipiridina, linopiridina, sibopiridina, estrógeno y compuestos estrogénicos, idebenona, T-588 (Toyama Chemical, Japón) , y FK960 (Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd). Los compuestos descritos en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 5,219,857, 4,904,658, 4,624,954 y 4,665,183 son también útiles como intensificadores cognitivos como se describe en la presente. Los intensificadores cognitivos que actúan a través de uno o más de los mecanismos anteriores están también dentro del alcance de esta invención. En una modalidad, el compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la invención e intensificador cognitivo actúan aditivamente o , en una modalidad, sinergísticamente. En una modalidad, donde se coadministran a un animal un intensificador cognitivo y un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la invención, la cantidad efectiva del compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la invención es menor a su cantidad efectiva que pueda ser donde el agente intensificador cognitivo no es administrado. En una modalidad, donde se coadministran a un animal un intensificador cognitivo y un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la invención, la cantidad efectiva del intensificador cognitivo es menor que su cantidad efectiva que puede ser donde no se administra el compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de la invención. En una modalidad, un intensificador cognitivo y un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la invención son coadministrados a un animal en dosis que son menores que sus cantidades efectivas que pueden ser donde no se co-administran. En estos casos, sin desear unirse a alguna teoría, se cree que el compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto y el intensificador cognitivo actúan sinergísticamente. En una modalidad, el otro agente terapéutico es un agente útil para tratar la enfermedad de Alzheimer, o condiciones asociadas con la enfermedad de Alzheimer, tales como demencia. Agentes de ejemplo útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer incluyen, sin limitación, donepezil, rivastigmina, galantamina, memantina y tacrina. En una modalidad, el compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto se administran concurrentemente con otro agente terapéutico. En una modalidad, una composición la cual comprende una cantidad efectiva del compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto y una cantidad efectiva de otro agente terapéutico dentro de la misma composición pueden ser administrados. En otra modalidad, una composición la cual comprende una cantidad efectiva del compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto y una composición separada la cual comprende una cantidad efectiva de otro agente terapéutico pueden ser administrados concurrentemente.
En otra modalidad, una cantidad efectiva del compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto se administran antes a o subsecuente a la administración de una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. En esta modalidad, se administra el compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto mientras el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el otro agente terapéutico es administrado mientras que el compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto ejerce su efecto preventivo o terapéutico para tratar o prevenir un desorden relacionado con 5-HT?A. De esta forma, en una modalidad, la invención proporciona una composición la cual comprende una cantidad efectiva del compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la presente invención y un portador aceptable farmacéuticamente. En otra modalidad, la composición además comprende un segundo agente terapéutico. En otra modalidad, la composición además comprende un agente terapéutico seleccionado del grupo el cual consiste de uno o más de antidepresivos, agentes anti-ansiedad, agentes, agentes anti-psicóticos o intensificadores cognitivos. Los antidepresivos, agentes anti-ansiedad, agentes anti-psicóticos e intensificadores cognitivos adecuados para uso en la composición incluyen los antidepresivos, agentes anti-ansiedad, agentes anti- psicóticos e intensificadores cognitivos proporcionados anteriormente . En otra modalidad, el portador aceptable farmacéuticamente es adecuado para administración oral y la composición comprende una forma de dosis oral. Usos terapéuticos o profilácticos En una modalidad, los compuestos o sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la presente invención son útiles como antagonistas del receptor 5-HT?A. En otra modalidad, los compuestos o sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la presente invención son útiles como agonistas del receptor de 5-HTiA. Los compuestos que son antagonistas y/o agonistas de 5-HT?A pueden ser fácilmente identificados por aquellos expertos en la técnica usando numerosos métodos reconocidos en la técnica, incluyendo procedimientos de prueba farmacológica estándar tales como aquellos descritos en la presente. Por consiguiente, los compuestos y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la presente invención son útiles para tratar un mamífero con un desorden relacionado con 5-HTiA. Un ejemplo no limitante de un desorden que los antagonistas del receptor 5-HT?A son útiles para tratar es el desorden relacionado con cognición, mientras que un ejemplo no limitante de un desorden que los agonistas del receptor 5-HT?A son útiles para tratar el desorden relacionado con ansiedad. En algunas modalidades, los compuestos y sales aceptables farmacéuticamente de la invención son útiles para mejorar la función cognitiva o déficits cognitivos. Ejemplos de mejoras en la función cognitiva incluyen, sin limitación, mejora de memoria y retención de información aprendida. Por consiguiente, los compuestos y sales farmacéuticas de la invención son útiles para hacer lenta la pérdida de memoria y cognición y para mantener la función independiente para pacientes afligidos con un desorden relacionado con cognición. De esta forma, en una modalidad, los compuestos y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la presente invención que actúan como antagonistas del receptor de 5-HT?A son útiles para tratar un mamífero con un desorden relacionado con cognición. En una modalidad, los compuestos y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la presente invención que actúan como antagonistas del receptor 5-HT?A son útiles para mejorar la función cognitiva de un mamífero. Similarmente, en una modalidad, los compuestos y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la presente invención que actúan como agonistas del receptor 5-HTiA son útiles para tratar un mamífero con un desorden relacionado con ansiedad. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar un desorden relacionado con 5-HT?A, el cual comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (I"a), Fórmula (II), Fórmula (III) o Fórmula (IV) en una cantidad efectiva para tratar un desorden relacionado con 5-HTiA. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar un desorden relacionado con cognición, el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (I"a), Fórmula (II), Fórmula (III) o Fórmula (IV) en una cantidad efectiva para tratar un desorden relacionado con 5-HT?A. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar un desorden relacionado con ansiedad, el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (I"a) , Fórmula (II), Fórmula (III) o Fórmula (IV) en una cantidad efectiva para tratar un desorden relacionado con 5-HT?A. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (la"), Fórmula (II), Fórmula (III) o Fórmula (IV) en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad de Alzheimer.
En una modalidad, el método para tratar la enfermedad de Alzheimer incluye administrar un segundo agente terapéutico. En algunas modalidades, el segundo agente terapéutico es un agente anti-depresivo, un agente anti-ansiedad, un agente anti-psicótico, o un intensificador cognitivo. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar el daño cognitivo suave (MCI), el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (la"), Fórmula (II), Fórmula (III), o Fórmula (IV) en una cantidad efectiva para tratar el daño cognitivo suave (MCI) . En una modalidad, el método para tratar MCI incluye administrar un segundo agente terapéutico. En algunas modalidades, el segundo agente terapéutico es un agente antidepresivo, un agente anti-ansiedad, un agente anti-psicótico, o un intensificador cognitivo. En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar la depresión, el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (la"), Fórmula (II), Fórmula (III), o Fórmula (IV) en una cantidad efectiva para tratar la depresión. En una modalidad, el método para tratar la depresión incluye administrar un segundo agente terapéutico. En algunas modalidades, el segundo agente terapéutico es un agente anti-depresivo, un agente anti-ansiedad, un agente anti-psicótico, o un intensificador cognitivo. En algunas modalidades, la invención una composición farmacéutica para tratar un desorden relacionado con 5-HTIA, la composición la cual incluye un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (la"), Fórmula (II), Fórmula (III), o Fórmula (IV) en una cantidad efectiva para tratar el daño cognitivo suave (MCI). En algunas modalidades, la invención una composición farmacéutica para tratar un desorden relacionado con cognición, la composición la cual incluye un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (la"), Fórmula (II), Fórmula (III), o Fórmula (IV). En algunas modalidades, la invención una composición farmacéutica para tratar un desorden relacionado con ansiedad, la composición la cual incluye un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (la"), Fórmula (II), Fórmula (III), o Fórmula (IV). En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para tratar la enfermedad de Alzheimer, la composición la cual incluye un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (la"), Fórmula (II), Fórmula (III), o Fórmula (IV). En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para tratar el daño cognitivo suave (MCI) , la composición la cual incluye un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (la"), Fórmula (II), Fórmula (III), o Fórmula (IV). En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para tratar la depresión, la composición la cual incluye un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (la"), Fórmula (II), Fórmula (Hl) , o Fórmula (IV) . En una modalidad, los compuestos o sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la presente invención son útiles para tratar la disfunción sexual, por ejemplo, la disfunción sexual asociada con el tratamiento de fármacos tales como tratamiento de fármaco con un antidepresivo, un anti-psicótico, o un anticonvulsionante. Por consiguiente, en una modalidad, la invención proporciona un método para tratar la disfunción sexual asociada con tratamiento de fármacos en un paciente en necesidad del mismo. El método incluye administrar al paciente una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos descritos en la presente. En algunas modalidades, el tratamiento de fármaco es tratamiento de fármacos antidepresivo, tratamiento de fármacos anti-psicóticos, o tratamiento de fármaco anticonvulsionante. El compuesto puede ser un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (I"a), Fórmula (II), Fórmula (III) o Fórmula (IV) . En ciertas modalidades, el fármaco asociado con la disfunción sexual es un inhibidor de recaptación de serotonina selectivo (SSRI por sus siglas en inglés) (por ejemplo, fluoxetina, citalopram, oxalato de escitalopram, maleato de fluvoxamina, paroxetina, o sertralina) , un antidepresivo tricíclico (por ejemplo, desipramina, amitriptilina, amoxipina, clomipramina, doxepin, imipramina, nortriptilina, protriptilina, trimipramida, dotiepin, butriptilina, iprindol, o lofepramina) , un compuesto de clase de aminocetona (por ejemplo, bupropion) . En algunas modalidades, el fármaco es un inhibidor de monoamina oxidasa (MAOI) (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazid o tranilcipromina) , un inhibidor de recaptación de serotoninay norepineferina (SNRI por sus siglas en inglés) (por ejemplo, venlafaxina, nefazodona, milnacipran, duloxetina) , un inhibidor de recaptación de norepinefrina (NRl por sus siglas en inglés) (por ejemplo, reboxetina) , un agonistas de 5-HTiA parcial (por ejemplo, buspirona) , un antagonista del receptor de 5-HT?A (por ejemplo, nefazodona) , un fármaco antipsicótico típico, o un fármaco antipsicótico atípico. Ejemplos de tales fármacos antipsicóticos incluyen una fetiazina alifática, una piperazinfenotiazina, una butirofenona, una benzamida substituida, y una tioxantina. Ejemplos adicionales de tales fármacos incluyen haloperidol, olanzapina, clozapina, risperidona, pimozida, aripiprazol y ziprasidona. En algunos casos, el fármaco es un anticonvulsionante, por ejemplo, fenobarbital, fenitoina, primidona o carbamazepina. En algunos casos, el paciente en necesidad del tratamiento para disfunción sexual está siendo tratado con por lo menos dos fármacos que son fármacos antidepresivos, fármacos antipsicóticos, fármacos anticonvulsionantes, o una combinación de los mismos. En algunas modalidades de la invención, la disfunción sexual comprende una deficiencia en la erección del pene. La invención también proporciona un método para mejorar la función sexual en un paciente en necesidad del mismo. El método incluye administrar al paciente una cantidad efectiva farmacéuticamente de uno o más de los compuestos descritos en la presente. El compuesto puede ser un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (la"), Fórmula (II), Fórmula (III), o Fórmula (IV). En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para tratar la disfunción sexual asociada con tratamiento de fármacos, la composición la cual incluye un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (la"), Fórmula (II), Fórmula (III), o Fórmula (IV). En algunas modalidades, el fármaco es un antidepresivo, un antipsicótico, o un anticonvulsionante. En otras modalidades, el compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto es efectivo para mejorar la disfunción sexual en un modelo animal de disfunción sexual asociada con tratamiento de fármaco, por ejemplo, en un modelo animal de disfunción sexual que es un modelo inducido por fármaco antidepresivo de disfunción sexual. Los compuestos y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (la"), Fórmula (II), Fórmula (III), o Fórmula (IV) son también útiles en la fabricación de medicamentos para tratar un desorden relacionado con 5-HT?A en un mamífero. Similarmente, los compuestos y sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (la"), Fórmula (II), Fórmula (III), o Fórmula (IV) son también útiles en la fabricación de medicamentos para tratar un desorden relacionado con cognición en un mamífero. También, los compuestos y sales aceptables farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (la"), Fórmula (II), Fórmula (III), o Fórmula (IV) son también útiles en la fabricación de medicamentos para tratar un desorden relacionado con ansiedad en un mamífero. EJEMPLOS A) Preparación de ß-met?3ei-8-{ - [1- (8-quinolinil) -4-piperidinil] -1-piperazinil}quinolina e intermediarios 1) 8-cloro-6- idroxiquinolina Se agrega en orden en un matraz de 3 cuellos de 500 ml equipado con un agitador mecánico, un condensador de reflujo, sulfato ferroso (2.0 g) , clorhidrato de 4-amino-3-clorofenil (6.4 g, comercialmente disponible), nitrobenzeno (2.9 ml) y una solución de ácido bórico (3.0 g) en glicero (16 g) . Entonces se agrega el ácido sulfúrico (9 ml) gota por gota con enfriamiento. Se remueve el baño de hielo y se reemplaza por un baño de hielo y se calienta la mezcla cuidadosamente a 120°C por 2 horas, entonces en 150°C y se mantiene agitando bajo esta temperatura por 20 horas. Después de enfriamiento, se vacía la reacción en hielo picado y se neutraliza la solución resultante con K2C03. El producto separado como un sólido café claro que es filtrado, se lava con agua y hexanos y se seca en un horno de vacío (35°C) durante la noche lo cual da 7 g (77%) del producto deseado. MS (ES)m/z (intensidad relativa): 180 (M+ + -H, 100). 2) 8-cloro-6-metoxiquinolina Se agrega a una solución de 3.3 g de 8-cloro-6-hidroxiquinolina (ETApa 1, 3.3 g) en dimetilformamida K2C03 (3.8 g), seguido por yodometano (5.2 g) . Se agita la mezcla en temperatura ambiente durante la noche. Se agrega entonces el agua y se extrae la mezcla acuosa con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas son secadas en MgS04 anhidro, se filtran y se concentran en un evaporador rotatorio. El producto sin purificar es purificado por cromatografía rápida en gel de sílice usando 100% de CH2C12, para dar 2.2 g del producto deseado como un sólido beige; MP= 74-75°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa): 194 (M+ + H)+ (100). 3) 6-metoxi-8- [1- (te t-butoxicarbonil) -4-piperazino] uinolina Se agrega a una mezcla de 8-cloro-6-metoxiquinolina (Etapa 2, 2.7 g) en tetrahidrofurano anhidro, tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3, 0.064 g) , tert-butóxido de sodio (1.9 g) , 2-diciclohexilfosfino-2 ' - (N, N-dimetilamino) bifenilo (CYMAP, 0.08 g) y tert-butoxicarbonilpiperazina (3.4 g) . Se lleva a reflujo la mezcla por 5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfría entonces la reacción a temperatura ambiente, se diluye con éter, se filtra a través de celite y se concentra en un evaporador giratorio. Se purifica el material sinpurificar por cromatografía rápida usando 100% de CH2C12 para dar 4.0 g del producto deseado como un sólido beige; mp=92-93°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa): 344 (M+ + +H) , (100). ) 6-metoxi-8-piperazinoquinolina Se agrega a una solución de 6-metoxi-8- [1- (tert-butoxicarbonil) -4-piperazino] quinolina (Etapa 3, 4.0 g) en 20 ml de dioxano 10 ml de HCl 4N/dioxano. Se agita la mezcla en temperatura ambiente durante la noche. Se recolecta el precipitado resultante por filtración de vacío, se disuelve en agua, se neutraliza con hidróxido de sodio acuoso y se extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas son secadas en Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra en un evaporador giratorio para dar 2.8 g del producto deseado como un sólido beige; MP=105-107 °C; MS (ES) m/z (intensidad relativa): 244 (M+ + +H) (100) . 5) 8- (1 , -dioxa-8-azaspairo [ , 5]dec-8-il) quinolina Se agrega a una solución de 8-bromoquinolina (disponible comercialmente, 4.0 g) en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro, tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3, 0.2 g) tert-butóxido de sodio (2.6 g) 2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1 '-dinaftil (BINAP, 0.1 g) , tetrakis- (trifenilfosfina) paladio (0) (0.1 g) y 1, 4-dioxo-8-azaspiro-4,5-decano (3.3 g) . Se lleva a reflujo la mezcla por 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfría entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con éter, se filtra a través de celita y se concentra en un evaporador giratorio. El material sin purificar es entonces purificado por cromatografía rápida en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo para dar 3.0 g del producto deseado como un aceite café; MS (ES) m/z (intensidad relativa); 271 (M+H)+ (100) . ß) 1-quinolina-8-il-pipe idin-4-ona Se agrega a una solución de (4.0 g) (8- ( 1, -dioxa- 8-azaspairo [4, 5] dec-8-il) quinolina (Etapa 4, 4.0 g) en 10 ml de tetrahidrofurano 10 ml de HCl 2N. Se agita la reacción en temperatura ambiente durante la noche. Se diluye entonces la mezcla con agua, se hace básico con hidróxido de sodio acuoso y se extrae con CH2C1. Se secan las capas orgánicas combinadas en anhidro y se extrae el producto con CH2CI2, secado en Na2S04, se filtra y se concentra en un evaporador giratorio y para dar 3.2 g del producto deseado como un aceite amarillo pegajoso; MS (ES)m/z (intensidad relativa): 227 (M+ + -H, 100) . 7) 6-metoxi-8-{4- [1- (8-quinolin) -4-piperidinil3 -1-piperazinil }quinolina Se agrega a una solución de 0.247 g de 6-metoxi-8-piperazino-quinolina (Etapa 4) en 10 ml de dicloroetano, 0.226 g de l-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Etapa 6) seguido por 0.274 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0.1 ml de ácido acético. Se agita la reacción en temperatura ambiente durante la noche. Se detiene con NaOH ÍN, y se extrae el producto con CH2C12. Se lava la fase orgánica con agua y se seca en sulfato de magnesio. Se cristaliza el producto y se filtra para dar 0.200 g del producto deseado. Punto de fusión 194-197°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa): 454 (M+ + -H, 100) . 3) Preparación de 6-fluoro-8-{4- [1- (8-quinolinil) -4-piperidinil] -1-piperazinil}quinolina e intermediarios ) S -fluoro- 8 -bromoquinolina Se agrega a una mezcla de 2-bromo-4-fluoroanilina (comercialmente disponible, 7.0 g) , glicerol (7.0 g) y sal de sodio del ácido m-nitrobencensulfónico (13.0 g) 20 ml de ácido sulfúrico al 70% en gotas. Se eleva la temperatura de reacción a 150°C por 4 horas. Se enfría entonces la mezcla a temperatura ambiente, se vacía en agua con hielo y se filtra a través de celita. Se neutraliza el filtrado con NaOH y se recolecta el precipitado por filtración de vacío para dar 3.47 g del compuesto título como un sólido amarillo claro; punto de fusión= 75-78°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa): 227 (M+ + H)+ (100) . 2) 6-fluoro-8- [1- (tert-butoxicarbonil) -4-piperazino] quinolina Se agrega a una mezcla de 6-fluoro-8-bromoquinolina (Etapa 1, 2.2 g) en tetrahidrofurano anhidro, tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3, 0.045 g) , tert-butóxido de sodio (1.3 g) , 2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1-l'-binaftilo (BINAP, 0.044 g) , 0.052 g de tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) (0.052 g) y tert-butoxicarbonil-piperazina (2.2 g) . Se lleva a reflujo la mezcla por 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfría entonces la reacción a temperatura ambiente, se diluye con éter, se filtra a través de celita y se concentra en un evaporador giratorio. Se purifica el material sin purificar por cromatografía rápida usando 100% de CH2CI2 para dar 3.0 g del producto deseado como un aceite café; MS (ES)m/z (intensidad relativa): 332 (M+ + H)+ (100). 3) 6-fluoro-8-piperazinoquinolina Se agrega a una solución de 6-fluoro-8- [1- (tert-butoxicarbonil) -4-piperazino] quinolina (Etapa 2, 3.0 g) en 10 ml de dioxano 10 ml de HCl 4N/dioxano. Se agita la mezcla en temperatura ambiente durante la noche. Se recolecta el precipitado resultante por filtración de vacío, se disuelve en agua, se neutraliza con hidróxido de sodio acuoso y se extrae con CH2CI2. Se secan las capas orgánicas combinadas en Na2S0 anhidro, se filtra y se concentra en un evaporador giratorio para dar 1.9 g del producto deseado como un sólido color crema. Punto de fusión 101-103°C; MS (ES)m/z (intensidad relativa): 233 (M+ + H)+ (100). 4) 6-fluoro-8-{4- [1- (8-quinolin) - -piperidinil3 -1-piperazinil} uinolina Se agrega a una solución de 0.247 g de 6-fluoro-8-piperazino-quinolina (Etapa 3) en 10 ml de dicloroetano, 0.226 g de l-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Ejemplo A, Etapa 6, anterior) seguido por 0.274 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0.1 ml de ácido acético. Se agita la reacción en temperatura ambiente durante la noche. Se detiene con NaOH ÍN, y se extrae el producto con CH2CI2. Se lava la fase orgánica con agua y se seca en sulfato de magnesio. El producto cristaliza y se filtra para dar 0.200 g del producto deseado. Punto de fusión 211°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa) : 442 (M+ + -H, 100) . C) Preparación de 5-fluoro-8-{4- [4- (8-quinolinil) -1-piperazinilj -1-piperidinil} -quinolina e intermediarios 1) 5-fluoro-8-cloroquinolina Se agrega a una mezcla de (5.0 g) 2-cloro-5-fluoroanilina (comercialmente disponible, 6.0 g) , glicerol (6.0 g) y sal de sodio del ácido m-nitrobencensulfónico (11.0 g) , 20 ml del ácido sulfúrico al 70% en gotas. Se eleva la temperatura de reacción a 140°C por 2 horas. Se enfría entonces la mezcla, se vacía en agua de hielo y se filtra a través de celita. Se neutraliza el filtrado con NaOH y se extrae con CH2C12. Se secan las capas orgánicas combinadas en MgS04 anhidro y se concentra en un evaporador giratorio. Se purifica el producto sin purificar por cromatografía rápida en gel de sílice usando CH2C12 al 100% para dar 3.7 g del producto deseado de un sólido amarillo; punto de fusión 74-76°C; MS (ES)m/z (intensidad relativa): 182 (M+ + H)+, (100). 2) 8- (1 ,4-dioxa-8-azaspiro [4 ,5]dec-5-il) -5-fluoroquinolina Se agrega a una solución de 5-fluoro-8-cloroquinolina (Etapa 1, 1.12 g) en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro, 0.085 g de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3, 0.085 g) , tert-butóxido de sodio (0.83 g) , 2-diciclohexilfosfino-2 ' - (N, N-dimetilamino) -bifenilo (CYMAP, 0.036 g) , y 1, 4-dioxo-8-azaspiro-4 , 5-decano (1.05 g) . Se lleva a reflujo la mezcla por 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfria entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con éter, se filtra a través de celita y se concentra en un evaporador giratorio. Se purifica entonces el material sin purificar por cromatografia rápida en gel de silice usando hexano/acetato de etilo para dar 0.700 g del producto deseado como un aceite café; MS (ES)m/z (intensidad relativa): 289 (M+ + H)+ ( 100). 3) 1- (5-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-ona Se agita una solución de 8- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4, 5] ec-5-il) -5-fluoroquinolina (Etapa 2, 2.1 g) en 10 ml de 1:1 tetrahidrofurano/HCl acuoso 2N en temperatura ambiente durante la noche. Se diluye la mezcla de reacción, se hace básica con NaOH acuoso ÍN y se extrae con CH2C12. Se secan las capas orgánicas combinadas en MgS04 anhidro, se filtran y se concentran en un evaporador giratorio para dar 1.68 g del producto deseado como un sólido amarillo, el cual es suficiente puro para usar en reacciones subsecuentes; MS (ES) m/z: 245 [M+H]+. 4) 5-fluoro-8-{4- [8-quinolinil) -l-piperazinil3 -1-piperidinil} -quinolina Se agrega a una solución de 0.120 g de l-(5-fluoro-quinolin-8-il) -piperidin-4-ona (Etapa 3, 0.22 g) y 8-piperazin-1-ilquinolina (Oruz, et al., J. Med. Chem. 45:4128 (2002), 0.19 g) de 0.19 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0.1 ml de ácido acético. Se agita la reacción en temperatura ambiente durante la noche. Se detiene con NaOH ÍN, y se extrae el producto con CH2CI2. Se lava la fase orgánica con agua y se seca en sulfato de magnesio. Se filtra el producto a través de 75 ml de gel de silice usando 100% de acetato de etilo, para dar 0.30 g del producto deseado. Punto de fusión 224°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa): 442 (M+ + -H, 100). D) Preparación de 8-{4- [4- (lH-indol-4-il) -l-piperazinil3 -1-piperidini }quinolina Se agrega a una solución de 0.270 g de 1-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Ejemplo A, Etapa 6, anterior) y 0.240 g de 4-piperazino-indol (comercialmente disponible) en 15 ml de CH2CI2 0.327 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0.2 ml de ácido acético. Se agita l,a reacción en temperatura ambiente durante la noche. Se detiene con NaOH ÍN, y se extrae el producto con CH2C12. Se lava la fase orgánica con agua, se seca en sulfato de magnesio y se evapora. El producto cristaliza para dar 0.200 g del producto deseado. Punto de fusión 256°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa) : 442 (M+ + -H, 100) . E) Preparación de 8-{4- [4- (2 , 3-dihidro-l , 4-benso[l , 4]diossano-5-il) -1-piperazinil] -1-piperidinil}quinolina Se agrega a una solución de l-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Ejemplo A, Etapa 6, anterior, 0.220 g) en 10 ml de dicloroetano, 0.226 g de 8-piperazino-l, 3-benzdioxano (Childers et al., J. Med. Chem. 48:3467 (2005), 0.226 g) seguido por 0.274 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0.1 ml de ácido acético. Se agita la reacción en temperatura ambiente durante la noche. Se detiene con NaOH ÍN, y se extrae el producto con CH2CI2. Se lava la fase orgánica con agua, se seca en sulfato de magnesio y se evapora. El producto cristaliza para dar 0.140 g del producto deseado. Punto de fusión 226°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa) : 431 (M+ + -H, 100) . F) Preparación de 5-fluoro-8-{4- [4- (5- luoro-l-benzofuran-3-il) -1-piperazinil] -1-piperidinil} quinolina 1) éster etilo del ácido 4- (5-fluorobenzofuran-3-il) -piperazin-1-carboxilico A una solución agitada de TiCl4 (solución ÍM en CH2CI2, 7 ml) y 5-fluoro-benzofuran-3-ona (Cagniant, et al., Comptus Rendus des Seances Acad. De Sci., Serv. C, 282 : 993 (1976), 3.0 g) (3.0 g, 19.7 mmoles) en cloruro de metileno (200 ml) en -10°C, se agrega lentamente carboxilato de etil-1-piperazina (Comercialmente disponible) (3.9 g, 35 mmoles). Después de la adicción, se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se lleva a reflujo lentamente por 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se detiene la reacción con HCl acuoso 2N. Se separa la capa orgánica y se extrae la capa acuosa con cloroformo. Se lavan las capas orgánicas combinadas bien con agua y se secan en MgS04 anhidro, después se filtran y se concentran lo cual resulta en aceite café. Rendimiento: 3.5 g (60%): MS (ES) m/z (intensidad relativa): 293 (M+ + -H)+ . 2) 4- (5- luorobenzofuran-3-il) -piperazina Se disuelve el éster etilo del ácido 4- (5-fluorobenzofuran-3-il) -piperazin-1-carboxilico (Etapa 1, 3 g) en 95% de etanol y se agrega hidróxido de sodio acuoso 3N (25 ml) . Se agita la mezcla de reacción llevando a reflujo por 24 horas. Se enfria entonces la mezcla a temperatura ambiente, se concentra en un evaporador giratorio para remover el etanol y se extrae con cloroformo. Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secan en MgS0 anhidro, se filtran y se concentra en un evaporador giratorio. Se obtiene el producto deseado (0.8 g) como un aceite café y se usa sin purificación adicional; MS (ES) m/z (intensidad relativa): 221 (M+ + H)+ (100). 3) 5-fluoro-8{4- [4- (5-fluoro-l-benzofuran-3-il]) -1-piperazinil] -1-piperidinil}quinolina Se agrega a una solución de 0.200 g de l-(5-fluoro-quinolin-8-il) -piperidin-4-ona (Ejemplo C, Etapa 3, 0.20 g) y 5-fluoro-3-piperazino benzofurano (Etapa 2, 0.20 g) en CH2CI2 (10 ml) de triacetoxiborohidruro de sodio (0.224 g) y 0.02 ml de ácido acético. Se agita la reacción en temperatura ambiente durante la noche. Se detiene con NaOH ÍN y se extrae el producto con CH2C1 . Se lava la fase orgánica con agua y se seca en sulfato de magnesio. Se filtra el producto a través de 100 ml de gel de silice usando 50% de acetato de etilo/hexanos luego acetato de etilo al 100% para dar 0.100 g del producto deseado. Punto de fusión: 187-189°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa) : 449 (M+ + -H, 100) . G) Preparación de 1- [1- (l-benzotien-3-il) -4-piperidinil] -4- (2-metoxifenil)piperazina (Tabla 1, #18) 1) 4- (l-bencilpiperidin-4-il) -1- (2-metoxifenil)piperazina e agrega en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (21.2 g) a una solución agitada de 1- (2-metoxifenil) piperazina (comercialmente disponible, 19.23 g) y l-bencil-4-piperidona (comercialmente disponible, 18.93) en CH2C1 (300 ml) en temperatura ambiente, seguido por ácido acético glacial (6 ml) . Se agita la mezcla resultante en temperatura ambiente por 24 horas. Se hace la reacción básica por adicción cuidadosa de NaHC03 acuoso saturado. Se separa la capa orgánica, se lava con salmuera, se seca en MgS04 anhidro, se filtra y se concentra en un evaporador giratorio para dar el producto deseado (20.65 g) como un sólido de color crema el cual se usa sin purificación adicional. Se caracteriza el compuesto como la sal de diclorhidrato, la cual se forma por disolver la base libre en etanol y tratarla con un exceso de HCl 1N/Et20 para dar un sólido blanco, el cual se recolecta por filtración de vacio, se lava con Et20 y se seca in vacuo: punto de fusión 238-242°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa): 366 (M+ + H)+ 100). 2) 4- (4- (2 -me toxi fenil) piperazin-l-il) piperidina H ?2,Pd/C yr> HgC?O> Se hidrogena una solución de 4- (1-bencilpiperidina-4-il) -1- (2-metoxifenil) piperazina (Etapa 1, 20.0 g) en etanol (20 ml) el cual contiene ácido acético (12 ml) sobre paladio al 10% en carbono (1 g) en 50 psig en un aparato de Parr por 12 horas. Se remueve el catalizador por filtración a través de Celite y se concentra la mezcla a sequedad en un evaporador giratorio. Se fracciona el residuo entre el cloroformo y NaHC03 acuoso saturado. Se secan las capas orgánicas combinadas en MgS04 anhidro, se filtra y se concentra en un evaporador giratorio para proporcionar el producto deseado (14.4 g) como un aceite amarillo el cual se usa sin purificación adicional. Se caracteriza el compuesto como la sal diclorhidrato, la cual se forma por disolver el aceite en etanol y tratarlo con un exceso de HCl 1N/Et20 para dar un precipitado de color crema, el cual se recolecta por filtración de vacio, se lava con Et20 y se seca in vacuo; punto de fusión 274-288°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa) : 276 (M+ + H)+ (100) . 3) 1- [1- (l-benzotien-3-il) -4-piperidinil] -41- (2-metoxifenil) piperazina Se agrega una solución de 3-bromo-benzotiofeno (comercialmente disponible, 0.232 g) y 4- (4- (2- metoxifenil)piperazin-l-il) piperidina (Etapa 2, 0.30 g) en tetrahidrofurano tert-butóxido de sodio (0.15 g) , tris- (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3, 0.10 g) y 2-diciclohexilfosfino-2 ' - (N, N-dimetilamino) -bifenilo (CYMAP, 0.01 g). Se caliente la reacción llevando a reflujo por 24 horas. Se enfria entonces y se filtra a través de celita. Se evapora el filtrado y se purifica por cromatografia rápida en gel de silice usando acetato de etilo/hexanos para dar 0.10 g del producto deseado: punto de fusión 156-158°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa): 408 (M+ + H)+ (100). H) Preparación de 3-{4- [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil] -1-piperidinil} -1 , -bencisoxazol 1) 1 ,2-benzoxazol-3-trifluorometilsulfonato Se agrega a una solución fria (-15°C) de benzo- [D]-isoxazol-3-ol (2.0 g) en CH2C12 (20 ml) y trietilamina (4.5 g) , una solución de anhídrido trifluorometansuifónico (5.0 g) en CH2CI2 (10 ml) en gotas. Se agita la reacción en 0°C por una hora y entonces se vacia en agua con hielo. Se extrae la mezcla con CH2CI2. Se seca la fase orgánica en MgS0 anhidro, se filtra y se concentra en un evaporador giratorio para dar 3.0 g del producto deseado como un aceite café, el cual se usa inmediatamente sin caracterización o purificación adicional . 2) 3- {4- [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil] -l-piperidinil}-l ,2-bencisoxazol Se agrega sulfonato de 1, 2-benz-isoxazol-3-trifluorometilo I (Etapa 1, 0.50 g) y 4- (4- (2-metoxifenil) piperazin-l-il) piperidina (Ejemplo G, Etapa 2, anterior, 0.514 g) a una suspensión fria de CsC03 (0.92 g) en acetonitrilo (6 ml) bajo agitación vigorosa. Se agita la mezcla de reacción en temperatura ambiente por 48 horas. Se filtra entonces la mezcla y se concentra en un evaporador giratorio. Se disuelve el residuo en agua extraída con CH2CI2, se seca en MgS04 anhidro, se filtra y se concentra en un evaporador giratorio. Se purifica el producto deseado por cromatografia rápida en gel de silice usando acetato de etilo/hexano para dar 0.34 g como un sólido de color crema; punto de fusión 71-73°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa): 393 (M+ + H)+ (100) . I) Preparación de 6-cloro-8-{4- [4- (lH-indol-4-il) -piperazinil] 1-piperidinil}quinolina 1) 1- (6-cloro-8-quinolinil) -4-piperidinona Se prepara este compuesto a partir de la 8-bromo-6-cloroquinolina conocida (Lachowicz et al., Rocz, Chem., 40:1848 (1966)) usando una secuencia sintética y reactivos idénticos a aquellos descritos para la síntesis de 1-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Etapa 5, ejemplo A, anterior) . Se obtiene el compuesto como un sólido color crema; punto de fusión 223-225°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa) : 261 (M+H)+ (100) . 2) 6-cloro-8{4-[4-(lH-indol-4-il) -1-piperazinil] -1-piperidinil} uinolina Se agrega a una solución de 1- ( 6-cloro-quinolin-8-il) -piperidin-4-ona (Etapa 1, 0.13 g) y de 4-piperazino-indol (comercialmente disponible, 0.100 g) en 15 ml de CH2C12 en 10 ml de dicloroetano, 0.137 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 0.1 ml de ácido acético. Se agita la reacción en temperatura ambiente durante la noche. Se detiene con NaOH ÍN, y se extrae elproducto con CH2C12. Se lava la fase orgánica con agua y se seca en sulfato de magnesio. Se filtra el producto a través de 100 ml de gel de silice usando 100% de acetato de etilo, para dar 0.070 g del producto deseado. Punto de fusión 224°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa): 447 (M+ + -H, 100) . J) Preparación de 8-{4- [1- (7-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-il]piperazin-l-il}-6-metoxiquinolina (Tabla 1, #24) 1) 7 , 8-difluoroquinolina (intermediario) Se agrega en gotas a una mezcla de 2,3-difluoroanilina (comercialmente disponible, 3.57 g) , glicerol (5.55 g) y sal de sodio de ácido m-nitrobencensulfónico (10.12 g) , H2S04 al 70% (20 ml) . Se calienta la reacción en 135°C por 3.5 horas y después se enfria a temperatura ambiente. Se vacia en hielo, se hace básica con NaOH acuoso al 50% y se extrae con Et20. Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secan en MgS04 anhidro y se concentran en un evaporador giratorio para dar 4.23 g del producto deseado como un sólido café claro: MS (ES) m/z (intensidad relativa) 166 (M+H)+ (100). 2) 8- (1, 4-dioxa-8-azaspiro { .5 [dec-8-il) -7-f oroquinolina y 7- (1 , 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-il) -8-fluoroquinolina (intermediarios) Se calienta una mezcla de 7 , 8-difluoroquinolina (Etapa, 0.50 g) y dioxa-8-azaspiro-4 , 5-decano (5 ml) en 120°C por 48 horas. Se enfria la reacción a temperatura ambiente, se vacia en agua y se extrae con Et20. Se secan las capas orgánicas combinadas en Na2S04 anhidro, se filtran y se concentran en un evaporador giratorio. Se purifica el residuo sin purificar por cromatografia rápida en gel de silice. Eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano proporciona 0.39 g de 8- ( 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec.8-il) -7-fluoroquinolina como un aceite amarillo: MS (ES) m/z (intensidad relativa); 289 (M+H)+ (100). Se cambia entonces el eluyente a acetato de etilo al 50%, lo cual proporciona 0.23 g de la 7- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-il) -8-fluoroquinolina regioisomérica como un sólido blanco: MS (ES) m/z (intensidad relativa): 280 (M+H)+ (100) . 3) 1- (7-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-ona (intermediario) Se agrega a una solución de 8- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-il) -7-fluoroquinolina (Etapa 2, 1.73 g) en tetrahidrofurano (50 ml) HCl acuoso 2N (10 ml) . Se agita la mezcla resultante en 50°C por 3 horas. Se enfria entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se vacia en NaOH acuoso 2.5 N y se extrae con acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas combinadas en MgSÜ2 anhidro, se filtra y se concentra en un evaporador giratorio. Se purifica el producto sin purificar por cromatografia rápida en gel de silice usando hexano/acetato de etilo para dar 1.17 g del producto deseado como un aceite amarillo: MS (ES) m/z (intensidad relativa): 245 (M+H)+ (100). 4) 8-{4- [1- (7-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-il]piperasin-l-il}-ß-metoxiquinolina (producto final) Se agrega a una solución de 1- (7-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-ona (Etapa 3, 0.26 g) y 6-metoxi-8- (1- piperazinil) quinolina (Ejemplo A, Etapa 4; 0.26 g) en metanol anhidro (10 ml) cianoborohidruro de sodio (0.11 g) . Se agita la mezcla resultante en temperatura ambiente bajo nitrógeno por 18 horas. Se agrega la alícuota adicional de cianoborohidruro de sodio (0.11 g) y se continúa la agitación en temperatura ambiente por otras 24 horas. Se vacia la mezcla de reacción resultante en salmuera y se extrae con acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas combinadas en Na2S04 anhidro, se filtran y se concentran en un evaporador giratorio. Se purifica el producto sin purificar por cromatografia rápida en gel de silice usando hexano/acetona para dar el producto deseado, el cual se convierte a su sal de triclorhidrato en CH2C1 usando HCl ÍM /Et20 para proporcionar 0.12 g de un sólido amarillo; MS (ES) m/z (intensidad relativa): 472 (M+H)+ (100). K) 6-fluoro-8- { - [1- (8-fluoroquinolin-7-il) iperidin-4-il]piperazin-l-il}quinolina (TABla 1, 25) 1) 1- (8-fluoroquinolin-7-il)piperidin-4-ona (intermediario) Se agrega a una solución de 7- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-il) -8-fluoroquinolina (Ejemplo J, Etapa 2; 1.30 g) en tetrahidrofurano (60 ml) HCl acuoso 2N (10 ml) . Se agita la mezcla resultante en temperatura ambiente por 18 horas y se calienta entonces en 60°C por 5 horas. Se enfria la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se vacia en NaOH acuoso ÍN y se extrae con acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas combinadas en MgS04 anhidro, se filtran y se concentran en un evaporador giratorio. Se purifica el producto sin purificar por cromatografia rápida usando hexano/acetona para dar 0.89 g del producto deseado como un sólido amarillo: MS (ES) m/z (intensidad relativa): 245 (M+H)+ (100) . 2) 6-fluoro-8-{4- [1- (8-fluoroquinolin-7-il)piperidin-4-il]piperazin-l-il}quinolina (producto final) Se agrega a una solución de 1- (8-fluoroquinolin-7-il) piperidin-4-ona (Etapa 1, 0.25 g) y 6-fluoro-8- (1-piperazinil) quinolin (Ejemplo B, Etapa 3: 0.25 g) en metanol anhidro (10 ml) cianoborohidruro de sodio (0.11 g) . Se agita la mezcla resultante en temperatura ambiente por 18 horas. Se agrega una alícuota adicional de cianoborohidruro de sodio (0.10 g) se continúa la agitación en temperatura ambiente por otras 24 horas. Se vacia la mezcla de reacción en salmuera y se extrae con acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas combinadas en Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra en un evaporador giratorio. Se aisla el producto sin purificar por cromatografia rápida en gel de silice usando hexano/acetona para dar el producto deseado como un sólido color crema, el cual se convierte a su sal de triclorhidrato en CH2C12/Et20 dietil éter usando HCl 1M/Et20 para proporcionar 0.11 g como un sólido amarillo; MS (ES) m/z (intensidad relativa) : 460 (M+H)+ (100). L) 8-{4- [4- (6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-l-il)piperidin-1-il}-3 (trifluorometil) quinolina (Tabla 1, #22) 1) 8-bromo-3-yodoquinolina (intermediario) A una solución de 8-bromoquinolina (comercialmente disponible, 1.0 g) en ácido acético glacial (6 ml) se agrega en porciones, N-yodosuccinimida (1.08 g) . Se agita la mezcla resultante en 70°C por 18 horas. Se enfria la reacción a temperatura ambiente y se concentra en un evaporador giratorio. Se toma el residuo en CH2CI2 y se lava con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. Se seca la capa orgánica en Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra en un evaporador giratorio.
Se purifica el producto sin purificar por cromatografia rápida en silice usando hexano/acetato de etilo para dar 0.74 g del producto deseado como un sólido blanco; MS (ES) m/z (intensidad relativa): 334 (M+H)+ (100). 2) 8-bromo -3- (trifluorometil) quinolina (intermediario]) Se coloca una mezcla de yoduro cuproso (0.25 g) y fluoruro de potasio (0.077 g) bajo un alto vacio y se calienta hasta que el sólido asume un color verde brillante.
Se suspende la masa sólida fria en N-metilpirrolidinona anhidro (5 ml) y después se trata con 8-bromo-3-yodoquinolina (Etapa 1, 0.40 g) , seguido por trifluorometil-trimetilsilano (0.17 g) . Se agita la mezcla resultante en 50°C por 18 horas.
Se enfria entonces la mezcla a temperatura ambiente y se vacia en 15% de NHOH acuoso y después se extrae con Et20. Se lava la capa orgánica con agua y salmuera, se seca en Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra en un evaporador giratorio. Se purifica el producto sin purificar por cromatografia rápida en gel de silice usando hexano/acetato de etilo para dar 0.24 g del producto deseado como un aceite café: MS (ES) m/z (intensidad relativa); 277 (M+H)+ (100). 3) 8- (1 , 4-dioxa-8-azaspiro [4 , 5] dec-8-il) -3- (trifluorometil) quinolina (intermediario) Se agrega a una solución de mezcla de 8-bromo-3-(trifluorometil) quinolina (Etapa 2, 0.22 g) en tetrahidrofurano anhidro tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3, 0.03 g) , tert-butóxido de sodio (0.085 g) , 2.2'-bis (difenilfosfino)-l,l'-binaftilo (BINAP, 0.02 g) , tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.037 g) y l,4-dioxo-8-azaspiro-4 , 5-decano (0.14 g) . Se agita la mezcla resultante en 70°C por 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfria entonces la reacción a temperatura ambiente, se diluye con CH2CI2, se filtra a través de celita y se concentra en un evaporador giratorio. Se purifica el producto sin purificar por cromatografia rápido en gel de silice usando hexano/acetato de etilo para dar 0.21 g del producto deseado como un sólido beige; Ms (ES) m/z (intensidad relativa) : 399 (M+H)+ (100) . 4) l-[3- (trifluorometil) quinolin-8-il]piperidin-4-ona (intermediario) Se trata una solución de 8- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [ .5] dec-8-il) -3- (trifluorometil) quinolina (Etapa 3, 0.19 g) en tetrahidrofurano (3 ml) con HCl acuoso 2N (1 ml) y entonces se agita en 40°C por 18 horas. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se concentra en un evaporador giratorio. Se toma el residuo en CH2C12, se lava con agua y salmuera, se seca en Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra en un evaporador giratorio para dar 0.11 g del producto deseado como un aceite amarillo: MS (ES) m/z (intensidad relativa); 295 (M+H)+ (100). 5) 8-{4- [4- (6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-l-il]piperidin-l-il} -3- (trifluorometil) quinolina Se trata una mezcla de 6-metoxi-8-piperazinoquinolina (Ejemplo A, Etapa 4; 0.0825 g) y l-[3-(trifluorometil) quinolin-8-il] piperidin-4-ona (0.1 g) en metanol (5 ml) con cianoborohidruro de sodio (Etapa A, 0.032 g) . Se agita la mezcla resultante en temperatura ambiente por 18 horas y después se concentra en un evaporador giratorio. Se toma el residuo en CH2C12, se lava con agua y salmuera, se seca en Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra en un evaporador giratorio. Se purifica el producto sin purificar por cromatografia rápida en gel de silice usando hexano/acetato de etilo para dar el producto deseado, el cual se convierte a su sal diclorhidrato al usar HCl 1N/Et20 para producir 0.035 g como un sólido amarillo: MS (ES) m/z (intensidad relativa); 522 (M+H)+ (100). ) 6-metoxi-8-{ - [l-quinolin-8-ilmetil)piperidin-4-il]piperazin-l-il}quinolina (Tabla 1, #23) 1) 8- [4- (l-bencilpiperidin-4=il)pipesagin-l-il] -6-metoxiquinolina (intermediario) Se agrega a una mezcla agitada de 6-metoxi-8-piperazinoquinolina (Ejemplo A, Etapa 4, 0.24 g) y 4-bencil-1-piperidinona (0.20 ml) en metanol (12 ml) ácido acético glacial (0.06 g) , seguido por cianoborohidruro de sodio (0.123 g) . Se agita la mezcla resultante en temperatura ambiente por 18 horas. Se concentra entonces la reacción en un evaporador giratorio y se vuelve a disolver en CH2C12. Se lava la solución con agua y salmuera y entonces se seca en Na2SI anhidro, se filtra y se concentra en un evaporador giratorio. Se purifica el producto sin purificar por cromatografia rápida en un gel de silice usando hexano/acetato de etilo para dar 0.23 g del producto deseado como un sólido color crema; MS (ES) m/z (intensidad relativa); 417 (M+H)+ (100). 2) 6-metoxi-8- (4-piperidin-4-ilpiperazin-l-il) quinoliima (intermediario) Se agita una solución de 8- [ 4- ( l-bencilpiperidin-4-il) piperazin-l-il] -6-metoxiquinolina (Etapa 1, 0.22 g) y vinilcloroformiato (0.067 ml) en CH2CI2 anhidro (5 ml) llevando a reflujo por 1 hora. Se enfria la reacción a temperatura ambiente y entonces se concentra en un evaporador giratorio. Se toma el residuo en dioxano (5 ml) , se trata con HCl concentrado (0.35 ml) y se agita en temperatura ambiente por 1 hora. Se concentra la reacción resultante en un evaporador giratorio, se toma en etanol (1 ml) y se agita en 50°C por 30 minutos. Se concentra otra vez la reacción en un evaporador giratorio y se fracciona entre CH2C12 y NaOH acuoso ÍN. Se lava la capa orgánica con agua y entonces con salmuera y entonces se seca en Na2S0 anhidro, se filtra y se concentra en un evaporador giratorio. Se purifica el producto sin purificar por cromatografia rápida en gel de silice usando acetato de etilo/metanol/NH4OH concentrado para dar 0.14 g del producto deseado como un aceite amarillo; MS (ES) m/z (intensidad relativa ): 326 (M+H)+ (100). 3) 6-metoxi-8-{4- [1- (quinolin-8-ilmetil)piperidin-4-il]piperazin-l-il}quinolina (producto final Se agrega a una mezcla de 6-metoxi-8- (4-piperidin-4-ilpiperazin-l-il) quinolina (Etapa 2, 0.06 g) y 8-(bromo)metilquinolina (comercialment disponible, 0.055 g) en dimetiisulfóxido anhidro (5 ml) K2C03 anhidro (0.051 g) . Se agita la mezcla resultante en 70°C por 18 horas. Se enfria la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se fracciona entre acetato de etilo y agua. Se lava la capa orgánica con agua y salmuera y se seca entonces en Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra en un evaporador giratorio para dar el producto deseado, el cual es convertido a su sal diclorhidrato en CH2C12 usando HCl 1N/Et20 para dar 0.31 g de un sólido amarillo claro, MS (ES) m/z (intensidad relativa) ; 468 (M+H)+ (100) .
N) Preparación de 8-{4- [1- (8-quinolin) - -piperidinil] -1-piperazinil}quinolina (Tabla 1, #3) Usando los métodos sintéticos descritos en los ejemplos previos, 8- (piperazin-l-il) quinolina (Oruz et al., J. Med. Chem. 45:4128 (2002) y l-quinolin-l-8-il-piperidin-4-ona (Ejemplo A, Etapa 5, anterior) se hacen reaccionar con triacetoxiborohidruro de sodio para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro: punto de fusión 194-196°C; punto de fusión 194-196°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa) 424 (M+H)+ (100) . (O) Preparación de 6-cloro-8-{4- [4- (6-cloro-8-quinolin) -1-piperazinil] -1-piperidinil}quinolina (Tabla 1, 1) 6-cloro-8-aminoquinolina Se agrega a una suspensión caliente de 6-cloro-8-nitroquinolina (Mosher, et al., Org. Syn. 27:48 (1947), 0.8 g) en una mezcla de etanol/ácido acético glacial/agua (2:2:1, 25 ml) polvo de fierro (0.5 g) en porciones. Se agita la mezcla resultante llevando a reflujo por 1.5 horas. Se enfria entonces la reacción a temperatura ambiente, se filtra a través de celita y se hace básica por la adicción de Na2C0 sólido. Se extrae la mezcl acuosa con Et20. Se secan las capas orgánicas combinadas en MgS04 anhidro, se filtran y se concentran en un evaporador giratorio para dar el producto deseado (0.5 g) como un sólido amarillo: punto de fusión 70-73°C, MS (ES) m/z (intensidad relativa) 179 (M+H)+ (100). 2) 6-cloro-8-piperazin-l-il-quinolina Se disuelven 8-amino-6-cloroquinolina (Etapa 1, 0.49 g) y clorhidrato de bis (cloroetil) amina (0.49 g) en clorobenceno (13 ml) y se calienta con agitación vigorosa en 135°C por 5 dias. Se enfria la reacción a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con Et20. Se hace la fase acuosa básica por adicción de Na2C03 sólido y después se extrae con Et20. Se secan las capas orgánicas combinadas en Na2S04 anhidro, se filtran y se concentran en un evaporador giratorio para dar el compuesto deseado (0.20 g) como un semisólido amarillo: MS (ES) m/z (intensidad relativa) 248 (M+H)+ (100) . 3) Preparación de 6-cloro-8-{4- [4- (6-cloro-8-quinolinil) -1-piperazinil] -1-piperidinnil}quinolina Usando los métodos sintéticos descritos en los ejemplos previos, se hacen reaccionar 6-cloro-8- (piperazin-l-il) quinolina (Etapa 2) y l-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Ejemplo I, Etapa 1, anterior) con triacetoxiborohidruro de sodio para dar el producto deseado como un sólido color crema; punto de fusión 269-271°C; punto de fusión (ES) m/z (intensidad relativa) 493 (M+H)+ (100). P) Preparación de 8-{4- [1- (6-cloro-8-quinolin) -4-piperidinil] -l-piperazinil}-6-fluoroquinolino (Tabla 1, #5) Usando los métodos sintéticos descritos en los ejemplos previos, 6-fluoro-8- (piperazin-l-il) quinolina (Ejemplo B, Etapa 3, anterior) y l-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Ejemplo I, Etapa 1, anterior) se hacen reaccionar con triacetoxiborohidruro de sodio para dar el producto deseado como un sólido blanco; punto de fusión 256-258°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa 477 (M+H)+ (100).
R) Preparación de 5-cloro-8-{4- [1- (8-quinoliniJ piperidinil] -1-piperazinil}quinolina (Tabla 1, #8) 1) 5-cloro-8- (trifluorometilsulfoniloxi) quinolina Se agrega a una suspensión de 5-cloro, 8-hidroxi-quinolina (comercialmente disponible, 8.95 g) en 100 ml de CH2C12, TEA (20 ml) . La mezcla llega a ser homogénea y es entonces enfriada a -15°C. Se disuelve la suspensión, después se enfria a -15°C. Una solución de 21.1 g de anhídrido triflico en 50 ml de CH2C12, es agregado gota por gota con enfriamiento. Después de la adicción completa, se agita la reacción en -15°C por media hora. Se diluye la reacción con CH2CI2, se lava con una solución de NaHC03, después con agua, se seca y se remueve el solvente para dar 15.0 g del producto. Punto de fusión 80-83°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa) : 312 (M+ + H, 100) . 2) 5-cloro-8-[ (4-tert-butoxicarbonil) -pipßrazin-l-il]q iaolina Se agrega a una mezcla de 5-cloro-8-(trifluorometilsulfoniloxi) quinolina (Etapa 1, 4.0 g) en tetrahidrofurano (30 ml) , 5.9 g de carbonato de cesio (5.0 g) , 2,2'-bis(difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftil (BINAP, 0.36 g) , acetato de paladio (0.12 g) y tert-butoxicarbonilpiperazina (2.8 g) . Se lleva a reflujo la mezcla por 5 horas. Se enfria entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con ET2O, se filtra a través de celita y se concentra en un evaporador giratorio. Se purifica el material sin purificar por cromatografia rápida en gel de silice usando CH2CI2 para dar 2.4 g del producto deseado como un sólido color crema; punto de fusión 127°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa): 348 (M+H)+ (100). 3) 5-cloro-8-piperazinoquinolina Se agrega a una solución de 5-cloro-8-[ (4-tert-butoxicarbonil) -piperazin-l-il]quinolina (Etapa 2, 2.2 g) en dioxano (10 ml) , HCl 4N/dioxano (5 ml) . Se agita la mezcla en temperatura ambiente durante la noche. Se recolecta el precipitado formado por filtración de vacio, se disuelve en agua, se hace básico con NaHC03 sólido y se extrae con CH2CI2. Se secan las capas orgánicas combinadas en Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra en un evaporador giratorio para dar 1.0 g del producto deseado como un semisólido café; MS (ES) m/z (intensidad relativa); 248 (M+H)+ (100). 4) 5-cloro-8-{4-[l- (8-quinolinil) -4-piperidinil]-!-piperazinil}quinolina Usando los métodos sintéticos descritos en los ejemplos previos, 5-cloro-8- (piperazin-l-il) quinolina (Etapa 3) y l-quinolin-8-il-piperidin-4-oona (Ejemplo A, Etapa 5, anterior) se hacen reaccionar con triacetoxiborohidruro de sodio para dar el producto deseado como un sólido beige; punto de fusión 201-203°C; Ms (ES) m/z (intensidad relativa) 459 (M+H)+ (100) . S) Preparación de 2-metil-8-{4-[l- (8-quinolin) -4-piperidinil]-l-piperazinil}quinolina (Tabla 1, #1) Usando los métodos sintéticos descritos en los ejemplos previos, 2-metil-8- (piperazin-l-il) quinolina (Oruz, et al., J. Med. Chem. 45:4148 (2002)) y l-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Ejemplo A, Etapa 5, anterior) se hacen reaccionar con triacetoxiborohidruro de sodio para dar el producto deseado comoun semisólido café claro; MS (ES) m/z (intensidad relativa) 438 (M+H)+ (100). T) Preparación de 6-cloro-8-{4-[l- (8-quinolininil) -4-piperidinil]-l-piperazinil}quinolina (Tabla 1, #11).
Usando los métodos sintéticos descritos en los ejemplos previos, 6-cloro-8- (piperazin-l-il) quinolina (Ejemplo O, etapa 2, anterior) y l-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Ejemplo A, Etapa 5, anterior) se hacen reaccionar con triacetoxiborohidruro de sodio para dar el producto deseado como un sólido blanco; punto de fusión 209-211°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa) 459 (M+H)+ (100). ü) Preparación de 8-{4-[l- (8-quinolinil) -4-piperidinil]-l-piperazinil}-5- (trifluorometil) quinolina (Tabla 1, #12) 1) 8-bromo-5- (trifluorometil) quinolina Se agrega una mezcla de 2-bromo-4- (trifluorometil) anilina (comercialmente disponible, 5.0 g) , glicerol (3.8 g) y sal de sodio de ácido m-nitrobenceno 7.0 g) 18 ml de ácido sulfúrico al 70% en gotas. Se incrementa la temperatura de reacción a 150°C por 4 horas. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente, se vacia en agua fria y se filtra a través de celite. Se neutraliza el filtrado con NaOH y se recolecta el precipitado resultante por filtración de vacio para producir 3.00 g del compuesto titulo como un sólido café que es usado sin purificación adicional; MS (ES) m/z (intensidad relativa): 277 (M+H)+ (100). 2) 4-[5- (trifluorometil) -8-quinolinilJ-l-piperazincarbo?eilato de tert-butilo Se agrega a una mezcla de 5-bromo-8-trifluometilsulfoniloxi) quinolina (Etapa 1, 2.83 g) en tetrahidrofurano anhidro (38 ml) tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2(dba)3, 0.04 g) tert-butóxido de sodio (5.1 g) , 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftilo (BINAP, 0.04 g) , tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) (0.04 g) y tert-butoxicarbonil-piperazina (2.33 g) . Se lleva a reflujo por 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfria entonces la reacción a temperatura ambiente, se diluye con éter, se filtra a través de celita y se concentra en un evaporador giratorio . Se purif ica el material sin purificar por cromatografia rápida en gel de silice usando CH2CI2 al 100% CH2CI2 para dar 0.85 g del producto como un sólido clor crema; punto de fusión 105-107 °C; Ms (ES) m/z (intensidad relativa) : 332 (M+H) + (100) . 3) 8- (1 -piperazinil) -5- (trifluorometil) quinolina Se agrega a una sol ción de 4 -[5- ( trif luorometil ) - 8-quinolinil]-l-piperazina-carboxilato ( Etapa 2 , 0 . 85 g ) en 5 ml de dioxano 5 ml de HCl 4N/dioxano . Se agita la mezcla en temperatura ambiente durante la noche . Se concentra la reacción en un evaporador giratorio, se disuelve en agua , se neutrali za con hidróxido de sodio acuoso y se extrae con CH2C1 . Se secan las capas orgánicas combinadas en Na2S04 , se filtran y se concentran en un evaporador giratorio para dar 0.65 g del producto deseado como un sólido colro crema; punto de fusión 155-157 °C; MS (ES) m/z (intensidad relativa) : 282 (M+H) + (100) . 4) 8-{4-[l- (8-quinolinil) -4-piperidinil]-l-piperazinil}-5- ( trifluorometil) quinolina Usando los métodos sintéticos descritos en los ejemplos previos, 5- (trfluorometil) -8- (piperazin-l-il) quinolina (Etapa 3) y l-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Ejemplo A, Etapa 5, anterior) se hace reaccionar con triacetoxiborohidruro de sodio para dar el producto deseado como un sólido blanco: punto de fusión, 202-204°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa) 492 (M+H)+ (100). V) 5-metoxi-8-{4-[l- (8-quinolinil) -4-piperidinil]-l-piperazinil}-quinolina (Tabla 1, #14) Usando los métodos sintéticos descritos en los ejemplos, 5-metoxi-8- (piperazin-l-il) quinolina (preparado a partir de 5-metoxianilina usando la metodología descrita para la preparación del Ejemplo N, Etapa 3, anterior) y 1-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Ejemplo A, Etapa 5, anterior) se hacen reaccionar con triacetoxiborohidruro de sodio para dar el producto deseado como un sólido beige: punto de fusión 218-220°C; Ms (ES) m/z (intensidad relativa) 454 (M+H)+ (100) X) Preparación de 5-fluoro-8-{4-[4- (8-quinolinil) -1-piperazini]-l-piperidinil}quinolina (Tabla 1, Usando los métodos descritos en los ejemplos previos, 5-fluoro-8- (piperazin-l-il) quinolina (preparada a partir de 5-fluoro-8-hidroxiquinolina comercialmente disponible usando la metodología descrita para el Ejemplo R, etapa 3, anterior) y l-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Ejemplo A, Etapa 5, anterior) se hacen reaccionar con triacetoxiborohidruro de sodio para dar el producto deseado como un sólido amarillo: punto de fusión 222-224°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa) 442 (M+H)+ (100). Y) 8-{4-[4- (l-benzofuran-3-il) -l-piperazinil]-l-piperidinil}-6- cloroquinolina (Tabla 1, #16) Usando los métodos sintéticos en los ejemplos previos, 1- (l-benzofuran-3-il) piperazina (preparado a partir de la benzofuran-3-ona disponible comercialmente usando la metodología descrita para el ejemplo F, etapa 2, anterior) y l-quinolin-8-il-piperidin-4-ona (Ejemplo A, Etapa 5, anterior) se hacen reaccionar con triacetoxiborohidruro de sodio para dar el producto deseado como un sólido amarillo: punto de fusión, 86-88°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa) 447 (M+H)+ (100) . Z) Preparación de 5-fluoro-4-metosei-8- (4- (4- (6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-l-il)piperidin-1-il) -2-(trifluorometil) quinolina e intermediarios 51% 100% 64% 77% 1) 8-cloro-5-fluoro-2- (trifluorometil) quinolin- -ol Se calienta una solución de 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (comercialmente disponible, 4 ml, 27.3 mmoles, 1.05 equivalentes en ácido fosfórico (22 ml) a 100°C. Se agrega lentamente 2-cloro-5-fluoroanilina (3.78 g, 26.0 mmoles, 1 equivalentes) a la solución caliente agitada. Se calienta además la mezcla de reacción resultante a 150°C y después se agita en esa temperatura durante la noche (aproximadamente 18 horas) . Se enfria la reacción a temperatura ambiente y se agrega cuidadosamente agua. Se recolecta el precipitado café claro resultante por filtración vacio, se lava con agua y se disuelve en acetato de etilo. Se lava la solución de acetato de etilo con salmuera, se seca en MgS04 y se concentra en un evaporador giratorio. Se purifica el producto sin purificar por cromatografia rápido en gel de silice usando hexano/acetato de etilo para dar 3.54 g (51% de rendimiento) del producto deseado como un sólido color crema: punto de fusión 141-142; Ms (ES) m/z (intensidad relativa); 266 (M+H)+ (100) . 2) 8-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2- (trifluorometil) uinolina Se agrega a una solución de 8-cloro-5-fluoro-2- (trifluorometil) quinolin-4-ol (Etapa 1, 3.54 g, 13.3 mmoles, 1 equivalente) en acetona (75 ml) K2C03 (3.88 g, 28.0 mmoles, 2.1 equivalentes), seguido por yodometano (1.8 ml, 28.9 mmoles, 2.17 equivalentes). Se agita la mezcla resultante llevando a reflujo por 1.5 horas. Se agrega una alícuota adicional de yodometano (1.8 ml, 28.9 mmoles, 2.17 equivalentes) y se continúa el reflujo por una hora adicional. Se enfria la reacción a temperatura ambiente, se vacia en el hielo y se extrae con acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas combinadas en MgS04 anhidro, se filtra y se concentra en un evaporador giratorio para dar 3.72 g (100% de rendimiento) del producto deseado como un sólido amarillo, el cual es usado en reacciones subsecuentes sin purificación adicional. Se prepara una muestra analítica por recristalización a partir de hexano/acetato de etilo; punto de fusión=198-200°C; MS (ES) m/z (intensidad relactiva) ; 280 (M+H)+ (100) . 3) 8- (1 , 4-dioxa-8-azaspiro[4 , 5]dec-8-il) -5- luoro-4-metoxi-2- (trifluorometil) -quinolina Se agrega a una solución de 8-cloro-5-fluoro-4-metoxi-2- (trifluorometil) quinolina (Etapa 2, 1.24 g, 4.45 mmoles, 1 equivalente) en tetrahidrofurano anhidro (44 ml) tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0) (Pd2(dba)3, 0.125 g, 0.14 mmoles, 0.03 equivalentes), tert-butóxido de sodio (0.69 g, 7.18 mmoles, 1.61 equivalentes), 2-diciclohexil-fosfino-2'- (N, N-dimetilamino) bifenil (CYMAP, 0.054 g, 0.14 mmoles, 0.03 equivalentes) y y 1, 4-dioxo-8-azaspiro-4 , 5-decano (0.8 ml, 6.24 mmoles, 1.4 equivalentes). Se agita la mezcla resultante en 70°C durante la noche (aproximadamente 18 horas) bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción es enfriada entonces a temperatura ambiente, se diluye con éter, se filtra a través de un tapón de gel de silice y se concentra en un evaporador giratorio. Se purifica el producto sin purificar por cromatografia rápida en gel de silice usando hexano/acetato de etilo para dar 1.09 g (64% de rendimiento) del producto deseado como un sólido beige: punto de fusión 101-103°C; Ms (ES) m/z (intensidad relativa); 387 (M+H)+ (100) . 4) l-[5-fluoro-4-metoxi-2- (trifluorometil) quinolin-8-il]piperidin-4-ona Se agrega a una solución de 8- ( 1, 4-dioxa-8-azaspiro[4, 5]dec-8-il) -5-fluoro-4-metoxi-2- (trifluorometil) quinolina (Etapa 3, 0.6 g, 1.56 mmoles, 1 equivalente) en tetrahidrofurano (20 ml) HCl acuoso 2N (6 ml). Se agita la mezcla resultante en 70°C por 5 horas. Se enfria la reacción a temperatura ambiente, se vacia en hidróxido de sodio acuoso ÍN y se extre con acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas combinadas en Na2S04 anhidro y se concentran en un evaporador giratorio. Se purifica el producto sin purificar por cromatografia rápida en gel de silice usando hexano/acetato de etilo para dar 0.41 g del producto deseado como un sólido amarillo claro; punto de fusión 171-173°C; Ms (ES) m/z (intensidad relativa): 343 (M+H)+ (100). 5) triclorhidrato de 5-fluoro-4-metosei-8- (4- (4- (6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-l-il)piperidin-1-il) -2- (trifluorometil) quinolina Se agrega a una solución de l-[5-fluoro-4-metoxi-2- (trifluorometil) quinolin-8-il]piperidin-4-ona (Etapa 4, 0.31 g, 0.9 mmoles, 1 equivalente) y 6-metoxi-8- ( 1-piperazin) quinolina (Ejemplo A, Etapa 4, 0.30 g, 1.23 mmoles, 1.37 equivalentes) en metanol anhidro (20 ml) cianoborohidruro de sodio (0.103 g, 1.64, 1.82 equivalentes). Se agita la mezcla resultante durante la noche en temperatura ambiente bajo nitrógeno (aproximadamente 18 horas). Se agrega una alícuota adicional de cianoborohidruro de sodio (0.10 g, 1.59 mmoles, 1.76 equivalentes) y se continúa la agitación en temperatura ambiente durante la noche. Se vacia la mezcla de reacción resultante en salmuera y se extrae con acetato de etilo. Se seca la capa orgánica en sulfato de sodio anhidro y se concentra en un evaporador giratorio a un aceite amarillo. Se aisla el producto deseado por cromatografia en una columna de silice de 40 g (1000 ml de acetona al 20% en hexano seguido por 500 ml de acetona al 30% en hexano) como un sólido amarillo (0.113 g, 22% de rendimiento). Se convierte la base libre a su sal sesquihidratada de triclorhidrato por disolverla en diclorometano (3 ml), agregando dietil éter (9 ml) , enfriando en un baño d ehielo y agregando HCl ÍM /Et20 (1 ml) . Se recolecta el sólido amarillo resultante por filtración de vacio, se lava con éter y se seca in vacuo para dar 0.152 g. MS (ES) m/z (intensidad relativa): 570 (M+H) + (100) . AA) Preparación de triclorhidrato de 5-fluoro-8- (4- (4- (6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il) iperidin-1-il) quinol±na dihidratado Se agitan 0.25 g (0.001 moles) de l-(5-fluoro-quinolin-8-il) -piperidin-4-ona (Ejemplo C, Etapa 3) y 0.25 g (0.001 moles) de 6-metoxi-8-piperazin-l-il-quinolina (Ejemplo A, Etapa 4) en 20 ml de metanol anhidro. Se agregan 1.1 equivalentes (0.07 g) de cianoborohidruro de sodio y se agita la reacción en temperatura ambiente por dieciocho horas. Se concentra la mezcla de reacción en un evaporador giratorio y se toma el residuo en acetato de etilo y se lava con agua. Se seca la capa orgánica en sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra en un evaporador giratorio.
Se obtiene el producto deseado por cromatografia rápida en columna de gel de silice usando acetato de etilo y se convierte a la sal de triclorhidrato usando HCl metanólico para producir 0.15 g (24%) del compuesto titulo como un sólido amarillo. Punto de fusión 200-202°C. Punto de fusión 200-202°C; MS (ES) m/z (intensidad relativa): 472 (M+H)+ (100) . BB) Preparación de 5-fluoro-8- (4- (4- (6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-l-il)piperidin-1-il) quinolina e intermediarios 1) 6-metoxi-8- (1-piperazinil) quinolina Se calienta una mezcla de 8-amino-6-metoxiquinolina (150.0 g, 0.862 moles) y bis (2-cloroetil) amina (219 g, 1.23 moles) , en 6 partes (volumen de hexanol contra peso de 8-amino-6-metoxiquinolina) de 1-hexano (900 ml) a 145°C y se agita por 21 horas. Ante la completación, se enfria la mezcla de reacción 50-60°C, y 507 g de solución de NaOH acuosa se agrega lentamente. Se enfria la mezcla de reacción a 25-30°C y acetato de isopropilo (750 ml) . Se clarifica la mezcla a través de un cojincillo de celita. Se separa entonces la fase acuosa. Se trata la solución orgánica con una suspensión de ácido adipico (125 g, 0.862 moles) en acetato de isopropilo (250 ml) . Se agita la mezcla resultante por 16 horas para formar sal de adipato de 6-metoxi-8- (1-piperazinil) quinolina . Se filtra la sal de adipato y se lava con acetato de isopropilo (2 x 150 ml) y se seca por flujo de nitrógeno para dar adipato de 6-metoxi-8-piperazin-l-il-quinolina (186 g, 55% de rendimiento) con ~97% de área HPLC, 88% de concentración. La sal puede ser recristalizada a partir de una mezcla de metanol y acetato de isopropilo si se requiere purificación adicional. Para purificar la sal de adipato, 580 g de la sal de adipato y 2.8 litros de metanol son mezcladas y se calienta a 65°C y se obtiene una solución oscura. Se carga a esta solución lentamente 1.1 litros de acetato de isopropilo sobre 40 minutos en aproximadamente 63°C. Se agita la mezcla en aproximadamente 63°C por aproximadamente 1 hora y se enfria a 0-5°C. Después de agitar en 0-5°C pr 2 horas, se filtra la mezcla y se lava con 300 ml de acetato de isopropilo y se seca con flujo de aire. Rendimiento, 395 g, 68.1% de rendimiento de recuperación. Para liberar la 6-metoxi-8- (1-piperazinil) quinolina a partir de su sal de adipato, se agregan 100 g (0.257 moles) de la sal de adipato en un reactor de 2 litros seguido por la adicción de 500 ml de diclorometano. Se agrega a esta mezcla 100 g de agua seguido por la adicción lenta (en aproximadamente 15 minutos) de 41 g de solución de hidróxido de sodio al 50% para mantener el pH en el intervalo de 13-14, agregando solución de hidróxido de sodio como sea necesario si el pH está abajo de 10. Se separa la capa de fondo orgánica y se filtra a través de un cojincillo de óxido de aluminio básico activado (100 g, 6.5 cm de diámetro x 3 cm de profundidad). Se lava el cojincillo con 100 ml de acetato de isopropilo dos veces. Se reemplaza el diclorometano por tolueno por destilación bajo vacio (450 a 500 mm de Hg) mientras que se agrega 3 x 150 ml de tolueno en el reactor hasta que el volumen final que es aproximadamente 135 ml . Algún sólido blanco precipita después de la destilación, el sólido es removido por filtración, se lava la pasta del filtro con 50 ml de tolueno. Volumen final, 185 ml, pureza 97.56%, concentración de la solución 27.4%). 2) 8-bromo-5-fluoroquinolina Se carga a un reactor de 2 litros equipado con un agitador mecánico, un condensador, un termocople, un bafle, y una entrada de nitrógeno 228 g de agua, 200 g de 2-bromo-5-fluoroanilina y 80 g de 4-nitrofenol . Se carga a esta mezcla 96% de ácido sulfúrico en 10-30 minutos en 20-120°C. Se calienta la mezcla a 135-140°C y 194 g de glicerol en el reactor sobre dos horas en 135-145°C. Se mantiene la mezcla en 135°C por 1 hora después de la adicción. Se enfria la mezcla de reacción a abajo de 20-50°C y se transfiere lentamente a un reactor de 5 litros el cual contiene 1100 g de agua y 1210 g de tolueno. Se lava el reactor de 2 litros con 300 g de agua y se combina el lavado en el reactor de 5 litros. El pH de los contenidos en el reactor de 5 litros se ajusta a pH 8-10 por agregar aproximadamente 1233 g (1370 ml) de hidróxido de amino (28-30% de NH3) en 20-40°C. Se agita la mezcla en temperatura ambiente por 15 minutos y se separa por filtración el subproducto sólido mientras se retiene el filtrado. Se lava la pasta del filtro con 400 ml de tolueno y todo el filtrado se combina y se carga en un reactor de 3 litros. Después de 500 ml de solución de KOH al 8.5% se carga en el reactor de 3 litros y se agita por 10 minutos y se separa la capa acuosa del fondo. Se agrega una segunda porción de 500 ml de solución de KOH al 8.5% y se agita la mezcla por 15 minutos y se separa la capa acuosa del fondo. Se agrega el agua 500 ml y se agita por 15 minutos antes de que se separe la capa acuosa de fondo. Se calienta la capa orgánica para destilación aproximadamente 100-200 ml de tolueno para remover azeotrópicamente el agua. Una solución clara será obtenida. Rendimiento típico real 178 g de 8-bromo-5-fluoroquinolina, ~75%. Alternativamente, se prepara la 8-bromo-5-fluoroquinolina por agregar una mezcla caliente la cual contiene 2-bromo-5-fluoroanilina (100 g, 1.0 equivalentes), nitrofenol (40 g, 0.54 equivalentes) y glicero (97 g, 2.0 equivalentes) en 1.5 horas a ácido sulfúrico (267 ml) y agua (114 ml) en 140-150°C. La mezcla inicial muestra 37.8% de 4-nitrofenil por HPLC relativo en % de área. Las muestras muestran 4.7% de 4-nitrofenol inmediatamente después de agregar 50% de materiales de partida mixtos y 5.0% inmediatamente después de agregar todos los materiales. El rendimiento ante desarrollo es 87.5%, con impurezas totales de 0.29%. La adicción de menos (0.46 equivalentes, 34g) 4-nitrofenil también produce exitosamente el intermediario de interés en rendimiento aceptable. 3) 1- (5-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-ona Se carga a un reactor cilindrico enchaquetado de 5 litros equipado con un agitador de estilo impulsor, condensador, termocopole, y entrada de vacio/nitrógeno 2 litros, de solución de tolueno al 15% de 8-bromo-5-fluoroquinolina, 209 g de 1, 4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano. Mientras tanto en un matraz Erlenmeyer de 500 ml, se prepara una suspensión de 16.5 g (26.5 mmoles) + (1, 1 ' -binaftaleno) -2, 2 ' -diilbis (difenil-fosfina, y 6.08 g (6.64 mmoles) tris[µ-[(1,2-?: 4, 5-?) - (ÍE, 4E) -1, 5-difenil-1, 4-pentadien-3-ona]dipaladio en 260 g de tolueno. Se hace recientemente esta suspensión y se carga en el reactor de 5 ml seguido por un ejuague de 170 g de tolueno. 166 g de tert-butóxido de sodio es entonces cargado en el reactor seguido por un enjuague con 430 g de tolueno. Se desgasa el reactor por vacio a menos de 125 mmHg y después se llena con atmósfera de nitrógeno tres veces. Se calienta entonces la mezcla a 50-60°C y se agita por 1 hora y entonces se calienta a 65-75°C y se agita en esta temperatura por aproximadamente 10 horas. Se enfria la mezcla a 40-50°C y después se detiene con 800 g de agua. Se separa la capa acuosa inferior y se reduce la capa orgánica a aproximadamente 1.5 litros por destilación de vacio. Se carga a este residuo 2.28 kg de 20% de ácido sulfúrico en 25-30°C. Se agita la mezcla por una hora y se clarifica por filtración y se obtiene un filtrado bifase. Se separa la fase acuosa y se retiene. Se agrega el tolueno 870 g a la solución acuosa y se neutraliza la mezcla por agregar lentamente 770 g de solución de hidróxido de sodio al 50%. Se separa la capa acuosa inferior y se extrae con 600 g de tolueno. Se combinan las capas orgánicas y se reduce el volumen de la reacción a aproximadamente 1 litro por destilación de vacio. Se enfria el residuo a temperatura ambiente y 480 g de tolueno se carga. Se calienta la mezcla a 45-55°C para formar una solución clara, la cual se filtra a través de un cojincillo de celita/carbón vegetal para remover el paladio. Se concentra el filtrado por destilación de vacio a aproximadamente 0.7 litros y se diluye con 620 g de heptano, se enfria a -15 a -5°C para formar una suspensión. Se recolecta el sólido por filtración. Se seca el producto por flujo de aire en temperatura ambiente. El rendimiento típico es aproximadamente 70%. 4) 5-fluoro-8-{4-[4- (6-metoxiquinolin-8-il)piperagin-l-il]piperidin-l-il}quinolina Se mezclan tolueno (118 g) , triacetoxiborohidruro de sodio (44.5 g) en 0°C a temperatura ambiente. Se carga a esta mezcla una solución de tolueno premezclada de 6-metoxi-8- (1-piperazinil) quinolina (Etapa 1, 160 g, 27.4% en peso en tolueno) y 1- (5-fluoroquinolin-8-il) piperidin-4-ona (Etapa 3, 41 g) . Se agita la mezcla resultante por 2 a 3 en aproximadamente 30°C. Se carga la solución KOH (443 g, 9% en agua) para detener el triacetoxiborohidruro de sodio residual. Se agrega heptano (118 g) para precipitar además el producto. Se filtra entonces el producto y se lava con etanol (2x100 ml) . Rendimiento 68 g, 86%) . Se disuelve este producto sin purificar (67 g) en 586 g de diclorometano y se pasa a través de un cojincillo de carbón vegetal/celita para remover el paladio. Se destila el diclorometano mientras se agrega lentamente 400 g del etanol al mismo tiempo. Se filtra la suspensión resultante y se lava con etanol dos veces (65 g + 100 g) . Se seca el producto en horno en 55°C durante la noche. La recuperación de la purificación produce 59.9 g, 89.4%. CC) 6-metoxi-8- (1-piperazinil) quinolina c Se prepara también 6-metoxi-8- (1-piperazinil) quinolina (Ejemplo P, Etapa 1) como se muestra en el esquema de reacción anterior. A un reactor de 2 litros equipado con un agitador mecánico, un embudo de adicción, un termocopole, una entrada de nitrógeno y una salida inferior se agrega 442 g de agua, 134.5 g (0.5 moles) del compuesto A y 177 g de metil tert-butil éter. A esta mezcla se agrega lentamente 125 ml de hidróxido de sodio 5 N en 20 minutos. Se agita la mezcla por 10 minutos y se separa la capa acuosa. Se lava la capa orgánica con 20% de solución de cloruro de sodio acuoso dos veces (2 x 200 g) . se destila el metil tert-butil éter y se obtiene el producto como un aceite, rendimiento sin purificar: 117 g ~100% de rendimiento (todavía contiene cantidad en trazas de solvente) . Se carga a un reactor de 1 litros, un agitador mecánico, un termocople, y una entrada de nitrógeno con 380 g de butanol, 42 g de 8-amino-6-metioxiquinolina, y 97 g del compuesto B (amina libre no mustaza) . Se calienta la mezcla a 100°C por 18 horas antes de que se enfrie a 0-5°C. Se forma el sólido ante enfriamiento y se llena con protección de nitrógeno (sólido es hidroscópico) . Se lava la pasta del filtro con 100 g de butanol frió y 2 x 200 g de MTBE. Se disuelve el sólido en 160 g de agua para obtener una solución anaranjada. Se carga lentamente esta solución anaranjada en un reactor de 2 litros la cual contiene una solución de hidróxido de potasio preparada con 537 g de agua y 60 g de KOH al 45%. Se precipita el producto ante adicción en la base. Se agita la suspensión por 1 hora y después se filtra. Se lava la pasta del filtro con 100 g de agua, 100 g de MeOH y 100 g de metil tert-butil éter. Se seca el producto bajo vacio en 50°C. Peso = 48.2 g, 60%. Se carga a un matraz de 100 ml equipado con un agitador, un termocopole, un condensador y entrada de nitrógeno etanol (2B) 27 g, compuesto C (2 g) , metilciclohexeno (10 g) y 0.6 g de paladio al 10% en carbono. Se calienta la mezcla a reflujo por 30 horas y se enfria a temperatura ambiente. Se filtra el paladio en carbono, se remueve el solvente por rotavap, y se aisla el compuesto resultante (peso 1.7 g (> 100%, el producto contiene una cantidad pequeña de solvente) ) . DD) 1- (5-fluoroquinolin-8-il)piperidin-4-ona ,NH_ 1- (5-fluoroquinolin-8-il) piperidin-4-ona (Ejemplo p, Etapa 3) es también preparada como se muestra en el esquema de reacción anterior. Se carga a un matraz de 500 ml equipado con un agitador, un termocople, un condensador y entrada de nitrógeno 50 g de 2-bromo-5-fluoroanilina y 60 g glicerol. Se calienta la mezcla a 60°C y se carga 55 g de ácido nitrobencensulfónico en porciones. Se calienta entonces la mezcla a 100-110°C, se inicia la carga 200 ml de ácido sulfúrico al 70%. Después de la adicción de ácido sulfúrico, se calienta la mezcla a 130°C y se agita por 3 horas antes se enfria a temperatura ambiente. Se agrega el agua (300 g) y se filtra el subproducto gris. El filtrado es agregado lentamente en un reactor de 2 litros el cual contiene una mezcla de 420 g de NaOH al 50%, 420 g de agua, 352 g de metil tert-butil éter. Después de la filtración de una pequeña cantidad de sólido, se separa la capa acuosa y se lava la capa orgánica con NaOH al 10% (2 x 100 ml), 20% de NaCl (2 x 200 ml) , se remueve el solvente, peso 56 g, 89.8%. Se carga a un reactor de 2 litros con un agitador, un termocople, un condensador y entrada de nitrógeno con 8-bromo-5-fluoroquinolina (50 g) , tetrahidrofurano (795 g) , Pd2 (dba)3 (3.78 g) , Cymap (1.6 g) y 1, 4-dioxa-8-azaspiro[4.5] decano (47.3 g) , se calienta la mezcla llevando a reflujo (66°C) y se completa la reacción. Se detiene la mezcla de reacción en un reactor de 5 litros el cual contiene 1000 g de agua y 640 g de MTBE. Se separa la capa acuosa de fondo y se lava la capa orgánica con NaOH al 5% (1120 g) y NaCl al 20% (2 x 100 g) . Se evapora el solvente , peso 87 g contra 79.4 por teoria. Las etapas restantes son como se describe anteriormente en el Ejemplo P, Etapa 3. DD) Preparación de sal de trisuccinato de 6-m@toxi-8-[4- (1- (5-fluoro) -quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperasin-1-il]-quinolina (Forma A de polimorfo) Se forma en suspensión 6-metoxi-8-[4- (1- (5-fluoro) -quinolina-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il]-quinolina (1.5089 g) en 100 ml de diclorometano (99.8% de HPLC) para obtener una solución amarilla clara de base libre. Se disuelve el ácido succinico (99%, 258.6 mg) en 17 ml de acetona (99% de HPLC). Después se agrega 15.275 ml de la solución de ácido succinico a 20 ml de la solución de base libre lentamente. No se observa precipitación inmediata. Se permite que evapore la solución resultante a sequedad en temperatura ambiente. Se analiza el sólido por difraccón de rayos X de polvo y se encuentra para ser cristalino el cual tiene la Forma A. EE) Preparación de sal de succinato de 5-fluoro-4-metoxi-8-(4- (4- (6-metoxi-quinolin-8-il) -piperazin-1-il) -piperid n-1-il) -2-trifluorometil-quinolina Se prepara la base libre de 5-fluoro-4-metoxi-8- (4- (4- (6-metoxi-quinolin-8-il) -piperazin-l-il) -piperidin-1-il) -2-trifluorometil-quinolina como se describe en el Ejemplo Z. Este compuesto es además aislado por conversión a un ácido disuccinico. Se carga a un reactor de 12 litros con mantilla de calentamiento, termocople y entrada de nitrógeno 124 g de ácido succinico y 2470 g de acetona. Se calienta la mezcla a 50°C y se forma una solución incolora. Mientras tanto, se carga un matraz de 3 litros con 240 g de 5-fluoro-5-metoxi-8- (4- (4- (6-metoxi-quinolin-8-il) -piperazin-l-il) -piperidin-1-il) -2-trifluorometil-quinolina y 2250 g de tetrahidrofurano (THF). Se calienta la 5-fluoro-4-metoxi-8- (4- (4- ( 6-metoxi-quinolin-8-il) -piperazin-l-il) -piperidin-1-il) -2-trifluorometil-quinolina en mezcla de THF a 50°C y se logra una solución amarilla. Se carga esta solución amarilla lentamente durante el curso de aproximadamente 3 horas) en el reactor de 12 litros mientras se mantienen ambas soluciones en una temperatura de aproximadamente 50 °C. Se agita la suspensión resultante durante la noche en temperatura ambiente, y entonces se enfria a 5-10°C. Después de agitar en 5-10°C por 2 horas, se filtra la suspensión y se lava el producto con acetona 3x600 ml . Se seca el producto con flujo de aire en temperatura ambiente por 3 horas. El peso del producto resulante es 311 g, o aproximadamente 91.6% de rendimiento. Los análisis NMR indican que el compuesto es la forma de sal disuccinato de 5-fluoro-4-mtoxi-8- (4- (4- ( 6-metoxi-quinolin-8-il) -piperazin-l-il) -piperidin-1-il) -2-trifluorometil-quinolina . Además, se encuentran los solventes residale sen concentraciones de 0.047% para acetona, 0.027% para THF, y 0.14% para agua. Ensayos y Procedimientos Biológicos Modelo de reconocimiento de objeto novedoso Se alojan individualmente las ratas de capucha Long-Evans macho (~200 g en el tiempo de prueba) con acceso ad libitum a alimento y agua. Se realiza el entrenamiento y prueba de reconocimient de objeto novedoso (ÑOR por sus siglas en inglés) en un campo circular (diámetro ~70cm, 30 cm alto) construido de plástico y que contiene camas de tierra (sin heces fecales) . Se rodea el campo por por curtinas negras para enmascarar entradas extra-campo y se ubica en un cuarto iluminado débilmente (~10 lux en el nivel del área) en la presencia de ruido blanco (~65 dB) . Se sigue el comportamiento del animal por video y se monitorea por un experimentador ubicado fuera del cuarto de prueba. Los objetos, construidos con Duplo® (Lego), pueden ser fijados al piso en una de cuatro ubicaciones separadas eventualmente alrededor del campo aproximadamente 10 cm a partir del borde del campo. Para evitar las posibles entradas olfatorias , se usan múltiples copias de los objetos en todo el estuido y se limpian con una solución de etanol al 30% entre animales. Se divide la tarea de reconocimiento visual en 3 sesiones - habituación, una prueba demuestra y una prueba de elección. Durante la habituación se colocan los animales en el campo el cual contiene 2 cubos amarillos idénticos (~10 cm x 10 cm x 10 cm) y se permite explorar el campo por diez minutos. Después de la habituación, se regresan las ratas a su jaula hogar. Un dia después de la habituación, se dosifican los animales con un compuesto de prueba y siguiendo el intervalo de pretratamiento se inicia la prueba de muestra. Durante la prueba de muestra, se permiten que las ratas exploren el campo, ahora que contienen dos estímulos idénticas (complejo, multicolorido, objetos Duplo, ~10 cm x 10 cm x 10 cm x 10 cm) ubicado en puntos de compás opuesto, por 5 minutos. Se registra la cantidad de tiempo de investigación de los objetos para la prueba entera. Se define la investigación como orientación hacia el objeto con la nariz de la rata dentro de <2 cm del objeto. Siguiendo la prueba de muestra son regresadas a sus jaulas de casa para el intervalo inter prueba de 48 horas y después se prueba en la prueba de elección para memoria de reconición. La prueba de elección consiste de una exploración de 5 minutos de campo que contiene tanto un objeto familiar, previamente explorado y un objeto nuevo con una investigación otra vez registrando el tiempo de contacto. La ubicación de los objetos, contrabalanceados contra los grupos de tratamiento, permanecen constantes para cada animal durante la prueba de habituación, muestra y elección. El efecto de tratamiento en exploración de objeto durante la prueba es examinado usando un ANOVA de una forma, en un tiempo de contacto total seguido por comparaciones de forma de pares medio del grupo Fisher 's LSD. La cantidad del tiempo de exploración de los objetos novedosos y familiares entre los grupos de tratamiento son analizados usando mediciones repetidas ANOVA seguido por comparaciones post-hoc Fisher's LSD. Significativamente más tiempo gastado al explorar el objeto novedosos que el familiar representa memoria de reconocimiento intacta para aquel grupo de tratamiento. Los animales de control y no tratados no muestran significativamente diferencias entre la exploración de objetos familiar y novedosos siguiendo el retraso de 48 horas indicando no memoria para la prueba de muestra (las diferencias significativas son evidentes con retrasos más cortos) . Tratamientos: Los animales son tratados con un compuesto de la invención 60 minutos antes a las pruebas de muestra. Cada compuesto candidato es disuelto en el vehículo apropiado y se administra oralmente en 1 ml/kg. Los compuestos representativos de la invención son probados de acuerdo al protocolo descrito. En estos experimentos, se demuestra un efecto positivo de un compuesto en memoria de reconocimiento por animales que gastan significativamente más tiempo explorando el objeto novedoso que el familiar. Se encontró que los compuestos probados tiene un efecto positivo en memoria de reconocimiento. Las dosis de los compuestos representativos de la invención que son identificados como que tienen un efecto positivo en este ensayo son dosificados en 0.3-10 mg/kg p.o., con 10 mg/kg de p.o que es la más alta dosis probada. Estos datos demuestran que compuestos seleccionados de la invención son útiles para mejorar la memoria de reconomiento y que el protocolo es adecuado para identificar compuestos que tienen un efecto positivo en memoria de reconocimiento. Sinergia de los Compuestos de Prueba con Inhibidoras d® Acetilcolinesterasa Se usan actualmente los inhibidores de acetilcolinesterasa para tratar déficit cognitivos suaves los cuales resultan de enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, el uso de inhibidores de acetilcolinesterasa está obstaculizado por los efectos secundarios con frecuencia vistos con esta clase de agente terapéutico, y que tienen eficacia limitada. Los compuestos representativos de la invención son mostrados para tener un efecto sinergistico en las propiedades de incremento cognitivos de un inhibidor de acetilcolinesterasa representativos, Aricept®, disminuyendo la dosis de ambos agentes requeridos para obtener la eficacia en el modelo de reconomiento de objeto novedoso. Modelo de reconomiento de objeto novedoso: Se emplea el modelo de reconomiento de objeto novedoso como se describe anteriormente. Las dosis subumbral (dosis que no proporcionan un efecto positivo en memoria de reconocimiento) de Aricept® y compuestos representativos de esta invención son administrados a animales de prueba y sus efectos en memoria de reconocimiento son registrados como se describe anteriormente.
Tratamientos: los animales son tratados con un compuesto de la ^invención 60 minutos antes a las pruebas de muestra. Cada compuesto candidato es disuelto en un vehículo apropiado y administrado oralmente. Los mismos animales son entonces tratados con Aricept® 30 minutos antes a las pruebas de muestra. Se disuelve el Aricept en un vehículo apropiado y se administra intraperitonealmente. Se administran por separado los animales con dosis subumbrales de Aricept® (0.5 mg/kg i.p.) o un compuesto representativo de la invención (0.1 mg/kg p.o.). Cuando se administran por separado, los tiempos de contacto para los animales en los ambientes familiares y novedosos no son estadísticamente diferentes (P<0.05). La coadministración de Aricept® y cada uno de los compuestos candidato en la misma dosis usados en la prueba de administración separada para cada agente resulta en una disminución significativa estadísticamente en el tiempo de contacto para el ambiente familiar comparado con el ambiente novedoso (P<0.05). La disminución en tiempo de contacto promedia más de 10 segundos. Estos datos sugieren que la coadministración de un compuesto representativo de la invención y un intensificador cognitivo resulta en un efecto positivo de memoria de reconocimiento, como se demuestra por los animales que gastan más tiempo explorando el objeto novedoso que el familiar. Estos datos demuestran que esta prueba es efectiva en identificar un efecto sinergistico entre los compuestos representativos e intensificadores cognitivos para incrementar la cognición. Tratamiento dß disfunción sexual Se usa un modelo animal para demostrar la utilidad del tratamiento o evitar la disfunción sexual, por ejemplo, disfunción sexual asociada con tratamiento con SSRI, con compuestos de la invención. Se basa el modelo animal en el descubrimiento que ratas experimentan sexualmente que son administradas con SSRI, un fármaco usado para tratar ciertas condiciones tales como depresión, exhiben una reducción en el número de erecciones peniles sin contacto. Se asocia el tratamiento con SSRI con disfunción sexual en sujetos humanos. En general, el modelo animal expone ratas macho experimentadas sexualmente (Sprague-Dawley) a ratas hembras en celo en arena de prueba novedosa que no es el ambiente de alojamiento regular. El número de erecciones peniles sin contacto se ensaya sobre un periodo de prueba especifico, por ejemplo, 30 minutos (Sukoff, Rizzo, et al., 2006, Society for Neurosci. Abstr. 559.4; Solicitud de los Estados Unidos de Norteamérica No. 60/682,3379, presentada el 19 de Mayo de 2005) . En los experimentos descritos en la presente, los animales son generalmente tratados ya sea con solución salina al 0.9% (vehículo) o un fármaco (es decir, un compuesto de la invención) en el vehículo.
Se prueba la capacidad de fluoxetina, un SSRI se asocia con disfunción sexual en humanos, para provocar la disfunción sexual en el modelo animal por examinar una dosis de 10 mg/kg de fluoxetina o vehículo solo (solución salina al 0.9%), cada uno que se administra intraperitonealmente, una vez diariamente por 14 dias, en el número de erecciones del pene sin contactos sobre un periodo de prueba de 30 minutos. La fluoxetina produce una disminución en la función sexual bajo estas condiciones experimentales comparadas con el tratamiento con vehículo solo. Estos datos demuestran que la disfunción sexual se induce en el modelo animal usando SSRI, por lo mismo proporcionando el soporte para la validez de usar el modelo animal. Para examinar el curso de tiempo de los efectos de un fármaco que provoca disfunción sexual, las ratas que son manejadas y probadas como se describe anteriormente son tratadas agudamente: las ratas son tratadas con vehículo por 6 dias, y en el dia de prueba (dia 7) en lugar del vehículo, los animales reciben una dosis sencilla de fluoxetina en vehículo (i.p.). Para estudio subcrónico (7 dia), se administra la fluoxetina cada dia por 7 dias y se evalúan los animales en el dia 7 de prueba. Oara el estudio del dia 14 crónico, se adinstra la fluoxetina cada dia por 14 dias y se prueban los animales en el dia 14. Cada dosis de fluoxetina es 10 mg/kg en vehículo y se suministra i.p. en cada uno de los dias de prueba como se describe anteriormente. La sesión de prueba para cada sección del estudio se inicia inmediatamente siguiendo la administración del compuesto y el comportamiento observado por 30 minutos inmediatamente siguiendo la administración de fármaco. Se encontró que tanto la administración subcrónica y crónica de fluoxetina son asociados con un incremento significativo en la disfunción sexual, además demostrando la utilidad del modelo animal para prueba de disfunción sexual. Para probar la capacidad de los compuestos de esta invención para mejorar los efectos de disfunción sexual, las ratas experimentadas sexualmente son administradas con fluoxetina usando un programa subcrónico (dia 7) o crónico (dia 14) y después se prueba para función sexual como se describe anteriormente. Una dosis aguda sencilla de un compuesto de prueba dado intraperitonealmente después de 7 ó 14 dias de fluoxetina mejora la disfunción sexual como se demuestra por la capacidad del compuesto para invertir significativamente la disminución inducida por fluoxetina en erecciones del pene sin contacto. Las dosis de compuestos de prueba seleccionados de la invención que son efectivas en este modelo son 0.1-1 mg/kg i.p. con 1 mg/kg i.p. que son la dosis más alta probada. Para probar además la capacidad de compuestos descritos en la presente para mejorar los efectos de disfunción sexual, se coadministran ratas experimentadas sexualmente con fluoxetina (10 mg/kg, i.p.) y compuestos seleccionados de la invención una vez al dia por 14 dias y entonces se prueba para función sexual como se describe anteriormente. La dosificación crónica de los compuestos seleccionados de esta invención mejoran la disfunción sexual inducida por dosificación crónica de fluoxetina, como se demuestra por la capacidad del compuesto para invertir significativamente la disminución inducida por fluoxetina en erecciones del pene sin contacto. Las dosis de los compuestos de prueba seleccionados que son efectivas en este modelo son 0.3-1 mg/kg, i.p. con 1 mg/kg i.p. que es la dosis más alta probada . Estos datos demuestran que esta prueba es exitosa para identificar compuestos que pueden ser usados para tratar la disfunción sexual asociada con tratamiento con antidepresivos (por ejemplo, SSRI) . Por otra parte, estos datos demuestran que la prueba es útil para identificar compuestos que son eficaces para tratar la disfunción sexual, por ejemplo, que se asocian con tratamiento antidepresivo, ya sea si el tratamiento con el compuesto de prueba es iniciado al mismo tiempo como tratamiento antidepresivo (por ejemplo, tratamiento SSRI) o cuando el tratamiento con el compuesto de prueba es proporcionado después del inicio de tratamiento con el antidepresivo. Además, estos datos demuestran que los compuestos candidato probados mejoran la disfunción sexual asociada con tratamiento con antidepresivos (por ejemplo, SSRI) y sugiere que los compuestos candidato son eficaces para tratar la disfunción sexual. Incremento de actividad de SSRI Se usan actualmente los SSRI para tratar la depresión en humanos. Se piensan para ejercer su efecto antidepresivo por incrementar los niveles de serotonina en el cerebro. Una responsabilidad de SSRI es un retraso entre el inicio del tratamiento de fármaco y el inicio de acción antidepresiva, lo cual puede ser 2-4 semanas. Este retraso en el inicio de la acción es pensado para estar asociado con una estimulación aguda de autoreceptores de 5-HT?A presinápticos inducidos por los niveles elevados en serotonina (lo cual resulta a partir de inhibición de recaptación de serotonina) . Estos autorreceptores son responsables para controlar la liberación de serotonina, respondiendo a niveles elevados de serotonina por inhibir la liberación de neurotransmisor. El retraso de 2-4 semanas es pensado para ser el tiempo requerido para estos autorreceptores para llegar a ser desensibilizados . Un antagonista de 5-Ht?A que actúa para bloquear el autorreceptor pre-sináptico puede ser esperado para inhibir la contribución de estos autorreceptores a niveles de serotonina agudos. El resultado debe ser un incremento sostenido, agudo en niveles de serotonina , y una reducción en el inicio de la acción de fármaco SSRI . La capacidad de los compuestos de esta invención para reducir el tiempo para inicio de la acción de la fluoexetina de SSRI representativa es evaluada usando microdiálisis in vivo. Usando 2-3% de anestesia de halotano (Fluothano; Zeneca, Cheshire, UK) , se aseguran las ratas Sprague-Dawley macho ( 280-350 g; Charles River, Wilmington, MA) en un cuadro estereotáxico con barras de oxido e incisores (David Kopf, Tujunga, CA) mientras que se dirige una cánula de guia de microdiálisis (CMA/12, CMA Microdialysis, Suecia) arriba de la corteza frontal lateral dorsal (A/P +3.2 mm, M/L -3.5 mm, D/L -1.3 mm) . Se toman las coordenadas con un cerebro plano usando el atlas del cerebro plano de Paxinos y Watson (1986) . Se asegura la cánula de guia al cerebro con dos tornillas de acero inoxidable (Smal Parts, Roanoke, VA) y acrilico dental (Plastics One, Roanoke, VA) . Siguiendo una recuperación post-operativa de 24 horas, se alojan individualmente los animales en jaulas Plexigias (45 cm2 donde tienen acceso libre a agua y comida estándar para rata. Para los experimentos in vivo, se prelava una sonda de microdiálisis (CMA/12; longitud de membrana activa 2 mm; OD 0.5 mm; 20 kD de corte) se pre-lava con CSF artificial (aCSF, 125 mM de NaCl, KCl 3 mM, MgS04 0.75 mM y CaCl2 1.2 mM, ph 7.4) de acuerdo a las especificaciones de fabricantes. En la mañana del estudio, se insertan las sondas, por medio de la cánula de guia, en la corteza frontal y se prefusiona con aCSF en 1 µl/min. Siguiendo un periodo de estabilización de 3 horas, tres muestras de control (20 µl) se recolectan para establecer una linea base estacionaria. Inmediatamente después de la última muestra de linea base, se tratan los animales con el compuesto de la invención (10 mg/kg p.o. en 2% de Tween™, metilcelulosa de 0.5%, usando un volumen de dosis de 1 mg/kg) . Treinta minutos después se dosifican las ratas con vehículo o fluoxetina (30 mg/kg, s.c.). Se recolectan las muestras de microdiálisis subsecuente por 3 horas post-inyección y se analizan para contenido de 5-HT por cromatografia de líquidos de alta resolución (HPLC) . Las condiciones de HPLC han sido descritas previamente (Beyer et al., J. Psychopharmacol. 16(4): 297-304 (2002). Todos los datos neuroquimicos son adquiridos usando el empaque de software Atlas (Termo Labsystems, Beverly MA) y se compara con la curva estándar externa. Las concentraciones fmol de todos los neurotransmisores durante las muestras de linea base son promediadas y este valor denotado como 100%. Los valores de muestra subsecuente son expresados como cambio de porcentaje a partir de este valor de linea base de preinyección (o % de cambio de linea de base) . Los datos neuroquimicos, que excluyen valores de preinyección, son analizados por un análisis de dos formas de varianza (ANOVA) con mediciones repetidas (tiempo) . Los análisis post-hoc son hechos usando el ajusto Bonferroni/Dunns para comparaciones múltiples . El tratamiento agudo con fluoxetina no incrementan los niveles de serotonina en la corteza frontal de los animales de texto. Sin embargo, la co-administración de compuestos representativos de la invención provoca un incremento significativo en niveles de serotonina de corteza fronatal. Los compuestos representativos de esta invención no tienen efecto en los niveles de serotonina de corteza frontal cuando se administran. Las dosis de compuestos representativos de esta invención que son efectivas para incrementar el efecto de tratamiento de fluoxetina agudo son 3-10 mg/kg p.o, con 10 mg/kg p.o, que es la dosis más alta probada. Estos datos demuestran que esta prueba es efectiva para identificar los compuestos de la invención que son capaces de acortar el tiempo al inicio de acción para SSRI. Linea celular La clonación de PCR del subtipo de receptor 5-HT?A humano a partir de biblioteca genómico humano ha sido descrita previamente (Chanda et al., Mol. Pharmacol., 43:516 (1993)). Una linea celular de ovario de hámster Chino estable que expresa el subtipo del receptor 5-HTiA humano (células h5-HT?A. CHO) se emplea a través de este estudio. Se mantienen las células en DMEM complementado con 10% de suero de ternera fetal, los aminoácidos no esenciales y penicilina/estreptomicina. Enlace de radioligando Se realizan los ensayos de enlace de radioligando como se describe en Dunlop, J. et al. J. Pharmacol. And Toxicol. Methods 40:47-55 (1998), la cual se incorpora para referencia. Se hacen crecer las células a 95-100% de confluencia como una monocapa antes de que se cosechen las membranas para estudios de enlace. Se raspan suavemente las células a partir de las placas de cultivo, se transfieren a tubos de centrifuga, y se lavan dos veces por centrifugación (2000 rpm por 10 minutos, 4°C) en amortiguador (Tris 50 mM; ph 7.5). Los granulos resultantes son llevados a alícuotas y se colocan en -80°C. En el dia del ensayo, se descongelan las células en hielo, y se vuelven a suspender en amortiguador. Se realizan los estudios usando [3H]8-OH-DPAT como el radioligando. Se realiza el ensayo de enlace en placas de microtitulo de 96 pozos en un volumen total final de 250 µl de amortiguador. Se realizan los experimentos de competición por usar siete concentraciones diferentes de fármaco no etiquetado y una concentración de ligando final de 1.5 nM. Se determina el enlace no especifico en la presencia de 5HT 10 µM. Se realiza el análisis de saturación por usar [3H]8-OH-DPAT en concentraciones en el intervalo de 0.3-30 nM. Después de 30 minutos de incubación en temperatura ambiente, se termina la reacción por la adicción de amortiguador enfriado en hielo y filtración rápida usando un cosechador de células M-96 Brandel (Gaithersburg, MD) a través del filtro GF/B preenjuagado por 30 minutos en polietilenimina al 0.5%. La Tabla 1 proporciona los valores Ki para los compuestos probados. Mediciones de cAMP Se realizan las medicones como se describe en Dunlop, J. et al., supra. Se realizan los ensayos por incubar las células con DMEM el cual contiene HEPES 25 mM, teofilina 5 mM y pargilina 10 µM por un periodo de 20 minutos en 37 °C. Se evalúa la actividad funcional por tratar las células con forskolina (1 uM concentración final) seguido inmediatamente por compuesto de prueba (6 diferentes concentraciones) por unos 10 minutos adicionales en 37°C. En experimentos seprados, 6 concentraciones de antagonistas se preincuban por 20 minutos antes a la adicción de 10 nM 8-OH-DPAT y forskolina. Se termina la reacción por remoción del medio y adicción de 0.5 ml de amortiguador de ensayo enfriado en hielo. Se almacenan las placas en -20°C antes a la evaluación de formación de cAMP por el ensayo de cAMP SPA (Amerscham) . Se prueban los compuestos de la invención de acuerdo al protocolo descrito. Los datos demuestran que el protocolo es efectivo para identificar compuestos que tienen actividad agonista de 5-HT?A y actividad antagonista de 5- HT?A. La actividad de agonista de 5-HTiA es demostrada por inhibir el incremento inducido por forskolina en niveles de cAMP y los resultados se reportan como valores EC50 (Tabla 1, "actividad antagonista EC50") . Los compuestos que tienen una actividad antagonista de 5-HT?A no muestran efecto en los incrementos inducidos por forskolina en niveles de cAMP por si mismos, pero bloquean la inhibición inducida por 8-OH-DPAT de incrementos estimulados por forskolina en niveles de cAMP. Los resultados son requeridos como valores IC50 (Tabla 1, "actividad antagonista IC50") . Tabla 1 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (123)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la Fórmula (I'): y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, caracterizado porque Rlf R2, R3, R , R5, Re, R7, R8, R9, Rio, R11, R?2, R13, R14, R15 y R16, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, " NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H, o alquilo de C?~C6 lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, y n es un entero de 1 a 2.
2. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, o -CF3.
3. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R9 es -H, alquilo de Ci-Cß, _OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN .
4. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Rio es -H, alquilo de C?~C6, -OR25, halógeno o -CF3, -N02 o -CN .
5. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R12 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno o -CF3, -N02 o -CN.
6. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno o -CF3, y R9 es -H, alquilo de C1-C3, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN .
7. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rg es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN; uno de R1# R2, R3, R4, R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, -OR25 halógeno o -CF3. Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno.
8. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, Rg es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, o -CF3, y uno de R7/ R8, R9, Rio, Rn y R12 es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN.
9. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, Ri es -H, alquilo de Ci-Ce; R4 y R5 son cada uno independientemente -H, halógeno, OR25, o -CF3, y R7, R8, Rg, Rio, R11 y R12 son cada uno independientemente -H, halógeno, alquilo6, -OR25, -CF3, o -N02; Ríe es -H, o -CF3.
10. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cualquiera de Ri, R2, R3, R , R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, OR2s, halógeno, o -CF3, y cualquiera de R7, R8, R9, Rio, Rn y R12 es -H, alquilo de C?-C6, o R25, halógeno, o -CF3, -N0 o -CN.
11. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cualquiera de Ri, R2, R3, R4, R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, OR2s, halógeno, o -CF3 y cualesquiera dos de R7, R8, R9, Rio, R11 y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, OR25, halógeno, o -CF3, -N02 o -CN .
12. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cualquiera de Ri, R2, R3, R , R5 y Re es -H, alquilo de C?-C6, OR2s, halógeno, o -CF3 y cualesquiera tres de R7, R8, Rg, Rio, R11 y R?2 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, OR25, halógeno, o -CF3, -N02 o -CN.
13. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R25 es alquilo de C?-C6.
14. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque n es 1.
15. Un compuesto de la Fórmula (I"): r y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, caracterizado porque Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, R7 ' , Rs, Rg, Rio, Rn, R12, R13, R14, R15 y Ríe, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Ce, haloalquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2~C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R2 )2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; R25 es -H, alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6 y en donde el grupo de piperidina puede ser unido al anillo el cual contiene el átomo no hetero de la quinolina a través de las posiciones R7, R7 ' , R8 o Rg.
16. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque cualquiera de Ri, R2, R3, R4, R5 y R es -H, alquilo de C?-C6, OR25, halógeno, o -CF3, y cualquiera de R7, R7-, R8, R9, Rio, Rn y Ri2 es -H, alquilo de C?-C6/ OR25, halógeno, o -CF3, -N02 o -CN, excepto para el grupo R a través del cual se conecta la piperidina.
17. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R5 -H, alquilo de C -C6, OR25, halógeno, o -CF3 y cualquiera de R7, R7-, R8, R9, Rio, R11 y R12 es -H, alquilo de Ci-Ce, OR25, halógeno, o -CF3, -N02 o -CN, excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina.
18. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R5 es -H, alquilo de Ci-Cd, OR25, halógeno, o -CF3 y cualesquiera dos de R, R7-, R8, Rg, Rio, Rii y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Ce, OR25, halógeno, o -CF3, -N02 o -CN, excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina.
19. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R5 es -H, alquilo de C?-C6, OR25, halógeno, o -CF3 y cualesquiera tres de R, R7-, R8, Rg, Rio, Rii y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, OR25, halógeno, o -CF3, -N02 o -CN, excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina.
20. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R5 -H, alquilo de Ci-Cß, OR25, halógeno, o -CF3 y R7-, es -H, alquilo de C?-C6, OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN, y los grupos restantes son cada uno hidrógeno excepto por el grupo R a través del cual se conecta la piperidina.
21. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, caracterizado porque R25 es alquilo de C?-C6.
22. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21, caracterizado porque la piperidina se conecta a través de R7.
23. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21, caracterizado porque la piperidina se conecta a través de R7-.
24. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21, caracterizado porque la piperidina se conecta a través de R8.
25. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21, caracterizado porque la piperidina se conecta a través de Rg.
26. Un compuesto de la Fórmula (I"a): y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, caracterizado porque Rx, R2, R3, R4, R5, Re, R , R8, Rg, Rio, Rii, R12, R13, R14, R15 y Ríe, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C (O) , -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H, alquilo de Ci-Cß lineal o ramificado, haloalquilo de C?~C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
27. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R5 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno, o -CF3.
28. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque cualquiera de Ri, R2, R3, R , R5 y R6 es -H, alquilo de C?~C6, -OR25 halógeno o -CF3, y cualquiera de R7-, R8, R9, R10, Rn y R12 es -H, alquilo de C?~C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN.
29. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R4 es -H, alquilo de C?-C6, 0R25, halógeno o -CF3, y cualquiera de Ri3, Ri4, R15, y Ríe, es -H, alquilo de Ci-Ce, OR25, o halógeno, y cualesquiera dos de R7 - , R8 , Rg , Rio, Rn y R12 son cada uno independientemente -H , alquilo de C?-C6, OR25 , halógeno , o -CF3 , -N02 o -CN .
30. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 26 , caracteri zado porque R5 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25 , halógeno, o -CF3, y cualquiera de Ru, Ri4, R15 y R?6 es -H, alquilo de Ci-Cß, OR25, o halógeno, y cualesquiera dos de R7- , Rs, Rg, Rio, Rn y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, OR25, halógeno, o -CF3, -N02 o -CN.
31. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R5 es -H, alquilo de C?~C6, -OR25, halógeno, o -CF3, y R7- es -H, alquilo de Ci-Cß, OR25, halógeno, o -CF3, -NO2 o -CN, y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno.
32 . El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 31, caracterizado porque R25 es alquilo de C?-C6.
33 . Un compuesto de la Fórmula ( I I ) y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, caracterizado porque R4, R5, R?5, R?6, R17, Ris, y R19 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(0), -COR5, -C02R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25) ; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; R25 es -H, alquilo de Ci-Cß lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6 y R4 y R5 no pueden ser ambos hidrógeno.
34. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R4 y R5 son cada uno independientemente -H, -OR25, halógeno o alquilo de C?-Ce; R15 y Ríe son cada uno independientemente -H o -CH3; y Ri7, R?8 y Rig son cada uno independientemente -H, -OR25, halógeno, alquilo de C?~C6, -CF3, -N02, -CN.
35. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R4 y R5 son cada uno independientemente -H, -0CH3, F, o CH3, R15 y Ri6 son cada uno independientemente -H o -CH3; y Ri7, R?8 y R?9 son cada uno independientemente -H, -OCH3, -F, -CF3, -N02, -CN o -Br .
36. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R4 y R5 son cada uno independientemente -H, o -OR25, y R17, Ríe y Rig son cada uno independientemente -H, -OR25, halógeno, alquilo de C?~C6, o -CF3.
37. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R y R5 son cada uno independientemente -H, o -OR25; R17, Ris, y Rig son cada uno independientemente -H, -OR25, halógeno, alquilo de C?~C6 o -CF3 y los grupos R restantes son hidrógeno.
38. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R5 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno o -CF3 y uno de RX7, R?8, y Ri9 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno, o -CF3.
39. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R5 es -H, alquilo de C -C6, -OR25, halógeno o -CF3 y dos de R?7, R?8 y Ri9 son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno o -CF3.
40. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R5 es -H, alquilo de Ci-Cß, -OR25, halógeno o -CF3 y Rx7, Ri8 y Ri9 son cada uno independientemente -H, alquilo de C-Cß, -OR25, halógeno o -CF3.
41. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R5 es -H, alquilo de Ci-Ce, -OR25, halógeno o -CF3 y uno de R?7, R?8 y Rig es -H, alquilo de C?~ C6, -OR25, halógeno o -CF3, y los substituyenes restantes son cada uno hidrógeno.
42. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 41, caracterizado porque Ri está en la posición para en relación con el nitrógeno de la piperidina.
43. El compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 42, caracterizado porque R?7 y R?8 son ubicados en las posiciones 2 y 4 del anillo de quinolina.
44. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de los siguientes o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos . 6-metoxi-8-[4- (l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il]-quinolina; 6-fluoro-8-[4- (l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-1-il]-quinolina; 5-fluoro-8-[4- (l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il]-quinolina; 7-fluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il) piperidin-1-il) quinolina ; 6-fluoro-8-{4-[l- (8-fluoroquinolin-7-il) -piperidin-4-il]piperazin-l-iljquinolina; 3-trifluorometil-8- (4- (4- (6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il) piperidin-1-il) quinolina; 6-metoxi-8- (4- (1- (quinolin-8-ilmetil) piperidin-4-il) -piperazin-l-il) -quinolina; 5-fluoro-4-metoxi-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il) piperidin-1-il) -2-( trifluorometil) quinolina ; 5-fluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il) piperidin-1-il) quinolina ; 8-[4- (l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-1-il]-quinolina; 6-cloro-8-[4- (4- (6-cloro) -quinolin-8-il-piperidin-1-il) -piperazin-l-il]-quinolina; 6-fluoro-8-[4- (4- (6-cloro) -quinolin-8-il-piperidin-1-il) -piperazin-l-il]-quinolina; 5-cloro-8-[4- (l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il]-quinolina; 2-metil-8-[4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-1-il]-quinolina; 6-cloro-8-[4- ( l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il]-quinolina; 8-[4- (l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-1-il]-5-trifluorometil-quinolina; 5-metoxi-8-[4- (l-quinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il]-quinolina; 5-fluoro-8-[4- (4-quinolin-8-il-piperazin-l-il) -piperidin-l-il]-quinolina ; 6-metoxi-8-[4- (2-metilquinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il]-quinolina; 6-fluoro-8- (4- (1- (2-metilquinolin-8-il) piperazin-1-il) -quinolina; 6-metoxi-8-[4- ( 3-metilquinolin-8-il-piperidin-4-il) -piperazin-l-il]-quinolina; 6-metoxi-8- (4- (1- (4-metilquinolin-8-il) piperidin-4-il) -piperazin-l-il]-quinolina ; 6-metoxi-8- (4- (1- (2, 4-dimetilquinolin-8-il)piperidin-4-il) -piperazin-l-il) -quinolina; 6-metoxi-8- (4- (1- (2, 4-dimetil-5-fluoroquinolin-8-il) piperidin-4-il) -piperazin-l-il) -quinolina; 6-metoxi-8- (4- (1- (2- (trifluorometil) quinolin-8-il) piperidin-4-il) -piperazin-l-il) -quinolina; 6-fluoro-8- (4- (1- (5-fluoroquinolin-8-il) piperidin-4-il) -piperazin-l-il) -quinolina; 6-metoxi-8- (4- (1- (6-bromoquinolin-8-il) piperidin-4-il) -piperazin-l-il) -quinolina; 6-metoxi-8- (4- (1- (6-fluoroquinolin-8-il) piperidin- 4 -il ) -piperazin-l-il ) -quinolina ; 6-f luor o- 8- ( 4 - ( 1- ( 7-f luoroquinolin-8-il ) piper idin-4-il ) -piperazin-l-il ) -quinolina; 6-metoxi-8 -{4 -[l- ( 8-f luoroquinolin-7-il ) piperidin-4 -il]piperazin-l-il}-quinolina ; 6-metoxi-8-{4 -[l- ( 2-trif luoromet il-4 -metoxiquinolin-7 - i 1 ) piperidin-4-il]piperazin-l-il}-quinolina ; 6-metoxi-8- (4- (1- (2-trifluorometil-4-metoxiquinolin-8-il) piperidin-4-il) piperazin-l-il) -quinolina ; 5-fluoro-8- (4- (4- (6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il) piperidin-1-il) -2-trif luorometilquinolina; 5-fluoro-8- (4- (4- (6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il ) piperidin-1-il) -3-trif luorometilquinolina; 5-fluoro-8- (4- (4- (6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il) piperidin-l-il) -4-trif luorometilquinolina; 2, 5-di fluoro- 8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il ) piperidin-1-il) -quinolina; 3, 5-difluoro-8- (4- (4- ( 6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il ) piperidin-1-il) -quinolina; o 4, 5-difluoro-8- (4- (4- (6-metoxiquinolin-8-il) piperazin-l-il) piperidin-1-il) -quinolina.
45. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma y un portador aceptable farmacéuticamente del mismo.
46. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada porque además comprende un segundo agente terapéutico.
47. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque el segundo agente terapéutico es un inhibidor de recaptación de serotonina selectivo o un inhibidor de colinesterasa.
48. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45 a 47 caracterizada porque el portador aceptable farmacéuticamente es adecuado para administración oral y la composicón comprende una forma de dosis oral.
49. Un compuesto de la Fórmula (III): (HE) y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos caracterizado porque R99 es seleccionado de: R7, Rs, R9, Rio, R11, R?2, R13, R14, R15, Ríe, R20, R21, R22, R22, R23, R24, R26, R27, R28, R29 y R30, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de Ci-Cß, alquenilo de C-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -0R25, -OSO2R25, -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25) , C(O), -COR25 , -CO2R25 , -NR25CO2R25 , -NR25COR25 , -NR25CON ( R25 ) 2 , o - CON ( R25 ) 2 ; Ra y R son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H, alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, haloalquilo de CI-CT, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6.
50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque uno de R7( R8, R9, Rio, R11, y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?~ C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02- o -CN y R, R8, Rg, Ri0, Ru, y R12 restantes son cada uno hidrógeno.
51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49 ó 50, caracterizado porque R es -H, alquilo de C?-C6, -OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN .
52. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 40 a 51, caracterizado porque R8 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN .
53. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 40 a 52, caracterizado porque Rg es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN .
54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque R7 es -H, alquilo de Ci-Ce, halógeno, -CF3, -OR25, ~N02 o -CN y R8, R9, R10, Rn y Ri2 son cada uno hidrógeno.
55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque R8 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN y R7, Rg, Rio, Rn y Ri2 son cada uno hidrógeno.
56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque Rg es -H, alquilo de C?-C6, -0R25, halógeno, -CF3, -N02 o -CN y R7, R8, R9, Rio, Rii y R12 son cada uno hidrógeno.
57. El compuesto y sales aceptables farmacéuticamente del compuesto de la reivindicación 53 caracterizado porque y R20, R21, R22, y R23 son cada uno independientemente -H, - alquilo de C?-C6, OR25, halógeno, -CF3, -N02 o -C .
58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque R7, R8, R9, Rio, Rp, R12, R20, R21, R22 y R23 son cada uno independientemente -H, alquilo de C!-C6, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN .
59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque uno de R7, R8, Rg, Rio, Rn, y R12, es -H, alquilo de Ci-Ce, halógeno, -CF3, -OR25, NO2 o -CN, y los grupos R restantes son cada uno hidrógeno.
60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque uno de R20, R21, R22, y R23, es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; y los grupos R restantes son cada uno H.
61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque uno de R7, R8, R9, Ro, Rn y R12, es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -NO2 o -CN; y uno de R20, R2?, R22 y R23 es -H, alquilo de C?~ C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02, o -CN.
62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque uno de R , R8, R9, R10, Rn y R12, es -H, alquilo de Ci-Ce, halógeno, -CF3, -OR25, -NO2 o -CN; y uno de R2o, R21, R22 y R23 es -H, alquilo de C?~ C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02, o -CN y los grupos R restantes son hidrógeno.
63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque R8, es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; R7, R8, R9, Rio, R11 y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-C6, halógeno, -CF3, o -OCH3 y Ri3, Ri , Ri5 y R?6 son cada uno hidrógeno.
64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque R8, es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; y R7, R9, Rio, R11, R12, R20, R21, R22 y R23 son cada uno hidrógeno.
65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque R9 es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; y R7, Rg, R?0, Rn, y R2 son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, halógeno, -CF3, -OCH3, y Ri3, R14, R15, y R16 son cada uno hidrógeno.
66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque Rg es -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; y R , R8, R10, Rn, R12, R13, R14, R15, y Ríe y son cada uno hidrógeno.
67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque R9 y R22 son cada uno independientemente -H, o alquilo de Ci-Cß, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN; y los grupos R restantes son cada uno hidrógeno.
68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque R9 y R22 son cada uno independientemente -H, o halógeno, y los grupos R restantes son cada uno hidrógeno.
69. El compuesto y sales aceptables farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracteizado porque Rg9 es y R24, 26, y R27 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, -N02 o -CN.
70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque R , R8, Rg, Rio, Rp, R12, R13, R14, R15 y Ríe son cada uno independientemente -H, alquilo de C?~C6, halógeno, -CF3, -OR25, NO2 o -CN.
71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque R7, R8, Rg, Rio, Rn, R12, R13, R14, R15, i6 R24, R26 y R27 son hidrógeno.
72. El compuesto y sales aceptables farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque Rgg es Y R28, R2g, y R3o son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, halógeno, -CF3, -OR25, N02 o -CN .
73. El compuesto de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque R28, R29 y R30 son cada uno hidrógeno.
74. El compuesto de conformidad con la reivindicación 72 o 73, caracterizado R7, R8, Rg, Rio, Rn, y R?2, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -0R25, N02 o -CN y Ri3, R?4, Ri5 y Ri6 son cada uno hidrógeno.
75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 72 o 73, caracterizado porque uno de R7, R8, Rg, Rio, Rn, y R12, es -H, alquilo de C?~C6, halógeno, -CF3, -OR25, NO2 o -CN, y los substituyenes restantes son cada uno hidrógeno.
76. El compuesto de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque R8 es H, alquilo de C?-C6, halógeno, -CF3, -OR25, "N02 o -CN . R7, R9, Rio, Rn, R12, Ri3, R14 R15 y Ri6 son cada uno hidrógeno.
77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque R8, es halógeno; R7, R9, Rio, Rn, R12, R13, R?4, y R15, son cada uno hidrógeno.
78. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49 ó 77 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo y un portador aceptable farmacéuticamente .
79. Un compuesto de la Fórmula (IV) : (IV) Y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, caracterizado porque X es CR25, N, O o S; Y es CR25, NR25, O o S; con la afección de que cuando X es CR25, Y no es NR25; R13, R14, R15, Rid, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, y R3g, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, haloalquilo de C?~C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C -C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25, -S0N(R25)2, ~ N(R25)2, -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25C0N(R25)2, o -CON(R25)2,' Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; R25 es -H, o alquilo de Ci-Cß lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6-
80. El compuesto y sales aceptables farmacéuticamente del compuesto de la reivindicación 79, caracterizado porque X es CR25, o N; Y es O o S; R13, R?4, R15, y Ri6, son cada uno independientemente -H, F, CH3, CF3, -N02, -CN o Br; y R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, y R39, son cada uno independientemente -H, -CR25, -OR25, halógeno o -CF3.
81. El compuesto de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque X CR25 o N; Y es 0 o S; uno de R3?, R32, R33, R34, y R35, es H, alquilo de Ci-Ce, - OR25 halógeno, o -CF3 y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno.
82. El compuesto de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque X es CR25 o N; Y es O o S; uno de R3i, R32, R33, R3 , y R35, es H, alquilo de Ci-Cß, -OR25 halógeno, o -CF3 uno de R36, R37, R38, y Rg, es H, alquilo de C?~C6, ~OR25, -CH3, halógeno, o -CF3; y los substituyentes restantes son cada uno hidrógeno.
83. El compuesto de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque X es CR25 o N; Y es O o S; R3?, es H, alquilo de C?~C6, -OR25 halógeno, o -CF3 ; R13, Ri4, R15, Ríe, R32, R33, R34, R35, R36, R37 38 y R39, son cada uno hidrógeno.
84. El compuesto y sales aceptables farmacéuticamente del compuesto de conformidad con la reivindicación 49 ó 79, caracterizado porque el compuesto es 6-cloro-8-{4-[4- ( lH-indol-4-il) -piperazin-1-il]-piperidin-l-il}-quinolina; 8-{4-[4- (lH-indol-4-il) -piperazin-l-il]-piperidin-l- il}-quinolina ; 8-{4-[4 - ( 2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4]dioxo-5-il ) -pipera zin-l-il] -piper idin- 1-il} -quinolina 8-[4- ( 4-benzofuran-3-il-piperazin-l-il ) -piperidin-l-il]-6-cloro-quinolina ; 5-fluoro-8-{4-[4- (5-fluoro-benzofuran-3-il) -piperazin-l-il]-piperidin-1-il}-quinolina; 1- (l-benzo[b]-tiofen-3-il-piperidin-4-il) -4- (2-metoxi-fenil) -piperazin; o 3-[4-[4- (2-metoxifenil) -piperazin-l-il]-piperidin}-1, 2-benzoisoxazol ;
85. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 79 a 84 o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma y un portador aceptable farmacéuticamente .
86. Un método para sintetizar un compuesto caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de piperazina substituido de la Fórmula (X) : en donde R99 es Ri, R2, R3, R4, R5, e, R20, R21, R22, R22, R23, R24, R26, R27, R28, R29 y R30, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de C?~C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25C02R25, NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R2 )2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H, alquilo de Ci-Cß lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-Ce; con un compuesto de piperidin-4-ona substituida de la Fórmula (XIV) : en donde R7, R8, R9, Rio, Rn, R?2, Ri3, Ri4, R15, y Ri6, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, " CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2; R25 es como anteriormente; bajo condiciones efectivas para llevar a aproximadamente la aminación reductiva en el piperidincarbonilo, por lo mismo proporcionando un compuesto de piperazina-piperidina el cual tiene el compuesto de la Fórmula (VI) :
87. Un método para sintetizar un compuesto caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de anilina opcionalmente substituido de la Fórmula en donde W es un grupo saliente; R4/ R5, y R6 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-Cs, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR5, -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(0) , -COR25, -CO2R25, -NR25C02R25, - NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2; R25 es -H, alquilo de C?~C6 lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6; bajo condiciones efectivas para producir una quinolina opcionalmente substituida de la Fórmula (VIH): en donde Ri, R2, y R3 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OSO2R25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(0), -COR25, -C02R25, - NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON (R25) 2, o -CON(R25)2; b) hacer reaccionar el grupo saliente de la quinolina de la Fórmula (VIH) con un derivado de piperazina protegido bajo condiciones efectivas para proporcionar una piperazino-quinolina protegida de la Fórmula (IX): En donde Ra y Rb son cada uno independientmente -H o -CH3 y Xi es un grupo protector c) hacer reaccionar la piperazino-quinolina protegida de la Fórmula (IX) bajo condiciones efectivas para proporcionar un compuesto de piperazino-quinolina substituida de la Fórmula (Xb) : d) hacer reaccionar un segundo compuesto de anilina opcionalmente substituida de la Fórmula (XI); en donde R7, R8, y Rg, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?~C6, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR2s, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25C02R25, - NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2; R25 es -H, alquilo de C?~C6 lineal o ramificado, haloalquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6 y es un grupo saliente bajo condiciones efectivas para producir una segunda quinolina opcionalmente substituida de la Fórmula en donde Rio, Rn, y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR25, -S02R25, -S?2N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -C?2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2; R25 es como anteriormente; y W es un grupo saliente. e) hacer reaccionar el grupo saliente de la quinolina de la fórmula (XII) con un derivado de piperidin-4-ona protegido, bajo condiciones efectivas para proporcionar el compuesto de la Fórmula en donde X2 es un grupo protector; f) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (XIII) bajo condiciones efectivas para proporcionar el compuesto de piperidin-4-ona de (XlVa) : g) hacer reaccionar un compuesto de piperazina substituido de la Fórmula (Xb) con el compuesto de piperidin-4-ona substituida de la Fórmula (XlVa) bajo condiciones efectivas para proporcionar un compuesto de piperazina-piperidina el cual tiene la Fórmula (XV) : (XV)
88. Un • método para sintetizar un compuesto caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de piperazina substituido de la Fórmula (X) en donde Rgg es Ri, R2, R3, 4, R5, Re, R20, R2?, R22, R22, R23, R24, R26, R27, R28, R29 y R3o, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR25, -S02R5, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -C02R25, -NR25CO2R25, NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH ; y R25 es -H, alquilo de C?~C6 lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6," con un compuesto de piperidin-4-ona substituido de la Fórmula (XlVb) en donde: R7, R8, Rg, Rio, Rn, Ri2, R13, Ri4, R15, y Ríe, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2- Ce, o alquinilo de C-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, - SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -C02R25, " NR25C02R25 , -NR25COR25 , -NR25CON ( R25 ) 2 , o -CON ( R25 ) 2 ; n e s 1 ó 2 ; y R25 es como anteriormente; bajo condiciones efectivas para llevar a aproximadamente la aminación reducitva en el piperidincarbonilo, por lo mismo proporcionando un compuesto de piperazin-piperidina el cual tiene la Fórmula (I'):
89. Un método para sintetizar un compuesto caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de piperazina substituido de la Fórmula (X) : en donde Rgg es Ri, R2, R3, R4, R5, e, R20, R21, R22, R22, R23, R24, R26, R27, R28, R29 y R30, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Ce, haloalquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y R25 es -H, alquilo de C?~C6 lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6; con un compuesto de la fórmula (XIVc) : R , R8 , R9, Rio , Rn, Ri2 , Ri3 , Ri4 , Ri5 , y R?6, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-Ce, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -OS02R25, -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C (0) , -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2 excepto para el grupo a través del cual se conecta la piperidina; y R25 es como anteriormente; bajo condiciones efectivas para llevar a aproximadamente la aminación reductiva en el piperidincarbonilo; por lo mismo proporcionando un compuesto de piperazin-piperidina el cual tiene la Fórmula (I"): en
90. Un método para sintetizar un compuesto caracterizado porque comprende a) hacer reaccionar un compuesto de anilina opcionalmente substituido de la Fórmula (XI) : en donde es un grupo saliente; R7, R8, y R9, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de C?~C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR2s, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(0), -COR25, -C02R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25CON (R25)2, o -CON(R25)2; R25 es -H, alquilo de C?~ e lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-Ce, o alquinilo de C2-C6, bajo condiciones efectivas para producir una quinolina opcionalmente substituida de la Fórmula en donde Rio, R11, y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, haloalquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25) , C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON (R25) 2, o -CON(R25)2; R25 es -H, alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6. b) hacer reaccionar el grupo saliente de la quinolina opcionalmente substituida de la Fórmula (XII) con un derivado de piperidin-4-ona protegida bajo condiciones efectivas para proporcionar el compuesto (XIII) en donde X2 es un grupo protector; c) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (XIII) bajo condiciones efectivas para proporcionar el compuesto de la fórmula (XlVa) : d) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (XVI) : en donde R28, R29 y R30, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, haloalquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-Cß, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, - NR25C0R25 , -NR25CON ( R25 ) 2 , o -CON ( R25 ) 2 ; R25 es -H, alquilo de Ci-Cß lineal o ramificado, haloalquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6. Con N, N-dimetilformamida dimetil acetal y pirrolidina bajo condiciones efectivas para llevar a cabo la ciclización, por lo mismo proporcionando una indol-4-ilamina la cual tiene la Fórmula (XVIII): e) hacer reaccionar la indol-4-ilamina de la Fórmula (XVII) con bis (2-cloroetil) -bencilamina bajo condiciones efectivas para producir el compuesto de la Fórmula (XVI I I ) f) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (XVIII) bajo condiciones efectivas para producir un 4-piperazin-1-il-indol el cual tiene la Fórmula (XIX) : hacer reaccionar el 4-piperazin-l-il-indol substituido de la Fórmula (XIX) con el compuesto piperidin-4-ona substituido de la Fórmula (XIV) bajo condiciones efectivas para llevar a cabo la aminación reductiva en el piperidincarbonilo, por lo mismo proporcionando un compuesto de piperazin-piperidina el cual tiene la Fórmula (XX) : (XX)
91. Un método para sintetizar un compuesto caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar el nitro-benzodioxano de la Fórmula (XXI); en donde R24, R26, y R27, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-Ce, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(0), -COR25, -CO2R25, -NR25C02R25, -NR25C0R25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2; y R25 es -H, alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, haloalquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-Ce, o alquinilo de C2-C6. bajo condiciones efectivas para producir el compuesto de la Fórmula (XXII): b) hacer reacionar el compuesto de la Fórmula (XXII) con clorhidrato de bis (2-cloroetil) amina bajo condiciones efectivas para producir la benzodioxano-piperazina la cual tiene la Fórmula (XXIII) : (XXIII) en donde Ra y R son cada uno independintmente -H o -CH3; c) hacer reaccionar un compuesto de anilina opcionalmente substituido de la Fórmula (XI) en donde W es un grupo saliente; R7, R8, y Rg, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de C?~C6, alquenilo de C2-Cß, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(0) , -COR25, -C02R25, -NR25CO2R25, - NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2; R25 es -H, alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, y es un grupo saliente bajo condicones efectivas para producir una quinolina opcionalmente substituida de la Fórmula (XII) : en donde R10, Rn, y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Ce, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, "N(R25)2, C(O), -COR25, - C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2; R25 es -H, alquilo de C?~C6 lineal o ramificado, haloalquilo de C?~C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6," d) reaccionar el grupo saliente de la quinolina opcionalmente substituida de la Fórmula (XII) con un derivado de piperidin-4-ona protegido bajo condiciones efectivas para proporcionar el compuesto (XIII): en donde X2 es un grupo protector, e) reaccionar el compuesto de la Fórmula (XIII) bajo condiciones efectivas para proporcionar el compuesto de (XlVa) : f) reaccionar el compuesto de la Fórmula (XXIII) con el compuesto de piperidin-4-ona substituido de la Fórmula (XIV) bajo condiciones efectivas para llevar a cabo la aminación reductiva en el piperidin-carbonilo, por lo mismo proporcionando un compuesto de piperazin-piperidina el cual tiene la Fórmula (XXIV) :
92. Un método para sintetizar un compuesto caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de anilina opcionalmente substituido de la Fórmula (XI): en donde W es halógeno; 7, Rs, y R9, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -C02R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, -NR25C0N(R25)2, o -C0N(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; R25 es -H, alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, haloalquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6. R25 es -H, alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6. R25 es -H , alquilo de Ci-Cß lineal o ramificado , haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6,' bajo condiciones efectivas para producir una quinolina opcionalmente substituida de la Fórmula (XII): en donde Rio, Rn, y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR25, - SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O) , -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, ~ NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; R25 es -H, alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, haloalquilo de C?~C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6. R25 es -H, alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, haloalquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6; Y R25 es como anteriormente; b) hacer reaccionar el grupo saliente de la quinolina opcionalmente substituida de la Fórmula (XII) con un derivado de piperidin-4-ona protegido bajo condiciones efectivas para proporcionar el compuesto (XIII); en donde X2 es un grupo protector; c) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (XIII) bajo condiciones efectivas para proporcionar el compuesto de (XlVa) d) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (XXXI) (XXXI) en donde R2o, R21, R22 y R23, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Ce, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(0), -COR25, - C02R25 , -NR25CO2R25 , -NR25COR25 , -NR25CON ( R25 ) 2 , o -CON ( R25 ) 2 ; R25 es -H, alquilo de C?~C6 lineal o ramificado, haloalquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2_C6. R25 es -H, alquilo de C?~C6 lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6. R25 es como anteriormente; con piperazina protegida bajo condicones efectivas para producir un compuesto de la Fórmula (XXXII): en donde Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3; y Xi es un grupo protector; e) desproteger el grupo N protector del compuesto de la Fórmula (XXXII) bajo condiciones efectivas para producir el compuesto de la Fórmula (V) : (V) f) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula V con el compuesto de piperidin-4-ona de la Fórmula (XlVa) bajo condiciones efectivas para llevar a aproximadamente la aminación reductiva en el piperidin-carbonilo, por lo mismo proporcionando un compuesto de piperazin-piperidina el cual tiene la Fórmula (XXV) :
93. Un método para sintetizar un compuesto caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fenil-piperazina opcionalmente substituido de la Fórmula (XXVI) En donde R3i, R32, R33 R34 y R35, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2; y a y R son cada uno independientemente -H o -CH3 y R25 es -H, alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, haloalquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6; con una piperazina protegida opcionalmente substituida bajo condiciones efectivas para proporcionar el compuesto de la Fórmula (XXVII): en donde R13, R14, R15 y i6 , son cada uno independientemente -H, alquilo de C?-C6, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(0), -COR25, -CO2R25, -NR2C02R25, " NR25COR25, -NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2; R25 es como anteriormente; y Xi es un grupo protector, c) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (XXVII) bajo condiciones efectivas para proporcionar un compuesto de la Fórmula (XXVIII); (XXVHI) g) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (XXVIII) con un compuesto de arilo biciclico de la Fórmula (XXIX) : en donde X es CR25, N, 0 o S; Y es CR25, NR25, O o S; R36, R37, R38 y R39, son cada uno independientemente -H, alquilo de C?~C6, haloalquilo de C?~C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25, - S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, - NR25CON(R25)2, o -CON(R25)2; R25 es -H, alquilo de O-Cß lineal o ramificado, haloalquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-Ce; y W es un grupo saliente; bajo condiciones efectivas para proporcionar el compuesto de la Fórmula (XXXI) :
94. Un compuesto de la Fórmula caracterizado porque Ri, R?, R3, R4, Rs, Re R7, R8, Rg, Rio, R11 y R12, son cada uno independientemente -H, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25C0R25, -NR25CON (R25) 2, o - CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3 y R25 es -H, alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2_C6; preparado por el método el cual comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de anilina opcionalmente substituido de la Fórmula (VII): (vn) en donde es un grupo saliente; bajo condiciones efectivas para producir una quinolina opcionalmente substituida de la Fórmula (VIH) ; con un derivado de piperazina protegido bajo condicones efectivas para proporcionar una piperazino-quinolina protegida de la Fórmula (XI): (IX) c) hacer reaccionar la piperazino-quinolina protegida de la Fórmula (IX) bajo condiciones efectivas para proporcionar un compuesto de piperazina substituido de la Fórmula (Xb) : (Xb) d) hacer reaccionar un compuesto de anilina opcionalmente substituido de la Fórmula (XI); en donde W es un grupo saliente; bajo condiciones efectivas para producir una segunda quinolina opcionalmente substituida de la Fórmula (XII) : e) hacer reaccionar el grupo saliente de la segunda quinolina de la Fórmula (XII) con un derivado de piperidin-4-ona protegido bajo condiciones efectivas para proporcionar el compuesto (XIII); En donde X2 es un grupo protector. f) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (XIII) bajo condiciones efectivas para proporcionar el compuesto de (XlVa) ; g) hacer reaccionar el compuesto de piperazina substituido de la Fórmula (X) con el compuesto de piperidin-4-ona substituido de la Fórmula (XIV) bajo condiciones efectivas para proporcionar un compuesto de piperazina-piperidina el cual tiene la Fórmula (XV) : (XV)
95. Un compuesto de la Fórmula (VI): o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque R99 es Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, Rg, Rio, R11, R12 R?3, R14, R15, Ri6, R2o, R2?, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, haloalquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2~C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR25, -S02R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -C0R25, -CO2R25, -NR25C02R25, -NR25C0R25, NR25CON (R25) 2, o -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3 y R25 es -H, alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, haloalquilo de Ci-Cß, alquenilo de C?-Ce, o alquinilo de C2-C6. Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3 y R25 es -H, alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, haloalquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-Ce: preparado por el método el cual comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de piperazina substituido de la Fórmula (V) con un compuesto de piperidin-4-ona substituido de la Fórmula (XIV) : bajo condiciones efectivas para llevar a cabo la aminación reductiva en el piperidin-carbonilo, por lo mismo proporcionando un compuesto de piperazin-piperidina el cual tiene la Fórmula (VI):
96. El compuesto de la Fórmula (I'): O una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque Ri, R2, R3, R4, R5 Rß, R7, Rs, Rg, Rio, Rn, R12, R?3, R14, R15, Ríe, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 y R30, son cada uno independientemente -H alquilo de Ci-Ce haloaquilo de Ci-Ce alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N (R25)2, -COR25, CO2R25, -NR25C02R25, -NR25COR25,-NR25CON(R25)2 o -CON(R25)2; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o CH3; R25 es -H o alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, haloalquilo , de Ci-Cß, alquenilo de C2~C6, o alquinilo de C2-C6; y n e s 1 ó 2 ; preparado por el método el cual comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de piperazina substituido de la Fórmula (X) : (X) con un compuesto piperidin-4-ona substituido de la Fórmula (XlVb) : (XWb) bajo condiciones efectivas para llevar a aproximadamente la aminación reductiva en el piperidincarbonilo, por lo mismo proporcionando un compuesto de piperazin-piperidina el cual tiene la Fórmula (I'):
97. Un compuesto de la Fórmua (I"): a") O una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque Rgg es Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs, R9, Rio, Rn, R12 R13, Rl4, Rl5, Rl6, R20, R?l, 22, R23, 24, 25, 26, R27, R28, 29, R30, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2~C6, halógeno, -CF3, -N02, -CN, -OR25, -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -CO2R25, -NR25CO2R25, -NR25COR25, NR25CON (R25) 2, -CON(R25)2," excepto por el grupo a través del cual se conecta la piperidina; Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3 y R25 es -H, alquilo de Ci-Cß lineal o ramificado, haloalquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2~C6, o alquinilo de C2_C6 . Ra y Rb son cada uno independientemente -H o -CH3 y R25 es -H, alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, haloalquilo de C?~C6, alquenilo de C2~C6, o alquinilo de C2-Ce: preparado por el método el cual comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de piperazina substituido de la Fórmula (X) : (X) con un compuesto de la fórmula (XIVc) bajo condiciones efectivas para llevar a cabo la aminación reductiva en el piperidin-carbonilo, por lo mismo proporcionando un compuesto de piperazin-piperidina el cual tiene la Fórmula (I") : (T)
98. Un método para tratar un desorden relacionado con 5-HT?A a un paciente en necesidad del mismo, el método caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (la"), Fórmula (II), Fórmula (III), o Fórmula (IV) como se reclama de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, 49 a 77, 79 a 84 y 94 a 97.
99. El método de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado porque el desorden relacionado con 5-HTiA es un desorden relacionado con cognición o un desorden relacionado con ansiedad.
100. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque el desorden relacionado con cognición es demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, déficits cognitivos asociados con enfermedad de Alzheimer, déficits cognitivos asociados con depresión, daño cognitivo suave, o esquizofrenia.
101. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque el desorden relacionado con ansiedad es desorden de déficit de atención, desorden obsesivo compulsivo, adicción a substancias, extracción a partir de la adicción de substancias, desorden disfórico premenstrual, desorden de ansiedad social, anorexia nerviosa o bulimia nerviosa.
102. Un método para tratar la enfermedad de Alzheimer a un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (la"), Fórmula (II), Fórmula (III), o Fórmula (IV) como se reclama de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, 49 a 77, 79 a 84 y 94 a 97.
103. Un método para tratar el daño cognitivo suave (MCI) a un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (la"), Fórmula (II), Fórmula (III), o Fórmula (IV) como se reclama de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, 49 a 77, 79 a 84 y 94 a 97.
104. Un método para tratar la depresión a un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (la"), Fórmula (II), Fórmula (III), o Fórmula (IV) como se reclama de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, 49 a 77, 79 a 84 y 94 a 97.
105. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 98 a 104, caracterizado además porque comprende administrar un segundo agente terapéutico.
106. El método de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque el segundo agente terapéutico es un agente de dispersión antidepresivo, un agente anti ansiedad, un agente anti-psicótico, o un intensificador cognitivo.
107. El método de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque el segundo agente terapéutico es un inhibidor de recaptación de serotonina selectivo.
108. El método de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque el segundo agente terapéutico es fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertalina, clonazepam, diazepam, buspirona, haloperidol, olanzapina o clozapina.
109. El método de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque el segundo agente terapéutico es un inhibidor de colinesterasa.
110. El método de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque el segundo agente terapéutico es tacrina, donepezil, rivastigmina o galantamina.
111. Un método para tratar disfunción sexual asociado con tratamiento de fármacos en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (la"), Fórmula (II), Fórmula (III), o Fórmula (IV) como se reclama de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, 49 a 77, 79 a 84 y 94 a 97.
112. El método de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado porque el tratamiento con fármacos es tratamiento con fármacos antidepresivo, tratamiento con fármacos anti-psicótico, o tratamiento con fármacos anticonvulsionantes.
113. Un método para mejorar la función sexual en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del compuesto de la Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I"), Fórmula (la"), Fórmula (II), Fórmula (III), o Fórmula (IV) como sé reclama de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, 49 a 77, 79 a 84 y 94 a 97.
114. Una composición farmacéutica para tratar un desorden relacionado con 5-HTJA, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, 49 a 77, 79 a 84 y 94 a 97, o una sal aceptable farmacéuticamente.
115. Una composición farmacéutica para tratar un desorden relacionado con cognición, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, 49 a 77, 79 a 84 y 94 a 97, o una sal aceptable farmacéuticamente.
116. Una composición farmacéutica para tratar un desorden relacionado con ansiedad, la composición caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, 49 a 77, 79 a 84 y 94 a 97, o una sal aceptable farmacéuticamente.
117. Una composición farmacéutica para tratar la disfunción sexual asociada con tratamiento con fármacos, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, 49 a 77, 79 a 84 y 94 a 97, o una sal aceptable farmacéuticamente.
118. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 114, caracterizada porque el fármaco es un antidepresivo, un antipsicótico o un anticonvulsionante.
119. Una composición farmacéutica para tratar la enfermedad de Alzheimer a un paciente en necesidad de la misma, la composición caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, 49 a 77, 79 a 84 y 94 a 97, o una sal aceptable farmacéuticamente.
120. Una composición farmacéutica para tratar daño cognitivo suave (MCI) a un paciente en necesidad de la misma, la composición caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, 49 a 77, 79 a 84 y 94 a 97, o una sal aceptable farmacéuticamente .
121. Una composición farmacéutica para tratar la depresión a un paciente en necesidad de la misma, la composición caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, 49 a 77, 79 a 84 y 94 a 97, o una sal aceptable farmacéuticamente .
122. Un proceso para aislar un compuesto caracterizado porque comprende: a) mezclar un compuesto de la Fórmula A con un primer solvente orgánico para hacer una primera solución: en donde Ri, R2, R3, y R4, son cada uno independientemente -H, alquilo de Ci-Cß, haloalquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6, halógeno, -CF3, -NO2, -CN, -OR25, OS02R25, -SR25, -SO2R25, -S02N(R25)2, -N(R25)2, C(O), -COR25, -C02R25, -NR25C02R25, -NR25COR25, -NR25C0N(R25)2, O -C0N(R25)2; y R25 es -H, alquilo de C?~C6 lineal o ramificado, haloalquilo de C?-C6, alquenilo de C2-Ce, o alquinilo de C2.C6- b) mezclar la primera solución con una segunda solución la segunda solución comprende un segundo solvente orgánico y un ácido dicarboxilico; y c) aislar la sal de adicción de ácido dicarboxilico del compuesto de la Fórmula A a partir de la mezcla, en donde la cantidad residual del primer solvente orgánico en la sal de adicción de ácido del compuesto de la Fórmula A es menor a aproximadamente 0.25% en peso.
123. El proceso de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque la cantidad residual del segundo solvente orgánico es menor a aproximadamente 0.25% en peso.
MX2007015678A 2005-06-10 2006-06-09 Antagonistas y agonistas de piperazina-piperidina del receptor 5-ht-1a. MX2007015678A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68946905P 2005-06-10 2005-06-10
PCT/US2006/022719 WO2006135839A2 (en) 2005-06-10 2006-06-09 Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-ht1a receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007015678A true MX2007015678A (es) 2008-02-20

Family

ID=37530084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007015678A MX2007015678A (es) 2005-06-10 2006-06-09 Antagonistas y agonistas de piperazina-piperidina del receptor 5-ht-1a.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7671056B2 (es)
EP (1) EP1888559A2 (es)
JP (1) JP2008543782A (es)
KR (1) KR20080021134A (es)
CN (1) CN101243073A (es)
AR (1) AR055059A1 (es)
AU (1) AU2006257874A1 (es)
BR (1) BRPI0613491A2 (es)
CA (1) CA2611711A1 (es)
CR (1) CR9560A (es)
EC (1) ECSP088094A (es)
GT (1) GT200600255A (es)
IL (1) IL187972A0 (es)
MX (1) MX2007015678A (es)
NO (1) NO20076344L (es)
PE (1) PE20070069A1 (es)
RU (1) RU2007146543A (es)
TW (1) TW200800959A (es)
WO (1) WO2006135839A2 (es)
ZA (1) ZA200710699B (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
CA2649576A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-21 Wyeth Method for enhancing cognitive function
TW200811144A (en) * 2006-06-09 2008-03-01 Wyeth Corp Crystalline forms of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline
TW200808730A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Process for synthesizing piperazine-piperidine compounds
TW200808740A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Succinate salts of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline and crystalline forms thereof
TW200808741A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline hydrochloric acid salts
TW200831140A (en) * 2006-11-28 2008-08-01 Wyeth Corp Controlled-release formulation of piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1A receptor having enhanced intestinal dissolution
US20080262228A1 (en) * 2006-11-28 2008-10-23 Wyeth Metabolites of 5-fluoro-8- quinoline and methods of preparation and uses thereof
PA8769901A1 (es) * 2007-02-16 2008-11-19 Wyeth Corp Formulacion de pastillas de liberacion sostenida de antagonistas y agonistas de piperazina-piperidina del receptor 5-ht1a que tienen disolucion intestinal mejorada
WO2010033045A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Igor Anatolievich Pomytkin Compositions and methods for prevention or treatment of beta amyloid deposition
WO2010081851A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Genoscience Pharma Piperidin-4-ylpiperazine compounds for the treatment of hcv infection
CN101797223B (zh) * 2009-02-06 2012-05-23 上海交通大学医学院 石杉碱甲眼用制剂及其应用
ES2742728T3 (es) * 2009-07-22 2020-02-17 PureTech Health LLC Composiciones para el tratamiento de trastornos mejorados por la activación del receptor muscarínico
US10265311B2 (en) 2009-07-22 2019-04-23 PureTech Health LLC Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
CA3114623C (en) 2018-09-28 2023-01-10 Karuna Therapeutics, Inc. Composition comprising xanomeline and trospium for treating disorders ameliorated by muscarinic receptor activation

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2908952C3 (de) 1979-03-07 1981-12-03 Gerhard Hug Gmbh, 7801 Umkirch Drainagevorrichtung
US4624954A (en) 1985-12-20 1986-11-25 American Home Products Corporation 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof, useful for the treatment of cognitive impairments
US4665183A (en) 1985-12-20 1987-05-12 American Home Products Corp. Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof useful for the treatment of cognitive impairments
US5219857A (en) 1986-10-16 1993-06-15 American Cyanamid Company Method of treating cognitive and related neural behavioral problems
US4904658A (en) 1988-04-15 1990-02-27 American Cyanamid Company Substituted-6H,8H-pyrimido-[1,2,3-cd]purine-8,10-(9H)-diones and substituted-6H,10H-pyrimido[1,2-cd]purin-10-ones
US5260331A (en) 1989-01-02 1993-11-09 John Wyeth & Brother Limited Composition for treating depression with (S- or O-heteroaryl)alkyl amines
US5422355A (en) 1989-06-02 1995-06-06 John Wyeth & Brother, Limited Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines
JP3049089B2 (ja) 1990-01-11 2000-06-05 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 新規な中枢作用性の６，７，８，９―テトラヒドロ―３Ｈ―ベンズ［ｅ］インドールヘテロ環式化合物
IL101722A (en) 1991-05-02 1996-05-14 Wyeth John & Brother Ltd History of piperazine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9125615D0 (en) 1991-12-02 1992-01-29 Wyeth John & Brother Ltd Amines
CA2450801C (en) 1992-07-24 2009-11-17 The Regent Of The University Of California Drugs that enhance synaptic responses mediated by ampa receptors
TW444018B (en) 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
KR0170567B1 (ko) 1992-12-17 1999-02-18 알렌 제이. 스피겔 부신피질자극호르몬-유리 인자 길항물질 활성을 갖는 피라졸 및 피라졸로피리미딘
NZ258690A (en) 1992-12-17 1997-01-29 Pfizer Pyrrolopyrimidines and pharmaceutical compositions containing such compounds; intermediate pyrrole compounds
TW336932B (en) 1992-12-17 1998-07-21 Pfizer Amino-substituted pyrazoles
DK0674631T3 (da) 1992-12-17 2000-04-10 Pfizer Substituerede pyrazoler som CRF-antogonister
GB9411099D0 (en) 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5650409A (en) 1995-06-02 1997-07-22 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response
GB9514901D0 (en) 1995-07-20 1995-09-20 American Home Prod Piperazine derivatives
US5736543A (en) 1996-04-03 1998-04-07 The Regents Of The University Of California Benzoxazines for enhancing synaptic response
SI0923542T1 (en) 1996-05-31 2004-02-29 Pharmacia & Upjohn Company Aryl substituted cyclic amines as selective dopamine d3 ligands
US5891885A (en) 1996-10-09 1999-04-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method for treating migraine
US6329368B1 (en) 1997-05-09 2001-12-11 The Regents Of The University Of California Endocrine modulation with positive modulators of AMPA type glutamate receptors
RU2214405C2 (ru) 1998-02-18 2003-10-20 НьюроСёрч А/С Новые соединения и их применение в качестве положительных модуляторов амра-рецепторов
US6124278A (en) 1998-04-03 2000-09-26 The Regents Of The University Of California Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response
SE9804126D0 (sv) 1998-11-27 1998-11-27 Astra Ab New pharmaceutical composition
US6313126B1 (en) 1999-01-07 2001-11-06 American Home Products Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
ATE269303T1 (de) 1999-01-07 2004-07-15 Wyeth Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indolderivate zur behandlung von depressionen
AU2001246761A1 (en) 2000-04-10 2001-10-23 Pfizer Products Inc. Benzoamide piperidine compounds as substance P antagonists
DE10043659A1 (de) 2000-09-05 2002-03-14 Merck Patent Gmbh Arylpiperazinderivate
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
EP1203584A1 (en) 2000-10-13 2002-05-08 M.D.M. S.r.l. Cholinergic precursor (in particular choline alfoscerate) associated with an acetylcholinesterase inhibitor (such as rivastigmine, donepezil)
US20060287335A1 (en) 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
US6469007B2 (en) 2000-11-28 2002-10-22 Wyeth Serotonergic agents
UA73619C2 (en) 2000-12-13 2005-08-15 Pfizer Prod Inc Stable pharmaceutical compositions of nmda receptor agonist (variants) and method of treatment
ES2267853T3 (es) 2000-12-13 2007-03-16 Wyeth Inhibidroes de sulfonamida heteriociclicos de la produccion de beta amiloides.
US6821981B2 (en) 2001-04-26 2004-11-23 Wyeth Azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]-quinoline as 5-HT1A antagonists
WO2002088145A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Wyeth AZABICYCLYLMETHYL DERIVATIVES OF 7,8-DIHYDRO-1,6,9-TRIOXA-3-AZACYCLOPENTA[a]NAPHTHALENE AS 5-HT1A ANTAGONISTS
AR035083A1 (es) 2001-07-25 2004-04-14 Wyeth Corp Derivados azaheterociclilmetilicos de 7,8-dihidro-6h-5-oxa-1-aza-fenantreno, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento antidepresivo e intermediarios
US20030060513A1 (en) 2001-09-27 2003-03-27 Arneric Stephen P. Pharmaceutical composition
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
CA2484936A1 (en) 2002-05-08 2004-05-21 Neurogen Corporation Substituted imidazolylmethyl pyridine and pyrazine derivatives and their use as gabaa receptor ligands
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
TW200401641A (en) 2002-07-18 2004-02-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1534258A2 (en) 2002-08-15 2005-06-01 Wyeth AGONISM OF THE 5HT 2a RECEPTOR FOR TREATMENT OF THERMOREGULATORY DYSFUNCTION
US7153849B2 (en) 2002-09-12 2006-12-26 Wyeth Antidepressant arylpiperazine derivatives of hetrocycle-fused benzodioxans
US20040147581A1 (en) 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
AU2003298664A1 (en) 2002-11-20 2004-06-15 Cypress Bioscience, Inc. Treatment of cognitive dysfunctions'
US7227023B2 (en) 2003-04-30 2007-06-05 Wyeth Quinoline 3-amino chroman derivatives
US7276603B2 (en) 2003-05-02 2007-10-02 Wyeth Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use
US20050032873A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
MXPA06000957A (es) 2003-07-31 2006-03-30 Wyeth Corp Compuestos de n-sulfonil heterociclopirrolilalquilamina como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
ES2323269T3 (es) 2003-12-02 2009-07-10 Pharmaneuroboost N.V. Uso de la pipamperona y un sndri, snri o ssri para el tratamiento de los trastornos del estado del animo y la ansiedad.
MY179926A (en) 2003-12-08 2020-11-19 Wyeth Corp Process for the preparation of tubulin inhibitors
BRPI0507190A (pt) 2004-01-29 2007-06-26 Pfizer Prod Inc combinação de moduladores do ácido gama-aminobutìrico e antagonistas de 5-ht1b receptores
WO2005084673A1 (en) 2004-03-02 2005-09-15 Wyeth Non-immunosuppressive immunophilin ligands as neuroprotective and/or neuroregenerative agents
AU2005219822A1 (en) 2004-03-02 2005-09-15 Wyeth Macrolides and methods for producing same
US20050215561A1 (en) 2004-03-19 2005-09-29 Krishnendu Ghosh Pharmaceutical dosage forms and compositions
TWI391387B (zh) 2004-05-12 2013-04-01 Eisai R&D Man Co Ltd 具有哌啶環之吲哚衍生物
RU2006144075A (ru) 2004-06-16 2008-07-27 Вайет (Us) ДИФЕНИЛИМИДАЗОПИРИМИДИН И -ИМИДАЗОЛАМИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ β-СЕКРЕТАЗЫ
JP2008503459A (ja) 2004-06-16 2008-02-07 ワイス β−セクレターゼを阻害するためのアミノ−５，５−ジフェニルイミダゾロン誘導体
EP1799264A2 (en) 2004-10-08 2007-06-27 Neuromolecular Pharmaceuticals Inc Methods and compositions for treating migraine pain
KR20070104471A (ko) 2005-02-15 2007-10-25 재즈 파마슈티칼즈 치환된 피라진 화합물의 서방을 위한 투여형 및 그 방법
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
JP4796927B2 (ja) 2005-11-28 2011-10-19 株式会社豊田中央研究所 クロック信号出力回路
TW200808740A (en) 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Succinate salts of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline and crystalline forms thereof
TW200808741A (en) 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline hydrochloric acid salts
TW200808730A (en) 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Process for synthesizing piperazine-piperidine compounds
CA2649576A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Wyeth Method for enhancing cognitive function
TW200831140A (en) 2006-11-28 2008-08-01 Wyeth Corp Controlled-release formulation of piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1A receptor having enhanced intestinal dissolution

Also Published As

Publication number Publication date
CR9560A (es) 2008-02-20
AR055059A1 (es) 2007-08-01
IL187972A0 (en) 2008-03-20
AU2006257874A1 (en) 2006-12-21
CA2611711A1 (en) 2006-12-21
KR20080021134A (ko) 2008-03-06
RU2007146543A (ru) 2009-07-20
GT200600255A (es) 2007-07-19
PE20070069A1 (es) 2007-03-15
US20070027160A1 (en) 2007-02-01
EP1888559A2 (en) 2008-02-20
BRPI0613491A2 (pt) 2011-01-11
NO20076344L (no) 2008-02-27
TW200800959A (en) 2008-01-01
CN101243073A (zh) 2008-08-13
ECSP088094A (es) 2008-02-20
WO2006135839A3 (en) 2007-11-22
US7671056B2 (en) 2010-03-02
JP2008543782A (ja) 2008-12-04
ZA200710699B (en) 2009-05-27
WO2006135839A2 (en) 2006-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007015678A (es) Antagonistas y agonistas de piperazina-piperidina del receptor 5-ht-1a.
CN103038229A (zh) 杂芳基化合物及其使用方法
WO2006090273A2 (en) [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia
WO2010129467A1 (en) Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
TW201307284A (zh) 脂肪酸醯胺水解酶（ｆａａｈ）抑制劑
CA3011201C (en) 6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrido[2,3-d]azepine dopamine d3 ligands
WO2010012121A1 (zh) 芳烷基哌啶（嗪）衍生物及其在治疗精神分裂症中的应用
US20070299083A1 (en) 6-Methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline hydrochloric acid salts
US20080045510A1 (en) Succinate salts of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline and crystalline forms thereof
CN106831799A (zh) 羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途
KR20140036312A (ko) Ｐａｒｐ 저해 활성을 갖는 신규 화합물
TW200413363A (en) Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
KR20110074574A (ko) 1-부틸-2-히드록시아르알킬 피페라진 유도체 및 항-우울증제로서의 그 용도
US20080119481A1 (en) Crystalline forms of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline
JP7165501B2 (ja) 新規ベンズイミダゾール化合物からなる医薬
JP6943239B2 (ja) Ｋｃｎｑ２〜５チャネル活性化剤
JP2001512491A (ja) １−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−フェニメチル）ピペラジン；ドーパミン受容体サブタイプ特異的リガンド
US20080221193A1 (en) 3-amino chromane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal