ES2323269T3 - Uso de la pipamperona y un sndri, snri o ssri para el tratamiento de los trastornos del estado del animo y la ansiedad. - Google Patents
Uso de la pipamperona y un sndri, snri o ssri para el tratamiento de los trastornos del estado del animo y la ansiedad. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2323269T3 ES2323269T3 ES04025035T ES04025035T ES2323269T3 ES 2323269 T3 ES2323269 T3 ES 2323269T3 ES 04025035 T ES04025035 T ES 04025035T ES 04025035 T ES04025035 T ES 04025035T ES 2323269 T3 ES2323269 T3 ES 2323269T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pipamperone
- pharmaceutically acceptable
- salt
- selective
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Uso de pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno del estado de ánimo o un trastorno de ansiedad, donde dicha pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable se va a administrar a un paciente en una dosis diaria en el rango entre 5 y 15 mg del ingrediente activo, y donde un segundo compuesto se va a administrar simultáneamente, por separado o secuencialmente con respecto a dicha pipamperona para aumentar el efecto terapéutico de dicho segundo compuesto, seleccionándose dicho segundo compuesto entre el grupo consistente en: un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, noradrenalina, y dopamina (SNDRI), un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI) y un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI).
Description
Uso de la pipamperona y un SNDRI, SNRI o SSRI
para el tratamiento de los trastornos del estado del ánimo y la
ansiedad.
La invención se refiere al campo de la
neuropsiquiatría. Más específicamente, la invención se refiere al
uso de compuestos que tienen una actividad agonista inversa,
agonista parcial o antagonista de D4 y 5-HT2A, para
la preparación de medicamentos.
Convencionalmente, los trastornos mentales se
dividen en tipos basándose en una serie de criterios con
características determinantes. El DSM-IV
(American Psychiatric Association, (1993-ISBN
0-890420-00610-00))
es la regla de oro bien conocida en la técnica de dicha
clasificación categórica. En el DSM-IV no se
asume que cada categoría de trastorno mental sea una entidad
completamente discreta con límites absolutos que la distinguen de
otros trastornos mentales o de la ausencia de un trastorno mental.
Tampoco se asume que todos los individuos descritos como individuos
que tienen el mismo trastorno mental sean parecidos en todos los
sentidos importantes. Es probable que los individuos que comparten
un diagnóstico sean heterogéneos incluso con respecto a las
características determinantes del diagnóstico. De esta forma, los
trastornos mentales categóricos definidos como trastornos del
estado de ánimo y de ansiedad son trastornos que tienen una
coincidencia variable externa e incluso interna de síntomas
relacionados, por ejemplo, con el estado de ánimo, ansiedad,
percepción, alimentación, sensaciones somáticas, funciones
sexuales, sueño, función cognitiva, control de impulsos, atención,
uso de sustancias, personalidad, duelo, identidad, fase de la vida,
abuso o dejadez y otros aspectos del comportamiento.
En un sistema dimensional, las
presentaciones clínicas se clasifican basándose en la cuantificación
de atributos, es decir, en disfunciones en lugar de en la
asignación a categorías y son mejores para describir fenómenos que
se distribuyen de forma continua y que no tienen límites claros.
La desregulación emocional se conoce como una
atribución o disfunción que juega un papel importante en el
desarrollo y transcurso de trastornos mentales (Gross, J. J. &
Munoz, R. F., 1995, Emotion regulation and mental health, Clinical
Psychology: Science and Practice, 2, 151-164;
Mennin, D. S., Heimberg, R. G., Turk, C. L. & Fresco, D. M.,
2002, Applying an emotion regulation framework to integrative
approaches to generalized anxiety disorder, Clinical Psychology:
Science and Practice, 9, 85-90; Linehan, M. M.,
1993. Cognitive-behavioral treatment of borderline
personality disorder, New York, The Guilford Press, Gratz, K. L.,
Roemer. L., 2001 & 2004, Multidimensional assessment of emotion
regulation and dysregulation: development, factor structure, and
initial validation of the Difficulties in Emotion Regulation Scale,
Annual meeting of the Association for Advancement of Behavior
Therapy, Nov. 2001 & Journal of Psychopathology and Behavioral
Assessment, Vol. 26, Nº 1, March 2004) además de disfunciones
conductuales y cognitivas. Los receptores de dopamina D4 (D4DR),
presentes casi exclusivamente en los sistemas mesocortical y
mesolímbico (O'Malley, K. L., Harmon, S., Tang, L., Todd, R. D.,
The rat dopamine D4 receptor: sequence, gene structure, and
demonstration of expression in the cardiovascular system, New
Biol., 4, 137-46, 1992), se conocen en la técnica
como moduladores de las emociones y la cognición. La actividad
agonista de D4DR proporciona una sensibilización conductual; la
actividad antagonista de D4DR conduce a una modulación de las
emociones (Svensson, T. H., Mathé, A. A., Monoaminergic Transmitter
Systems, Biological Psychiatry (eds. D'Haenen, H., et al.),
45-66, 2002, John Willey & Sons, Ltd). Los datos
demuestran que el agonismo de los receptores de dopamina D4 juegan
un papel importante en la inducción de la sensibilización
conductual a las anfetaminas y las adaptaciones relacionadas en los
sistemas neurales pre- y postsinápticos asociados con las
proyecciones de dopamina mesolimbocorticales (D. L. Feldpausch et
al.; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics
Vol. 286, Issue 1, 497-508, July 1998).
Los resultados sugieren que los antagonismos de
los receptores de dopamina D2 corticales son un objetivo común de
los antipsicóticos tradicionales y atípicos para conseguir la acción
terapéutica. Se sugiere que una mayor unión in vivo a los
receptores D2 en la corteza en comparación con los ganglios basales
es un indicador de un perfil favorable para un supuesto compuesto
antipsicótico (X. Xiberas and J. L. Martinot; The British Journal
of Psychiatry (2001) 179: 503-508). Los resultados
demuestran que el antagonismo del receptor D4 de dopamina en el
cerebro no produce las mismas consecuencias neuroquímicas (aumento
del metabolismo de dopamina o hiperprolactinemia) observadas con
los neurolépticos típicos (Smita Patel et al., The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 283, Issue 2,
636-647,1997). El antagonista selectivo del receptor
D4 de dopamina conocido como L-745.870 era ineficaz
como antipsicótico para el tratamiento de pacientes que respondían
a neurolépticos con esquizofrenia aguda (Kramer, M. S, et
al., Arch. Gen. Psychiatry 1997 Dec; 54 (12): 1080).
Finalmente, en el sistema biológico, los
trastornos mentales se definen en otros niveles de abstracción
distintos del sistema categórico y dimensional. A menudo se usan la
patología estructural (por ejemplo, placas de amiloide en la
enfermedad de Alzheimer), la etiología (por ejemplo, demencia por
VIH) y la desviación de una norma fisiológica (por ejemplo,
reducción del flujo sanguíneo cerebral) como marcadores biológicos
indicativos de un trastorno mental. La desregulación subyacente de
diversos sistemas neurotransmisores (glutaminérgico, GABAérgico,
colinérgico, monoaminérgico (noradrenérgico, dopaminérgico,
serotonérgico), etc.) es el modelo usado en la técnica para la
explicación de los determinantes biológicos de la presentación
clínica de las alteraciones mentales. Se sabe que el receptor de
serotonina 2A (receptor 5-HT2A) - que está extendido
en el Sistema Nervioso Central (SNC) - tiene un papel regulador en
la desregulación de diversos sistemas de neurotransmisores. El
agonismo de 5-HT2A proporciona varias alteraciones
conductuales; el antagonismo de 5-HT2A conduce a un
control del estado de ánimo, comportamiento social, ansiedad,
función cognitiva, estrés, funciones del sueño, nocicepción,
funciones sexuales, alimentación y otros aspectos del comportamiento
(J. E. Leysen (2004) 5-HT2 Receptors; Current Drug
Targets-CNS & Neurological Disorders, 2004, 3,
11-26).
En pacientes con trastornos psiquiátricos con
frecuencia se ha notificado una falta de regulación del eje HPA
(eje
hipotalámico-pituitaria-adrenal) y
se encuentra entre los cambios neurobiológicos demostrados de
manera más sólida entre los pacientes psiquiátricos (D. A. Gutman
and C. B. Nemeroff, Neuroendocrinology, Biological Psychiatry (eds.
D'Haenen, H., et al), 99, 2002, John Wiley & Sons, Ltd.).
Las elevadas concentraciones plasmáticas de cortisol resultantes
conducen a un aumento de la unión de serotonina al receptor
5-HT2A (E. A. Young Mineralocorticoid Receptor
Function in Major Depresión, Arch Gen Psychiatry, Jan 2003; 60:
24-28) y por lo tanto a un agonismo.
Además, el antagonismo de 5-HT2A
proporciona una desinhibición del efecto inhibidor del receptor
5-HT2A sobre (i) la estimulación del receptor
5-HT1A por serotonina (S. M. Stahl, Newer
Antidepressants and Mood Stabilizers, Essential Psychopharmacology,
265, University Press; 2 edition (June 15, 2000); ISBN: 0521646154)
y sobre (ii) la liberación de dopamina en los sistemas
mesocorticales (S. M. Stahl, Classical Antidepressants, Serotonin
Selective and Noradrenergic, Reuptake Inhibitors, Essential
Psychopharmacology, 233, University Press, 2 edition (June 15,
2000); ISBN: 0521646154).
En muy raras ocasiones se consigue eficacia
clínica o real con la psicofarmacología debido a que frecuentemente
se produce un "poop out"; muchos pacientes no responden al
tratamiento y hasta la mitad de los pacientes no pueden conseguir
una remisión (S. M. Stahl, Essential Psychopharmacology, Depression
and Bipolar Disorders, 151, University Press, 2 edition (June 15,
2000); ISBN: 0521646154). Las implicaciones de no conseguir una
remisión de los trastornos mentales son mayores porcentajes de
recaídas, un deterioro funcional continuado y aumento del
porcentaje de suicidios (S. M. Stahl, Essential Psychopharmacology,
Depression and Bipolar Disorders, 152, University Press; 2 edition
(June 15, 2000); ISBN: 0521646154). Las causas clínicas de que no se
pueda conseguir una remisión por los compuestos psicofarmacológicos
actuales son un tratamiento precoz inadecuado, la desregulación
emocional subyacente (que afecta a la
inestabilidad-hipersensibilidad-hiperestesia-fenómenos
disociativos, etc.) y el antagonismo competitivo. Por lo tanto, cada
vez hay más necesidad de una terapia más eficaz y medicamentos más
eficientes, selectivos y eficaces para tratar trastornos
mentales.
La presente invención describe el uso de
compuestos y composiciones farmacéuticas que tienen actividad
agonista parcial, agonista inversa o antagonista de D4 y
5-HT2A para el tratamiento de la desregulación
emocional subyacente de trastornos mentales (por ejemplo, que
afecta a la
inestabilidad-hipersensibilidad-hiperestesia-fenómenos
disociativos, etc.) y métodos que implican administrar a un
paciente al que se le ha diagnosticado un trastorno mental una
composición farmacéutica que contiene (i) compuestos que tienen
actividad selectiva antagonista, agonista parcial o agonista
inversa de D4 y 5-HT2A y (ii) un compuesto y/o
composiciones de compuestos medicinales conocidos. Los efectos
antagonistas, agonistas parciales o agonistas inversos de D4 y
5-HT2A combinados pueden residir dentro del mismo
compuesto químico o biológico.
Teniendo en cuenta (i) la poca eficacia clínica
o real de los psicotrópicos mencionada anteriormente, (ii) el
control de las características y disfunciones responsables - en una
variable casualmente - del estado clínico de los trastornos
mentales por el antagonismo del receptor de dopamina D4 (D4DR) y del
receptor de serotonina 2A (5-HT2A) y (iii) el hecho
de que el antagonismo de 5-HT2A proporciona una
desinhibición del efecto inhibidor del receptor
5-HT2A sobre (a) la estimulación del receptor
5-HT1A por serotonina y sobre (b) la liberación de
dopamina en los sistemas mesocorticales, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto para la preparación de un
medicamento para tratar una enfermedad o trastorno con una
desregulación emocional subyacente, caracterizado por que dicho
compuesto tiene (i) una afinidad selectiva por el receptor de
dopamina-4 (D4) con un valor de pKi igual o mayor
que 8 hacia el receptor D4 y menor que 8 hacia otros receptores de
dopamina, y (ii) una afinidad selectiva por el receptor
5-HT2A con un valor de pKi igual o mayor que 8 hacia
el receptor 5-HT2A y menor que 8 hacia otros
receptores 5-HT y donde dicho compuesto se
administra a un paciente en una dosis que varía entre 5 y 15 mg del
ingrediente activo. De acuerdo con la presente invención, dicho
compuesto es pipamperona.
De acuerdo con una primera realización, la
presente invención se refiere al uso de pipamperona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un
medicamento para tratar un trastorno del estado de ánimo o un
trastorno de ansiedad, donde dicha pipamperona o la sal
farmacéuticamente aceptable se va a administrar a un paciente en
una dosis diaria que varía entre 5 y 15 mg del ingrediente activo, y
donde un segundo compuesto se va a administrar de forma simultánea,
separada o secuencial con dicha pipamperona para aumentar el efecto
terapéutico de dicho segundo compuesto, seleccionándose dicho
segundo compuesto entre el grupo consistente en: un inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina
(SNDRI), un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y
noradrenalina (SNRI) y un inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina (SSRI).
\newpage
Más particularmente, dicha pipamperona se
administra diariamente al menos un día antes de administrar dicho
segundo compuesto.
Más preferentemente, la presente invención se
refiere al uso de pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable
de la misma como se ha definido anteriormente, donde dicho segundo
compuesto es un compuesto inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina, noradrenalina y dopamina (SNDRI).
Más preferiblemente dicho compuesto inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina
(SNDRI) se selecciona entre el grupo consistente en NS 2330, McN
5652, DOV 216.303 y DOV 21.947, o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
De acuerdo con una realización adicional, la
presente invención se refiere a una composición farmacéutica que
comprende (a) pipamperona y un compuesto inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina (SNDRI), como
preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial
para tratar una desregulación emocional subyacente de una
enfermedad o trastorno mental que se elige entre el grupo
consistente en trastornos del estado de ánimo y trastornos de
ansiedad, donde dicha pipamperona se va a administrar a un paciente
en una dosis diaria comprendida entre 5 y 15 mg del ingrediente
activo.
Preferiblemente, dicho compuesto inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina
(SNDRI) se selecciona entre el grupo consistente en SN 2330, McN
5652, DOV 216.303 y DOV 21.947, o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
Preferiblemente, el uso de pipamperona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma es como se ha definido
anteriormente, donde dicho segundo compuesto es un compuesto
inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina
(SNRI).
Más preferiblemente, la invención se refiere al
uso de pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma como se ha definido anteriormente, donde dicho compuesto
inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina
(SNRI) se selecciona entre el grupo consistente en venlafaxina,
tomoxetina, tandamina, talsupram, talopram, nefazodona,
milnacipran, LY 113.821, duloxetina, desvenlafaxina y amoxapina, o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Por ejemplo, la invención se refiere al uso de
pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como
se ha definido anteriormente, donde dicha venlafaxina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, se va a administrar en una
dosis diaria que varía entre 75 y 300 mg del ingrediente activo.
Además, la invención se refiere al uso de
pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como
se ha definido anteriormente, donde dicha tomoxetina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, se va a administrar en una
dosis diaria que varía entre 0,475 y 3,8 mg/kg del ingrediente
activo.
Además, la invención se refiere al uso de
pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como
se ha definido anteriormente, donde dicho milnacipran, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se va a administrar en una
dosis diaria que varía entre 50 y 200 mg del ingrediente activo.
Además, la invención se refiere al uso de
pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como
se ha definido anteriormente, donde dicha duloxetina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, se va a administrar en una
dosis diaria que varía entre 40 y 60 mg del ingrediente activo.
De acuerdo con una realización adicional, la
presente invención se refiere a una composición farmacéutica que
comprende (a) pipamperona y (b) un compuesto inhibidor selectivo de
la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI) como una
preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en
el tratamiento de la desregulación emocional subyacente de
enfermedades o trastornos mentales que se eligen del grupo que
consiste en trastornos del estado de ánimo y trastornos de
ansiedad, donde dicha pipamperona se va a administrar a un paciente
en una dosis diaria comprendida entre 5 y 15 mg del ingrediente
activo.
Preferiblemente, dicho compuesto inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI) se
selecciona entre el grupo consistente en venlafaxina, tomoxetina,
tandamina, talsupram, talopram, nefazodona, milnacipran, LY
113.821, duloxetina, desvenlafaxina y amoxapina, o un sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Además, la invención se refiere a la composición
farmacéutica definida anteriormente, donde dicha venlafaxina, o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se proporciona en una
dosis unitaria comprendida entre 75 y 300 mg del ingrediente
activo.
Además, la invención se refiere a la composición
farmacéutica definida anteriormente, donde dicha tomoxetina, o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se proporciona en una
dosis unitaria comprendida entre 0,475 y 3,8 mg/kg del ingrediente
activo.
\newpage
Además, la invención se refiere a la composición
farmacéutica definida anteriormente, donde dicho milnacipran, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona en una
dosis unitaria comprendida entre 50 y 200 mg del ingrediente
activo.
Además, la invención se refiere a la composición
farmacéutica definida anteriormente, donde dicha duloxetina, o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se proporciona en una
dosis unitaria comprendida entre 40 y 60 mg del ingrediente
activo.
La invención también se refiere al uso de
pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como
se ha definido anteriormente, donde dicho segundo compuesto es un
compuesto inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
(SSRI).
Preferiblemente, la invención se refiere al uso
de pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
como se ha definido anteriormente, donde dicho compuesto inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) se selecciona
entre el grupo consistente en YM 992, VPI-013
(OPC-14523), sertralina, paroxetina, LY 214.281, LU
AA 21-004, Lu 35-138, litoxetina,
ifoxetina, fluvoxamina (formulación de liberación controlada),
fluvoxamina, fluoxetina, femoxetina, escitalopram, EMD 68843,
cianodotepina, citalopram, venlafaxina, milnacipran, duloxetina,
cericlamina y ademetionina, preferiblemente
s-adenosilmetionina, o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
Preferiblemente, la invención se refiere al uso
de pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
como se ha definido anteriormente, donde dicho compuesto inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) es fluvoxamina
(formulación de liberación controlada), o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, y se va a administrar en una dosis diaria
que varía entre 100 y 300 mg del ingrediente activo.
Preferiblemente, la invención se refiere al uso
de pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
como se ha definido anteriormente, donde dicho compuesto inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) es escitalopram, y
se va a administrar en una dosis diaria que varía entre 10 y 20 mg
del ingrediente activo.
Preferiblemente, la invención se refiere al uso
de pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
como se ha definido anteriormente, donde dicho compuesto inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) es citalopram, y
se va a administrar en una dosis diaria que varía entre 10 y 40 mg
del ingrediente activo.
Además, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende (a) pipamperona y (b) un
compuesto inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
(SSRI) como una preparación combinada para uso simultáneo, separado
o secuencial para tratar la desregulación emocional subyacente de
enfermedades o trastornos mentales que se eligen entre el grupo
consistente en trastornos del estado de ánimo y trastornos de
ansiedad, donde dicha pipamperona se va a administrar a un paciente
en una dosis diaria comprendida entre 5 y 15 mg del ingrediente
activo.
Además, la invención se refiere a la composición
farmacéutica descrita anteriormente, donde dicho compuesto
inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) se
selecciona entre el grupo consistente en YM 992,
VPI-013 (también conocido como
OPC-14523), sertralina, paroxetina, LY 214.281, LU
AA 21-004, Lu 35-138, litoxetina,
ifoxetina, fluvoxamina (formulación de liberación controlada),
fluvoxamina, fluoxetina, femoxetina, escitalopram, EMD 68843,
cianodotepina, citalopram, venlafaxina, milnacipran, duloxetina,
cericlamina y ademetionina (preferentemente
s-adenosilmetionina) o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
Además, la invención se refiere a la composición
farmacéutica definida anteriormente, donde dicha fluvoxamina
(formulación de liberación controlada) o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, se proporciona en una dosis unitaria
comprendida entre 100 y 300 mg del ingrediente activo.
Además, la invención se refiere a la composición
farmacéutica definida anteriormente, donde dicho escitalopram, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona en una
dosis unitaria comprendida entre 10 y 20 mg del ingrediente
activo.
Además, la invención se refiere a la composición
farmacéutica definida anteriormente, donde dicho citalopram, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona en una
dosis unitaria comprendida entre 10 y 40 mg del ingrediente
activo.
De acuerdo con una realización adicional, la
invención se refiere al uso de un primer compuesto como se ha
definido anteriormente para la preparación de un medicamento para
tratar una enfermedad o trastorno mental con una desregulación
emocional subyacente, donde un segundo compuesto se administra de
forma simultánea, separada o secuencial con dicho primer compuesto
para aumentar el efecto terapéutico de dicho segundo compuesto
sobre dicha enfermedad, o para proporcionar un inicio más rápido del
efecto terapéutico de dicho segundo compuesto sobre dicha
enfermedad.
Las enfermedades o trastornos mentales
caracterizados por una desregulación emocional subyacente pueden
agruparse en las siguientes subclases: (i) trastornos mentales no
cognitivos que comprenden trastornos del estado de ánimo,
trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de la
alimentación, síndrome premenstrual, trastornos somatoformes
(excluyendo trastornos de dolor), trastornos facticios, trastornos
disociativos, trastornos sexuales y de identidad de género,
trastornos del sueño, trastornos de ajuste, trastornos del control
de impulsos, trastornos pervasivos del desarrollo, trastornos de
déficit de atención, trastornos de comportamiento disruptivo,
trastornos relacionados con sustancias, trastornos de personalidad,
situaciones médicas que afectan a factores psicológicos, simulación
de trastornos (malingering), comportamiento antisocial, duelo,
problemas ocupacionales, problemas de identidad, problemas de fase
de vida, problemas académicos y problemas relacionados con abusos o
dejadez; (ii) enfermedades cognitivas que comprenden delirio,
enfermedad de Alzheimer, demencia persistente relacionada con
sustancias, demencia vascular, demencia debida a la enfermedad por
VIH, demencia debida a traumatismo craneal, demencia debida a la
enfermedad de Parkinson, demencia debida a la enfermedad de
Huntington, demencia debida a la enfermedad de Pick, demencia
debida a la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob,
trastornos amnésicos debidos a una patología generalizada,
trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, trastorno
de deterioro cognitivo leve, otros trastornos cognitivos, (iii)
trastornos de dolor; y (iv) enfermedad de Parkinson.
En una realización preferida, el primer
compuesto se administra diariamente al menos un día antes de
administrar dicho segundo compuesto.
Preferiblemente, dicho segundo compuesto se
caracteriza por la propiedad fisiológica de influir positivamente
en la actividad del sistema nervioso central.
Los presentes inventores sorprendentemente
descubrieron que los compuestos que tienen una alta afinidad
selectiva hacia el receptor 5-HT2A y que, al mismo
tiempo tienen una alta afinidad selectiva hacia el receptor de
dopamina-4 (D4) muestran un mejor efecto para
tratar la desregulación emocional subyacente de los trastornos
mentales.
Los compuestos de acuerdo con la invención
pueden ser de naturaleza química o biológica o pueden sintetizarse
químicamente. Preferiblemente, los compuestos de la invención se
proporcionan como una sal farmacéuticamente aceptable.
Un ejemplo de un compuesto que tiene tanto
afinidad selectiva por el receptor 5-HT2A con un
valor de pKi igual o mayor que 8 hacia el receptor
5-HT2A y menor que 8 hacia otros receptores
5-HT, como afinidad selectiva por el receptor D4
con un valor de pKi igual o mayor que 8 hacia el receptor D4 y menor
que 8 hacia otros receptores de dopamina es pipamperona. La
pipamperona es el nombre convencional dado al compuesto de la
fórmula
1'-[3-(p-Fluorobenzoil)propil]-[1,4'-bipiperidina]-4'-carboxamida.
La pipamperona también es el ingrediente activo de, por ejemplo, el
fármaco disponible en el mercado Dipiperon (Janssen Cilag B.
V.).
Además, los presentes inventores descubrieron
que, sorprendentemente, la dosificación de ingrediente activo para
la pipamperona en el tratamiento (en terapia combinada como se
describe con más detalle posteriormente) podría ser muy baja en
comparación con las dosificaciones usadas convencionalmente. Las
dosificaciones preferidas que, de acuerdo con la invención, han
demostrado ser eficaces para tratar estos trastornos mentales varían
entre 5 y 15 mg al día o entre 5 y 10 mg al día. Más
preferiblemente, se usan dosificaciones de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,
12, 13, 14 ó 15 mg al día en el tratamiento de las enfermedades de
la invención. En el tratamiento convencional con pipamperona, el
ingrediente activo está disponible en comprimidos de 40 mg por
comprimido o en soluciones de 2 mg por gota. Se prescribe el uso
convencional de dosis elevadas que varían de 40 a 360 mg. Por
ejemplo, para niños de hasta 14 años, se prescriben
convencionalmente dosis correspondientes a 2-6 mg
por kg de peso corporal. La alta afinidad selectiva de la
pipamperona hacia el receptor 5-HT2A y el receptor
D4 se refleja en la baja dosificación que se necesita para el
tratamiento de las enfermedades mentales indicadas más adelante y
también contribuye a la eficacia del tratamiento.
Los trastornos mentales tales como depresión
comúnmente se tratan con inhibidores de la recaptación de
serotonina. Sin embargo, desafortunadamente, estos compuestos
pueden producir efectos secundarios cuando se usan. Además, un
problema sustancial en la mayoría de los tratamientos de los
trastornos mentales es la falta de respuesta a inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI). Además, el inicio
del efecto terapéutico puede retrasarse de forma indeseable.
De esta manera, un problema a solucionar por la
presente invención es la disposición de una terapia más eficaz y
medicamentos eficientes, muy selectivos y eficaces para tratar
trastornos mentales.
Los inventores descubrieron que, por ejemplo, la
falta de respuesta a los inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (SSRI) en la depresión puede anunciarse por la
inhibición (parcial) de la estimulación de 5-HT1A a
través de la estimulación de 5-HT2A. Su
desinhibición por medio del antagonismo de 5-HT2A
parece ser una respuesta a este problema.
Los presentes inventores descubrieron que el
tratamiento simultáneo o previo con un compuesto que tenía una alta
actividad selectiva antagonista, agonista inversa o agonista parcial
de 5-HT2A podía aumentar la respuesta hacia, por
ejemplo, SSRI. Sin embargo, no todos los compuestos que presentan
antagonismo de 5-HT2A son útiles: la competición
entre la estimulación de 5-HT2A por medio de
serotonina y el antagonismo de 5-HT2A por medio del
compuesto podría ser responsable de la falta de más eficacia de los
compuestos que tienen tanto un perfil selectivo inhibidor de la
recaptación de serotonina como un perfil antagonista de
5-HT2A, tales como trazodona y nefazodona.
Los presentes inventores descubrieron además
que, sorprendentemente, un tratamiento simultáneo o previo con un
compuesto que tenía una alta actividad selectiva antagonista,
agonista inversa o agonista parcial de D4 en combinación con un
compuesto que tenía una alta actividad selectiva antagonista,
agonista inversa o agonista parcial de 5-HT2A
podría producir una mayor respuesta, por ejemplo, hacia SSRI.
En esta invención, el término "antagonista"
se refiere a una interacción entre agentes químicos donde uno
inhibe parcial o completamente el efecto del otro, en particular
agentes que tienen alta afinidad por un receptor dado, pero que no
activan este receptor.
En esta invención, la expresión "agonista
inverso" se refiere a un ligando que produce un efecto opuesto al
del agonista ocupando el mismo receptor.
En esta invención, el término "agonista" se
refiere a un agente que se une a un receptor y que tiene un efecto
intrínseco.
En esta invención, la expresión "agonista
parcial" se refiere a un agente con menor actividad intrínseca
que un agonista completo, y que produce un efecto máximo menor.
Los presentes inventores descubrieron que un
compuesto que se une al receptor 5-HT2A con un valor
de pKi de al menos 8 pero para el que la afinidad de unión, es
decir, el valor de pKi, hacia otros receptores 5HT es menor de 8 en
combinación con una alta afinidad selectiva por el receptor D4, es
decir, que se une al receptor D4 con un valor de pKi de al menos 8
pero para el que la afinidad de unión, es decir, el valor de pKi,
hacia otros receptores de dopamina es menor de 8, también muestra
dicho efecto mejorado en el tratamiento. Estos efectos, es decir,
el antagonismo, agonismo inverso o agonismo parcial de D4 y el
antagonismo, agonismo inverso o agonismo parcial de
5-HT2A, pueden residir en el mismo compuesto.
La expresión "otros receptores 5HT", como
se usa en este documento, se refiere, por ejemplo, a receptores
5-HT1 (por ejemplo, 5-HT1A,
5-HT1B, 5-HT1D,
5-HT1E, 5-HT1F),
5-HT2B, 5-HT2C,
5-HT6 (rata) y 5-HT7 (rata).
Por medio de la expresión "afinidad selectiva
por el receptor 5-HT2A" se entiende que el
receptor tiene mayor afinidad por el receptor
5-HT2A que por otros receptores
5-HT.
La expresión "afinidad selectiva por el
receptor D4" significa que el receptor tiene mayor afinidad por
el receptor D4 de dopamina que por otros receptores de
dopamina.
La expresión "otros receptores de dopamina"
se refiere, por ejemplo, a receptores de dopamina D1, D2 y D3.
Los valores de pKi de los compuestos de ensayo
para los receptores de dopamina, así como los receptores
5-HT2A pueden medirse usando ensayos conocidos
comúnmente.
Los compuestos que tienen una afinidad selectiva
por el receptor D4 preferiblemente tienen un valor de pKi igual o
mayor que 8 hacia el receptor D4 y menor que 8 hacia otros
receptores de dopamina.
Preferiblemente, los compuestos de la invención
que tienen una afinidad selectiva por el receptor
5-HT2A (o el receptor D4), son compuestos que
tienen un valor de pKi igual o mayor que 8 hacia el receptor
5-HT2A y el receptor D4, y menor que 8 hacia otros
receptores 5-HT o receptores de dopamina,
respectivamente, como puede medirse, por ejemplo, por métodos
conocidos en la técnica. Por ejemplo, la base de datos de K_{i}
del "NIMH Psychoactive Drug Screening Program (PDSP)"
(http://kidb.cwru.edu/nimh/5htp.php), es un recurso único en el
dominio público que proporciona información sobre las capacidades de
los fármacos de interaccionar con un número cada vez mayor de
dianas moleculares. La base de datos de K_{i} de PDSP sirve como
un almacén de datos de los valores de pKi, o de afinidad,
publicados y obtenidos internamente para un gran número de fármacos
y candidatos de fármacos en un número en expansión de receptores
acoplados a proteína-G, canales iónicos,
transportadores y enzimas. El sitio de internet PDSP también
proporciona protocolos y ensayos usados comúnmente para medir los
valores de pKi de los receptores de dopamina y
5-HT.
Un ejemplo preferido de un compuesto que tiene
tanto afinidad selectiva por el receptor 5-HT2A con
un valor de pKi igual o mayor que 8 hacia el receptor
5-HT2A y menor que 8 hacia otros receptores
5-HT, como una afinidad selectiva por el receptor
D4 con un valor de pKi igual o mayor que 8 hacia el receptor D4 y
menor que 8 hacia otros receptores de dopamina y que, por lo tanto,
es útil en una terapia combinada es la pipamperona.
La Tabla 1 ilustra la afinidad selectiva de, por
ejemplo, pipamperona por el receptor 5-HT2A y por el
receptor D4. Además, la Tabla 1 también ilustra la baja afinidad o
la ausencia de afinidad de pipamperona por otros receptores tales
como los receptores adrenérgicos Alfa 1A, Alfa 2A, Alfa 2B, Alfa 2C,
Beta 1, Beta 2, y el receptor de histamina H1. Como tal, el
tratamiento de pacientes con pipamperona proporcionará menos efectos
secundarios que los que se producirían por la estimulación
simultánea de otros receptores. Por lo tanto, y de acuerdo
realizaciones preferidas, los compuestos útiles de acuerdo con la
invención no sólo tienen afinidad selectiva por
5-HT2A y/o D4, sino que también tienen una baja
afinidad por otros receptores tales como los receptores
adrenérgicos y de histamina.
La baja dosificación que puede usarse en el
tratamiento con pipamperona, como ya se ha descrito anteriormente,
contribuye a la alta afinidad selectiva del compuesto hacia el
receptor 5-HT2A y el receptor D4 y, por lo tanto,
también a la eficacia del tratamiento.
La enfermedades o trastornos mentales
caracterizados por una desregulación emocional subyacente pueden
agruparse en las siguientes subclases: (i) los trastornos mentales
no cognitivos que comprenden trastornos del estado de ánimo,
trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de la
alimentación, síndrome premenstrual, trastornos somatoformes
(excluyendo trastornos de dolor), trastornos facticios, trastornos
disociativos, trastornos sexuales y de identidad de género,
trastornos del sueño, trastornos de ajuste, trastornos del control
de impulsos, trastornos pervasivos del desarrollo, trastornos de
déficit de atención, trastornos de comportamiento disruptivo,
trastornos relacionados con sustancias, trastornos de personalidad,
situaciones médicas que afectan a factores psicológicos, simulación
de trastornos (malingering), comportamiento antisocial, duelo,
problemas ocupacionales, problemas de identidad, problemas de fase
de vida, problemas académicos y problemas relacionados con abusos o
dejadez; (ii) enfermedades cognitivas que comprenden delirio,
enfermedad de Alzheimer, demencia persistente relacionada con
sustancias, demencia vascular, demencia debida a la enfermedad por
VIH, demencia debida a traumatismo craneal, demencia debida a la
enfermedad de Parkinson, demencia debida a la enfermedad de
Huntington, demencia debida a la enfermedad de Pick, demencia
debida a la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob,
trastornos amnésicos debidos a una patología generalizada,
trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, trastorno
de deterioro cognitivo leve, otros trastornos cognitivos, (iii)
trastornos de dolor; y (iv) enfermedad de Parkinson. En la Tabla 5,
esta clasificación se ha usado para resumir las enfermedades y
trastornos en relación con agentes psicotrópicos conocidos. En la
Tabla 6 se proporciona una visión general del agrupamiento
farmacológico, que indica la numeración del perfil farmacológico,
el perfil farmacológico, la indicación o indicaciones principales
de la enfermedad o trastorno, el nombre del compuesto, el intervalo
de dosificación y la compañía que produce o vende dicho
compuesto.
Estas enfermedades y sus diagnósticos se definen
de manera muy clara en el "Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders (DSM-IV)", publicado por la
Asociación Psiquiátrica Americana. Este manual establece criterios
de diagnóstico, descripciones y otra información para dirigir la
clasificación y diagnóstico de trastornos mentales y se usa
comúnmente en el campo de la neuropsiquiatría. Está disponible en
Internet, por ejemplo, en:
http://www.behavenet.com/capsules/disorders/dsm4tr.htm.
La expresión "enfermedades o trastornos no
cognitivos", usada en algunas de las realizaciones de la
invención, comprende el siguiente grupo de enfermedades o
trastornos: trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad,
trastornos psicóticos, trastornos de la alimentación, síndrome
premenstrual, trastornos somatoformes (excluyendo trastornos de
dolor), trastornos facticios, trastornos disociativos, trastornos
sexuales y de identidad de género, trastornos del sueño, trastornos
de ajuste, trastornos del control de impulsos, trastornos pervasivos
del desarrollo, trastornos de déficit de atención, trastornos de
comportamiento disruptivo, trastornos relacionados con sustancias,
trastornos de personalidad, situaciones médicas que afectan a
factores psicológicos, simulación de trastornos (malingering),
comportamiento antisocial, duelo, problemas ocupacionales, problemas
de identidad, problemas de fase de vida, problemas académicos y
problemas relacionados con abusos o dejadez.
La expresión "enfermedades o trastornos
cognitivos (relacionados)", de acuerdo con la invención,
comprende el siguiente grupo de enfermedades o trastornos: delirio
(F05), demencia (tal como enfermedad de Alzheimer (F00), demencia
vascular (F01), demencia debida a otras patologías generalizadas
(enfermedad por VIH (F02.4), traumatismo craneal (F06.8),
enfermedad de Parkinson (F02.3), enfermedad de Huntington (F02.2),
enfermedad de Pick (F02.0), enfermedad de
Creutzfeldt-Jacob (F02.1) y otras (F02.8)), demencia
persistente inducida por sustancias (F1x.6), trastornos amnésicos
debidos a una patología generalizada (F06.8) o un trastorno amnésico
persistente inducido por sustancias (F1x.6), trastorno de deterioro
cognitivo leve (F06.7) y otros trastornos cognitivos (F04). La
lista de enfermedades anterior se proporciona a modo de ejemplo y no
pretende limitar la invención.
Por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer es una
enfermedad cerebral degenerativa de causa desconocida que es la
forma más común de demencia. La enfermedad de Alzheimer normalmente
empieza en la madurez avanzada o en la vejez como una pérdida de
memoria de acontecimientos recientes, que se extiende hasta la
pérdida de memoria de acontecimientos más distantes y progresa a lo
largo de cinco a diez años hasta un deterioro intelectual profundo
caracterizado por demencia e indefensión personal. La enfermedad
está marcada histológicamente por la degeneración de neuronas
cerebrales, especialmente en la corteza cerebral, y por la presencia
de ovillos neurofibrilares y placas que contienen
beta-amiloide. Como el antagonismo del receptor de
dopamina D4 (DRD4) puede inhibir las alteraciones conductuales -
principalmente agresión y confusión - producidas por la degeneración
de los receptores de dopamina D2 (Esiri, M.M., The basis for
behavioural disturbances in dementia, J. Neurol. Neurosurg.
Psychiatry, 1996; 61(2):127-130.2) que
acompañan a la enfermedad de Alzheimer y el antagonismo de
5-HT2A tiene un efecto de refuerzo importante del
efecto de inhibidores de colinesterasa, tales como los usados en el
tratamiento conseguido al facilitar la liberación de dopamina
afectada en las rutas dopaminérgicas mesocorticales, un antagonista
muy selectivo de D4/5-HT2A sería un compuesto más
preferible para la combinación con un inhibidor de la
colinesterasa, ya que esto evita el efecto compensatorio de los SDA
usados en la técnica sobre la función cognitiva por su antagonismo
de receptor de dopamina D2.
Estas enfermedades y sus diagnósticos se definen
de manera muy clara en "International Statistical
Classification of Diseases and Related Health Problems, 1989
Revision, Geneva, World Health Organization, 1992
(ICD-1)". Este manual establece los
criterios de diagnóstico, descripciones y otra información para
guiar la clasificación y diagnóstico de trastornos
neurodegenerativos y se usa comúnmente en el campo de la neurología.
De acuerdo con la clasificación ICD-10, los
trastornos cognitivos se clasifican en varias clases de trastornos,
es decir, se separan en las categorías F00 a F19 (véase
anteriormente: la clasificación respectiva entre paréntesis).
Siguiendo la clasificación DSM, sin embargo, se agrupan en una clase
de enfermedades o trastornos.
Los términos "tratamiento" o "tratar",
como se usan en este documento, incluyen la mejoría o eliminación de
una enfermedad o afección mental desarrollada una vez que se ha
establecido o el alivio de los síntomas característicos de dicha
enfermedad o afección. Como se usan en este documento, estos
términos también incluyen, dependiendo de la situación del
paciente, la prevención del inicio de una enfermedad o afección o de
síntomas asociados con una enfermedad o afección, incluyendo la
reducción de la gravedad de una enfermedad o afección o de los
síntomas asociados con la misma antes del padecimiento de dicha
enfermedad o afección. Dicha prevención o reducción antes del
padecimiento se refiere a la administración del compuesto o
composición de la invención a un paciente que en el momento de la
administración no padece la enfermedad o afección. "Prevención"
también incluye la prevención de la recurrencia o la prevención de
recaídas de una enfermedad o afección o de síntomas asociados con
la misma, por ejemplo después de un período de mejoría. Debe quedar
claro que las afecciones mentales pueden ser responsables de
dolencias físicas. A este respecto, el término "tratamiento"
también incluye la prevención de una enfermedad o afección física o
la mejoría o eliminación de la enfermedad o afección física
desarrollada una vez que se ha establecido o el alivio de los
síntomas característicos de dichas afecciones.
Como se usa en este documento, el término
"medicamento" también incluye los términos "fármaco",
"terapéutico", "poción" u otros términos que se usan en
el campo de la medicina para indicar una preparación con un efecto
terapéutico o profiláctico.
Los presentes inventores no sólo descubrieron
que los antagonistas, agonistas inversos o agonistas parciales
selectivos de 5-HT2A y D4 tienen un efecto para
aumentar el efecto terapéutico o para proporcionar un inicio más
rápido del efecto terapéutico de una diversidad de compuestos
farmacéuticos distintos, es decir, también denominados "segundos
compuestos" en la presente invención, en el tratamiento de
enfermedades o trastornos específicos.
Los segundos compuestos útiles de acuerdo con la
invención son compuestos SSRI, SNRI Y SNDRI proporcionados en la
Tabla 5. Debe quedar claro que en la presente invención, la
pipamperona nunca se considera un "segundo compuesto".
Por lo tanto, de acuerdo con la invención se ha
descubierto que los compuestos que tienen una actividad selectiva
como antagonista, agonista inverso o agonista parcial de
5-HT2A y D4 como se ha descrito anteriormente son
útiles para aumentar el efecto terapéutico de un segundo compuesto
sobre una enfermedad.
De acuerdo con otra realización de la invención
se ha descubierto que los compuestos que tienen una actividad
selectiva como antagonista, agonista inverso o agonista parcial de
5-HT2A y D4, como se ha descrito anteriormente, son
útiles para proporcionar un inicio más rápido del efecto terapéutico
de un segundo compuesto sobre una enfermedad.
Por lo anterior debe quedar claro que el
antagonista, agonista inverso o agonista parcial selectivo de
5-HT2A y D4 también se denomina "primer
compuesto" en las realizaciones de esta invención.
De acuerdo con la invención, cuando la actividad
antagonista, agonista inversa o agonista parcial de
5-HT2A y D4 reside en compuestos separados, puede
usarse el término "composición". Las composiciones de la
invención comprenden un primer elemento que tiene (i) una afinidad
selectiva por el receptor D4 con un valor de pKi igual o mayor que
8 hacia el receptor D4 y menor que 8 hacia otros receptores de
dopamina, y un segundo elemento que tiene (ii) una afinidad
selectiva por el receptor 5-HT2A con un valor de pKi
igual o mayor que 8 hacia el receptor 5-HT2A y
menor que 8 hacia otros receptores 5-HT.
La expresión "el antagonista, agonista inverso
o agonista parcial de 5-HT2A y D4" se usa en este
documento para indicar un solo compuesto que tiene estas
actividades o para indicar la composición que comprende las
actividades en elementos separados.
Debe quedar claro que cuando en la presente
invención se usa una composición de elementos separados en lugar de
un solo compuesto, esta composición de elementos separados puede
usarse en combinación con otro compuesto, es decir un segundo
compuesto, para aumentar el efecto terapéutico de este otro
compuesto, es decir, el segundo compuesto sobre la misma u otra
enfermedad.
Cuando el antagonista, agonista inverso o
agonista parcial de 5-HT2A y D4 o la composición que
comprende estos elementos y el segundo compuesto se administran
simultáneamente, los compuestos o ingredientes activos pueden estar
presentes en una sola composición o formulación farmacéutica. Como
alternativa, los compuestos o ingredientes activos se administran
en composiciones o formulaciones farmacéuticas separadas para uso
simultáneo o separado. De esta manera, la invención también se
refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden pipamperona y
un segundo compuesto de la invención y a los usos de estas
composiciones farmacéuticas.
Cuando el antagonista, agonista inverso o
agonista parcial de 5-HT2A y D4 o la composición que
comprende estos elementos de la invención se administran antes que
el segundo compuesto como se ha definido, el antagonista, agonista
inverso o agonista parcial de 5-HT2A y D4 o la
composición que comprende estos elementos se administra al menos 1
día antes que dicho segundo compuesto. Preferiblemente, el
antagonista, agonista inverso o agonista parcial de
5-HT2A y D4 (por ejemplo, pipamperona) o la
composición que comprende estos elementos se administra al menos 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 días antes de la administración del
segundo compuesto. Preferiblemente, el antagonista, agonista
inverso o agonista parcial de 5-HT2A y D4 (por
ejemplo, pipamperona) o la composición que comprende estos
elementos se administra al memos 2, 3, 4 ó 5 semanas antes de la
administración del segundo compuesto, o incluso al menos 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 meses antes de la administración del
segundo compuesto.
De acuerdo con una realización preferida de la
invención, los compuestos descritos anteriormente o la composición
que comprende estos elementos que tienen una actividad antagonista,
agonista inversa o agonista parcial de 5-HT2A y D4
son útiles para aumentar el efecto terapéutico del citalopram o para
proporcionar un inicio más rápido inicio del efecto terapéutico de
citalopram.
El citalopram o el bromhidrato de citalopram es
un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
(5-hidroxitriptamina/5-HT) y (SSRI)
y es el nombre convencional dado al compuesto de la fórmula
bromhidrato de (RS)-1-[3-
(dimetilamino)propil]-1-(p-fluorofenil)-5-ftalancarbonitrilo.
De acuerdo con una realización, una dosis diaria
de ingrediente activo de SSRI, preferiblemente citalopram, varía
entre 10 y 40 mg al día. Preferiblemente, se administran dosis
diarias de ingrediente activo que varían entre 20 y 30 mg al día.
Más preferiblemente, se administra una dosis diaria de 10, 15, 20,
25, 30, 35 ó 40 mg al día.
De acuerdo con otra realización preferida de la
invención, los compuestos descritos anteriormente o la composición
que comprende los dos elementos que tienen una actividad
antagonista, agonista inversa o agonista parcial de
5-HT2A y D4 son útiles para aumentar el efecto
terapéutico del citalopram o para proporcionar un inicio más rápido
del efecto terapéutico de la fluvoxamina.
La fluvoxamina o el maleato de fluvoxamina
(luvox, fevarin) es un inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina (5-HT) (SSRI) que pertenece a una nueva
serie química, los éteres de 2-aminoetil oxima de
aralquilcetonas. Este compuesto no está relacionado químicamente
con otros SSRI y clomipramina. Se denomina químicamente maleato de
5-metoxi-4'-(trifluorometil)
valerofenona (E)-O-(2-aminoetil)
oxima (1:1).
De acuerdo con una realización, una dosis diaria
de ingrediente activo de maleato de fluvoxamina varía entre 100 y
300 mg al día. Preferiblemente, se administran dosis diarias de
ingrediente activo que varían entre 150 y 200 mg al día. Más
preferiblemente, se administra una dosis diaria de 100, 150, 200,
250 o 300 mg al día.
La mayoría de los segundos compuestos que se
describen en este documento se conocen en la técnica y pueden
usarse en dosis de acuerdo con la prescripción del proveedor o el
médico, o pueden usarse de acuerdo con realizaciones específicas
descritas en este documento.
La presente invención también incluye el uso de
estos segundos compuestos, administrados en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable mezclada con un excipiente
farmacéuticamente aceptable adecuado.
Para preparar las composiciones farmacéuticas
que comprenden los compuestos o la combinación del primer y el
segundo compuestos descritos en este documento, una cantidad eficaz
de los ingredientes activos, en forma de sal de adición de ácidos o
bases o en forma de base, se combina con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una amplia diversidad
de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la
administración. Estas composiciones farmacéuticas deseablemente
están en forma de dosificación unitaria adecuada para la
administración por vía oral, nasal, rectal, percutánea o por
inyección parenteral. Por ejemplo, para preparar las composiciones
en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los
medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua,
glicoles, aceites, alcoholes en el caso de preparaciones líquidas
orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o
vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín,
lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes en el caso de
polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de
administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de
unidad de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso
evidentemente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Para las
composiciones parenterales, el vehículo normalmente comprenderá
agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros
ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad.
Los compuestos farmacéuticos para el tratamiento
destinados a la administración parenteral, tópica, oral o local
generalmente comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y
una cantidad del ingrediente activo suficiente para invertir o
prevenir los efectos perjudiciales de los trastornos mentales. El
vehículo puede ser cualquiera de los usados convencionalmente y se
limita sólo por consideraciones fisicoquímicas, tales como la
solubilidad y la falta de reactividad con el compuesto, y por la vía
de administración.
Los ejemplos de sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables para uso en la composición farmacéutica
de la presente invención incluyen los derivados de ácidos minerales
tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como el
ácido tartárico, acético, cítrico, málico, láctico, fumárico,
benzoico, glicólico, glucónico, succínico,
p-toluenosulfónico y arilsulfónico, por
ejemplo.
\newpage
Los excipientes farmacéuticamente aceptables
descritos en este documento, por ejemplo, vehículos, adyuvantes,
soportes o diluyentes, son bien conocidos para los especialistas en
la técnica y están disponibles fácilmente para el público. Se
prefiere que el vehículo farmacéuticamente aceptable sea uno que es
químicamente inerte para los compuestos activos y uno que no tenga
efectos secundarios perjudiciales o toxicidad en las condiciones de
uso.
Las siguientes formulaciones para administración
oral, por aerosol, parenteral, subcutánea, intravenosa,
intramuscular, intraperitoneal, rectal y vaginal son simplemente
ilustrativas y de ninguna manera limitantes. En general, los
requisitos de vehículos farmacéuticos eficaces para composiciones
parenterales son bien conocidos para los especialistas habituales
en la técnica. Véase Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B.
Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds.,
páginas 238-250, (1982), and ASHP Handbook on
Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., páginas 622-630
(1986). Las formulaciones tópicas, incluyendo las que son útiles
para la liberación de fármacos por vía transdérmica, son bien
conocidas para los especialistas en la técnica y son adecuadas en
el contexto de la presente invención para la aplicación en la
piel.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral requieren consideraciones extra en relación con la naturaleza
de los compuestos y su posible degradación si estos compuestos se
administran por vía oral sin protegerlos de las secreciones
digestivas del tracto gastrointestinal. Esta formulación puede
consistir en: (a) soluciones líquidas, tales como una cantidad
eficaz del compuesto disuelta en diluyentes tales como agua,
solución salina o zumo de naranja; (b) cápsulas, sobres,
comprimidos, grageas y trociscos, conteniendo cada uno una cantidad
determinada del ingrediente activo, en forma de sólidos o gránulos;
(c) polvos; (d) suspensiones en un líquido apropiado; y (e)
emulsiones adecuadas. Las formulaciones líquidas pueden incluir
diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol,
alcohol bencílico y los alcoholes de polietileno, con o sin la
adición de un tensioactivo, agente de suspensión o agente
emulsionante farmacéuticamente aceptable. Las formas de cápsula
pueden ser del tipo de gelatina dura o blanda habitual que
contienen, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas
inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato cálcico y almidón de
maíz. Las formas de comprimido pueden incluir uno o más de lactosa,
sacarosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata, ácido
algínico, celulosa microcristalina, goma arábiga, gelatina, goma
guar, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, talco,
estearato de magnesio, estearato de cálcico, estearato de cinc,
ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, diluyentes,
agentes tamponantes, agentes disgregantes, agentes humectantes,
conservantes, agentes aromatizantes y excipientes
farmacológicamente compatibles. Las formas de grageas pueden
comprender el ingrediente activo en un saporífero, normalmente
sacarosa y goma arábiga o tragacanto, así como pastillas que
comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como
gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga, emulsiones y geles
que contienen, además de ingrediente activo, excipientes tales como
los conocidos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención, solos o
en combinación con otros componentes adecuados, pueden prepararse
en formulaciones de aerosol que se administrarán por inhalación.
Para la administración de un aerosol, los compuestos
preferiblemente se suministran en una forma finamente dividida junto
con un tensioactivo y un propulsor. Los porcentajes típicos de los
compuestos son del 0,01% al 20% en peso, preferiblemente del 1% al
10%. Por supuesto, el tensioactivo debe ser no tóxico y
preferiblemente debe ser soluble en el propulsor. Son agentes
representativos los ésteres o ésteres parciales de ácidos grasos que
contienen de 6 a 22 átomos de carbono tales como los ácidos
caproico, octanoico, láurico, palmítico, esteárico, linoleico,
linolénico, olestérico y oleico con un alcohol polihidroxílico
alifático o su anhídrido cíclico. Pueden emplearse ésteres mixtos,
tales como glicéridos mixtos o naturales. El tensioactivo puede
constituir del 0,1% al 20% en peso de los compuestos,
preferiblemente del 0,25 al 5%. El resto de los compuestos
normalmente está constituido por un propulsor. También puede
incluirse un vehículo cuando se desee, por ejemplo, lecitina para la
administración intranasal. Estas formulaciones de aerosol pueden
ponerse en propulsores presurizados aceptables tales como
diclorodifluorometano, propano o nitrógeno. También pueden
formularse como agentes farmacéuticos para preparaciones no
presurizadas tales como en un nebulizador o un atomizador. Estas
formulaciones de pulverización pueden usarse para pulverizar las
mucosas.
Debe entenderse que, aparte de las dosis
diarias, los compuestos pueden administrarse por medio de otros
programas. Por ejemplo, la presente invención también contempla la
inyección de depósito, en la que en el cuerpo, tal como en los
músculos, se inyecta una forma de acción a largo plazo del compuesto
activo. Desde aquí el compuesto activo entra lentamente en el resto
del cuerpo, de forma que una inyección puede durar de 1 a 4 semanas
o incluso múltiples meses. Otra forma de administración de
dosificaciones se refiere a las píldoras de "una vez por
semana" en las que el ingrediente se libera lentamente durante un
período de una semana, y los parches de liberación lenta, por
ejemplo, un CDS (sistema de liberación continua) o parches
transdérmicos de una vez al día.
Debe quedar claro que los compuestos y las
composiciones descritas en este documento son útiles para tratar a
cualquier paciente que lo necesite. Como se usa en este documento,
el término "paciente" no se restringe a los seres humanos,
sino que también incluye otros mamíferos, por ejemplo, animales
domésticos que también pueden padecer cualquier forma de una
enfermedad o trastorno mental descrito en este documento.
Los segundos compuestos de la invención pueden
agruparse adicionalmente de acuerdo con su perfil farmacológico que
se resume en la Tabla 6.
La presente invención se describe a continuación
con más detalle por medio de las siguientes realizaciones. Los
compuestos que pertenecen a diferentes perfiles farmacológicos
pueden agruparse adicionalmente de acuerdo con su acción en la
misma vía o sistema como se indica a continuación.
Los trastornos mentales que pueden tratarse
usando compuestos que tienen una alta afinidad selectiva por el
receptor 5-HT2A y D4, por ejemplo pipamperona, en
una terapia combinada con un compuesto inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina (SNDRI) se
eligen entre el grupo de enfermedades o trastornos consistentes en
trastornos del estado de ánimo y trastornos de ansiedad.
De esta manera, la presente invención se refiere
al uso de pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma para la preparación de un medicamento para tratar la
desregulación emocional subyacente de una enfermedad o trastorno
mental no cognitivo seleccionado entre el grupo de enfermedades y
trastornos consistes en trastornos del estado de ánimo y trastornos
de ansiedad, caracterizado por que se administra pipamperona o
dicha sal farmacéuticamente aceptable de forma simultánea, por
separado o antes de la administración de un compuesto inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina
(SNDRI) para aumentar el efecto terapéutico o para proporcionar un
inicio más rápido del efecto terapéutico de dicho compuesto
inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, noradrenalina
y dopamina (SNDRI), caracterizado además por que la pipamperona se
va a administrar a un paciente en una dosis diaria que varía entre 5
y 15 mg del ingrediente activo.
De acuerdo con una realización preferida, la
invención se refiere a los usos descritos anteriormente donde dicho
compuesto inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina,
noradrenalina y dopamina (SNDRI) se selecciona entre el grupo
consistente en NS 2330; McN 5652; DOV 216.303 y DOV 21.947; más
preferiblemente NS 2330 o DOV 216.303; o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende (a) pipamperona y (b) un
compuesto inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina,
noradrenalina y dopamina (SNDRI), preferiblemente seleccionado
entre el grupo consistente en: NS 2330; McN 5652; DOV 216.303 y DOV
21.947, más preferiblemente NS 2330 o DOV 216.303, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, como una preparación
combinada para uso simultáneo, separado o secuencial para tratar la
desregulación emocional subyacente de la enfermedad o trastorno
mental que se elige entre el grupo consistente en trastornos del
estado de ánimo y trastornos de ansiedad.
Los trastornos mentales que pueden tratarse
usando compuestos que tienen una alta afinidad selectiva por el
receptor 5-HT2A y D4, por ejemplo pipamperona, en
una terapia combinada con un compuesto inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI) se eligen entre el
grupo de enfermedades o trastornos consistentes en trastornos del
estado de ánimo y trastornos de ansiedad.
De esta manera, la presente invención se refiere
al uso de pipamperona o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma para la preparación de un medicamento para tratar la
desregulación emocional subyacente de una enfermedad o trastorno
mental no cognitivo seleccionado entre el grupo de enfermedades y
trastornos consistentes en trastornos del estado de ánimo y
trastornos de ansiedad, caracterizado por que la pipamperona o dicha
sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra de forma
simultánea, por separado o antes de la administración de un
compuesto inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y
noradrenalina (SNRI) para aumentar el efecto terapéutico o para
proporcionar un inicio más rápido del efecto terapéutico de dicho
compuesto inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y
noradrenalina (SNRI), caracterizado además por que la pipamperona
se va a administrar a un paciente en una dosis diaria que varía
entre 5 y 15 mg del ingrediente activo.
De acuerdo con una realización preferida, la
invención se refiere a los usos descritos anteriormente, donde
dicho compuesto inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
y noradrenalina (SNRI) se selecciona entre el grupo consistente en
venlafaxina, tomoxetina, tandamina, talsupram, talopram, nefazodona,
milnacipran, LY 113.821, duloxetina, desvenlafaxina y amoxapina, o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Incluso más
preferiblemente, dicho compuesto inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI) se elige del grupo
consistente en venlafaxina, tomoxetina, milnacipran, duloxetina y
desvenlafaxina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos. Más preferiblemente, dicho compuesto inhibidor selectivo de
la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI) es venlafaxina y
se va a administrar en una dosis diaria que varía entre 75 y 300 mg
del ingrediente activo. Más preferiblemente, dicho inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI) es
tomoxetina y se va a administrar en una dosis diaria que varía entre
0,475 y 3,8 mg/kg del ingrediente activo. Más preferiblemente,
dicho compuesto inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
y noradrenalina (SNRI) es milnacipran y se va a administrar en una
dosis diaria que varía entre 50 y 200 mg del ingrediente activo.
Más preferiblemente, dicho compuesto inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI) es duloxetina y se
va a administrar en una dosis diaria que varía entre 40 y 60 mg del
ingrediente activo.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende (a) pipamperona y (b) un
compuesto inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y
noradrenalina (SNRI), preferiblemente seleccionado entre el grupo
consistente en venlafaxina, tomoxetina, tandamina, talsupram,
talopram, nefazodona, milnacipran, LY 113.821, duloxetina,
desvenlafaxina y amoxapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos, como una preparación combinada para uso simultáneo,
secuencial o separado para tratar la desregulación emocional
subyacente de la enfermedad o trastorno mental que se elige entre el
grupo consistente en trastornos del estado de ánimo y trastornos de
ansiedad.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente donde la
pipamperona se proporciona en una dosis unitaria comprendida entre 5
y 15 mg del ingrediente activo y donde dicho compuesto inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI) es
venlafaxina, preferiblemente proporcionada en una dosis unitaria
comprendida entre 75 y 300 mg del ingrediente activo.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente donde la
pipamperona se proporciona en una dosis unitaria comprendida entre 5
y 15 mg del ingrediente activo y donde dicho compuesto inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI) es
tomoxetina, preferiblemente proporcionada en una dosis unitaria
comprendida entre 75 y 300 mg del ingrediente activo.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente donde la
pipamperona se proporciona en una dosis unitaria comprendida entre 5
y 15 mg del ingrediente activo y donde dicho compuesto inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI) es
milnacipran, preferiblemente proporcionado en una dosis unitaria
comprendida entre 50 y 200 mg del ingrediente activo.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente donde la
pipamperona se proporciona en una dosis unitaria comprendida entre 5
y 15 mg del ingrediente activo y donde dicho compuesto inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI) es
duloxetina, preferiblemente proporcionada en una dosis unitaria
comprendida entre 40 y 60 mg del ingrediente activo.
Los trastornos mentales que pueden tratarse
usando compuestos que tienen una alta afinidad selectiva por el
receptor 5-HT2A y D4, por ejemplo pipamperona, en
una terapia combinada con un compuesto inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina (SSRI), se eligen entre el grupo de
enfermedades o trastornos consistentes en trastornos del estado de
ánimo y trastornos de ansiedad.
De esta manera, la presente invención se refiere
al uso de pipamperona o una sal farmacéuticamente de la misma para
la preparación de un medicamento para tratar la desregulación
emocional subyacente de una enfermedad o trastorno mental no
cognitivo seleccionado entre el grupo de enfermedades y trastornos
consistentes en trastornos del estado de ánimo y trastornos de
ansiedad, caracterizado por que la pipamperona o dicha sal
farmacéuticamente aceptable de la misma se administra de forma
simultánea, separada o previa a la administración de un compuesto
inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) para
aumentar el efecto terapéutico o para proporcionar un inicio más
rápido del efecto terapéutico de dicho compuesto inhibidor selectivo
de la recaptación de serotonina (SSRI), caracterizado
adicionalmente por que la pipamperona se va a administrar a un
paciente en una dosis diaria que varía entre 5 y 15 mg del
ingrediente activo.
De acuerdo con una realización preferida, la
invención se refiere a los usos descritos anteriormente, donde
dicho compuesto inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
(SSRI) se selecciona entre el grupo consistente en YM 992,
VPI-013 (también conocido como
OPC-14523), sertralina, paroxetina, LY 214.281, LU
AA 21-004, Lu 35-138, litoxetina,
ifoxetina, fluvoxamina (formulación de liberación controlada),
fluvoxamina, fluoxetina, femoxetina, escitalopram,
EMD-68843, cianodotepina, citalopram, venlafaxina,
milnacipran, duloxetina, cericlamina y ademetionina
(preferiblemente s-adenosilmetionina) o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos. Incluso más
preferiblemente, dicho compuesto inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina (SSRI) se elige entre el grupo
consistente en litoxetina, fluvoxamina (formulación de liberación
controlada) y escitalopram, o una sal farmacéuticamente aceptable
de los mismos.
Más preferiblemente, dicho compuesto inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) es fluvoxamina
(formulación de liberación controlada) y se va a administrar en una
dosis diaria que varía entre 100 y 300 mg del ingrediente activo.
Más preferiblemente, dicho compuesto inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina (SSRI) es escitalopram y se va a
administrar en una dosis diaria que varía entre 10 y 20 mg del
ingrediente activo. Más preferiblemente, dicho compuesto inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) es citalopram y se
va a administrar en una dosis diaria que varía entre 10 y 40 mg del
ingrediente activo.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende (a) pipamperona y (b) un
compuesto inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
(SSRI) preferiblemente seleccionado entre el grupo consistente en
YM 992, VPI-013 (también conocido como
OPC-14523), sertralina, paroxetina, LY 214.281, LU
AA 21-004, Lu 35-138, litoxetina,
ifoxetina, fluvoxamina (formulación de liberación controlada),
fluvoxamina, fluoxetina, femoxetina, escitalopram,
EMD-68843, cianodotepina, citalopram, venlafaxina,
milnacipran, duloxetina, cericlamina y ademetionina
(preferiblemente s-adenosilmetionina) o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, como una preparación
combinada para uso simultáneo, separado o secuencial para tratar la
desregulación emocional subyacente de una enfermedad o trastorno
mental que se elige entre el grupo consistente en trastornos del
estado de ánimo y trastornos de ansiedad.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente, donde la
pipamperona se proporciona en una dosis unitaria comprendida entre
5 y 15 mg del ingrediente activo y donde dicho compuesto inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) es fluvoxamina
(formulación de liberación controlada), preferiblemente
proporcionada en una dosis unitaria comprendida entre 100 y 300 mg
del ingrediente activo.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente, donde la
pipamperona se proporciona en una dosis unitaria comprendida entre
5 y 15 mg del ingrediente activo y donde dicho compuesto inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) es escitalopram,
preferiblemente proporcionado en una dosis unitaria comprendida
entre 10 y 20 mg del ingrediente activo.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente, donde la
pipamperona se proporciona en una dosis unitaria comprendida entre
5 y 15 mg del ingrediente activo y donde dicho compuesto inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) es citalopram,
preferiblemente proporcionado en una dosis unitaria comprendida
entre 10 y 40 mg del ingrediente activo.
El citalopram o bromhidrato de citalopram es un
inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
(5-hidroxitriptamina/5-HT) (SSRI) y
es el nombre convencional dado al compuesto de la fórmula:
bromhidrato de
(RS)-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(p-fluorofenil)-5-ftalancarbonitrilo.
De acuerdo con una realización, una dosis diaria de ingrediente
activo de SSRI, preferiblemente citalopram, varía entre 10 y 40 mg
al día. Preferiblemente, se administran dosis diarias de ingrediente
activo que varían entre 20 y 30 mg al día. Más preferiblemente, se
administra una dosis diaria de 10, 15, 20, 25, 30, 35 ó 40 mg al
día.
La fluvoxamina o el maleato de fluvoxamina
(luvox, fevarin) es un inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina (5-HT) (SSRI) que pertenece a una nueva
serie química, los éteres de 2-aminoetil oxima de
aralquilcetonas. Químicamente no está relacionado con otros SSRI y
clomipramina. Se denomina químicamente maleato de
5-metoxi-4'-(trifluorometil)valerofenona
(E)-O-(2-aminoetil)oxima
(1:1).
De acuerdo con una realización, una dosis diaria
de ingrediente activo de fluvoxamina en un modo de liberación
controlada varía entre 100 y 300 mg al día. Preferiblemente, se
administran dosis diarias de ingrediente activo que varían entre
150 y 200 mg al día en un modo de liberación controlada. Más
preferiblemente, se administra una dosis diaria de 100, 150, 200,
250, 300 mg al día por liberación controlada.
La invención, habiéndose descrito de forma
general, se entenderá más fácilmente haciendo referencia a las
siguientes tablas y ejemplos.
- Tabla 1:
- En la Tabla 1 se proporcionan los valores de pKi de compuestos de ensayo para cada uno de los siguientes receptores: receptores de dopamina, receptores 5-HT, receptores adrenérgicos y el receptor de histamina 1.
- Tabla 2:
- Preparación de un ensayo clínico que comprende grupos de tratamiento.
- Tabla 3:
- Visión general de un ensayo clínico controlado con placebo, con ingrediente activo y por período en un tratamiento previo con pipamperona-citalopram en un trastorno depresivo mayor.
- Tabla 4:
- Procesos POC para el trastorno depresivo mayor.
- Tabla 5:
- Resumen de enfermedades y trastornos en relación con psicotrópicos conocidos.
- Tabla 6:
- Visión general de agrupamiento farmacológico, indicando la numeración de perfil farmacológico (columna 2), el perfil farmacológico (columna 3), la indicación o indicaciones principales (columna 4), el nombre del compuesto (columna 4), el intervalo de dosificación (columna 5) y la compañía que produce o vende dicho compuesto (columna 6). Se prefieren compuestos indicados con un sombreado.
- Figura 1:
- Tratamiento aditivo con pipamperona después del tratamiento con citalopram.
- Figura 2:
- Cambio de HDRS-17 desde el punto inicial: tratamiento combinado con pipamperona como adición a citalopram frente a SNRI (duloxetina) en la depresión mayor.
- Figura 3:
- Porcentajes de remisión (HDRS-17 \leq 7): tratamiento combinado de pipamperona como adición a citalopram frente a SNRI (venlafaxina) frente a SSRI frente a placebo en la depresión mayor.
- Figura 4:
- Tratamiento previo durante 1-5 días con pipamperona seguido del tratamiento combinado con pipamperona y citalopram.
- Figura 5:
- Cambio de HDRS-17 desde el punto inicial: tratamiento combinado de pipamperona-citalopram con un tratamiento previo de 4 días con pipamperona frente a SNRI (duloxetina) en la depresión mayor.
- Figura 6:
- Porcentajes de remisión (HDRS-17 \leq 7): combinación de pipamperona-citalopram con un tratamiento previo de 4 días con pipamperona frente a SNRI (venlafaxina) en la depresión mayor.
- Figura 7:
- Tratamiento previo durante 6-8 días con pipamperona seguido de tratamiento combinado de pipamperona y citalopram.
- Figura 8:
- Cambio de HDRS-17 desde el punto inicial: tratamiento combinado de pipamperona-citalopram con un tratamiento previo de 7 días con pipamperona frente a SNRI (duloxetina) en la depresión mayor.
- Figura 9:
- Tratamiento previo y aditivo con pipamperona en MDD.
- Figura 10:
- Cambio en HDRS-17 desde el punto inicial: tratamiento previo y aditivo con pipamperona y citalopram en comparación con el SNRI duloxetina en la depresión mayor.
- Figura 11:
- Porcentajes de remisión (HDRS-17 \leq 7): tratamiento previo y aditivo con pipamperona y citalopram en comparación con el SNRI venlafaxina en la depresión mayor.
- Figura 12:
- Puntuación total de Y-BOCS: tratamiento previo y aditivo con pipamperona y citalopram en comparación con el SSRI fluvoxamina en OCD.
- Figura 13:
- Puntuación de obsesión de Y-BOCS: tratamiento previo y aditivo con pipamperona y citalopram en comparación con el SSRI fluvoxamina en OCD.
- Figura 14:
- Puntuación de compulsión de Y-BOCS: tratamiento previo y aditivo con pipamperona y citalopram en comparación con el SSRI fluvoxamina en OCD.
- Figura 15:
- Puntuación de gravedad de CGI: tratamiento previo y aditivo con pipamperona y citalopram en comparación con el SSRI en trastorno de pánico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
En la Tabla 1, se proporcionan los valores de
pKi de los compuestos de ensayo para cada uno de los receptores de
dopamina, receptores 5HT, receptores adrenérgicos y el receptor de
histamina1. La afinidad de los compuestos de ensayo por los
receptores respectivos se ha evaluado de acuerdo con procedimientos
convencionales conocidos en la técnica.
La indicación "0" significa que no se ha
medido afinidad entre el compuesto de ensayo y el receptor.
Las columnas que presentan los valores de pKi
para el receptor D4 y 5-HT2A se rellenan con gris
oscuro. Los valores de pKi entre 8 y 9 y mayores que 9 se
representan por recuadros de color gris claro.
La Tabla 2 representa la preparación de un
ensayo clínico que comprende grupos de tratamiento:
- \quad
- El grupo Pic-Activo/Día 0 representa el grupo que recibe 10 mg de citalopram, dos veces al día, desde el primer día (Día 0) de tratamiento activo en el ensayo clínico. Este régimen de administración también se indica como monoterapia.
- \quad
- El grupo Pip-Activo/Día 0 representa el grupo que recibe una combinación de 4 mg de pipamperona y 10 mg de citalopram, dos veces al día, empezando el primer día (Día 0) del tratamiento activo en el ensayo clínico. Este régimen de administración también se indica como terapia combinada sin tratamiento previo.
- \quad
- El grupo Pip-Activo/Día 4 representa el grupo que recibe 4 mg de pipamperona, dos veces al día, empezando el primer día (Día 0) de tratamiento activo en el ensayo clínico, seguido de una combinación de 4 mg pipamperona y 10 mg de citalopram, dos veces al día, empezando el quinto día (Día 4) de tratamiento activo en el ensayo clínico. Este régimen de administración también se indica como terapia previa empezando la terapia combinada después de 4 días de tratamiento activo.
- \quad
- El grupo Pip-Activo/Día 7 representa el grupo que recibe 4 mg de pipamperona, dos veces al día, empezando el primer día (Día 0) de tratamiento activo en el ensayo clínico, seguido de una combinación de 4 mg de pipamperona y 10 mg de citalopram, dos veces al día, empezando el octavo día (Día 7) de tratamiento activo en el ensayo clínico. Este régimen de administración también se indica como terapia previa con terapia combinada que empieza después de 7 días de tratamiento activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los sujetos también se someten a una
terapia intermedia (run-in) con placebo (PLC), que
se administra durante un período de aproximadamente 7 días antes de
que empiece el tratamiento activo.
Durante las visitas diarias (D), semanales (W) o
mensuales (M), se miden varios parámetros. Por NECT debe
entenderse: ensayo clínico E neuronal = desarrollo de experto de
Vesalius para este ensayo que incluye la medición de abajo a arriba
de:
- -
- Criterios de inclusión y de exclusión
- -
- Evaluación del estado funcional
- -
- Historia médica
- -
- Signos y síntomas antes del tratamiento
- -
- Reglas del DSM-IV para el diagnóstico y eficacia
- -
- HDRS-28 (Escala de Evaluación de Depresión de Hamilton-28 puntos)
- -
- Utilización de recursos médicos
- -
- Medicación concomitante y previa al ensayo
- -
- Administración de fármacos
- -
- Acontecimientos adversos (graves)
- -
- Admisión en la fase de tratamiento aguda y de extensión
- -
- Curso correcto del ensayo
\vskip1.000000\baselineskip
La pipamperona
(1'-[3-(p-fluorobenzoil)propil]-[1,4'-bipiperidina]-4'-carboxamida),
el ingrediente activo de Dipiperon (Janssen-Cilag
B. V), administrada a pacientes en una dosis que varía entre 8 y 12
mg, por sus propiedades farmacológicas específicas, se ha
considerado un reforzante del efecto antidepresivo del inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina citalopram.
Preferiblemente, la pipamperona se administra diariamente al menos
4-5 días antes de administrar dicho antidepresivo.
El mecanismo de refuerzo de la pipamperona tiene relación con (i)
la afinidad selectiva por el receptor de dopamina-4
(D4) con un valor de pKi igual o mayor que 8 hacia el receptor D4 y
menor que 8 hacia otros receptores de dopamina, y (ii) la afinidad
selectiva por el receptor 5-HT2A con un valor de
pKi igual o mayor que 8 hacia el receptor 5-HT2A y
menor que 8 hacia otros receptores 5HT. Este estudio
semi-naturalístico de etiqueta descubierta
investigaba la eficacia y tolerancia de la combinación de
pipamperona-citalopramina en el tratamiento de
pacientes con depresión mayor.
\vskip1.000000\baselineskip
- Diseño:
- Semi-naturalístico, es decir, inclusión de todos los pacientes "naturales" como paciente externos pero sin el uso concomitante de fármacos que mejoren el estado de ánimo, etiqueta descubierta
- Control:
- No
- Fase:
- Fase IIa-Prueba de Concepto preliminar
- Localización:
- Bélgica-Centro de Investigación ANIMA, Alken
- Criterios de valoración:
- Puntuaciones de escala de valoración, escala de clasificación de depresión de Hamilton de 17 puntos, reducción, respuesta, remisión
- Medicación:
- Exclusión de estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos (típicos y atípicos) y otros antidepresivos
\vskip1.000000\baselineskip
Características: los pacientes tenían un
trastorno depresivo mayor de acuerdo con el criterio del
DSM-IV, con o sin un curso crónico y un estado
refractario al tratamiento hacia otro SSRI y después citalopram.
\newpage
PIP CIT^{1} aditivo: citalopram desde el día
menos 60-20-pipamperona desde el día
0.
PIP-CIT^{1} previo
1-5: pipamperona desde el día
0-cital desde el día 1-5
PIP-CIT^{1} previo
6-8: pipamperona desde el día
0-citalopram desde el día 6-8.
Notablemente, los resultados obtenidos son muy
significativos ya que la variabilidad de cada grupo se distribuye
uniformemente alrededor de la media.
La Figura 1 representa esquemáticamente el
tratamiento "aditivo" con pipamperona a 8-12
(media 9) mg (bid) después del tratamiento con citalopram a
10-20 (media 30) mg (bid) durante
20-60 (media 33) días (PIPCIT ADITIVO) con
HDRS-17. La puntuación total es 29 en el punto
inicial en MDD en comparación con la eficacia convencional de los
antidepresivos en ensayos clínicos de acuerdo con Khan et al.
(2000), en "Symptom Reduction and Suicide Risk in Patients
Treated With Placebo in Antidepressant Clinical Trials" (Arch. of
General Psychiatry, Vol. 57, April 2000).
La Figura 2 representa esquemáticamente el
cambio de HDRS-17 desde el punto inicial en la
combinación de pipamperona como "adición" a citalopram frente
a SNRI (duloxetina) en la depresión mayor. Tratamiento con
pipamperona a 8-12 (media 9) mg/día durante
20-60 (media 33) días después del tratamiento con
SSRI (n = 5). El tratamiento con SNRI (duloxetina) fue de
40-120 mg/día (n = 152) de acuerdo con Goldstein
et al., (Clin. Psychiatry, en prensa).
La Figura 3 representa esquemáticamente los
porcentajes de remisión (HDRS-17 \leq 7) con la
combinación de pipamperona como "adición" a citalopram frente
a SNRI (venlafaxina) frente a SSRI frente a placebo en la depresión
mayor. Tratamiento con pipamperona a 8-12 (media 9)
mg/día durante 20-60 (media 33) días después del
tratamiento con SSRI (n = 5). El tratamiento con el SNRI venlafaxina
está de acuerdo con un meta-análisis de Thase et
al. (Br. J. Psychiatry (2001) 178: 234-241). El
tratamiento con SSRI está de acuerdo con un
meta-análisis de Thase et al. (Br. J.
Psychiatry (2001) 178: 234-241). El tratamiento con
placebo está de acuerdo con un meta-análisis de
Thase et al. (Br. J. Psychiatry (2001) 178:
234-241).
La Figura 4 representa esquemáticamente el
tratamiento "previo" durante 1-5 (media 4) días
con pipamperona a 8-12 (media 10) mg (bid), seguido
del tratamiento combinado de pipamperona y citalopram a
20-50 (media 26) mg/día (bid) (PIPCIT FG
1-5) en MDD (HDRS-17 a BL = 23) en
comparación con la eficacia convencional de antidepresivos en
ensayos clínicos de acuerdo con Khan et al. (2000), en
"Symptom Reduction and Suicide Risk in Patients Treated With
Placebo in Antidepressant Clinical Trials" (Arch. of General
Psychiatry, Vol. 57, April 2000).
La Figura 5 representa esquemáticamente el
cambio de HDRS-17 desde el punto inicial en el
tratamiento combinado de pipamperona - citalopram con un
tratamiento "previo" de 4 días con pipamperona (10 mg/día)
frente a SNRI (duloxetina) en la depresión mayor. Tratamiento con
la combinación pipamperona -citalopram con pipamperona a
8-12 (media 10) mg/día (bid) 1-5
(media 4) días antes del tratamiento con SSRI (n = 15). El
tratamiento con SNRI (duloxetina) fue de 40-120
mg/día (n = 152) de acuerdo con Goldstein et al., (Clin.
Psychiatry, en prensa).
La Figura 6 representa esquemáticamente los
porcentajes de remisión (HDRS-17 \leq 7) con la
combinación de pipamperona con un tratamiento "previo" de 4
días con pipamperona (10 mg/día) frente a SNRI (venlafaxina) en la
depresión mayor. El tratamiento con la combinación
pipamperona-citalopram era con pipamperona a
8-12 (media 10) mg/día durante 1-5
(media 4) días antes del tratamiento con el SSRI (n = 5). El
tratamiento con el SNRI venlafaxina está de acuerdo con un
meta-análisis de Thase et al. (Br. J.
Psychiatry) (2001) 178: 234-241). El tratamiento
con SSRI está de acuerdo con un meta-análisis de
Thase et al. (Br. J. Psychiatry (2001) 178:
234-241). El tratamiento con placebo está de acuerdo
con un meta-análisis de Thase et al. (Br. J.
Psychiatry (2001) 178: 234-241).
La Figura 7 representa esquemáticamente el
tratamiento "previo" durante 6-8 (media 7) días
con pipamperona a 8-12 (media 11) mg/día (bid),
seguido del tratamiento combinado de pipamperona y citalopram a
20-40 (media 30) mg/día (bid) (PIPCIT FG
6-8) en MDD (HDRS-17 a BL = 28) en
comparación con la eficacia convencional de antidepresivos en
ensayos clínicos de acuerdo con Khan et al. (2000), en
"Symptom Reduction and Suicide Risk in Patients Treated With
Placebo in Antidepressant Clinical Trials" (Arch. of General
Psychiatry, Vol. 57, April 2000).
La Figura 8 representa esquemáticamente el
cambio de HDRS-17 desde el punto inicial en el
tratamiento combinado con pipamperona-citalopram
con un tratamiento "previo" de 7 días con pipamperona (11
mg/día) frente a SNRI (duloxetina) en la depresión mayor.
Tratamiento con la combinación
pipamperona-citalopram con pipamperona a
8-12 (media 11) mg/día (bid) 6-8
(media 7) días antes del tratamiento con SSRI (n = 3). El
tratamiento con SNRI (duloxetina) fue de 40-120
mg/día (n = 152) de acuerdo con Goldstein et al., (Clin.
Psychiatry, en prensa).
La Figura 9 representa esquemáticamente una
comparación entre tratamientos "previos" y "aditivos" con
pipamperona (8-12 mg/día; bid) y citalopram
(20-40 mg/día; bid) en MDD en comparación con la
eficacia convencional de antidepresivos en ensayos clínicos de
acuerdo con Khan et al. (2000), en "Symptom Reduction and
Suicide Risk in Patients Treated With Placebo in Antidepressant
Clinical Trials" (Arch. of General Psychiatry, Vol. 57, April
2000).
La Figura 10 representa esquemáticamente una
comparación entre tratamientos "previos" y "aditivos". En
particular, se representa el cambio de HDRS-17
desde el punto inicial entre el tratamiento "previo" y
"aditivo" con pipamperona (8-12 mg/día; bid) y
citalopram (20-40 mg/día; bid) en comparación con el
SNRI duloxetina en la depresión mayor. Tratamiento con la
combinación de pipamperona como "adición" a citalopram, con
pipamperona a 8-12 mg/día (media 9 mg/día)
20-60 (media 33) días después del tratamiento con el
SSRI (n = 5). Tratamiento con la combinación
pipamperona-citalopram, con pipamperona a
8-12 mg/día (media 11 mg/día; bid)
6-8 días (media 7 días) antes del tratamiento con
el SSRI (n = 15). Tratamiento con la combinación
pipamperona-citalopram, con pipamperona a
8-12 mg/día (media 10 mg/día; bid)
1-5 días (media 4 días) antes del tratamiento con el
SSRI (n = 15). El tratamiento con el SNRI (duloxetina) fue de
40-120 mg/día (n = 152) de acuerdo con Goldstein
et al., (Clin. Psychiatry, en prensa).
La Figura 11 representa esquemáticamente los
porcentajes de remisión (HDRS-17 \leq 7) en una
comparación entre tratamiento "previo" y "aditivo" con
pipamperona (8-12 mg/día; bid) y citalopram
(20-40 mg/día; bid) en comparación con el SNRI
venlafaxina en la depresión mayor. El tratamiento con la combinación
pipamperona-citalopram fue con pipamperona a
8-12 (media 10) mg/día durante 1-5
(media 4) días antes del tratamiento con el SSRI (n = 15). El
tratamiento con el SNRI venlafaxina está de acuerdo con un
meta-análisis de Thase et al. (Br. J.
Psychiatry (2001) 178: 234-241). Tratamiento con
pipamperona como "adición" a citalopram, con pipamperona a
8-12 (media 9) mg/día durante 20-60
(media 33) días después del tratamiento con SSRI (n = 5).
El análisis por intención de tratar / última
observación realizada demostró una alta eficacia terapéutica de
acuerdo con la HDRS de 17 puntos en todos los grupos de tratamiento.
Esto era especialmente cierto para el grupo "aditivo"
probablemente debido al mayor tratamiento con un antidepresivo
activo (+33 días). El fuerte efecto terapéutico observado en el
grupo de "PIP-CIT 1-5" presente
para una dosificación media de pipamperona de 10 mg al día y
administrada los cuatro primeros días de tratamiento sin un
antidepresivo activo, indica el efecto de refuerzo de la
pipamperona sobre el SSRI citalopram a una dosis extremadamente baja
y por lo tanto poco convencional. Solamente 1 paciente interrumpió
el tratamiento debido a que perdió el seguimiento.
No se midieron parámetros de laboratorio, ECG,
pesos corporales ni signos vitales ya que éste era un estudio
naturalístico.
Eficacia: la combinación previa de 4 días
de pipamperona a 8-12
mg/día-citalopram a 20-40 mg/día es
comparable a la combinación aditiva de
pipamperona-citalopram.
Eficacia: la combinación previa de 4 días
de pipamperona a 8-12
mg/día-citalopram a 20-40 mg/día es
mayor que la combinación previa de 7 días de pipamperona a
8-12 mg/día-citalopram a
20-40 mg/día.
Eficacia: la combinación de pipamperona a
8-12 mg/día-citalopram a
20-40 mg/día es mayor que en los SSRI
antidepresivos conocidos en la técnica.
Tolerancia: el tratamiento previo de 4
días es comparable a la combinación previa de 7 días y es comparable
a la combinación aditiva de
pipamperona-citalopram.
Tolerancia: no se interrumpió ningún
tratamiento debido a acontecimientos adversos.
Se indica el efecto de refuerzo de la
pipamperona a una dosis extremadamente baja no convencional sobre un
SSRI, ya que la eficacia de la combinación "aditiva" y
"previa de 4 días" de "pipamperona a 8 -12
mg/día-citalopram a 20-40 mg/día"
en este estudio es dos veces mayor que la que se conoce en la
técnica en el tratamiento de pacientes con depresión mayor.
La combinación de
pipamperona-citalopram generalmente se tolera bien
en pacientes con depresión, es decir, al menos no se produjeron
acontecimientos adversos añadidos específicos al añadir pipamperona
a las dosis usadas en el estudio.
La pipamperona
(1'-[3-(p-Fluorobenzoil)propil]-[1,4'-bipiperidina]-4'-carboxamida),
el ingrediente activo de Dipiperon (Janssen-Cilag
B.V), administrada a un paciente en un dosis que varía entre 8 y 12
mg, por medio de sus propiedades farmacológicas específicas, se
considera un refuerzo del efecto del inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina citalopram para el OCD. Preferiblemente,
la pipamperona se administra diariamente al menos
4-5 días antes de administrar dicho antidepresivo.
El mecanismo de refuerzo de la pipamperona tiene que ver con (i) la
afinidad selectiva por el receptor de dopamina-4
(D4) con un valor de pKi igual o mayor que 8 hacia el receptor D4 y
menor que 8 hacia otros receptores de dopamina, y (ii) la afinidad
selectiva por el receptor 5-HT2A con un valor de
pKi igual o mayor que 8 hacia el receptor 5-HT2A y
menor que 8 hacia otros receptores 5HT. Este estudio
semi-naturalístico de etiqueta descubierta investigó
la eficacia y tolerancia de la combinación de
pipamperona-citalopram en el tratamiento de
pacientes con OCD.
- Diseño:
- Semi-naturalista, es decir, inclusión de todos los pacientes "naturales" como paciente externos pero sin el uso concomitante de fármacos que mejoran el estado de ánimo, etiqueta descubierta
- Control:
- No
- Fase:
- Fase IIa-Prueba de Concepto preliminar
- Localización:
- Bélgica-Centro de Investigación ANIMA, Alken
- Puntos Finales:
- Puntuaciones de escala de evaluación, escala obsesivo compulsiva de Yale Brown, reducción, remisión
- Medicación:
- Exclusión de estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos (típicos y atípicos) y otros antidepresivos.
\vskip1.000000\baselineskip
Características: los pacientes tenían un
trastorno obsesivo-compulsivo de acuerdo con el
criterio del DSM-IV, con o sin un curso crónico y
un estado refractario al tratamiento hacia otro SSRI y después
citalopram.
\newpage
PIP-CIT^{1} ADITIVO:
citalopram desde el DÍA menos
730-60-pipamperona desde el DÍA
0.
\vskip1.000000\baselineskip
PIP-CIT^{1} PREVIO
4-6: pipamperona desde el DÍA
0-citalopram desde el DÍA 4-6.
\vskip1.000000\baselineskip
Notablemente, los resultados obtenidos son muy
significativos ya que la variabilidad en todos los grupos se
distribuye uniformemente alrededor de la media.
La Figura 12 representa esquemáticamente la
puntuación total de Y-BOCS: tratamiento
"previo" y "aditivo" con pipamperona
(8-15 mg/día; bid) y citalopram
(30-80 mg/día; bid) en comparación con el SSRI
fluvoxamina en OCD. Tratamiento con la combinación
pipamperona-citalopram (n = 7). El tratamiento con
fluvoxamina (liberación controlada), media 271 mg/día (n = 253),
está de acuerdo con Hollander et al. (2003).
La Figura 13 representa esquemáticamente la
puntuación total de Y-BOCS: tratamiento
"previo" y "aditivo" con pipamperona
(8-15 mg/día; bid) y citalopram
(30-80 mg/día; bid) en comparación con el SSRI
fluvoxamina en OCD. Tratamiento con la combinación
pipamperona-citalopram (n = 7). El tratamiento con
fluvoxamina (liberación controlada), media 271 mg/día (n = 253),
está de acuerdo con Hollander et al. (2003).
La Figura 14 representa esquemáticamente la
puntuación total de Y-BOCS: tratamiento
"previo" y "aditivo" con pipamperona
(8-16 mg/día; bid) y citalopram
(30-80 mg/día; bid) en comparación con el SSRI
fluvoxamina en OCD. Tratamiento con la combinación
pipamperona-citalopram (n = 7). El tratamiento con
fluvoxamina (liberación controlada), media 271 mg/día (n = 253),
está de acuerdo con Hollander et al. (2003).
El análisis de intención de tratar / última
observación realizada demostró una alta eficacia terapéutica de
acuerdo con la puntuación total de Y-BOCS, y las
puntuaciones de obsesión y compulsión. Esto indica el efecto de
refuerzo de la pipamperona sobre el SSRI citalopram a una dosis
extremadamente baja y por lo tanto poco convencional. Ningún
paciente interrumpió el tratamiento.
Eficacia: la combinación de pipamperona a
8-16 mg/d-citalopram a
30-80 mg/día es más eficaz que los compuestos
conocidos en la técnica para el OCD (Hollander E, Koran LM, Goodman
WK, Greist JH, Ninan PT, et al. A
double-blind, placebo-controlled
study of the efficacy and safety of
controlled-release fluvoxamine in patients with
obsessive-compulsive disorder. Journal of Clinical
Psychiatry 64: 640-647, Jun 2003 Mount Sinai School
of Medicine, New York, New York, USA; Solvay Pharmaceuticals Inc.,
Marietta, Georgia, USA).
Se indica el efecto de refuerzo de la
pipamperona a una dosis extremadamente baja y poco convencional
sobre un SSRI ya que la eficacia de la combinación "aditiva" y
"previa" de "pipamperona a 8-15
mg/d-citalopram a 30-80 mg/día"
en este estudio es dos veces mayor que la conocida en la técnica en
el tratamiento de pacientes con trastorno
obsesivo-compulsivo.
Examen preliminar de un tratamiento
"previo" y "aditivo" con pipamperona y citalopram en
comparación con el SSRI en el trastorno de pánico.
Los resultados se indican en la Figura 15. La
Figura 15 representa esquemáticamente la puntuación de gravedad de
la CGI: tratamiento "previo" y "aditivo" con pipamperona
(8 mg/día; bid) y citalopram (20-40 mg/día; bid) en
comparación con el SSRI en el trastorno de pánico. Tratamiento con
la combinación pipamperona-citalopram (n = 3). El
tratamiento con paroxetina está de acuerdo con el Journal of
Clinical Psychiatry (2004) 65: 405-413. El
tratamiento con sertralina está de acuerdo con el Journal of
Clinical Psychiatry (2004) 65: 405-413.
Notablemente, aunque se ha usado un pequeño
grupo de ensayo (n = 3), la distribución alrededor de la media es
buena. Además, será evidente por la Figura 15 que el efecto del
tratamiento combinado de pipamperona y citalopram es dos veces
superior a los tratamientos convencionales con paroxetina o
sertralina.
Concepto: Combinación del antagonista de
alta selección de 5-HT2A/D4 pipamperona con:
- -
- un compuesto activo hacia el Aminoácido Transmisor, Transmisor Peptidérgico, Transmisor Adenosina, Sistema Endocrino y/o Sistema Enzimático;
\newpage
- -
- una admisión previa durante 4 días de pipamperona;
- -
- una dosis de pipamperona de 12 mg/día
\vskip1.000000\baselineskip
Objetivos: Demostrar que esta terapia
combinada tiene:
- -
- la capacidad de ser un tratamiento convencional para la depresión al tener el valor añadido de reducir la puntuación total de la escala de evaluación de depresión de Hamilton-de 17 puntos (HDRS-17) después de 8 semanas de terapia alcanzado un valor al menos un 20% mayor que el conseguido con los antidepresivos conocidos convencionales, es decir, un 60% frente a un 40%. Esto representa una remisión media añadida de 5 puntos sobre la puntuación total de la HDRS-17 y esto será muy significativo ya que la diferencia media en todos los ensayos clínicos recientes entre el placebo y el tratamiento activo es de 2,5;
- -
- un efecto terapéutico más sostenido que el conseguido con la monoterapia convencional al prevenir significativamente más recaídas durante las 48 semanas posteriores al tratamiento agudo; y/o
- -
- un perfil de seguridad neutro completo, por ejemplo, no hay más acontecimientos adversos en la terapia combinada que en la monoterapia de los compuestos antidepresivos usados en la combinación.
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso: se realizaron las siguientes
etapas diferentes para alcanzar estos objetivos (véanse también las
Tablas 3 y 4):
- (1)
- un estudio naturalístico de etiqueta descubierta (n \geq 20) en una población depresiva con una variabilidad normal de historia médica y psiquiátrica, curso de depresión, terapia previa y concomitante que admite el antidepresivo de la regla de oro citalopram a 20-40 mg/día y una dosis de 8-12 mg/día de pipamperona en un uso previo, simultáneo o aditivo.
- (2)
- un estudio de cuatro grupos aleatorio, controlado con placebo, de 16 semanas de duración, con 36 pacientes por grupo con un trastorno depresivo mayor que admite:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \quad
- Por medio de la inclusión de grupos de control rigurosos (placebo y comparador activo, véanse las Tablas 3 y 4), este ensayo clínico se evalúa como una prueba de concepto del valor añadido de la combinación y el método de tratamiento previo desde la inclusión / exclusión de:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- (3)
- un estudio de prevención de recaídas aleatorio, controlado con ingrediente activo, después del ensayo POC durante otras 36 semanas con tres grupos de 36 pacientes cada uno, que está formado por:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\newpage
\bulletGROSS, J. J.; MUNOZ, R.
F. Emotion regulation and mental health. Clinical Psychology:
Science and Practice, 1995, vol. 2,
151-164 [0004]
\bulletMENNIN, D.S.; HEIMBERG,
R. G.; TURK, C. L.; FRESCO, D. M. Applying an emotion
regulation framework to integrative approaches to generalized
anxiety disorder. Clinical Psychology: Science and Practice,
vol. 9, 85-90 [0004]
\bulletLINEHAN, M. M.
Cognitive-behavioral treatment of borderline
personality disorder. The Guilford Press, 1993 [0004]
\bulletGRATZ, K. L.; ROEMER, L.
Multidimensional as-sessment of emotion regulation
and dysregulation: development, factor structure, and initial
validation of the Difficulties in Emotion Regulation Scale.
Annual meeting of the Association for Advancement of
Be-havior Therapy, November 2001
[0004]
\bulletJournal of Psychopathology and
Behavioral Assess-ment, March 2004, vol.
26 (1 [0004]
\bullet O'MALLEY, K. L.; HARMON, S.; TANG, L.;
TODD, R. D. The rat dopamine D4 receptor: sequence, gene structure,
and demonstration of expression in the cardiovascular system. New
Biol., 1992, vol. 4, 137-46 [0004]
\bulletSVENSSON, T. H.; MATHÉ,
A. A. et al. Monoam-inergic Transmitter
Systems, Biological Psychiatry. John Wiley & Sons, Ltd,
2002, 45-66 [0004]
\bullet D. L. FELDPAUSCH et al. The
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, July
1998, vol. 286 (1), 497-508 [0004]
\bullet X. XIBERAS; J.L.
MARTINOT. The British Journal of Psychiatry,
2001, vol. 179, 503-508 [0005]
\bulletSMITA PATEL et al. The
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
1997, vol. 283 (2), 636-647 [0005]
\bulletKRAMER, M.S. et al. Arch.
Gen. Psychiatry, December 1997, vol. 54 (12), 1080
[0005]
\bullet J. E. LEYSEN.
5-HT2 Receptors. Current Drug Targets - CNS &
Neurological Disorders, 2004, vol. 3,
11-26 [0006]
\bullet D. A. GUTMAN; C. B.
NEMEROFF et al. Neuroendocrinology, Biological
Psychiatry. John Wiley & Sons, Ltd, 2002, vol. 99
[0007]
\bullet E. A. YOUNG. Mineralocorticoid
Receptor Function in Major Depression. Arch Gen Psychiatry,
January 2003, vol. 60, 24-28 [0007]
\bullet S. M. STAHL. Newer
Antidepressants and Mood Stabilizers, Essential Psychopharmacology.
University Press, 15 June 2000, vol. 265 [0008]
\bullet S. M. STAHL. Classical
Antidepressants, Serotonin Selective and Noradrenargic Reuptake
Inhibitors, Essential Psychopharmacology. University Press, 15
June 2000, vol. 233 [0008]
\bullet S. M. STAHL. Essential
Psychopharmacology, Depression and Bipolar Disorders. University
Press, 15 June 2000, vol. 151 [0009]
\bullet S. M. STAHL. Essential
Psychopharmacology, Depression and Bipolar Disorders. University
Press, 15 June 2000, vol. 152 [0009]
\bulletESIRI, M.M. The basis for
behavioural disturbances in dementia. J. Neural. Neurosurg.
Psychiatry, 1996, vol. 61 (2), 127-130.2
[0072]
\bullet Pharmaceutics and Pharmacy Practice.
J.B. Lippincott Company, 1982, 238-250
[0098]
\bullet ASHP Handbook on Injectable
Drugs. 1986, 622-630 [0098]
\bulletKHAN et al. Symptom
Reduction and Suicide Risk in Patients Treated With Placebo in
Antidepressant Clinical Trials. Arch. of General Psychiatry,
April 2000, vol. 57 [0145] [0148] [0153]
\bulletTHASE et al. Br. J.
Psychiatry, 2001, vol. 178, 234-241
[0147] [0147] [0147] [0150] [0150] [0150] [0155]
\bulletKHAN et al. Symptom
Reduction and Suicide Risk in Patients Treated With Placebo in
Antidepressant Clinical Trials. Arch. of General Psychiatry,
April 2001, vol. 57 [0151]
\bulletGOLDSTEIN et al. Clin.
Psychiatry [0154]
\bullet A double-blind,
placebo-controlled study of the efficacy and safety
of controlled-release fluvoxamine in patients with
obsessive-compulsive disorder.
HOL-LANDER E; KORAN LM; GOODMAN
WK; GREIST JH; NINAN PT et al. Journal of
Clinical Psychiatry. Solvay Pharmaceuticals Inc, June 2003,
vol. b4, 640-647 [0178]
\bulletJournal of Clinical Psychiatry,
2004, vol. 65, 405-413 [0181] [0181].
Claims (28)
1. Uso de pipamperona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de un trastorno del estado de
ánimo o un trastorno de ansiedad, donde dicha pipamperona o una sal
farmacéuticamente aceptable se va a administrar a un paciente en una
dosis diaria en el rango entre 5 y 15 mg del ingrediente activo, y
donde un segundo compuesto se va a administrar simultáneamente, por
separado o secuencialmente con respecto a dicha pipamperona para
aumentar el efecto terapéutico de dicho segundo compuesto,
seleccionándose dicho segundo compuesto entre el grupo consistente
en: un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina,
noradrenalina, y dopamina (SNDRI), un inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI) y un inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI).
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
dicha pipamperona se va a administrar diariamente al menos un día
antes de la administración de dicho segundo compuesto.
3. Uso de pipamperona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, donde dicho segundo compuesto es un
compuesto inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina,
noradrenalina y dopamina (SNDRI).
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde
dicho compuesto inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina, noradrenalina y dopamina (SNDRI) se selecciona del grupo
que consiste en NS 2330, McN 5652, DOV 216.303 y DOV 21.947, o una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. Composición farmacéutica que comprende (a)
pipamperona y (b) un compuesto inhibidor selectivo de la recaptación
de serotonina, noradrenalina y dopamina (SNDRI), como una
preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en
el tratamiento de una desregulación emocional subyacente de una
enfermedad o trastorno mental que se selecciona del grupo que
consiste en trastornos del estado de ánimo y trastornos de ansiedad,
donde dicha
pipamperona se va a administrar a un paciente en una dosis diaria comprendida entre 5 y 15 mg del ingrediente activo.
pipamperona se va a administrar a un paciente en una dosis diaria comprendida entre 5 y 15 mg del ingrediente activo.
6. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 5, donde dicho compuesto inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina (SNDRI) se
selecciona del grupo que consiste en NS 2330, McN 5652, DOV 216.303
y DOV 21.947, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Uso de pipamperona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, donde dicho segundo compuesto es un
compuesto inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y
noradrenalina (SNRI).
8. Uso de pipamperona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma de acuerdo con la
reivindicación 7, donde dicho compuesto inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI) se selecciona del
grupo que consiste en venlafaxina, tomoxetina, tandamina, talsupram,
talopram, nefazodona, milnacipran, LY 113.821, duloxetina,
desvenlafaxina y amoxapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos.
9. Uso de pipamperona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma de acuerdo con la
reivindicación 8, donde dicha venlafaxina o un
pro-fármaco o metabolito activo de la misma, o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se va a administrar en
una dosis diaria que varía entre 75 y 300 mg del ingrediente
activo.
10. Uso de pipamperona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma de acuerdo con la
reivindicación 8, donde dicha tomoxetina o un
pro-fármaco o metabolito activo de la misma, o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se va a administrar en
una dosis diaria que varía entre 0,475 y 3,8 mg/kg del ingrediente
activo.
11. Uso de pipamperona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma de acuerdo con la
reivindicación 8, donde dicho milnacipran, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se va a administrar en una
dosis diaria que varía entre 50 y 200 mg del ingrediente
activo.
12. Uso de pipamperona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma de acuerdo con la
reivindicación 8, donde dicha duloxetina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, se va a administrar en una
dosis diaria que varía entre 40 y 60 mg del ingrediente activo.
13. Composición farmacéutica que comprende (a)
pipamperona y (b) un compuesto selectivo inhibidor de la recaptación
de serotonina y noradrenalina (SNRI), como una preparación
combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el
tratamiento una desregulación emocional subyacente de una enfermedad
o trastorno mental que se selecciona del grupo que consiste en
trastornos del estado de ánimo y trastornos de ansiedad, donde dicha
pipamperona se va a administrar a un paciente en una dosis diaria
comprendida entre 5 y 15 mg de ingrediente
activo.
activo.
14. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 13, donde dicho compuesto inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI) se selecciona del
grupo que consiste en venlafaxina, tomoxetina, tandamina,
talsupram, talopram, nefazodona, milnacipran, LY 113.821,
duloxetina, desvenlafaxina y amoxapina, o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
15. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 14, donde dicha venlafaxina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, se proporciona en una
dosis unitaria de entre 75 y 300 mg de ingrediente activo.
16. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 14, donde dicha tomoxetina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, se proporciona en una
dosis unitaria de entre 0,475 y 3,8 mg/kg de ingrediente activo.
17. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 14, donde dicho milnacipram, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona en una dosis
unitaria de entre 50 y 200 mg del ingrediente activo.
18. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 14, donde dicha duloxetina, o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, se proporciona en una
dosis unitaria de entre 40 y 60 mg del ingrediente activo.
19. Uso de pipamperona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, donde dicho segundo compuesto es un
compuesto inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
(SSRI).
20. Uso de pipamperona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma de acuerdo con la
reivindicación 19, donde dicho compuesto inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina (SSRI) se selecciona entre el grupo que
consiste en YM 992, VPI-013
(OPC-14523), sertralina, paroxetina, LIA 214.281, LU
AA 21-004, Lu 35-138, litoxetina,
ifoxetina, fluvoxamina (formulación de liberación controlada),
fluvoxamina, fluoxetina, femoxetina, escitalopram, EMD 68843,
cianodotepina, citalopram, venlafaxina, milnacipran, duloxetina,
cericlamina y ademetionina (preferiblemente
S-adenosilmetionina) o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
21. Uso de pipamperona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma de acuerdo con la
reivindicación 20, donde dicho compuesto inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina (SSRI) es uvoxamina (formulación de
liberación controlada), o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, y se va a administrar en una dosis diaria de entre 100 y 300
mg del ingrediente activo.
22. Uso de pipamperona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma de acuerdo con la
reivindicación 20, donde dicho compuesto inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina (SSRI) es escitalopram y se va a
administrar en una dosis diaria de entre 10 y 20 mg del ingrediente
activo.
23. Uso de pipamperona o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma de acuerdo con la
reivindicación 20, donde dicho compuesto inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina (SSRI) es citalopram y se va a
administrar en una dosis diaria de entre 10 y 40 mg del ingrediente
activo.
24. Composición farmacéutica que comprende (a)
pipamperona y (b) un compuesto inhibidor selectivo de la recaptación
de serotonina (SSRI), como una preparación combinada para uso
simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una
desregulación emocional subyacente de una enfermedad o trastorno
mental que se selecciona del grupo que consiste en trastornos del
estado de ánimo y trastornos de ansiedad, donde dicha pipamperona se
va a administrar a un paciente en una dosis diaria entre 5 y 15 mg
del ingrediente activo.
25. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 24, donde dicho compuesto inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina (SSRI) se selecciona del grupo que
consiste en YM 992, VPI-013 (también conocido como
OPC-14523), sertralina, paroxetina, LY 214.281, LU
AA 21-004, Lu 35-138, litoxetina,
ifoxetina, fluvoxamina (formulación de liberación controlada),
fluvoxamina, fluoxetina, femoxetina, escitalopram, EMD 68843,
cianodotepina, citalopram, venlafaxina, milnacipran, duloxetina,
cericlamina y ademetionina (preferiblemente
S-adenosilmetionina) o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
26. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 25, donde dicha fluvoxamina (formulación de
liberación controlada) o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, se presenta en una dosis unitaria comprendida entre 100 y
300 mg de ingrediente activo.
27. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 25, donde dicho escitalopram, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona en una dosis
unitaria de entre 10 y 20 mg del ingrediente activo.
28. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 25, donde dicho citalopram, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona en una dosis
unitaria de entre 10 y 40 mg de ingrediente activo.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03447279 | 2003-12-02 | ||
| EP03447279A EP1547650A1 (en) | 2003-12-02 | 2003-12-02 | Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists |
| EP04447001 | 2004-01-05 | ||
| EP04447001 | 2004-01-05 | ||
| EP04447066A EP1576985A1 (en) | 2004-03-18 | 2004-03-18 | Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists |
| EP04447066 | 2004-03-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2323269T3 true ES2323269T3 (es) | 2009-07-10 |
Family
ID=40490565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04025035T Active ES2323269T3 (es) | 2003-12-02 | 2004-10-21 | Uso de la pipamperona y un sndri, snri o ssri para el tratamiento de los trastornos del estado del animo y la ansiedad. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1541197B8 (es) |
| JP (1) | JP4571485B2 (es) |
| AT (1) | ATE425752T1 (es) |
| CY (1) | CY1110316T1 (es) |
| DE (1) | DE602004020042D1 (es) |
| DK (1) | DK1541197T3 (es) |
| ES (1) | ES2323269T3 (es) |
| PL (1) | PL1541197T3 (es) |
| PT (1) | PT1541197E (es) |
| SI (1) | SI1541197T1 (es) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1603585A2 (en) | 2003-03-14 | 2005-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotide encoding a novel human g-protein coupled receptor variant of hm74, hgprbmy74 |
| US7855195B2 (en) | 2003-12-02 | 2010-12-21 | Pharmaneuroboost N.V. | Method of treating mental disorders using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists |
| JP4571645B2 (ja) * | 2003-12-02 | 2010-10-27 | ファルマニューロブースト エン．フェー． | Ｄ４および５−ｈｔ２ａアンタゴニスト、逆アゴニストまたは部分アゴニストの使用 |
| GB0417702D0 (en) * | 2004-08-09 | 2004-09-08 | Merck Sharp & Dohme | New uses |
| JPWO2006025516A1 (ja) * | 2004-09-03 | 2008-05-08 | 大日本住友製薬株式会社 | ペロスピロン経皮投与用医薬組成物 |
| US20080269306A1 (en) * | 2004-12-27 | 2008-10-30 | Alpha 2 Pharmaceutica Ab | Antidepressant Medicament Comprising Idazoxan and a Selective Serotonin Reuptake Inhibitor |
| TW200800959A (en) | 2005-06-10 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor |
| EP2258359A3 (en) * | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| CA2649576A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-21 | Wyeth | Method for enhancing cognitive function |
| EP2068872A1 (en) | 2006-09-08 | 2009-06-17 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US9457018B2 (en) * | 2008-09-04 | 2016-10-04 | Saniona A/S | Method for combating adverse effects arising from antipsychotic treatment |
| US8198268B2 (en) | 2008-10-31 | 2012-06-12 | Janssen Biotech, Inc. | Tianeptine sulfate salt forms and methods of making and using the same |
| EP2236138A1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-10-06 | PharmaNeuroBoost N.V. | Low dose pipamperone in treating mood and anxiety disorders |
| KR20120092175A (ko) * | 2009-12-04 | 2012-08-20 | 죤 이. 그랜트 | 카테콜-0-메틸-트랜스퍼라제 저해제를 사용한 충동 제어 장애의 치료 |
| WO2021139874A1 (en) * | 2020-01-06 | 2021-07-15 | Anima | Cognitive disorder prevention and therapy |
| CN113181183A (zh) * | 2021-05-20 | 2021-07-30 | 桂林医学院 | 卡麦角林在制备治疗焦虑障碍的药物组合物中的应用 |
| CN114797036B (zh) * | 2022-06-27 | 2022-09-27 | 深圳市心流科技有限公司 | 一种专注力训练方案制定方法、装置、设备及存储介质 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4039631A1 (de) * | 1990-12-12 | 1992-06-17 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Neuroprotektive kombination |
| US5554383A (en) * | 1995-04-06 | 1996-09-10 | Trustees Of Tufts College | Veterinary method for clinically modifying the behavior of dogs exhibiting canine affective aggression |
| IL123716A (en) * | 1997-03-27 | 2001-03-19 | Akzo Nobel Nv | Therapeutic combinations of mirtazapine and an antipsychotic agent |
| JP4571645B2 (ja) * | 2003-12-02 | 2010-10-27 | ファルマニューロブースト エン．フェー． | Ｄ４および５−ｈｔ２ａアンタゴニスト、逆アゴニストまたは部分アゴニストの使用 |
-
2004
- 2004-10-21 PL PL04025035T patent/PL1541197T3/pl unknown
- 2004-10-21 SI SI200431110T patent/SI1541197T1/sl unknown
- 2004-10-21 AT AT04025035T patent/ATE425752T1/de active
- 2004-10-21 PT PT04025035T patent/PT1541197E/pt unknown
- 2004-10-21 DE DE602004020042T patent/DE602004020042D1/de active Active
- 2004-10-21 DK DK04025035T patent/DK1541197T3/da active
- 2004-10-21 EP EP04025035A patent/EP1541197B8/en not_active Not-in-force
- 2004-10-21 ES ES04025035T patent/ES2323269T3/es active Active
- 2004-11-04 JP JP2004349085A patent/JP4571485B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-05-19 CY CY20091100533T patent/CY1110316T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2005194263A (ja) | 2005-07-21 |
| EP1541197B1 (en) | 2009-03-18 |
| SI1541197T1 (sl) | 2009-08-31 |
| EP1541197B8 (en) | 2009-06-10 |
| CY1110316T1 (el) | 2015-01-14 |
| PL1541197T3 (pl) | 2009-10-30 |
| EP1541197A1 (en) | 2005-06-15 |
| JP4571485B2 (ja) | 2010-10-27 |
| PT1541197E (pt) | 2009-06-04 |
| DE602004020042D1 (de) | 2009-04-30 |
| DK1541197T3 (da) | 2009-06-15 |
| ATE425752T1 (de) | 2009-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2323269T3 (es) | Uso de la pipamperona y un sndri, snri o ssri para el tratamiento de los trastornos del estado del animo y la ansiedad. | |
| EP1708790B1 (en) | Use of pipamperone and a d2-receptor antagonist or a serotonin/dopamin antagonist for the treatment of psychotic disorders | |
| RU2338537C2 (ru) | СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ | |
| Baldessarini et al. | Pharmacotherapy of psychosis and mania | |
| Post et al. | Effects of a dopamine agonist piribedil in depressed patients: relationship of pretreatment homovanillic acid to antidepressant response | |
| US20050203130A1 (en) | Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists | |
| Ghika et al. | Idazoxan treatment in progressive supranuclear palsy | |
| CN101842010A (zh) | 使用抗精神病的组合治疗产品来治疗精神分裂症的方法和组合物 | |
| US20110172251A1 (en) | Method of treating mental disorders using of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists | |
| US7855195B2 (en) | Method of treating mental disorders using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists | |
| US11234973B2 (en) | Use of pridopidine for the treatment of fragile X syndrome | |
| US6835728B2 (en) | Drug combination for the treatment of depression and related disorders comprising mirtazapine | |
| US20120010242A1 (en) | Low dose pipamperone in treating mood disorders | |
| ES2390225T3 (es) | Combinación del analéptico modafinilo y de un antidepresivo para el tratamiento de la depresión | |
| CN110290788A (zh) | 氨基甲酸酯化合物用于预防、缓解或治疗双相障碍的用途 | |
| EP2236138A1 (en) | Low dose pipamperone in treating mood and anxiety disorders | |
| EP2236157A1 (en) | Pipamperone and a second agent in treating mood and anxiety disorders | |
| ES2343962T3 (es) | Uso de pipamperona y un antagonista de receptores d2 o un antagonista de serotonina/dopamina para el tratamiento de trastornos psicoticos. | |
| US10258617B2 (en) | Dosing regimens for fast onset of antidepressant effect | |
| JP4234218B2 (ja) | 特定の神経運動障害および精神−知力障害の処置に有用な医薬組成物を得るためのスルブチアミンの用途 | |
| MXPA06002504A (es) | Combinacion de un inhibidor de recaptacion de serotonina y loxapina. | |
| JP4728257B2 (ja) | セロトニン再取込み阻害薬およびイミダゾリンｉ２作動薬の組み合わせ | |
| KR20060072127A (ko) | 세로토닌 재흡수 억제제 및 록사핀의 조합 | |
| AU2003238399A1 (en) | Use of levocetirizine for the treatment of persistent allergic rhinitis | |
| Germanyuk et al. | General pharmacology and pharmacology of the drugs affecting mediatory processes, vegetative and central nervous systems |