KR20120092175A - 카테콜-0-메틸-트랜스퍼라제 저해제를 사용한 충동 제어 장애의 치료 - Google Patents

Abstract

본발명은 카테콜-O-메틸- 트랜스퍼라제 (COMT) 저해제를 사용하여 환자에서 충동 제어 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본발명은 또한 카테콜-O-메틸- 트랜스퍼라제 (COMT) 저해제를 사용하여 환자에서 강박성 장애 및 약물 중독을 치료하기 위한 방법을 제공한다.

Description

카테콜-0-메틸-트랜스퍼라제 저해제를 사용한 충동 제어 장애의 치료{TREATING IMPULSE CONTROL DISORDERS WITH CATECHOL-O- METHYL-TRANSFERASE INHIBITORS}

본발명은 일반적으로 충동 제어 장애의 치료, 경감 또는 예방을 위한 카테콜-o- 메틸-트랜스퍼라제 저해제 (COMT 저해제)의 신규한 용도에 관한 것이다.

충동적인 사람은 종종 자기-제어와 관련된 충동적인 행동을 나타내기 쉽다.

충동 제어 장애 (ICD)는 본인 또는 다른 사람에게 해로운 행동을 하는 충동, 욕구 또는 유혹에 대항하는 것을 못하는 것을 특징으로 한다. 대부분의 경우, 본인은 이러한 행동을 하기 전에는 긴장 또는 흥분 감각의 증가를 느끼고, 이후 이러한 행동을 저지를 때 기쁨, 만족감 또는 해방을 경험한다. 이 행동이 행해진 이후, 후회 또는 죄책감이 있거나 없을 수 있다. ICD는 따라서 개인뿐만 아니라 사회에도 상당한 영향을 미친다.

ICD는 "어디에도 속하지 않는(Not Elsewhere Classified) (NEC)" 충동 제어 장애 및 "달리 특정되지 않는(Not otherwise Specified) (NOS)" 충동 제어 장애로 구성된 나머지 부류로서 미국 정신병 학회(American Psychiatric Association)의 "정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼(DSM-IV)"에 열거되어 있는, 정신적 장애의 별도의 그룹이다. 상기 첫번째는 간헐적 폭발성 장애, 방화광, 병적 도벽광, 병적 노름 및 발모광:을 포함한다. "충동 제어 장애 NOS"라는 표제어 하의 DSM-IV에는 어떤 특정 장애도 언급되어 있지 않지만, 이 그룹은 "충동 제어를 수반하는 특징을 가지는 어떤 특정의 충동 제어 장애 또는 어떤 기타 정신 장애에 대한 기준을 충족시키기 않는 충동 제어 장애에 대한 카테고리(가령, 경계성, 반사회성, 히스테리성, 자기도취적 인격 장애)로서 정의되어 있다. 과학 및 특허 문헌에서, 수많은 그러한 충동 제어 장애는 "변형 충동 제어 장애"로도 불리고, 예를 들면: 강박성 구매 장애, 엄청난 폭식 및 엄청난 폭음 장애, 충동적 자해 행동, 가령 병적 피부 긁음, 손톱-물어뜯기 및 코-긁음, 구멍뚫음, 머리 흔들기 및 자기-물어뜯음, 성도착증 및 개인 성 충동 제어 결핍으로 기술된다.

충동 제어 장애를 격는 환자는 현재까지 정신과 치료, 행동 교정, 최면, 휴식 요법 및 다양한 약제학적 제제의 투여로 치료하였고, 후자는 거의 또는 완전히 성공하지 못했다. 역사적으로, 충동 제어 장애는 공지된 약리학적 정신치료적 치료에 대해 난치성인 것으로 생각되었다. 따라서, ICD와 관련된 증상을 제거하거나 감소시킴에 의해, 그러한 증상을 치료하는데 효과적인 약물에 대한 필요성이 계속적으로 존재해왔다.

여러 특허 및 특허 출원에서, 다양한 분자 메커니즘이 충동 제어 장애에서 치료적 가치가 있다고 보고되었다: 오피오이드 길항제(미국특허 제 5,780,479호), 항전간제 (WO 02/43731); 세로토닌 길항제 (US 2001/023254); 5-HT1A 작동제 (WO 94/13659), 세로토닌 재섭취 저해제 (WO 92/18005), 칸나비노이드 길항제 (US 2004/0077650), 무스카린 작동제 (US 2010/0120752), 선택된 아드레날린성 작동제 및 아드레날린성 수용체 길항제 (WO 08/51610) 및 헤테로아릴 피페리딘 글리신 수송 저해제 (US 7,825,135). COMT 저해제, 특히 톨카폰 및 엔타카폰은 정신분열증, 주요 우울증, 양극성 장애, 약물 의존성과 같은 특정 정신 장애를 치료하고 약물 남용과 관련된 중독을 방지(US 2009/0012177)한다고 보고되었다. 이러한 장애는 충동 제어 장애 (DSM- IV)와는 구별된다.

발명의 요약

본발명의 특정 구체예는 치료적으로 효과적인 양의 카테콜-O-메틸- 트랜스퍼라제 (COMT) 저해제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 충동 제어 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다.

본발명의 특정 구체예는 치료적으로 효과적인 양의 카테콜-O-메틸- 트랜스퍼라제 (COMT) 저해제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 강박성 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다.

본발명의 특정 구체예는 치료적으로 효과적인 양의 카테콜-O-메틸- 트랜스퍼라제 (COMT) 저해제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 약물 중독을 치료하기 위한 방법을 제공한다.

특정 구체예에서, 상기 충동 제어 장애는 병적 노름, 엄청난 폭식, 병적 도벽, 강박성 구매, 강박성 성적 행동, 머리카락 잡아당기기, 방화광, 피부 긁음, 또는 자해이다.

특정 구체예에서, 상기 충동 제어 장애는 병적 노름 또는 병적 도벽이다.

특정 구체예에서, 상기 COMT 저해제는 톨카폰 또는 엔타카폰이다.

특정 구체예에서, 상기 COMT 저해제는 톨카폰이다.

특정 구체예에서, 상기 COMT 저해제는 엔타카폰이다.

특정 구체예에서, 상기 COMT 저해제는 경구로 투여된다.

특정 구체예에서, 상기 COMT 저해제는 매일 약 100 mg - 300 mg 의 투여량으로 투여된다.

특정 구체예에서, 상기 COMT 저해제는 매일 약 140 mg 의 투여량으로 투여된다.투여된다.

특정 구체예에서, 상기 환자는 사람이다.

특정 구체예에서, 상기 환자는 남성이다.

특정 구체예에서, 상기 환자는 여성이다.

본발명의 특정 구체예는 사람에서의 충동 제어 장애를 치료하기 위해 유용한 약제를 제조하기 위한 COMT 저해제의 용도를 제공한다.

본발명의 특정 구체예는 사람에서의 강박성 장애를 치료하기 위해 유용한 약제를 제조하기 위한 COMT 저해제의 용도를 제공한다.

본발명의 특정 구체예는 사람에서의 약물 중독을 치료하기 위해 유용한 약제를 제조하기 위한 COMT 저해제의 용도를 제공한다.

특정 구체예에서, 치료를 필요로 하는 환자는 예를 들면, 충동 제어 장애, 가령 병적 노름, 병적 도벽 또는 엄청난 폭식 장애를 격는 것으로 진단된 환자이다.

본발명은 COMT 저해제를 사용하여 충동 제어 장애 (예를 들면, 병적 노름, 엄청난 폭식, 병적 도벽, 강박성 구매, 강박성 성적 행동, 머리카락 잡아당기기, 방화광, 피부 긁음, 또는 자해), 강박성 장애 및 약물 중독, 가령 니코틴 의존성의 치료를 위한 방법을 제공한다.

본발명의 특정 구체예는 충동 제어 장애 가령 병적 노름의 예방적 또는 치료적 처치에 사용하기 위한 COMT 저해제를 제공한다.

본발명의 다른 구체예는 COMT 저해제를 사용하여 강박성 장애 및 약물 중독, 가령 니코틴 의존성의 치료를 위한 방법을 제공한다.

본명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 참고로서 본명세서에 포함된다. 상기 명세서에서 특정 구체예와 관련하여 본발명이 기술되어 있고 예시적 목적으로 많은 상세사항이 언급되어 있지만, 본발명은 부가적인 구체예가 쉽고, 본명세서에 기술된 특정의 상세사항은 본발명의 기본 원칙을 벗어남 없이 상당히 변화될 수 있음은 본업계의 숙련가에게 명백하다.

본발명을 기술하는 의미에서 "a" 및 "an" 및 "the"라는 용어 및 유사한 언급은 본명세서에서 달리 기재되어 있거나 명백히 문맥상 반대되는 것이 아닌 한, 단수와 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야만 한다. "포함하는(comprising)," "갖는(having)," "포함하는(including)," 및 "함유하는(containing)"이라는 용어는 달리 기재되어 있지 않는 한 개방-말단 용어로서 해석되어야만 한다(즉, 포함하지만, 이에 제한되지는 않는"을 의미한다). 본명세서에서 값의 범위의 열거는 본명세서에서 달리 기재되어 있지 않는 한 그 범위 내에 있는 각각의 개별적인 값을 개별적으로 짧게 언급하는 역할을 하고, 각각의 개별적인 값은 마치 개별적으로 본명세서에서 언급되어 있는 것처럼 본명세서에 포함되는 것을 의도한다. 본명세서에서 기술된 모든 방법은 본명세서에서 달리 기재되어 있거나 명백히 문맥상 반대되는 것이 아닌 한, 어떠한 적절한 순서로도 수행될 수 있다. 본명세서에서 제공된 어떤 및 모든 실시예, 또는 예시적인 용어 (예를 들면, "가령")는 본발명을 더 잘 설명하기 위한 것이지, 다르게 청구되어 있지 않는 한, 본발명의 범위에 대한 제한을 두고자 하는 의도가 아니다. 본명세서에서의 어떠한 용어도 본발명의 실시에 어떤 비-청구된 요소가 필수적인 것을 나타내는 것으로 간주되어서는 안된다.

장애

충동 제어 장애에서 보이는 병적 행동에서 반복적인 연결은 충동-관련 자극에 대한 주의 편향(attentional bias)에 의해 인지적으로 개념화될 수 있고, 그 결과 즉각적인 만족감을 얻기 위해 장기적 부정적인 결과를 반복적으로 무시하는 의사 결정의 패턴을 가지는 갈망을 야기한다. 소멸된 인지 융통성의 형성에서의 실행기능 부전(executive dysfunction)은 충동 제어 장애에서 의사 결정에 있어서의 문제점의 기저를 이룰 수 있다.

충동 제어 장애는 병적 노름, 엄청난 폭식, 병적 도벽, 강박성 구매, 강박성 성적 행동, 머리카락 잡아당기기, 방화광, 피부 긁음, 및 자해를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

COMT 저해제로 치료될 수 있는 다른 장애는 니코틴 의존성을 포함하는 강박성 장애 및 약물 중독이다.

본발명의 어떤 구체예에서, 병적 노름 (PG)은 COMT 저해제로 치료된다. PG는 남자에서는 사춘기에, 여자에서는 20 내지 40세 사이에 보통 시작한다. PG는 종종 반복적인 행동을 수반한다. 이 문제를 갖는 사람들은 노름하는 충동에 저항하거나 제어하는 것을 힘들어한다. PG에 걸린 사람들은 종종 수치심을 느끼고 다른 사람들이 자신의 문제를 아는 것을 피하도록 노력한다. 다음 증상 중 다섯 가지 이상을 가지면 환자는 PG를 격는 것으로 진단될 수 있다:

노름을 하기 위한 돈을 얻기 위해 범죄를 저지름;

노름을 끊거나 중단하는 것을 시도할 때 불안 또는 초조함을 느낌;

슬픔이나 불안의 문제나 느낌을 회피하기 위해 노름을 함;

이전의 손실을 보상하기 위해 더 많은 양의 돈을 노름함;

노름을 끊거나 중단하는 것을 많이 시도했지만 실패함;

노름으로 인해 직장, 인간관계, 또는 교육 또는 경력 기회를 잃음;

노름에서 쓴 시간이나 돈에 대해 거짓말을 함;

노름으로 인한 손실로 인해 돈을 필리는 것이 필요함;

흥분감을 느끼기 위해 더 많은 돈을 노름하는 것이 필요함; 및

과거의 경험, 또는 노름하여 더 많은 돈을 얻는 방법과 같이, 노름에 대해 생각하면서 많은 시간을 쓰는 것.

본발명의 다른 구체예에서, 병적 도벽은 COMT 저해제로 치료된다. 병적 도벽은 개인적인 용도 또는 그 화폐적 가치상 필요하지 않은 경우에도 물건을 훔치는 충동에 저항하는 것에 있어서 반복적으로 실패하는 것에 의해 특징지워진다. 병적 도벽 환자는 훔치기 이전에는 주관적인 긴장감이 증가하고, 훔친 이후에는 기쁨, 만족 또는 안도감을 느낀다. 훔치는 것은 분노 또는 복수를 표현하기 위해 저지르는 것이 아니고, 망상 또는 환각에 반응하여 행해지는 것이 아니고, 행동 장애, 조병적 증상(manic episode) 또는 반사회적 인격장애에 의해 설명되지 않는다. 훔친 물건은 대표적으로 본인이 지불할 수 있는 가치없는 것이고, 종종 내팽개치거나 버린다. 비록 환자는 즉각적 체포가 예상되는 때에는 일반적으로 훔치는 것을 피하지만, 주로 훔치는 것을 미리 계획하거나 체포의 가능성을 미리 계산하지는 않는다. 훔치는 것은 다른 사람의 도움 또는 협동 없이 행해진다.

본발명의 역시 다른 구체예에서, 엄청난 폭식 장애는 COMT 저해제로 치료된다. 엄청난 폭식 장애는 각각의 분리된 시간에서 많은 양의 음식이 소비되는, 각각 분리된 시기의 엄청난 폭식에 의해 특징지워진다. 섭식에 대한 제어 감각이 없다. 엄청난 폭식 장애는 신경성 폭식증의 특징인 자기-유도 구토, 완하제 및 기타 약제의 남용, 절식 및 과도한 운동과 같은 부적절한 보상적 행동의 규칙적 사용이 없어서, 신경성 폭식증과는 구별된다. 엄청난 폭음 장애는 엄청난 폭식 장애와 같다-준용-.

DSM-IV은 충동 제어 장애 가령 PG, 병적 도벽 및 엄청난 폭식 장애에 대한 부가적인 정보를 제공한다.

PG를 치료하기 위한 COMT 저해제의 효과는 공지된 평가법, 예를 들면, 전반적 임상 인상 척도(Clinical Global Impression Scale, CGI), 병적 노름에 대해 변형된 예일 브라운 강박성 척도(Yale Brown Obsessive Scale Modified for (PG-YBOCS), 노름 증상 평가 척도 (Gambling Symptom Assessment Scale, G-SAS), 시한 장애 척도(Sheehan Disability Scale, SDS), 해밀턴 불안 등급 척도(Hamilton Anxiety Rating Scale, HAM-A), 해밀턴 우울증 등급 척도(Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D), 지각 스트레스 척도(Perceived Stress Scale, PSS; 기준선 및 연구 말단점에서 사용됨), 및 삶의 질 척도(Quality of Life Inventory, QOLI; 기준선 및 연구 말단점에서 사용됨)을 사용하여 결정할 수 있다.

카테콜-O- 메틸 - 트랜스퍼라제 ( COMT ) 저해제

메틸화 효소 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT)는 전두엽 전부 피질에서 도파민 수준을 조절한다. 전두엽 전부 피질에서 도파민 기능 중 하나는 신호 대 노이즈 비를 증가시키는 것이고, 증가된 도파민은 증가된 전두엽 능력과 상관관계가 있다. 서로 다른 효소 활성을 가진 COMT 이소효소들을 자연적으로 발생시키는 연구는 감소된 COMT 활성과 관련된 더 높은 피질 도파민 수준은 전두엽 피질 인지 능력 향상을 야기한다는 것을 밝혀냈다. 전두엽 전부 피질의 최적 도파민 조절은 다양한 인지 기능, 가령, 주의력, 반응 융통성 또는 작업 기억에 필요한 것으로 보인다. 또한, 프리펄스 저해는 감각운동 게이팅(gating), 관계없는 감각 정보를 처리로부터 여과해내고 환경의 현저한 특징에 더욱 집중할 수 있는 CNS 저해의 형태를 반영한다. 더 높은 프리펄스 저해 수준은 우수한 실행 기능을 예측한다. 서브-최적 전부엽 전부 피질 도파민 수준은 더 낮은 프리펄스 저해와 관련되어 있다. 전부엽 전부 피질에서의 더 낮은 도파민 수준은 인지 처리에서의 결핍에 관여한다고도 생각된다.

최근 연구는 COMT의 val 대립유전자가 효소 활성에서의 3- 내지 4-배 증가 및 감소된 전두엽 전부 도파민 수준과 관련되어 있다는 것을 입증하였다. COMT val 대립유전자는 니코틴 의존성에 대한 감수성 증가 및 흡연 재발 위험증가와 관련되는 것으로 밝혀졌다. 재발은 효율성이 덜한 전두엽 전부 신경 신호전달 및 실행 인지 기능에서의 가능한 결핍과 관련될 수 있다. val 대립유전자에 대해 동형인 흡연자는 금단 도전의 효과에 더욱 민감하고 금단 중 외측 전두엽 전부 피질 및 외 대상/중간 피질에서의 활성 감소를 나타낸다.

COMT 저해제 (예를 들면, 톨카폰)은 전부엽 전부 피질 도파민을 증가시키고 실행 기능, 작업 기억, 및 인지 융통성을 향상시킨다. COMT 저해제는 따라서 충동 제어 장애/중독을 갖는 개인에 있어서 의사 결정을 향상시키고 전두엽 전부의 효율성을 향상시킨다.

톨카폰은 충동 제어 장애의 예상 및 소모와 같은 자연적인 보상(award)을 갖는 전부엽 전부 피질 도파민을 증가시키고 피질 및 피질하 영역에서의 기저 도파민 수준의 증가라는 원하지 않는 부작용 없이 인지 향상을 부여할 수 있다. 톨카폰은 상기 자연적 보상의 기대 및 소모에 의해 방출되는 도파민을 사용하여 전부엽 전부 피질에서의 도파민 수준을 증가시킨다.

본명세서에서 기재된 바와 같이, COMT 저해제 (예를 들면, 톨카폰 또는 엔타카폰)의 투여는 실행 기능, 작업 기억, 및 인지 융통성을 향상시킨다. 예를 들면, COMT 저해제는 행동의 의도적인 저해를 증가시킴에 의해 본발명의 문맥 내에서 작용할 수 있다. 이러한 효과는 적어도 부분적으로 전부엽 전부 피질 도파민의 증가에 의해 매개된다고 생각된다. COMT 저해제는 따라서 충동 제어 장애를 갖는 개인에 있어서 의사 결정을 향상시키고 전부엽 전부 효율성을 향상시킨다.

COMT 저해제는 효소 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제의 활성을 저해하는 화합물이다. COMT 저해제의 예시는 톨카폰 및 엔타카폰이다. 화합물이 효소 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제의 활성을 저해하는지 아닌지는 표준 어세이를 사용하여 본업계 종사자에 의해 결정될 수 있다.

COMT 저해제의 예시는 톨카폰이다

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COMT 저해제의 또다른 예시는 엔타카폰이다

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본업계에서 널리 공지된 표준 절차를 사용하여 COMT 저해제인 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 얻을 수 있다.

본화합물은 약제학적 조성물로서 제제화되어 포유동물 숙주, 가령 인간 환자에게, 선택된 투여 경로, 예를 들면 , 경구로 또는 비경구로, 정맥내, 근육내, 외용 또는 피하 경로에 의한 투여 경로로 적응된 다양한 형태로 투여할 수 있다.

따라서, 본화합물은 약제학적으로 허용가능한 비히클, 가령 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 조합하여, 전신적으로, 예를 들면 경구로 투여할 수 있다. 본화합물은 경질 또는 연질 셸 젤라틴 캡슐 내에 봉입하거나, 정제로 타정하거나, 또는 환자의 식이 음식에 직접 함입시킬 수 있다. 경구 치료적 투여에 대해, 본화합물은 하나 이상의 부형제와 함께 조합할 수 있고, 소화가능한 정제, 구강 정제, 트로키제, 캅셀제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼제 등의 형태로 사용할 수 있다. 그러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유한다. 상기 조성물 및 제제의 퍼센트는 물론 변화할 수 있고, 편리하게는 주어진 단위 투여 형태의 중량의 약 2 - 60%로 존재할 수 있다. 그러한 치료적으로 유용한 조성물 내의 활성 화합물의 양은 투여되었을 때, 예를 들면 단일 투여량 또는 다중 투여량에서, 효과적인 투여량 수준이 얻어질 수 있는 정도이다.

정제, 트로키, 환제, 캅셀제 등은 또한 다음을 포함할 수 있다: 결합제, 가령 트라가칸트 검, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 가령 디칼슘 포스페이트; 붕해제, 가령 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 할택제, 가령 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 가령 수크로스, 프럭토스, 락토스 도는 아스파탐 또는 교미제, 가령 페파민트, 살리실산 메틸, 또는 체리 향을 부가할 수 있다. 단위 투여 형태가 캅셀제인 경우, 상기 타입의 물질에 부가하여, 액체 담체, 가령 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 코팅제 또는 그외에 고체 단위 투여 형태의 물리적인 형태를 개조하기 위해 다양한 기타 물질이 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제, 환제, 또는 캅셀제를 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 당 등으로 코팅할 수 있다. 시럽제 또는 엘릭서제는 활성 화합물, 감미제로서 수크로서 또는 프럭토스, 보존제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 염료 및 교미제, 가령 체리 또는 오렌지 향을 함유할 수 있다. 물론 어떤 단위 투여 형태의 제조에 사용되는 어떤 물질도 약제학적으로 허용가능하고 사용된 양에서 실질적으로 무독성이어야만 한다. 또한, 활성 화합물은 서방출 제제 및 장치 내로 함입시킬 수 있다.

본화합물은 주입 또는 주사에 의해 정맥내 또는 복강내에도 투여할 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 염의 용액을 수 내에, 비독성 계면활성제와 임의로 혼합하여 제조할 수 있다. 글리세롤, 엑체 폴리에틸렌 글리콜, 트라아세틴, 및 이들의 혼합물 내에 및 오일 내에서 현탁제를 또한 제조할 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다.

주사 또는 주입에 적합한 약제학적 투여 형태는 살균 주사용 또는 주입용 용액 또는 현탁액의 즉석 제조용으로 적응시켜, 임의로 리포좀 내에 봉입시킨 활성 성분을 포함하는 살균 수성 용액 또는 분산액 또는 살균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에서, 최종적인 투여 형태는 제조 및 저장 조건 하에서 살균되고, 액체이고 안정하여야만 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 이들의 적절한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산제 매체일 수 있다. 예를 들면, 리포좀의 형성, 분산제의 경우 필요한 입자 크기의 유지 또는 계면활성제의 사용에 의해 적절한 액체성을 유지할 수 있다. 다양한 항박테리아 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등에 의해 미생물의 작용의 방지를 일으킬 수 있다. 많은 경우, 등장화제, 예를 들면, 당, 완충제 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직하다. 주사가능 조성물의 흡수 연장은 흡수 지연제, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물 내에 사용함으로써 일으킬 수 있다.

살균 주사가능 용액은 상기한 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 내에 필요한 양의 활성 화합물을 함입시키고, 필요에 따라 이후 여과 살균을 함으로써 제조한다. 살균 주사가능 용액의 제제에 대한 살균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술이고, 이에 의해 활성 성분의 분말과 함께 이전에 살균-여과된 용액 내에 존재하는 어떤 부가적인 요망되는 성분을 얻는다.

본화합물의 유용한 투여량은 인 비트로 활성 및 동물 모델에서의 인 비보 활성을 비교함으로써 결정할 수 있다. 마우스, 및 기타 동물에서의 유효 투여량을 인간에 대해 외삽하는 방법은 업계에 공지되어 있다; 예를 들면, 미국 특허 제 4,938,949호 참조.

치료에 사용하기 위해 유용한 본화합물, 또는 그의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정의 화합물뿐만 아니라, 치료 조건의 특성 및 환자의 나이와 상태에 따라서 다르고, 궁극적으로는 담당 의사의 판단에 따른다.

그렇지만, 일반적으로, 적절한 투여량은 매일 약 50 내지 약 2,000 mg, 예를 들면, 매일 약 50 내지 약 1,600 mg, 예를 들면, 매일 약 50 내지 약 600 mg, 예를 들면, 매일 약 100 내지 약 300 mg, 예를 들면, 매일 약 100 또는 200 mg, 예를 들면, 매일 약 140 mg이다. 특정 구체예에서, 톨카폰은 매일 약 600 mg 이하의 투여량으로 투여된다. 특정 구체예에서, 엔타카폰은 매일 약 1 ,600 mg 이하의 투여량으로 투여된다. 특정 구체예에서, 톨카폰은 약 100-300 mg/day 투여된다. 특정 구체예에서, 엔타카폰는 약 200-1600 mg/day 투여된다. 그러한 투여량은 매일 한번 또는 여러번 (예를 들면 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8) 투여될 수 있다.

본화합물은 단일 투여 형태; 예를 들면, 단일 투여 형태 당 5 내지 1000 mg, 편리하게는 10 내지 750 mg, 가장 편리하게는, 50 내지 500 mg (예를 들면, 100 또는 200 mg)의 활성 화합물을 함유하는 단일 투여 형태로 편리하게 제제화될 수 있다. 어떤 구체예에서, 본발명은 단일 투여 형태로 제제화된 화합물을 함유하는 조성물의 용도를 제공한다.

요망되는 투여량은 매일 단일 투여량으로 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할된 투여량, 예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 더 쪼개진-투여량으로 편리하게 제공될 수 있다. 더 쪼개진-투여량은 그 자체가 더욱 분할되어, 예를 들면 다수의 개별적인, 듬성듬성한 간격의 투여; 가령 다중 정제로 분할될 수 있다.

COMT 저해제는 다른 치료제와 함께 조합하여 투여될 수도 있다.

본발명은 다음 비제한적 실시예에 의해 더욱 예시된다.

실시예 1 및 2 - 병적 노름의 치료에 있어서의 톨카폰

실시예 1에서, 노름에 대한 COMT 저해제 톨카폰의 투여 효과를 결정하는 연구에 6명의 환자가 등록하였다. 환자는 8주간 매일 경구로 100 mg - 300 mg의 톨카폰을 투여받고, 이 투여량은 100 mg 투여량에 대해서는 매일 한번 투여하거나, 또는 더 높은 투여량 (예를 들면 , 300 mg 투여량)에 대해서는 여러 번 (예를 들면, 3번) 투여할 수 있다. 6 환자 중 5 (83%)는 일차 결과 측정, 톨카폰에 대한 PG-YBOCS에서 "반응"(즉, 35% 이상)하였다. 병적 노름의 가장 개방적-표지 연구에서, 반응율은 대략 65%이다.

PG-YBOCS을 사용하여 말단점에서 노름 증상의 감소는 평균 20.4 내지 8.0이었다. 이것은 다른 약제를 수반한 치료 연구에서 사용된 동일한 기준에 대해 평균 6점의 감소와 비교된다.

평균 유효 투여량은 140 mg/day였다.

인지 측정 결과 잉여차원 설정 이동 작업(extradimensional set shift task)에 대한 상당한 향상이 입증되었고, 이는 중간 전부엽 전부 피질 (래트에서) 및 외측 전부엽 전부 피질 (영장류에서)에 의존한다. 인지 작업은 신규 차원에 반응하기 위해 이전에 올바른 차원에 대한 반응을 환자가 해제하는 것을 요구한다. 이 작업에 대한 실패는 이전의 보상 작업으로부터 환자의 해제 불능에 기인할 수 있고, 그리하여 올바르지 않은 반응 패턴을 반복한다.

톨카폰 연구

(A) ( EOS ) 치료 전후의 전체 그룹 분석

실시예 2에서, 12명의 환자가 등록하였고, 이들 개인 중 4명은 현재 톨카폰을 투여받고 있고 그 연구를 아직 완성 중에 있다. 연구를 완료한 8명 환자 중 7명 (87.5%)은 톨카폰에 대해 "반응"하였다 (즉, 일차 결과 측정, PG-YBOCS에 대해 35% 초과). 병적 노름의 가장 개방적-표지 연구에서, 반응율은 대략 60-65%이다.

PG-YBOCS을 사용하여 말단점에서 노름 증상의 감소는 평균 20.4 내지 9.25 이었다. 이것은 다른 약제를 수반한 치료 연구에서 사용된 동일한 기준에 대해 평균 6점의 감소와 비교된다.

임상 시험 데이터를 표 1-4에 개시한다.

표 1. 병적 노름에 걸린 개인의 인구통계적 및 임상적 특성

¹전략적 노름 = 예를 들면, 카드, 주사위, 스포츠 (슬롯, 풀 탭(pull tabs)과 비교됨).

표 2. 일차 및 2차 측정치 변화

평균 유효 투여량=141mg/day; (파킨슨병에 대해 사용되는 600mg/day와 비교됨)

표 3. 톨카폰을 복용하는 6명의 니코틴 의존성 노름 환자에서의 흡연의 변화

신경인지적 결과

인지 측정 결과 잉여차원 설정 이동 작업(extradimensional set shift task)에 대한 상당한 향상이 입증되었고, 이는 중간 전부엽 전부 피질 (래트에서) 및 외측 전부엽 전부 피질 (영장류에서)에 의존한다. 인지 작업은 신규 차원에 반응하기 위해 이전에 올바른 차원에 대한 반응을 환자가 해제하는 것을 요구한다. ED 작업에 대한 실패는 이전의 보상 작업으로부터 개인의 해제 불능에 기인할 수 있고, 그리하여 올바르지 않은 반응 패턴을 반복한다.

표 4. 나이/성별 매치된 대조구와 비교하여 톨카폰 치료된 병적 노름에서의 인지 작업에 대한 효과

IDED = 차원내 잉여차원(Intradimensional Extradimensional); SST = 중단 신호 작업(Stop Signal Task); SSRT - 중단 신호 반응 시간(Stop Signal Reaction Time)

실시예 3 - 병적 도벽의 치료에서의 톨카폰

환자는 60세이고, 기혼이고, 자녀가 없고 대학을 졸업한 여성이었다. 이 환자는 초기 성년기부터 계속되어온 "제어불능의" 상점물건 훔치기에 대한 정신적인 평가를 제공하였다. 상점물건 훔치기에 대해 체포된 적은 없었지만, 이 환자는 쇼핑을 갔을 때 대략 90% 훔쳤다고 보고하였다. 환자는 주로 옷(보통 자신에게 맞지 않는 크기임) 및 기타 개인 용품, 가령 화장품 및 모발용품을 주로 훔쳤다. 이 환자는 그 물건들을 원하거나 필요하지 않다고 하였고 사실 집에 돌아오면 쓰레기통에 물건들을 주로 버렸다. 이 환자는 초기 성년기에 처음으로 물건을 훔쳤을 때, 그 행동은 자신에게 "흥분감" 또는 스릴감을 줬다고 보고하였다. 여러 해에 걸쳐, 이 환자는 이 행동은 "자동적"인 것이고, 그 결과에 대해 자각하지 못했다고 설명하였다.

병적 도벽에 대한 진단은 병적 도벽에 대한 체계적 임상 인터뷰(Structured Clinical Interview)를 사용하여 확인하였다. 환자는 또한 DSM-IV (SCID-I 및 SCID-II)에 대해 체계적 임상 인터뷰를 사용하여 전체적인 정신적 평가를 받았다. 환자는 주요 우율 장애 (비록 현재의 기준을 충족시키지는 못했지만) 및 회피 인격 장애의 병력이 있었다. 병적 도벽의 중증도를 기준선에서 및 향후 주기적으로 병적 도벽 증상 평가 척도 (Kleptomania Symptom Assessment Scale, K-SAS)를 사용하여 평가하였다. K-SAS 점수는 기준선에서 28이었다(중등도의 중증도).

2년에 걸쳐, 환자는 몇가지 약제를 여러 번 시도하였다. 이 환자는 시탈로프람 단일요법(60 mg/day로 12주), 날트렉손(150 mg/day의 최고 용량에서 단일요법으로 6주간을 포함하여 총 17주), 날트렉손과 N-아세틸 시스테인 (8주간 100 mg 날트렉손 플러스 2400 mg의 N-아세틸 시스테인), (토피라메이트 단독요법(150 mg/day로 12주), 및 토피라메이트와 리스페리돈 (14주간 토피라메이트 150 mg/day 플러스 레스페리돈 2 mg/day)을 시도하였다. 토피라메이트 단독요법은 홈치는 욕구에 있어서의 어느 정도의 감소를 유발하였지만 (21의 K-SAS 점수), 어더한 약제도 이 환자의 행동에 대해서는 어떠한 장점을 유도하지 않았고 훔치는 빈도는 변화가 없었다. 환자는 톨카폰 (100 mg/day), 카테콜-O-메틸-트랜스퍼라제 (COMT) 저해제를 단독요법으로서 시작하였다. 3주 후, 환자는 훔치는 행동에서의 상당한 감소를 보고하였다. "본인은 어떤 물건도 훔치지 않고 여러 번 상점에 다녀왔다". 6주 후, 효과가 줄어드는 것으로 보였고, 투여량을 일일 2회 100 mg 경구투여로 증가시켰다. 상기 더 높은 투여량으로 3주 후, 환자는 다시 훔치는 행동이 없었다고 보고하였다. 환자는 훔치는 것 없이 5 개월간 이 투여량으로 유지되었다. 이 환자는 상점에 있을 때 훔치고 싶은 욕구가 약하게 있지만 자신이 행동을 제어할 수 있다고 느낀다고 보고하였다. 환자의 K-SAS 점수는 지난 몇 달에 걸쳐 지속적으로 6-8이었다. 매 2주마다의 실험실 시험에 의해 알라닌 아미노트랜스퍼라제 또는 아스파탐 아미노트랜스퍼라제에서는 변화가 없다는 것이 입증되었다.

본발명의 구체예는 본발명을 실시하기 위해 발명자가 알고 있는 최선의 형태를 포함하여 본명세서에 기술되어 있다. 이러한 구체예의 변형은 상기한 설명을 읽으면 본업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백하게 될 수 있다. 본발명자는 숙련된 기술자가 적절한 경우 그러한 변형을 사용할 것을 예상하고 있고, 본발명자는 본명세서에서 특히 기술된 것 이외의 방법으로 본발명을 실시하는 것을 의도한다. 따라서, 본발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 한, 첨부된 청구범위에서 언급된 주제의 모든 변형물과 등가물을 포함한다. 또한, 본명세서에서 다르게 표지되어 있거나 문맥상 명백히 반대인 경우가 아닌 한, 그의 모든 가능한 변형에서의 상기한 요소의 어떤 조합도 본발명에 포함된다.

Claims (17)

1. 충동 제어 장애를 치료 또는 경감하기 위해 치료적으로 효과적인 양의 카테콜-O-메틸-트랜스퍼라제 저해제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 적어도 하나의 충동 제어 장애를 치료 또는 경감하기 위한 방법.
2. 제 1항에 있어서,
   충동 제어 장애는 병적 노름, 엄청난 폭식, 병적 도벽, 강박성 구매, 강박성 성적 행동, 머리카락 잡아당기기, 방화광, 피부 긁음, 또는 자해인 방법.
3. 제 1항에 있어서,
   충동 제어 장애는 병적 노름인 방법.
4. 제 1항에 있어서,
   충동 제어 장애는 병적 도벽인 방법.
5. 제 1항에 있어서,
   충동 제어 장애는 엄청난 폭식 장애인 방법.
6. 제 1항에 있어서,
   카테콜-O-메틸-트랜스퍼라제 저해제는 톨카폰 또는 엔타카폰인 방법.
7. 제 1항에 있어서,
   카테콜-O-메틸-트랜스퍼라제 저해제는 경구로 투여되는 방법.
8. 제 1항에 있어서,
   카테콜-O-메틸-트랜스퍼라제 저해제는 매일 약 100 mg - 300 mg 의 투여량으로 투여되는 방법.
9. 제 1항에 있어서,
   카테콜-O-메틸-트랜스퍼라제 COMT 저해제는 매일 약 140 mg 의 투여량으로 투여되는 방법.
10. 제 1항에 있어서,
    환자는 남성 또는 여성인 사람인 방법.
11. 환자에 있어서 적어도 하나의 충동 제어 장애를 치료 또는 경감하기 위한 카테콜-O-메틸-트랜스퍼라제 저해제의 용도.
12. 제 11항에 있어서,
    카테콜-O-메틸-트랜스퍼라제 COMT 저해제는 톨카폰 또는 엔타카폰인 카테콜-O-메틸-트랜스퍼라제 COMT 저해제 저해제의 용도.
13. 제 11항에 있어서, 충동 제어 장애는 병적 노름인 카테콜-O-메틸-트랜스퍼라제 COMT 저해제 저해제의 용도.
14. 제 11항에 있어서,
    충동 제어 장애는 병적 도벽인 카테콜-O-메틸-트랜스퍼라제 COMT 저해제 저해제의 용도.
15. 제 11항에 있어서,
    충동 제어 장애는 엄청난 폭식 장애인 카테콜-O-메틸-트랜스퍼라제 COMT 저해제 저해제의 용도.
16. 강박성 장애 충동 제어 장애를 치료 또는 경감하기 위해 치료적으로 효과적인 양의 카테콜-O-메틸-트랜스퍼라제 저해제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 적어도 하나의 강박성 장애를 치료 또는 경감하기 위한 방법.
17. 약물 중독을 치료 또는 경감하기 위해 치료적으로 효과적인 양의 카테콜-O-메틸-트랜스퍼라제 저해제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 적어도 하나의 약물 중독을 치료 또는 경감하기 위한 방법.