KR20070104471A - 치환된 피라진 화합물의 서방을 위한 투여형 및 그 방법 - Google Patents

치환된 피라진 화합물의 서방을 위한 투여형 및 그 방법 Download PDF

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마크 포어맨
미첼 데스 쟈뎅
쟌 위쎌
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재즈 파마슈티칼즈
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Abstract

본 발명은 치료제와 관련된 부작용을 최소화하면서, 의도하는 치료 효과를 제공하도록 치료제를 서방형으로 투여하기 위한 그러한 투여형, 및 방법에 관한 것이다. 치료제는 치환된 피라진 화합물 그룹으로부터 선택되며, 이는 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민일 수 있다.

Description

치환된 피라진 화합물의 서방을 위한 투여형 및 그 방법 {DOSAGE FORM AND METHOD FOR SUSTAINED RELEASE OF A SUBSTITUTED PYRAZINE COMPOUND}
본 발명은 피라진 유도체의 전달을 위한 방법 및 투여형에 관한 것이다. 상기 화합물은 매일 1회의 투여를 허용하는 방식으로 투여형으로부터 방출된다. 본 발명은 또한 정신과 질환 및 중추신경계 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제 6,255,307호에는 나트륨 채널 차단제이며 항-경련제, 기분 안정제 및 진통제로서 유용한 일련의 피리딘 유도체가 기술되어 있다. 상기 특허에는, 상기 화합물이 발작, 양극성 장애의 치료에 대해, 통증 치료 또는 예방용 진통제로서, 기능성 장 질환의 치료에 대해, 신경퇴행성 질환의 치료에 대해, 그리고 의존성 유도제에 대한 의존성을 예방 또는 감소시키거나, 이 의존성 유도제에 대한 내성 또는 역 내성을 예방 또는 감소시키는 데 특히 유용하다는 점이 주지되어 있다. 상기 화합물은 경구, 비경구, 직장 또는 국소 투여를 위해 적합한 통상적인 투여형으로 제형될 수 있다.
상기 주지된 특허에는 통상적인, 속방성 투여형에 의해 화합물을 전달하는 것이 기재되어 있다. 속방성 투여형에 의해 생성된 최고점 및 최저점 현상이 문제되는 데, 예컨대 전달 프로파일이 치료학적으로 필요한 것보다 더 높은 최고점 농 도, 및 치료학적 이점을 제공하는 데 필요한 것보다 더 낮은 최저점 농도를 초래할 수 있다는 것이다. 또한, 공지된 투여형에 의해 제공된 최고점 및 최저점 전달 패턴은 치료 효과에서 바람직하지 않은 변형을 유발시킬 수 있다. 일부 질환에 대한 통상적인 속방성 투여형의 다른 바람직하지 않은 특징은, 이것이, 치료학적 유효 용량을 결정하기 위해 주기적으로 단계적인 방식으로 용량을 증가시킬 필요가 있다는 것이다. 상기한 단계적인 방식의 증가는, 정상 상태가 더욱 높은 용량에서 얻어지기 때문에, 혈장 수준에서 훨씬 더 큰 변동을 일으킬 수 있다. 종래의 투여형은 또한 정상 상태의 혈장 수준을 달성하기 전에 다수회 용량을 필요로 할 수 있다. 이는 치료학적으로 효능있는 용량에 도달하기 전에 투여 횟수를 증가시킨다. 그러한 혈장 수준 변동으로 인한 치료 효과에서의 바람직하지 않은 변동 이외에도, 바람직하지 않은 부작용이 증가하는 결과가 얻어질 수도 있다.
따라서, 확장된 기간 동안에 치료학적으로 유효한 농도 범위에서 화합물의 서방성 전달을 허용하는 상기 기술된 화합물에 대한 투여형을 제공하는 것이 유용할 것이다. 그러한 전달은 통상적인 투여형의 최고점 혈장 농도와 관련된 부작용, 및 최저점 농도 수준에서의 효능 부족을 감소시킬 것이며, 부작용없이 상태를 치료하거나 예방할 수 있게 할 것이다.
발명의 개요
일 양태에서, 본 발명은, 치환된 피라진 유도체를 포함하는 서방성 투여형으로서, 정상 상태에서의 혈장 농도 범위가 정상 상태에서의 C최소에 대한 C최대가 3 이 하가 되도록 일정하게 유지되는 서방성 투여형을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 치환된 피라진 유도체를 포함하는 서방성 투여형으로서, 상기 투여형이 적어도 약 8 시간의 기간에 걸쳐 서방성을 제공하는 데 효과적인 서방성 투여형을 제공한다.
일 구체예에서, 상기 투여형은 8 내지 24시간의 기간에 걸쳐 0-차수의 용해율 (dissolution rate)을 제공하는 데 효과적이며, 다른 구체예에서, 상기 투여형은 8 내지 24시간의 기간에 걸쳐 1-차수의 용해율을 제공하는 데 효과적이다.
상기 투여형은, 수성 환경에 노출된 지 2시간 후에 용량의 2 내지 50%가 방출되는 용해율을 지닐 것이다. 이 투여형은 삼투 투여형, 매트릭스 투여형, 다층 투여형일 수 있거나, 코팅된 비드 형태일 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 사람 피검체에게, 치환된 피라진 유도체의 서방성 투여형을 투여하는 것을 포함하여, 중추 신경계 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정의 구체예에서, 상기 질환은 발작을 포함할 수 있다. 추가의 구체예에서, 이들 질환은 약물 유도되거나 자연 발생되는 운동이상증, 파킨슨 병에서 L-DOPA 처리에 대한 오프-페이스 속성 내성 (tachyphylaxis), 운동 질환, 치매, 신경퇴행성 질환과 관련된 인지 장애, 뇌졸중, 섬유근통, 급성 및 만성 통증, 편두통, 및 가성구 정동 (pseudobulbar affect)을 포함할 수 있다.
더욱 다른 양태에서, 본 발명은 사람 피검체에게, 치환된 피라진 유도체의 서방성 투여형을 투여하는 것을 포함하여, 정신과 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 이들 질환에는 단극성 우울증, 양극성 우울증, 주 우울증 장애, 정신분열증의 양성 및 음성 증상, 외상후 스트레스 증후군, 급성 조증, 공황 및 정신병 반응 및 발작, 행동 질환, 간헐 폭발 또는 반사회적 파탄 장애, 불안 장애, 정신분열증의 인지 증상, 경계선 성격 장애, 주의력 결핍 장애, 알코올 중독 및 물질 남용이 포함될 수 있다.
추가의 일 양태에서, 본 발명은, 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민을 포함하는 서방성 투여형으로서, 정상 상태에서의 혈장 농도 범위가, 정상 상태에서의 C최소에 대한 C최대의 비가 3 이하가 되도록 일정하게 유지되는 서방성 투여형을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민을 포함하는 서방성 투여형으로서, 상기 투여형이 적어도 약 8시간의 기간에 걸쳐 서방성을 제공하는 데 효과적인 서방성 투여형을 제공한다.
다른 하나의 양태에서, 본 발명은, 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민을 포함하는 서방성 투여형으로서, 상기 투여형이 적어도 약 14 내지 24시간의 기간에 걸쳐 서방을 제공하는 데 효과적인 서방성 투여형을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, 사람 피검체에게, 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민의 서방성 투여형을 투여하는 것을 포함하여, 중추신경계 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 상기 질환은 발작을 포함할 수 있다. 추가의 구체예에서, 이들 질환에는 약물 유도되거나 자연 발생되는 운동이상증, 파킨슨 병에서 L-DOPA 처리에 대한 오프-페이스 속성 내성, 운동 질환, 치매, 또는 신경퇴행성 질환과 관련된 인지 장애, 뇌졸중, 섬유근통, 급성 및 만성 통증, 편두통, 및 가성구 정동을 포함할 수 있다.
추가의 다른 양태에서, 본 발명은, 사람 피검체에게, 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민의 서방성 투여형을 투여하는 것을 포함하여, 정신과 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 이들 질환에는 단극성 우울증, 양극성 우울증, 주 우울증 장애, 정신분열증의 양성 및 음성 증상, 외상후 스트레스 증후군, 급성 조증, 공황 및 정신병 반응 및 발작, 행동 질환, 간헐 폭발 또는 반사회적 파탄 장애, 불안 장애, 정신분열증의 인지 증상, 경계선 성격 장애, 주의력 결핍 장애, 알코올 중독 및 물질 남용이 포함될 수 있다.
더욱 다른 양태에서, 본 발명은, 사람 피검체에서 치료 효과를 달성하도록 약 12 내지 24시간에 걸쳐 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민을 조절되고 증가하는 용량으로 전달하는, 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민을 포함하는 서방성 투여형을 피검체에게 투여함으로써, 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민의 치료 효과를 유지하는 방법을 제공한다. 치료 수준을 적정 (titrate)하고 유지하기 위해 속방성 투여형 및/또는 서방성 투여형의 조합체를 사용할 수도 있다.
도 1은, 통상적인 투여형으로부터 경구적으로 전달된 단일 용량의 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민의 시뮬레이팅된 PK 프로파일을 도시한다.
도 2는, 생체내 및 시험관내에서의 단일 용량이며 서방성 투여형의 3- (2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민의 시뮬레이팅된 PK 프로파일을 도시한다.
도 3은, 0-차수 방출 프로파일에서 본 발명에 따른 투여형으로부터 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민의 방출율을 도시한다.
도 4는, 1-차수 방출 프로파일에서 본 발명에 따른 추가 투여형으로부터 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민의 방출율을 도시한다.
도 5는 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민을 조절되고 증가하는 속도로 전달하는 본 발명에 따른 추가의 일 투여형의 단일 용량의 시험관내 방출 프로파일을 도시한다.
도 6은 정상 상태가 얻어질 때까지 최초 용량 및 그후의 다중 용량의 투여 후에 0-차수 프로파일로 투여형을 전달함으로써 형성되는 시뮬레이팅된 정상 상태의 혈장 프로파일을 도시한다.
도 7은 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민, 및 이의 대사산물 M1, M2, M3, M4 및 M5의 구조를 도시한다.
도 8은 본 발명에 따른 3회의 다른 막 중량으로 50 mg의 삼투 투여형으로부터 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민의 누적 방출율을 도시한다.
도 9는 실시예 5에 기술된 25 mg의 막 투여형의 혈장 농도를 도 8에 도시된 방출율을 사용하여 시뮬레이션한 것을 도시한다.
도 10은 실시예 6에 따라 코팅된 비드 투여형으로부터의 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민의 방출 프로파일을 도시한다.
도 11은 실시예 6에 기술된 투여형의 혈장 농도를 도 10에 도시된 방출율을 사용하여 시뮬레이션한 것을 도시한다.
정의:
용어 "치환된 피리딘 유도체"는, 미국 특허 제 6,255,307호에 기술된, 하기 구조의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 나타낸다:
Figure 112007066764055-PCT00001
상기 식에서,
R1은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐, 나프틸, 및 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 나프틸로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2는 -NH2 및 -NHC(=O)Ra로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R3은 NRbRc, -NHC(=O)Ra 및 수소로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, -C1 -4 알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 -C1 -4 알킬, -CN, -CH2OH, -CH2ORd 및 -CH2S(O)xRd로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서,
Ra는 C1 -4 알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이고;
Rb 및 Rc는 동일하거나 상이할 수 있고, 이들은 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택되거나, 또는 Rb 및 Rc은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 6원의 질소 함유 헤테로사이클을 형성하는 데, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 C1 -4 알킬로 추가로 치환될 수 있으며;
Rd는 C1 -4 알킬, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1 -4 알킬로부터 선택되고;
x는 0, 1 또는 2의 정수이고;
단, R1은
Figure 112007066764055-PCT00002
을 나타내지 않고,
R2가 -NH2이면 R3 및 R4 모두는 수소이다.
피라진 유도체는 또한, 하전되지 않은 분자, 분자 착물의 성분 또는 비자극성의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하나 이들에 제한되지 않는 그러한 화합물의 다양한 형태를 포함한다. 또한, 체내 pH, 효소 등에 의해 용이하게 가수분해되는 에테르, 에스테르, 아미드 등과 같은 상기 제제의 단순 유도체가 사용될 수 있다. 또한, M1, M2, M3, M4 및 M5 대사산물로 정의된 도 7에 도시된 대사산물이 활성 성분으로서 본 발명의 투여형에 포함될 수 있다.
용어 "3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민"은 하기 구조의 화합물을 의미한다:
Figure 112007066764055-PCT00003
3-(2,3,5- 트리클로로 - 페닐 )-피라진-2,6- 디아민
용어 "삼투 투여형"은, 치료 조성물을 둘러싸는 반투과성 벽을 지닌 투여형을 의미한다. 환자에서 사용되는 경우에, 삼투 투여형은 반투과성 벽을 가로지르는 농도 구배에 따라 유체를 반투과성 벽을 통해 투여형 내로 흡수시킨다. 상기 투여형으로 된 치료 조성물은, 24시간 이하의 확장된 시간 (또는 심지어 일부 경우에는 최대 30시간)에 걸쳐 치료 조성물이 투여형으로부터 출구를 통해 투여되어 서방성 치료를 제공하게 하는 삼투 에너지를 발생한다. 일 구체예에서, 상기 투여형은 구획을 둘러싸는 벽으로서, 상기 벽이 유체 통과에 대해서는 투과성이며 구획 내에 존재하는 치료제의 통과에 대해서는 비투과성인 반투과성 고분자 조성물을 포함하는 벽; 구획 내에 치료제를 포함하는 치료제 층 조성물; 구획 내에, 투여형으로부터 치료제 조성물 층을 밀어내기 위해 크기를 팽창시키는 유체 흡수용 삼투 제형을 포함하는 히드로겔 푸쉬 층 조성물; 및 치료제 조성물을 방출시키기 위한 벽 내의 하나 이상의 통로를 포함한다. 이러한 유형의 투여형은 비-히드로겔 푸쉬 층이거나 개별 푸쉬 층을 요하지 않을 수 있는 푸쉬 층을 지닐 수 있으며, 삼투 구동력이 단일 층 내로 도입될 수 있다.
용어 "매트릭스 투여형"은, 치료제가 하나 이상의 친수성 중합체와 혼합되지만 둘 이상의 친수성 중합체를 함유할 수 있는 투여형을 의미한다. 수화되는 경우에, 상기 중합체는 무수 정제 코어 주위에 겔 층을 형성한다. 매트릭스 투여형은 저점도 또는 고점도의 부식성 중합체 또는 이의 혼합물로 되어 있다. 중합체는 친수성 셀룰로오스 유도체일 수 있고, 치료제 및 임의로 윤활제, 활택제 및 기타 첨가제와 함께 경구 전달을 위해 정제로 압축되기 전에 과립화될 수 있다.
용어 "코팅된 비드 투여형"은 다양한 시간에서 이의 내용물을 방출시키도록 설계된, 동일하거나 가변하는 농도의 치료제를 갖는 하나 이상의 유니트를 지니는 투여형을 의미한다. 일 구체예에서, 상기 투여형은 단일의 다중-유니트 투여형으로 3개의 상이한 유형의 비드를 포함한다. 제 1의 유니트는 비드 형태의 속방성 투여 유니트이다. 이 비드는 표면 활성제, 예컨대 나트륨 라우렐 설페이트, 나트륨 모노글리세레이트, 소르비탄 모노올레이트, 표면 활성 중합체의 플루로닉 라인 (pluronic line) 중 어느 하나, 또는 치료제와 함께 상기한 것들 중 어느 하나의 조합체를 지닐 수 있다. 제 1 비드는 전달 후 6시간 이내, 종종 4시간 또는 2시간 또는 1시간 이내에 치료제를 방출해야 한다. 제 2 및 제 3 유니트는 비드 형태의 확장 방출형 투여 유니트이다. 제 1 유니트의 성분뿐만 아니라, 제 2 비드는 전달 후 약 2 내지 14시간, 종종 4 내지 12시간의 기간에 걸쳐 비드의 방출이 조절되고 방출되도록 비드의 표면에 적용된 조절성 코팅을 지녀야 한다. 이러한 제 2 유니트는 십이지장, 회장 또는 공장에서 이의 내용물을 방출시켜야 한다. 제 3 유니트는 이의 내용물이 결장 내에서 방출되도록 코팅된다. 그러한 비드는 전달 후 약 10 내지 24시간, 종종 12 내지 약 20시간의 기간에 걸쳐 치료제를 방출시켜야 한다. 각 유형의 비드 조성물에 대해, 코팅된 층은, pH 또는 다른 생리학적 조건의 함수로서 다양한 용해 프로파일을 임의로 지닐 수 있는 다양한 중합체 성분을 함유할 수 있다.
용어 "다층 투여형"은 각 층이 치료제를 함유하는 다중 층 (2 내지 6개의 층)의 투여형을 의미한다. 상기 층들은 치료제가 먼저 최외층으로부터 방출되도록 약물 비투과성 중합체로 코팅된 최외층 표면을 지닌, 서로에 대해 라미네이트된 것을 의미한다. 이러한 생분해가능한 중합체 층에서는, 가용성 단량체 또는 중합체 유니트를 형성하도록 연속적인 화학 분해가 일어난다. 대표적인 중합체에는 하기 것들이 포함된다: 폴리아미드, 폴리아미노산, 폴리에스테르, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리오토에스테르, 및 폴리무수물.
용어 "용해율" 또는 "방출율"은 단위 시간 당 투여형으로부터 시험관 내에서 방출 매질로 방출된 활성제의 양을 의미하는 데, 이는 대개 시간 당 밀리그램의 단위 (mg/hr)로 표현된다. 시험관 내에서, 방출율은 37℃의 일정 온도의 수조에서 USP 타입 VII 바쓰 인덱서 (bath indexer)에 부착된 금속 코일 샘플 홀더 중에 위치한 투여형에 대해 수행된다. 또한, 다른 적합한 용해 시험 장치, 예컨대 USP 장치 I 또는 II가 적합할 수 있다. 분취량의 방출율 측정용 용액을 크로마토그래피 시스템 내로 주입하여 각각의 시험 기간 동안에 방출된 약물의 양을 정량화한다. 본 발명에 따르면, 사용 환경에 투여형을 노출시킨 지 2시간 후에 용량의 2 내지 50%가 방출된다. 이러한 용해율은 최초 4시간 내에는 2 내지 60% 또는 10 내지 50%이고, 사용 환경에 노출시킨 지 4시간 내지 약 8시간 후에는 약 20 내지 80% 또는 35 내지 70%이고, 사용 환경에 노출시킨 지 8시간 내지 약 12시간 후에는 약 35 내지 95% 또는 45 내지 85%이며, 사용 환경에 노출시킨 지 12시간 후에는 50% 초과 내지 80%이거나 90% 초과이며, 사용 환경에 노출시킨 지 22시간 후에는 90% 초과일 수 있다.
용어 "혈장 프로파일" 또는 "혈장 약물 농도" 또는 "C"는 피검체의 혈장 중의 약물 농도를 의미하며, 이는 일반적으로 단위 부피 당 질량으로, 전형적으로는 밀리리터 당 나노그램 (ng/ml)으로 표현된다.
용어 "0-차수"는 투여형으로부터 치료제의 균일하고 선형적이며 연속적이고 지속적이며 조절된 방출율을 의미하는 데, 이 경우 시간에 대해 방출된 치료제의 질량 플롯은 대부분의 방출 간격에 대해 선형적이다.
용어 "1-차수"는 투여형으로부터 치료제의 연속적이고 강단조적으로 (monotonically) 감소하며 지속적이고 조절된 방출율을 의미하는 데, 이 경우 시간에 대한 치료제 질량의 플롯은 로그 선형적이다.
용어 "증가하는"은 투여형으로부터 치료제의 연속적이고 점점 더 지속적이며 조절된 방출율을 의미하는 데, 이 경우의 플롯은 둘 이상의 선형 방출 패턴에 의해 표시될 수 있다.
용어 "치료학적 유효량"은 목적하는 약리 효과, 종종 유리한 결과를 얻는 데 필요한 치료제의 양을 의미한다. 실제로, 이는 상태의 중증도 및 목적하는 치료 효과에 따라 광범위하게 달라질 것이나, 일반적으로 상기 양은 0.1 mg 내지 1000 mg의 치료제, 종종 약 5 내지 400 mg, 또는 25 내지 200 mg일 것이다.
용어 "확장된 방출"은 약 8시간, 10시간, 12시간, 14시간 또는 약 16시간, 또는 약 20, 24 또는 30시간, 또는 2 내지 14시간, 또는 2 내지 20시간, 및 종종 4 내지 16시간 또는 8 내지 24시간의 확장된 기간에 걸친 치료제의 연속적인 방출을 의미한다.
용어 "C최대"는 피검체의 혈장에서 약물의 최대 농도를 의미하는 데, 이는 일반적으로 단위 부피 당 질량으로, 전형적으로는 10 내지 1200 및 종종 100 내지 1000 또는 200 내지 800 ng/ml로 표현된다.
용어 "C최소"는 정상 상태에서 피검체의 혈장에서 약물의 최소 농도를 의미하는 데, 이는 일반적으로 단위 부피 당 질량으로, 전형적으로는 1 내지 400 및 종종 30 내지 300 또는 50 내지 200 ng/ml로 표현된다.
본 발명자들은, 원치 않는 부작용을 제거할 수 있는, 서방형으로 치료제를 투여하는 경구 투여형이 제공될 수 있음을 새로이 발견하였다. 이는 또한 치료 용량에 대한 더욱 신속한 "적정"을 허용할 수 있다. 도 1은 속방성 정제로부터 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민의 전달을 도시한다. 확인할 수 있듯이, 약물의 초기 증가는 급격하며, 이는 경구 전달 2시간 이내에 일어난다. 그러한 최고점 농도는 종종 졸림, 조화운동불능, 복시 및 발진을 포함하는 원치 않는 부작용을 유발한다. 4시간 후 혈장 중의 치료제 농도는 상기 최대 농도의 50% 미만이다. 농도에서의 그러한 감소는, 최소 유효 농도 범위 내에서의 전달이 더 이상 이루어지지 않음을 나타낼 수 있다.
도 2는 본 발명의 일 구체예에 따른 투여형의 시험관내 및 생체내 프로파일을 도시한다. 상기한 시험관내 방출 프로파일은, 본 발명에 따른 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민을 함유하는 투여형의 용해율을 나타낸다. 용해는 8시간의 기간에 걸쳐 0-차수 방식으로 일어난다. 혈장 수준으로부터, 전달 후 약 6시간 째에 최대 혈장 농도가 얻어지며, 최대치의 50%를 초과하는 수준이 본 발명의 투여형을 사용하여 적어도 약 10시간의 기간 동안 유지될 수 있음을 알 수 있다. 결과는, 혈장 수준이, 약물이 투여형에 의해 방출되는 시간보다 더 긴 시간 동안 최대치의 약 50%를 초과하여 유지될 수 있음을 보여준다. 그러한 투여형은, 감소된 환자간 및 환자내에서의 변동성, 즉 다양한 환자 사이에서 혈장 농도에서 감소된 변동성, 및 매일 개별 환자의 혈장 농도에서의 감소된 변동성을 허용한다.
도 3은 본 발명의 다른 구체예에 따른 0-차수 방출 프로파일을 도시한다. 활성제의 방출은 약 20시간의 기간에 걸쳐 이루어지는 데, 16시간 후에 90%가 방출된다.
도 4는 본 발명의 다른 구체예에 따른 1-차수 방출 프로파일을 도시한다. 활성제의 방출은 약 20시간의 기간에 걸쳐 이루어지는 데, 11시간 후에 90%가 방출된다. 이러한 방출율은 초기 로딩 용량에 이어 서방성 용량을 사용함으로써 달성될 수 있다.
도 5는 24시간에 걸쳐 조절되고 증가하는 용량으로 약물을 방출하는 본 발명의 다른 구체예에 따른 상승 방출 프로파일을 도시한다. 이러한 유형의 방출 패턴은, 분배 부피 (Vd)가 약 640 리터이며 1회의 경구 용량 후에 가능한 다중-지수적 제거를 나타내는 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민 함유 투여형에 대해서 특히 유리할 수 있다. 혈장 수준의 제어는, 상기 화합물이 그러한 다중-지수적 제거를 나타내는 경우에 특히 어렵다. 이 경우, 약물은 혈장으로부터 분배를 통해 다른 조직 내로, 그리고 대사를 통해 소변 내로 배설됨으로써 신속하게 제거된다. 상기한 신속 제거는, 약 24시간 이하의 확장된 시간 동안 약물을 GI 경로 내로 전달하는 데 필요하다. 이는 또한, 약물이 도 5에 도시된 것과 같은 상승 프로파일로 전달되게 하는 데 필요할 수 있다. 그러한 상승 프로파일은, 목적하는 최대 용량을 달성하도록 초기 용량으로부터 용량을 2 내지 5배로 증가시킴으로써, 또는 초기에 대해 2 내지 5배 용량으로 상승하는 프로파일을 지니는 투여형을 전달시킴으로써 얻어질 수 있다. 상기 용량은 24시간 또는 12시간 간격으로 전달될 수 있다.
도 6은 5일의 기간 동안 일일 1회로 본 발명에 따른 투여형의 전달로부터 얻어지는 혈장 프로파일을 도시한다. 2 내지 3회 용량을 투여한 후에 정상 상태의 혈장 프로파일이 얻어진다. 극히 일부의 용량을 투여한 후에 바람직한 C최대/C최소 비를 지니면서 정상 상태를 달성하는 것은, 치료 수준이 단시간 내에 얻어지고 그 후에 유지된다는 점에서 유리하다. 상기한 정상 상태의 신속한 달성은, 원치않는 부작용, 치료학적 유효 용량에 대해 얻어지는 적정, 및 필요에 따라 치료의 중단없이, 용량에서의 더욱 신속한 증가 또는 감소를 허용한다. 정상 상태에서의 C최대/C최소 비는 3 미만, 종종 2 미만, 종종 1.5 미만 및 1.0 내지 2이다. 약물의 초기 반감기는 5시간 미만이며, 약물의 최종 반감기는 약 10 내지 13시간이며, 방출 기간은 적어도 약 20시간이다.
본 발명의 투여형은 다양한 상태를 치료하는 데 유용할 수 있다. 이들 상태에는, 발작, 통증 [급성 통증, 예컨대 근육골격 (muscoskeletal) 통증, 수술 후 통증 및 수술 통증, 만성 통증, 예컨대 만성 염증성 통증 (즉, 류마티스 관절염 및 골관절염), 신경병증성 통증 (즉, 포진 후 신경통, 삼차 신경통, 교감신경계에 의해 유지되는 통증, 및 당뇨성 신경병증과 관련된 통증), 및 암 및 섬유근통과 관련된 통증 또는 편두통과 관련된 통증], 부종, 다발경화증, 섬유근통, 가성구 정동, 약물 유도되거나 자연 발생형 운동이상증, 파킨슨 병에서 L-DOPA 처리에 대한 오프-페이스 속성 내성, 운동 질환, 치매, 또는 신경퇴행성 질환과 관련된 것들을 포함하는 인지 장애, 및 뇌졸중과 같은 CNS 질환이 포함된다.
본 발명의 투여형은 또한 양극성 장애, 정신분열증, 양극성 우울증 장애, 외상후 스트레스 장애, 단극성 우울증, 주 우울증 장애, 정신 분열증의 양성 및 음성 증상, 정신분열증의 인지 증상, 급성 조증, 공황 및 및 정신병 반응 및 발작, 행동 질환, 간헐 폭발 또는 반사회적 파탄 장애, 불안 장애, 외상 스트레스 증후군, 경계선 성격 장애, 주의력 결핍 장애, 알코올 중독 및 물질 남용을 포함하는 정신과 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다. 상기 투여형은 또한 인지력을 개선시키는 데 유용할 수 있다.
치료제는 단독으로, 또는 다른 활성제와 함께 투여될 수 있다. 이들 활성제는 동일 투여형 내에 도입될 수 있거나, 별도의 투여형으로 환자에게 투여될 수 있다. 상기 활성제는, 카바마제핀, 옥스카바제핀, 나트륨 발프로에이트, 가바펜틴, 비가바트린, 디아제팜, L-DOPA, 리튬; 활성을 갖는 화합물, 예컨대 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 예를 들어 시탈로프람, 플루옥세틴, 파록세틴, 및 써트랄린 및 이들의 순수 거울상이성질체, 노르에피네프린 재흡수 (NERI), 예컨대 아토목세틴, 조합된 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNERI), 예컨대 벤라팍신 및 둘록세틴, 도파민 재흡수 억제제, 예컨대 부프로피온, 및 세로토닌, 노르에피네프린 및/또는 도파민에 대해 다중 재흡수 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하나 이들에 제한되지 않는 항우울제; 모노아민 옥시다아제 억제제, 예컨대 페넬진 및 트라닐시프로민; 5-HT1a 수용체에 대한 효능제, 예컨대 부스피론; 5-HT2 길항제, 예컨대 미르타제핀; 벤조디아제핀을 포함하나 이들에 제한되지 않는 항불안제, 예컨대 디아제팜, 알프라졸람 및 클로나제팜, SSRI, NERI, SNERI, 5-HT1a 효능제, 및 5-HT2 길항제; 벤조디아제핀을 포함하나 이에 제한되지 않는 진정제; 올란자핀, 리스페리돈, 할로페리돌, 클로자핀, 지프라자돈, 록사핀, 퀘티아핀 및 티오리다진을 포함하나 이들에 제한되지 않는 항정신병제; 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 예컨대 갈란타민, 리바스티그민, 도네페질 및 NMDA 길항제, 예컨대 메멘틴을 포함하나 이들에 제한되지 않는 인지력 증강제; 릴루졸, 토피라메이트, 라모트리긴, 덱스트로메토핀, 메멘틴을 포함하나 이들에 제한되지 않는 신경보호제; 위장관 운동성 향상제 및 억제제; 및 프라미펙솔, 로피니롤 및 퍼골리드를 포함하나 이들에 제한되지 않는 도파민 수용체 효능제; 엔타카폰 및 탈카폰을 포함하나 이들에 제한되지 않는 카테콜-o-메틸 트랜스퍼라아제 억제제; 카르비도파를 포함하나 이에 제한되지 않는 도파 탈카르복실라아제 억제제; 알파 2 아드레날린 작용성 수용체 효능제 및 길항제, 예컨대 클론니딘 및 펜톨아민; 베타 아드레날린 작용성 길항제, 예컨대 프로프란올올 및 메토프롤롤; 알파 2 아드레날린작용성 효능제 및 길항제, 및 베타 아드레날린 작용성 길항제로 구성되는 군으로부터 선택된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 이 실시예에 대한 변형 및 등가물은 본 발명의 개시 내용, 본원의 도면 및 청구범위의 견지에서 당업자들에게 자명할 것이다.
본원에서 참조된 모든 자료, 서적, 특허 및 기타 간행물의 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.
실시예 1 - 삼투 투여형
본 발명에 사용하기 위한 오스모폴리머 (osmopolymer) 히드로겔 조성물을 다음과 같이 제조하였다: 먼저 1274 g의 약제학적으로 허용되는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 (중량 평균 분자량: 2,250,000), 600 g의 염화나트륨, 20 g의 산화철을 40 메쉬 스크린을 통해 개별적으로 스크리닝하였다. 그런 다음, 스크리닝 처리한 모든 성분을, 수평균 분자량이 11,200인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 100 g 및 수평균 분자량이 30,000인 히드록시프로필셀룰로오스 100 g과 혼합하여 균일한 배합물을 형성시켰다. 다음, 300 ml의 변성시킨 무수 알코올을 5분 동안 계속하여 혼합시키는 가운데 배합물에 서서히 첨가하였다. 그런 다음, 1.6 g의 부틸화된 히드록시톨루엔을 첨가한 후에, 5 g의 마그네슘 스테아레이트를 5분 동안 배합하면서 추가로 배합시켜 균일한 배합물을 수득하였다. 이렇게 갓 제조된 과립물을 20 메쉬의 스크린을 통과시키고, 22.2℃에서 20시간 동안 건조시켰다. 최종 조성물은 58.67중량%의 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 30중량%의 염화나트륨, 1중량%의 산화철, 5 mg의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 5 mg의 히드록시프로필셀룰로오스, 0.08 중량%의 부틸화된 히드록시톨루엔, 및 0.25 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함하였다.
25 mg의 용량을 위한 치료적 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민 조성물 (17%), 및 200,000 MW의 폴리에틸렌 옥사이드 (72.5%), 염화나트륨 (10%) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.5%)를 함유하는 오스모폴리머 히드로겔 약물 층 조성물을 다음과 같이 이중층 정제로 제조하였다: 먼저, 147 mg의 약물 층을 펀치 다이 세트 (punch die set)에 첨가하고 탬핑 (tamping)하였다. 그런 다음, 98 mg의 히드로겔 조성물을 첨가하고, 2개의 층을, 친밀한 이중층 정제가 접촉되게 하면서, 1.0 톤 (1000 kg)의 압력 헤드 하에서 11/32 인치 (0.873 cm)의 직경으로 압축시켰다.
예시적인 이중층 정제를 다음과 같이 투여형으로 제조하였다: 먼저, 아세틸 함량이 39.8%인 95중량%의 셀룰로오스 아세테이트, 수평균 분자량이 3350인 5중량%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 반투과성 벽 형성 조성물을, 상기한 성분들을 아세톤 및 물을 90:10의 중량 대 중량의 조성비로 포함하는 공동용매 중에 용해시켜 4%의 고형물 용액을 형성시킴으로써 제조하였다. 상기한 벽 형성 조성물을 이중층 코어 위로 그리고 이 주변으로 분무하여 42 mg의 반투과성 벽을 형성시켰다.
다음으로, 반투과성의 벽 형성된 이중층 정제를 레이저 드릴링하여 25 mil (0.64 mm)의 개구를 형성시키는 데, 이 개구에 의해 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민 층과 투여형의 외부가 접촉하게 되었다. 잔류 용매는 50℃ 및 50% 상대 습도에서 48시간 동안 건조시켜 제거하였다. 이후, 상기 투여형을 50℃에서 1시간 동안 추가로 건조하여 과량의 수분을 제거하였다.
실시예 2 - 코팅된 비드 투여형
3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민을 미국 특허 제 6,803,464호에 기재된 바대로 제조하고, 하기 성분들을 하기 양으로 배합하여 코팅된 비드 투여형을 수득하였다:
제 1 비드 코어:
3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민 518 g
미세결정성 셀룰로오스 300 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스 50 g
나트륨 모노글리세레이트 80 g
타르타르산 50 g
나트륨 라우릴 설페이트 2 g
제 1 비드 코팅:
유드라지트 (Eudragit) RS 100 450 g
유드라지트 RL 100 450 g
프로필렌 글리콜 90 g
탤크 10 g
제 2 비드 코어:
3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민 518 g
미세결정성 셀룰로오스 300 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스 50 g
나트륨 모노글리세레이트 80 g
타르타르산 50 g
나트륨 라우릴 설페이트 2 g
제 2 비드 코팅:
히드록시프로필메틸셀룰로오스 200 g
에틸셀룰로오스 700 g
폴리에틸렌 글리콜 400 100 g
제 3 비드 코어:
3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민 470 g
미세결정성 셀룰로오스 250 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 100 g
나트륨 모노글리세레이트 75 g
타르타르산 100 g
디옥틸 나트륨 설포숙시네이트 5 g
제 3 비드 코팅:
셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 600 g
에틸셀룰로오스 250 g
폴리에틸렌 글리콜 400 150 g
각 비드에 대해서, 각각의 물질을 과립화하고 체 분리한 다음, 혼합하고 응집시켜 적당한 크기 및 강도의 비드를 형성시켰다. 그런 다음, 코팅 물질을 약 1% (w/w) 내지 약 25% (w/w)의 범위 내에서 비드 표면에 도포하였다. 비드를 합하여, 제 1 비드에 대해서는 5 내지 25%, 제 2 비드에 대해서는 15 내지 70%, 및 제 3 비드에 대해서는 10 내지 50%의 적당한 방출 프로파일 (예를 들어 도 3에 도시된 바와 같음)을 얻었다.
실시예 3 - 매트릭스 투여형
3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민을 미국 특허 제 6,803,464호에 기재된 바대로 제조하고, 하기 성분들을 하기 양으로 배합하였다:
3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민 450 g
락토오스 (패스트-플로) 105 g
미세결정성 셀룰로오스 714 g
메토셀 E4M 191.5 g
메토셀 K100LV 33.5
마그네슘 스테아레이트 6 g
그런 다음, 상기 성분들을 20 메쉬 (850 ㎛) 또는 이와 등가의 체 및 메쉬가 구비된 러셀 (Russel)-SIV 장치를 사용하여 체 분리하고, 스테인레스 스틸 배합 용기 내로 퇴적시켰다.
3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스 및 중합체를 적합한 배합기, 예컨대 매트콘-벌스 (Matcon-Buls) 빈 유형 (bin type)의 배합기, V-배합기 또는 이와 등가 장치를 사용하여 15분 동안 배합하였다. 그런 다음, 마그네슘 스테아레이트를 혼합물에 첨가하고, 대략 2분 동안 계속하여 배합시켰다.
그런 다음, 윤활처리된 배합물을 적합한 회전 정제 압축기, 전형적으로는 페트 (Fette) 2090 또는 이와 등가 장치를 사용하여 압축시켜, 도 4에 도시된 것과 유사한 방출 프로파일을 지닌 정제를 수득하였다.
실시예 4 - 상승 프로파일을 지닌 투여형
투여형은 생분해성의 폴리(락티드-코-글리콜리드)로 된 3개의 접촉 층을 포함하는 데, 상기한 각 층은 증가량의 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민을 함유하고 있다. 상기 층들을 10 mg의 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민을 함유하는 층이 노출되도록 단일의 개방된 표면을 지닌 라미네이트된 정제 형상의 배열로 압축시키고, 정제의 나머지 부분은 생분해불가능한 공중합성 에틸렌-비닐 아세테이트로 포위되게 하였다. 층들은, 예를 들어 도 5에 도시된 바와 같이, 시간에 걸쳐 일정하게 증가하는 용량의 약물에 상응하여 꾸준히 계속적으로 생분해될 것이다.
실시예 5 - 삼투 투여형
삼투 층의 조성:
구성성분 중량%
폴리에틸렌 옥사이드, NF, 303, 7000K, TG, LEO 64.30
염화나트륨, USP, Ph Eur, (분말) 30.00
포비돈, USP, Ph Eur, (K29-32) 5.00
마그네슘 스테아레이트, NF, Ph Eur, JP, (식물 유래) 0.25
BHT, FCC, Ph Eur, (분쇄됨) 0.05
약물 층의 조성:
구성성분 중량%
폴리에틸렌 옥사이드, NF, N750, 300K, TG 89.8
3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민 5.0
포비돈 5.00
마그네슘 스테아레이트, NF, Ph Eur, JP, (식물 유래) 0.25
반투과성 막의 조성:
구성성분 중량%
셀룰로오스 아세테이트 99
폴리에틸렌 글리콜 1
삼투 층을 유동층 과립기를 사용하여 제조하였다. 제 1의 두 성분을 과립형성 챔버에 넣었다. 제 3 성분 (포비돈)의 수용액을 개별적으로 제조하였다. 고온 공기를 과립기로 도입하여 혼합물을 유체화시켰다. 포비돈 용액을 건조된 성분 위로 분무시키고, 생성되는 혼합물을 수분 함량 3% 미만으로 건조시켰다. 과립물을, 이것을 약 20 메쉬 스크린을 통과시켜 분쇄한 다음, 마그네슘 스테아레이트와 부틸화된 히드록시톨루엔과 건식 배합에 의해 혼합하였다.
제 1의 두 성분을 건식 배합기에서 혼합시켜 약물 함유 층을 제조하였다. 포비돈을 에탄올에 용해시키고, 저속에서 혼합시키면서 건조 성분 상으로 분무시켰다. 생성되는 과립물을 주위 온도에서 밤새 건조시켰다. 과립물을, 이것을 약 20 메쉬 스크린으로 통과시켜 분쇄한 후에, 마그네슘 스테아레이트와 건식 배합에 의해 혼합하였다.
두 층을 삼투 층에 대한 약물 층의 중량비를 1.2로 하여 이중층 프레스를 사용하여 정제로 압축시켰다. 그런 다음, 생성되는 정제를 팬 코터 (pan coater)에서 목적하는 중량으로 반투과성 막으로 코팅시켰다. 기계식 드릴을 사용하여 각각의 코팅된 코어 내에 0.64 mm의 2개의 구멍을 형성시켰다. 생성되는 시스템을 45℃에서 2일 동안 건조시켰다. 시스템의 방출율을, 정제에 도포된 반투과성 막의 중량으로 제어하였는 데, 이는 도 8에 도시되어 있다. 25 mg의 막을 사용하여 50 mg의 투여형에 대해 단일 용량으로 생성되는 혈장 프로파일의 시뮬레이션이 도 9에 도시되어 있다.
실시예 6 - 코팅된 비드 투여형
3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민을 미국 특허 제 6,803,464호에 기재된 바대로 제조하고, 하기 성분들을 하기 양으로 배합하여 코팅된 비드 투여형을 제조하였다:
제 1 비드 코어:
3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민 82 g
수크로오스 비드 820 g
에틸셀룰로오스 8 g
히드록시프로필셀룰로오스 10 g
제 1 비드 밀봉 코팅:
히드록시프로필메틸셀룰로오스 16 g
제 1 비드 장용성 코팅:
히드록시프로필셀룰로오스 (HP-55) 90 g
트리에틸시트레이트 9 g
제 2 비드 코어:
3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민 80 g
수크로오스 구체 800 g
히드록시프로필셀룰로오스 (HPC, LF) 8 g
제 2 비드 밀봉 코팅:
히드록시프로필메틸셀룰로오스 16 g
각각의 비드에 대해서, 약물을 결합 성분 (HC-55, EC10 또는 HPC, LF)과 함께 25:75의 아세톤: 95% 에탄올 중에 용해시킨 다음, 수크로오스 구체 상으로 분무 코팅시켰다. 약물 코팅된 구체를 이후 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC)로 밀봉 코팅시켰다. 제 1 비드를 장용성 코팅으로 코팅시키고, 건조한 다음, 체 분리하였다. 제 2 비드를 건조시키고 체 분리하였다. 그런 다음, 코팅 물질을 2 중량%으로 비드 표면에 도포하였다. 이후, 비드를 합하여, 제 1 비드의 85%, 및 제 2 비드의 15% 범위 내에서 적당한 방출 프로파일 (예를 들어, 도 4에 도시된 바와 같음)을 얻었다. 제 2 비드는 초기 용량이 방출된 다음, 제 1 비드에 의해 서방성 용량이 촉진되게 된다. 이러한 비드에 대한 방출율이 도 10에 도시되어 있고, 50 mg의 투여 강도에 대해 이러한 방출율에 상응하는 혈장 농도의 시뮬레이션은 도 11에 도시되어 있다.

Claims (23)

  1. 치환된 피라진 유도체를 포함하는 서방성 투여형으로서,
    투여형이, 약 8시간 이상 동안 서방성 (sustained release)을 제공하는 데 효과적인 서방성 투여형.
  2. 제 1항에 있어서, 투여형이, 약 12시간 이상 동안 서방성을 제공하는 데 효과적인 서방성 투여형.
  3. 치환된 피라진 유도체를 포함하는 서방성 투여형으로서,
    투여형이, C최대/C최소가 3 이하인 정상 상태에서의 혈장 프로파일을 제공하는 데 효과적인 서방성 투여형.
  4. 제 1항에 있어서, 투여형이, 약 24시간 이하의 기간 동안 0-차수 (zero-order)의 용해 프로파일을 제공하는 데 효과적인 서방성 투여형.
  5. 제 4항에 있어서, 투여형이, 약 20시간 이하의 기간 동안 0-차수의 용해 프로파일을 제공하는 데 효과적인 서방성 투여형.
  6. 제 1항에 있어서, 투여형이, 약 24시간 이하의 기간 동안 1-차수 (first-order)의 용해율을 제공하는 데 효과적인 서방성 투여형.
  7. 제 6항에 있어서, 투여형이, 약 20시간 이하의 기간 동안 1-차수의 용해율을 제공하는 데 효과적인 서방성 투여형.
  8. 제 1항에 있어서, 용량의 2% 내지 50%가, 수성 환경에 노출된 지 2시간 후에 방출되는 서방성 투여형.
  9. 제 1항에 있어서, 용량의 10% 내지 50%가, 수성 환경에 노출된 지 4시간 후에 방출되는 서방성 투여형.
  10. 제 1항에 있어서, 용량의 20% 내지 80%가, 수성 환경에 노출된 지 8시간 후에 방출되는 서방성 투여형.
  11. 제 1항에 있어서, 삼투 투여형을 포함하는 서방성 투여형.
  12. 제 1항에 있어서, 매트릭스 투여형을 포함하는 서방성 투여형.
  13. 제 1항에 있어서, 코팅된 비드 투여형을 포함하는 서방성 투여형.
  14. 사람 피검체에게, 치환된 피라진 유도체의 서방성 투여형을 투여하는 것을 포함하여, 중추 신경계 질환을 치료하는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 질환이 발작인 방법.
  16. 사람 피검체에게, 치료학적 유효량의 치환된 피라진 유도체를 포함하는 서방성 투여형을 투여하는 것을 포함하여, 정신과 질환을 치료하는 방법.
  17. 제 14항에 있어서, 질환이, 약물 유도되거나 자연 발생되는 운동이상증, 파킨슨 병에서 L-DOPA 처리에 대한 오프-페이스 속성 내성, 운동 질환, 치매, 또는 신경퇴행성 질환과 관련된 인지 장애, 섬유근통, 급성 및 만성 통증, 편두통, 및 가성구 정동 (pseudobulbar affect)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  18. 제 16항에 있어서, 질환이, 단극성 우울증, 양극성 우울증, 주 우울증 장애, 정신분열증의 양성 및 음성 증상, 외상후 스트레스 증후군, 급성 조증, 공황 및 정신병 반응 및 발작, 행동 질환, 간헐 폭발 또는 파탄 장애, 불안 장애, 정신분열증의 인지 증상, 경계선 성격 장애, 주의력 결핍 장애, 알코올 중독 및 물질 남용으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  19. 제 1항에 있어서, 치환된 피라진 유도체가 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민인 서방성 투여형.
  20. 제 14항에 있어서, 치환된 피라진 유도체가 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민인 방법.
  21. 제 16항에 있어서, 치환된 피라진 유도체가 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민인 방법.
  22. 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민의 치료 효과를 유지하기 위한 투여형으로서,
    투여형이, 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민을 약 12 내지 24시간에 걸쳐 조절되고 증가하는 용량으로 전달하는 투여형.
  23. 제 1항에 있어서, 치환된 피라진 유도체가, 3-(2,3,5-트리클로로-페닐)-피라진-2,6-디아민의 M1, M2, Me, M4 및 M5 대사산물로 구성되는 군으로부터 선택되는 투여형.
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