CN101137352A - 药物配制剂及其用法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的药物配制剂和涉及加巴喷丁和普瑞巴林的新的医疗用途。该配制剂可包括最多三个组分，包括立即释放组分、持续释放组分和延迟释放组分。可以调整配制剂中每种组分的比例用以在对人类受试者口服给药后实现预定的AUC和治疗效果。

Description

药物配制剂及其用法
相关申请的交叉引用
要求2005年1月21日提交的美国临时专利申请No 60/645,857的优先权，该申请被全文并入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及新的药物配制剂和涉及加巴喷丁和普瑞巴林的新的医疗用途。
发明背景
加巴喷丁(美国专利4,024,175和4,087,544)是已知的GABA(γ-氨基丁酸)类似物，其已经在临床上用于治疗癫痫症、神经性疼痛和许多其它病况。加巴喷丁还潜在地在其它慢性疼痛状态，如，肌肉和骨骼疼痛中；在精神性障碍，如，恐慌、焦虑症、抑郁症、酒精中毒和躁狂行为中；在运动障碍，如，多发性硬化、动作性振颤、迟发性运动障碍等中；在偏头痛中；在两极疾病中；在肌肉痉挛中和作为止痛剂具有有益的治疗效果。新近，美国专利6,310,098显示，加巴喷丁可用于治疗潮热(热潮红)。
对于其当前的临床用途，加巴喷丁配制为立即释放单元剂型的片剂或胶囊配制剂，包含100、300、400、600或800mg的活性剂。这些单元剂型通常一天给药三次(TID)，最大剂量为3,600mg，或者更通常为2,700mg。TID给药不方便，并且TID剂量的患者顺从性经常是不稳定的。取决于要被治疗的病况，剂量遗漏或时机不对(mistiming)的后果可能是严重的。
美国专利6,723,340披露了加巴喷丁的片剂配制剂，其被设计为保持在胃中并且在胃中释放加巴喷丁。这种配制剂提供加巴喷丁的持续递送，但是只递送到胃和上部小肠。这种配制剂提供在胃和上胃肠(GI)道中的延长的控制释放时间并且提高在胃和上胃肠道(而不是胃肠道的下部)中被吸收的机会。必须连续接受这种配制剂以保持治疗性的血液浓度。间断的给药需要时间上的延迟以达到治疗性血液浓度，使得这种配制剂不适合于只根据需要接受的药物。认为这种配制剂中加巴喷丁的所有吸收都发生在胃和/或上部小肠中，特别是十二指肠。
美国专利6,818,787披露了加巴喷丁的某些前体药物，美国专利6,465,012披露了加巴喷丁的某些得到改善的立即释放配制剂。前者描述了通过为加巴喷丁(和其它GABA类似物)的γ氨基和/或羧基连接前体部分(promoiety)以提供加巴喷丁的持续释放的尝试，用以改善生物利用度并且转运到脑。这个专利描述了新的化学实体，其绕过了加巴喷丁和相关化合物的已知的主动转运机制，将吸收延迟到肠道的更下游。′012专利描述了具有改善的可压缩性特征的片剂配制剂，但是不提供加巴喷丁的任何持续释放。
美国专利5,906,832披露了许多抗癫痫药物的各种连续给药配制剂，集中在苯妥英(phenytoin)的渗透性配制剂上。其还提及适用于加巴喷丁，但是没有披露发生药物释放的胃肠道的具体部分，特别是没有披露在下部小肠中迅速释放加巴喷丁。这种配制剂不包括任何立即释放组分，并且必须连续接受以保持治疗性血液浓度。间断的给药需要时间上的延迟以达到治疗性血液浓度，使得这种配制剂不适合于只根据需要接受的药物。
药物普瑞巴林具有与加巴喷丁相似的性质。普瑞巴林只有立即释放形式可用，目前没有持续释放配制剂。因此，这种药物一天三次(TID)接受以保持治疗性血液水平。正如与加巴喷丁的情况一样，TID给药不方便，并且TID剂量的患者顺从性经常是不稳定的。取决于要被治疗的病况，剂量遗漏或时机不对(mistiming)的后果可能是严重的。
因此，需要更方便的和改善的给药方案，不仅用于确定的临床用途，而且用于在其它治疗中的用途，如潮热的治疗。还需要具有更适宜的释放模式的加巴喷丁配制剂和/或提供提高的加巴喷丁生物利用度和/或不引起身体吸收机制饱和并由此产生对于已知效果降低剂量的可能性和从而降低副作用的可能性的加巴喷丁配制剂。
在本说明书的以下部分中(除非上下文显而易见情况不是这样)，应该理解，在提及加巴喷丁时，可以用普瑞巴林代替加巴喷丁。
我们已经发现了满足某些或所有这些需要的方法。
发明内容
本发明涉及如下组合物，其包括用pH非依赖性可溶性聚合物赋形剂包衣的活性成分、用pH非依赖性不溶性聚合物赋形剂包衣的活性成分、和用pH依赖性可溶性聚合物赋形剂包衣的活性成分。活性成分可选自加巴喷丁和普瑞巴林。pH非依赖性可溶性聚合物赋形剂为羟丙甲基纤维素。pH非依赖性不溶性聚合物赋形剂可为Eudragit RL30D、Eudragit RS30D、或其组合。pH依赖性可溶性聚合物可为EudragitL30D-55、Eudragit FS30D、或其组合。
本发明还涉及其中pH非依赖性不溶性聚合物的厚度为25到150微米的组合物。pH依赖性可溶性聚合物的厚度为25到150微米。本发明还涉及活性成分为用pH非依赖性不溶性聚合物、pH非依赖性可溶性聚合物、或pH依赖性可溶性聚合物包衣的迷你片(min-tablets)形式。本发明进一步涉及的组合物另外包括崩解剂、调味组分(flavorcomponent)、着色剂(colorizer)、甜味剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂、或其组合。
本发明还涉及加巴喷丁的口服控制释放配制剂，其适合于在胃和上部小肠中加巴喷丁的部分迅速释放和部分持续释放(由此为胃和上部小肠提供药物)和适合于部分释放到下部或中部到下部小肠。该配制剂适合于在三个阶段释放加巴喷丁或其它活性成分。在第一阶段中，加巴喷丁或其它活性成分在胃中迅速释放；在第二阶段中，在持续释放期间，加巴喷丁或其它活性成分主要在胃下部、小肠的十二指肠和空肠部分中释放；和在第三阶段中，加巴喷丁或其它活性成分的释放被延迟到小肠的空肠和回肠部分，在其中加巴喷丁或其它活性成分被迅速地释放。
本发明还涉及如下组合物，其中在第一阶段，如，在剂量给药之后的直到2小时或3小时的期间内，释放加巴喷丁或其它活性成分的20到60％、或25到50％、或35到45％。加巴喷丁或其它活性成分的这些量在很大程度上在胃中释放。本发明还涉及如下组合物，其中在第二阶段，如，在剂量给药之后的直到12小时或6小时内或1到5小时的期间内，释放加巴喷丁或其它活性成分的20到60％、或25到50％、或35到45％。活性成分的这些量在很大程度上在胃下部和上部/中间的小肠(包括十二指肠和空肠)中释放。本发明还涉及如下组合物，其中在剂量给药之后的3到10小时或4到8小时的延迟之后，释放加巴喷丁或其它活性成分的15到50％、或30到45％、或30到40％。活性成分的这些量在很大程度上在中部到下部的小肠(包括空肠和回肠)中释放。在第三阶段中释放药物的一个目的是使得药物容易地在较早阶段释放的药物的血液水平可能降低时可用。
本发明的另一个方面涉及如下组合物，其包括用pH非依赖性可溶性聚合物赋形剂包封的活性成分、用pH非依赖性不溶性聚合物赋形剂包封的活性成分、和用pH依赖性可溶性聚合物赋形剂包封的活性成分，其中在剂量给药之后直到3小时的期间内由pH非依赖性可溶性聚合物赋形剂释放活性成分的20-60％，在剂量给药之后的直到12小时的期间内由pH非依赖性不溶性聚合物赋形剂释放活性成分的20-60％，和其中在剂量给药之后的3到10小时延迟之后由pH依赖性可溶性聚合物赋形剂释放活性成分的15-50％。本发明还涉及如下组合物，其中在直到2或3小时的期间内释放用pH非依赖性可溶性聚合物包封的活性成分的25-50％。本发明还涉及如下组合物，其中在直到2或3小时的期间内释放用pH非依赖性可溶性聚合物包封的活性成分的35-45％。由pH非依赖性可溶性聚合物释放的活性成分的这些比例发生在胃中。
本发明的另一个方面涉及如下组合物，其中用pH非依赖性不溶性聚合物包封的活性成分的25到50％在直到12小时或直到6小时的持续时间内、或直到在1到5小时之间的持续时间内释放。本发明还涉及如下组合物，其中在直到12小时或直到6小时、或1到5小时的期间内释放活性成分的25-35％。由pH非依赖性不溶性聚合物释放的活性成分的这些比例在胃中和小肠的上部和中间部分(包括十二指肠和空肠)中释放。
本发明是涉及如下组合物，其中在3到10小时或4到8小时的延迟之后从pH依赖性可溶性聚合物中释放活性成分的30到45％。本发明也涉及如下组合物，其中在3到12小时或4到8小时的延迟之后从pH依赖性可溶性聚合物中释放活性成分的30到40％。由pH依赖性可溶性聚合物释放的活性成分的这些比例小肠的中间部分到下面部分(包括小肠的空肠和回肠)中释放。在三个阶段中释放的或从可溶性pH非依赖性聚合物、不溶性pH非依赖性聚合物和pH依赖性聚合物中释放的活性成分的总和接近100％。
本发明还涉及如下组合物，其中加巴喷丁的AUC药物血浆水平大于常规的立即释放加巴喷丁(如，在商标
Figure A20068000654700101
下销售的)的等效剂量可获得的AUC药物血浆水平的100到200％。当从时间零点到时间无穷大的数据点是在健康志愿者中、和/或在目标人群中单次剂量给药作为
Figure A20068000654700102
或作为本发明的配制剂(Xenolev-CRTM)的加巴喷丁之后的血浆中加巴喷丁浓度(水平)时，本发明可以通过将那些数据点积分来测定AUC；或者通过将在其中长期的日剂量给药与日消除相平衡的药代动力学稳态中的一个剂量给药间隔过程中的等效数据点积分来测定AUC。
本发明测定其配制剂的动力学Tmax与常规的立即释放配制剂的等效剂量的相应Tmax相等，或者比常规的立即释放配制剂的等效剂量的相应Tmax更大直到3.0倍。达到Cmax的时间为剂量给药后的2到6小时。加巴喷丁的峰血浆浓度(Cmax)比常规的立即释放配制剂的等效剂量的峰血浆浓度低，如，低到其Cmax的0.5倍。在剂量给药之后的8到24小时，加巴喷丁的血浆浓度是常规的释放配制剂提供的血浆浓度的3倍、或1.5到2.5倍。配制剂的其中从Cmax到50％Cmax的时间为2到24小时、3到12小时、或4到8小时。配制剂的其中从Cmax到50％Cmax的时间比立即释放加巴喷丁的相应时间更大，为其1.1到3倍，或1.5到2.5倍。基本上100％立即释放(即，没有根据本发明)的加巴喷丁或其它活性成分配制剂显示非线性的吸收，使得AUC没有随着剂量的加倍而加倍。本发明还涉及如下组合物，其中活性成分或加巴喷丁以25-100％、30-100％、35-100％、40-100％、45％-100％、50％-100％、55-100％、60-100％、65％-100％、70％-100％，、75％-100％、80％-100％、85-100％、90-100％、90％-100％的Cmax和AUC(活性成分的绝对生物利用度)释放，与加巴喷丁或活性成分剂量强度成比例。因此，加巴喷丁立即释放配制剂的生物利用度从较低剂量的超过70％到较高剂量的低于30％。因此，当本发明包括使用适宜百分比的所有三种组分并且剂量是两倍或三倍时，AUC可能相应地增加0.5倍、0.6倍、0.7倍、0.8倍、0.9倍、1倍、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、或2.0倍。因此，本发明的加巴喷丁的生物利用度可为较低剂量的立即释放加巴喷丁的生物利用度的约1.0到约1.5倍，为较高剂量的立即释放加巴喷丁的生物利用度的约1.0到约3.0倍。
本发明的另一个方面涉及如下组合物，其中加巴喷丁或其它活性成分为单次剂量的配制剂，总量为900mg或800mg或700mg或600mg或500mg或400mg或375mg或350mg或325mg或300mg或275mg或250mg的加巴喷丁，其中加巴喷丁或其它活性成分的180mg to 540mg、160到480mg、140到420mg、120到360mg、100到300mg、80到240mg、75到225mg、70到210mg、65到195mg、60到180mg、55到165mg、和50到150mg在第一阶段从pH非依赖性可溶性聚合物释放。本发明还涉及加巴喷丁或其它活性成分的180mg到540mg、160到480mg、140到420mg、120到360mg、100到300mg、80到240mg、75到225mg、70到210mg、65到5mg、60到180mg、55到65mg、和50到mg在第二阶段过程中的持续时间内从pH非依赖性不溶性聚合物释放。本发明还涉及加巴喷丁或其它活性成分的270到405mg、240到360mg、210到315mg、180到270mg、150到225mg、120到180mg、110到170mg、105到60mg、100到150mg、80到125mg、和75到115mg在第三阶段过程中从pH依赖性可溶性聚合物释放。相应地，可能需要更低的mg范围，对于更小的总的药物剂量，其可以简单地从上述数据计算。
本发明还涉及组合物在剂量方案中每天给药两次使用500mg加巴喷丁或活性成分，作为单个单元剂型或作为每个为250mg的两个单元剂型；或者在剂量方案中每天给药两次使用900mg加巴喷丁或活性成分，作为每个300mg的三个单元剂型或每个450mg的两个单元剂型；或在剂量方案中每天给药两次使用750mg加巴喷丁或活性成分，作为单个单元剂型或作为每个为375mg的两个单元剂型。
本发明的又一个方面涉及通过包括如下步骤的方法生产的组合物：将活性成分分别与pH非依赖性可溶性聚合物、pH非依赖性不溶性聚合物、和pH依赖性可溶性聚合物混合，将得到的混合物形成为迷你片(mini-tablets)，和将迷你片的混合物填充到适用于口服的胶囊中。本发明还涉及通过包括如下步骤的方法生产的组合物：将活性成分与填料混合，将混合物造粒，将造粒的混合物与润滑剂混合，将混合的混合物压缩成迷你片，用选自pH非依赖性可溶性聚合物、pH非依赖性不溶性聚合物、和pH依赖性可溶性聚合物的赋形剂将迷你片包衣，将包衣的迷你片干燥，和将包衣的迷你片混合物配制为适合于口服给药的单个单位剂型。
本发明还涉及包括加巴喷丁或普瑞巴林或其它活性成分的组合物，用于治疗选自由处于治疗中的继发于中风、头/脑外伤或手术期间或手术后的神经外科学癫痫发作的癫痫症、多发性硬化、或非自主性动作性振颤组成的神经病症或损伤。本发明还涉及包括加巴喷丁或普瑞巴林或其它活性成分的组合物，用于治疗与神经性、肌肉性、和骨骼性疼痛相关的慢性疼痛、迟发性运动障碍或偏头痛、反射性交感神经营养不良综合征(RSD)[也称为复杂性局部疼痛综合症(CRPS)]和纤维肌痛或肌肉病症。本发明还涉及用于精神性障碍的组合物，所述精神性障碍例如但不限于两极疾病、恐慌、焦虑症、抑郁症、酒精中毒和躁狂行为。配制剂或组合物也可用于治疗在美国专利6,310,098(其被并入本文作为参考)中描述的病况并且特别是潮热、发烧、恶心和呕吐的绝经期其它相关综合征的激素变化。本发明还涉及治疗绝经后妇女的症状，所述症状选自尿失禁(urge incontinence)、阴道干燥、和干眼症。
附图的简要说明
图1表示配制剂的累积的体外溶出图，所述配制剂包括80％的批料B迷你片、10％的批料C迷你片(其中Eudragit RL30D和EudragitRS30D的比例为2∶8)、和10％批料D迷你片(具有15％的EudragitL30D-55含量)。图1表示对加巴喷丁胶囊的三次不同的实验，释放的加巴喷丁毫克数表示在Y轴上。
图2表示配制剂的累积的体外溶出图，所述配制剂包括20％的批料B迷你片、40％的批料C迷你片(其中Eudragit RL30D和EudragitRS30D的比例为2∶8)、和40％批料D迷你片(具有15％的EudragitL30D-55含量)。图2表示对加巴喷丁胶囊的三次不同的实验，释放的加巴喷丁毫克数表示在Y轴上。
详细说明
为了满足对具有更适宜释放模式，和/或提供提高的加巴喷丁生物利用度，和/或不引起身体吸收机制饱和，从而产生用于给定效果降低剂量的可能性并且由此减少副作用的可能性的加巴喷丁配制剂的需要，本发明涉及如下组合物，其包括用pH非依赖性可溶性聚合物赋形剂包衣的活性成分、用pH非依赖性可溶性聚合物赋形剂包衣的活性成分、和用pH依赖性可溶性聚合物赋形剂包衣的活性成分。本发明涉及包括活性成分例如加巴喷丁、和药物普瑞巴林的组合物或配制剂。可用于本发明的组合物或配制剂的其它组分包括但不限于下表。
表1：150种最常处方的活性成分
1.氢可酮 * 2.Lexapro 3.Vicodin 4.阿普唑仑 5.Adderall
6.文拉法辛 左洛复 帕罗西汀 盐酸安非他酮 Bextra
加巴喷丁 立普妥 盐酸羟考酮与 醋氨酚制剂 羟考酮 Vioxx
地西泮 萘普生 曲马多 Ambien 吗啡
奥施康定 西乐葆 泼尼松 Celexa 泰诺
Ultracet Protonix Soma 阿替洛尔 盐酸氟西汀
赖诺普利 盐酸重酒石 酸氢盐 Darvocet 盐酸环丙氟派酸 Levaquin
劳拉西泮 耐信 环苯扎林 Ultram 阿普唑仑
曲唑酮 络活喜 甲红霉素 可待因 氯硝西泮
Toprol Zyprexa 舒降之 希舒美 代文
美他沙酮 氯硝西泮 劳拉西泮 Depakote 地西泮
沙丁胺醇 Topamax 思瑞康 阿莫西林 利他林
美沙酮 奥格门汀 Zetia 头孢氨苄 Prevacid
盐酸环苯扎林 万艾可 Zyrtec 左旋甲状腺素钠 异丙嗪
芬特明 Plavix 二甲双胍 多西环素 阿司匹林
瑞美隆 美托洛尔 阿米替林 Advair 布洛芬
氢氯噻嗪 Crestor 奥美拉唑 醋氨酚 雷米普利
Concerta Allegra 可乐定 锂 Strattera
耐而可 盐酸阿米替 林 Abilify Risperdal Mobic
雷尼替丁 呋喃苯胺酸 氟西汀 艾力达 华法林钠
双氯芬酸 羟嗪 非那根 利必通 维拉帕米
愈创木酚甘油醚 Aciphex 呋噻米 Entex 甲硝唑
卡立普多 丙氧吩 胰岛素 地高辛 Zanaflex
克林霉素 曲莱 丁螺环酮 头孢力新 Bactrim
大仑丁 Flomax Benicar 巴氯芬 Endocet
拜复乐 Lotrel 盐酸心得安 Provigil 格华止
度冷丁 雷尼替丁 芬太尼 倍美力 福善美
青霉素 Claritin 盐酸甲氧氯普 胺 依那普利 Tricor
甲氨蝶呤 普拉固 胺碘酮 Zelnorm 红霉素
146.HCTZ 钾 得理多 奥美拉唑 美其敏 #
组合物的活性成分(包括加巴喷丁)可以通过任何方便的方式施用，包括使用本发明配制剂的口服给药，用于治疗神经病症或损伤、治疗慢性疼痛、治疗精神性障碍或精神病、治疗月经相关症状和绝经后相关症状。用于这些用途的剂量通常比用于癫痫症的剂量更低，并且通常在每天100到3,000mg的范围内，所述剂量可以以每天最多2或3次的分开的剂量给予。当使用立即释放配制剂或本发明的配制剂时，相对于本发明的配制剂给予以下给出的剂量。
当药物(即，活性成分，特别是药物配制剂)口服给药时，它们必然地通过胃肠道。本发明的配制剂或组合物中的活性成分首先进入胃的强酸性环境，其pH为pH1-3。小肠(包括十二指肠、空肠和回肠)是发生营养素/药物吸收的主要部分。小肠从强酸性环境(十二指肠中～pH4-5)进展到弱酸性环境(空肠和回肠中～pH6-7)。根据强酸性环境，防止药物或活性成分在胃中溶解的配制剂可以提供药物在小肠中的持续和延迟释放。
如本申请中使用的，赋形剂定义为用作药物的稀释剂或媒介物的惰性物质。赋形剂可为包覆活性药物组分如加巴喷丁的固态包衣、或液体包衣、或半固体胶囊的形式。本发明的赋形剂定义为三种不同的包衣形式，分别是pH非依赖性可溶性聚合物、pH非依赖性不溶性聚合物、和pH依赖性可溶性聚合物。pH依赖性可溶性聚合物可溶于特定的pH环境。因此，可溶性聚合物在特定的pH中变为可溶的而不是可溶于任何pH。
pH非依赖性可溶性聚合物定义为药用级载体或媒介物，其容易地溶于包括胃的可溶性环境中，并且包括例如和不限于磷酸钙二水合物、硫酸钙二水合物、微晶纤维素、纤维素衍生物、葡萄糖、明胶、乳糖、无水乳糖、喷雾干燥的乳糖、乳糖一水合物、甘露糖醇、淀粉、山梨糖醇和蔗糖。另外的例子包括阿拉伯胶、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、醋酸丁酸纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯、葡聚糖、糊精、羟丙基-β-环糊精、脱乙酰壳多糖、乳酸和羟基乙酸的共聚物、乳酸聚合物、包含酸性基团的甲基丙烯酸共聚物、羟基乙酸聚合物、聚原酸酯、聚酸酐、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙二醇共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯、外源凝集素、聚羧乙烯、硅弹性体、聚丙烯酸聚合物、麦芽糖糊精、果糖、肌醇、海藻糖、麦芽糖、棉子糖、和α-、β-、和γ-环糊精、上述的适合的混合物、等等。这些聚合物容易溶解于胃肠道的低pH(pH1-5)、中等pH(pH5-7.5)、或高pH(pH7.5到10)环境中。这些聚合物是可迅速溶解的和在接触液体媒介物时溶解，并且释放加巴喷丁或其它活性成分。
pH非依赖性不溶性聚合物也在组合物中用于包衣活性成分。pH非依赖性不溶性聚合物是包衣活性药物组分例如加巴喷丁的药用级载体或媒介物。pH非依赖性不溶性聚合物的例子包括但不限于醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸酯聚乙烯酯(polyvinylacetate phthalate)、氨基丙烯酰基甲基丙烯酸酯共聚物E(包括甲基纤维素、乙基纤维素或其组合)和氨基烷基甲烷丙烯酸酯共聚物RS和RL(包括Eudgragit RL30D、和Eudragit RS30D)。pH非依赖性不溶性聚合物可具有低的渗透性和低的溶胀，例如Eudragit RS30D，或者pH非依赖性不溶性聚合物具有高的渗透性和溶胀，例如EudragitRL30D。不溶性pH非依赖性膜的渗透性的这种变化影响活性成分或加巴喷丁的释放动力学，允许在最初剂量给药之后在胃和上部小肠(包括十二指肠)中直到12小时的持续释放。
pH依赖性可溶性聚合物是包衣活性成分例如加巴喷丁的药用级载体或媒介物。pH依赖性可溶性聚合物的例子包括但不限于天然的聚合物，例如纯化的虫胶和白虫胶；合成的聚合物，例如纤维素衍生物聚合物：邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸类聚合物(如得自丙烯酸和/或甲基丙烯酸的那些、得自丙烯酸和/或甲基丙烯酸与羧酸酯的聚合物、和聚乙烯醇型聚合物(醋酸邻苯二甲酸聚乙烯酯)。另外，pH依赖性可溶性聚合物包括得自丙烯酸和/或甲基丙烯酸的具有羧基的那些，或得自丙烯酸和/或甲基丙烯酸和羧酸酯的那些。此处所用的羧酸酯的例子包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，例如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、2-羟乙基丙烯酸酯、2-羟丙基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸正丙酯、甲基丙烯酸异丙酯、2-羟乙基甲基丙烯酸酯、2-羟丙基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯和甲基丙烯酸叔丁酯。
甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的例子包括Eudragit L100或S100。另外，可将pH依赖性可溶性聚合物Eudragit L30D-55和Eudragit FS30D用于组合物中。这种pH依赖性可溶性聚合物溶解在一定的pH环境中，而不是在依赖于可溶性内容物。Eudragit L30D-55可用于在超过pH5.5时溶解活性成分，而Eudragit FS30D可用于在超过pH7.0溶解活性成分，以在小肠(包括十二指肠/空肠/和回肠)中提供释放。具体地，Eudragit L30D-55在小肠的十二指肠中的某点处当pH转变到超过pH5.5时容易发生活性成分例如加巴喷丁的溶解，而Eudragit FS30D在空肠和回肠的某点处在超过pH7.0时溶解。pH依赖性可溶性聚合物也可与崩解剂组合，这将影响配制剂或组合物的活性成分的释放。
本发明的组合物可另外包括崩解剂、调味组分、着色剂、甜味剂、粘合剂、填料、润滑剂、助流剂、增塑剂或其组合。可使用常规技术形成加巴喷丁或其它活性剂的核心迷你片，例如，它们可包含崩解剂，包括但不限于交联羧甲纤维素钠或淀粉羟基乙酸钠；粘合剂，包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮；填料，包括但不限于微晶纤维素；和/或润滑剂，包括但不限于硬脂酸镁。助流剂的例子包括但不限于滑石、和胶体无水二氧化硅。可使用已知的干法或湿法技术(压缩)将粉末形式的加巴喷丁包衣或造粒，如果期望，随后过筛和压片以得到期望的粒径。
如果期望，包衣也可包含增塑剂或助剂。用于第二和第三阶段包衣的适合的增塑剂包括但不限于聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯(dibutyl sebecate)和柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、磷酸酯、柠檬酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、癸二酸酯、琥珀酸酯、羟乙酸酯、甘油化物(glycerolates)、苯甲酸酯、豆蔻酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、和卤代苯基、三醋精、乙酰化单甘油酯、葡萄籽油、橄榄油、芝麻油、柠檬酸乙酰基三丁基酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、甘油山梨糖醇、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、富马酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三丁酸酯、其混合物、等等。用于包含在这些包衣中的适合的助剂包括滑石、二氧化硅、二氧化钛、着色剂、大豆磷脂、和硬脂酸镁。用于放置如上所述的活性成分的各种包衣迷你片或其它粉末形式的适合的屏障层包括但不限于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、和虫胶。
上述使用的各种包衣可包含不同的着色剂，用于使它们能够被迅速地区别并且用于为总的配制剂提供区别性多种色彩的外观，如，在将各种组分的混合物装入透明胶囊中时。
本发明还涉及加巴喷丁的口服控制释放配制剂，其适合于在胃中释放一部分加巴喷丁(由此为胃和上部小肠提供药物)和适合于在下部小肠中部分地迅速释放，包括部分地在十二指肠中、和部分地在空肠和回肠中释放。该配制剂适合于在三个阶段释放加巴喷丁或其它活性成分。在第一阶段中，加巴喷丁或其它活性成分在胃中迅速地释放。加巴喷丁或其它活性成分的释放由pH非依赖性可溶性聚合物包衣控制。在第二阶段中，加巴喷丁或其它活性成分在持续的时间内主要在下部胃中、小肠的十二指肠和空肠部分中释放。加巴喷丁或其它活性成分的释放由pH非依赖性不溶性聚合物涂层控制并且取决于所述包衣膜的水渗透性。在第三阶段中，加巴喷丁或其它活性成分的释放延迟直到小肠的空肠和回肠部分，其中加巴喷丁或其它活性成分迅速地释放，取决于在4到10的各种pH溶解的pH依赖性聚合物包衣。
可通过使用pH非依赖性可溶性聚合物作为包衣生产迷你片而形成设计用于在被摄取到胃中时迅速地释放加巴喷丁的立即(第一阶段)释放组分。这些可结合有和不结合有崩解剂。这些迷你片(为方便起见，可为上述刚刚描述的片芯迷你片)可提供有屏障包衣(其可用于保护加巴喷丁免于与任何随后的包衣相互作用)，例如在平锅包衣器(pancoater)中或通过在流化床系统中喷雾进行。可通过使用溶解或悬浮在有机溶剂或有机溶剂的混合物、或有机溶剂和水的混合物中、或在溶液、分散液或水乳液中的适合的聚合物提供这种屏障包衣，聚合物例如羟丙基甲基纤维素。
在迷你片的各生产阶段的包衣厚度可以不同，用于通过包衣实现期望的药物释放特征。包衣可具有25到150微米的厚度。
第二阶段组分使用pH非依赖性不溶性聚合物作为包衣，设计用于实现加巴喷丁或其它活性成分的定时释放。为方便起见，可为带有pH非依赖性不溶性聚合物包衣的立即释放组分或其它适合的含加巴喷丁的迷你片。这种包衣可为例如pH非依赖性的具有高渗透性和溶胀的水不溶性聚合物(如Eudragit RL30D)和pH非依赖性的具有低渗透性和溶胀的水不溶性聚合物(如Eudragit RS30D)中的一种或混合物。如果期望，这种包衣可包含增塑剂或助剂。
第三阶段组分可由用pH依赖性可溶性聚合物或肠溶材料包衣的包含崩解剂的迷你片形成，pH依赖性可溶性聚合物或肠溶材料包括但不限于乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或阴离子性甲基丙烯酸聚合物例如用于在超过pH5.5溶出的EudragitL30D-55、或用于在超过pH7.0溶出的Eudragit FS30D。具体地，pH依赖性可溶性聚合物Eudragit L30D-55在pH5.5或更大pH的环境中溶解并且释放活性成分，并且可以靶向用于其中环境pH从4变化到7的十二指肠到空肠。pH依赖性可溶性聚合物Eudragit FS30D在pH7.0或更大pH的环境中溶解并且释放活性成分，并且可以靶向用于其中环境pH变化到超过7的空肠和回肠。
加巴喷丁在下部小肠中的这种释放是通过用具有pH依赖性溶解度的膜包衣实现的，更特别地，用在大于5.5的pH溶解的膜包衣，使得其在胃和小肠上部(十二指肠)中保持完整无损而在下部小肠(即，空肠和回肠)中达到大于5.5的pH时溶解，从而释放药物。因此，如果配制剂用Eudragit S膜(其在高于7的pH时溶解)包衣，在pH最高为6的溶液中几乎没有或没有释放。但是当pH增加到大于7时，发生药物的迅速溶出。
本发明还涉及这样的加巴喷丁的配制剂，其给药使得对于预定的治疗是有效的。加巴喷丁的有效量取决于患者(肾功能不全的患者可能需要比正常肾功能患者更低的剂量)、治疗的病况、给药的频率、和用于递送加巴喷丁的本发明的具体组合物。当个体需要改变时，确定加巴喷丁的有效量的最佳范围在本领域技术人员的能力范围内。因此，配制剂可以100到1500mg的剂量给药，用于在早晨接受以抑制主要在日间发生的症状，或者在晚上接受以抑制主要在夜间发生的症状，或在早晨和在晚上同时接受，因此给予100到3000mg加巴喷丁的总的日剂量。可以在早晨和/或晚上给予250到750mg的剂量，产生250到1500mg的总的日剂量，可以在早晨和/或晚上给予350到600mg的剂量，产生350到1200mg的总的日剂量。
有许多配制剂适合用于实现上述的释放特性和其它参数。从这些释放特性可以了解到，配制剂可具有三种组分，第一立即释放组分、第二持续释放组分(在下部胃中和十二指肠中)和涉及用于在下部小肠例如空肠和回肠中释放其加巴喷丁含量的第三组分。可以通过许多不同的方式提供这三种组分。这种方式之一是形成最后释放的组分的核心，其带有一层持续释放组分(如，用持续释放组分包围)，其又带有另一层立即释放组分(如，用立即释放组分包围)。或者，可通过提供适当比例的具有预定释放特征的三种单独组分实现预定的释放模式。用于三种组分中的赋形剂可选自本领域已知的那些，用于为该组分提供预定的性质。
根据本发明，我们还提供生产本发明的配制剂的方法，包括将具有一种或多种适当赋形剂、稀释剂或载体的活性成分混合，和将得到的混合物形成为适合的控制释放配制剂。每个单元剂量包含50到95％、或60％到80％w/w的加巴喷丁。
本发明的配制剂例如是迷你片形式的多剂量配制剂。多剂量配制剂包括多个小的单位(片)，其中构成单元剂量的单独的单位在胃肠道的广泛的区域中分布，从而避免或缩小任何可能的由于高浓度配制剂引起的粘膜刺激的问题。加巴喷丁的多剂量形式可为晶体、颗粒剂、丸剂、或非常小尺寸的片剂的形式(迷你片)，其某些或全部具有如下所述的包衣。单个晶体、颗粒剂、丸剂或迷你片的多剂量形式的小的单位的大小可以从0.1到3.5mm变化，但是不超过5mm。这些小的单位越小，则在胃肠道中的分布越广泛。另外，大于5mm的单位保持在充满的胃中，而小于5mm的单位更加迅速得多地和以与液体相似的方式通过胃。
以下说明涉及迷你片形式的加巴喷丁，但是其也适用于其它的多剂量形式，如晶体、丸剂和颗粒剂。包衣的迷你片可用例如约30℃的热空气干燥适当的时间，例如约30分钟。
更具体地，可通过第一步骤形成加巴喷丁的迷你片，第一步骤包含将药物与适当的填料混合、使用粘合剂溶液将混合物造粒、将颗粒干燥、和如果期望，将它们过筛、与润滑剂和根据需要的崩解剂混合、使用具有直径例如大约3mm的冲头的旋转或单冲造粒机将混合物压片。然后是第二步骤，其中通过在包衣平锅中用任选地与增塑剂和/或助剂在一起的适当的聚合物混合物的溶液/悬浮液(如醇或水溶液)喷雾将这些迷你片中的一些包衣，并且干燥以在片剂上形成内包衣层。在这个步骤中施加的包衣提供屏障，用于保护活性成分免于与随后的包衣相互作用。在干燥之后，这些片剂中的一些可经历第三步骤，其中施加设计用以实现药物定时释放的另外的包衣。可以在第四步骤中为第二步骤的迷你片产品中的一些提供肠溶衣，例如通过用肠溶衣材料的溶液或悬浮液喷雾迷你片进行。然后可通过将第二和/或第三和第四步骤的产物混合配制最终的组合物，混合的比例为使得产生预定的总的释放特性，然后将混合物配制为单个的单位剂型(如通过填充到胶囊或单剂量药袋中进行)或者配制成适合于口服的其它药用形式。
可以通过使用在US药典中描述的体外溶出速率方法预测这些时间中的每一个时间在体内释放的药物量，例如在实施例5中描述的试验的适当组合。因此，我们提供在实施例5中测定并且相当于上述释放百分比的溶出速率的配制剂。
可以在健康志愿者中评价体内释放的药物量，首先对他们筛选急性或复发性疾病，筛选处方药、非处方药(OTC)或非法药物使用，和/或筛选使他们不适合参与药代动力学研究的任何其它原因。
在禁食之后，将志愿者分配为要接受治疗并且装备有内置的(in-dwelling)用于血液收集的静脉导管。在零时间给予药物剂量，并且在随后的48小时内在预定的间隔通过导管收集血样。通过离心从血液分离血浆，然后使用得到验证的分析得到测定加巴喷丁含量。将数据显示，并且使用药代动力学软件评价Cmax(最大浓度)、Tmax(达到最大浓度的时间)、AUC(曲线下面积)和其它药代动力学参数。
本发明还涉及如下组合物，其中加巴喷丁的AUC药物血浆水平大于常规的立即释放加巴喷丁(如，在商标
Figure A20068000654700231
下销售的)的等效剂量可获得的AUC药物血浆水平的100到200％。当从时间零点到时间无穷大的数据点是在健康志愿者中、和/或在目标人群中单次剂量给药作为Neurontin或作为本发明的配制剂(Xenolev-CR)的加巴喷丁之后的血浆中加巴喷丁浓度(水平)时，可以通过将那些数据点积分来计算AUC；或者通过将在其中长期的日剂量给药与日消除相平衡的药代动力学稳态中的一个剂量给药间隔过程中的等效数据点积分来计算AUC。Tmax与常规的立即释放配制剂的等效剂量的相应Tmax相等，或者比常规的立即释放配制剂的等效剂量的相应Tmax更大直到3.0倍。达到Cmax的时间为剂量给药后的2到6小时。加巴喷丁的峰血浆浓度(Cmax)比常规的立即释放配制剂的等效剂量得到的峰血浆浓度更低，例如是常规的立即释放配制剂的等效剂量得到的峰血浆浓度的0.5倍。在剂量给药之后的8到24小时，加巴喷丁的血浆浓度是常规的释放配制剂提供的血浆浓度的1.5到2.0到3.0倍。考虑了其中从Cmax到50％Cmax的时间为2到24小时、3到12小时、或4到8小时的配制剂。另外考虑的配制剂为其中从Cmax到50％Cmax的时间比立即释放加巴喷丁的相应时间更大，为其1.1到3倍，或1.5到2.5倍。基本上100％立即释放(即，没有根据本发明)的加巴喷丁配制剂显示非线性的吸收，使得AUC没有随着剂量的加倍而加倍。
本发明的活性成分或加巴喷丁以25-100％、30-100％、35-100％、40-100％、45％-100％、50％-100％、55-100％、60-100％、65％-100％、70％-100％，、75％-100％、80％-100％、85-100％、90-100％、95％-100％的Cmax和AUC(活性成分的绝对生物利用度)释放，与加巴喷丁或活性成分剂量强度成比例。因此，加巴喷丁立即释放配制剂的生物利用度从较低剂量的超过70％到较高剂量的低于30％。因此，当本发明包括使用适宜百分比的所有三种组分并且剂量是两倍或三倍时，AUC可能相应地增加0.5x、0.6x、0.7x、0.8x、0.9x、1x(倍)、1.1x、1.2x、1.3x、1.4x、1.5x、1.6x、1.7x、1.8x、1.9x、或2.0x。通过相同的标准，当剂量是两倍或三倍时，AUC可相应地增加0.5x、0.6x、0.7x、0.8x、0.9x、1x(倍)、1.1x、1.2x、1.3x、1.4x、1.5x、1.6x、1.7x、1.8x、1.9x、或2.0x。因此，本发明的加巴喷丁的生物利用度可为较低剂量的直接释放加巴喷丁的生物利用度的约1.0到约1.5倍，为较高剂量的直接释放加巴喷丁的生物利用度的约1.0到约3.0倍。
相比之下，Tmax应该随剂量的增减没有变化。还使用血浆浓度计算其它药理学和生理学的情况的等效性。例如，在综述医学文献已知，食物对口服给药后加巴喷丁的血浆浓度没有影响。
因此，提供900mg加巴喷丁(其可能作为例如每个为450mg的2个单元剂量或每个为300mg的3个单元剂量给药)并且每天给药两次的本发明的配制剂的剂量给药可以在剂量给药到稳态之后产生分别为约4.4和2.3微克每毫升的血浆的峰和谷浓度，在每次剂量之后的约5小时达到峰浓度和在每次即将随后剂量给药前达到谷浓度。相比之下，每天给药两次的900mg立即释放剂量在每次剂量之后的3到4小时达到峰浓度，峰浓度为约6.3微克每毫升，谷浓度为约2微克每毫升，谷浓度也在即将随后剂量给药之前。每天给予三次的600mg立即释放配制剂的峰和谷浓度分别为约4.7和1.95微克每毫升。因此，作为900mg剂量每天给药两次(bd)的本发明的配制剂可以紧密地匹配TID给药的600mg剂量的峰和谷浓度。本段给出的数值是对于平均的成年人。
当最终的配制剂是由单独的组分构成时，可以通过将各个组分分别地对健康志愿者给药并且如上所述进行药代动力学分析来测定那些组分的预定比例。因此，可使用简单的数学计算定义用以实现预定的活性成分的总释放特性的每种组分的确切比例。
本发明的配制剂的单元剂型可以包含500mg或更少的加巴喷丁。这些单元剂型的一个或多个可用于构成在任一时刻给予的剂量。包含超过500mg加巴喷丁的单元剂型对于某些患者可能是难以吞咽的，并且可引起对预定给药方案的顺从性不稳定。单元剂型为固体形式。
已知热熔体挤出为产生基于聚合物的持续释放药用配制剂的方法。适当的聚合物包括衍生化的纤维素、聚(甲基丙烯酸酯)衍生物、聚(乙烯-共聚-醋酸乙烯酯)、聚(乙烯)、聚(醋酸乙烯酯-共聚甲基丙烯酸)、环氧树脂和己内酯。在热熔体挤出方法中，将有效量的粉末的加巴喷丁与聚合物和任选的增塑剂(例如聚乙二醇)混合。可根据需要加入其它组分。加巴喷丁与赋形剂的比例通常是约0.01到约99.99％、或约20到约80％w/w，取决于预定的释放特性。然后将混合物置于挤压机的料斗中并且通过挤压机的加热区域，所述加热区域的温度为使混合物熔融或软化用以形成在其中分散加巴喷丁的基质。然后将熔融或软化的混合物挤出通过冲模或其它这种元件，在这时，混合物(现在称为挤出物)开始硬化。因为挤出物在离开模口时仍是温的或热的，可容易地成型、模制、切碎、研磨、球化为小珠、切成股、形成片或以另外方式加工为预定的外形。
可用于提供预定释放特性的另一种制剂技术是被称为热熔融挤出的技术。这种配制剂的优点在于它们使能够掺入高百分比的加巴喷丁。
用于生产热熔融配制剂的设备可为配备用于处理干式进料并且具有固体传送区、一个或多个加热区、和挤出模口的任何市售的型号。这种装置之一是两级单螺杆挤出机，例如由CW.Brabender仪器公司(NJ)生产的。对于具有多个单独的可控制温度的加热区的挤压机是特别有利的。
在挤压工艺过程中可以改变许多条件以得到特别期望的释放模式。这种条件包括例如配制剂的组成、进料速率、操作温度、挤出机螺杆的每分钟转数、驻留时间、模口结构、加热区长度和挤压机的扭矩和/或压力。用于优化这种条件的方法是本领域技术人员已知的。
当采用很高分子量的赋形剂时，热熔体挤出可能需要比采用具有较低分子量的赋形剂时更高的操作温度、压力和/或扭矩。通过在包括很高分子量赋形剂的配制剂中包括增塑剂和任选的抗氧化剂，可能降低加工温度、压力和/或扭矩。热熔性配制剂可任选地如上所述用各种包衣包覆。
加巴喷丁的给药可以与可用于治疗待治疗病况的其它适当的治疗性处理组合进行。治疗可为治疗性的，但是更通常为预防性的。
待治疗的患者可为例如人类。患者可为女性或男性。在女性患者中，潮热可为由绝经期或绝经后激素变化产生的主要症状。然而，潮热也可为由抗雌激素化合物(如，他莫昔芬、醋酸亮内瑞林等)药物诱导的、或者为通过除去产生雌激素的组织(如，经腹部子宫全切除术、两侧输卵管卵巢切除术等)通过手术诱导的。在男性患者中，潮热典型地作为转移性前列腺癌的雄激素依赖性治疗的副作用存在。它们可为通过手术诱导的(如，两侧的睾丸摘除术)或药物诱导的(如，用促性腺激素释放激素激动剂、醋酸亮内瑞林等治疗)。
在本文中所述的治疗中，包括对激素变化的症状如潮热的治疗，本发明包括减少有症状的事件的次数、降低有症状的事件的严重程度、或其两者。
加巴喷丁也可作为抗发热药起作用，由此使患者的热调节适中。因此，本发明还提供通过在有效治疗发热的条件下对经历发热的患者给予本发明的组合物治疗患者发热的方法。作为治疗发热，本发明包括完全地减少或消除发热，或在每次剂量给药之后持续有限的时间(如直到约24小时)。
加巴喷丁也可作为抗呕吐药用于治疗恶心和呕吐。恶心和呕吐经常是由中枢神经系统(CNS)中的化学受体触发区或催吐(或致吐)中心的刺激而诱导的。这种刺激可以由传入的刺激(如，触觉的咽部刺激、迷路扰动、运动、增加的颅内压、疼痛、内脏膨胀或心理因素)或血液携带的催吐物质(如在怀孕、癌症化疗、尿毒症、放射治疗、电解质和内分泌失调过程中、或者化学催吐药的存在时可见的)引起的。恶心和呕吐也是由使用麻醉剂产生的手术后副作用。
因此，本发明的另一个方面涉及通过在有效治疗恶心和/或呕吐的条件下对经历恶心和/或呕吐的患者给予本发明的组合物治疗恶心和呕吐的方法。作为治疗恶心和呕吐，本发明包括完全地减少或消除恶心的感觉以及降低呕吐的频率或消除呕吐，或在每次剂量给药之后持续有限的时间(如直到约24小时)。配制剂的给药可以在患者经历恶心或呕吐时或者预期患者经历恶心或呕吐时进行。
美国专利6,310,098提及使用加巴喷丁治疗激素变化，但是更多地强调用于绝经后的或绝经期的妇女。我们现在发现加巴喷丁可用于治疗痛经和/或减少或消除使人不愉快的影响，例如经前期紧张、情绪涨落、和例如下腹部的疼痛(其由月经引起的)。
因此，根据本发明另外的特征，我们提供加巴喷丁用于防止或减轻月经副作用的用途。对于这种用途，加巴喷丁可在月经之前或月经最初信号时给予，或者可用于在月经已经开始后治疗副作用。只要月经持续，治疗可继续。
根据本发明的又一个特征，我们提供对何杰金氏病、phaeochromcytoma、睡眠呼吸暂停、过敏性病况特别是食物过敏、糖尿病和甲状腺机能亢进的副作用的治疗。
根据本发明的又一个特征，我们提供加巴喷丁用于治疗妇女例如绝经后妇女(其患有失禁，如尿失禁；阴道干燥；或干眼综合征)的用途。
以下实施例举例说明关于加巴喷丁或其它活性成分的分散体的本发明的组合物的组成和特征。在考虑了随后的实施例之后，对于本发明的许多改进和本发明另外的方面对于本领域技术人员来说是显而易见的。
实施例
实施例1-批料A的制备-没有包衣的加巴喷丁
在高剪切混合制粒机中将粉末的加巴喷丁与微晶纤维素(AvicelpH101)混合。然后使用聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂溶液(Kollidon K30BASF)将包含预定量加巴喷丁的粉末混合物造粒。在一段时间内(通常约5分钟，但是取决于批量大小)将粘合剂溶液分批加入到制粒机中的粉末混合物中，直到形成适当的粒化物质。然后将湿润的颗粒从制粒机出料并且在热风烘箱(Gallenkamp Hotbox)中干燥，以生产干燥的颗粒。将干燥的颗粒过筛通过筛网(1000μm Erweka)，并且与淀粉羟基乙酸钠超级崩解剂(Explotab)混合，然后进一步与作为润滑剂的硬脂酸镁(BP Thew Arnott)混合并且分析药物含量，之后将其进料到配备有3.0mm深凹形冲孔的单冲头(同心凸轮)或旋转压片机(F3 Manesty)的料斗中，以形成约2.3mm厚度的片剂(批料A迷你片)。这些片剂具有以下组成：
表2.批料A迷你片的组成
材料 ％w/w  mg/迷你片
加巴喷丁 75  12.1
Avicel pH101 20  3.22
Kollidon K30 2  0.32
Explotab 2  0.32
硬脂酸镁 1  0.16
这些批料A迷你片的累积的体外溶出特性在实施例5中表示。
实施例2-批料B的制备-包衣有pH非依赖性可溶性聚合物的加巴喷丁
以与对于批料A所述的类似方式制备迷你片的另一个批料-批料B，不同之处在于批料B用Methocel E5(羟丙基甲基纤维素-Colorcon)屏障包衣进行包衣(Huttlin Microlab流化床包衣机)，Methocel E5为pH非依赖性可溶性聚合物，其保护活性成分免于与任何随后的包衣相互作用。批料B形成药物递送系统的立即释放(第一阶段)组分。这些片剂具有与批料A片剂相同的组成，不同之处在于羟丙基甲基纤维素形成片剂总重量的5％，并且它们的平均厚度为2.5mm。得到的这些批料B迷你片的累积的体外溶出轮廓在实施例5中表示。
实施例3-批料C的制备-包衣有pH非依赖性不溶性聚合物的加巴喷丁
将得自实施例2的批料B迷你片用Eudragit聚合物(Degussa AG)的膜包衣，以实现药物的定时释放。将迷你片置于包衣机中(底部喷雾的Wurster)，以及Eudragit RL30D(具有高渗透性和溶胀的水不溶性聚合物，为pH非依赖性不溶性聚合物，即，具有三甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯官能团的甲基丙烯酸酯共聚物)和Eudragit RS30D(具有低渗透性和溶胀的水不溶性聚合物，为pH非依赖性的具有三甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯官能团的甲基丙烯酸酯共聚物)的混合物。另外，向分散在水中的聚合物加入滑石(助流剂)和柠檬酸三乙酯(增塑剂)，以产生包衣悬浮液。在包衣悬浮液在包衣器中流化的状态下将它们喷雾到片剂表面上。在迷你片外周具有确定重量百分数(10或15％)涂层材料(分别为RL30D/RS30D的10∶90或20∶80混合物)的情况下使得到的膜就地干燥。
表3.批料3迷你片的组成
    材料     ％w/w     mg/迷你片
    加巴喷丁     57.02     12.1
    Avicel pH101     15.17     3.22
    Kollidon K30     1.51     0.32
    Explotab     1.51     0.32
    硬脂酸镁     0.75     0.16
    HPMC     3.82     0.81
    RL30D     1.12     0.25
    RS30D     10.69     2.27
    Talc     5.94     1.26
    柠檬酸三乙酯     2.4     0.51
这个步骤的产物形成配制剂(批料C)的改变释放或持续释放(第二阶段)部分。
得到的这些批料C迷你片的累积的体外溶出特性在实施例5中表示。
实施例4-批料D的制备-包衣有pH依赖性可溶性聚合物的加巴喷丁
将得自实施例2的另外的批料B迷你片用Eudragit L30D-55(具有甲基丙烯酸作为官能团的阴离子聚合物)包衣，用于在超过pH5.5时溶出；或者用Eudragit FS30D(得自Degussa AG的具有甲基丙烯酸作为官能团的阴离子聚合物)包衣用于在超过pH7.0时溶出。
基于15％w/w的聚合物加入量，这些片剂具有以下组成：
表4.批料D迷你片的组成
材料 ％w/w  mg/迷你片
加巴喷丁 57.65  12.1
Avicel pH101 15.34  3.22
Kollidon K30 1.52  0.32
Explotab 1.52  0.32
硬脂酸镁 0.76  0.16
HPMC 3.85  0.81
Eudragit L30D-55 12.1  2.54
Talc 6.05  1.27
柠檬酸三乙酯 1.19  0.25
得到的这些批料D延迟释放(第三阶段)迷你片的累积的体外溶出特性在实施例5中表示。
实施例5-批料A、B、C、和D的溶出特征
使用USP溶出装置II(桨式)USP 28 2005[711]以75rpm测定批料A、B、C、和D迷你片的体外溶出特征。对于配制剂的批料B、C和D部分，溶出介质是pH7.6的磷酸盐缓冲溶液(BP 2004磷酸盐缓冲液，pH7.6)每个独立组分的溶出结果在表3到5中表示，其中t50是达到50％释放的时间，t90是达到90％释放的时间，比例是重量比(w/w)。
表5.立即释放组分(得自实施例2)的溶出
配制剂 t50分钟 t90分钟
加巴喷丁芯，迷你片(A)，在0.1m HCl中 5 15
加巴喷丁5％HPMC包衣(B)，在0.1mHCl中 8 15
表6.持续释放组分(得自实施例3)的溶出
配制剂 t50分钟 t90分钟
10％RL/RS(1∶9)in pH7.6 150 210
10％RL/RS(2∶8)in pH7.6 100 160
15％RL/RS(1∶9)in pH7.6 220 360
15％RL/RS(2∶8)in pH7.6 160 360
表7.可能的延迟释放组分(得自实施例4)的溶出
配制剂 t50分钟 t90分钟
10％FS30D in pH7.6 45 60
15％L30D-55 in pH7.6 22 30
实施例6-批料B、C、和D的各种配制剂的溶出
将包括80％批料B迷你片、10％批料C(10％RL/RS(2∶8))迷你片和10％批料D(15％L30D-55)迷你片(百分比是重量百分比(w/w))的配制剂以375mg加巴喷丁的总剂量填充到00号硬明胶胶囊(Capsugel)中。首先在75rpm的桨速度下在约1.2(0.1M HCl)的pH进行这种总配制剂的溶出试验；在整个2小时过程中自始至终取样。在120分钟取样之后，将溶出锅(dissolution pot)过滤并将残留的片剂用去离子水漂洗。然后将残留的片剂加入到500ml pH6.8磷酸盐缓冲液(BP2004)(37℃)中，桨速度为75rpm，并且在另外的4小时运行过程中自始至终取样(参见图1)。实验重复三次。
实施例7-批料B、C、和D的各种配制剂的溶出
将包括20％批料B迷你片、40％批料C(10％RL/RS(2∶8))迷你片和40％批料D(15％L30D-55)迷你片(百分比是重量百分比(w/w))的配制剂以375mg加巴喷丁的总剂量加入到00号硬明胶胶囊中。使用的溶出条件如实施例6中所述。实验重复三次(参见图2)。
实施例8-包含批料B、批料C、和批料D的配制剂的体内药理学性质
在用于人类时，可以预计实施例6和7的胶囊具有以下表中所示的性质。该表还表示参考用的立即释放(IR)加巴喷丁的600mg单剂量用于人类时的相应性质。实验室实验的延迟溶出可用于预计在体内的延迟溶出。这些模拟实验的数字反映了在实施例5和图1和图2中所示的溶出研究中显示的物理性能。
表6.三阶段持续释放配制剂的药代动力学性质
材料 百分比组成  体外溶出 体内
IR SR DR  Time to50％ Timeto80％ Tmax Cmax* Tmax50％Tmax
对照(参考用IR产品；600mg) 100 0 0 7.5min. <15min. 2-5hr. 4-5mcg/ml 6hr.
实施例6实施例7 8020 10(2∶8RL/RS)40(2∶8RL/RS) 10(L30D55)40(L30D55)  ～7.5min.～2.5hr. ～4hr.～5hr. 2-5hr.>2-5hr. 1.5-2mcg/ml0.375-0.5mcg/ml >6hr>6hr.
*IR组分对Cmax的贡献。
对照数据是得自临床观察的实际数据；其它数据是预测(模拟)值，并且在每种情况中对于IR、SR和DR的指定混合物(designatedmixtures)的合成数值(composites)；模拟是对于375mg剂量。
实施例9-用于人类的包括批料B、批料C、和批料D的配制剂的胶囊
将得自实施例2的批料B迷你片的胶囊、得自实施例3的批料C迷你片的胶囊、得自实施例4的批料D迷你片的胶囊、和实施例6和7的胶囊以375mg加巴喷丁的剂量对健康的人类志愿者给药，并且在适当的时间间隔取得血样。然后分析这些样品，以提供考察的批料或胶囊的药代动力学特性。
实施例10-使用反相梯度分析加巴喷丁
使用不同比例的pH7.8磷酸盐缓冲液和甲醇作为流动相通过反相梯度HPLC分析加巴喷丁溶出样品。将加巴喷丁用邻苯二醛(OPA)衍生化，以改善其UV吸收，并且使用苯丙氨酸作为内标。衍生化反应在自动进样器中进行。在Zorbax Eclipse AAA 4.6x150mm，5μm粒径HPLC柱(Agilent part No 994400-902)上进行分离并且通过338nm的UV吸光率进行检测。样品中加巴喷丁的定量是基于峰面积测量的基础，并且用已知的加巴喷丁浓度进行校准。
实施例11-使用加巴喷丁配制剂治疗潮热
为了用900mg加巴喷丁治疗例如潮热，使用以下配制剂。将约360mg的加巴喷丁用适当的pH非依赖性可溶性聚合物例如羟丙基甲基纤维素包衣。然后，将270mg的加巴喷丁用不同的两种水不溶性聚合物包衣，一种具有高渗透性，另一种具有低渗透性，然而，两者都具有pH非依赖性的溶胀。对于这种实验的目的，Eudragit RL30D(高渗透性)和Eudragit RS30D(低渗透性)满足这些要求。最后，将270mg的加巴喷丁用Eudragit L30D-55和Eudragit FS30D二者包衣。将上述包衣的加巴喷丁片剂干燥，然后包装到用于口服给药的单个单位剂型中。摄入之后产生：(1)羟丙基甲基纤维素包衣的加巴喷丁在胃中立即释放，(2)水不溶性包衣的加巴喷丁在胃和上部小肠中的持续释放，和(3)由于Eudragit L30D-55(在超过pH5.5溶出)和Eudragit FS30D(在超过pH7.0溶出)的溶出性质产生加巴喷丁在上部和下部小肠中的延迟释放。
实施例12-普瑞巴林及其配制剂的体外和体内溶出速率
为了研究普瑞巴林的体外和体内溶出速率，可以在实施例2-4中所述的批料B、C和D中用活性成分普瑞巴林代替加巴喷丁。普瑞巴林的体外试验可以如实施例5中类似地进行。体内试验可以通过使用900mg普瑞巴林配制剂进行。将约360 mg的普瑞巴林用适当的pH非依赖性可溶性聚合物例如羟丙基甲基纤维素包衣。然后，将270mg的普瑞巴林用不同的两种水不溶性聚合物包衣，一种具有高渗透性，另一种具有低渗透性，然而，两者都具有pH非依赖性的溶胀。对于这种实验的目的，Eudragit RL30D(高渗透性)和Eudragit RS30D(低渗透性)满足这些要求。最后，将270mg的普瑞巴林用Eudragit L30D-55和Eudragit FS30D二者包衣。将上述包衣的普瑞巴林片剂干燥，然后包装到用于口服给药的单个单位剂型中。摄入之后产生：(1)羟丙基甲基纤维素包衣的普瑞巴林在胃中立即释放，(2)水不溶性包衣的普瑞巴林在胃和上部小肠中的持续释放，和(3)由于Eudragit L30D-55(在超过pH5.5溶出)和Eudragit FS30D(在超过pH7.0溶出)的溶出性质产生普瑞巴林在上部和下部小肠中的延迟释放。

Claims (27)

1.一种组合物，包括：
(a)用pH非依赖性可溶性聚合物赋形剂包衣的选自加巴喷丁和普瑞巴林的活性成分；
(b)用pH非依赖性不溶性聚合物赋形剂包衣的选自加巴喷丁和普瑞巴林的活性成分；和
(c)用pH依赖性可溶性聚合物赋形剂包衣的选自加巴喷丁和普瑞巴林的活性成分。
2.权利要求1的组合物，其中pH非依赖性可溶性聚合物赋形剂是羟丙甲基纤维素。
3.权利要求1的组合物，其中pH非依赖性不溶性聚合物赋形剂选自Eudragit RL30D、Eudragit RS30D、及其组合。
4.权利要求3的组合物，其中pH非依赖性不溶性聚合物赋形剂的厚度为25到150微米。
5.权利要求1的组合物，其中pH依赖性赋形剂选自EudragitL30D-55、Eudragit FS30D、及其组合。
6.权利要求5的组合物，其中pH依赖性赋形剂的厚度为25到150微米。
7.权利要求1的组合物，其中在剂量给药之后的直到3小时时间内从pH非依赖性可溶性聚合物赋形剂释放活性成分的20-60％。
8.权利要求7的组合物，其中在剂量给药之后的直到12小时时间内从pH非依赖性不溶性聚合物赋形剂释放活性成分的20-60％。
9.权利要求8的组合物，其中在剂量给药之后的3到10小时的延迟之后，从pH依赖性可溶性聚合物赋形剂释放活性成分的15-50％。
10.权利要求1的组合物，其中250mg加巴喷丁在固体剂型中。
11.权利要求1的组合物，其中375mg加巴喷丁在固体剂型中。
12.权利要求1的组合物，其中活性成分以活性成分剂量强度的50％比例的Cmax和AUC(活性成分的绝对生物利用度)释放。
13.权利要求12的组合物，其中活性成分在2到24小时内以Cmax到50％Cmax释放。
14.权利要求1的组合物，其中活性成分以迷你片形式包衣。
15.权利要求1的组合物，另外包括崩解剂、调味组分、着色剂、甜味剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂、或其组合。
16.一种组合物，包括：
(a)用羟丙甲基纤维素包衣的加巴喷丁；
(b)用选自Eudragit RL30D、Eudragit RS30D、及其组合的pH非依赖性不溶性聚合物释放剂(release agent)包衣的加巴喷丁；和
(c)用选自Eudragit L30D-55、Eudragit FS30D、及其组合的pH依赖性可溶性聚合物释放剂包衣的加巴喷丁。
17.权利要求16的组合物，其中pH非依赖性不溶性聚合物赋形剂的厚度为25到150微米。
18.权利要求16的组合物，其中pH依赖性赋形剂的厚度为25到150微米。
19.通过包括以下步骤的方法制备的组合物：
(a)分别地将活性成分与pH非依赖性可溶性聚合物混合；
(b)分别地将活性成分与pH非依赖性不溶性聚合物混合；
(c)分别地将活性成分与pH依赖性可溶性聚合物混合；
(d)将步骤(a)-(c)得到的混合物形成为迷你片；和
(e)将得自步骤(d)的迷你片混合物填充到适用于口服给药的单个单位剂型中。
20.通过包括以下步骤的方法制备的组合物：
(a)将活性成分与填料混合；
(b)使步骤(a)的混合物粒化；
(c)将步骤(b)的粒化的混合物与润滑剂混合；
(d)将步骤(c)的混合的混合物压缩为迷你片；
(e)用选自以下的赋形剂将步骤(d)的迷你片包衣：
(i)pH非依赖性可溶性聚合物；
(ii)pH非依赖性不溶性聚合物；和
(iii)pH依赖性可溶性聚合物；
(f)将步骤(e)的包衣的迷你片干燥；和
(g)将包衣的迷你片混合物配制为适合于口服给药的单个单位剂型。
21.权利要求16的组合物用于治疗选自癫痫症、中风继发性的癫痫发作、和头/脑外伤的神经系统疾病或损伤。
22.权利要求16的组合物用于治疗与神经性、肌肉性、和骨骼性疼痛相关的慢性疼痛；迟发性运动障碍或偏头痛；反射性交感神经营养不良综合征(RSD)；和纤维肌痛。
23.权利要求16的组合物用于治疗选自双极疾病、恐慌、焦虑症、抑郁症、酒精中毒、和躁狂行为的精神性障碍。
24.权利要求16的组合物用于治疗选自经前期紧张、情绪涨落、潮热和疼痛的月经相关症状。
25.权利要求16的组合物用于治疗选自尿失禁、阴道干燥、和干眼综合征的绝经后相关症状。
26.权利要求1的组合物，其中所述组合物每天给药一或两次。
27.权利要求16的组合物，其中所述组合物每天给药一或两次。
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