CN116898819B - 一种普瑞巴林缓释剂及其制备方法 - Google Patents
一种普瑞巴林缓释剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种普瑞巴林缓释剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明通过采用羟丙甲纤维素K100M CR、羟丙基纤维素HXF与尤特奇RS‑PO和尤特奇RL‑PO复配使用，可以调节普瑞巴林缓释剂的释放性能及对不同介质的稳定性，获得在24h内缓慢、完全释放，并且在不同pH的介质中均有稳定的释放性能的普瑞巴林缓释剂，满足每天给药一次的要求，且释放较LYRICA CR片剂更平缓，24小时溶出度亦优于LYRICA CR片剂。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种普瑞巴林缓释剂及其制备方法。
背景技术
普瑞巴林是瑞辉公司生产的受体激动剂，作为欧美公认的治疗带状疱疹与糖尿病性外周神经痛的首个药物，受到医学界的高度重视。普瑞巴林（pregabalin）可与钙通道的α-2-δ（α2δ） 亚单位结合，并与脑神经元活性调节相关的内源抑制性神经递质 γ-氨基丁酸有关，具有止痛、抗焦虑和抗惊厥活性。辉瑞公司研发了普瑞巴林胶囊LYRICA IR，于2004年上市，自2004年普瑞巴林应用到临床实践以来，在神经性疼痛治疗中起到举足轻重的作用，受到疼痛领域的关注，当前欧美地区已超出40个国家将普瑞巴林投入到神经性疼痛治疗中。
但是普瑞巴林胶囊普瑞巴林的半衰期短限制了其维持治疗效果的能力，需要每8小时多次给药，多次服药可能会给患者造成不便和血药浓度的波动，进而使患者出现头晕、头痛、呕吐及嗜睡等不良反应。为了克服这一限制，辉瑞公司设计研发了LYRICA CR片剂，于2017年10月11日在美国通过NDA N209501，其设计是其通过较长时间释放药物，从而做到减少给药次数，改善患者的依从性，降低多次给药造成药物在血液中浓度的波动，以避免潜在的与剂量有关的毒副作用。但是LYRICA CR片剂在不同pH介质的释放性能不稳定，尤其是在pH4.5和pH6.8介质中24h释放量有限，不能很好的维持血药浓度和保证疗效效果。因此，开发具有较好的缓释作用，且在24h内可以释放完全的普瑞巴林释制剂具有较强的市场需求。
专利（CN111741748A）公开了一种普瑞巴林缓释组合物，其包含：(a)活性成分，所述活性成分包含普瑞巴林或其药学上可接受的盐、或水合物；(b)基质形成剂；(c)溶胀剂；和(d)凝胶剂；优选包含填充剂。制备的普瑞巴林缓释组合物接触水性介质可快速体积膨胀，超过人体胃幽门直径(13mm)，因此可以延长胃排空时间以增加普瑞巴林在胃中的滞留时间，提高了普瑞巴林在小肠和升结肠中的吸收。
专利（CN114762682A）提供一种普瑞巴林缓释片，含有作为活性成分的普瑞巴林或其盐或水合物、凝胶骨架材料以及溶胀材料；其中凝胶骨架材料含有海藻酸盐和钙盐，溶胀材料含有聚氧乙烯N60K，通过改善制剂处方在溶出介质pH6.8磷酸盐溶液中的释放速度和释放度，减小与溶出介质0.06mol/L盐酸溶液中的差异，提高药物在餐后和空腹下的生物利用度。该技术方案的普瑞巴林缓释片具有胃滞留特性。
专利（CN114028355A）提出了一种普瑞巴林缓释片，包括活性成分普瑞巴林、溶胀剂、不溶性骨架材料、凝胶剂以及润滑剂；其中，所述凝胶剂为卡波姆、多糖以及羟丙甲纤维素中任意一种或几种的组合；以质量分数计，包括活性成分29.33%，溶胀剂22.44-43.33%，不溶性骨架材料21.69%，凝胶剂5.15-26.04%以及润滑剂0.49%。制备的普瑞巴林缓释片，可在与胃液接触后快速漂浮，达到胃内滞留的目的，延长了药物在特定吸收窗的停留时间和药物在血浆中的有效浓度作用时间。
期刊文献（“普瑞巴林胃滞留缓释片的制备及体外释药机理研究”，史雯星等，《海峡药学》，2018年10期）制备了普瑞巴林胃滞留缓释片，并对其体外释药机理进行探讨。最优处方为含有普瑞巴林165mg，缓释骨架材料40%(尤特奇RS PO:HPMC K100M=3:1)，凝胶剂卡波姆71G 4%，崩解剂交联聚维酮XL 30.75%，溶胀剂聚氧乙烯N60K 10.33%，硬脂酸镁适量。
可见现有技术中关于普瑞巴林缓释制剂的研究众多，主要以提高缓释制剂在胃中滞留时间来实现缓慢释放，但是胃中进食前后pH波动较大，因此容易造成普瑞巴林缓释片性能的不稳定。因此，有必要从普瑞巴林缓释制剂的释放性能着手，提供一种可以在24h内完全释放、具有平缓释放的性能，并且在不同pH的介质中均有稳定的释放性能的普瑞巴林缓释制剂。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种普瑞巴林缓释剂及其制备方法，本发明通过采用羟丙甲纤维素K100M CR、羟丙基纤维素HXF与尤特奇RS-PO和尤特奇RL-PO复配使用，可以调节普瑞巴林缓释剂的释放性能及对不同介质的稳定性，获得在24h内缓慢、完全释放，并且在不同pH的介质中均有稳定的释放性能的普瑞巴林缓释剂，满足每天给药一次的要求，且释放较LYRICA CR片剂更平缓，24小时溶出度亦优于LYRICA CR片剂。
为了实现上述目的，第一方面，本发明提供了一种普瑞巴林缓释剂，按重量百分比，包括如下原料：
普瑞巴林活性成分15%-45%；
填充剂20%-45%；
缓释材料25%-60%；
润滑剂0.5%-5%；
包衣材料1%-5%；
其中，所述缓释材料为羟丙甲纤维素K100M CR、尤特奇、羟丙基纤维素HXF的混合物，三者质量比为15.07:（12-15）:12.93，所述尤特奇为尤特奇RS-PO和尤特奇RL-PO的混合物，二者质量比为1:（0.7-1.4）。
对于水溶性药物，药物释放以从骨架凝胶层扩散为主；对于难溶性药物，则是以骨架的逐渐水化溶蚀为主。亲水性凝胶骨架片的材料一般要求选用较高粘度的羟丙甲纤维素HPMC。聚合物粘度对亲水性凝胶骨架片释药的作用表现在两个方面。首先，高粘度的HPMC具有较大的内在吸水性，水化速率相对较大，如HPMC的水化速率与其粘度的倒数线性相关；亲水性凝胶骨架片表面聚合物水化，形成凝胶层，药物必须通过该凝胶层扩散出来。其次高粘度的HPMC形成的凝胶层粘度也较大，从而有效的减小了药物扩散速率。
羟丙基纤维素HPC是纤维素的羟丙基醚衍生物，是一种非离子型纤维素醚，通常可溶于40℃以下的水和大量极性溶剂中，其性能与羟丙基的含量及聚合度有关。它能与各种药物配伍，具有良好的惰性，可溶于胃肠液，是一种良好的缓释材料。
尤特奇RS-PO和尤特奇RL-PO是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的共聚物，尤特奇RS-PO和尤特奇RL-PO在水中不溶，但能溶胀，在生理pH范围内（pH1-8），尤特奇RS-PO和尤特奇RL-PO的亲水性与pH无关，所以其缓释制剂的释药速率与pH无关。RS-PO阻滞力较强，RL-PO缓释能力较强，采用二者复配使用，可以平衡释放速度和最终释放效率，并降低缓释剂对pH的敏感性。
本发明采用高粘度的羟丙甲纤维素K100M CR、羟丙基纤维素HXF与尤特奇RS-PO和尤特奇RL-PO复配使用，可以综合不同缓释材料的优势，更好的调节普瑞巴林缓释剂的释放性能及对不同介质的稳定性，获得在24h内缓慢、完全释放，并且在不同pH的介质中均有稳定的释放性能的普瑞巴林缓释剂。
在一个优选的实施方案中，所述活性成分选自普瑞巴林或其药学上可接受的盐、配合物、溶剂化物或多晶型物。
在一个优选的实施方案中，普瑞巴林药学上可接受的盐选自普瑞巴林与有机酸、无机酸、有机碱或无机碱形成的药学上可接受的盐，更优选为普瑞巴林的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、钠盐、钾盐、镁盐中的一种。
在一个优选的实施方案中，所述填充剂为微晶纤维素，所述微晶纤维素选自PH101、PH102、PH105、KG802。
在一个优选的实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸或硬脂富马酸钠，更优选为硬脂酸镁。
在一个优选的实施方案中，所述包衣材料选自欧巴代、包衣预混剂03F670000-CN。
第二方面，本发明提供了上述普瑞巴林缓释剂的制备方法，包括如下步骤：
1）片芯制备：
a）预处理：将羟丙基纤维素HXF进行整粒；
b）将步骤1a）得到的预处理后的羟丙基纤维素HXF、部分填充剂、活性成分加入湿法制粒机内，再加入剩余量的填充剂、羟丙甲纤维素K100M CR、尤特奇，置于湿法制粒机内，混合均匀，进行制粒，干燥；
c）将湿法制粒后的物料，外加润滑剂于混合机中混合，混合均匀后压片，得到片芯；
2）包衣：
a）包衣液配制：将包衣材料加到溶剂中搅拌至完全溶解后，得到包衣液；
b）包衣：使用步骤2a）中制备的包衣液对步骤1c）中得到的片芯进行包衣，达到目标增重后进行老化干燥处理，得到含有包衣膜的包衣片。
在一个优选的实施方案中，步骤1c）中的润湿剂选自异丙醇和/或纯化水。
在一个优选的实施方案中，步骤2a）中的溶剂选自丙酮、纯化水、无水乙醇的一种或多种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明通过采用羟丙甲纤维素K100M CR、羟丙基纤维素HXF与尤特奇RS-PO和尤特奇RL-PO复配使用，可以调节普瑞巴林缓释剂的释放性能及对不同介质的稳定性，获得在24h内缓慢、完全释放，并且在不同pH的介质中均有稳定的释放性能的普瑞巴林缓释剂。
2、本发明的普瑞巴林缓释剂可以满足每天给药一次的要求，且释放较LYRICA CR片剂更平缓，24小时溶出度亦优于LYRICA CR片剂。
附图说明
图1实施例1的缓释剂在各种介质中的溶出曲线；
图2实施例2的缓释剂在各种介质中的溶出曲线；
图3实施例3的缓释剂在各种介质中的溶出曲线；
图4对比例1的参比制剂在各种介质中的溶出曲线；
图5对比例2的缓释剂在各种介质中的溶出曲线；
图6实施例2和对比例2-6的缓释剂在介质（0.06M HCL）中的溶出曲线；
图7实施例2和对比例2-6的缓释剂在介质（pH4.5）中的溶出曲线；
图8实施例2和对比例2-6的缓释剂在介质（pH6.8）中的溶出曲线。
具体实施方式
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。
实施例1-3
实施例1-3配方组成见表1。
制备过程包括下列步骤：
1）片芯制备：
a）预处理：将羟丙基纤维素HXF进行整粒；
b）将步骤1a）得到的预处理后的羟丙基纤维素HXF、50%的微晶纤维素PH102、普瑞巴林加入湿法制粒机内，再加入剩余量的微晶纤维素PH102、羟丙甲纤维素K100M和尤特奇置于湿法制粒机内，混合均匀，喷加润湿剂异丙醇进行制粒，干燥；
c）将湿法制粒后的物料，外加硬脂酸镁于混合机中混合，混合均匀后压片，得到片芯；
2）包衣：
a）包衣液配制：将欧巴代加到9倍量的纯化水中搅拌至完全溶解后，得到包衣液；
b）包衣：使用步骤2a）中制备的包衣液对步骤1c）中得到的片芯进行包衣，达到目标增重后进行老化干燥处理，得到含有包衣膜的包衣片。
对比例1
LYRICA CR片剂（Lot No: DN5396），330 mg，辉瑞公司生产。
对比例2
除将尤特奇替换为羟丙甲纤维素K100M CR外，其余同实施例2，具体见表2。
对比例3
除将174.8mg/片羟丙甲纤维素K100M CR替换为87.4mg/片尤特奇RS-PO和87.4mg/片尤特奇RL-PO外（即不添加羟丙甲纤维素K100M CR，而尤特奇RS-PO和尤特奇RL-PO的用量均为157mg/片），其余同实施例2，具体见表2。
对比例4
除将尤特奇RS-PO替换为尤特奇RL-PO外，其余同实施例2，具体见表2。
对比例5
除将尤特奇RL-PO替换为尤特奇RS-PO外，其余同实施例2，具体见表2。
对比例6
除羟丙甲纤维素K100M CR用量为150.0mg/片，羟丙基纤维素HXF用量为174.8mg/片外，其余同实施例2，具体见表2。
表1 实施例1-3的配方组成
表2 对比例2-4的配方组成
试验例 释放度的测定
所有溶出研究均使用USP-II仪器进行，50 rpm，介质：0.06M HCL、pH1.2、pH4.5、pH6.8，溶出体积为900 mL，温度为37.5±0.5ºC。
实施例1-3和对比例1-6在不同介质（0.06M HCl、pH=1.2、pH=4.5和pH=6.8）中的溶出结果见图1-8，其中，实施例1-3和对比例1-2在不同介质中的溶出曲线见图1-5，实施例2和对比例2-6在不同介质中的溶出曲线见图6-8。
从图1-3可以看出，实施例1-3的普瑞巴林缓释剂的释放性能相近，在不同介质中的释放曲线非常相似，表明本发明实施例1-3所制备的普瑞巴林缓释剂对pH稳定，并且释放平缓，24h基本缓释完全。从图4可以看出，对比例1的参比制剂对不同介质非常敏感，在高pH介质中24h不能释放完全。总体而言，实施例1-3均具有释放平缓，24h基本缓释完全，对不同介质稳定的特点，并且释放性能优于对比例1的参比制剂。
从图5可以看出，当不添加尤特奇，并将其用量增加至羟丙甲纤维素K100M CR（即对比例2）时，所制备得到的普瑞巴林缓释剂在不同介质中24h内均无法释放完全，并且对不同介质非常敏感，在高pH介质中释放性能更差。
结合图6-8，比较实施例2与对比例3可以看出，仅采用尤特奇RS-PO和尤特奇RL-PO，而不采用羟丙甲纤维素K100M CR时，制备得到的普瑞巴林缓释剂在不同介质中均会快速释放，16小时已基本释放完全，不利于维持血药浓度稳定，不能满足每天给药1次的要求。比较实施例2与对比例4-5可以看出，仅采用尤特奇RS-PO或尤特奇RL-PO不能获得理想的缓释性能，其中，仅采用尤特奇RS-PO时不利于药物释放，24h内无法释放完全，仅采用尤特奇RL-PO时又会造成药物释放过快，16小时已基本释放完全。比较实施例2与对比例6可以看出，当改变羟丙甲纤维素K100M CR与羟丙基纤维素HXF的用量配比时，会造成制备得到的普瑞巴林缓释剂释放过快，16小时已基本释放完全。综合图1-8可以看出，实施例1-3的普瑞巴林缓释剂，相比对比例1-6释放更为平缓，并且24h基本缓释完全，对不同介质稳定的特点，可以满足每天给药一次的要求，以及更高的治疗要求。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种普瑞巴林缓释剂，其特征在于，按重量百分比，包括如下原料：
普瑞巴林活性成分19.41%-28.45%；
填充剂20%-45%；
缓释材料40%-43%；
润滑剂0.5%-5%；
包衣材料1%-5%；
其中，所述缓释材料为羟丙甲纤维素K100M CR、尤特奇、羟丙基纤维素HXF的混合物，三者质量比为15.07:（12-15）:12.93，所述尤特奇为尤特奇RS-PO和尤特奇RL-PO的混合物，二者质量比为1:（0.7-1.4）；
所述普瑞巴林活性成分为普瑞巴林或其药学上可接受的盐；
所述填充剂为微晶纤维素。
2.如权利要求1所述的普瑞巴林缓释剂，其特征在于，普瑞巴林药学上可接受的盐选自普瑞巴林与有机酸、无机酸、有机碱或无机碱形成的药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的普瑞巴林缓释剂，其特征在于，普瑞巴林药学上可接受的盐选自普瑞巴林的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、钠盐、钾盐、镁盐中的一种。
4.如权利要求1所述的普瑞巴林缓释剂，其特征在于，所述微晶纤维素选自PH101、PH102、PH105、KG802。
5.如权利要求1所述的普瑞巴林缓释剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸或硬脂富马酸钠。
6.如权利要求5所述的普瑞巴林缓释剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。
7.如权利要求1所述的普瑞巴林缓释剂，其特征在于，所述包衣材料选自欧巴代、包衣预混剂03F670000-CN。
8.如权利要求1-7任一项所述的普瑞巴林缓释剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）片芯制备：
a）预处理：将羟丙基纤维素HXF进行整粒；
b）将步骤1a）得到的预处理后的羟丙基纤维素HXF、部分填充剂、活性成分加入湿法制粒机内，再加入剩余量的填充剂、羟丙甲纤维素K100M CR、尤特奇，置于湿法制粒机内，混合均匀，进行制粒，干燥；
c）将湿法制粒后的物料，外加润滑剂于混合机中混合，混合均匀后压片，得到片芯；
2）包衣：
a）包衣液配制：将包衣材料加到溶剂中搅拌至完全溶解后，得到包衣液；
b）包衣：使用步骤2a）中制备的包衣液对步骤1c）中得到的片芯进行包衣，达到目标增重后进行老化干燥处理，得到含有包衣膜的包衣片。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤1c）中的润湿剂选自异丙醇和/或纯化水。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤2a）中的溶剂选自丙酮、纯化水、无水乙醇的一种或多种。
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