NO331689B1

NO331689B1 - Oral farmasoytisk sammensetning omfattende rivastigmin, samt anvendelse av rivastigmin

Info

Publication number: NO331689B1
Application number: NO20011471A
Authority: NO
Inventors: Satish Chandra Khanna; Jorg Ogorka; Oskar Kalb; Rajen Shah
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1998-10-01
Filing date: 2001-03-22
Publication date: 2012-02-27
Also published as: NO20011471L; CA2342340C; BR9914251A; HUP0103883A2; DE69923200D1; IL141762A; HK1052473A1; KR100603900B1; WO2000019985A2; US20030203025A1; IL141762A0; EP1121104B1; ATE286725T1; DE69923200T2; US20050175706A1; JP4012689B2; NO20011471D0; PL348734A1; SK285250B6; JP2002526402A

Abstract

Farmasøytisk sammensetning i stand til å frigi en terapeutisk effektiv dose av aktivt middel, for eksempel rivastigmin, på en tidskontrollert måte.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en oral farmasøytisk sammensetning omfattende rivastigmin for kontrollert frigivelse. Oppfinnelsen vedrører likeledes anvendelsen av rivastigmin ved fremstilling av et medikament.

Kontrollerte frigivelsesformuleringer kan formuleres med følgende aspekter i mente:

a) tiden til frigivelse av aktivt middel ("lag time" eller forsinkelsestid)

b) hastigheten for frigivelse av aktivt middel (rask eller langsom)

c) varighet av frigivelse av aktivt middel (lang eller kort)

Slike aspekter kan observeres i standard in vitro oppløsningstester, for eksempel i vann

eller hvis ønskelig i kropps fluider, for eksempel kunstige magesafter.

Lite er blitt publisert når det gjelder pålitelige, tidskontrollerte frigivelsesformuleringer som muliggjør frigivelse ved en forhåndsbestemt tid av en enkelt eller gjentatt dose av aktivt middel. Det eksisterer et behov for slike formuleringer som er økonomi-kommersielt akseptable.

Etter inngående testing er det nå funnet at det er mulig å fremstille en farmasøytisk sammensetning som er i stand til å bli frigitt ved en spesifikk tid, dvs. med en tidsforsinkelse eller "lag time", av et farmasøytisk aktivt middel eller en blanding av aktive midler, for eksempel i det vesentlige uavhengig av konsentrasjonen og type ioner til stede i det gastro-intestinale miljøet, for eksempel hydrogenioner og hydroksylioner, dvs. uavhengig av pH, fosfationer, og også uavhengig av enzymer, til stede i de omkringliggende kroppsfluider.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en oral farmasøytisk sammensetning omfattende rivastigmin, som har følgende frigivelseskarakteristikker i vann:

Foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er definert i de uselvstendige kravene 2-10.

Oppfinnelsen omfatter videre anvendelse av rivastigmin og eksipienter ved fremstilling av et medikament for behandling av pasienter med mild til moderat alvorlig demens av Alzheimer type ved oral administrasjon.

Fagmannen vil se at forskjellige plasmaprofiler kan oppnås ved for eksempel å variere: sammensetningen, for eksempel typen og mengden eksipienter og/eller aktivt

middel

forsinkelsestid

type semipermeabel og/eller ikke semipermeabel membran hastigheten og typen aktivt middelfrigivelse (for eksempel raskt, langsomt,

eksponentiell, logaritmisk, lineær), som kan avhenge av bruddhastigheten på membranen.

Med "semipermeabel membran" er det ment en membran egnet for passasje av vann (eller kroppsfluid) inn i et aktivt middel som inneholder en kjerne som bringes i kontakt med nevnte membran og hindrer utløp av et oppløst aktivt middel ut av kjernen.

Med "film", "filmbelegging", eller "membran" er det ment, med mindre annet er angitt, et belegg som påføres på en kjernekomponent.

Med "forsinkelsestid eller "lag time"" er det ment tiden det tar mellom administrasjon av sammensetningen og frigivelse av en effektiv dose aktivt middel fra den sammensetningen.

En sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse blir anvendt for administrering av rivastigmin (Exelon ®) som er nyttig ved behandling av pasienter med mild til moderat alvorlig demens av Alzheimer type, også kjent som Alzheimers sykdom.

Rivastigmin kan administreres som hydrogentartratet (hta) i enhetsdoseform, for eksempel en kapsel for umiddelbar frigivelse, ved en dose på fra 0,5 mg til 6 mg to ganger daglig.

Lite er blitt publisert i detalj angående rivastigmins biofarmasøytiske egenskaper i mennesker. Den blir raskt og fullstendig absorbert. Det er funnet at den blir metabolisert først og fremst ved hydrolyse med esterase, for eksempel acetyl og butyrylkolinesterase og har en plasmahalveringstid på en time. Den er gjenstand for presystemtisk og systemisk mebolisme. Det er nå funnet at vedvarende frigivelsesformuleringer av rivastigmin kan fremstilles med fordelaktige egenskaper, for eksempel bedre toleranse. Egnet test kan utføres på fastende harehunder.

Ifølge oppfinnelsen kan rivastigmin anvendes i form av den frie basen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Foretrukket blir hydrogentartratet (hta) anvendt.

Sammensetningen ifølge oppfinnelsen muliggjør for eksempel fremstilling av farmasøytiske orale en ganger daglig former for pasienter som må ta mer enn en dose rivastigmin pr. dag, for eksempel ved spesifikke tider, slik at deres behandling blir forenklet.

Med slike sammensetninger kan tolererbarheten forbedres, med rivastigmin, og dette kan muliggjøre en høyere startdose og et redusert antall dosetitreringstrinn.

Sammensetningen kan fremstilles for eksempel ved en hvilket som helst vanlig fremgangsmåte for å tilveiebringe den ønskede kontrollerte frigivelseskarakteristikken. Den kan fremstilles i fast form, for eksempel en tablett, (for eksempel en matriks-tablett), belagte partikler (for eksempel non-pareilles) eller pellets, for eksempel belagte pellets.

I en utførelsesform blir rivastigminet inkorporert i en hydrofil substans som danner en gelsubstans ved kontakt med vann, for eksempel som kan være til stede i en mengde på fra 10 til 50 %, for eksempel 15 til 45 %, i forhold til vekten av sammensetningen, for eksempel i form av en kontrollert frigivelsestablettformulering, for eksempel en matriks-tablett.

Hydrofile geldannende substanser som vanligvis anvendes i tablettformuleringer kan anvendes og referanse gjøres til litteraturen vedrørende egnede substanser, se spesielt Fiedlers "Lexicon der Hilfstoffe", 4. utgave, ECV Aulendorf 1996 og "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade og Weller Ed. (1994).

Foretrukne hydrofile geldannende substanser som kan anvendes for rivastigminet inkluderer en eller flere naturlige, delvis eller totalt syntetiske anioniske eller, foretrukket ikke-ioniske hydrofile gummier, modifiserte cellulosesubstanser eller vandige proteinsubstanser slik som for eksempel akasia, gummitragakant, johannesbrødgummi, guargummi, karayagummi, agar, pektin, karragen, løselige eller uløselige alginater, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, karboksypolymetylen, gelatin. Foretrukket er cellulose som inkluderer metyllcellulose, hydroksypropylcellulose og spesielt hydroksypropylmetylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose.

Særlig foretrukne hydrofile geldannende substanser som kan anvendes for rivastigmin innbefatter høyviskøse hydrofile svellbare substanser, for eksempel substanser som har en viskositet i området 10.000 til 200.000 mPa-s, for eksempel 50.000 til 150.000 mPa-s, for eksempel 100.000 mPa-s. En foretrukket svellbar substans som kan anvendes er hydroksypropylmetylcellulose, for eksempel methocel, for eksempel K100M (100.000 mPa-s 12% løsning i vann ved 20 °C, som har et metoksylinnhold på for eksempel 15 til 30 %, for eksempel 19 til 24 %, og et hydroksypropylinnhold på for eksempel 5 til 15 %, for eksempel 7 til 12 %. Svellbare substanser med forskjellige viskositeter kan fremstilles som beskrevet i" Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade and Weller Ed. (1994).

Vektdel av hydrofilgeldannende substans i formuleringen kan være fra 10 til 50 %, for eksempel 25 til 50 %, foretrukket 40 %.

Sammensetningen kan innbefatte 3 til 20 %, for eksempel 5 til 15 %, for eksempel 6 til 13 % i forhold til vekten av rivastigmin, for eksempel rivastigminhydrogentartrat (hta).

Det kan også være hensiktsmessig å innbefatte minst en av andre løselige eller uløselige farmasøytiske eksipienter, som tablettfortynningsmidler, slik som kalsiumsulfat, kalsiumfosfat, laktose, mannitol, sukrose. For eksempel kan mikrokrystallinsk cellulose i granulært pulver og/eller fint pulver inkorporeres for eksempel fra 10 til 50 %. For eksempel kan mikrokrystallinsk cellulosefinpulver være til stede i et område fra 20 til 50 %, for eksempel 30 til 40 % i forhold til vekten av sammensetningen og mikrocellulose granulært pulver i området fra 10 til 40 %, for eksempel 20 til 30 % i forhold til vekten av sammensetningen.

Minst et glidemiddel, for eksempel dispergert silisiumdioksid, talkum, kan anvendes i et område fra 0,1 til 1 % i forhold til vekten av sammensetningen og minst et

tablettsmøremiddel, for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre, hydrogenen ricinusolje, polyetylenglykol, kan også være til stede i et område fra 0,1 til 1 % i forhold til vekten av sammensetningen, foretrukket 0,5 %.

For eksempel vil sammensetningen i denne spesifikke utførelsesformen inneholde rivastigmin, og ha følgende frigivelseskarakteristikk i vann :

I en ytterligere utførelsesform blir rivastigminet inkorporert i belagte partikler som innbefatte et diffusjonsbelegg. Belegget kan tilpasses for å tilveiebringe den kontrollerte frigivelsen av det aktive midlet. Belegghjelpemidler, som vanligvis anvendes i beleggformuleringer kan anvendes. Disse beleggene kan ytterligere inkludere bindemidler, smøremidler, glidemidler, stabiliserende midler, fyllstoffer eller fortynningsmidler, surfaktanter og lignende. Som desintegreringsmidler kan man særlig nevne CMC-Ca, CMC-Na, tverrbundet PVP (krospovidon, polyplasdon av kollidon XL), alginsyre, natriumalginat og guargummi, mest foretrukket tverrbundet PVP, krospovidon, tverrbundet CMC og Ac-Di-Sol.

Som bindemidler som kan anvendes i disse beleggene kan man særlig nevne: polysakkarider, for eksempel potetstivelse, hvetestivelse, maisstivelse, hydroksypropylmetylcellulose, for eksempel produkter kjent under de registrerte varemerkene Avicel<®>, Filtrak<®>, Heweten<®>eller Pharmacel<®>.

Foretrukne kjerner som kan anvendes for sammensetningen er inerte og vannløselige. Typisk er diameteren ca. 0,5 til 1,5 millimeter.

Beleggene som kan anvendes for sammensetningen kan for eksempel innbefatte et cellulosederivat, for eksempel som kan påføres som en film. Vanlige cellulosebelegg kan anvendes og referanse gjøres til litteraturen når det gjelder egnede diffusj onskontrollerende substanser.

Som et foretrukket cellulosebelegg kan man anvende et belegg som innbefatter etylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose (heretter HPMC).

Etylcellulosen har foretrukket en molekylvekt 10.000 til 15.000.000, for eksempel 50.000 til 1.000.000, for eksempel 75.000 til 80.000 Daltons. Det er særlig foretrukket med cellulose substituert med ca. 2 til 3 etoksygrupper pr. sakkaridenhet. Foretrukket har den et etoksyinnhold på 44-51 %.

Etylcellulose som anvendes i eksemplene er foretrinnsvis etylcellulose N10 Brand Aqualon<®>N10 (tilgjengelig fra Dow Chemicals Company).

Hydroksypropylmetylcellulose har foretrukket en viskositet fra 1 til 10 eps, for eksempel 2 til 8 eps. Foretrukket har den en molekylvekt på fra 10.000 til 1.500.000 Daltons, for eksempel 100.000 til 1.000.000, for eksempel 300.000 til 800.000. Den er foretrukket cellulose substituert med etyl og hydroksylgrupper.

Hydroksypropylmetylcellulose har foretrukket en viskositet på 3 eps eller 5 eps.

Partiklene kan ha et diffusjonsbelegg som foretrukket innbefatter etylcellulose og hydroksypropylmetylcellose, for eksempel i et forhold på fra 15:1 til 1:1, for eksempel fra 9:1 til 1:1, for eksempel fra 8:1 til 2:1, for eksempel fra 7:1 til 3:1.

Partiklene kan ha et legemiddel (aktivt middel) belegg som foretrukket innbefatter hydroksypropylmetylcellose. Legemiddelbelegget kan inneholde ca. 50 til 90 % i forhold til vekten av rivastigmin, for eksempel fra 50 til 80 % i forhold til vekten av rivastigmin. Mengden legemiddel kan utgjøre for eksempel 3-15 % av kjernen.

Typisk er forholdet mellom legemiddelbelegg og diffusjonsbelegg fra 3:1 til 1:1.

Hvis ønskelig kan et beskyttende belegg være til stede mellom diffusjonsbelegget og legemiddelbelegget. Det kan innbefatte hydroksypropylmetylcellulose eller etylcellulose. Forholdet mellom beskyttende belegg/diffusjonsbelegg kan for eksempel være fra 1:1 til 1:10, for eksempel fra 1:2 til 1:8.

Silika kan være til stede, for eksempel i 10 til 70 % i forhold til vekten av filmbelegget.

Som et ytterligere eksempel vil sammensetningen i denne spesifikke utførelsesformen inneholde rivastigmin, med følgende frigivelseskarakteristikk i vann:

I en ytterligere utførelsesform er rivastigminet inkorporert i pellets, for eksempel ekstruderte pellets, som kan belegges med et diffusjonsbelegg som beskrevet tidligere. Pelletene kan innbefatte rivastigminet i samme form som for partiklene. Den kan videre innbefatte bindemidler som de som er nevnt ovenfor og fortynningsmidler som kalsiumsulfat, kalsiumfosfat, laktose, mannitol eller sukrose.

For eksempel kan sammensetningen i denne spesifikke utførelsesformen inneholde rivastigmin, og ha følgende frigivelseskarakteristikker i vann:

Den kan foretrukket ha følgende frigivelseskarakteristikker:

Foreliggende oppfinnelse angår videre en kontrollert frigivelse av oral farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv dose av rivastigmin og farmasøytisk akseptable eksipienter (heretter i tillegg referert til som farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen).

Belegging av, for eksempel tabletter, for eksempel sammenpressede tabletter, for eksempel kjernepartikler eller pellets, med en film innbefatter for eksempel en semipermeabel membran av påkrevet tykkelse, kan utføres i fluidiserte sjikt, beleggpanner eller beleggingen kan utføres for eksempel ved anvendelse av

tablettmaskiner (tørrbelagt tablett).

Etylcellulosen har foretrukket en molekylvekt 10.000 til 15.000.000, for eksempel 50.000 til 1.000.000, for eksempel 75.000 til 80.000 Daltons. Den er foretrukket cellulose substituert med ca. 2 til 3 etoksygrupper pr. enhet sakkarid. Foretrukket har den et etoksyinnhold på 44-51 %.

Hydroksypropylmetylcellulose har foretrukket en viskositet på fra 1 til 10 eps, for eksempel 2 til 8 eps, foretrukket 3 epos eller 5 eps. Foretrukket har den en molekylvekt på fra 10.000 til 1.500.000 Daltons, for eksempel 100.000 til 1.000.000, for eksempel 300.000 til 800.000. Den er foretrukket cellulose substituert med etyl- og hydroksypropylgrupper.

Oppfinnelsen angår videre en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en kjerne belagt med to filmer, den første indre filmen er en film som er semipermeabel for vann eller kroppsfluider påført direkte på nevnte kjerne og som innbefatter celluloseacetat, for eksempel celluloseacetat E320 eller 398-10, den andre ytre filmen som er permeabel for vann eller kroppsfluider innbefatter etylcellulose, for eksempel EthylcelluloseNlO.

Kjernen det er snakk om, som innbefatter rivastigmin og eksipienter, for eksempel, kan sammenpresses til tabletter, kapsler og pellets som er vanlig i galeniske preparater og kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter. For eksempel kan tablettmassen fremstilles ved å blande det aktive midlet, desintegreringsmidler og eventuelt ytterligere eksipienter, slik som bærere, smøremidler og hvis ønskelig også vedvarende frigivelseseksipienter som påkrevet. Fremstilling av de sammenpressede tablettene og pelletene kan utføres for eksempel ved anvendelse av tablettmaskiner som er kjent for fremstilling av for eksempel runde eller stavformede sammenpressede tabletter og pellets, og kapslene fylles ved anvendelse av kjente kapselfyllingsmaskiner.

De vedvarende frigivelseseksipientene som anvendes kan i det vesentlige være vannuløselige eksipienter eller blandinger derav, for eksempel lipider, bl.a. fettalkoholer, for eksempel cetylalkohol, stearylalkohol og cestearylalkohol; glycerider, for eksempel glycerinmonostearat eller blandinger av mono, di- og triglycerider av vegetabilske oljer; hydrogenerte oljer, slik som hydrogenert ricinusolje eller hydrogenen bomullsfrøolje; vokser, for eksempel bivoks eller carnaubavoks; faste hyrokarboner, for eksempel parafin eller mineralvoks; fettsyrer, for eksempel stearinsyre; visse cellulosederivater, for eksempel etylcellulose eller acetylcellulose; polymerer eller kopolymerer, slik som polyalkylener, for eksempel polyetylen, polyvinylforbindelser, for eksempel polyvinylklorid eller polyvinylacetat, så vel som vinylklorid - vinylacetatkopolymerer og kopolymerer med krotonsyre eller polymerer og kopolymerer av akrylater og metakrylater, f. kopolymerer av etylakrylater og metylmetakrylat.

Fagmannen kan anvende andre eksipienter enn de som er beskrevet ovenfor for å oppnå ønsket effekt. Referanse gjøres til den omfattende litteraturen på egnede eksipienter tilveiebragt spesielt i Fiedlers "Lexicon der Hilfstoffe", 4. utgave, ECV Aulendorf 1996 og "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade og Weller Ed. (1994).

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen innbefatter fra 0,5 til 25 %, for eksempel 1 til 10 %, for eksempel 2 til 5 %, i forhold til vekten rivastigmin i den totale sammensetningen.

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen er nyttig for kjente indikasjoner av rivastigminet innbefattet deri.

Eksakte mengder av rivastigmin og av formuleringen som administreres er avhengig av et antall faktorer, for eksempel tilstanden som skal behandles, den ønskede behandlingsvarigheten og hastigheten for frigivelse av aktivt middel.

For eksempel kan mengden aktivt middel som kreves og frigivelseshastigheten derav bestemmes på basis av kjente in vitro eller in vivo teknikker som bestemmer hvor lenge en bestemt konsentrasjon av aktivt middel i blodplasma holder seg på et akseptabelt nivå for en terapeutisk effekt.

For rivastigmin kan doseringer i området fra 1 mg til 12 mg aktivt middel pr. dag for et 70 eller 75 kg pattedyr, for eksempel mennesker, og i standard dyremodeller, anvendes. En overraskende økt tolererbarhet av rivastigmin tilveiebragt ved sammensetningene kan observeres i standard dyreforsøk og i kliniske tester.

I et ytterligere aspekt omfatter den foreliggende oppfinnelsen som nevnt anvendelsen av rivastigmin og eksipienter som definert ovenfor ved fremstilling av et medikament for behandling av pasienter en ganger daglig med mild til moderat alvorlig demens av Alzheimer type ved oral administrasjon.

I det følgende blir eksempler ifølge oppfinnelsen mer inngående klargjort. Hvis ikke annet er angitt, er alle vektangivelser i vekt-%. Temperaturer er gitt i °C.

Fremstilling av sammensetningen

Sammensetningen kan fremstilles på vanlig måte ved å blande komponentene. Nedenfor følger eksempler på spesifikke former av sammensetningen som muliggjør forskjellige frigivelsesprofiler av det aktiv middel inneholdt deri.

Eksempel 1: Sammensetning i form av en matrikstablett

Den resulterende blandingen kan være i pulverform som kan presses for å danne en

tablett på vanlige tabletteringsmaskiner ved kompresjonstrykk på for eksempel 2.000 til 16.000 lbs/sq.in.

A. Fremstilling av et granulat:

Ingredienser

rivastigmin, for eksempel hta

mikrokrystallincellulose, for eksempel fint pulver

renset vann for å løse opp legemiddelsubstansen

Rivastigmin hta løses i 10 til 20 %, for eksempel 16,3 % i forhold til vekten av renset vann av totalgranulat og løsningen røres til den blir klar. En tverrstavrører kan anvendes for eksempel ved 150-200 rpm, for eksempel 180 rpm i 10-20 minutter, for eksempel 15 minutter.

Mikrokrystallinsk cellulosefinpulver siktes, for eksempel gjennom en manuell eller vibrasjonssil utstyrt med en sikt som har en meshvidde på for eksempel 1600 mikrometer, og en tråddiameter på for eksempel 500 mikrometer, over i et kar i for eksempel en Collette Gral®høyskjærblander.

Ved blanderinnstilling I og chopperinnstilling I blir pulveret våtgranulert i høyskjærblanderen med den vandige legemiddelsubstansløsningen (granuleirngsvæske) som tilsettes i en hastighet på 0,5 til 1 l/min, for eksempel 0,75 l/min.

Oppløsningskaret (anvendes for fremstilling av granuleringsvæsken) renses med det rensede vannet og renseløsningen tilsettes ved blandeinstilling I og chopperinnstilling I ved en hastighet på 0,5 til 1 l/min., for eksempel 0,75 l/min.

Chopperinnstillingen blir deretter økt til II og ca. 1 minutts blanding utføres. Granuleringen stoppes og veggen til Collette Gral®karet renses. Våtgranulatet blandes i ytterligerer 1 minutt ved skjærinnstilling I og chopperinnstilling II.

Det våte granulater blir deretter tørket for eksempel ved å overføre det fra høyskjærblanderen til en tørkebolle med fiuidisert sjikt og anvende en innløpslufttemperatur fra 40 til 60 °C, for eksempel 50 °C, til et LOD (tetthetstap) på 2,5

- 5,0 % oppnådd (som tilsvarer en produkttemperatur på ca. 31 °C).

Det tørkede granulatet blir deretter brutt opp for eksempel ved å føre det gjennom en oscillator med en sikt (for eksempel meshvidde 800 mikrometer og tråddiamter 320 mikrometer) over i beholderen til en frittfallblander (for eksempel Turbula®Tl OA).

B. Fremstilling av tablettblandingen:

Ingredienser

hydroksypropylmetylcellulose Kl00 M

mikrokrystallinsk cellulose, for eksempel granulært pulver høydispergert silisiumdioksid

Mikrokrystallinsk cellulose (MCC) granulært pulver, hydroksypropylmetylcellulose og høydispergert silisiumdioksid kan bli forhåndsblandet manuelt i en plastbeholder eller i en frittfallblander ca. 2 minutter. Silisiumoksidet kan dispergeres i HPMC og MCC for å redusere eventuell avstøving i løpet av det etterfølgende siletrinnet.

Forhåndsblandingen kan siktes ved å føre den gjennom en sikt (eller vibrasjonssikt). Meshvidden som anvendes kan for eksempel være 800 mikrometer med en tråddiameter på 320 mikrometer.

Den tørkede forhåndsblandingen kan overføres til beholderen til frittfallsblanderen (for eksempel Turbula®T10A) og blandes med granulatet til 100 rotasjoner er nådd, for eksempel 20 rpm i 5 minutter.

Magnesiumstearat kan forhåndsblandes manuelt med ca. 10 deler av den tørre forhåndsblandingen i plastbeholder eller i en frittfallblander i ca. 2 minutter. Men magnesiumstearatet kan dispergeres for å hindre eventuell reagglomerering etter etterfølgende siktetrinn.

Forhåndsblandingen kan siktes for eksempel ved å føre den manuelt gjennom en sikt (eller vibrasjonssikt). Meshvidden som anvendes kan for eksempel være 800 mikrometer og tråddiameteren 320 mikrometer.

Magnesiumstearatforhåndsblandingen overføres for eksempel til beholder av en frittfallblander (for eksempel Turbula®Tl OA) som inneholder resten av forhåndsblandingen og hele tablettblandingen blandes til 100 rotasjoner oppnås, for eksempel ved 20 rpm i 5 minutter.

C. Tablettfremstilling

Tablettene dannes ved kompresjon for eksempel på en eksentisk enkel tablettpunchemaskin (for eksempel Comprex®) eller en rotasjonstablettpresse (for eksempel Betapress®, Korsch®PH 250) ved anvendelse for eksempel av 6 mm stempel (rund, konveks, fasede kanter).

Eksempler på sammensetningen som kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor er tilveiebragt i følgende tabell:

Sammensetningen nr. 1, 2 og 3 tilveiebringer følgende frigivelsesprofil når de løses i vann:

Sammensetning 1:

Sammensetning 2:

Sammensetning 3:

Eksempel 2: Sammensetning i form av belagte partikler

Fremstillingsprotokollen for filmløsningene er gitt i det etterfølgende. Et eksempel på en sammensetning oppnådd ifølge denne protokollen vil illustrere oppfinnelsen.

A/ INGREDIENSER:

Ingrediensene for fremstilling av filmløsningene er tilveiebragt i følgende tabell:

B/ FREMSTILLING AV FILMLØSNINGER

Prosentangivelsene uttrykkes i forhold til vekten av den fremstilte løsningen (qsp. renset vann for 1, 2 og 3).

1. Fremstilling av vandig HPMC- løsning ( 5 %)

HPMC 3 eps dispergeres i renset vann i en rustfri stålbeholder under røring i ca. 2 minutter ved 500 rpm i en tverrstavsrører. Løsningen røres til den blir klar (30 minutter) ved en hastighet på 250 rpm. Den oppnådde løsningen tillates å stå i 12 timer i et rustfritt stålkar.

2. Fremstilling av vandig rivastigmin / HPMC filmløsning

Rivastigmin hta (15-25 %) løses i HPMC-løsningen (3-5 %) under røring (rivastigmin / HPMC løsning). Løsningen som oppnås røres til den blir klar (ca. 15 min.) i et rustfritt stålkar (tverrstavrører hastighet: 250 rpm). Deretter blir silisiumdioksid (1-3 %) dispergert i rivastigmin / HPMS-løsningen under røring i et rustfritt stålkar (tverrstavrørerhastighet 250 rpm). Den oppnådde løsningen røres i ca. 10 minutter. Hvis nødvendig kan silisiumdioksid dispergeres i 2 deler rivastigmin / HPM-løsning ved anvendelse av en morter og knuses før tilsetting av resten av løsningen.

3. Fremstilling av den vandige HPMC filmløsningen

Silisiumdioksid (1,5-3 %) dispergeres i HPMC-løsningen 3 eps (3-7 %) under røring i et rustfritt stålkar (tverrstavrørerhastighet: 250 rpm). Løsningen røres i ca. 10 minutter. Hvis nødvendig, blir silisiumdioksiden dispergert i 2 deler av rivastigmin / HPMC-løsningen ved anvendelse av en morter og knuses før tilsetting av resten av løsningen.

4. Fremstilling av det organiske løsemidlet

Etanol 94 % (w/w) og aceton blandes (se andeler i avsnitt 5) i løpet av ca. 2 minutter i et rustfritt stålkar (tverrstavrørerhastighet: 250 rpm).

5. Fremstilling av den organiske polymerfilmløsningen

Etylcellulose N10 (5-10 %) og HPMC 5 eps (0,5-2 %) dispergeres i en beholder av rustfritt stål i det organiske løsemidlet (aceton (45-65 %) og etanol 94 % (35-45 %)) under røring i ca. 1 minutt med en tverrstavrørerhastighet: 500 rpm som rører løsningen til den blir klar i ca. 30 minutter (hastighet 250 rpm) i et rustfritt stålkar. Løsningen blir stående i ca. 12 timer.

C/ BELEGGING

1. Vandig belegging

En fluidisert sjikttørker Glatt WST 5 (satsstørrelse: ca. 1,5 kg) blir justert til den ønskede innløpstemperaturen (60 °C) og sprayhastighet på 15 g/min (trykk: 2,5 bar) ved hjelp av variasjon av den peristatiske pumpen med et silisiumrør (innløpsdiameter 4,0 mm). Wursterskolonnen (6 tommer) med en binær spraydyse (1,0-1,2 mm diameter) i sentret av basisplaten som sprayer in line med luftstrømmen blir forhåndsoppvarmet til 45 °C. Non-pareillene tilsettes og luftklaffen justeres til luftstrømmen som kreves for forsiktig fluidisering av non-pareilles innløpsluften (mengde ca. 325 m<3>/h). Rivastigmin/HPMC-løsningen fra trinn A blir deretter umiddelbart sprayet for å minimalisere slitasjen av non-pareillene og stålkaret som ikke er rustfritt. Produkttemperaturen er ca. 45 °C.

Deretter blir det rustfrie stålkaret og silisiumrøret renset med HPMC-løsning 3 eps (ca. 25 g). For det beskyttende belegget blir den vandige HPMC-løsningen sprayet (rensevæske - først; resten av HPMC-løsningen - deretter). Det rustfrie stålkaret og silisiumrøret blir deretter renset med renset vann (ca. 25 g) og deretter sprayet med renset vann.

2. Organisk belegg

En fluidisertsjikttørker Glatt WST 5 (batchstørrelse: ca. 1,5 kg) blir justert ved innløpslufttemperaturen (50 °C) og sprayhastigheten til 25 g/min (trykk: 2,5 bar) ved hjellp av variasjon av den peristaltiske pumpen med silisiumrør (indre diameter 4,0 mm). Wursterkolonnen (6 tommer) med en binær spraydyse (1,0-1.2 mm diameter) i senteret av basisplaten som sprayer in line med luftstrømmen anvendes. Det organiske løsemidlet sprayes for å fjerne resten av det rensede vannet fra rørsystemet og dysene (for å hindre krystallisering av cellulose (organisk polymerfilmløsning) i rørene). Produkttemperaturen er ca. 40 °C.

Deretter blir den organiske polymerfilmløsningen sprayet. Det rustfrie stålkaret og silisiumrøret renses med ca. 50 g organisk løsemiddel etanol/aceton og rensevæsken blir sprayet. De belagte non-pareillene lufttørkes ved en innløpstemperatur på 50 °C inntil produktttemperaturen økes med 2 °C.

De belagte non-pareillene tørkes manuelt i en Waldener fattørker (innløpstemperatur: 30 °C) i 6 timer for å fjerne eventuell rest av organisk løsemiddel fra belegget og føres gjennom en sikt (siktstørrelse 1250 mm og tråddiameter 400 mm) for å fjerne agglomorater.

3. Fremstilling av kapselfyllingsblanding:

Magnesiumstearat blir manuelt ført gjennom en sikt som har en meshvidde på 800 mm og en tråddiameter på 320 mm. Siktet magnesiumstearat blir deretter blandet med de belagte pelletene i en frittfallblander (Turbula 101) ved 20 rpm i 5 minutter, for eksempel 100 roteringer.

4. Kapselfylling

Kapselfyllingsblandingen fylles på en automatisk kapselfyllemaskin (Zanasi LZ 5) i tomme hardgelatinkapselskall (CONI-SNAP 6 hakk, størrelse 3). Den nominelle fyllvekten er som nevnt ovenfor.

Prosessparameteret er som følger:

hastighet: 3000 HK/time

doseriing / stempel:

størrelse: # 4

høyde: 12 - 14 mm

vakuum: 0,7 bar

innmatningstrakt: ingen

D/ FREMSTILLING AV EN SAMMENSETNING AV EXELON MR BID 4, 5 MG HKP

Sammensetningen fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor. Ingrediensene er gitt i tabellen nedenfor:

Sammensetning av kapsel av Exelon MR BID 4, 5 mg HKP høydispers silisiumdioksid 0,75 0,75 Belegg 2 hydroksypropylmetylcellulose 3 eps 1,50 1,50 (beskyttende belegg) høydispers silisiumdioksid 0,75 0,75

Følgende frigivelsesprofil ble oppnådd:

E/ DOSERINGSSTYRKER:

For alle doseringsstyrker ble samme belagte non-pareilles (med samme legemiddeltilsetning) tilsatt. Forskjellige dosestyrker (1,5 mg - 9 mg) oppnås ved å variere kapselfyllevekten som angitt i tabellen nedenfor.

For doseringsstyrker 6.0 mg, 3.0 mg og 1,5 mg kan placebo non-pareilles tilsettes for å optimalisere fyllingsgraden til kapslene hvis nødvendig.

Eksempel 3: Sammensetning i form av belagte pellets

A/ Ingredienser:

- Rivastigmin hydrogentartrat

- Mikrokrystallinsk cellulose Avicel ® PH-101 (FMC Corporation, Philadelphia, USA)

- Laktose 200 mesh (DMV, Vehgel, Netherlands)

- Etylcellulose N10 (Dow Chemicals Company, USA)

- Hydroksypropyl metylcellulose 5 eps (Dow Chemicals Company, USA)

- Magnesiumstearat

- Hardgelatinkapsler: størrelse 3, Cap+Hoveddel: rik gul opaque, CONISNAP® 6 hakk (CapsulgelN.V.).

Mengdene av ingrediensene som anvendes er tilveiebragt i protokollbeskrivelsen eller i kapittel G/nedenfor.

B/ FREMSTILLING AV LEGEMIDLET OG FILMLØSNINGENE

Prosentangivelsen nedenfor i 1, 2 og 3 er uttrykt i forhold til vekten av den fremstilte løsningen:

1. Fremstilling av vandig rivastigminløsning

Rivastigmin løses i vann, for eksempel i et rustfritt stålkar under røring og løsningen røres til den blir klar i ca. 15 minutter ved 250 rpm i for eksempel en tverrstavrører. Mengden vann er ca. 39 % av den tørre kjernevekten som fremstilles som beskrevet nedenfor.

2. Fremstilling av organisk løsemiddel

Etanol 94 % (w/w) og aceton blandes (aceton (60 %) / etanol 94 % (40 %)) i løpet av ca.

2 minutter i et rustfritt stålkar (tverrstavrørhastighet: 250 rpm).

3. Fremstilling av den organiske polymerfilmløsningen

Etylcellulose N10 (8 %) og HPMC 5 eps (2 %) dispergeres i et rustfritt stålkar i det organiske løsemidlet (10 %) under røring i ca. 1 minutt med en tverrstavrører (hastighet: 500 rpm). Løsningen røres til den blir klar i ca. 30 minutter (hastighet: 250 rpm) i for eksempel et rustfritt stålkar. Løsningen blir stående i 12 timer.

C/ Fremstilling av pellets

Laktose og Avicel® tilsettes en Collette Gral® (10 eller 25 L) og blandes i 2 minutter (plog-sakte, Chopper-sakte). Rivastigminløsningen tilsettes til blandingen av Avicel® og laktose i Collette Gral® med plogen i langsom hastighet (Chopper-av). Etter at legemiddelløsningen er pumpet inn i Collette Gral®, blir ytterligere vann tilsatt til samme beholder for rensing. Mengden ytterligere vann er 18,5 % av tørrvekten til kjernen. Dette ytterligere vannet pumpes inn i blandingen ovenfra med plogen i langsom hastighet (Chopper-av).

Blandingen over blir granulert i Collette Gral® i ca. 15 minutter (plog langsom, Chopper-av). Maskinen stoppes med 5 minutters intervaller og veggene til karet skrapes. Chopperen skrues på ved langsom hastighet i minst 2 til 3 minutter. Våtmassen ovenfor ekstruderes i tynne strenger (parametre: dobbeltskruekstruder fra Gabler®, siktstørrelse: 1 mm, skruhastighet: 50 rpm, doseringmaskininnstilling: 1,8, trykk på massen: 10 bar).

Ekstrudermassen blir sfæronisert, dvs. dannet til pellets, ved anvendelse av en 3 kg sats om gangen (parametre: sfæroniseringsapparat fra Wyss Pharmes®, tilsetting til sfæroniseringsapparatet: 3 kg, rotasjonshastighet: 870 rpm, sfæroniseringstid: 6 minutter). Våtpelletene tørkes (parameter: Aeromatic® fluidisertsjikttørker, innløpstemperatur: 60 °C, utløpstemperatur: 47 til 49 °C, tørking til LOD (tap ved tørking) på 2,5 til 3,0 %). De tørkede pelletene blir manuelt siktet for å ekskludere agglomeratene. Alt som passerer gjennom sikten samles opp for belegging (siktstørrelse 1600 mikrometer).

D/ Belegging

1. Organisk belegg

En fluidisertsjikttørker Glatt® WST 5 (satsstørrelse: ca. 1,5 kg) justeres ved innløpslufttemperaturen (50 °C - 325 mVtime) og sprayhastighet til 25 g/min (trykk: 2,5 bar) ved hjelp av å variere den peristaltiske pumpen med silikonrør (indre diameter 4,0 mm). Wursterkolonnen (6 tomme) med en binær spraydyse (1,0-1,2 mm diameter) i senteret av basisplaten som sprayer in line med luftstrømmen anvendes. Det organiske løsemidlet blir sprayet for å fjerne resten av det rensede vannet fra rørsystemet og dysene (for å hindre krystallisering av etylcellulose (organisk polymerfilmløsning) i rørene). Produkttemperaturen er ca. 40 °C. Deretter blir den organiske polymerfilmløsningen sprayet. Det rustfrie stålkaret og silikonrøret renses med ca. 50 g av det organiske løsemidlet etanol/aceton og renseløsningen blir sprayet. De belagte pelletene blir ettertørket ved en innløpstemperatur på 50 °C inntil produkttemperturen øker med 2 °C.

De belagte pelletene blir tørket manuelt i en Waldner® fattørker av type HW 15/2N (innløpstemperatur: 30 °C) i 6 timer for å fjerne eventuell rest av organisk løsemiddel fra belegget og deretter føres dette gjennom en sikt (siktstørrelse 1600 mikromet og tråddiameter 400 mikrometer) for å fjerne agglomeratene.

E/ FREMSTILLILNG AV KAPSELFYLLINGSBLANDINGEN:

Magnesiumstearat føres gjennom en sikt som har en meshvidde på 800 mikrometer og en tråddiameter på 320 mikrometer. Det siktede magnesiumstearatet blir deretter blandet med de belagte pelletene i en frittfallblander (Turbula® 101) ved 20 rpm i 5 minutter, dvs. 100 rotering.

F/ KAPSELFYLLING

Kapselfyllingsblandingen fylles på en automatisk kapselfyllemaskin (Zanasi® LZ 5) i tomme hardgelatinkapselskall (CONI-SNAP® 6 hakk, størrelse 3). Nominell fyllvevekt er som nevnt ovenfor (prosessparametere: hastighet: 3000 HK/time, dosering/stempel: størrelse # 4 og høyde: 12 - 14 mm, vakuum: 0,7 bar, innmatningstrakt: ingen).

G/ SAMMENSETNING AV EXELON MR BID 4, 5 MG HKP

Sammensetningen fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor.

Følgende frigivningsprofil ble oppnådd:

H/ DOSERINGSSTYRKER:

For alle doseringsst<y>rker ble samme pellets ( med samme legemiddeltilsetting) anvendt.

Forskjellige doseringsstyrker ( 1. 5 mg - 9 mg) ble oppnådd ved å variere kapselfyllevekten, som angitt i tabellen nedenfor.

For doseringsstyrkene 6,0 mg, 3,0 m og 1,5 mg kan placebopellets tilsettes for å optimalisere fyllegraden av kapslene hvis nødvendig.

Eksempel 4: Kapselfylling

Kapselfyllingsblandingen som innbefatter sammensetningen fylles på en automatisk kapselfyllesmaskin (Zanasi® LZ 5) i tomme hardgelatinkapselskjell (CONISNAP® 6 kant, størrelse 3). Den nominelle fyllevekten er som nevnt ovenfor. Prosessparametrene er som følger: hastighet: 3000 HK/time.

dosator 7 stempel:

størrelse: # 4

høyde: 12 - 14 mm

vakuum: 0,7 bar

innmatningstrakt: ingen

Claims

1. Oral farmasøytisk sammensetning omfattende rivastigmin, som har følgende frigivelseskarakteristikker i vann:

2. Oral farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse inneholdende rivastigmin ifølge krav 1, som har følgende frigivelseskarakteristikker i vann:

Oral farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse inneholdende rivastigmin ifølge krav 1, som har følgende frigivelseskarakteristikker i vann:

4. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av krav 1-3, omfattende belagte partikler.

5. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av krav 1-3, omfattende belagte pellets.

6. Sammensetninge ifølge krav 4 eller 5, hvor belegget omfatter et cellulosederivat.

7. Sammensetning ifølge krav 6, hvor cellulosederivatet omfatter etylcellulose and hydroksypropylmetylcellulose.

8. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, hvor rivastigmin er i et hydrofilt svellbart stoff.

9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, hvor det hydrofile svellbare stoffet omfatter hydroksypropylmetylcellulose som har en molekylvekt på 100 000 Dalton.

10. Oral farmasøytisk tablettsammensetning med kontrollert frigivelse omfattende rivastigmin ifølge krav 1, som har følgende frigivelseskarakteristikker i vann:

11. Anvendelse av rivastigmin og eksipienter som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 10, ved fremstilling av et medikament for behandling av pasienter med mild til moderat alvorlig demens av Alzheimer type ved oral administrasjon.