CZ302888B6 - Orální farmaceutický prípravek obsahující rivastigmin a použití rivastigminu - Google Patents

Orální farmaceutický prípravek obsahující rivastigmin a použití rivastigminu Download PDF

Info

Publication number
CZ302888B6
CZ302888B6 CZ20011155A CZ20011155A CZ302888B6 CZ 302888 B6 CZ302888 B6 CZ 302888B6 CZ 20011155 A CZ20011155 A CZ 20011155A CZ 20011155 A CZ20011155 A CZ 20011155A CZ 302888 B6 CZ302888 B6 CZ 302888B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
rivastigmine
water
minutes
component
solution
Prior art date
Application number
CZ20011155A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20011155A3 (cs
Inventor
Ogorka@Jörg
Kalb@Oskar
Shah@Rajen
Chandra Khanna@Satish
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27547321&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ302888(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9821298.8A external-priority patent/GB9821298D0/en
Priority claimed from GBGB9821299.6A external-priority patent/GB9821299D0/en
Priority claimed from GBGB9826654.7A external-priority patent/GB9826654D0/en
Priority claimed from GBGB9827624.9A external-priority patent/GB9827624D0/en
Priority claimed from GBGB9907822.2A external-priority patent/GB9907822D0/en
Priority claimed from GBGB9907823.0A external-priority patent/GB9907823D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20011155A3 publication Critical patent/CZ20011155A3/cs
Publication of CZ302888B6 publication Critical patent/CZ302888B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Rešení se týká orálního farmaceutického prípravku obsahujícího rivastigmin a majícího následující charakteristiku uvolnování ve vode: cas (minuty) množství (%) 30 1 až 40 60 10 až 60 120 40 až 80 180 60 až 90 240 65 až 95 300 70 až 99 360 75 až 99 420 > 80, jakož i použití rivastigminu pro lécení pacientu s mírnou až stredne závažnou demencí Alzheimerova typu.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického přípravku obsahujícího rivastigmin s regulovaným uvolňováním této účinné látky a použití rivastigminu a specifických excipientů při výrobě léčiva.
Dosavadní stav techniky
Farmaceutické přípravky s řízeným uvolňováním léčiva mohou být formulovány při zvážení následujících aspektů:
a) doba do uvolnění účinné látky (prodleva nebo doba zpoždění),
b) rychlost uvolňování (pomalu nebo rychle),
c) přetrvávání uvolňování účinné látky (dlouhé nebo krátké),
Tato hlediska se hodnotí standardními in vitro testy jako jsou testy rozpustnosti, např. ve vodě nebo v tělních tekutinách, případně v umělé žaludeční šťávě.
Dosud bylo publikováno velmi málo informací o spolehlivých přípravcích s řízeným uvolňováním, které by umožňovaly uvolnění jednotlivé nebo opakované dávky účinné látky v předem určeném čase. Přitom existuje potřeba takových přípravků, které by byly komerčně přijatelné.
Podstata vynálezu
Po dlouhodobém výzkumu původci vynálezu zjistili, že je možné připravit farmaceutický přípravek, který je schopen uvolňovat farmaceutickou účinnou látku nebo směs takových látek ve specifickém okamžiku, tj. s prodlevou nebo zpožděním, a např. v podstatě nezávisle na koncentraci a druhu iontů přítomných v gastrointestinálním traktu, např, vodíkových a hydroxylových iontů, čili nezávisle na pH, a fosfátových iontů, a také nezávisle na enzymech přítomných v tělních tekutinách.
Předmětem vynálezu je orální farmaceutický přípravek obsahující rivastigmin, jehož podstata spočívá v tom, že má následující charakteristiku uvolňování ve vodě:
Čas (minuty)
120
180
240
300
360
420 množství (%) až 40 10 až 60 40 až 80 60 až 90 65 až 95 70 až 99 75 až 99 >80.
Předmětem vynálezu je rovněž orální farmaceutický přípravek obsahující rivastigmin, jehož podstata spočívá v tom, že má následující charakteristiku uvolňování ve vodě:
- 1 CZ 302888 B6 čas (minuty) množství (%)
120
180 240 300 360 jo 420 až 8 15 až 25 45 až 70 75 až 90 92 až 95 95 až 98 97 až 99 >99.
Předmětem vynálezu je rovněž orální farmaceutický přípravek obsahující rivastigmin Jehož podstata spočívá v tom, že má následující charakteristiku uvolňování ve vodě:
čas (minuty) množství (%)
120
180 240 300 360 420
480 až 25 25 až 45 50 až 70 65 až 80 70 až 90 75 až 95 80 až 90 85 až 95 85 až 95
Výhodně orální farmaceutický přípravek obsahuje potažené částice.
Výhodně orální farmaceutický přípravek obsahuje potažené pelety.
Výhodně potah orálního farmaceutického přípravku obsahuje celu lóžový derivát.
Výhodně celulózový derivát obsahuje cthylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu.
Výhodně je orální farmaceutický přípravek v hydrofilní bobtnatelné látce.
Výhodně hydrofilní bobtnáte lna látka obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu mající molekulovou hmotnost 100 000 Daltonu.
4d Předmětem vynálezu je rovněž orální farmaceutický tabletový přípravek s regulovaným uvolňováním obsahující rivastigmin, jehož podstata spočívá vtom, že má následující charakteristiku uvolňování ve vodě:
čas (minuty)
120
180
240
300 360 množství (%) až 35 40 až 55 58 až 75 70 až 90 80 až 95 88 až 98 >92.
_ 2 _
Předmětem vynálezu je rovněž použití rivastigminu a výše definovaných excipientů při výrobě léčiva pro léčení pacientů s mírnou až středně závažnou demencí Alzheimerova typu orálním podáním.
V provedení vynálezu se přípravek použije k podávání rivastigminu (Exelon“), který je užitečný k léčení pacientů s mírnou až středně těžkou demencí Alzheimerova typu známou jako Alzheimerova nemoc, io Rivastigmin se podává jako hydrogentartrát (hta) v jednotkové lékové formě, např. v tobolce s okamžitým uvolněním léčívá, s dávkou 0,5 mg až 6 mg dvakrát denně.
Dosud bylo publikováno jen velmi podrobností o biofarmakologických vlastnostech přípravku rivastigmin u lidí, kromě toho, že je rychle a úplně absorbován. Původci zjistili, ze je metabolí15 zován zejména hydrolýzou esterázami, např. butyrylcholinesterázou, a má plazmatický poločas 1 hodinu. Podléhá presystémovému a systémovému metabolismu. Původci zjistili, že rivastigmin může být formulován do přípravku s přetrvávajícím účinkem s výhodnými vlastnostmi, např, lepší snášenlivostí. Vhodné testy se provádějí na hladových pscch.
Podle předkládaného vynálezu je možné užít rivastigmin jako volnou bázi nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Výhodně se užije hydrogentartrát (hta).
Přípravek podle vynálezu dovoluje výrobu lékové formy pro podávání jedenkrát denně pacientovi, který by jinak musel brát denně více než jednu dávku účinné látky, např. v určitých časo25 vých intervalech, čímž se léčení zjednodušuje. Takové léková forma může také zlepšit snášenlivost, např. rivastigminu, umožní vyšší počáteční dávky a sníží počet kroků pro titrování dávky.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká farmaceutického přípravku obsahujícího rivastigmin, který je upraven tak, že po perorálnírn podání je terapeuticky účinná dávka rivastigminu uvolněna až po 6 hodinách (dále je tento přípravek navíc označován jako přípravek podle vynálezu).
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká farmaceutického přípravku, který' je schopen po podání uvolnit dvakrát terapeuticky účinnou dávku rivastigminu v různých intervalech po pero35 rálním podání (dále je tento přípravek navíc označován jako přípravek podle vynálezu).
Ve výhodném provedení vynálezu je první terapeuticky účinná dávka rivastigminu uvolněna do 3 až 4 hodin po požití přípravku, a pak druhá terapeuticky účinná dávka rivastigminu uvolněna 6 až 12, výhodně 8 až 10 hodin po použití přípravku.
První složka může být vyrobena jakýmkoliv obvyklým způsobem, který zajistí vlastnosti řízeného uvolňování. První složka je vyrobena v tuhé formě, např. jako tableta (např. matricová tableta), obalované Částice (např. non-pareilles, cukerné perličky) nebo pelety (např. obalované pelety)·
V jednom provedení první složky podle vynálezu je účinná látky inkorporována do hydrofilního materiálu vytvářející gelovitou hmotu po setkání s vodou, která může být přítomna v množství 10 až 50 %, např. 15 až 45 % (hmotn.) z celkové hmotnosti první složky, např. ve formě tablety s řízeným uvolňováním, např. matricové tablety.
Hydrofilní substance vytvářející gely obecně užívané pro výrobu tablet, které byly popsány v odborné literatuře, mohou být užity ve vynálezu, viz např. publikace Fiedler, „Lexieon der Hilfstoffe, 4th Edition, ECV Aulendorf 1996 a „Handbook of Pharmaceutical Excipients Wade and Weller Ed. (1994), které jsou vloženy formou odkazu.
-3 CZ 302888 B6
Výhodné hydrofílní substance vytvářející gely, které lze užít pro první složku přípravku zahrnují jednu nebo více přírodních, úplně nebo částečně syntetických, aniontových nebo výhodně neiontových pryskyřic, modifikované celulózy nebo proteinové vodnaté látky, jako je např. arabská guma, tragakant, klovatina z akátu, guarová klovatina, agar, pektin, karagen, rozpustné a neroz5 pustne algináty methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, karboxypolymethylen a želatina. Výhodné jsou celulózy jako např. methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a zejména hydroxypropylmethylcelulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy.
io Výhodné hydrofílní substance vytvářející gely, které lze užít pro první složku přípravku jsou především hydrofílní bobtnavé substance s vysokou viskozítou, např. substance s viskozitou v rozmezí 10 000 až 200 000 mPa.s, např. 50 000 až 150 000 mPa.s, tedy např. 100 000 mPa.s. Výhodná bobtnavá substance vhodná pro vynález je hydroxypropylmethylcelulóza, např. Methoccl, konkrétně např. K100M (100 000 mPa.s pro 2% roztok ve vodě při 20 °C), mající obsah methoxylu 15 až 30 %, např. 19 až 24 %, a obsah hydroxypropoxylu 5 až 15 %, např. 7 až 12 %. Bobtnavé substance s různou viskozitou mohou být připraveny jak bylo popsáno v „Handbook of Pharmaceutical Excipients“ Wade and Wellcr Ed. (1994).
Hmotnostní podíl hydrofílní substance tvořící gel na celém přípravku je 10 až 50 %, např. 25 až
40 %, výhodně 40 %.
První sloka přípravku obsahuje 3 až 20 %, např. 5 až 15 % nebo např. 6 až 13 % (hmotn.) účinné látky, např. hydrogentartrátu (hta) rivastigminu.
Může být takc vhodné do první složky přidat alespoň jeden rozpustný nebo nerozpustný excipicnt jakožto ředidlo vhodné pro tablety, jako je např. síran vápenatý, fosforečnan vápenatý, laktóza, mannitol nebo sacharóza. Např. je možné přidat mikrokrystalickou celulózu jako granulovaný prášek a/nebo jemný prášek v množství 10 až 50 %. Např. mikrokrystalická celulóza jako jemný prášek může být přítomna v množství 20 až 50 %, např. 30 až 40 % (hmotn.), mikrokrystalická celulóza jako granulovaný prášek může být přítomna v množství 10 až 40 %, např. 20 až 30 % (hmotn,) první složky přípravku.
Alespoň jedno kluzné činidlo, např. disperzní oxid křemičitý nebo talek, je přítomno v množství 0,1 až I % (hmotn.) první složky, a alespoň jeden lubrikant pro tablety, např. stearát hořečnatý, kyselina stearová, hydrogenovaný ricínový olej nebo polyethylenglykol je přítomen v množství 0,1 až 1 % (hmotn.) první složky, výhodně 0,5 % hmotn.).
Např. první složka jednoho provedení předkládaného vynálezu má následující charakteristiky uvolňování (liberaee) účinné látky (léčiva), např. rivastigminu, ve vodě nebo umělé žaludeční šfávč (např. 0,1 N HCl):
čas (minuty) množství (%)
30 28 až 35
60 40 až 55
120 58 až 75
180 70 až 90
240 80 až 95
300 88 až 98
360 >92.
V dalším provedení první složky podle vynálezu je účinná látka součástí obalené částice obsahující difúzní obal. Obal je upraven tak, aby umožňoval řízené uvolňování účinné látky. Lze užít bčžnč užívané látky pro obalování přípravků. Navíc může obal obsahovat další pomocné látky
-4 CZ 302888 B6 jako jsou pojidla, lubrikanty, kluzná činidla, stabilizující činidla, plnidla nebo ředidla a surfaktanty (povrchově aktivní látky). Jako rozvolňovadla (disintegrant) se užije zejména CMC-Ca, CMC-Na, zesítčný PVP (Crospovidon, Polyplasdon nebo Kollidon XL), alginová kyselina, alginát sodný nebo guarová klovat i na, nej výhodnější zesítěný PVP, Crospovidon. zesítěný CMC Ac-Di-Sol.
Jako pojidla lze v obalu užít zejména polysacharidy, např. bramborový Škrob, pšeničný škrob, kukuřičný škrob nebo hydroxypropylmethylcelulózu, jako jsou např. produkty známé pod chráněnými obchodními jmény AviceO. FiltrakA, Ueweten* nebo PharmaceC.
Výhodná jádra pro první složky jsou inertní a ve vodě rozpustná. Typický průměr je 0,5 až 1,5 mm.
Obaly použité pro první složku obsahují např. deriváty celulózy, které se aplikují např. jakožto film. Obecně známé celulózove obaly sc mohou užít, jak jsou známy z rozsáhlé odborné literatury o vhodných substancích kterc regulují difúzi.
Jako výhodný celulózový obal první složky může být užit obal obsahující ethylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC).
Ethylcelulóza má výhodně relativní molekulovou hmotnost 10 000 až 15 000 000, např. 50 000 až 1 000 000, např. 75 000 až 80 000, Daltonů. Výhodně je to celulóza substituovaná 2 až 3 ethoxylovými skupinami na jednu sacharidovou jednotku. Výhodně je obsah ethoxylových skupin 44 až 51 %.
Ethylcelulóza je výhodně, jak byla použita v příkladech, ethylcelulóza N10 Brand Aqualon“ N10 (komerčně dostupná od firmy Dow Chemicals Company).
Hydroxypropylmethylcelulóza má výhodně viskozitu 10 ' až 10 3 Pa.s (1 až 10 cps), např. 2 x 10 3 až 8 x 10 3 Pa.s (2 až 8 cps). Výhodně má molekulovou hmotnost 10 000 až 1 500 000 Daltonů, např. 100 000 až 1 000 000, např. 300 000 až 800 000 Daltonů. Výhodně je to celulóza substituovaná ethylovými a hydroxypropylovými skupinami.
Hydroxypropylmethylcelulóza má výhodně viskozitu 3 x 10 1 Pa.s (3 cps) nebo 5x 10 1 Pa.s (5 cps).
Částice mají difúzní obal výhodně obsahující ethylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu, např. v poměru 15:1 až 1:1, např. 9:1 až 1:1, např. 8:1 až 2:1, nebo 7:1 až 3:1.
Částice mají obal léčiva (tj. účinné látky) výhodně obsahující hydroxypropylmethylcelulózu. Oba účinné látky představuje 50 až 90% (hmotn.) hmotnosti účinné látky, např. rivastigminu, např. 50 až 80 % (hmotn.) rivastigminu. Množství léčiva představuje 3 až 15 %jádra.
Typicky poměr obalu léčiva k difúznímu obalu je 3:1 až 1:1.
Pokud je to potřeba, mezi difúzním obalem a obalem léčívaje přítomen ochranný obal. Obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu nebo ethylcelulózu. Poměr ochranného obalu k difúznímu obalu je 1:1 až 1:10, např. 1:2 až 1:8.
Oxid křemičitý může být přítomen v množství 10 až 70 % (hmotn.) obalu (obalového filmu).
-5CZ 302888 B6
Např. první složka podle specifického provedení vynálezu má jednu nebo více, např. všechny, z následujících charakteristik uvolňování léčiva, např. rívastigminu, ve vodě nebo v umělé žaludeční šťávě (0,1 N HCI):
čas (minuty)
120
180
240
300
360
420
480 množství (%) až 40 45 až 65 65 až 85 75 až 95 75 až 96 85 až 97 87 až 98 90 až 98 90 až 99
Dalším příkladem specifického provedení je první složka, která má následující charakteristiky uvolňování účinné látky, např. rívastigminu, ve vodě nebo v umělé žaludeční šťávě (0,1 N HCI);
čas (minuty)
120
180
240
300
360
420
480 množství (%) až 25 25 až 45 50 až 70 65 až 80 70 až 90 75 až 95 80 až 90 85 až 95 85 až 95
V dalším provedení první složky jc účinná látka součástí pelet, např. cxtrudovaných pelet, které jsou obaleny difúzním obalem jak byl popsán výše. Pelety obsahují účinnou látku, např. rivastigmin, ve stejné formě jako výše uvedené částice. Dále obsahují pojidla jak byla uvedena výše a případně ředidla jako síran vápenatý, fosforečnan vápenatý, laktózu, mannitol a saeharózu.
Např. první složka podle specifického provedení vynálezu má jednu nebo více, např. všechny, z následujících charakteristik uvolňování léčiva, např. rívastigminu, ve vodě nebo v umělé žaludeční šťávě (0,1 N HCI):
čas (minuty)
120
180
240
300
360
420 množství (%) až 40 10 až 60 40 až 80 60 až 90 65 až 95 70 až 99 75 až 99 >80
-6 CZ 302888 B6
Výhodně má následující charakteristiku uvolňování léčiva:
čas (minuty) množství (%)
30 1 až 8
60 15 až 25
120 45 až 70
180 75 až 90
240 92 až 95
300 95 až 98
360 97 až 99
420 >99.
Předkládaný vynález se dále týká perorálního farmaceutického přípravku s řízeným uvolňovali nírn, který obsahuje terapeuticky účinnou dávku rivastigminu a farmaceuticky přijatelné excipienty, např. první složku (dále označovaný jako přípravek podle vynálezu).
Dále se předkládaný vynález týká perorálního farmaceutického přípravku s řízeným uvolňováním, který' obsahuje terapeuticky účinnou dávku rivastigminu, a který uvolní 50 až 95 %, např.
50 až 80 %, 60 až 90 % nebo 70 až 95 % rivastigminu do vody nebo umělé žaludeční šťávy do hodin (dále označovaný jako přípravek podle vynálezu).
Doba zpoždění (zpoždění druhé sloky) může být určena přesně, např. typem a množstvím ve vodě rozpustného excipicntu použitého v jádře, počtem obalových filmů a jejich propustností pro vodu, mechanickou pevností, tj. elasticitou a „tržnou silou filmu a také typem a množstvím bobtnavého excipientu v jádře.
Vhodným obalem druhé složky je polopropustná membrána, která je uzpůsobena k tomu, aby při použití propustila vodu (nebo vodu z žaludeční šťávy) do jádra a přitom zabránila uvolnění roz30 puštěné účinné látky z jádra.
Voda je natahována do jádra skrz polopropustnou membránu rychlostí, která může být řízena složením membrány. Voda, která pronikne do jádra, rozpustí alespoň část účinné látky. Tím se vytváří osmotický tlak. Čím vyšší je tlak, tím více molekul nebo iontů přechází do roztoku, do35 kud za normálních okolností nevznikne nasycený roztok.
V jednom provedení vynálezu po proniknutí vody nebo žaludeční šťávy, osmotický tlak, který’ v důsledku také indukuje bobtnání bobtnavého excipientu, je produkován účinnou látkou samotnou, např. rivastigminem. Avšak pro vytvoření potřebného osmotiekého tlaku může být přidán nosič rozpustný ve vodě. Tímto způsobem je dosaženo osmotiekého tlaku, který je nutný k indukci funkčního principu druhé složky tak, že tělní tekutina, která pronikne, aby vyrovnala osmotický gradient způsobí požadované nabobtnání bobtnavého excipientu (rozvolňovadla) a po určité prodlevě nebo zpoždění dojde k rozrušení obalového filmu, a ruptura nebo rozlomení obalu pak umožní uvolnění účinné látky. Volitelným přídavkem ve vodě rozpustného nosíce v jádře tablety může být vyrobena druhá složka ve formě téměř nezávislé na pH, tj. nezávislé na koncentraci vodíkových a hydroxylových iontů a/nebo nezávislé na koncentraci jiných iontů, jako jsou fosfáty, a také nezávislé na enzymech, např. enzymech zažívacího traktu.
K vhodným polopropustným membránám pro vrstvy filmu patří polopropustné membrány popsa50 né v odborné literatuře, např. patentech USA 3 916 899 a 3 977 404, které jsou propustné pro vodu (tělní tekutiny) a nikoliv pro rozpuštěnou účinnou látku, a jsou tudíž vhodné pro vytvoření osmózy. Mohou být užity také např. uměle vytvořené membrány, připravené z látek jako je acetát celulózy, triacetát celulózy, acetát agaru, acetát amylózy, ethylkarbamátacetát celulózy, ftalát acctát celulózy, methylkarbamát acetát celulózy, sukcinát acetát celulózy, acetát dimethylamino-7CZ 302888 B6 acetát celulózy, ethylkarbonát acetát celulózy, acetát chloroacetát celulózy, ethyloxalát acetát celulózy, methylsulfcnát acetát celulózy, butylsulfonát acetát celulózy, ether celulózy, propionát acetát celulózy, diethylaminoacetál acetát celulózy, oktát acetát celulózy, laurát acetát celulózy, methylcelulóza, p-toluensulfonát acetát celulózy, hydroxylovaný ethylenvinylacetát, butyrát acetát celulózy a další deriváty acetátu celulózy. Další vhodné polopropustné membrány mohou být z materiálu jako je hydroxypropylmethylcelulóza a polymemí epoxidy, kopolymery alkylenoxidu a alkylglycidyletheru, polyglykolů nebo derivátů polylaktátu a jejich další deriváty. Kromě toho mohou být užity směsi. např. ve vodě nerozpustné akryláty, např. kopolymery ethylakrylátu a methylmethakry látu.
Obecně jsou pro výrobu druhé složky vhodné polopropustné membrány, které jsou známy z odborné literatury a kteréjsou propustné pro vodu.
Obalování např. tablet, např. lisovaných tablet, částic jádra nebo pelet, filmem obsahujícím např. polopropustnou membránu požadované tloušťky, lze prováděl na fluidním loži, obalovacích pánvích nebo ho lze provádět přímo v tabletovacích zařízeních (suché obalované tablety).
Druhá složka může být také obsažena v tobolce, např. želatinové tobolce, která obsahuje účinnou látku, např. rivastígmin, bobtnavý excipient, volitelně ve vodě rozpustný nosič a další excipienty, jako jsou lubrikanty a činidla podporující přetrvávající účinek v práškové formě, obalená polopropustnou membránu v podobě filmu.
Vhodné filmy, které mohou být použity jako druhý obal pro druhou složku jsou membrány, které jsou propustné nebo polopropustné pro vodu nebo tělní tekutiny, např. membrány umožňující přetrvávající uvolňování, jak byly popsány v odborné literatuře. Povlak druhého filmu lze nalézt stejným způsobem jako první film.
Výhodný obal druhé složky obsahuje ethylcelulózu, např. Ethylcellulose Brand Aqualorr N10 (komerčně dostupnou od firmy Dow Chemicals Company). Může se nanést např. rozprášením (sprejem) roztoku obsahujícího ethylcelulózu a HPMC 5cps v poměru např. 15:1 až 1:1, např. 9:1 až 1:1, 8:1 až 2:1, nebo např. 7:1 až 3:1.
Ethy (celulóza má výhodně relativní molekulovou hmotnost 10 000 až 15 000 000, např. 75 000 až 80 000 daltonů. Výhodná je ethylcelulóza substituovaná 2 až 3 ethoxylovými skupinami na jednotku sacharidu. Výhodně má obsah ethoxylových skupiny 44 až 51 %.
Hydroxypropylmethylcelulóza má výhodně viskozitu 10 3 až 10 2 Pa.s (1 až 10 cps), např. 2 x 10 3 až 8 x 10 1 Pa.s (2 až 8 cps), výhodněji 3 x 10 3 Pa.s (3 cps) nebo 5 x 10 3 Pa.s (5 cps). Výhodně má relativní molekulovou hmotnost 10 000 až 1 500 000 Daltonů, např. 100 000 až 1 000 000, např. 300 000 až 800 000. Výhodně je celulóza substituovaná ethylovými a hydroxypropylovými skupinami.
Ve výhodném provedení je poměr hmotnosti prvního a druhého filmu naneseného na druhou složku 20:1 až 1:5, např. 15:1 až 1:1, např. 10:1 až 2:1.
Ve výhodném provedení vynálezu je tloušťka filmu pro druhou složku 50 až 800 mikrometrů (μιη). např. 100 až 600 μηι. Pro druhou složku mající jeden film je výhodná tloušťka 300 až 500 μηι, např. 350 až 400 μιη. Pro druhou složku mající dva filmy je výhodná tloušťka 100 až 300 μηι, např. 150 až 200 μπι.
Povaha a množství excipíentů a účinné látky druhé složky (mimo obalu z povlaku filmu, který' má prasknout) mohou být shodné nebo odlišné jako v první složce.
Vhodné bobtnavé excipienty nebo rozvolňovadla pro druhou složku jsou inertní látky, které po kontaktu s vodou rychle bobtnají, jako je např. alginová kyselina a její deriváty, agar-agar,
-8CZ 302888 B6 celulóza jako je mikrokrystalická nebo prášková celulóza, methyl celulóza, zesítěná karboxymethylcelulóza, karboxymethylškrob, modifikovaný škrob, zesítěný polyvinylpolypyrrolidon, koloidní oxid křemičitý, vysokomolekulámí polymery obsahující ethylenoxid, bentonit, Veegum. montmorillonit, suchou citrusovou dřeň, xylany a také iontoměniěe, kationtové i aniontové. jako např. cholestyraminy.
Další excipienty, které mohou být užity k vytvoření nebo indukci osmózy v procesu bobtnání ve druhé složce, jsou ve vodě rozpustné nosiče (osmózu indukující substance), např. takové látky, které nedráždí žaludeční nebo střevní sliznici, tj. anorganické a organické soli jako je chlorid sod10 ný, hydrogenfosforeěnan sodný, dusičnan sodný a octan sodný, a také kyseliny jako jc kyselina vinná, citrónová a jantarová, a také cukry jako je např, mannitol, glukóza, fruktóza, laktóza a dextranové sloučeniny s různou molekulovou hmotností. Množství nosiče je proměnlivé, může být od zlomku až po několikanásobek množství použitého rivastigminu.
Lubrikanty: které jsou případně dalšími excipienty ve druhé složce, jsou např. stearát hořečnatý, silikonový aerogel, talek, kyselina stearová, hydrogenovaný ricínový olej, polyethylenglykol (PEG).
Volitelnými aditivy vc druhé složce jsou např. antioxidanty, např. a-tokoferol nebo butylovaný hydroxytoluen (BHT).
Volitelnými aditivy v obalovém filmu druhé složky jsou např. pigmenty jako jsou barevné oxidy železa nebo oxid titaničitý a/nebo příchutě, např. sladidla jako je sacharin, cyklamát sodný nebo cukr.
Výhodná druhá složka podle vynálezu obsahuje (v hmotnostních %):
Jádro:
Rivastigmín hta Chlorid sodný Avicel PH 102 PVPP-XL a-tokoferol
Aerosií 200
Stearát hořečnatý'
První obal:
Acetát celulózy HPMC
Druhý obal:
Ethylcelulóza HPMC
0,5 až 25% 10 až 35% 5 až 25% 20 až 70% 0,01 až 5% 1 až i 5% 0,1 až 5% až 20% 0,1 až 1%
0,5 až 10% 0,1 až 2%
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutického přípravku, který obsahuje jádro obalené dvěma filmy, přičemž první vnitřní film je polopropustný pro vodu nebo tělní tekutiny, je nanesen přímo na jádro a obsahuje acetát celulózy, např. acetát celulózy E320 nebo 398-10, a druhý vnější ťílm je propustný pro vodu nebo tělní tekutiny a obsahuje ethylcelulózu, např. ethylcelulózu N10.
-9CZ 302888 B6
Jádro přípravku podle vynálezu obsahující účinnou látku, např. rivastigmin, a exeipienty, je např. ve formě lisované tablety, tobolky nebo pelet, které jsou v galenice běžné a mohou být připraveny běžnými postupy. Např. hmota tablet se připraví smícháním účinné látky, rozvolňovadla a případně dalších excipientů, jako jsou nosiče, lubrikanty, a případně exeipienty pro přetrvá5 vajíeí uvolňování. Lisované tablety nebo pelety se vyrábějí pomocí tabletovacích strojů, které jsou známy pro výrobu kulatých nebo válcovitých lisovaných tablet nebo pelet, a tobolky se plní v oboru známými stroji na plnění tobolek.
Kexcipientům pro přetrvávající uvolňování patří v podstatě ve vodě nerozpustné exeipienty io a jejich směsi, např. tuky, mastné alkoholy, např. cetylalkohol, stearylalkohol a cetostearylalkohol; glyeeridy, např. glycerinmonostearát nebo směsi mono- . di- a triglyceridů rostlinných olejů, hydrogenované oleje, jako např. hydrogenovaný ricínový olej nebo hydrogenovaný bavlníkový olej; vosky, jako je např. včelí vosk nebo karnaubský vosk; pevné uhlovodíky jako jsou např. parafín nebo minerální vosky; mastné kyseliny, např. kyselina stearová; některé deriváty i? celulózy, např. ethylcelulóza nebo aeetylcelulóza; polymery nebo kopolymery, jako např. polyalkyleny, např. polyethylen, polyvinylové sloučeniny, např. polyvinylchlorid nebo polyvinylacetát, a také kopolymery vinylchloridvinylacetát a kopolymery s kyselinou krotonovou, nebo polymery a kopolymery' akrylátů a metakrylátů, např. kopolymery ethylakrylátu amcthylmetakrylátu.
Odborníkovi je jasné, že se mohou užít i jiné exeipienty, než jen výše popsané, aby bylo dosaženo požadovaného výsledku. Potřebné údaje o vhodných excipientech lze najít v rozsáhlé odborné literatuře jako např. Fiedler, „Lexicon der 1 lilfstoffe“, 4ld Edition, ECV Aulendorf 1996 a „Handbook of Pharmaceutical Excipients Wade and Wcller Ed. (1994), které jsou vloženy formou odkazu.
Jak jíž bylo zmíněno výše, uvolňování léčiva, ke kterému má dojít v různých časových intervalech lze přesně řídit složením a tloušťkou vrstvy obalu (obalového filmu) použitého k obalení druhé složky, mechanickou pevností a elasticitou a případně také kvalitou a bobtnacími vlast30 nostmi bobtnavých a rozvolňovacích činidel.
Druhá složka podle vynálezu, např. s jedním filmem, má jednu nebo více, např. všechny z následujících charakteristik uvolňování léčiva do vody:
čas (minuty) množství (%)
0 0 až 1
120 0 až 1
180 Oaž 1
240 0 až 85
300 0 až 97
360 >99,5
Druhá složka podle vynálezu, např. s dvěma filmy, má jednu nebo více, např. všechny z následu 45 jících charakteristik uvolňování léčiva do vody:
ěas (minuly) množství (%)
120
180 240 300 až I 0 až 1 0 až 1 0 až 85 0 až 97
- 10 CZ 302888 B6
360
420
480
540
600
660
720 až 99,5 Oaž 100 70 až 100 75 až 100 85 až 100 90 až 100 >50
Doba prasknutí umožňuje, že 85 % nebo více, např. 90 %, účinné látky se uvolní z druhé složky do 30 minut.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu obsahuje výhodně 0,5 až 25 %, např. 1 až 10 %, např. 2 až 5 % (hmotn.) rivastigminu z celkové hmotnosti přípravku.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu je užitečný pro známé indikace konkrétní účinné látky, kterou přípravek obsahuje.
Přesné dávky účinné látky a přípravku, které se podávají, jsou závislé na řadě faktorů, např. na léčené nemoci, požadované době léčení a rychlosti uvolňování léčiva.
Tak např, potřebné množství účinné látky a rychlost uvolňování mohou být stanoveny známými postupy in vitro a in vivo, kterými se stanoví, jak dlouho koncentrace určité účinné látky v plazmě zůstává na takové hladině, která je přijatelná pro terapeutický účinek.
Např. v případě rivastigminu lze pro savce o hmotnosti 70 až 75 kg, např. člověka nebo standardní zvířecí modely, užít dávky v rozsahu 1 mg až 12 mg účinné látky na den. Ve standardních testech na zvířatech a klinických testech je pozorována zvýšená tolerance při podávání rivastigminu formulovaného do přípravku podle vynálezu.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se podávají perorálně jedenkrát denně, když jsou přítomny dvě dávky účinné látky, a dvakrát denně, když je přítomna druhá dávka účinné látky.
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje použití účinné látky. např. rivastigminu, a excipíentů, jak byly definovány výš, pro výrobu léku k léčení pacienta s mírnou až středně závažnou demencí Alzheirnerova typu perorálním podáváním jedenkrát denně.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech, které vynález nijak neomezují, je předkládaný vynález podrobněji vysvětlen. Pokud není uvedeno jinak, všechny podíly jsou uváděny jako podíly hmotnostní a teploty jsou uváděny ve stupních Celsia (°C).
První složka přípravku se připraví konvenčním způsobem tak, že se smíchají všechny potřebné komponenty. Dále jsou uvedeny příklady specifického provedení první složky přípravku, které poskytují různé profily uvolňování léčiva v první složce obsaženého.
Příklad 1
První složka ve formě matricové tablety
Výsledná směs je ve formě prášku, který se lisuje do tablet konvenčním tabletovacím strojem při tlaku např. 14 až 110 MPa (2000 až 16 000 lbs/sq.ín).
- 11 CZ 302888 B6
A. Příprava granulátu:
Složky;
rivastigmin, např. hta rivastigmin mikrokrystalická celulóza, např. jako jemný prášek
- purifikovaná voda pro rozpuštění léčiva io Rivastigmin sc rozpustil v 10 až 20 %, např. 16,3 % (hmotn.) purifikované vody z celkové hmotnosti granulátu a roztok se míchal až do projasnění. Křížové míchadlo se užilo po dobu 10 až 20 minut, např. 15 minut, při rychlosti míchání 150 až 200 rpm (ot./min.), např. 180 rpm.
Prášková mikrokrystalická celulóza se prosela, např. ručním vibračním sítem, opatřeným mřížíš kou s velikostí ok např. 1600 pm a průměrem drátu např. 500 pm, přímo do nádoby mixéru Collette Graf 10.
Při nastavení mixéru 1 a nastavení nože I byl prášek za mokra granulován s vodným roztokem léčiva (granulační tekutinou), která se přidávala rychlostí 0,5 až 1 1/min, např. 0,75 1/min.
Rozpouštěcí nádoba (tj. nádoba použitá na přípravu granulačního roztoku) se pak opláchla puntíkovanou vodou a tato voda se přidala při nastavení mixéru I a nastavení nože I rychlostí 0,5 až 1 1/min, např. 0,75 1/min.
Nastavení nože se pak zvýšilo na stupeň II a míchání probíhalo jednu minutu. Granulace se pak zastavila a stěny nádoby Collette Graf byly očištěny. Vlhký granulát byl míchán ještě jednu minutu při nastavení mixéru 1 a nastavení nože II.
Vlhký granulát se pak usušil, např. přenesením z mixéru do sušičky s fluidním ložem s vnitřní teplotou nastavenou na 40 až 60 °C. např. 50 °C, dokud LOD (ztráta hustoty) nedosáhla 2,5 až 5,0 % (odpovídající teplota produktu byla přibližně 3 1 °C).
Suchý granulát byl pak rozmělněn průchodem přes oscilující síto (velikost ok 800 μιτι a průměr drátu 320 μηι) do nádoby míchacího zařízení (s volným pádem, např. Turbulla* ΊΊ0Α).
B. Příprava směsi pro tablety
Složky
- hydroxypropylmethylcelulóza K100M
- mikrokrystalická celulóza, např. granulovaný prášek
- vysoce disperzní oxid křemičitý
Mikrokrystalická celulóza (MCC) vc formě granulovaného prášku, hydroxypropylmethylcelulóza a vysoce disperzní oxid křemičitý se nejdříve ručně míchaly v plastickém vaku nebo pomocí přesýpacího míchacího zařízení, asi po dobu dvou minut. Oxid křemičitý je dispergován v HPMC a MCC, aby se snížila prašnost v průběhu následujícího prosívání.
Tato předběžná směs se prosela sítem (nebo vibračním sítem) o velikosti ok 800 pm a průměru drátu 320 μιτι.
Suchá předmíchaná směs byla vnesena do nádoby bubnového míchacího zařízení (Turbula Τ10Λ) a míchala se s granulátem do 100 otáček (např. 5 minut při rychlosti 20 rpm).
- 12CZ 302888 B6
Stearát hořečnatý byl ručně míchán s přibližně 10 díly suché „předsměsi“ v plastickém vaku nebo přesýpacím mixéru asi 2 minuty. Stearát hořečnatý byl dispergován, aby se zabránilo opětnému shlukování po následném přcsívání.
Tato předběžná směs se opět ručně prosela sítem (nebo vibračním sítem) o velikosti ok 800 pm a průměru drátu 320 pm.
..Předsinčs se stearátem hořečnatým byla přenesena do nádoby bubnového míchacího zařízení (Turbula^ T10A) obsahující zbytek předsměsi a kompletní směs pro tablety se pak smíchala provedením 100 otáček (např. 5 minut při 20 rpm).
C. Tabletování
Tablety byly tvořeny lisováním, např. výstředníkovým lisovacím strojem sjedním lisovnikem (např. Comprex*) nebo např. rotačním tabletovacím lisem (e.g., Betapress*. Korsch* PH250) s 6mm lisovníky (kulaté, konvexní, sražené hrany).
V následující tabulce jsou uvedeny příklady (neomezující) první složky přípravku podle vynálezu.
Přípravek č. 1 3
rivsstigmin hta (mg) 7,2 7,2
mi krokrystalická celulóza, jemný prásek (mg) 25, 95 25, 95 25, 95
hydroxypropylmet.hyl celulóza K100M (mg) 13,75 2 2,50 3 0,0 5
mi kro kry.sta 1 i cká celulóza, granu1ární prášek (mg) 2 2,35 13, SC 11,05
stearát horečnáLý (mg) 0,375 0,375 0, 375
vysoce disperzní oxid křemičitý ;mg) 0,37 5 0,275 0,375
cel ková tmo tnos z 7 5 mg 7 5 mg 7 5 mq
Přípravky č. 1, 2 a 3 poskytují následující profily uvolňování léčiva, když se rozpouštějí ve vodě:
Přípravek 1:
Čas (minuty) 30 60 120 180 240 300 360 420 480
Uvolnění (%) 29,3 42,6 60,5 73,3 82,6 89,4 93,5 96,4 97,8
Přípravek 2:
Čas (minuty) 30 60 120 180 240 300 360 420 480
Uvolnění (%) 33 51,9 72,6 84,5 92,3 96,8 98,9 99,9 100
Přípravek 3:
Čas (minuty) 30 60 120 180 240 300 360 420 480
Uvolnění (%) 32,1 46 64,3 77,6 85,5 91,7 95,1 97,2 97,8
13CZ 302888 B6
Příklad 2
První složka ve formě obalených částic
V příkladu je uveden protokol pro přípravu roztoku pro obalovací film. Neomezující příklady přípravku získaného podle takového protokolu slouží k ilustraci vynálezu.
A/ Složky ίο V následující tabulce jsou uvedeny všechny složky pro přípravu roztoku pro obal (film).
S lož kfí Pcznámka Dodavatel
rivastigmin hta hydrogentartrát rivastiaminu Novartis
No o-ca r ei 11a s cukerné perličky 0,35 až H. G. Werner
i nonp-src j o) 1,U mm (USP;
HPM-celu] ó-.a 3 HydroxypropyImethy1 celulóza Shin-Etsu
3 cps Chemicals Co. Lta.
Ethyicelulóza Ethyicelulóza N10 Dow Chemicals
N10 Company
HPM-ce.lv.lóza 5 HydroxypropyImethyleelulóza Dow Chemicals
5 cps Company
Aero.si'. 2C0 Vysoce dispergovaný oxid křemičitý Degussa AG
stearát riořečnatý FACi SRL
Tobolky z vali kos“ 3, tělo a vičko Capsulgel N.Y.
tvrdé že!aiiny tobolky: sytě ž_utá neprůhledná, CGN1 SNAP b dimcle
B. Příprava roztoku filmu % vyjadřují hmotností % z celkové hmotnosti připraveného roztoku (včetně purifikované vody pro 1,2 a 3).
1. Příprava vodného roztoku HPMC (5%)
HPMC 3 eps byla dispergována v purifikované vodě v nádobě z nerezové oceli přibližně 2 minuty křížovým míchadlem 500 rpm. Roztok se míchal při 250 rpm dokud nebyl Čirý (přibližně 30 minut). Získaný roztok byl ponechán stát 12 hodin v nádobě z nerezové oceli, aby se usadil.
2. Příprava vodného roztoku rivastigmin/11PMC
Rivastigmin hta (15 až 25 %) byl rozpuštěn v roztoku HPMC (3 až 5%) za míchání (roztok rivastigmin/HPMC). Takto získaný roztok byl míchán v nádobě z nerezové ocelí (křížovým míchadlem při 250 ot./min (rpm) dokud nebyl čirý' (asi 15 minut). Pak byl oxid křemičitý (1-3%) dispergován v roztoku rivastigmin/HPMC v nádobě z nerezové oceli (křížovým míchadlem při
- 14 CZ 302888 B6
250 ot./min (rpm), Takto získaný roztok byl pak míchán ještě 10 minut. Pokud by bylo potřeba, oxid křemičitý se před přidáním zbytku roztoku může dispergovat ve dvou dílech roztoku rivastigmin/HPMC tloučkem v třecí misce.
3. Příprava vodného roztoku pro film HPMC
Oxid křemičitý (1,5 až 3%) byl dispergován v roztoku HPMC (3 až 7%) v nádobě z nerezově oceli (křížovým míchadlem při 250 rpm). Takto získaný roztok byl pak míchán ještě 10 minut. Pokud by bylo potřeba, oxid křemičitý se před přidáním zbytku roztoku může dispergovat ve io dvou dílech roztoku rivastigmin/HPMC tloučkem v třecí misce.
4. Příprava organického rozpouštědla
Ethanol 94% (hmotn.) a aceton byly smíchány (viz poměry v odstavci 5) během 2 minul v nádo15 bc z nerezové oceli (křížovým míchadlem při 250 ot./min (rpm).
5. Příprava roztoku pro film z organického polymeru
Ethylcelulóza N10 (5 až 10%) a HPMC 5 cps (0,5 až 2%) byly dispergovány v nádobě z nere20 zové oceli v organickém rozpouštědle (aceton, 45 až 46 %) a 94% ethanolu (35 až 45 %) mícháním přibližně 1 minutu křížovým míchadlem při 500 ot./min (rpm) a pak se míchal dokud nebyl čirý přibližně 30 minut (rychlost míchadla 250 ot./min (rpm). Získaný roztok byl ponechán stát 12 hodin.
C/ Obal
1. Vodný obal
Sušička s fluidním ložem Glatt WST (velikost várky přibližně 1,5 kg) byla nastavena na požado30 vanou vstupní teplotu (60 °C) a rychlost rozprašování 15g/min (při tlaku 2,5 bar) nastavením peristaltické pumpy se silikonovou hadičkou (vnitřní průměr 4,0 mm). Wursterova kolona (15,24 cm, 6 palců) s binárním rozprašovacím ventilem (průměr 1,0 až 1,2 mm) vc středu základny, rozprašující ve směru proudícího vzduchu, byla předehřátá na 45 °C. Cukrové perličky (nonpareilles) byly přidány a byl nastaven požadovaný průtok vzduchu pro jemnou tluidizaci (přibližně 325 m3/h.). Roztok rivastigmin/HPMC z kroku A pak byl okamžitě rozprášen, aby se minimalizovala abraze perliček. Teplota produktu byla přibližně 45 °C.
Pak byla nádoba z nerezové oceli a silikonové hadičky propláchnuty roztokem HPMC 3 cps (přibližně 25 g). Pro ochranný obal byl rozprášen vodný roztok HPMC (nejdříve proplachovací roztok, pak zbylý roztok HPMC). Nádoba z nerezové oceli a silikonové hadičky pak byly propláchnuty purifikovanou vodou (přibližně 25 g) a proplachovací voda rozprášena.
2. Organický obal
Sušička s fluidním ložem Glatt WST 5 (velikost várky přibližně 1,5 kg) byla nastavena na požadovanou vstupní teplotu (50 °C) a rychlost rozprašování 25 g/min (při tlaku 250 kPa, (2,5 bar) nastavením peristaltické pumpy se silikonovou hadičkou (vnitřní průměr 4,0 mm). Wursterova kolona (15,24 cm (6 palců)) s binárním rozprašovacím ventilem (průměr 1,0 až 1,2 mm) ve středu základny, rozprašující ve směru proudícího vzduchu, byla použita. Nejdříve bylo rozprášeno organické rozpouštědlo, aby se odstranily zbytky purífikované vody z hadiček a ventilů (aby se zabránilo krystalizaci ethylcelulózy, roztoku pro film organického polymeru, v hadičkách). Teplota produktu byla přibližně 45 °C.
Pak byl rozprášen roztok pro film organického polymeru. Potom byla nádoba z nerezové oceli a silikonové hadičky propláchnuty organickým rozpouštědlem, přibližně 50 g ethanol/aceton,
- 15CZ 302888 B6 a proplachovací roztok byl rozprášen. Obalené non-pareilles jsou pak usušeny při teplotě vstupujícího vzduchu 50 °C dokud se teplota produktu nezvýšila o 2 °C. Obalené perličky (nonpareilles) se pak sušily manuálně ve Waldnerově sušičce s platy (teplota vstupujícího vzduchu 30 °C) 6 hodin, aby se odstranily veškeré zbytky organických rozpouštědel z obalu a pak byly přesety sítem (velikost 1250 μηρ průměr drátu 400 μιη), aby se odstranily aglomeráty.
3. Příprava směsí pro plnění tobolek:
Stearát hořcčnatý byl ručně proset sítem s šířkou ok 800 μιτι a průměrem drátu 320 μηι. Prosetý stearát hořečnatý byl pak smíchán s obalenými peletami v bubnovém mixéru (Turbula 101) 5 minut při 20 rpm, tj. celkem 100 otáčkami.
4. Plnění tobolek
Směs pro plnění tobolek se plnila pomocí automatického zařízení pro plnění tobolek (Zanasi LZ 5) do prázdných tvrdých želatinových tobolek (CONI-SNAP 6 dimple, velikost 3). Normální plnicí hmotnost byla uvedena výše.
Parametry byly následující:
rychlost; 3000 HK/h dávkovač / píst:
- velikost: # 4
- výška: 12-14 mm vakuum: 0,7 bar násypka/podavaČ: žádný
D/ Příprava farmaceutického přípravku obsahujícího Exelon MR BID 4,5 mg HKP
Přípravek byl vyroben postupem popsaným výše. Složky jsou uvedeny v následující tabulce.
Fá za Složka hmotnost (mg) hmotnest (mg)
vodná roztok léčivo / polymnr (náplň léčiva) rivastigmin hta 7, 20 7,2C
hydroxypropyimethylcelulóza 3 cps 1,50 1,50
vyoce dispergovaný oxid křemičitý 0,75 0, 75
purifikovaná voda 2 8,50 28, 50
vodný roztok polymeru L'? (ochranný oba (.) hydroxypropylmethylcclulóza 3 cps 1, 50 1,50
vysoce dispergovaný oxid křemíči tý 0, 75 0,75
purifzkovaná voda 28,50 28,50
organ? cký roztok polymeru 2,3 (či fúzní oba 1) ethyl celulóza NI0 4, 05 7,35
hydroxypropylmethy1celulóza 5 eps 0, 45 3, 15
ethanol 84& (hmot.) 16,20 37,80
aceton 24, 30 5 6,70
5% roztok HPMC
-16CZ 302888 B6 2 10% roztok polymeru v organickém rozpouštědle (60% (hmotn.) aceton, 40% (hmotn.)
94% ethanol) 1 5% nadbytek (ztráty při rozprašování)
Složení tobolek obsahujících Exelon MR BID 4,5 mg HKP:
ίο
Celkové množství obalového filmu (v % teoretické hmotnosti tobolky“ 150 mg)) Difúzní obal(ethylcelulóza : hydroxypropylmethylcelulóza) 90:10 70:30
3.0
1,50
0,75
Fáze Složka i)
15 Jádro non-pareilles (placebo) 134,40 129,15
Obal 1 rivastigmine hta 7,20 7,20
(náplň léčiva) hydroxypropylmethylcelulóza 3 cps 1,50 1.50
vysoce disperzní oxid křemičitý 0,75 0,75
Obal 2 hydroxypropylmethylcelulóza .3 cps 1,50 1,50
20 (ochranný obal) vysoce disperzní oxid křemičitý 0,75 0,75
Obal 3 ethylcelulóza N10 4,05 7,35
(difúzní obal ) hydroxypropylmethylcelulóza 5 cps 0.45 3.15
Eubríkant stearát hořečnatý 0,15 0,15
Celková plnicí hmotnost 150,75 151,50
25 Tobolky CONISNAP size 3 49,00 49,00
Celková hmotnost (mg) 199,5 200.50
Byl získán přípravek s následujícím profilem uvolňování léčiva:
30 Čas (minuty) 30 60 120 180 240 300 360 420 480
Uvolnění v 1) 32,5 55,1 76,4 84,1 88,0 90,6 92,4 93,8 94,9
0,1 HCI (%)
Π) 15,5 36,3 61,2 72,9 79,7 83,4 86,5 89,1 90,6
E/ Dávky
Pro všechny dávky (síly dávek) byly použity stejné obalené perličky (non-pareilles) (se stejnou náplní léčiva). Různé síly dávky (1,5 až 9 mg) bylo dosaženo změnou plnicí hmotnosti tobolky, jak je ukázáno v následující tabulce:
Dávka Plnící hmccnosc tobolky Velikost tobolky
1, 5 mg 5 0 mg 4
3, 0 mg 10 0 mg 3
4, 5 mg 150 mg 3
6, 0 mg 2 00 mg 2
9,0 mg 3 00 mg 2
Pro sílu dávky 6,0, 3,0 a 1,5 mg se mohou přidat perličky placeba (non-pareilles) pro optimalizaci stupně naplnění tobolky, pokud je to třeba.
- 17CZ 302888 B6
Příklad 3
První složka ve formě obalených pelet
A/ Složky:
- Hydrogentartrát rivastigminu
- Mikrokrystalická celulóza Avicel* PH—101 (FMC Corporation, Philadelphia, USA)
- Laktóza „200 mesh (DMV, Vehgel, Nelherlands)
- Ethylcelulóza N10 (Dow Chemicals Company, USA)
Hydroxypropylmethylcelulóza 5 cps (Dow Chemicals Company* USA)
- Stearát horečnatý
- Tobolky z tvrdé želatiny: velikost 3, víčko a tělo sytě žluté neprůhledné, COMSNAP“ 6 dimple (Capsulgel N.V.).
Množství jednotlivých složek je uvedeno v popisu (protokolu) přípravy nebo v odstavci Ci dále.
B/ Příprava léčiva a roztoků filmu
Procenta uvedená dále v 1,2 a 3 jsou vyjádřena vzhledem k hmotnosti připraveného roztoku.
1. Příprava vodného roztoku rivastigminu
Rivastigmin byl rozpuštěn ve vodě, např. v nádobě z nerezové oceli, za míchání např. křížovým míchadlem, přibližně 15 minut při 250 ot./min (rpm), dokud nebyl roztok čirý. Množství vody bylo přibližně 39 % hmotnosti suchého jádra, které bylo připraveno dále popsaným postupem.
2. Příprava organického rozpouštědla
Ethanol 94% (hmotn.) a aceton byly smíchány (aceton (60 %)/94% ethanol (40%)) během asi dvou minut v nádobě z nerezové oceli (křížové míehadlo, rychlost míchadla: 250 ot./min (rpm).
3. Příprava organického roztoku polymeru pro film
Ethylcelulóza N10 (8%) a HPMC 5 cps (2%) byly dispergovány v nádobě z nerezové oceli v organickém rozpouštědle (90%) za míchání 1 minutu v křížové míchačce (rychlost 500 rpm). Roztok byl pak dále míchán, dokud nebyl čirý, přibližně 30 minut (rychlost 250 rpm), např. v nádobě z nerezové oceli. Pak byl ponechán 12 hodin ustát.
C/ Příprava pelet
Laktóza a Avicel“ byly vsazeny do Collette Grál* (10 nebo 25 l) a míchány 2 minuty (radlicepomalá, sekačka pomalá). Ke směsi laktózy a Avicel“ v Collette Grál·' byl přidán roztok rivastigminu při nastavení radlice na pomalý chod (a vypnuté sekačce). Po napumpování roztoku rivastigminu do Collctc Graf, do stejné nádoby byla přidána voda na opláchnutí. Množství dodané vody bylo 18.5 suché hmotnosti jádra. Tato další voda byla napumpována do směsí nad radlicí při pomalé rychlosti radlice (sekačka vypnuta). Tato směs byla v Collette Graf granulována přibližně 15 minut (radlice- pomalá, sekačka - vypnuta). Zařízení bylo v Sminutovýeh intervalech zastaveno a byl seškrabán materiál ze stěn nádoby. Na poslední dvě až tři minuty byla zapnuta i sekačka na pomalou rychlost. Takto získaná vlhká hmota byla extrudována do tenkých „vláken“ (parametry: extrudér s dvojitým šroubem Gabler“, velikost síta: 1 mm, rychlost šroubu: 50 rpm, poloha dávkovače: 1,8, tlak hmoty: 10 bar).
- 18 CZ 302888 B6
Extrudovaná hmota byla sféronizována, tj. byly vytvořeny pelety, zjedné náplně 3 kg (parametry: sféronizér Wyss Pharmex\ náplň: 3 kg, rotační rychlost; 870 rpm, doba sféronizace: 6 minut).
s
Vlhké pelety byly sušeny (parametry sušička s fluidním ložem Aeromatic“', teplota vstupního vzduchu: 60 °C, teplota na výstupu: 47 až 49 °C, sušení do LOD (ztráty sušení) 2,5 až 3,0%).
Suché pelety byly ručně přesety, aby se odstranily aglomeráty. Všechny, které prošly sítem, byly io odebrány pro obalování.
D/ Obalování
I. Organický obal
Sušička s fluidním ložem GlatČ WST 5 (várka přibližně 1,5 kg) byla nastavena na teplotu vstupního vzduchu (50 °C - 325 m3/h) a rychlost rozprašování 25 g/min (tlak: 250 kPa (2,5 bar)) nastavením peristaltické pumpy se silikonovou hadičkou (vnitřní průměr 4,0 mm). Wursterova kolona (15,24 cm (6 palců)) s binárním rozprašovacím ventilem (průměr 1,0 až 1,2 mm) ve stře20 du základny, rozprašující ve směru proudícího vzduchu, byla užita. Organické rozpouštědlo bylo rozprášeno, aby se odstranily zbytky purifíkované vody z hadiček a ventilů (aby se zabránilo krystalizaci ethylcelulózy (roztoku organického polymerního filmu). Teplota produktu byla přibližně 40 °C.
Pak byl rozprášen roztok organického polymerního filmu. Potom byla nádoba z nerezové oceli a silikonové hadičky propláchnuty přibližně 50 g organického rozpouštědla ethanol/aceton a proplachovací tekutina byla rozprášena. Obalené pelety byly sušeny při teplotě vstupního vzduchu 50 °C dokud sc teplota produktu nezvýšila o 2 °C. Obalené pelety se pak sušily manuálně v sušičce s platy Waldner* (teplota vstupujícího vzduchu 30 °C) 6 hodin, aby sc odstranily veške30 ré zbytky organických rozpouštědel z obalu a pak byly přesety sítem (velikost 1600 pm, průměr drátu 400 pm), aby se odstranily aglomeráty.
E/ Příprava směsi pro plnění tobolek:
Stearát hořečnatý byl ručně proset sítem s šířkou ok 800 pm a průměrem drátu 320 pm. Prosetý stearát hořečnatý byl pak smíchán s obalenými peletami v bubnovém mixéru (Turbula 101) 5 minut při 20 rpm, tj. celkem 100 otočkami.
F/ Plnění tobolek
Směs pro plnění tobolek se plnila pomocí automatického zařízení pro plnění tobolek (Zanasi*LZ 5) do prázdných tvrdých želatínových tobolek (CONI--SNAP* 6 dimple, velikost 3). Nominální plnicí hmotnost byla uvedena výše (parametry pří procesu plnění byly následující: rychlost: 3000 I IK/h, dávkovaČ/píst: - velikost: # 4, - výška ; 12 až 14 mm, vakuum: 0,7 bar, násypka/po45 davač; ne).
G/ Příprava farmaceutického přípravku obsahujícího Exelon MR BÍD 4,5 mg HKP
Přípravek byl vyroben postupem popsaným výše.
celkové množství filmu (% teoretické hmotnosti obsahu tobolky - 150 mg) 3,0 Difúzní obal (ethylcelulóza:hydroxypropylmethylcelulóza 80 ; 20)
- 19CZ 302888 B6
Fáze Složka hmotnost (mg)
Jádro rivastigmin hta 7,20
laktóza „200 mesh“ 60,30
mikrokrystal. celulóza (Aviceí ) 67,5
Difúzní obal ethylcelulóza N10 3,24
hydroxypropylmelhylcelulóza 5 cps 0,81
Lubrikant stearát hořečnatý 0,15
Celková plnicí hmotnost 139,20
Tobolka CONISNAP® velikost 3 49,00
Celková hmotnost 188,20
Přípravek poskytl následující profil uvolňování léčiva:
Čas (minuty) Uvolnění (%) (vOJN HC1)
60 4,2 21,9
120 180 57,8 84,8
240 300
94,5 97,9
360 420
99,4 99,9
E/ Dávky
Pro všechny dávky (síly dávek) byly použity stejné obalené non-pareilles (sc stejnou náplní léčiva). Různé síly dávky (1,5 až 9 mg) bylo dosaženo změnou plnicí hmotnosti tobolky, jak je ukázáno v následující tabulce:
Dávka Plniol hmotnost teboIkv Velikost tobo1ky
1,5 mg 4 δ , 4 mg 4
3,0 mg 92,8 mg 3
4, 5 mg 139,2 mg 3
δ, 0 mg 185,δ mg 2
9, 0 mg 2 /3,4 mg 2
Pro sílu dávky 6,0, 3,0 a 1,5 mg se mohou přidat perličky placeba (non-pareilles) pro optimalizaci stupně plnění tobolky, pokud je to třeba.
Příprava druhé složky
Druhou složku lze připravit konvenčním způsobem smícháním dílčích složek, např. pro získání obalených Částic nebo pelet jako pro první složku, které jsou pak obaleny jak bylo popsáno výše.
Příklad 4
Druhá složka ve formě matricové tablety obalené jedním filmem
Druhá složka obsahující 4,8 mg rivastigmin hta v podobě lisovaného jádra, např. lisované tablety, je potažena vhodným filmem. 1'ento systém, který po umístění do vodného prostředí uvolňuje rivastigmin po předem určené době, se připravil takto:
-20 CZ 302888 B6
A. Příprava jádra:
Hmota pro celkem 5000 jader byla připravena následovně: 24 g rivastigmin hta bylo rozpuštěno v 1000 g purifikované vody. 400 g Polyplasdonu (zesítěný polyvinylpolypyrrolidon) a 221 g chloridu sodného se vsadilo do míchacího a granulačního zařízení, např. DiosanaK. Směs se míchala 5 minut a pak se k této směsi pomalu přidával roztok rivastigminu a za vlhka granuloval. Hmota pak procházela 2mm sítem a sušila se v sušičce s fluidním ložem při 60 °C. Po usušení byly granule prosety sítem 1 mm. Granule byly zváženy a smíchány s přiměřeným množstvím silikagelu. např. Aerosil 200i:, a mikrokrystalické celulózy, 20 minut v bubnové míchačce (Tur10 bula^ j a pak lisovány do jader, jak bylo uvedeno výše, o celkové hmotnosti 178 mg. Byl užit tabletovaeí lis s jedním konkávním lisovníkem 8 mm (R= 12) Kilián EKO“.
B. Příprava lakového filmu:
4000 vylisovaných jader bylo potaženo polopropustným filmem (membránou), jehož složení je uvedeno dále, užitím procesu s fluidním ložem v proudu vzduchu, např. Glatt-Wurster:
20 acetát celulózy obsahující 32% acetylu acetát celulózy obsahující 39,8% acetylu hydroxypropy Imethy leelulóza (HPMC) methylenchlorid methanol 139.5 g 145.5 g 15,0 g 6750 g 750 g
K vytvoření obalového filmu (polopropustné membrány) byl použit organický lak. jehož složení
25 je uvedeno výše, který obsahuje 4% pevné složky filmu ve směsi rozpouštědel methylenchlorid/-
methanol.
Místo směsi methylenehlorid/methanol může být použita i směs aceton/alkohol/voda.
30 Jádra byla potažena vrstvou filmu různé tloušťky. tj. různé hmotnosti, např. 55 mg, 70 mg.
80 mg/jádro a více, aby bylo dosaženo prodlevy (zpoždění) např. 3 až 4, 5 až 6 nebo 7 až 8 hodin.
a pak byla sušena proudem vzduchu v sušičce s fluidním ložem 48 hodin při teplotě 40 °C.
C. Farmaceutické přípravky
35 1/ Složky Množství/tableta (mg)
Polyplasdon-XL nebo Crosspovidon 80,0
Koloidní oxid křemičitý 5,0
Chlorid sodný 44,2
40 Rivastigmin hta 4,8
Polyplasdon—XL nebo Crosspovidon 20,0
Avicel PH 102 23,0
45 Stearát hořečnatý 1,0
Hmotnost jádra 178,0
Acetát celulózy E320 25,52
50 Acetát celulózy 398-10 26,74
HPMC 603 2,74
Celková hmotnost 233,0
-21 CZ 302888 B6
2/ Složky Množství/tableta (mg)
Polyplasdon-XL nebo Crosspovidon 80,0
Koloidní oxid křemičitý 5,0
Chlorid sodný 44,2
Rivastigmin hta 4,8
Polyplasdon-XL nebo Crosspovidon 20,0
Avicel PH 102 23,0
Stearát hořečnatý 1,0
Hmotnost jádra 178,0
Acetát celulózy E320 32,48
Acetát celulózy 398-10 34,03
HPMC 603 3,49
Celková hmotnost 248,0
D. Stanovení uvolňování rivastigminu:
Tablety potažené (obalené) filmem, jak bylo popsáno výše, mající různé tloušťky obalového 25 filmu (tj. různou hmotnost filmu) byly umístěny do kádinky s 200 deionizované (odsolené) vody o teplotě 37 °C, a byla určena doba potřebná k rozrušení filmu (polopropustné membrány) dvou tablet. Podrobná data jsou uvedena v následujících tabulkách 1 a 2.
Tabulka 1: Uvolňování léčiva (DR, v %) ve vodě, 50 rpm, tloušťka filmu: 55 mg
č. komůrky
m.i nu ty 1 2 3 4 5 6
0 0, 0 0, 0 0, 0 0,0 0, 0 0, 0
120 0,2 0,7 0,9 0,9 0,7 0,7
15C 0,7 0, 8 0,7 0,7 0, 6 0,7
130 0,7 0, 8 0,7 0,7 0, 6 0,7
210 53, 4 1,4 0, 9 0,7 46,9 0, 6
2 4 0 64,0 64,4 67,0 0,7 5'/, 5 0,7
300 7 6,6 21,7 89,5 69, 8 69, 7 32, 1
3 6 0 33,1 92,2 94,5 77,7 7 3,4 86,3
- 22 _
Tabulka 2: Uvolňování léčiva (DR, v %) ve vodě, 50 rpm, tloušťka filmu: 70mg
minuty 1 č. komůrky 6
2 3 4 5
0 0, c 0, 0 0,0 0, 0 0, 0 0,0
240 0 f 6 0, 4 0,3 0, 3 0,3 0,2
2.7 0 0,5 1,0 1,3 0,8 0,5 0, 6
300 4 5, 6 0x 3 42,9 46,8 0, 5 2x2
330 63,7 59, i 61, 8 61,0 3 3,0 45, 1
360 72,7 71,2 69, 8 70, 1 51,2 56, 0
42 0 84,7 84,0 81,6 81, 8 65, 7 69, 5
Příklad 5
Druhá složka ve formě matricové tablety obalené dvěma filmy
A. Příprava jádra io Hmota pro 70 000 jader byla připravena následovně:
336 g rivastígminu hta bylo rozpuštěno v 6400 g purifikované vody a 12 g alfa-tokoferolu bylo rozpuštěno v 388 g ethanolu (v případě BHT by se připravily podobné roztoky). 6938 g Polyplasdon-XL, 1660 g mikrokrystalické celulózy, 3094 g chloridu sodného (předem rozemletého) a 350 g koloidního oxidu křemičitého (Aerosil 200) bylo proseto 1600 pm sítem a přeneseno do míchacího zařízení Collette Grál High Shear Mixer s objemem 75 1. Suché prášky byly míchány v uvedeném míchacím zařízení 1 minutu s nastavením radlice na pomalý chod a vypnutou sekačkou. Pak se při současném pomalém chodu radlice i sekačky přidaly roztoky alfa-tokoferolu i rivastígminu. Po 2minutovém pomalém chodu byly radlice i sekačka puštěny na rychlý chod.
Granule pak byly sušeny v sušičce s fluidním ložem při teplotě vstupního vzduchu 70 °C, dokud nebylo dosaženo LOD menší než 4 %. Suché granule pak byly prosety 800μιη sítem a míchány se stearátem hořečnatým (předem prosetým) 5 minut v bubnové míchačce. Tato směs pak byla lisována do tablet o hmotnosti 178 mg užitím tabletovacího lisu s protáhlým lisovníkem 10 x 5,2 mm.
B. Obalové filmy:
První dva roztoky pro filmy byly připraveny. 499 g acetátu celulózy 398-10, 499 g acetátu celulózy 320S a 53 g HPMC 3 eps byly rozpuštěny ve směsi rozpouštědel 70 % acetonu, 20 % etha30 nolu a 10% purifikované vody, čímž sc vytvořil 7,5% (hmotn.) roztok pevných složek. 441 g ethylcelulózy N10 a 49 g HPMC 5 eps bylo rozpuštěno ve směsi rozpouštědel 60% acetonu a 40 % ethanolu, čímž se vytvořil 5% (hmotn.) roztok pevných složek. Bylo připraveno až o 5 % více vzhledem ke ztrátám pri obalování rozprašováním. Výše popsané tablety byly obaleny užitím vhodné perforované obalovací pánve, kdy se nejdříve rozprášil roztok acetátu celulózy a pak roztok ethylcelulózy, aby se dosáhlo požadované hmotnosti filmu. Je možné užít i jiný rozpouštědlový systém, např. methylenchlorid/methanol.
-23 CZ 302888 B6
C. Farmaceutické přípravky
Složkv Množství , z tableta (mg)
5 Rivastigmin hta 4,8 4,8
Chlorid sodný 44,2 44,2
Avieel PH 102 23,712 23,712
PVPP-XL 99,11 99,11
a-tocoferol 0,178 0,178
io Aerosil 200 5,0 5,0
Stearát hořečnatý 1,0 1,0
Hmotnost jádra 178,0 178,0
15 Acetát celulózy 398-10 7,125 7,125
Acetát celulózy E320 7,125 7,125
HPMC 603 0,750 0,750
Ethylcelulóza N10 4,5 6,3
20 HPMC 5 cps 0,5 0,7
Celková hmotnost 198 200
V dalším přípravku byl a-tokoferol nahrazen butylovaným hydroxy toluenem (BHT):
Složkv Množství / tableta (mg)
Rivastigmin hta 4,8
Chlorid sodný 44,2
30 Avieel PH 102 23,0
PVPP-XE 99,11
BHT 0,890
Aerosil 200 5,0
Stearát hořečnatý 1,0
Hmotnost jádra 178,0
Acetát celulózy 398-10 9,5
Acetát celulózy E320 9,5
40 HPMC 603 1,0
Ethylcelulóza N10 2,7
HPMC 5 cps 0,3
45 Celková hmotnost (mg) 201
-24 CZ 302888 B6
D. Stanovení uvolňování rivastigminu
Tabulka 1: Uvolňování léčiva (DR, v %) ve vodě, 50 rpm, protáhlá tableta (přibližná velikost 5 10,25 mm x 5,5mm x 4.80—4,85 mm)
č.komůrky
minuty 1 2 3 4 5 6
240 0,0 0, 0 0,0 0,0 0, 0 0,0
300 0, 0 0, 0 0, 0 0, 0 0, 0 0,0
360 58,1 0, 0 0, 0 59, 8 0, C 0,0
420 89, 6 62,4 58,9 83, 4 0, 0 60,6
480 92,0 96, 0 85, 4 97,2 97,1 85, 5
540 99,0 97, 9 95,2 100, 9 95, 8 97, 6
600 99, 4 100, 2 102,7 101,0 100,2 99, 9
660 100, 4 100, 9 103, 0 102,3 102, 1 102,5
720 102, 1 101,8 103,2 99, 4 104,2 101, 6
Tabulka 2: Uvolňování léčiva (DR, v %) ve vodě, 50 rpm. kulatá tableta (přibližná velikost 8,57 mm x 5,58 mm):
číslo komůrky minuty 1 2_3_4_5_6
240 0, 0 0, 0 0, 0 0,0 0, 0 0, 0
300 0, 0 0,0 C, 0 0, 0 96, 5 0, 0
.3 60 92,5 0,0 0,0 0, 0 99, 4 0, 0
420 100, 9 0, 0 0, 0 0,0 99,8 0, 0
480 101,6 89,5 o, o 0,0 100, 3 0, 0
540 101,5 98, 0 0, 0 0,0 100,2 3 3,7
60 0 100, 9 100, 1 94,4 0,0· 99,4 97, 0
660 101, 7 101,7 100,1 0, 0 98, 8 101,0
720 102, 1 100,7 101,8 76,2 99,2 102, 1
io Plnění tobolek
Směs pro plnění tobolek obsahující první a druhou složku dohromady (nebo zvlášť, podle potřeby) se plnila pomocí automatického zařízení pro plnění tobolek (Zanasi* LZ 5) do prázdných tvrdých želatinových tobolek (CONI-SNAP* 6 dimple, velikost 3). Nominální plnicí hmotnost byla uvedena výše (parametry' při procesu plnění byly následující: rychlost: 3000 HK/h. dávkovač/píst: velikost: # 4, výška: 12 až 14 mm, vakuum: 0,7 bar, násypka/podavač: ne).

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Orální farmaceutický přípravek obsahující rivastígmin, vyznačený tím. že má následující charakteristiku uvolňování ve vodě:
    čas (minuty) množství (%) 30 60 120 180 240 300 360 420 1 až 40 10 až 60 40 až 80 60 až 90 65 až 95 70 až 99 75 až 99 >80.
  2. 2. Orální farmaceutický přípravek s regulovaným uvolňováním obsahující rivastígmin podle nároku 1, vyznačený tím, že má následující charakteristiku uvolňování ve vodě:
    čas (minuty) množství (%) 30 60 120 180 240 300 360 420 1 až 8 15 až 25 45 až 70 75 až 90 92 až 95 95 až 98 97 až 99 >99.
  3. 3. Orální farmaceutický přípravek s regulovaným uvolňováním obsahující rivastígmin podle nároku 1, vyznačený tím.žcmá následující charakteristiku uvolňování ve vodě:
    čas (minuty) množství (%) 30 60 120 180 240 300 360 420 480 5 až 275 25 až 45 50 až 70 65 až 80 70 až 90 75 až 95 80 až 90 85 až 95 85 až 95.
  4. 4. Přípravek podle některého z nároku 1 až 3, vyznačený tím. že obsahuje potažené částice.
    -26 CZ 302888 B6
  5. 5. Přípravek podle některého z nároků laž4, vyznačený tím, že obsahuje potažené pelety.
  6. 6. Přípravek podle nároku 4 nebo 5, vyznačený tím, že potah obsahuje celulózový s derivát.
  7. 7. Přípravek podle nároku 6, vyznačený tím. že celulózový derivát obsahuje ethy 1celulózu a hydroxypropylmethylcelulózu.
    io
  8. 8. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačený tím, žejev hydrofilní bobtnáte lné látce.
  9. 9, Farmaceutický přípravek podle nároku 8, vyznačený tím, že hydrofilní bobtnatelná látka obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu mající molekulovou hmotnost 100 000 Daltonů.
  10. 10. Orální farmaceutický tabletový přípravek s regulovaným uvolňováním obsahující rivastigmin podle nároku 1, vyznačený tím, že má následující charakteristiku uvolňování ve vodě:
    20 čas (minuty)
    120
    25 180
    240 300 360 množství (%)
    28 až 35 40 až 55 58 až 75 70 až 90 80 až 95 88 až 98 >92.
    30 11. Použití rivastigminu a excipientů definovaných v některém z nároků 1 až 10 při výrobě léčiva pro léčení pacientů s mírnou až středně závažnou demencí Alzheimerova typu orálním podá-
CZ20011155A 1998-10-01 1999-10-01 Orální farmaceutický prípravek obsahující rivastigmin a použití rivastigminu CZ302888B6 (cs)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9821298.8A GB9821298D0 (en) 1998-10-01 1998-10-01 Organic compoundsq
GBGB9821299.6A GB9821299D0 (en) 1998-10-01 1998-10-01 Organic compounds
GBGB9826654.7A GB9826654D0 (en) 1998-12-03 1998-12-03 Organic compounds
GBGB9827624.9A GB9827624D0 (en) 1998-12-16 1998-12-16 Organic compounds
GBGB9907822.2A GB9907822D0 (en) 1999-04-06 1999-04-06 Organic compounds
GBGB9907823.0A GB9907823D0 (en) 1999-04-06 1999-04-06 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011155A3 CZ20011155A3 (cs) 2001-08-15
CZ302888B6 true CZ302888B6 (cs) 2012-01-11

Family

ID=27547321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011155A CZ302888B6 (cs) 1998-10-01 1999-10-01 Orální farmaceutický prípravek obsahující rivastigmin a použití rivastigminu

Country Status (23)

Country Link
US (5) US20010033866A1 (cs)
EP (1) EP1121104B1 (cs)
JP (1) JP4012689B2 (cs)
KR (1) KR100603900B1 (cs)
CN (1) CN1406126A (cs)
AT (1) ATE286725T1 (cs)
AU (1) AU764866B2 (cs)
BR (1) BR9914251A (cs)
CA (1) CA2342340C (cs)
CZ (1) CZ302888B6 (cs)
DE (1) DE69923200T2 (cs)
ES (1) ES2237163T3 (cs)
HK (1) HK1052473A1 (cs)
HU (1) HUP0103883A3 (cs)
ID (1) ID27504A (cs)
IL (2) IL141762A0 (cs)
NO (1) NO331689B1 (cs)
NZ (1) NZ510683A (cs)
PL (1) PL196945B1 (cs)
PT (1) PT1121104E (cs)
SK (1) SK285250B6 (cs)
TR (1) TR200100931T2 (cs)
WO (1) WO2000019985A2 (cs)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2237163T3 (es) * 1998-10-01 2005-07-16 Novartis Ag Nuevas formulaciones orales de revastigmina de liberacion controlada.
AU1738800A (en) * 1998-11-23 2000-06-13 Bonnie Davis Dosage formulations for acetylcholinesterase inhibitors
EP1206250A2 (en) * 1999-08-26 2002-05-22 ELAN CORPORATION, Plc Pharmaceutical formulations with different release times
GB9923045D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Novartis Ag New oral formulations
SK287066B6 (sk) * 2000-09-29 2009-11-05 Solvay Pharmaceuticals B. V. Farmaceutická formulácia s predĺženým uvoľňovaním a spôsob jej prípravy
JP5023412B2 (ja) * 2001-05-09 2012-09-12 吉澤石灰工業株式会社 ホルムアルデヒド廃液の処理剤
DE60223695T2 (de) * 2001-09-14 2008-10-30 Scolr, Inc., Redmond Aminosäure-modulierte dosierform mit verlängerter freisetzung
JP2005525299A (ja) * 2001-09-14 2005-08-25 スコラー インコーポレイテッド アミノ酸調節性の長期放出投薬形態
KR100453288B1 (ko) * 2002-03-12 2004-10-21 한국화학연구원 약물의 제어 방출을 위한 스퀴즈-유형의 삼투성 약물 전달장치
WO2004015140A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-19 Novartis Ag Methods for the treatment of dementia based on apo e genotype
US20070042006A1 (en) * 2003-04-07 2007-02-22 Lau Kai K Stable carprofen composition
WO2004100929A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
PL196544B1 (pl) * 2003-08-08 2008-01-31 Biovail Lab Int Srl Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu
US20100129310A1 (en) * 2004-08-09 2010-05-27 Pavak Rajnikanth Mehta Stabilized desloratadine composition
EP1909770B1 (en) * 2005-02-22 2013-03-20 Sun Pharmaceutical Industries Limited Oral controlled release composition containing levetiracetam
CA2606740A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Quinine-containing controlled-release formulations
CN102716490A (zh) * 2005-09-01 2012-10-10 卫材R&D管理有限公司 药物组合物的崩解性的改善方法
GB0525461D0 (en) * 2005-12-15 2006-01-25 Archimedes Dev Ltd Pharmaceutical compositions
GB0606562D0 (en) * 2006-03-31 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
WO2007140191A2 (en) 2006-05-23 2007-12-06 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
US7893053B2 (en) 2006-06-16 2011-02-22 Theracos, Inc. Treating psychological conditions using muscarinic receptor M1 antagonists
US8748419B2 (en) 2006-06-16 2014-06-10 Theracos, Inc. Treating obesity with muscarinic receptor M1 antagonists
EP2064222B1 (en) 2007-04-02 2014-05-07 Theracos, Inc. Benzylic glycoside derivatives and methods of use
ITMI20071502A1 (it) * 2007-07-25 2009-01-26 Archimica Srl Procedimento per la preparazione di formulazioni solide a rilascio controllato contenenti oxcarbazepina e formulazioni ottenibili con tale procedimento
WO2009022345A1 (en) * 2007-08-14 2009-02-19 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Phenyl carbamates for the treatment of multiple sclerosis
TWI434691B (zh) 2007-08-23 2014-04-21 Theracos Inc 苄基苯衍生物及使用方法
US20100204303A1 (en) * 2007-09-25 2010-08-12 Idexx Laboratories, Inc. Pharmaceutical Compositions for Administering Oligonucleotides
US20110201597A1 (en) * 2008-03-27 2011-08-18 Chase Thomas N Method and composition for treating alzheimer-type dementia
FR2931677B1 (fr) * 2008-06-02 2010-08-20 Sanofi Aventis Association d'un agoniste partiel des recepteurs nicotiniques et d'un inhibiteur d'acetylcholinesterase, composition la contenant et son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs
AU2009270936B2 (en) 2008-07-15 2014-12-18 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
TWI441831B (zh) 2008-08-22 2014-06-21 Theracos Inc 製備ｓｇｌｔ２抑制劑之方法
ES2554375T3 (es) 2008-11-25 2015-12-18 University Of Rochester Inhibidores de las MLK y métodos de uso
IN2012DN02122A (cs) * 2009-09-18 2015-08-21 Chase Pharmaceuticals Corp
US20110150986A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Kristin Arnold Quinine formulations, method of making, and metho of use thereof
CN101797236B (zh) * 2010-03-23 2012-05-23 西南大学 重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片及其制备方法
WO2011149950A2 (en) 2010-05-24 2011-12-01 University Of Rochester Bicyclic heteroaryl kinase inhibitors and methods of use
WO2011151359A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Noscira, S.A. Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
JP6133790B2 (ja) 2011-02-18 2017-05-24 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート ミエリン形成細胞運命へのオリゴデンドロサイト前駆細胞の定方向分化
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US20140065213A1 (en) * 2011-05-06 2014-03-06 GlaxoSmithKline, LLC Sustained Release Paracetamol Formulations
CN103648487B (zh) 2011-05-13 2019-04-19 Eb Ip希博里塔布斯有限责任公司 药物递送系统
US8524664B2 (en) 2011-06-02 2013-09-03 Colorado Seminary, Which owns and Operates The Univeristy of Denver Methods of treating overproduction of cortisol using ACTH antagonist peptides
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
JP6285865B2 (ja) 2011-11-14 2018-02-28 アルファシグマ ソシエタ ペル アチオニ うつ病を有する対象のための処置レジメンを選択するためのアッセイ及び方法
HK1210947A1 (en) 2012-09-05 2016-05-13 Chase Pharmaceuticals Corporation Anticholinergic neuroprotective composition and methods
CN104884059B (zh) 2012-11-30 2018-08-10 罗切斯特大学 用于hiv/aids治疗的混合谱系激酶抑制剂
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
EP2997377B1 (en) 2013-05-14 2018-07-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
CA2921308A1 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with pde4 inhibitor
WO2015136446A1 (en) 2014-03-11 2015-09-17 Nestec S.A. Methods for selecting antidepressant drug therapy to treat depression
CN103877063A (zh) * 2014-03-24 2014-06-25 张绪伟 一种重酒石酸卡巴拉汀胶囊及其制备方法
HUE059606T2 (hu) 2014-08-28 2022-11-28 Eisai R&D Man Co Ltd Nagy tisztaságú kinolinszármazék és eljárás elõállítására
AU2016224583B2 (en) 2015-02-25 2021-06-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
KR101990951B1 (ko) * 2015-04-27 2019-06-20 주식회사 네비팜 리바스티그민 함유 서방출 의약조성물
JP6757959B2 (ja) 2015-06-16 2020-09-23 株式会社 ＰＲＩＳＭ ＢｉｏＬａｂ 抗がん剤
CA2994925C (en) 2015-08-20 2023-08-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
IL243707A0 (en) 2016-01-20 2016-05-01 Galmed Res And Dev Ltd Treatment to regulate the microbiota in the intestine
BR112019014127A2 (pt) 2017-02-08 2020-02-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composição farmacêutica para tratamento de tumores
MX2019013014A (es) 2017-05-16 2020-08-06 Eisai R&D Man Co Ltd Tratamiento de carcinoma hepatocelular.
KR20190021180A (ko) * 2017-08-22 2019-03-05 아주대학교산학협력단 퇴행성 신경질환 치료용 복합 제형 조성물
KR20190036370A (ko) 2017-09-27 2019-04-04 서원대학교산학협력단 약물의 서방성 제형을 위한 약물전달체
SG11202100749UA (en) 2018-07-30 2021-02-25 Biothea Pharma Inc Crystalline epinephrine malonate salt
CN112546037A (zh) * 2020-12-08 2021-03-26 苏州大学 卡巴拉汀在制备抗辐射药中的应用
CN113398273B (zh) * 2021-05-14 2022-07-19 广西壮族自治区中国科学院广西植物研究所 木聚糖衍生物作为亲水性缓释材料在制备药物缓释片中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3922167A1 (de) * 1988-04-16 1991-01-17 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Oral zu verabreichende diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische zubereitung zur einmal taeglichen applikation und verfahren zu deren herstellung
EP0558913A1 (en) * 1992-03-02 1993-09-08 American Cyanamid Company Improved pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline
WO1994028882A1 (en) * 1992-05-04 1994-12-22 Chen Chih Ming Multiparticulate pulsatile drug delivery system

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4014335A (en) * 1975-04-21 1977-03-29 Alza Corporation Ocular drug delivery device
USRE34990E (en) * 1986-08-07 1995-07-04 Ciba-Geigy Corporation Oral therapeutic system having systemic action
NL195004C (nl) 1987-03-04 2003-11-04 Novartis Ag Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat.
DE3805744C2 (de) * 1987-03-04 1999-09-23 Novartis Ag Phenylcarbamate zur Hemmung der Acetylcholinesterase
US5472710A (en) * 1988-04-16 1995-12-05 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical preparation to be administered orally with controlled release of active substance and method for its manufacture
ATE195252T1 (de) * 1993-04-23 2000-08-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter freigabe
US5698224A (en) * 1994-06-27 1997-12-16 Alza Corporation Tacrine therapy
US5962535A (en) * 1997-01-17 1999-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composition for alzheimer's disease
GB9701695D0 (en) 1997-01-28 1997-03-19 De Beers Ind Diamond Insert for an abrasive tool
DE19707655A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Hoechst Ag Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz
WO1998053802A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Laboratorios Phoenix U.S.A., Inc. Multi-layered osmotic device
GB9800526D0 (en) * 1998-01-12 1998-03-11 Ciba Geigy Ag Organic compounds
ES2237163T3 (es) 1998-10-01 2005-07-16 Novartis Ag Nuevas formulaciones orales de revastigmina de liberacion controlada.
US6534541B1 (en) 1999-10-19 2003-03-18 Novartis Ag Treatment of ocular disorders

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3922167A1 (de) * 1988-04-16 1991-01-17 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Oral zu verabreichende diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische zubereitung zur einmal taeglichen applikation und verfahren zu deren herstellung
EP0558913A1 (en) * 1992-03-02 1993-09-08 American Cyanamid Company Improved pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline
WO1994028882A1 (en) * 1992-05-04 1994-12-22 Chen Chih Ming Multiparticulate pulsatile drug delivery system

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0103883A3 (en) 2002-11-28
WO2000019985A2 (en) 2000-04-13
NZ510683A (en) 2003-09-26
EP1121104B1 (en) 2005-01-12
PL196945B1 (pl) 2008-02-29
AU6332199A (en) 2000-04-26
NO20011471L (no) 2001-03-22
CZ20011155A3 (cs) 2001-08-15
CN1406126A (zh) 2003-03-26
PL348734A1 (en) 2002-06-03
WO2000019985A3 (en) 2000-07-20
ID27504A (id) 2001-04-12
TR200100931T2 (tr) 2001-10-22
DE69923200T2 (de) 2005-12-22
US20070053982A1 (en) 2007-03-08
ES2237163T3 (es) 2005-07-16
US6565883B2 (en) 2003-05-20
NO331689B1 (no) 2012-02-27
US20010033866A1 (en) 2001-10-25
DE69923200D1 (de) 2005-02-17
NO20011471D0 (no) 2001-03-22
ATE286725T1 (de) 2005-01-15
EP1121104A2 (en) 2001-08-08
KR20010073168A (ko) 2001-07-31
SK4392001A3 (en) 2002-07-02
IL141762A (en) 2010-06-30
CA2342340A1 (en) 2000-04-13
IL141762A0 (en) 2002-03-10
KR100603900B1 (ko) 2006-07-25
BR9914251A (pt) 2001-06-19
US20050175706A1 (en) 2005-08-11
HK1052473A1 (zh) 2003-09-19
SK285250B6 (sk) 2006-09-07
JP2002526402A (ja) 2002-08-20
AU764866B2 (en) 2003-09-04
HUP0103883A2 (hu) 2002-05-29
US20030039692A1 (en) 2003-02-27
JP4012689B2 (ja) 2007-11-21
US20030203025A1 (en) 2003-10-30
CA2342340C (en) 2006-08-29
PT1121104E (pt) 2005-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302888B6 (cs) Orální farmaceutický prípravek obsahující rivastigmin a použití rivastigminu
US20030133982A1 (en) Zero-order sustained release dosage forms and method of making same
NZ220875A (en) A sustained release pharmaceutical composition in oral dosage form comprising a core matrix, a medicament and a coating layer
EP1216032B1 (en) Oral controlled release formulations
RU2286766C2 (ru) Новые композиции пролонгированного действия для перорального введения
MXPA01002365A (en) New sustained release oral formulations

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20131001