CN104053785A - 为患有抑郁症的受试者选择治疗方案的测定法和方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开的是通过在来自人受试者的测试样品中鉴定例如但不限于MTHFR、MTR或MTRR基因座上的至少一种核酸多态性，和/或确定外周生物标志物(例如，SAM、SAH和4-HNE)的表达水平来为患有抑郁症的受试者选择治疗方案的新测定法、系统和试剂盒。这些生物标志物可以用于确定利用含叶酸化合物(单独或作为抗抑郁剂的辅助剂)治疗抑郁受试者的有效性。此外，这些生物标志物可以用于为患有治疗抵抗性的抑郁症(例如对至少一种选择性5羟色胺再吸收抑制剂具有抵抗性)的受试者选择适当的治疗方案。本文还提供用于治疗患有抑郁症的受试者和/或确定或改善受试者服用的抗抑郁药的有效性的方法和组合物。

Description

为患有抑郁症的受试者选择治疗方案的测定法和方法
相关申请的交叉参考
该申请要求保护2011年11月14日提交的美国临时申请号61/559,541的35U.S.C§119(e)下的权益，其内容以其整体通过引用并入本文。
本公开的技术领域
本发明的实施方案一般涉及为患有抑郁症(例如，严重的抑郁性障碍)的受试者选择治疗方案的测定、方法和系统。本发明进一步涉及用于治疗患有抑郁症(例如，严重的抑郁性障碍)的受试者的方法。
发明背景
近期的评估表明，每年多于1900万年龄超过18岁的美国人经历抑郁症。一般相信，叶酸缺乏状态与抑郁症之间存在一些形式的联系[1，2和3]，其继而帮助解释对巨幼红细胞性贫血的多种神经精神表现上的较早观察结果。近来，已经逐渐认识到叶酸在其他医学状况，特别是神经管缺陷[5]与心血管疾病[6]中的相关性，以及作为食品添加剂或“营养制品”[7和8]交易的试剂，如S-腺苷-甲硫氨酸(SAMe)、贯叶连翘(hypericumperforatum)(St.John’s wort)和ω-3-脂肪酸的潜在抗抑郁剂功效。本领域已经逐渐转向了研究叶酸缺乏、替换和补充对抑郁病症，特别是严重的抑郁性障碍[9]的病程和管理的影响以及叶酸在中枢神经系统功能中的推测作用。[10，11和12]。尽管在过去十年里在抑郁症的治疗方面已经获得了显著进步，但是多达29％-46％服用抗抑郁剂的抑郁症患者仍然部分地或完全地对治疗具有抵抗性。患有治疗抵抗性抑郁症的那些患者几乎没有可选选项。由于不是每一种治疗方案对每一个个体都有效，所以强烈需要鉴定可以利于为患有抑郁症的受试者选择适当的治疗方案的标志物。
发明概述
大部分抑郁症(如严重的抑郁性障碍)患者对传统的抗抑郁药，例如选择性5羟色胺再吸收抑制剂仅显示部分应答或无应答。因此，强烈需要开发有效的抗抑郁剂疗法和/或分层抑郁症患者，以便他们可以接受适当的抗抑郁剂疗法。本文所述的多个实施方案的方面来自与对使用含叶酸化合物作为单一疗法或作为抗抑郁药的辅助剂治疗抑郁症(例如，严重的抑郁性障碍)的功效应答相关的单核苷酸多态性(SNPs)、外周生物标志物和/或临床特征的发现。在一些实施方案中，本发明人也已经显示，本文所述的这些标志物或状况也可以用于为患有治疗抵抗性抑郁症(TRD)，例如对至少一种选择性5羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)具有抵抗性的受试者选择更有效的治疗。
特别地，可以表明患者(例如，患有严重的抑郁性障碍和/或TRD)适合于包含含叶酸化合物的治疗方案的生物标志物之一或组合包括，但不限于如下通过rs号鉴定的至少一个或更多个SNPs：在亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)中存在的rs1801133；在MTHFR中存在的rs2274976；在甲硫氨酸合酶(MTR)中存在的rs1805087；在甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)中存在的rs1801394；在钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)中存在的rs1006737；在DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)中存在的rs1883729；在GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)中存在的rs7163862；在还原性叶酸载体蛋白(RCF2)中存在的rs12659；在叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)(FOLH1)中存在的rs202676；在还原性叶酸载体蛋白(RCF1)中存在的rs2297291；在还原性叶酸载体蛋白1(RCF1)中存在的rs1051266；在GTP环水解酶1(GCH1)中存在的rs8007267；在磷酸胆碱胞苷酰转移酶(cytidylytransferase)A(PCYT1A)中存在的rs7639752；在多巴胺受体D2(DRD2)中存在的rs6275；在DRD2中存在的rs1079596；在DRD2中存在的rs11240594；在儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)中存在的rs4633；在COMT中存在的rs4680；在多巴胺活性运输蛋白(DAT或SLC6A3)中存在的rs250682；在亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)中存在的rs2277820；在亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)中存在的rs2236225；及其任何组合；和/或s-腺苷甲硫氨酸(SAM)、s-腺苷高半胱氨酸(SAH)、4-羟基壬烯醛(4-HNE)、高度敏感的c-反应蛋白(hsCRP)及其任何组合中至少一个的表达。额外地或备选地，测定人受试者是否肥胖(例如，通过测定BMI值)也可以用作生物标志物，以为患有抑郁症的患者或具有抑郁症风险的患者选择适当的治疗方案(例如包含或不包含含叶酸化合物)。本文公开的此类生物标志物的任何个体或组合可以用于鉴定诊断为患有抑郁症或具有抑郁症风险的患者，用于接受包含含叶酸化合物的治疗方案。在一些实施方案中，含叶酸化合物可以在缺少抗抑郁药的情况下使用，以在所选携带至少一种或更多种本文所述生物标志物的受试者中治疗抑郁症(例如，严重的抑郁性障碍)。在备选实施方案中，含叶酸化合物可以单独使用或与抗抑郁药组合(例如，作为辅助剂)使用，以在所选携带至少一种或更多种本文所述生物标志物的受试者中治疗抑郁症(例如，严重的抑郁性障碍)。在一个实施方案中，所述抗抑郁药可以包括选择性5羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)。SSRI的实例包括，但不限于氟西汀、西酞普兰、氟苯哌苯醚、依他普仑、舍曲林，及其任何组合。
因此，本文提供的一般涉及这样的测定法、方法、系统和试剂盒，其用于为患有抑郁症或具有抑郁症风险的受试者选择治疗方案、治疗患有抑郁症或具有抑郁症风险的受试者，和/或改善向患有抑郁症或具有抑郁症风险的受试者推荐或施用的治疗方案的有效性。本文提供的还涉及用于在所选携带本文所述生物标志物或状况中的至少一种(例如，至少两种或更多种)或任何组合的受试者(例如，人受试者)中治疗抑郁症的包含叶酸的组合物。
在一个方面中，本文提供的是为患有抑郁症或具有抑郁症风险的人受试者选择治疗方案的测定。所述测定包括：
(a)对诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险的人受试者的测试样品进行至少一种分析，以确定来自以下生物标志物中的至少两种生物标志物的参数：
(i)SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ IDNO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
(ii)SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27(通过rs2274976鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ IDNO.8各自独立地是MTHFR的基因组核酸序列的一部分；
(iii)SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.2与SEQ IDNO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；
(iv)SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27(通过rs1801394鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.3与SEQ IDNO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
(v)SEQ ID NO.11的位置27(通过rs1006737鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分；
(vi)SEQ ID NO.12的位置27(通过rs1883729鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分；
(vii)SEQ ID NO.13的位置27(通过rs7163862鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分；
(viii)SEQ ID NO.14的位置27(通过rs12659鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分；
(ix)SEQ ID NO.15的位置27(通过rs202676鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分；
(x)SEQ ID NO.16的位置27(通过rs2297291鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
(xi)SEQ ID NO.17的位置27(通过rs1051266鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
(xii)SEQ ID NO.18的位置27(通过rs8007267鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分；
(xiii)SEQ ID NO.19的位置27(通过rs7639752鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分；
(xiv)SEQ ID NO.20的位置27(通过rs6275鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
(xv)SEQ ID NO.21的位置27(通过rs1079596鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
(xvi)SEQ ID NO.22的位置27(通过rs11240594鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
(xvii)SEQ ID NO.23的位置27(通过rs4633鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
(xviii)SEQ ID NO.24的位置27(通过rs4680鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
(xix)SEQ ID NO.25的位置27(通过rs250682鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分；
(xx)SEQ ID NO.26的位置27(通过rs2277820鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分；
(xxi)SEQ ID NO.27的位置27(通过rs2236225鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分；
(xxii)SAM和SAH的表达水平；
(xxiii)4-HNE的表达水平；
(xxiv)hsCRP的表达水平；及其任何组合；和
(b)任选地利用非人机器从至少两种生物标志物的确定参数检测选自以下的至少一种状况的存在：
(A)SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
(B)SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27(通过rs2274976鉴定)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
(C)SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
(D)SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27(通过rs1801394鉴定)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
(E)SEQ ID NO.11的位置27(通过rs1006737鉴定)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
(F)SEQ ID NO.12的位置27(通过rs1883729鉴定)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
(G)SEQ ID NO.13的位置27(通过rs7163862鉴定)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
(H)SEQ ID NO.14的位置27(通过rs12659鉴定)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
(I)SEQ ID NO.15的位置27(通过rs202676鉴定)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
(J)SEQ ID NO.16的位置27(通过rs2297291鉴定)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
(K)SEQ ID NO.17的位置27(通过rs1051266鉴定)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
(L)SEQ ID NO.18的位置27(通过rs8007267鉴定)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
(M)SEQ ID NO.19的位置27(通过rs7639752鉴定)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
(N)SEQ ID NO.20的位置27(通过rs6275鉴定)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
(O)SEQ ID NO.21的位置27(通过rs1079596鉴定)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
(P)SEQ ID NO.22的位置27(通过rs11240594鉴定)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
(Q)SEQ ID NO.23的位置27(通过rs4633鉴定)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
(R)SEQ ID NO.24的位置27(通过rs4680鉴定)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
(S)SEQ ID NO.25的位置27(通过rs250682鉴定)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
(T)SEQ ID NO.26的位置27(通过rs2277820鉴定)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
(U)SEQ ID NO.27的位置1958(通过rs2236225鉴定)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
(V)比预定参照比例低的SAM与SAH的表达水平比例；
(W)比预定参照值高的4-HNE的表达水平；
(X)如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升的hsCRP的表达；及其任何组合。
基于来自步骤(b)的分析结果，如果检测到上述状况中的至少一种，所述测定可以进一步包括为人受试者选择并任选地向所述人受试者施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。
在本文所述的该方面和所有其他方面的一些实施方案中，本文所述的任何SNPs均可以包含一个或两个叶酸应答的等位基因。仅例如，SEQ IDNO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP可以包含一个胸腺嘧啶“T”等位基因，或两个胸腺嘧啶“T”等位基因。
可以在用于本文所述测定的测试样品中确定本文所述至少两种生物标志物(i)-(xxiv)的任何组合。本文所述至少两种生物标志物的示例性组合可以包含至少两个SNP基因座的基因型；或至少一个SNP基因座的基因型与至少一种所示生物标志物(例如，4-HNE)的表达水平；或至少两种所示生物标志物(例如，SAM、SAH)的表达水平。根据本文所述至少两种生物标志物的所选组合，可以对测试样品进行一种或更多种分析，例如包括，但不限于基因分型测定、表达测定(例如，蛋白质和/或转录物水平)，或其任何组合。
因此，在一些实施方案中，所述测定可包括对来自诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险的人受试者的测试样品进行至少一种基因分型测定，其适合于确定至少两个基因座的基因型，其中所述至少两个基因座是：(i)SEQID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)和(ii)SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)。在该实施方案中，包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ IDNO.1的位置677(或SEQ ID NO.7的位置27)或包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756(或SEQ ID NO.9的位置27)上的至少一个SNP的检测，或两个上述SNPs的检测表明为人受试者选择并任选地施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。
在一些实施方案中，基因分型测定可以包括利用本文所述SNPs中任何一个SNP侧翼的一组引物扩增测试样品的步骤。在一些实施方案中，扩增SNPs中的至少两个(例如，至少三个、至少四个、至少五个或更多个)的至少两组(例如，至少三组、至少四组、至少五组或更多组)引物可以用于多路扩增测定。
在一些实施方案中，可以对测试样品进行本文所述的至少三种、至少四种、至少五种或更多种生物标志物(i)-(xxiv)的参数确定。例如，在一些实施方案中，测定可以包括：(a)对受试者的测试样品进行一种或多于一种的分析(例如，基因分型和/或表达分析)，以确定以下状况中至少一种的存在或缺失：
i.比预定参照比例低的s-腺苷甲硫氨酸(SAM)与s-腺苷高半胱氨酸(SAH)的表达比例；
ii.比预定参照值高的4-羟基壬烯醛(4-HNE)的表达；
iii.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677上的单核苷酸多态性(SNP)，其中SEQ ID NO.1是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
iv.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756上的SNP，其中SEQ ID NO.2是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和
v.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.3的位置66上的SNP，其中SEQ ID NO.3是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；和
如果确定存在这些状况中的至少一种，所述测定可以进一步包括为人受试者选择并任选地向所述人受试者施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。
在本文所述该方面和所有其他方面的一些实施方案中，如在血浆样品中测定，当SAM与SAH的表达比例低于预定参照比例，例如低于3.0，或低于约2.8时，可以向受试者推荐和/或任选地施用包含含叶酸化合物的治疗方案。在一个实施方案中，如在血浆样品中测定，SAM与SAH的表达比例低于2.71表明受试者被推荐和/或任选地施用包含含叶酸化合物的治疗方案。在一些实施方案中，如在血浆样品中测定，如果SAM与SAH的表达比例是至少或高于2.71，则不向受试者推荐或施用包含含叶酸化合物的治疗方案。根据测试样品的来源，例如血液样品相对于口腔样品，血浆样品的预定参照比例可以不同于例如口腔样品的比例。
在本文所述该方面和所有其他方面的一些实施方案中，如在血浆样品中测定，当4-HNE的表达高于预定参照值，例如高于约3mg/升，或高于约3.2mg/升血浆或更高时，可以向受试者推荐和/或任选地施用包含含叶酸化合物的治疗方案。在一个实施方案中，如在血浆样品中测定，如果4-HNE的表达是至少3.28mg/升血浆或更高，可以向受试者推荐和/或任选地施用包含含叶酸化合物的治疗方案。在一些实施方案中，如在血浆样品中测定，如果4-HNE的表达低于3.28mg/升血浆或更低，则不向受试者推荐或施用包含含叶酸化合物的治疗方案。根据测试样品的来源，例如血液样品相对于口腔样品，血浆样品的预定参照值可以不同于例如口腔样品的值。
在本文所述该方面和所有其他方面的一些实施方案中，测定可以进一步包括确定所述人受试者是否肥胖。如果确定所述受试者肥胖，那么为人受试者选择并任选地向所述人受试者施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。在人受试者中确定肥胖症的方法为本领域所知并且可以包括，但不限于体重指数(BMI)测定、腹部脂肪的测定(例如，通过腰围或腰臀比例)、体脂肪的测定、皮肤皱褶厚度、水下称重(密度测定法)、空气置换体积描记法、计算机化断层x线摄影法(CT)和磁共振成像(MRI)，和双能量X-射线吸收测定法(DEXA)，及其任何组合。例如，在一个实施方案中，所述测定可以进一步包括测定人受试者的体重指数(BMI)，以确定所述人受试者是否肥胖，并且如果在该受试者中测定到至少30kg/m2或更高的BMI值，那么为人受试者选择并任选地向人受试者施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。在一些实施方案中，如果人受试者具有低于30kg/m2的BMI值，那么可以不期望向人受试者推荐或施用包含含叶酸化合物的治疗方案。
在一些实施方案中，测定可以进一步包括确定包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因的SEQ ID NO.1的位置1298上的SNP的存在或缺失，其中包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因的SEQ ID NO.1的位置1298上的SNP的存在表明受试者被推荐并任选地施用包含含叶酸化合物的治疗方案。
在一些实施方案中，测定可以进一步包括确定高度敏感的c-反应蛋白(hsCRP)的表达，其中如在血浆样品中测定，高于约2.3mg/升血浆的hsCRP表达表明受试者被推荐并任选地施用包含含叶酸化合物的治疗方案。在一些实施方案中，如在血浆样品中测定，如果hsCRP的表达低于2.3mg/升血浆，那么不向受试者推荐或施用包含含叶酸化合物的治疗方案。根据测试样品的来源，例如血液样品相对于口腔样品，血浆样品中hsCRP表达可以不同于例如口腔样品中的hsCRP表达。
尽管在患有抑郁症的人受试者的测试样品中检测本文所述至少一种状况(A)-(X)的存在一般足以表明所述人受试者适应包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案，但是在一些实施方案中，可以期望检测对应于所选生物标志物的至少两种状况、三种状况、四种状况或更多种状况的存在，以为人受试者选择或施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。在一些实施方案中，如果本文所述的这些状况(A)-(X)没有一种出现在人受试者中，那么不向受试者推荐包含含叶酸化合物的治疗方案。
因此，在本文所述该方面和所有其他方面的一些实施方案中，可以分析测试样品，以确定本文提供的状况(A)-(X)中的至少一种或至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或六种。例如，在一些实施方案中，可以分析测试样品，以确定受试者是否具有分别定位于MTHFR和MTR基因座的位置677和2756上的至少SNPs。在一些实施方案中，可以分析测试样品，以确定受试者是否肥胖(例如，所述受试者是否具有至少30kg/m2的BMI值)，并具有分别定位于MTR和MTRR基因座的位置2756和66上的至少一个或两个SNPs。在一些实施方案中，可以分析测试样品，以确定受试者是否肥胖(例如，所述受试者是否具有至少30kg/m2的BMI值)，并具有分别定位于MTHFR和MTR基因座的位置677和2756上的至少一个或两个SNPs。在其他实施方中，可以分析测试样品，以确定所述受试者是否具有至少30kg/m2的BMI值和定位在MTR基因座的位置2756上的SNP。在一些实施方案中，可以分析测试样品，以确定所述受试者是否具有低于预定参照比例的至少SAM/SAH比例和定位在MTR基因座的位置2756上的SNP。在一些实施方案中，可以分析测试样品，以确定所述受试者是否具有高于预定标准的至少4-HNE表达和分别定位于MTR和MTRR基因座的位置2756和66上的SNPs。设想可以在本文所述的测定中分析所有状况(A)-(X)的任何组合。
在一些实施方案中，如果确定本文提供的状况(A)-(X)中的至少一种或至少两种，包括至少三种或更多种存在于测试样品中，则向人受试者推荐或选择并任选地施用包含含叶酸化合物的治疗方案。
在一些实施方案中，如果人受试者满足本文所述状况(A)-(X)中的至少一种，包括至少两种、至少三种或更多种(和人受试者肥胖的指标，例如至少30kg/m2或更高的BMI值)，那么可以用含叶酸化合物为受试者施用或开处方。
本文所述测定的一些实施方案可以包括为治疗策略的一部分，例如以为诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险的人受试者选择适当的治疗方案。因此，本文提供的另一方面涉及治疗诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险的人受试者的方法。在一些实施方案中，用于治疗患有抑郁症的人受试者的方法可以包括进行本文提供的测定的一个或更多个实施方案。在一些实施方案中，如果受试者满足在本文提供的测定中描述的状况中的至少一种，那么治疗方法可以进一步包括利用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案为受试者施用或开处方。
因此，在一个实施方案中，所述方法可以包括在人受试者的测试样品中确定本文所述至少两种或更多种(包括至少三种、至少四种、至少五种或更多种)生物标志物(i)-(xxiv)的参数；并且如果在测试样品中检测到本文所述状况(A)-(X)中的至少一种或更多种(包括至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或更多种)或任何组合的存在，则向人受试者施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。
在特定实施方案中，所述方法可以包括在人受试者的测试样品中确定SEQ ID NO.1的位置677(或SEQ ID NO.7的位置27)和SEQ ID NO.2的位置2756(或SEQ ID NO.9的位置27)上的至少两个基因座的基因型；并且如果检测到以下状况中的至少一种或两种：(i)至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因存在于SEQ ID NO.1的位置677(或SEQ ID NO.7的位置27)上；和(ii)至少一个鸟嘌呤“G”等位基因存在于SEQ ID NO.2的位置2756(或SEQ ID NO.9的位置27)上，则向人受试者施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。在这些实施方案中，所述方法可以进一步包括确定本文所述状况(A)-(X)中任何一种的存在或缺失。
在一些实施方案中，用于治疗患有抑郁症的人受试者的方法可以包括向人受试者施用包含有效量的含叶酸化合物的组合物，所述人受试者被诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险，并进一步被确定携带本文所述状况(A)-(X)中的至少一种或更多种(包括至少两种、至少三种、至少四种或更多种)或任何组合。
在某些实施方案中，所述方法可以包括向人受试者施用包含有效量的含叶酸化合物的组合物的方法，所述人受试者被诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险，并进一步被确定携带以下SNPs中的至少一个或其组合：(i)包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ IDNO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP；和(ii)包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP。在这些实施方案中，所述方法可以进一步包括确定本文所述状况(A)-(X)中任何一种的存在或缺失。
在一些实施方案中，用包含含叶酸化合物的治疗方案施用的受试者被进一步确定为肥胖(例如具有至少约30kg/m2或更高的BMI值)。
在本文所述的该方面和所有其他方面的一些实施方案中，可以以有效减少与抑郁症，例如严重的抑郁性障碍相关的至少一种症状(例如，但不限于，情绪低落、失眠、精神激动、焦虑和/或体重减轻)的量施用含叶酸化合物。在一些实施方案中，含叶酸化合物的有效量可以向人受试者提供至少约0.1-约1mg/kg体重/天施用。在一些实施方案中，含叶酸化合物的有效量可以向人受试者提供至少约7.5mg/天-约50mg天施用。在一个实施方案中，含叶酸化合物的有效量可以向人受试者提供至少约15mg/天的叶酸施用。
含叶酸化合物的有效量可以作为单次日剂量，或者以每天多于一次的分剂量通过任何合适的施用途径，例如口腔施用向所选人受试者施用。
向所选人受试者施用治疗如本文所述抑郁症的叶酸的有效量明显地高于作为食品添加剂服用的典型量(在50-600μg/天之间)。在一些实施方案中，向所选人受试者施用的叶酸的有效量比作为食品添加剂服用的典型量高至少约2倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约25倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约250倍、至少约500倍、至少约1000倍或更多倍。因此，在一些实施方案中，期望在缓慢释放或持续释放组合物中配制含叶酸化合物。例如，在一个实施方案中，可以配制包含含叶酸化合物的组合物以在施用后3-6小时或4-5小时期间内释放有效量的含叶酸化合物。
可以选择任何本领域公认的含叶酸化合物和/或任选地向所选携带至少一种或更多种本文所述状况(A)-(X)的人受试者施用。在一些实施方案中，含叶酸化合物可以包含L-甲基叶酸化合物。在一个实施方案中，含叶酸化合物可以包含6(S)-5-甲基四氢叶酸或其衍生物。
在本文所述的该方面和所有其他方面的一些实施方案中，治疗方案可以进一步包括选择并任选地施用抗抑郁药。在一些实施方案中，所述抗抑郁药可以包括选择性5羟色胺再吸收抑制剂，包括但不限于，氟西汀、西酞普兰、氟苯哌苯醚、依他普仑、舍曲林，及其任何组合。
在这些实施方案中，抗抑郁药可以在与含叶酸化合物相同的组合物中施用。在备选实施方案中，抗抑郁药和含叶酸化合物可以在分开的组合物中同时(例如，同时)或连续(例如一个接一个)施用，或在任何短暂的施用方案中，其中与没有含叶酸化合物的功效相比，含叶酸化合物的辅助剂效果增加了抗抑郁药的功效。在一些实施方案中，抗抑郁药和/或含叶酸化合物可以以单次剂量或分次剂量施用。抗抑郁药和含叶酸化合物在一定时期(例如，每天)内施用的剂量数目可以相同或不同。抗抑郁药和含叶酸化合物可以通过相同的或不同的途径施用。
在本文所述的该方面和所有其他方面的一些实施方案中，与抗抑郁药组合施用的含叶酸化合物的辅助剂效果可以是累加的。
在本文所述的该方面和所有其他方面的一些实施方案中，与抗抑郁药组合施用的含叶酸化合物的辅助剂效果可以是协同的。
本文提供的其他方面是例如使用本文所述的测定，例如通过确定人受试者是否适应叶酸或其衍生物作为辅助剂来确定和/或改善向人受试者施用的抗抑郁药的有效性的方法。在该方面的一些实施方案中，所述方法可以进一步包括利用含有有效量的叶酸作为抗抑郁药的辅助剂的化合物对受试者施用或开处方，如果所述受试者满足本文提供的状况(A)-(X)中的至少一种。叶酸的示例性有效量是约7.5mg/天-约50mg/天，或在一个实施方案中，有效量是至少约15mg/天。在一个实施方案中，所述抗抑郁药是选择性5羟色胺再吸收抑制剂，例如，但不限于，氟西汀、西酞普兰、氟苯哌苯醚、依他普仑、舍曲林，及其任何组合。
本文提供的仍另一方面是例如通过鉴定具有在如本文所述测定中所确定的状况中的至少一种的受试者来改善受试者服用的抗抑郁药的有效性或功效的方法。因此，在该方面的一些实施方案中，所述方法可以进一步包括利用含有有效量的叶酸作为抗抑郁药的辅助剂的化合物对受试者施用或开处方，如果所述受试者满足在本文提供的测定中确定的状况中的至少一种。叶酸的示例性有效量是至少约15mg/天。在一个实施方案中，所述抗抑郁药是选择性5羟色胺再吸收抑制剂，例如，但不限于，氟西汀、西酞普兰、氟苯哌苯醚、依他普仑、舍曲林，及其任何组合。
还提供了用于本文所述测定和/或方法的任何方面的计算机系统。例如，本文提供的一个实施方案是用于从获得自至少一个受试者的至少一种测试样品中获得数据的计算机系统。所述系统包含：(a)测定模块，其被配置用于接收至少一种测试样品并在至少一种测试样品上进行至少一种分析，以确定本文所述至少两种生物标志物(i)-(xxiv)的参数；(b)存储设备，其被配置用于存储来自测定模块的输出数据；(c)计算模块，例如非人机器，其包含特定编程的指令，以从输出数据确定本文所述至少一种状况(A)-(X)的存在；和(d)显示模块，其用于显示部分基于从计算模块输出的数据的内容，其中所述内容包含表明本文所述至少一种状况(A)-(X)存在的信号，和任选地表明本文所述状况(A)-(X)中任何一种缺失的信号，或表明本文所述状况(A)-(X)全部缺失的信号。
在一些实施方案中，可以配置测定模块，以在至少一种测试样品上进行至少一种基因分型分析，以确定包含SEQ ID NO.1的位置677(或SEQID NO.7的位置27)和SEQ ID NO.2的位置2756(或SEQ ID NO.9的位置27)的至少两个基因座的基因型。在这些实施方案中，可以配置计算模块，以确定定位在包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677(或SEQ ID NO.7的位置27)和/或包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756(或SEQ ID NO.9的位置27)上的至少一个SNP的存在。
在另一实施方案中，可以配置测定模块，以在至少一种测试样品上进行至少一种分析，以确定以下状况中至少一种的存在或缺失：
i.比预定参照比例低的s-腺苷甲硫氨酸(SAM)与s-腺苷高半胱氨酸(SAH)的表达比例；
ii.比预定参照值高的4-羟基壬烯醛(4-HNE)的表达；
iii.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677(或SEQ ID NO.7的位置27)上的单核苷酸多态性(SNP)，其中SEQ IDNO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
iv.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756(或SEQ ID NO.9的位置27)上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ IDNO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和
v.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.3的位置66(或SEQ ID NO.10的位置27)上的SNP，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分。
在这些实施方案中，可以进一步配置测定模块，以确定本文所述至少一种其他状况(A)-(X)的存在或缺失。例如，在一些实施方案中，可以进一步配置测定模块，以确定高度敏感的c-反应蛋白(hsCRP)的表达。在一些实施方案中，可以进一步配置测定模块，以确定包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因的SEQ ID NO.1的位置1298上SNP的存在或缺失。
在一些实施方案中，可以配置测定模块，以分析至少一种测试样品，来确定上文提供的状况中的至少两种的存在或缺失。
在一些实施方案中，测定模块可以进一步包含适合于比较从测定模块输出的数据与在存储设备上存储的参照数据的比较模块。
在一些实施方案中，可以进一步配置存储设备，以存储至少一个受试者的物理信息，例如包含测试受试者是否肥胖的指标，例如至少一个受试者的BMI。
在一些实施方案中，显示模块上显示的内容可以进一步包含BMI值或表明BMI值是否至少为30kg/m2的信号。在一些实施方案中，显示模块上显示的内容可以进一步包含表明受试者被推荐接受包含含叶酸化合物的治疗方案的信号，或表明受试者被推荐接受没有含叶酸化合物的备选治疗方案的信号。
本文还提供了其上记录计算机可读指令的实体和非瞬时(例如，信号传递的非瞬时形式)的计算机可读介质，以限定用于在计算机上执行方法的软件模块。在一个实施方案中，计算机可读存储介质包含：(a)用于比较存储设备上存储的数据与参照数据以提供比较结果的指令，其中所述比较鉴定了本文所述至少一种状况(A)-(X)的存在或缺失；和(b)用于显示部分基于从测定模块输出的数据的内容的指令，其中所述内容包含表明本文所述状况(A)-(X)中的至少一种存在，和任选地本文所述这些状况(A)-(X)任何一种缺失的信号。在其他实施方案中，所述内容可以包含表明本文所述状况(A)-(X)全部缺失的信号。
在一些实施方案中，可以特定编程指令，以进行比较，来鉴定定位在包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677(或SEQID NO.7的位置27)和/或包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ IDNO.2的位置2756(或SEQ ID NO.9的位置27)上的至少一个SNP的存在。
在其他实施方案中，可以特定编程指令，以进行比较来鉴定以下状况之一：
i.比预定参照比例低的s-腺苷甲硫氨酸(SAM)与s-腺苷高半胱氨酸(SAH)的表达比例；
ii.比预定参照值高的4-羟基壬烯醛(4-HNE)的表达；
iii.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677上的单核苷酸多态性(SNP)，其中SEQ ID NO.1是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
iv.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756上的SNP，其中SEQ ID NO.2是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和
v.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.3的位置66上的SNP，其中SEQ ID NO.3是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
在这些实施方案中，计算机可读介质可以进一步包含指令，以鉴定本文所述至少一种其他状况(A)-(X)的存在或缺失。例如，在一个实施方案中，计算机可读介质可以进一步包含指令，以鉴定包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因的SEQ ID NO.1的位置1298上SNP的存在或缺失。在一些实施方案中，计算机可读介质可以进一步包含指令，以比较高度敏感的c-反应蛋白(hsCRP)的表达与参照数据。
在一些实施方案中，计算机可读介质可以进一步包含指令，以基于受试者的身体特征(例如，体重和身高)确定或计算受试者是否肥胖(例如，受试者是否具有至少30kg/m2的BMI)。
在一些实施方案中，计算机可读介质可以进一步包含指令，以显示确定受试者是否肥胖(例如，BMI值)的测定或表明受试者是否肥胖的信号(例如，BMI值是否是至少30kg/m2)。
在一些实施方案中，计算机可读介质可以进一步包含指令，以显示表明受试者被推荐接受包含含叶酸化合物的治疗方案的信号，或表明受试者被推荐接受没有含叶酸化合物的备选治疗方案的信号。
基于与对使用含叶酸化合物的应答相关的SNPs和/或外周标志物的鉴定，本文所述的一个方面还提供了在受试者的测试样品中鉴定本文公开的SNPs和/或外周标志物所需的检测试剂的设计和制备。例如，可以设计和制备所述检测试剂，以鉴定本文所述测定和方法中涉及的MTHFR基因座和MTR基因座和任选地MTRR基因座中的SNPs，和/或在测试样品中测定SAM、SAH和4-HNE的表达水平。可以用于在测试样品中鉴定所公开SNPs的检测试剂的实例可以包括引物和探针，其中与在相同核苷酸位置上不含有SNP的核酸分子相比，所述探针可以选择性地杂交含SNP的核酸分子。可以用于在测试样品中测定血清或血浆蛋白质(例如，SAM、SAH和/或4-HNE)的表达水平的检测试剂的实例可以包括针对此类蛋白质的抗体，或引物和探针，其中所述探针特异性杂交对应于此类蛋白质的核酸分子。
在一个实施方案中，试剂盒可以包含附着检测(interrogate)例如不多于30个SNPs的多个寡核苷酸探针的寡核苷酸阵列，其中所述SNPs包含本文所述状况(A)-(U)的至少两种或任何组合(例如，但不限于状况(A)与(C)的组合)；和任选容器，其含有待缀合到来自人受试者的测试样品的核苷酸分子上的可检测标记(例如，包含荧光分子)；和至少一种试剂。试剂盒中可以包括的试剂的实例可以包括，但不限于，限制性内切核酸酶、待缀合到核酸分子上的通用接头、与通用接头互补的引物、洗涤剂，及其任何组合。
在备选实施方案中，试剂盒可以包含结合不多于30个SNPs的至少一个等位基因的多个寡核苷酸引物，其中用不同的报告子标记结合SNP的具体等位基因的每一亚组的寡核苷酸引物，并且其中所述SNPs包含本文所述状况(A)-(U)的至少两种或任何组合(例如，但不限于状况(A)与(C)的组合)；和至少一种试剂，例如，但不限于游离的核苷酸碱基、聚合酶、或两者。
在一些实施方案中，试剂盒可以进一步包含至少一种试剂，以确定本文所述至少一种生物标志物(例如，SAM、SAH、4-HNE和hsCRP)的表达。例如，在一个实施方案中，试剂盒可以进一步包含附着至少一种基于蛋白质的结合部分(例如抗体)的固体基质支持物，所述基于蛋白质的结合部分特异性结合本文所述的一种或更多种生物标志物。示例性固体基质支持物可以包括，但不限于用于ELISA的微量滴定板、浸渍片、磁珠或其任何组合。在另一实施方案中，试剂盒可以进一步包含设计用于探测本文所述的一种或更多种生物标志物的至少一个引物。
可以由第三方服务商进行和/或使用本文所述的测定、方法、系统和/或试剂盒。例如，第三方服务商可以提供并付费提供用于在人受试者的测试样品中确定至少一种状况(A)-(X)的存在或缺失的服务，例如以利于为患有抑郁症的人受试者选择治疗方案。因此，本文还提供了用于为人受试者选择治疗方案的方法。例如，所述方法包括(a)从诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险的人受试者获得测试样品；(b)对所述测试样品进行至少一种分析，以确定本文所述至少两种生物标志物(i)–(xxiv)(例如，但不限于，生物标志物(i)与(iii)的组合)的参数；(c)从所选生物标志物的参数确定至少一种状况(A)-(X)(例如，但不限于，状况(A)和(C)中的一种或两种)的存在；和(d)提供说明状况(A)-(X)中的至少一种是否在测试样品中检测到的结果输出。如果存在至少一种状况，那么所述方法可以进一步包括为人受试者选择并任选地施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。
在一些实施方案中，所述方法的步骤(b)可以进一步包括任选地将测试样品包装并运输到测试工厂，例如第三方CLIA-检验服务商。
在一些实施方案中，由非人机器进行方法的步骤(d)。
用于本文所述测定、方法、系统或试剂盒的测试样品可以来自受试者的生物样品，例如来自受试者的血液样品或血浆或血清样品。在一些实施方案中，测试样品可以包含尿样品。在一些实施方案中，测试样品可以包含口腔样品。在一些实施方案中，测试样品可以包含唾液样品。
如果测试样品是核酸样品，那么可以对所述测试样品进行至少一种分析，其选自等位基因特异的探针杂交、等位基因特异的引物延伸、等位基因特异的扩增、测序、5’核酸酶消化、分子信标测定、DNA芯片分析、寡核苷酸连接测定、大小分析、单链构象多态性、聚合酶链式反应(PCR)、实时定量PCR，及其任何组合。
如果测试样品是蛋白质样品，那么可以对所述测试样品进行至少一种分析，其选自western印迹、酶联免疫吸附测定、质谱法、免疫测定法、流式细胞术、免疫组织化学分析，及其任何组合。
本文提供的其他方面涉及含叶酸组合物在携带本文所述状况(A)-(X)中至少一种(例如，但不限于一种或两种状况(A)和(C))的人受试者中治疗抑郁症的用途。本文提供的另一方面涉及与抗抑郁剂组合的含叶酸组合物在携带本文所述状况(A)-(X)中至少一种(例如，但不限于一种或两种状况(A)和(C))的人受试者中治疗抑郁症的用途。在本文所述这些方面的一些实施方案中，含叶酸组合物可以包含至少约5mg的叶酸(例如约7.5mg-约50mg的叶酸)。在一些实施方案中，可以配制含叶酸组合物的预定释放性质(例如，持续释放)。在一些实施方案中，人受试者是成人。
可以利用本文所述多个方面的实施方案用于诊断患有任何形式抑郁症或具有任何形式抑郁症风险的人受试者。在一个实施方案中，可以利用本文所述的多个方面用于诊断患有严重的抑郁性障碍或具有严重的抑郁性障碍风险的人受试者。在一些实施方案中，可以进一步确定人受试者对至少一种抗抑郁剂单一疗法具有抵抗性。在一些实施方案中，人受试者是成人。
在一些实施方案中，可以利用本文所述的多个方面用于目前服用抗抑郁剂的人受试者。在这些实施方案中，可以为确定满足状况(A)-(X)中的至少一种(包括，例如至少两种、至少三种或更多种)的人受试者选择和/或施用包含含叶酸化合物的治疗方案。在一些实施方案中，治疗方案不包括抗抑郁剂。在一些实施方案中，治疗方案可以包括与人受试者目前服用的抗抑郁剂相同的或不同的抗抑郁剂。
附图简述
图1A-1B显示了分析含叶酸化合物例如作为选择性5羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)的辅助剂用于治疗患有抑郁症的患者或鉴定表明患有抑郁症的患者被推荐包含含叶酸化合物和SSRI的治疗方案的生物标志物或状况的功效的示例性研究设计的示意图。图1A显示了这样的示例性研究设计，其中7.5mg/天L-甲基叶酸(例如，6(S)-5-甲基四氢叶酸，缩写为如本文所述的6(S)-5-MTHF)作为SSRI的辅助剂施用。图1B显示了这样的示例性研究设计，其中15mg/天L-甲基叶酸(例如6(S)-5-MTHF)作为SSRI的辅助剂施用。
图2显示了使用连续平行比较的患有严重的抑郁性障碍(MDD)的SSRI抵抗门诊病人中6(S)-5-MTHF的示例性双盲安慰剂控制研究的示意图。例如，假设10％的退出率。该图中提供的百分比应答和非应答率仅意在表明相对功效效果，但不意在解释为或受限于所示百分比的绝对值。
图3A-3E显示了在试验2中利用含叶酸化合物，例如作为SSRI的辅助剂治疗MDD患者的效果。图3A显示了30天的治疗后，与SSRI缀合的含叶酸化合物或安慰剂治疗的MMD患者的应答率。应答者是治疗后HDAM-17中具有至少50％降低的MDD患者。图3B显示了30天的治疗后与SSRI结合的含叶酸化合物或安慰剂治疗的MDD患者的多个神经心理测试(例如HDAM-17、QIDS-SR和CGI-S)评分的平均变化。图3C显示了如通过HDAM-17测定，30天的治疗后与SSRI结合的含叶酸化合物或安慰剂治疗的缓和中的MDD患者的百分比。图3D显示了如通过QIDS-SR测定，30天的治疗后与SSRI结合的含叶酸化合物或安慰剂治疗的缓和中的MDD患者的百分比。图3C-3D显示了30天后，与安慰剂和SSRI相比，辅助剂15mg/天L-甲基叶酸和SSRI的缓和率在不充分应答SSRI单一疗法的抑郁患者中并不显著。图3E显示了从试验2中断的MDD患者的百分比，表明由于所有不利事件导致中断率没有显著差异。
图4A-4B显示了MTHFR基因中单个遗传多态性(SNP)(MTHFRC677T)对包含含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和任选地SSRI的治疗在患有抑郁症的患者中的功效的效果。图4A显示了通过HDAM-28(28项汉密尔顿抑郁量表)测定的功效结果。图4B显示了通过CGI-S(临床总体印象-严重性)测定的功效结果。
图5A-5B显示了肥胖症(即，BMI是至少30kg/m2或高于30kg/m2)对包含含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和任选地SSRI的治疗在患有抑郁症的患者中的功效的效果。图5A显示了通过HDAM-28(28项汉密尔顿抑郁量表)测定的功效结果，治疗效果的卡方为3.94。图4B显示了通过CGI-S(临床总体印象-严重性)测定的功效结果，治疗效果的卡方为10.03。
图6是显示用于例如为患有抑郁症的受试者选择治疗方案的本文所述方法的示例性系统的方块图。
图7是本文所述系统使用的计算机可读存储介质上的示例性指令组。
图8A-8B显示了当利用含叶酸化合物，例如作为SSRI的辅助剂治疗时，在所示基因上携带至少一种稀有变体的MDD患者中HAMD-28的平均变化，其与各基因上完全正常的相反。图8A是显示所示多种SNP生物标志物相关的HAMD-28中的平均变化的条线图。图8B是显示图8A中所示结果和染色体中对应基因座的表。如图8B中所用的术语“患病率(prevalence)”指携带如该特定研究中所示的SNP的MDD患者的总百分比。
图9A-9C是显示当利用包含含叶酸化合物的治疗方案治疗患者时，MDD患者中所示状况的存在或缺失对抑郁症程度的效果的表。通过社会功能问卷(SFQ)、视觉模拟量表(VAS)和认知和体格功能问卷(CPFQ)测定抑郁症的程度。图9A显示了在所有样品上的分析。图9B显示了在生物标志物亚组中的分析。图9C显示了在遗传亚组中的分析。
图10A-10C是显示当利用含叶酸化合物(治疗组)或没有含叶酸化合物(安慰剂组)治疗患者时，MDD患者中所示状况的存在或缺失对抑郁症程度的效果的表。通过Maier或HAMD的HAMD-7子量表测定抑郁症的程度。图10A显示了Maier SPCD的结果。图10B显示了Maier均值。图10C显示了HAMD-7SPCD。图10D显示了HAMD-7均值。图10E显示了Maier量表上生物标志物和遗传分析的概述。
发明详述
近期的评估表明，每年多于1900万年龄超过18岁的美国人经历抑郁症。尽管在过去十年里在抑郁症的治疗方面已经获得了显著进步，但是多达29％-46％服用抗抑郁剂的抑郁症患者仍然部分地或完全地对治疗具有抵抗性。患有治疗抵抗性抑郁症的那些患者几乎没有可选选项。由于不是每一种治疗方案对每一个个体都有效，所以强烈需要鉴定可以利于为患有抑郁症的受试者选择适当的治疗方案的标志物。
根据本文所述多个实施方案的方面，已经发现了至少21个单核苷酸多态性(SNPs)和4种外周生物标志物参数用于预测包含含叶酸化合物的治疗方案的有效性或功效。即，这些SNPs和血清/血浆生物标志物参数可以用于鉴定患有抑郁症的受试者，与没有含叶酸化合物的治疗相比，其可以受益于或应答包含含叶酸化合物的治疗方案。具体而言，这些SNPs和血清/血浆生物标志物参数可以用于鉴定患有治疗抵抗性抑郁症的受试者(例如，对至少一种选择性5羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)具有抵抗性的受试者)，与没有含叶酸化合物的治疗相比，其可以受益于或应答包含含叶酸化合物的治疗方案。可以在缺少抗抑郁药的情况下施用含叶酸化合物，或者含叶酸化合物可以提供为抗抑郁药的辅助剂。在一些实施方案中，与抗抑郁药组合施用的含叶酸化合物的辅助剂效果可以是累加的。在其他实施方案中，与抗抑郁药组合施用的含叶酸化合物的辅助剂效果可以是协同的。
特别地，可以预测向人受试者施用含叶酸化合物(例如，单独或组合疗法以增加抗抑郁剂的功效)用于治疗抑郁症的功效的SNPs包括通过如下rs号鉴定的至少一个SNP或SNPs的组合：在亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)中存在的rs1801133；在MTHFR中存在的rs2274976；在甲硫氨酸合酶(MTR)中存在的rs1805087；在甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)中存在的rs1801394；在钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)中存在的rs1006737；在DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)中存在的rs1883729；在GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)中存在的rs7163862；在还原性叶酸载体蛋白(RCF2)中存在的rs12659；在叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)(FOLH1)中存在的rs202676；在还原性叶酸载体蛋白(RCF1)中存在的rs2297291；在还原性叶酸载体蛋白1(RCF1)中存在的rs1051266；在GTP环水解酶1(GCH1)中存在的rs8007267；在磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)中存在的rs7639752；在多巴胺受体D2(DRD2)中存在的rs6275；在DRD2中存在的rs1079596；在DRD2中存在的rs11240594；在儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)中存在的rs4633；在COMT中存在的rs4680；在多巴胺活性运输蛋白(DAT或SLC6A3)中存在的rs250682；在亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)中存在的rs2277820；在亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)中存在的rs2236225；及其任何组合。
此外，可以预测向人受试者施用含叶酸化合物(例如，单独或组合疗法以增加抗抑郁剂的功效)用于治疗抑郁症的功效的外周生物标志物参数包括s-腺苷甲硫氨酸(SAM)与s-腺苷高半胱氨酸(SAH)之间的相对表达水平、4-羟基壬烯醛(4-HNE)的表达、高度敏感的c-反应蛋白(hsCRP)的表达及其任何组合。此外，也已经发现肥胖症预测包含含叶酸化合物(例如，作为单一疗法或与抗抑郁剂的组合疗法)的治疗方案的有效性。已经在患有严重的抑郁性障碍并已经对抗抑郁剂单一疗法显示抵抗性，例如患有治疗抵抗性抑郁症(TRD)，具体而言，对选择性5羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)具有抵抗性的抑郁症的人群上评估了这些遗传多态性、外周生物标志物和临床特征。
因此，本文所述的一些实施方案一般涉及为患有抑郁症的受试者选择治疗方案或鉴定适应或应答包含含叶酸化合物的治疗方案的患有抑郁症的受试者的测定、方法、系统或试剂盒。在一些实施方案中，治疗可以包含含叶酸化合物与抗抑郁药的组合。在一个实施方案中，测定、方法、系统或试剂盒涉及确定来自人受试者，例如诊断患有抑郁症或具有抑郁症(例如，但不限于严重的抑郁性障碍)风险的人受试者的测试样品中单核苷酸多态性(SNPs)和/或外周生物标志物参数中的至少一个的存在或缺失，以预测受试者对包含含叶酸化合物的治疗的应答。如果确定本文所述状况中的至少一种存在于来自人受试者的测试样品中，那么可以为所述人受试者选择并任选地施用包含含叶酸化合物的治疗方案。在一些实施方案中，治疗方案可以进一步包含待与含叶酸化合物分别或同时施用的抗抑郁药(例如SSRI)。
用于为患有抑郁症的人受试者选择治疗方案的测定
因此，本文提供的一般涉及这样的测定、方法、系统和试剂盒，其用于为患有抑郁症或具有抑郁症风险的受试者选择治疗方案；治疗患有抑郁症或具有抑郁症风险的受试者，和/或改善向患有抑郁症或具有抑郁症风险的受试者推荐和/或施用的治疗方案的有效性。本文提供的还涉及用于在所选携带本文所述生物标志物或状况中的至少一种(例如，至少两种或更多种)或任何组合的受试者(例如，人受试者)中治疗抑郁症的含叶酸组合物。
本文所述的一个方面提供了通过在来自受试者的测试样品中鉴定如本文所述的SNPs中的至少一个的基因型和/或至少一种外周生物标志物的表达为患有抑郁症的受试者选择治疗方案的测定，以确定人受试者对包含含叶酸化合物的治疗方案的应答性。所述测定包括：
(i)SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ IDNO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
(ii)SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27(通过rs2274976鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ IDNO.8各自独立地是MTHFR的基因组核酸序列的一部分；
(iii)SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.2与SEQ IDNO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；
(iv)SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27(通过rs1801394鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.3与SEQ IDNO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
(v)SEQ ID NO.11的位置27(通过rs1006737鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分；
(vi)SEQ ID NO.12的位置27(通过rs1883729鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分；
(vii)SEQ ID NO.13的位置27(通过rs7163862鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分；
(viii)SEQ ID NO.14的位置27(通过rs12659鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分；
(ix)SEQ ID NO.15的位置27(通过rs202676鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分；
(x)SEQ ID NO.16的位置27(通过rs2297291鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
(xi)SEQ ID NO.17的位置27(通过rs1051266鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
(xii)SEQ ID NO.18的位置27(通过rs8007267鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分；
(xiii)SEQ ID NO.19的位置27(通过rs7639752鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱cytidylytransferase胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分；
(xiv)SEQ ID NO.20的位置27(通过rs6275鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
(xv)SEQ ID NO.21的位置27(通过rs1079596鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
(xvi)SEQ ID NO.22的位置27(通过rs11240594鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
(xvii)SEQ ID NO.23的位置27(通过rs4633鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
(xviii)SEQ ID NO.24的位置27(通过rs4680鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
(xix)SEQ ID NO.25的位置27(通过rs250682鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分；
(xx)SEQ ID NO.26的位置27(通过rs2277820鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分；
(xxi)SEQ ID NO.27的位置27(通过rs2236225鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分；
(xxii)SAM和SAH的表达水平；
(xxiii)4-HNE的表达水平；
(xxiv)hsCRP的表达水平；及其任何组合；和
(b)任选地利用非人机器从至少两种生物标志物的确定参数检测选自以下状况(A)-(X)的至少一种状况(包括，例如至少两种状况、至少三种状况、至少四种状况或更多种状况)的存在：
(A)SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
(B)SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27(通过rs2274976鉴定)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
(C)SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
(D)SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27(通过rs1801394鉴定)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
(E)SEQ ID NO.11的位置27(通过rs1006737鉴定)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
(F)SEQ ID NO.12的位置27(通过rs1883729鉴定)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
(G)SEQ ID NO.13的位置27(通过rs7163862鉴定)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
(H)SEQ ID NO.14的位置27(通过rs12659鉴定)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
(I)SEQ ID NO.15的位置27(通过rs202676鉴定)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
(J)SEQ ID NO.16的位置27(通过rs2297291鉴定)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
(K)SEQ ID NO.17的位置27(通过rs1051266鉴定)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
(L)SEQ ID NO.18的位置27(通过rs8007267鉴定)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
(M)SEQ ID NO.19的位置27(通过rs7639752鉴定)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
(N)SEQ ID NO.20的位置27(通过rs6275鉴定)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
(O)SEQ ID NO.21的位置27(通过rs1079596鉴定)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
(P)SEQ ID NO.22的位置27(通过rs11240594鉴定)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
(Q)SEQ ID NO.23的位置27(通过rs4633鉴定)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
(R)SEQ ID NO.24的位置27(通过rs4680鉴定)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
(S)SEQ ID NO.25的位置27(通过rs250682鉴定)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
(T)SEQ ID NO.26的位置27(通过rs2277820鉴定)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
(U)SEQ ID NO.27的位置1958(通过rs2236225鉴定)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
(V)比预定参照比例低的SAM与SAH的表达水平比例；
(W)比预定参照值高的4-HNE的表达水平；
(X)如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升的hsCRP的表达；及其任何组合。
在本文所述的该方面和所有其他方面的一些实施方案中，本文所述的任何SNPs均可以包含一个或两个叶酸应答的等位基因。仅例如，SEQ IDNO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP可以包含一个胸腺嘧啶“T”等位基因，或两个胸腺嘧啶“T”等位基因。不希望受理论的束缚，确定在本文所述SNP基因座中携带两个叶酸应答等位基因的人受试者可以比在相同SNP基因座中具有一个叶酸应答等位基因的人受试者对包含含叶酸化合物的治疗方案显示更强的应答。
根据引物和探针的设计，SNP状况(A)-(U)也可以由与本文所述对应的叶酸应答等位基因互补的等位基因代表。例如，除了检测包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP的存在，本领域技术人员可以容易地为SEQ ID NO.7的互补序列设计引物和/或探针，用于探测在相同位置却包含至少一个“A”等位基因的SNP。因此，在本文所述的该方面和所有其他方面的一些实施方案中，可以通过检测如在上文并也在下文表42中显示的叶酸应答等位基因的互补等位基因的存在来表明选自状况(A)-(U)的至少一种状况(包括，例如至少两种状况、至少三种状况、至少四种状况或更多种状况)的存在。
基于来自步骤(b)的分析结果，如果检测到上文所述状况(A)-(X)中的至少一种，所述测定可以进一步包括为人受试者选择并任选地向所述人受试者施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。
可以在用于本文所述测定的测试样品中确定本文所述至少两种生物标志物(i)-(xxiv)的任何组合。本文所述至少两种生物标志物的示例性组合可以包含至少两个SNP基因座或更多个SNP基因座(例如，包括至少三个SNP基因座、至少四个SNP基因座、至少五个SNP基因座或更多个SNP基因座)的基因型；或至少一个SNP基因座或更多个SNP基因座(例如，包括至少两个SNP基因座或更多个SNP基因座)的基因型和至少一种外周生物标志物或更多种外周生物标志物(例如，4-HNE、SAM、SAH)的表达水平；或至少两种外周生物标志物(例如，4-HNE、SAM、SAH)的表达水平。根据本文所述至少两种生物标志物的所选组合，可以对测试样品进行一种或更多种分析，例如包括，但不限于基因分型测定、表达测定(例如，蛋白质和/或转录物水平)，或其任何组合。
因此，在一些实施方案中，所述测定可以包括对来自诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险的人受试者的测试样品进行至少一种基因分型测定，其适合于确定至少两个基因座的基因型，其中所述至少两个基因座是：(i)SEQID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)和(ii)SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)。在该实施方案中，包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ IDNO.1的位置677(或SEQ ID NO.7的位置27)上的至少一个SNP或包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756(或SEQ IDNO.9的位置27)上的至少一个SNP的检测，或两个上述SNPs的检测表明为人受试者选择并任选施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。
在一些实施方案中，可以对测试样品进行至少一种基因分型测定，其适合于确定至少三个基因座、至少四个基因座、至少五个基因座、至少六个基因座、至少七个基因座、至少八个基因座、至少九个基因座、至少十个基因座或更多个基因座的基因型。待检测的(interrogated)额外基因座可以选自生物标志物(i)-(xxi)的任何组合。
在一些实施方案中，基因分型测定可以包括利用本文所述SNPs中任何一个SNP侧翼的一组引物扩增测试样品的步骤。在一些实施方案中，扩增SNPs中的至少两个(例如，至少三个、至少四个、至少五个或更多个)的至少两组(例如，至少三组、至少四组、至少五组或更多组)引物可以用于多路扩增测定。
在一些实施方案中，可以对测试样品进行本文所述的至少三种、至少四种、至少五种或更多种生物标志物(i)-(xxiv)的参数确定。例如，在一些实施方案中，测定可以包括：(a)对受试者的测试样品进行一种或更多于一种的分析(例如，基因分型和/或表达分析)，以确定以下状况中至少一种的存在或缺失：
i.比预定参照比例低的s-腺苷甲硫氨酸(SAM)与s-腺苷高半胱氨酸(SAH)的表达比例；
ii.比预定参照值高的4-羟基壬烯醛(4-HNE)的表达；
iii.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO:1的位置677(或SEQ ID NO.7的位置27)上的单核苷酸多态性(SNP)，其中SEQ IDNO:1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
iv.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO:2的位置2756(或SEQ ID NO.9的位置27)上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ IDNO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和
v.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.3的位置66(或SEQ ID NO.10的位置27)上的SNP，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分。
在这些实施方案中，检测这些状况中至少一种的存在表明受试者被推荐包含含叶酸化合物的治疗方案。在一些实施方案中，如果不存在任何本文所述的状况，那么不向受试者推荐包含含叶酸化合物的治疗方案。
在本文所述该方面和所有其他方面的一些实施方案中，如在血浆样品中测定，当SAM与SAH的表达比例低于预定参照比例，例如低于3.0，或低于约2.8时，可以向受试者推荐并任选地施用包含含叶酸化合物的治疗方案。在一个实施方案中，SAM与SAH的表达比例低于2.71(如在血浆样品中测定)表明受试者被推荐并任选地施用包含含叶酸化合物的治疗方案。在一些实施方案中，如在血浆样品中测定，如果SAM与SAH的表达比例至少是或高于2.71，不向受试者推荐或施用包含含叶酸化合物的治疗方案。根据测试样品的来源，例如血液样品相对于口腔样品，血浆样品的预定参照比例可以不同于例如口腔样品的比例。
在本文所述任何方面的一些实施方案中，当4-HNE的表达高于预定参照值，例如高于约3mg/升，或高于约3.2mg/升时(如在血浆样品中测定)，可以向受试者推荐并任选地施用包含含叶酸化合物的治疗方案。在一个实施方案中，至少3.28mg/升或更高的4-HNE的表达(如在血浆样品中测定)表明受试者被推荐并任选地施用包含含叶酸化合物的治疗方案。在一些实施方案中，如在血浆样品中测定，如果4-HNE的表达低于3.28mg/升血浆或更低时，不向受试者推荐或施用包含含叶酸化合物的治疗方案。根据测试样品的来源，例如血液样品相对于口腔样品，血浆样品的预定参照值可以不同于例如口腔样品的值。
在本文所述该方面和所有其他方面的一些实施方案中，测定可以进一步包括确定所述人受试者是否肥胖。如果确定所述受试者肥胖，那么为人受试者选择并任选地施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。在人受试者中确定肥胖症的方法为本领域所知并且可以包括，但不限于体重指数(BMI)测定、腹部脂肪的测定(例如，通过腰围或腰臀比例)、体脂肪的测定、皮肤皱褶厚度、水下称重(密度测定法)、空气置换体积描记法、计算机化断层x线摄影法(CT)和磁共振成像(MRI)，和双能量X-射线吸收测定法(DEXA)，及其任何组合。
可以在临床上以不同的方式定义肥胖症。例如，可以通过至少约30kg/m2或更高的体重指数(BMI)值定义肥胖症。在另一实施方案中，可以通过过多的腹部脂肪(例如通过腰围和/或腰臀比例表示)定义肥胖症。例如，过多的腹部脂肪在临床上可以定义为在男人中>40英寸(>102cm)和在女人中>35英寸(>88cm)的腰围。或者，腹部肥胖症可以定义为男人高于0.95和女人高于0.80的腰臀比。在一些实施方案中，肥胖症可以定义为体脂肪百分比，例如肥胖症定义为在女人中至少约32％或更高，在男人中至少约25％或更高的体脂肪百分比。
在一个实施方案中，BMI的测定可以用于确定人受试者是否肥胖。在该实施方案中，所述测定可以进一步包括测定人受试者的体重指数(BMI)，以确定所述人受试者是否肥胖，并且如果在该受试者中测定到至少30kg/m2或更高的BMI值，那么为人受试者选择并任选地向人受试者施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。在一些实施方案中，如果人受试者具有低于30kg/m2的BMI值，那么可以不期望向人受试者推荐或施用包含含叶酸化合物的治疗方案。
在一些实施方案中，测定可以进一步包括确定包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因的SEQ ID NO.1的位置1298上的SNP的存在或缺失，其中包含至少一个胞嘧啶“C”的SEQ ID NO.1的位置1298上的SNP的存在表明受试者被推荐和/或施用包含含叶酸化合物的治疗方案。
在一些实施方案中，测定可以进一步包括确定高度敏感的c-反应蛋白(hsCRP)的表达，其中高于约2.3mg/升血浆的hsCRP表达(如在血浆样品中测定)表明受试者被推荐包含抗抑郁药和含叶酸化合物的治疗方案。在一些实施方案中，如在血浆样品中测定，如果hsCRP的表达低于2.3mg/升血浆，那么不向受试者推荐或施用包含含叶酸化合物的治疗方案。根据测试样品的来源，例如血液样品相对于口腔样品，血浆样品中hsCRP表达可以不同于例如口腔样品中的hsCRP表达。
在本文所述测定的一些实施方案中，可以分析测试样品，以确定本文提供的状况中的至少一种或至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种。例如，在一些实施方案中，可以分析测试样品，以确定受试者是否具有分别定位于MTHFR和MTR基因座的位置677和2756上的至少SNPs。在一些实施方案中，可以分析测试样品，以确定受试者是否肥胖(例如，所述受试者是否具有至少30kg/m2的至少BMI值)，并具有分别定位于MTR和MTRR基因座的位置2756和66上的SNPs。在其他实施方中，可以分析测试样品，以确定所述受试者是否肥胖(例如，所述受试者是否具有至少30kg/m2的至少BMI值)和定位在MTR基因座的位置2756上的SNP。在一些实施方案中，可以分析测试样品，以确定所述受试者是否具有低于预定参照比例的至少SAM/SAH比例和定位在MTR基因座的位置2756上的SNP。在一些实施方案中，可以分析测试样品，以确定所述受试者是否具有高于预定参照值的至少4-HNE表达和分别定位于MTR和MTRR基因座的位置2756和66上的SNPs。如先前讨论，可以同时或在不同的时间测定本文所述状况(A)-(X)中一种或更多种的任何组合。
在一些实施方案中，如果确定本文提供的状况中的至少一种或至少两种，包括至少三种或更多种存在于人受试者的测试样品中，那么为人受试者选择并任选地施用包含含叶酸化合物的治疗方案。
在一些实施方案中，如果人受试者满足本文所述状况(A)-(X)中的至少一种，包括至少两种、至少三种或更多种(和例如由至少30kg/m2或更高的BMI值定义的肥胖症)，那么可以用包含含叶酸化合物的治疗方案为受试者施用或开处方。
在一些实施方案中，治疗方案可以进一步包含待与含叶酸化合物(例如同时或分别)组合施用的抗抑郁药(例如SSRI)。
在一些实施方案中，含叶酸化合物可以包含L-甲基叶酸化合物。在一个实施方案中，含叶酸化合物可以包含6(S)-5-甲基四氢叶酸或其衍生物。
可以由第三方服务商进行和/或使用本文所述的测定、方法、系统和/或试剂盒。例如，第三方服务商可以提供并付费提供用于在人受试者的测试样品中确定至少一种状况(A)-(X)的存在或缺失的服务，例如以利于为患有抑郁症的人受试者选择治疗方案。因此，本文还提供了用于为人受试者选择治疗方案的方法。例如，所述方法包括(a)从诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险的人受试者获得测试样品；(b)对所述测试样品进行至少一种分析，以确定本文所述至少两种生物标志物(i)–(xxiv)(例如，但不限于，生物标志物(i)与(iii)的组合)的参数；(c)从所选生物标志物的参数确定至少一种状况(A)-(X)(例如，但不限于，状况(A)和(C)中的一种或两种)的存在；和(d)提供说明状况(A)-(X)中的至少一种是否在测试样品中检测到的结果输出。如果存在至少一种状况，那么所述方法可以进一步包括为人受试者选择并任选地施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。
在一些实施方案中，所述方法的步骤(b)可以进一步包括任选地将测试样品包装并运输到测试工厂，例如第三方CLIA-检验服务商。
在一些实施方案中，由非人机器进行方法的步骤(d)。
表明包含含叶酸化合物的治疗方案的叶酸应答生物标志物(i)-(xxiv)和相关状况(A)-(X)
下文表41A-41B表明叶酸应答生物标志物(i)-(xxiv)和相关状况(A)-(X)，其在诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险的人受试者的测试样品中的至少一种的存在表明为人受试者选择并任选地施用包含含叶酸化合物的治疗方案。
下一页显示了表41A：用于本文所述测定、方法、系统和试剂盒中的叶酸应答生物标志物(i)-(xxi)和对应的叶酸应答状况(A)-(U)。示于表41A中的人来源的序列(包括其互补序列)可以为设计用于本文所述SNP生物标志物的检测(interrogation)的引物和探针提供基础。
表41B：用于本文所述测定、方法、系统和试剂盒中的叶酸应答生物标志物(xxii)-(xxiv)和对应的叶酸应答状况(V)-(X)。
表42：本文所述测定、方法、系统和试剂盒中所用的多种叶酸应答生物标志物(i)-(xxv)的组合。对于叶酸应答生物标志物(i)-(xxiv)的附加信息参见表41A-41B。
本文所述多个方面的实施方案涉及在人受试者的测试样品中确定生物标志物(i)-(xxiv)中至少两种的适当参数(例如，基因型或表达水平)。在一些实施方案中，还可以测定肥胖症指标(例如，BMI)的物理生物标志物(xxv)，如表42中所示，其中肥胖症(例如，由至少约30kg/m2或更高的BMI值定义)表明向人受试者推荐和/或施用包含含叶酸化合物的治疗方案。如表42中所示，可以检测叶酸应答生物标志物(选自生物标志物(i)-(xxiv))的任何一种，其与如表中“x”符号所示的至少一种其他叶酸应答生物标志物组合，包括，例如，至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种、至少十种、至少十一种、至少十二种、至少十三种、至少十四种、至少十五种、至少十六种、至少十七种、至少十八种、至少十九种、至少二十种、至少二十一种、至少二十二种、至少二十三种、至少二十四种其他叶酸应答生物标志物。仅例如，考虑到表42的第1列，可以利用其他叶酸应答生物标志物(ii)-(xxv)的一种或任何组合检测叶酸应答生物标志物(i)(对应于SEQ ID NO.7的位置27或SEQ ID NO.1的位置677上的SNP)。例如，可以选择叶酸应答生物标志物(i)和(iii)用于本文所述测定、方法、系统和试剂盒中的检测。在另一实施方案中，可以选择三种叶酸应答生物标志物(i)、(iii)和(xvii)的组合用于本文所述测定、方法、系统和试剂盒中的检测。在另一实施方案中，可以选择三种叶酸应答生物标志物(i)、(iii)和(xxv)的组合用于本文所述测定、方法、系统和试剂盒中的检测。
亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是在人中由MTHFR基因编码的酶。SEQ ID NO:1对应于从NCBI数据库(NCBI参照序列：NM_005957.4)获得的人野生型或正常MTHFR基因的基因组核酸序列的一部分，其中SEQ ID NO:1的位置677和1298上的核苷酸分别是正常的(例如，野生型)“C”等位基因和“A”等位基因。亚甲基四氢叶酸还原酶催化5,10-亚甲基四氢叶酸转化成5-甲基四氢叶酸，其为高半胱氨酸再甲基化成甲硫氨酸的协同底物。先前已经显示该基因中的遗传变异影响闭塞性血管病、神经管缺陷、结肠癌、急性白血病、阿尔茨海默氏症或血管性痴呆的易感性，并且该基因的突变与亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏相关。
SEQ ID NO:1的位置677上MTHFR核苷酸从“C”等位基因突变成“T”等位基因(C677T)导致对应的氨基酸序列(SEQ ID NO:4)的位置222上的氨基酸残基从丙氨酸变成缬氨酸。此类氨基酸取代编码具有降低活性的热不稳定性酶。具有该酶的热不稳定性形式的人在其血液中一般具有增加水平的高半胱氨酸。因此，在一些实施方案中，在患者受试者的血液样品中检测高半胱氨酸水平的增加可以表明MTHFR基因(或SEQ ID NO:1)的位置677上的SNP(例如，C677T)。在一些实施方案中，例如通过质谱法检测对应的氨基酸序列(SEQ ID NO:4)的位置222上的缬氨酸(例如，A222V)可以表明MTHFR基因(或SEQ ID NO:1)的位置677上的SNP。
在MTHFR的核苷酸1298上，一般存在两种可能性：“A”或“C”。MTHFR1298A(在氨基酸残基429上产生Glu)是最常见的，而1298C(在氨基酸残基429上产生Ala取代)不太常见。在一些实施方案中，检测对应的氨基酸序列(SEQ ID NO:4)的位置429上的丙氨酸(E429A)可以表明MTHFR基因(或SEQ ID NO:1)的位置1298上的SNP。不希望受理论束缚，人重组MTHFR上的前期研究已经报道，由1298C编码的蛋白质在活性、热稳定性、FAD释放或5-甲基-THF的保护效果方面不能与1298A区分开。(参见例如，Yamada K.等(2001).Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(26):14853–8)。相信C突变(例如，A1298C)看起来不影响MTHFR蛋白质或产生热不稳定性的MTHFR，或影响高半胱氨酸水平。
用于检测MTHFR基因的SNPs，例如C677T、A1298C或G1793A的方法为本领域所熟知，例如包括用于美国专利号US6,833,243中的方法和引物，其通过引用并入本文。
甲硫氨酸合酶(MTR)。甲硫氨酸合酶也称为MS、MeSe、MetH，是在人中由MTR基因编码的酶(5-甲基四氢叶酸-高半胱氨酸甲基转移酶)。SEQ ID NO:2对应于从NCBI数据库(NCBI参照序列：NM_000254.2)获得的人野生型或正常MTR基因的基因组核酸序列的一部分，其中SEQID NO:2的位置2756上的核苷酸是正常的(例如，野生型)“A”等位基因。该酶负责甲硫氨酸从高半胱氨酸的再生。甲硫氨酸合酶形成了S-腺苷甲硫氨酸(SAM)生物合成和再生循环的一部分。MTR基因中的多态性，SEQ IDNO:2的位置2756上A-G的转换(例如，A2756G)引起对应的氨基酸序列(SEQ ID NO:5)的密码子919处的天冬氨酸取代成甘氨酸(D919G)。因此，在一些实施方案中，例如通过质谱法检测对应的氨基酸序列(SEQ IDNO:5)的位置919上的甘氨酸(例如，D919G)可以表明MTR基因(或SEQID NO:2)的位置2756上的SNP。
甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)。甲硫氨酸合酶还原酶，也称为MSR，是在人中由MTRR基因编码的酶。SEQ ID NO:3对应于从NCBI数据库(NCBI参照序列：NM_002454.2)获得的人野生型或正常MTRR基因的基因组核酸序列的一部分，其中SEQ ID NO:3的位置66上的核苷酸是正常的(例如，野生型)“A”等位基因。甲硫氨酸是蛋白质合成和一碳代谢所需的必需氨基酸。它的合成由酶甲硫氨酸合酶催化。由于其cob(I)alamin辅因子的氧化，甲硫氨酸合酶最终变得失活。甲硫氨酸合酶还原酶通过还原性甲基化再生功能性甲硫氨酸合酶，并且其为电子转移酶的铁氧还蛋白-NADP(+)还原酶(FNR)家族的成员。MTRR多态性，SEQ ID NO:3的位置66上腺嘌呤-鸟嘌呤的突变(例如，A66G)将对应的氨基酸序列(SEQ IDNO:6)的位置22上的异亮氨酸转变成甲硫氨酸氨基酸(I22M)。因此，在一些实施方案中，例如通过质谱检测对应的氨基酸序列(SEQ ID NO:6)的位置22上的甲硫氨酸(例如，I22M)可以表明MTRR基因(或SEQ ID NO:3)的位置66上的SNP(例如，A66G)。
儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)。儿茶酚-O-甲基转移酶是在例如前额皮质中负责多巴胺和去甲肾上腺素降解的酶。Met/Met是比Val/Val受试者更快的代谢者，其中与认知功能障碍和疾病病理学相关。在一些实施方案中，低甲基化(hypometholated)状态已经导致COMT的过表达和更大的执行功能障碍。COMT多态性(通过rs4680:SEQ ID NO.24鉴定)：SEQID NO.24的位置27上腺嘌呤-鸟嘌呤突变将氨基酸序列对应位置上的缬氨酸(Val)转变成甲硫氨酸(Met)氨基酸(Val158Met)。因此，在一些实施方案中，例如通过质谱检测对应的氨基酸序列(SEQ ID NO.28)的位置158上的甲硫氨酸(例如，V22M)可以表明SEQ ID NO.24的位置27上的SNP。
还原性叶酸载体1&2(RCF1和RCF2)。还原性叶酸载体1和2(SLC19A1)是将5-MTHF转运通过多种膜，包括脉络丛和血脑屏障的受体。
多巴胺受体D2(DRD2)。Taq1B和H313H是影响多巴胺传送、受体密度和抗精神病应答的多巴胺受体多态性。
DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)。DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β是编码DNA甲基转移酶的基因，相信其在从头甲基化中起功能，而不是在维持甲基化中起功能。
磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)。磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)是帮助磷脂酰胆碱转化成胆碱的酶。
GTP环水解酶I(GCH1)。GTP环水解酶I是叶酸和生物蝶呤生物合成途径的一部分。其负责鸟苷三磷酸(GTP)水解形成7,8-二氢新蝶呤3'-三磷酸盐。GTPCH由基因GCH1编码并且是四氢生物蝶呤(THB,BH4)生物合成的限速酶。GCH1是单胺合成和NO产生的必要辅因子。
叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)(FOLH1)。FOLH1也称为谷氨酸羧肽酶II，其为在人中由FOLH1(叶酸水解酶1)基因编码的酶。GCPII是II型膜糖蛋白。其催化N-乙酰天冬氨酰基谷氨酸盐(NAAG)水解成谷氨酸和N-乙酰天冬氨酸(NAA)。
多巴胺活性转运蛋白(DAT)。多巴胺转运蛋白(也称为多巴胺活性转运蛋白、DAT、SLC6A3)是跨膜蛋白质，其将神经递质多巴胺泵出突触回到胞质溶胶中，其他转运蛋白从所述胞质溶胶中将DA和NE隔离到小泡中用于稍后的储存和释放。
GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)。GTP环水解酶1反馈调节蛋白是在人中由GCHFR基因编码的酶。GTP环水解酶1反馈调节蛋白结合并介导帮助产生从头BH4产生的GTP环水解酶1的四氢生物蝶呤抑制。
钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)。基因CACNA1C编码电压依赖的钙通道的α1亚基。膜极化后，钙通道介导钙离子输入到细胞中。
亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)。亚胺甲基转移酶环化脱氨酶是催化亚胺甲基谷氨酸和四氢叶酸转化成亚胺甲基四氢叶酸和谷氨酸的酶。
亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)。亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1是三等位基因，其编码拥有三种不同酶(亚甲基四氢叶酸脱氢酶、次甲基四氢叶酸环水解酶和甲酸四氢叶酸连接酶)活性的蛋白质。这些活性中的每一种催化四氢叶酸的一碳衍生物的互变中三个连续反应之一，所述四氢叶酸的一碳衍生物是甲硫氨酸、胸苷酸和从头嘌呤合成的底物。MTHFD1基因的核苷酸1958处(或SEQ ID27的位置27上)的常见单核苷酸多态性(SNP)引起“G”-“A”的转变，其导致在酶的合成酶结构域中氨基酸位置653上精氨酸至谷氨酸的取代(参见例如Hol等,(1998)“Molecular genetic analysis of the gene encoding thetrifunctional enzyme MTHFD(methylenetetrahydrofolate-dehydrogenase,methenyltetrahydrofolate-cyclohydrolase,formyltetrahydrofolatesynthetase)in patients with neural tube defects.”Clin Genet 53:119-25)。
S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和S-腺苷高半胱氨酸(SAH)。S-腺苷甲硫氨酸，通常称为SAM或SAM-e或AdoMet是发现于所有活细胞中的天然化合物。其是生物化学反应中最常用的酶底物之一，仅次于通用的能量储存和转移分子三磷酸腺苷(ATP)。
S-腺苷甲硫氨酸是参与甲基转移的常见协同底物。其由三磷酸腺苷(ATP)和甲硫氨酸通过甲硫氨酸腺苷转移酶形成。甲基转移、转硫作用(Transsulfuration)和氨基丙基化(Aminopropylation)是使用SAM的代谢途径。SAH通过S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)的去甲基化形成。关于SAM和SAH的其他细节，包括用于确定SAM、SAH和/或其比例的免疫测定描述于美国专利申请号US2009/0263879中，其通过引用并入本文。
4-羟基壬烯醛(4-HNE)。4-羟基壬烯醛或4-羟基-2-壬烯醛或4-HNE或HNE，(C9H16O2)是在细胞中由脂质过氧化物作用产生的α,β-单不饱和羟基烯醛。其发现贯穿于动物组织，并且由于脂质过氧化链式反应的增加，由于应激事件的增加在氧化应激过程中以比较高的量存在。已经相信4-HNE在细胞信号转导中、在从细胞周期事件到细胞粘附的多种途径中起关键作用。还认为4-HNE是许多疾病，如慢性炎症、神经变性疾病、成人呼吸窘迫综合征、动脉粥样硬化生成、糖尿病和不同类型的癌的可能病因。
已知与4HNE通过1,4-加成反应的蛋白质残基是Cys、His和Lys。因此，在一些实施方案中，可以通过测定4-HNE加成物，例如4-HNE-His的表达水平确定4-HNE的表达水平。用于测定4-HNE加成物的商品化ELISA试剂盒，例如OxiSelectTMHNE-His加成物ELISA试剂盒是例如可以从CellBioLabs通过商业途径获得的。
测试样品及其收集和制备
收集测试样品用于在本文所述测定和/或方法中进行至少一种分析为本领域技术人员所熟知。在一些实施方案中，在本文所述测定和/或方法中进行分析的测试样品来自受试者的生物样品。如本文所用的术语“生物样品”表示从生物有机体获取或分离的样品，例如细胞裂解物，来自受试者的组织样品或来自受试者的流体样品的匀浆。术语“生物样品”还包括未处理的或预处理的(或预加工的)生物样品。在一些实施方案中，生物样品可以是生物流体，包括但不限于，血液(包括全血、血浆、脐带血和血清)、泌乳产品(例如，乳)、羊水、痰、唾液、尿、精液、脑脊液、支气管抽吸物、汗、粘液、液化粪便、滑膜液、淋巴液、眼泪、气管抽吸物及其级分。在其他实施方案中，生物样品可以包括细胞裂解物及其级分。例如，可以收集细胞(如红细胞、血小板、白细胞和在本文所述生物流体中循环的任何细胞)并裂解以获得细胞裂解物。在一些实施方案中，测试样品或生物样品是血液样品。在一些实施方案中，测试样品或生物样品是血浆样品。在一些实施方案中，测试样品或生物样品是唾液样品。在一些实施方案中，测试样品或生物样品是口腔样品。在一些实施方案中，测试样品或生物样品是尿样品。
“生物样品”可以含有来自受试者的细胞，但该术语还可以指非细胞生物材料，如血液、唾液或尿的非细胞级分，其可以用于测定血浆/血清生物标志物表达水平或确定SNPs。在一些实施方案中，样品来自切除术、活组织检查或中心穿刺活组织检查。此外，可以使用细针抽吸物样品。样品可以是石蜡包埋的或冰冻的组织。
可以通过从受试者中取出细胞的样品来获得样品，也可以通过使用先前分离的细胞(例如由另一人分离的)来完成。此外，生物样品可以是新鲜收集的或先前收集的样品。
在一些实施方案中，测试样品或生物样品可以是冰冻的生物样品，例如冰冻组织或流体样品，如尿、血液、血清或血浆。可以在使用本文所述方法、测定和系统之前融化冰冻样品。融化后，可以在经过本文所述方法、测定和系统之前将冰冻样品离心。
在一些实施方案中，测试样品或生物样品可以是聚合酶链式反应(PCR)后扩增的核酸产物。核酸产物可以包括DNA、RNA和mRNA并且可以使用本领域所熟知的许多方法中的任何一种从特定生物样品中分离，所选的特定分离方法适合于特定的生物样品。上文所述分离和分析核酸变体的方法为本领域技术人员所熟知并可以见于Molecular Cloning:ALaboratory Manual,第3版,Sambrook和Russel,Cold Spring HarborLaboratory Press,2001。
在一些实施方案中，可以利用化学和/或生物试剂处理测试样品或生物样品。可以利用化学和/或生物试剂在处理过程中保护和/或维持样品，包括其中的生物分子(例如，核酸和蛋白质)的稳定性。一种示例性试剂是蛋白酶抑制剂，其一般用于在处理过程中保护和/或维持蛋白质的稳定性。此外或备选地，可以利用化学和/或生物试剂从样品中释放核酸或蛋白质。
技术人员非常熟悉适合于预处理测试样品或生物样品，例如血液的方法和过程，其为确定如本文所述的SNPs或血清/血浆生物标志物的表达水平所需。
在一些实施方案中，测试样品或生物样品是血液样品，例如全血、血浆和血清。在一些实施方案中，测试样品或生物样品是全血样品。在一些实施方案中，测试样品或生物样品是血清样品。在一些实施方案中，测试样品或生物样品是血浆样品。在一些实施方案中，可以允许血液样品在进行分析，例如SNP分析之前在室温下干燥约1小时至过夜，或在冰箱(低湿度)中高达几个月。对于在未处理全血和血清中通过实时PCR进行SNP基因分型的方法，参见例如Ulvik A.和Ueland P.M.(2001)ClinicalChemistry47:2050。
为了收集血液样品，仅例如，患者的血液可以由训练有素的医务人员直接抽到抗凝固剂，如柠檬酸盐、EDTA PGE和胆茶碱中。可以通过在3500g下冷却离心2分钟将全血分成血浆部分、细胞和血小板部分。离心后，上清液是血浆，沉淀是RBC。因为血小板具有粘着玻璃的倾向，优选硅化处理收集管。分离红细胞(RBCs)的另一方法描述于Best,CA等,2003,J.Lipid Research,44:612-620中。
或者，可以从全血中收集血清。例如，可以从约15mL全血中抽约6mL血清。血液可以收集在硬塑料管或玻璃管中；血液在软塑料管中不会凝结。允许全血在室温下保持静止30分钟至2个小时，直至已经形成凝块。然后，可以使用玻璃棒或木制敷药棒从容器边上小心地分离凝块并将剩余样品在4℃过夜。之后，可以将样品离心，并将血清转移到干净的管中。可以通过在4℃下1000g离心10分钟来使血清澄清。血清可以在分析前储存在–80℃。在该实施方案中，类胡萝卜素长期内可能不稳定。使用收集管获得血清的详细描述可见于美国专利号3,837,376中并且通过引用而并入。还可以从BD Diagnostic Systems、Greiner Bio-One和KendallCompany购买血液收集管。
全血首先可以分成富含血小板的血浆和细胞(白细胞和红细胞)。可以从在200g下20分钟的柠檬酸化全血中分离富含血小板的血浆(PRP)。然后将富含血小板的血浆转移到新鲜的聚乙烯管中。然后在800g下离心该PRP，以沉淀血小板并且可以保存上清液(贫血小板血浆[PPP])用于在稍后的阶段例如通过ELISA进行分析。然后将血小板轻轻地重悬浮在缓冲液，如含有1U/ml PGE2的Tyrodes缓冲液中并再次通过离心进行沉淀。然后以这种方式在利用Triton X通过离心去除血小板的膜级分并裂解血小板的沉淀物之前重复洗涤两次，用于血小板来源的PF4分析。可以使用50mM Tris HCL、100-120mM NaCl、5mM EDTA、1％Igepal和蛋白酶抑制剂片剂(完全TM混合物,Boehringer Manheim,Indianopolis,IN)裂解血小板。
在一个实施方案中，从全血中分离血小板并可以从其中确定SNPs或hsCRP转录物。当如本文所述离心全血以从血浆中分离红细胞时，在离心结束时形成血小板，血浆位于其上。通过其各种密度，离心分离出血液成分(RBC、WBC和血小板)。RBCs密度较高并会首先向收集/离心管的底部移动，随后是较小的白细胞，最后是血小板。血浆级分是密度最小的并且发现于沉淀的顶部。含有大部分血小板的“血沉棕黄层”将被夹在血浆之间和RBCs之上。全血的离心(利用抗-凝固剂、PEG和胆茶碱)可以产生仅位于浮体之上的富含分离的血小板的“血沉棕黄层”。血沉棕黄层含有浓缩的血小板和白细胞。
在另一实施方案中，可以根据美国专利号4,656,035中描述的方法，使用凝集素在全血中凝集血小板来从血液中分离血小板。或者，可以使用美国专利号7,223,346中描述的方法和装置，其涉及血小板收集设备，包含具有腔的离心旋转分离器容器，所述腔具有纵向的内表面，以在离心后收集富含血小板的“血沉棕黄层”。作为另一备选，可以使用如WO/2001/066172中描述的方法和装置。这些参考中的每一参考通过引用并入本文。
在另一实施方案中，可以通过A.L.Copley和R.B.Houlihan,Blood,1947,2:170-181中描述的两种方法分离血小板，其通过引用并入本文。两种方法均基于可以通过重复分级离心获得血小板层的原则。
在一些实施方案中，装置和相关方法用于获得样品，例如美国专利号4,120,448、5,879,280和7,241,281中描述的机器，其通过引用并入本文。
用于收集不同类型的测试样品的方法为本领域所知并可以用于制备测试样品用于本文所述的测定和方法。
SNPs、多态性和等位基因
所有生物体的基因组在其连续进化的过程中经历自发突变，产生祖先遗传序列的变体形式(Gusella,Ann.Rev.Biochem.55,831-854(1986))。遗传序列的多种形式共存产生了遗传多态性，包括SNPs。
人基因组中所有多态性的大概90％是SNPs。SNPs是DNA中的单个碱基位置，群体在该位置上存在不同的等位基因或备选核苷酸。SNP位置(本文中互换称为SNP、SNP位点、SNP等位基因或SNP基因座)之前和之后一般是等位基因的高度保守序列(例如，在低于群体的1/100或1/1000成员中变化的序列)。个体对每一SNP位置上的等位基因而言可以是纯合的或杂合的。在一些情况下，SNP可以称为“cSNP”，以表示含有SNP的核苷酸序列是氨基酸编码序列。
SNP可以起源于多态性位点上一种核苷酸对另一种核苷酸的取代。取代可以是转换或颠换。转换是一种嘌呤核苷酸被另一种嘌呤核苷酸，或一种嘧啶被另一种嘧啶替换。颠换是嘌呤被嘧啶替换，或反之亦然。SNP也可以是单个碱基插入或缺失变体，其称为“in/del”(Weber等,"Humandiallelic insertion/deletion polymorphisms",Am J Hum Genet October2002；71(4):854-62)。
同义密码子改变或沉默突变/SNP(术语“SNP”和“突变”在本文中互换使用)是由于遗传密码的简并性不导致氨基酸改变的一种。将编码一种氨基酸的密码子改变成编码不同氨基酸的密码子的取代(即，非同义密码子改变)称为错义突变。无义突变产生一种类型的非同义密码子改变，其中形成终止密码子，由此导致多肽链的提前终止和截短的蛋白质。读通(read-through)突变是另一种类型的非同义密码子改变，其引起终止密码子的破坏，由此产生延伸的多肽产物。尽管SNPs可以是二、三或四等位基因的，但是绝大多数的SNPs是二等位基因的并且因此经常被称为“二等位基因标志物”或“双等位基因标志物”。
人SNPs的主要数据库作为dbSNP维护在NCBI，并且其含有独特的人SNPs的数据作为基于NCBI人基因组build37.3的Build History135:human_9606，由1.78x108个提交的SNP(通过“ss”号鉴定)和5.2x107个参照SNP(通过“rs”号鉴定)组成。rs号是唯一的，不改变和允许任何遗传样品中特定鉴定的SNP的分析。在该说明书中，本文所述的SNPs也可以通过“rs”号鉴定。例如，SEQ ID NO.1的位置677上的SNP可以通过rs1801133鉴定；SEQ ID NO.1的位置1298上的SNP可以通过rs1801131鉴定；SEQ ID NO.2的位置2756上的SNP可以通过rs1805087鉴定；SEQID NO.2的位置66上的SNP可以通过rs1801394鉴定。已知每一SNP的“rs”号，本领域技术人员将能够确定各染色体内具体SNP的位置。
尽管认为SNP具有三个或四个等位基因，但几乎所有的SNPs仅具有两个等位基因。本文鉴定的SNPs的分析一般依赖于与各SNP结合列出的两个等位基因。例如，本文所述MTHFR基因座上的SNPs各自表示具有两个等位基因，SEQ ID NO.1的位置677上的“C”或“T”，和SEQ ID NO.1的位置1298上的“A”或“C”，其中SEQ ID NO.1是MTHFR的基因组核酸序列的一部分。SEQ ID NO.1的位置677上至少一个等位基因“T”和/或SEQ ID NO.1的位置1298上至少一个等位基因“C”的存在表明，患有抑郁症的受试者被推荐包含含叶酸化合物的治疗方案。本文所述MTR基因座上的SNP表明具有两个等位基因，“A”或“G”。SEQ ID NO.2的位置2756上至少一个等位基因“G”的存在表明受试者被推荐包含含叶酸化合物的治疗方案，其中SEQ ID NO:2是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分。本文所述MTRR基因座上的SNP表明具有两个等位基因，“A”或“G”。SEQ ID NO.3的位置66上至少一个等位基因“G”的存在表明受试者被推荐包含含叶酸化合物的治疗方案，其中SEQ ID NO:3是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分。
本领域中的技术人员将容易地认识到，核酸分子可以是双链分子，并且对一条链上特定位点的参考也指互补链上的对应位点。在定义SNP位置、SNP等位基因或核苷酸序列中，对核酸分子一条链上特定位点上的腺嘌呤“A”、胸腺嘧啶“T”(尿嘧啶“U”)、胞嘧啶“C”或鸟嘌呤“G”的参考也(分别)定义了核酸分子互补链上特定位点上的胸腺嘧啶“T”(尿嘧啶“U”)、腺嘌呤“A”、鸟嘌呤“G”或胞嘧啶“C”。因此，可以参考任一条链，来指特定SNP位置、SNP等位基因或核苷酸序列。可以设计探针和引物，以与任一条链杂交并且本文公开的SNP基因分型方法一般可以靶向任一条链。
因此，权利要求旨在也涵盖对相反链的分析。对于相反链的分析，MTHFR基因座上的SNPs是SEQ ID NO.1的互补序列的位置677上的等位基因“A”或位置1298上的等位基因“G”，其中SEQ ID NO.1是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；而MTR基因座上的SNP是SEQ ID NO.2的互补序列的位置2756上的等位基因“C”，其中SEQ ID NO.2是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；并且MTRR基因座上的SNP是SEQ ID NO.3的互补序列的位置66上的等位基因“C”，其中SEQ ID NO.3是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分。
SNPs的鉴定方法可以是正向类型(包括等位基因)或反向类型(排除等位基因)。正向类型的方法确定多态性位点中含有的核苷酸的身份，而反向类型的方法确定多态性位点中不存在的核苷酸的身份。因此，野生型位点可以被鉴定为野生型或非突变体。例如，在野生型等位基因含有胸腺嘧啶并且突变体等位基因含有胞嘧啶的二等位基因多态性位点上，可以将位点正向确定为胸腺嘧啶或胞嘧啶或反向确定为不是胸腺嘧啶(并因此是胞嘧啶)或不是胞嘧啶(并因此是胸腺嘧啶)。
用于检测本文公开的SNPs的方法
根据本文所述的一个方面，包括用于确定受试者对多态性是纯合的、对多态性是杂合的、还是完全缺少多态性(即纯合的野生型)的方法。仅作为示例性实施方案，提供了检测SEQ ID NO:1的位置677上C>T变异的方法、用于确定SNP基因座上对C和T等位基因杂合的或对C等位基因或T等位基因纯合的等位基因的方法。基本上可以使用检测本文所述的SNPs的任何等位基因的任何方法，如限制性内切核酸酶消化、等位基因特异的探针杂交、等位基因特异的引物延伸、等位基因特异的扩增、测序、5’核酸酶消化、分子信标测定、寡核苷酸连接测定、大小分析和单链构象多态性。
在一个实施方案中，可以使用用于鉴定本文所述人的SNPs基因型的等位基因区分方法。该方法可以涉及使用不同的寡核苷酸探针，例如一条探针与具有主要等位基因的序列互补并且另一条探针与具有次要等位基因的序列互补。等位基因区分方法还涉及使用至少一个，优选一对扩增引物用于扩增受试者的MTHFR、MTR或MTRR基因座的参照区。参照区包括人MTHFR、MTR或MTRR基因座的至少一部分。
对于全长基因和完整的蛋白质编码序列，SNP侧翼序列可以是例如，SNP任一侧的高达约10Kb、9Kb、8Kb、7Kb、6Kb、5Kb、4Kb、3Kb、2Kb、1Kb。此外，在这种情况下，分离的核酸分子包含外显子序列(包括蛋白质编码和/或非编码外显子序列)，但也可以包括内含子序列。因此，任何蛋白质编码序列可以是邻接的或被内含子分隔开的。重要的一点是，核酸是从远端且不重要的侧翼序列分离出来的并且长度适当，以便其可以进行本文所述的具体操作或使用，如重组蛋白质表达、制备探针和引物用于测定SNP位置。
探针优选为具有约20-约40个核苷酸残基，优选约20-约30个核苷酸残基长度，并更优选具有约25个核苷酸残基长度的DNA寡核苷酸。在一个实施方案中，例如通过将荧光探针附着到其一个末端或两个末端上而致使探针不能够通过PCR-催化的酶，如Taq聚合酶进行延伸。尽管可以在本文所述的试剂盒和方法中使用非标记的寡核苷酸探针，但是探针优选被可检测地标记。示例性标记包括放射性核素、吸光化学部分(例如，染料)、荧光部分等。优选地，标记是荧光部分，如6-羧基荧光素(FAM)、6-羧基-4,7,2',7'-四氯荧光素(TET)、罗丹明、JOE(2,7-二甲氧基-4,5-二氯-6-羧基荧光素)、HEX(六氯-6-羧基荧光素)或VIC。
在一些实施方案中，探针可以包含荧光标记和荧光猝灭部分，如6-羧基-N,N,N',N'-四甲基罗丹明(TAMRA)或4-(4'-二甲基氨基苯偶氮基)苯甲酸(DABCYL)。当荧光标记和荧光猝灭部分附着到相同的寡核苷酸上并被不多于约40个核苷酸残基并优选被不多于约30个核苷酸残基分开时，荧光标记的荧光强度减弱。当荧光标记和荧光猝灭部分中的一个或两个与寡核苷酸分开时，荧光标记的强度将不再减弱。优选地，用于本文所述的测定、方法、系统和试剂盒中的探针可以具有附着在探针的一个末端或其附近(即在其约10个核苷酸残基内)的荧光标记和附着在另一个末端或其附近的荧光猝灭部分。PCR催化酶降解探针从探针上释放了荧光标记和荧光猝灭部分中的至少一个，由此中断荧光猝灭并增加荧光标记的可检测强度。因此，探针的切割(如上所讨论，其与探针与靶标部分的完整互补性相关)可以被检测为测定混合物的荧光的增加。
如果使用可检测的不同标记，可以使用多于一种标记的探针。例如，测定混合物可以含有第一条探针，其与MTHFR、MTR或MTRR基因的多态性的靶标部分完全互补并且第一个标记附着其上，和第二条探针，其与野生型或主要等位基因的靶标部分完全互补。在一些实施方案中，仅例如，测定混合物可以含有第一条探针，其与MTHFR基因的多态性的靶标部分完全互补并且第一个标记附着其上，和第二条探针，其与另一基因，例如MTR或MTRR的靶标部分完全互补。当使用两条探针时，探针彼此可检测到不同，例如具有可检测的不同大小、吸光度、激发光谱或发射光谱、放射性发射性质等。例如，第一条探针可以与多态性的靶标部分完全互补并且具有附着到其相反末端或附近的FAM和TAMRA。第一条探针可以与第二条探针一起用于本文所述的方法、测定、系统和试剂盒中，所述第二条探针与野生型等位基因的靶标部分完全互补并具有附着到其相反末端或附近的TET和TAMRA。可以在一个波长(例如518纳米)处检测FAM的荧光增强(即在Taq聚合酶降解第一条探针后通过停止荧光猝灭实现)，并且可以在不同的波长(例如582纳米)处检测TET的荧光增强(即在Taq聚合酶降解第二条探针后通过停止荧光猝灭实现)。
检测基因中的突变或多态性的任何手段均可以用于检测本文所述SNP生物标志物的存在或缺失，包括但不限于单链构象多态性(SSCP)分析(Orita等(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA86:2766-2770)、异源双链分析(Prior等(1995)Hum.Mutat.5:263-268)、寡核苷酸连接(Nickerson等(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA87:8923-8927)和杂交测定(Conner等(1983)Proc.Natl.Acad.Sci.USA80:278-282)。基于传统的Taq聚合酶PCR的策略，如PCR-RFLP、等位基因特异的扩增(ASA)(Ruano和Kidd(1989)Nucleic Acids Res.17:8392),单分子稀释(SMD)(Ruano等(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA87:6296-6300)和偶联的扩增和测序(CAS)(Ruano和Kidd(1991)Nucleic Acids Res.19:6877-6882)是确定单倍型容易进行且高度灵敏的方法(Michalatos-Beloin等(1996)Nucleic Acids Res.24:4841-4843；Barnes(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:5695-5699；Ruano和Kidd(1991)Nucleic Acids Res.19:6877-6882)。
限制性片段长度多态性分析
在一些实施方案中，可以利用限制性内切核酸酶使用“限制性片段长度多态性”(RFLP)分析鉴定变异或多态性位点(Lentes等,Nucleic Acids Res.16:2359(1988)；和C.K.McQuitty等,Hum.Genet.93:225(1994))。在RFLP中，用至少一种限制性内切核酸酶消化至少一个靶标多核苷酸并且在凝胶中基于迁移率分离所得的限制性片段。通常，较小的片段比较大的片段迁移地更快。结果，含有特定的限制性内切核酸酶识别位点的靶标多核苷酸将被消化成两个或更多个较小的片段，其将比缺少该限制性内切核酸酶位点的较大片段迁移地快。靶标多核苷酸的核苷酸序列知识、多态性位点的性质和限制性内切核酸酶识别序列的知识指导此类测定的设计。在另一实施方案中，通过限制性内切核酸酶位点的存在或缺失来确定对特定核苷酸序列的限制性位点分析以鉴定多态性位点上的核苷酸。大量限制性内切核酸酶为本领域所知，并且它们一起能够识别许多多态性的至少一个等位基因。然而，此类单核苷酸多态性(SNPs)很少导致限制性内切核酸酶位点的改变。因此，SNPs很少被限制性片段长度分析检测到。
基于连接的测定(例如，寡核苷酸连接测定)
许多手段使用DNA连接酶，其为可以连接与DNA模板杂交的两条邻接寡核苷酸的酶。在寡核苷酸连接测定(OLA)中，首先扩增突变位点周围的序列并且一条链充当三个连接探针的模板，这些探针中的两个探针是ASO(等位基因特异的寡核苷酸)并且第三个是通用探针。许多手段可以用于检测连接产物，例如半抗原标记的荧光素差异标记的ASOs，和通过比色酶联免疫吸附测定的荧光检测的连接产物(Tobe等,Nucleic Acid Res,1996；24；3728-32)。对于基于电泳的系统，使用morbidity改良标签或与荧光检测偶联的探针长度的变异使得能够在单个管中对几种单核苷酸取代进行多路基因分型(Baron等，1997；Clinical Chem.,43；1984-6)。当在阵列上使用时，ASOs可以点在芯片上的具体位置或地址上，然后可以添加PCR扩增的DNA并测定阵列上具体地址上标记的寡核苷酸的连接(Zhong等,Proc Natl Acad Sci2003；100；11559-64)。
单碱基延伸
单碱基延伸或微测序涉及使寡核苷酸引物退火成PCR产物的单链和通过热DNA聚合酶添加单个双脱氧核苷酸。将寡核苷酸设计成缺少突变位点的一个碱基。掺入的双脱氧核苷酸与突变位点上的碱基互补。手段可以使用不同的荧光标签或半抗原用于四种不同双脱氧核苷酸中的每一种(Pastinen等,Clin Chem1996,42；1391-7)。双脱氧核苷酸在分子量上不同并且这是利用质谱法的单碱基延伸方法的基础，并且可以使用基于延伸的寡核苷酸引物的质量的基因分型，例如基质辅助激光解析/离子化飞行时间质谱法或MALDI-TOF(Li等,Electrophorosis,1999,20；1258-65)，其是定量的并且可以用于计算相对等位基因丰度，使得所述手段适合于其他应用，如基因剂量研究(例如对合并的DNA样品上等位基因频率的估计)。
可以通过本领域技术人员已知的手段进行MALDI-TOF的微测序或微序列测序。在MALDI-TOF技术的变型中，一些实施方案可以使用Sequenom’s Mass Array Technology(www.sequenom.com)(Sauser等,Nucleic Acid Res,2000,28；E13和Sauser等,Nucleic Acid Res2000,28:E100)，还可以使用GOOD测定(Sauer S等,Nucleic Acid Res,2000；28,E13和Sauer等,Nucleic Acid Res,2000；28:E100)
在一些实施方案中，可以进行MALDI-TOF的变型用于分析与本文所述SNPs相关的基因中的变异。例如，MALDI和电喷雾离子化(ESI)(SauerS.Clin Chem Acta,2006；363；93-105)也可以用于本文所述的多个方面。
基于杂交的基因分型(例如，等位基因特异的扩增(ASA))
等位基因特异的扩增也称为扩增耐突变系统(ARMS)，其使用等位基因特异的寡核苷酸(ASO)PCR引物并且是良好建立且已知的基于PCR用于基因分型的方法(Newton等,J Med Genet,1991；28；248-51)。通常，用于PCR的两条寡核苷酸引物中的一条结合突变位点，并且扩增仅在存在突变的核苷酸并且具有耐扩增的错配时发生。可以通过本领域技术人员已知的任何手段分析所得PCR产物。在方法的变型，称为诱变分离的PCR(MS-PCR)中，使用不同长度的两条ARMS引物(一条对正常基因特异，一条对突变特异)，以产生对正常和突变体等位基因不同长度的PCR产物(PCR procures)(Rust等,Nucl Acids Res,1993；21；3623-9)。随后的凝胶电泳例如将显示具有正常的、突变的或两者(杂合子)基因的两个等位基因产物中的至少一个。该方法的其他变型形成了Masscode SystemTM(www.bioserve.com)的基础，其使用通过光-切割接头共价附着到ARMS引物上的小分子量标签，每一条ARMS引物标记有不同重量的标签(Kokoris等,2000,5；329-40)。许多标签的产品目录允许在单个PCR反应中同时扩增/基因分型(多路分析)24个不同靶标。对于任一种突变，基因分型基于通过质谱法对两个相关质量标签相对丰度的比较。
可以通过测定等位基因特异的寡核苷酸(ASO)杂交探针的结合基因分型正常的或突变体等位基因。在此类实施方案中，两个ASO探针(一个与正常等位基因互补，另一个与突变体等位基因互补)与横跨突变位点的PCR扩增的DNA杂交。在一些实施方案中，可以将扩增的产物固定在固体表面上并与放射标记的寡核苷酸杂交，如已知的‘点印迹(dot-blot)’测定。在备选实施方案中，可以测定含有可定量标记(例如，生物素或荧光标记)的PCR产物与固相等位基因特异的寡核苷酸的结合。或者，对于反向杂交测定，或“反向点印迹”，可以测定含有可定量标记(例如但不限于，生物素或荧光标记)的PCR产物与固相等位基因特异的寡核苷酸的结合。在一些实施方案中，使用包含数百固定到固相支持物表面上的ASO的微阵列来形成ASO的阵列也可以用于同时大规模基因分型多种单一多态性，例如AffymetrixMapping10K Array，其可以被本领域技术人员容易地进行。
均相测定
均相测定，也称为“闭管”阵列，同时加入基因组DNA和扩增和基因分型需要的所有试剂。可以在没有任何扩增后处理的情况下完成基因分型。在一些实施方案中，一种此类均相测定是5’荧光核酸酶测定，也称为Assay(Livak等,Genet Anal,1999；14:143-9)并且在备选实施方案中，使用FRET探针的熔解曲线分析。使用“实时”热循环仪进行此类方法，并利用与正常的和突变体等位基因互补的两个双标ASO杂交探针，其中两个探针具有不同的指示标记但是通用的猝灭染料。在此类实施方案中，在扩增过程中结合靶标基因的PCR产物后探针的荧光特征改变使得能够“实时”监测PCR扩增并且荧光探针对正常的和突变体基因的PCR产物的亲和力的差异使得能够区分基因型。该方法使用与突变体和正常的等位基因互补的双标ASO杂交探针。两个探针具有不同的荧光指示染料但通用的猝灭染料。当完整时，由于指示染料与猝灭染料靠近，探针不发荧光。在PCR的退火期，两个探针竞争与引物位点下游的其靶标序列杂交，并随后随着引物延伸被Thermophilis aquaticus(Taq)聚合酶的5’核酸酶活性切割，导致指示染料与猝灭染料分离。在PCR扩增后通过测定两个指示染料的荧光强度来确定基因分型。因此，当完整时，由于猝灭染料的靠近，探针不发荧光，然而在PCR的退火期，探针竞争与靶标序列杂交并从可以检测的猝灭剂上分离探针之一。
FRET杂交的熔解曲线
FRET杂交的熔解曲线分析是可以用于检测本文所述的SNP生物标志物的存在或缺失的另一种手段。简言之，反应包括两个寡核苷酸探针，当其紧靠时形成荧光复合体，其中一个探针(经常称为“突变型传感器”探针)被设计用于在突变位点上特异性杂交，而另一个探针(经常称为“锚定探针”)与邻接位点杂交。荧光由“供体”发射，激发“受体”荧光基团，增加独特的荧光复合体，其仅当探针结合扩增DNA上的邻接位点时形成。“传感器”探针与正常的或突变体等位基因互补。一旦PCR完成，通过探针的解链温度加热样品产生荧光温度曲线，其对突变体与正常等位基因不同。
FRET杂交方法的变型是LCGREENTM方法，其完全避免了对荧光标记探针的需要。LCGREENTM是高度灵敏的荧光双链DNA(dsDNA)结合染料，其用于检测未标记探针的解离(Liew等,Clin Chem,2004；50；1156-64和Zhou等,Clin Chem,2005；51；17612)。所述方法使用未标记的等位基因特异的寡核苷酸探针，其与突变体或正常等位基因完全互补，并且ASO/模板双链DNA复合体的错配导致更低的解链温度和随着温度升高来自dsDNA结合染料的荧光信号更早的减少。
还可以通过使用FRET探针进行OLA(Chen等,Genome Res,1998；8:549-56)。在该实施方案中，PCR/连接混合物含有PCR引物、没有5’外切核酸酶活性(以在连接期内防止连接探针切割)的热稳定性DNA聚合酶、热稳定性DNA连接酶以及用于连接反应的寡核苷酸。ASO每一种的连接具有不同的受体荧光基团并且邻近结合ASO的第三个连接寡核苷酸具有供体荧光基团。将三个连接寡核苷酸设计为具有比PCR引物的退火温度更低的解链温度，以防止它们干扰PCR扩增。PCR后，将温度降低，以允许连接继续进行。连接导致供体和受体染料之间的FRET，并且可以通过比较两种染料的荧光发射辨别等位基因。
分子信标测定
此外，基于均相PCR和杂交以检测多态性的技术的变型也可以用于检测本文所述的SNP生物标志物的存在或缺失。例如，分子信标(Tyagi等,Nat Biotech1998；16；49-53)和Probes(Thelwell等,Nucleic Acid Res2000；28；3752-61)的使用。分子信标由在其5’和3’末端具有荧光报告分子和染料的寡核苷酸组成，所述寡核苷酸的中心部分在靶标序列上杂交，但5’和3’侧翼区彼此互补。当不与其靶标序列杂交时，5’和3’侧翼区杂交，形成茎-环结构，并且由于指示染料和猝灭染料的靠近，存在很少的荧光。然而，与其靶标序列杂交后，染料被分离并且荧光具有大的增加。错配的探针-靶标杂合体比精确配对的互补杂合体以基本上更低的温度解离。存在许多“分子信标”方法的变型。在一些实施方案中，该变型包括探针的使用，所述探针类似但将PCR引物序列掺入作为探针的一部分(Thelwell等,Nucleic Acid Res2000；28；375261)。在另一变型中，‘双链体’形式产生了更强的荧光信号(Solinas等,Nucleic Acid Res,2001,29；E96)。
在另一实施方案中，可以在全血样品上，使用均相或实时分析通过基因分型检测多态性，而不需要DNA提取或实时PCR。该方法与FRET和(Castley等,Clin Chem,2005；51；2025-30)兼容，使得能够极其快速地筛选特定的目的多态性。
荧光偏振技术(FP)
在FP中，发射光在特定平面上保持偏振的程度与分子在溶液中旋转并翻滚的速度成比例。在恒定压力、温度和粘度下，FP与荧光种类的分子量直接相关。因此，当小的荧光分子掺入到大的分子中时，FP增加。FP可以用于目的多态性的基因分型(Chen等,Genome Res,1999；9:492-8和Latif等,Genome Res,2001；11；436-40)。FP可以用于5’核酸酶测定中(如上所述)，其中将寡核苷酸探针消化至较低分子量种类，例如适于通过FP进行分析，但却具有不需要猝灭剂的附加益处。例如，Perkin-ElmersAcycloPrimeTM-FP SNP Detection Kit可以用作FP微测序方法。PCR扩增后，酶降解未掺入的引物和核苷酸，热失活酶并使用DNA聚合酶和荧光标记的双脱氧核苷酸进行微测序反应。然后通常在FP平板读出器上的96-386孔板形式中测定FP。
焦磷酸测序
在一些实施方案中，使用基本上通过合成测序的PYROSEQUENCINGTM(Uppsala,Sweden)进行引物延伸反应和分析。设计用于紧接着在引起疾病突变和正常等位基因或不同SNP等位基因之间不同的核酸的测序引物首先与来自个体的单链的PCR扩增的DNA模板杂交，然后与酶，DNA聚合酶、ATP硫酸化酶、荧光素酶和腺苷三磷酸双磷酸酶以及底物，腺苷5’磷酰硫酸(APS)和萤光素温育。然后向反应物中加入四种三磷酸脱氧核苷酸(dNTP)中的一种，例如其对应于突变或多态性中存在的核苷酸。DNA聚合酶催化dNTP掺入到标准的DNA链中。每一次掺入事件伴随着与掺入核苷酸的量等摩尔量的焦磷酸(PPi)的释放。结果，ATP硫酸化酶在腺苷5’磷酰硫酸的存在下将PPi转化成ATP。该ATP驱动萤光素经荧光素酶介导转化成氧萤光素，其产生与ATP的量成比例的量的可见光。通过电荷耦合器件(CCD)照相机检测荧光素酶-催化的反应中产生的光并且在PYROGRAMTM中作为峰可见。每一个光信号与掺入的核苷酸数量成比例并且允许清楚地确定例如突变或多态性的存在或缺失。然后，腺苷三磷酸双磷酸酶(核苷酸降解酶)连续降解未掺入的dNTPs和过多的ATP。当降解完成时，加入另一dNTP，其对应于例如在所选SNP中存在的dNTP。添加dNTPs一次进行一个。脱氧腺苷α-硫代三磷酸(dATPS)用作天然脱氧腺苷三磷酸(dATP)的取代物，因为其被DNA聚合酶有效地使用，但却不被荧光素酶识别。对于用于PYROSEQUENCING的反应条件的详细信息，参见例如美国专利号6,210,891，其通过引用并入本文。
测定
或者，可以使用测定(Third Wave Technologies,Inc(Madison,WI))。该测定一般基于多种酶的结构特异性核酸酶活性，其用于切割靶标依赖性的切割结构，由此表明样品中具体核酸序列或其具体变异的存在(参见例如美国专利号6,458,535)。例如，操作系统(OS)为检测和定量DNA和RNA提供了方法。OS基于“完全匹配的”酶-底物反应。OS使用专有的酶(Third Wave Technologies,Inc(Madison,WI))，其识别并切割仅在方法中形成的具体结构，所述结构在所选用于检测的不同等位基因，即引起疾病的等位基因和正常的等位基因之间以及不同的所选SNPs之间不同。不像基于PCR的方法，OS依赖于方法产生的信号的线性放大，而不是靶标的指数放大。
在方法中，两个短的DNA探针与靶标杂交，形成被酶识别的结构。然后酶可以切割探针中的一个，以释放短的DNA“瓣”。每一释放的瓣结合荧光标记的探针并形成另一切割结构。当酶切割经标记探针时，探针发射出可检测的荧光信号。
也可以使用等位基因特异的杂交，随后通过MALDI-TOF-MS检测不同杂交产物来检测突变或多态性。在优选的实施方案中，使用下文实施例中所述的基质辅助激光解析离子化/飞行时间(MALDI-TOF)质谱(MS)分析进行代表不同等位基因的增强的或扩增的核酸的检测。该方法基于其不同的质量区分等位基因并可以应用于分析来自多种上述引物延伸方法或方法的产物。
基于凝胶迁移的方法(例如，单链构象多态性)
在其他实施方案中，电泳迁移率的改变用于鉴定特定的等位基因变体。例如，单链构象多态性(SSCP)可以用于检测突变体和野生型核酸之间电泳迁移率的差异(Orita等(1989)Proc Natl.Acad.Sol USA86:2766；Cotton(1993)Mutat.Res.285:125-144和Hayashi(1992)Genet Anal TechAppl9:73-79)。将样品的单链DNA片段和对照核酸变性并允许其复性。单链核酸的二级结构根据序列而变化，所得的电泳迁移率改变使得能够检测甚至单个碱基改变。所得产物的迁移率改变因此表明碱基改变。合适的对照和野生型等位基因的“正常”迁移模式的知识可以用于鉴定多态性变体。DNA片段可以被标记或利用标记的探针进行检测。可以使用RNA(而不是DNA)增强测定的灵敏度，其中二级结构对序列的改变更灵敏。在另一优选实施方案中，本方法利用异源双链分析，以在电泳迁移率改变的基础上分离双链异源双链分子(Keen等(1991)Trends Genet.7:5)。
在仍另一实施方案中，通过分析包含多态性区域的核酸在含有变性剂梯度的聚丙烯酰胺凝胶中的移动获得等位基因变体的身份，使用变性的梯度凝胶电泳(DGGE)测定所述移动(Myers等(1985)Nature313:495)。当DGGE用作分析方法时，将修饰DNA以保证其例如通过PCR加入富含高解链GC的DNA的大约40bp的GC夹子而不完全变性。在其他实施方案中，使用温度梯度代替变性剂梯度以鉴定对照和样品DNA迁移率的差异(Rosenbaum和Reissner(1987)Biophys Chem265:1275)。
其他测定
用于遗传筛选的其他方法可以用于检测本文所述任何SNP生物标志物的存在或缺失，例如以检测基因组DNA、cDNA和/或RNA样品中的突变。包括通常使用的方法或新开发的方法或还未知的方法，用于检测本文所述任何SNP生物标志物的存在或缺失。新开发的方法的实例包括例如，但不限于；SNP作图(Davis等,Methods Mol Biology,2006；351；75-92)；Nanogen Nano Chip,(keen-Kim等,2006；Expert Rev Mol Diagnostic,6；287-294)；组合有用于检测核酸的可循环寡核苷酸探针(c-探针)的滚环扩增(RCA)(Zhang等,2006:363；61-70)、用于在单个反应器中检测多个SNPs的luminex XMAP系统(Dunbar SA,Clin Chim Acta,2006；363；71-82；Dunbar等,Methods Mol Med,2005；114:147-1471)和酶突变检测方法(Yeung等,Biotechniques,2005；38；749-758)。
在一个实施方案中，筛选点突变的一种方法基于RNA/DNA或RNA/RNA异源双链中碱基对错配的RNA酶切割。如本文所用，术语“错配”定义为双链RNA/RNA、RNA/DNA或DNA/DNA分子中一个或更多个未配对的或错误配对的核苷酸的区域。该定义因此包括由于插入/缺失突变以及单碱基或更多碱基点突变引起的错配。
在此类实施方案中，保护免于切割试剂(如核酸酶、羟胺或四氧化锇和哌啶)可以用于检测RNA/RNA DNA/DNA,或RNA/DNA异源双链中的错配碱基(参见例如，Myers等(1985)Science230:1242)。一般而言，“错配切割”技术通过提供异源双链而开始，所述异源双链通过任选标记的对照核酸，例如包含目的基因等位基因变体的核苷酸序列的RNA或DNA与样品核酸，例如从组织样品中获得的RNA或DNA杂交而形成。用切割双链体，如基于对照和样品链之间碱基对错配形成的双链体的单链区域的试剂处理双链的双链体。例如，可以用RNA酶处理RNA/DNA双链体并且用S1核酸酶处理DNA/DNA杂合体，以酶促消化错配区域。在其他实施方案中，可以用羟胺或四氧化锇并利用哌啶处理DNA/DNA或RNA/DNA双链体，以消化错配区域。将错配区域消化后，然后通过变性聚丙烯酰胺凝胶上的大小分离所得材料，以确定对照和样品核酸是否具有相同的核苷酸序列或它们在哪个核苷酸上不同。参见例如，美国专利号6,455,249,Cotton等(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:4397；Saleeba等(1992)MethodsEnzy.217:286-295。在另一实施方案中，标记对照或样品核酸用于检测。
美国专利4,946,773描述了RNA酶A错配切割测定，其涉及将单链DNA或RNA测试样品退火至RNA探针，并随后利用RNA酶A处理核酸双链体。对于错配的检测，根据大小电泳分离的RNA酶处理的单链产物与相似处理的对照双链体进行比较。在对照双链体中未见到的含有较小片段(切割产物)的样品被评分为阳性。还在Promega Biotech的文献中描述了RNA酶I用于错配检测的用途。Promega出售含有被报道切割四种已知错配中的三种的RNA酶I的试剂盒。
在一个实施方案中，长距离PCR(LR-PCR)用于检测突变或多态性。使用本领域技术人员已知的任何基因分型方法基因分型LR-PCR产物的突变或多态性并使用数学方法推断单倍型(例如，Clark的算法(Clark(1990)Mol.Biol.Evol.7:111-122)。
例如，可以使用这样的方法，包括互补DNA(cDNA)阵列(Shalon等,Genome Research6(7):639-45,1996；Bernard等,Nucleic Acids Research24(8):1435-42,1996)、固相微测序技术(美国专利号6,013,431,Suomalainen等Mol.Biotechnol.Jun；15(2):123-31,2000)、离子对高效液相层析(Doris等J.Chromatogr.A can8；806(1):47-60,1998)和5'核酸酶测定或实时RT-PCR(Holland等Proc Natl Acad Sci USA88:7276–7280,1991)或美国专利号6,355,433中描述的引物延伸方法。
检测突变或多态性的另一种方法是使用荧光标记的dNTP/ddNTPs。除了在固相微测序方法中使用荧光标记，标准核酸测序凝胶可以用于检测掺入PCR扩增产物中的荧光标记。将测序引物设计成紧靠这样的碱基退火，所述碱基区分引起疾病的和正常的等位基因或所选SNP等位基因。使用标记有荧光染料(一个标记附着到ddNTP上，以被添加到标准核酸中，而另一个附着到ddNTP上，以被添加到靶标核酸中)的链终止双脱氧核糖核苷三磷酸(ddNTPs)进行引物延伸反应。
其他人已经描述了使用MutS蛋白质或其他DNA修复酶用于检测单碱基错配。可以用于实践本文所述多个方面的用于检测缺失、插入或取代突变的备选方法描述于美国专利5,849,483、5,851,770、5,866,337、5,925,525和5,928,870中，每一项通过引用并入本文。
在另一实施方案中，使用等位基因特异引物的多重PCR方法可以用于同时扩增靶标核酸的多个区域(PCT申请W089/10414)，使得仅在如果在样品中存在特定等位基因时才能够扩增。可以使用并且已经描述了其他实施方案，其使用备选的引物引导的核苷酸掺入程序用于测定DNA中的多态性位点(Komher,J.S.等,Nucl.Acids.Res.17:7779-7784(1989)；Sokolov,B.P.,Nucl.Acids Res.18:3671(1990)；Syvanen,A.-C.,等,Genomics8:684-692(1990)；Kuppuswamy,M.N.等,Proc.Nad.Acad.Sci.(U.S.A)88:1143-1147(1991)；Bajaj等(美国专利号5,846,710)；Prezant,T.R.等,Hum Mutat.1:159-164(1992)；Ugozzoli,L.等,GATA9:107-11247(1992)；Nyr6n,P.等,Anal.Biochem.208:171-175(1993))。
其他已知的核酸扩增程序包括基于转录的扩增系统(Malek,L.T.等，美国专利5,130,238；Davey,C.等,欧洲专利申请329,822；Schuster等)美国专利5,169,766；Miller,H.I.等,PCT申请W089/06700；Kwoh,D.等,Proc.NatI.Acad Sci.(U.S.A)86:1173Z1989)；Gingeras,T.R.等,PCT申请W088/10315))，或也可以使用等温扩增方法(Walker,G.T.等,Proc.NatI.Acad Sci.(U.S.A)89:392-396(1992))。
确定遗传变异的另一种方法是使用“基因芯片”。包含大量序列的微阵列的使用在本领域中变得越来越常见。因此，如上所述具有至少一个寡核苷酸探针附着其上的微阵列可以用于SNP基因分型，以检测本文所述至少一个SNP和/或与应答含叶酸化合物相关的额外等位基因的存在或缺失。
探针可以附着到表面上用作“基因芯片”。此类基因芯片可以用于通过本领域技术人员已知的许多技术检测遗传变异。在一种技术中，寡核苷酸排列在基因芯片上用于通过如在美国专利号6,025,136和6,018,041中描述的杂交手段通过测序确定DNA序列。探针还可以用于荧光检测遗传序列。此类技术已经描述于例如美国专利号5,968,740和5,858,659中。探针还可以附着到电极表面用于电化学检测如Kayyem等美国专利号5,952,172和Kelley,S.O.等(1999)Nucleic Acids Res.27:4830-4837描述的核酸序列。
以产生关于患者的有用信息的方式鉴定多态性并应用该信息的实例可以见于例如美国专利号6,472,157；美国专利申请公开20020016293、20030099960、20040203034；WO0180896，其全部由此通过引用并入。
确定血清/血浆生物标志物(例如，SAM、SAH、4-HNE、hsCRP)的表达水平
可以根据本领域技术人员的方法测定如本文所述的血清/血浆生物标志物(例如，SAM、SAH、4-HNE和/或hsCRP)的至少一种。在一些实施方案中，可以通过测定蛋白质水平确定血清/血浆生物标志物(例如，SAM、SAH、4-HNE和/或hsCRP)的表达水平。在一些实施方案中，可以通过测定mRNA水平确定血清/血浆生物标志物(例如，hsCRP)的表达水平。
通过测定蛋白质确定表达水平：仅例如，可以通过使测试样品与特异性结合本文所述血清/血浆生物标志物中的至少一种的基于抗体的结合部分或其片段接触来测定血清/血浆生物标志物(例如，SAM、SAH、4-HNE和/或hsCRP)的水平。然后通过本领域已知的多种方法检测抗体-蛋白质复合体的形成。
术语“基于抗体的结合部分”或“抗体”可以包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性决定簇，例如含有特异性结合(与其免疫反应)血清/血浆蛋白质(例如，SAM、SAH、4-HNE和/或hsCRP)的抗原结合位点的分子。术语“基于抗体的结合部分”旨在包括例如任何同种型(IgG、IgA、IgM、IgE等)的整个抗体，并且包括其片段，其也特异性地与血清/血浆蛋白质(例如，SAM、SAH、4-HNE和/或hsCRP)反应。可以使用常规技术将抗体片段化。因此，所述术语包括抗体分子的蛋白水解切割的或重组制备的部分，其能够选择性与某一蛋白质反应。此类蛋白水解片段和/或重组片段的非限制性实例包括Fab、F(ab’)2、Fab’、Fv、dAbs和单链抗体(scFv)，其含有通过肽接头连接的VL和VH结构域。scFv’s可以共价或非共价连接，以形成具有两个或更多个结合位点的抗体。因此，“基于抗体的结合部分”包括多克隆抗体、单克隆抗体或抗体的其他纯化制剂以及重组抗体。术语“基于抗体的结合部分”还旨在包括人源化抗体、双特异性抗体和嵌合分子，其具有来自抗体分子的至少一个抗原结合决定簇。在一些实施方案中，可以可检测地标记基于抗体的结合部分。
如本文所用，“标记抗体”包括通过可检测手段标记的抗体，并且包括但不限于酶标记、放射性标记、荧光标记和化学发光标记的抗体。还可以利用可检测标签，如c-Myc、HA、VSV-G、HSV、FLAG、V5或HIS标记抗体。测试样品中血清/血浆蛋白质(例如，SAM、SAH、4-HNE和/或hsCRP)的检测和定量与可检测标记的抗体发射的信号强度相关。
在一些实施方案中，可以通过将抗体连接到酶上可检测地标记基于抗体的结合部分。所述酶暴露于其底物时，继而与底物以这样的方式反应，以产生例如可以通过分光光度计测量手段、荧光测量手段或视觉手段检测的化学部分。可以用于可检测地标记针对血清/血浆蛋白质(例如，SAM、SAH、4-HNE和/或hsCRP)的抗体的酶可以包括，但不限于苹果酸脱氢酶、葡萄球菌核酸酶、δ-V-类固醇异构酶、酵母醇脱氢酶、α-磷酸甘油脱氢酶、磷酸丙糖异构酶、辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、天冬酰胺酶、葡萄糖氧化酶、β-半乳糖苷酶、核糖核酸酶、脲酶、过氧化氢酶、葡萄糖-VI-磷酸脱氢酶、葡萄糖淀粉酶和乙酰胆碱酯酶。
还可以通过使用任何多种其他免疫测定完成检测。例如，通过放射性标记抗体，可以使用放射免疫测定检测抗体。可以通过此类手段，如使用γ计数器或闪烁计数器或通过放射自显影检测放射性同位素。特定用于检测目的的同位素是3H、131I、35S、14C和125I。
也可以用荧光化合物标记抗体。当荧光标记的抗体暴露于适当波长的光中时，然后由于荧光可以检测其存在。最常用的荧光标记化合物的实例包括，但不限于CYE染料、荧光素异硫氰酸酯、罗丹明、藻红蛋白、藻蓝蛋白、异藻蓝蛋白、邻苯二甲醛和荧光胺。
还可以使用发射荧光的金属，如152Eu或镧系的其他金属可检测地标记抗体。可以使用此类金属螯合基，如二乙烯三胺五乙酸(DTPA)或乙二胺四乙酸(EDTA)将这些金属附着到抗体上。
还可以通过将其偶联到化学发光化合物上可检测地标记抗体。然后通过检测在化学反应过程中出现的荧光的存在来确定化学发光抗体的存在。化学发光标记化合物的实例可以包括，但不限于鲁米诺、萤光素、异氨基苯二酰肼、吖啶酯(theromatic acridinium ester)、咪唑、吖啶盐(acridinium salt)和草酸酯。
不受限制地，可以通过免疫测定，如酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)、免疫放射测定(IRMA)、Western印迹、免疫细胞化学或免疫组织化学(其每一种均更详细地描述于下文中)检测血清/血浆蛋白质(例如，SAM、SAH、4-HNE和/或hsCRP)的水平。在一些实施方案中，免疫测定如ELISA或RIA可以用于确定血清/血浆蛋白质(例如，SAM、SAH、4-HNE和/或hsCRP)的表达水平。也可以使用抗体阵列或蛋白质芯片，参见例如美国专利申请号2003/0013208A1；2002/0155493A1；2003/0017515和美国专利号6,329,209；6,365,418，其通过引用并入本文。例如来自Cell BioLabs、Abcam、Novus Biologicals和Thermo ScientificPierce Antibodies的用于检测血清/血浆蛋白质(例如，SAM、SAH、4-HNE和/或hsCRP)的市售抗体和/或免疫测定(如ELISA)可以用于本文所述的测定和/或方法中。
免疫测定：最常见的酶免疫测定是“酶联免疫吸附测定(ELISA)”。ELISA是使用标记(例如酶标记)形式的抗体检测和测定抗原浓度的技术。存在不同形式的ELISA，其为本领域技术人员所熟知。ELISA领域中已知的标准技术描述于"Methods in Immunodiagnosis",第2版,Rose和Bigazzi,编辑John Wiley&Sons,1980；Campbell等,"Methods andImmunology",W.A.Benjamin,Inc.,1964；和Oellerich,M.1984,J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,22:895-904中。
在“夹层ELISA”中，抗体(例如抗-酶)连接到固相(即微量滴定板)上并暴露于含有抗原(例如酶)的生物样品中。然后洗涤固相以去除未结合的抗原。然后标记的抗体(例如酶连接的)结合到结合的抗原上(如果存在)，形成抗体-抗原-抗体夹层。可以连接到抗体上的酶的实例是碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶、荧光素酶、脲酶和B-半乳糖苷酶。酶连接的抗体与底物反应，以产生可以测定的显色反应产物。
在“竞争性ELISA”中，抗体与含有抗原(即酶)的样品温育。然后使抗原-抗体混合物与包被有抗原(即酶)的固相(例如微量滴定板)接触。样品中存在越多的抗原，那么就会存在越少的可用于结合固相的游离抗体。然后向固相中加入标记的(例如酶连接的)二级抗体，以确定结合到固相上的一级抗体的量。
在“免疫组织化学测定”中，通过将测试样品暴露于对被测定的蛋白质特异的抗体中来测试所述测试样品的具体蛋白质。然后通过许多方法中的任何一种显示抗体，以确定所存在抗体的存在和量。用于显示抗体的方法的实例是例如，通过酶连接到抗体(例如，荧光素酶、碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶或β-半乳糖苷酶)或化学方法(例如DAB或底物发色团)。然后例如通过使用本领域技术人员已知的多种此类染色方法和试剂中任何一种，利用在可见光谱中检测的染剂染色的样品的光学显微镜来显微分析样品。
或者，可以使用“放射免疫测定”。放射免疫测定是使用标记的(例如放射性或荧光标记的)形式的抗原用于检测并测定抗原浓度的技术。用于抗原的放射性标记的实例包括3H、14C和125I。测试样品或生物样品中抗原酶的浓度可以通过使生物药样品中的抗原与(例如，放射性)标记的抗原竞争结合针对抗原的抗体来测定。为了确保标记抗原和未标记抗原之间的竞争性结合，标记抗原以足以饱和抗体的结合位点的浓度存在。样品中抗原浓度越高，将与抗体结合的标记抗原的浓度越低。
在放射免疫测定中，为了测定结合抗体的标记抗原的浓度，抗原-抗体复合体必须与游离抗原分开。将抗原-抗体复合体与游离抗原分开的一种方法是通过用抗同种型抗血清将抗原-抗体复合体沉淀。将抗原-抗体复合体与游离抗原分开的另一种方法是通过进行“固相放射免疫测定”，其中抗体与琼脂糖珠、聚苯乙烯孔、聚氯乙烯孔或微量滴定孔(例如共价)连接。通过比较与抗体结合的标记抗原的浓度与基于具有已知浓度抗原的样品的标准曲线，可以确定生物样品中抗原的浓度。
“免疫放射测定”(IRMA)是其中将抗体试剂放射标记的免疫测定。IRMA需要通过技术如与蛋白质例如兔血清白蛋白(RSA)缀合来产生多价抗原缀合物。多价抗原缀合物必须具有每分子至少2个抗原残基，并且抗原残基必须分开足够距离，以允许至少两个抗体与抗原的结合。例如，在IRMA中，多价抗原缀合物可以与固体表面如塑料球附着。将未标记“样品”抗原和针对被放射性标记的抗原的抗体加入到含有多价抗原缀合物包被的球的管中。样品中的抗原与抗原的多价抗原缀合物竞争结合抗体结合位点。在适当的温育时期后，将未结合的反应物通过洗涤去除，并确定固相上放射性的量。结合的放射性抗体的量与样品中抗原的浓度成反比。
在一些实施方案中，可以使用Western印记(Towbin等,Proc.Nat.Acad.Sci.76:4350(1979))来测定血清/血浆蛋白质(例如，SAM、SAH、4-HNE和/或hsCRP)的表达水平，其中将适当处理的样品在SDS-PAGE凝胶上电泳，随后转移至固体支持物上，如硝酸纤维素滤膜上。随后可以使用可检测标记的抗-酶抗体来评估酶水平，其中来自可检测标记的信号强度对应于存在的酶的量。例如，可以通过密度测定来定量水平。
除了免疫测定外，血清/血浆生物标志物中至少一种的表达水平可以通过质谱测定法来测定，如MALDI/TOF(飞行时间)、SELDI/TOF、液相层析-质谱测定法(LC-MS)、气相层析-质谱测定法(GC-MS)、高效液相层析-质谱测定法(HPLC-MS)、毛细管电泳-质谱测定法、核磁共振光谱法、或串联质谱测定法(例如,MS/MS、MS/MS/MS、ESI-MS/MS等)。参见例如，美国专利申请号20030199001、20030134304、20030077616，其通过引用并入本文。质谱测定法为本领域所熟知并且已用于定量和/或鉴定分子(参见例如，Li等(2000)Tibtech18:151-160；Rowley等(2000)Methods20:383-397；和Kuster和Mann(1998)Curr.Opin.Structural Biol.8:393-400)。
在某些实施方案中，使用气相离子分光光度计。在其他实施方案中，使用激光解吸/离子化质谱测定法来分析样品。现代激光解吸/离子化质谱测定法("LDI-MS")可以以两种变型实践：基质辅助激光解吸/离子化("MALDI")质谱测定法和表面增强激光解吸/离子化("SELDI")。在MALDI中，将分析物与含有基质的溶液混合，并将一滴液体置于基层的表面上。基质溶液随后与生物分子共结晶。将基层插入到质谱仪中。激光能量指向基层表面，其中它解吸并离子化生物分子，而不会明显将它们打成碎片。参见例如美国专利号5,118,937(Hillenkamp等)和美国专利号5,045,694(Beavis和Chait)。
在SELDI中，修饰基层表面，从而使它在解吸过程中为活跃参与者。在一种变型中，将表面用选择性结合目的蛋白质的吸附剂和/或捕获剂衍生化。在另一种变型中，将表面用当用激光攻击时不会被解吸的能量吸收分子来衍生化。在另一种变型中，将表面用这样的分子衍生化，所述分子结合目的蛋白质并含有应用激光时会被破坏的光解键。在这些方法的每一种中，衍生化试剂一般定位于基层表面上具体位置上，其中在所述表面应用样品。参见例如，美国专利号5,719,060和WO98/59361。可以将两种方法组合，例如，使用SELDI亲和表面捕获分析物，并向捕获的分析物中加入含有基质的液体，以提供能量吸收物质。
对于关于质谱仪的额外信息，参见例如Principles of InstrumentalAnalysis,第3版,Skoog,Saunders College Publishing,Philadelphia,1985；和Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology,第4版.第15卷(John Wiley&Sons,New York1995),第1071-1094页。可以使用软件程序如Biomarker Wizard程序(Ciphergen Biosystems,Inc.,Fremont,Calif.)来辅助分析质谱结果，例如比较来自测试受试者样品和对照样品(例如普通健康人)的谱的峰值信号强度。质谱仪和它们的技术为本领域技术人员所熟知。
通过测定mRNA确定基因或蛋白质的表达水平：实时PCR是可以用于确定对应于目的蛋白质(例如,hsCRP)的mRNA表达水平的扩增技术(参见例如，Gibson等,Genome Research6:995-1001,1996；Heid等,GenomeResearch6:986-994,1996)。实时PCR评价扩增过程中PCR产物积累的水平。该技术允许多个样品中mRNA水平的定量评价。对于mRNA水平，可以从生物样品，例如血液样品(如白细胞和/或血小板)中提取mRNA，并使用标准技术制备cDNA。实时PCR例如可以使用PerkinElmer/Applied Biosystems(Foster City,Calif.)7700Prism仪器进行。可以使用例如由Perkin Elmer/Applied Biosystems(Foster City,Calif.)提供的引物表达程序为目的基因设计匹配引物和荧光探针。引物和探针的最优浓度最初可以由本领域普通技术人员来确定，并且对照(例如，β-肌动蛋白)引物和探针可以例如从Perkin Elmer/Applied Biosystems(Foster City,Calif.)商业获得。为了定量样品中目的具体核酸的量，使用对照产生标准曲线。标准曲线可以使用在实时PCR中确定的Ct值来产生，其与测定中使用的目的核酸的初始浓度有关。范围在101-106个拷贝的目的基因的标准稀释一般是足够的。此外，产生对照序列的标准曲线。这允许测试样品中目的核酸的初始含量针对对照量进行标准化用于比较目的。
使用TaqMan探针的实时定量PCR方法为本领域所熟知。实时定量PCR的详细方案提供于，例如对于RNA：Gibson等,1996,A novel methodfor real time quantitative RT-PCR.Genome Res.,10:995-1001；和对于DNA：Heid等,1996,Real time quantitative PCR.Genome Res.,10:986-994中。
基于TaqMan的测定使用含有5’荧光染料和3’猝灭剂的荧光寡核苷酸探针。探针与PCR产物杂交，但其自身由于在3’末端的封闭剂而无法延伸。当PCR产物在随后的循环中扩增时，聚合酶例如AmpliTaq的5’核酸酶活性导致切割TaqMan探针。该切割将5’荧光染料和3’猝灭剂分隔开，由此导致荧光的增加成为扩增的函数(参见，例如Perkin-Elmer)。
在另一实施方案中，RNA转录物的检测可以通过Northern印记来完成，其中将RNA制备物在变性琼脂糖凝胶上电泳，并转移至合适的支持物上，如活化的纤维素、硝酸纤维素或玻璃或尼龙膜。标记的(例如，放射性标记的)cDNA或RNA随后与制备物杂交，洗涤并通过方法如放射自显影来分析。
RNA转录物的检测还可以使用已知的扩增方法来完成。例如，可以将mRNA逆转录为cDNA，随后聚合酶链式反应(RT-PCR)；或，如美国专利号5,322,770中所述使用单一酶，或者如R.L.Marshall,等,PCRMethods and Applications4:80-84(1994)中所述将mRNA逆转录为cDNA，随后为对称空位脂肪酶链反应(symmetric gap lipase chain reaction(RT-AGLCR))。用于检测酶mRNA转录物的一种合适方法描述于参考文献Pabic等Hepatology,37(5):1056-1066,2003中，其通过引用并入本文。
还可以使用原位杂交显影，其中将放射性标记的反义RNA探针与测试样品中的靶标生物标志物杂交，洗涤，用RNA酶切割并暴露于感光乳剂用于放射自显影。样品可以用苏木精染色，以指示样品的组织学组成，并且用合适的滤光器的暗视野成像显示了显色的乳剂。还可以使用非放射性标记如地高辛。
或者，mRNA表达可以在DNA阵列、芯片或微阵列上检测。将对应于酶的寡核苷酸固定在芯片上，随后将其与获自患者的测试样品的经标记核酸杂交。用含有生物标志物转录物的样品获得阳性杂交信号。制备DNA阵列的方法及其用途为本领域所熟知。(参见，例如美国专利号6,618,6796；6,379,897；6,664,377；6,451,536；548,257；U.S.20030157485和Schena等1995Science20:467-470；Gerhold等1999Trends in Biochem.Sci.24,168-173；和Lennon等2000Drug discovery Today5:59-65,其通过引用并入本文)。还可以进行基因表达连续分析(Serial Analysis of GeneExpression(SAGE))(参见例如美国专利申请20030215858)。
用于治疗患有抑郁症的人受试者的方法
根据本文所述的多个方面，如果检测到患有抑郁症的受试者存在本文所述测定中确定的状况(A)-(X)中至少一种，那么受试者被推荐和/或施用包含含叶酸化合物的治疗方案。在此类实施方案中，可以进一步用包含抗抑郁药和含叶酸化合物的治疗方案为受试者施用或开处方。因此，本文提供的还有用于治疗患有抑郁症的受试者的方法。在一些实施方案中，所述方法包括进行测定的任何实施方案，用于为本文所述患有本文所述抑郁症的受试者选择治疗方案。在一些实施方案中，所述方法可以进一步包括向所选人受试者开处方和/或施用包含含叶酸化合物的治疗方案。
在一些实施方案中，用于治疗患有抑郁症的人受试者的方法可以包括向人受试者施用包含有效量的含叶酸化合物的组合物，所述人受试者被诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险，并进一步被确定携带本文所述状况(A)-(X)中的至少一种或更多种(包括至少两种、至少三种、至少四种或更多种)或任何组合。
在某些实施方案中，所述方法可以包括向人受试者施用包含有效量的含叶酸化合物的组合物，所述人受试者被诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险，并进一步被确定携带以下SNPs中的至少一个或其组合：(i)包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP；和(ii)包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP。在这些实施方案中，所述方法可以进一步包括确定本文所述状况(A)-(X)中任何一种的存在或缺失。
在一些实施方案中，用包含含叶酸化合物的治疗方案施用的受试者可以被进一步确定为肥胖(例如具有至少约30kg/m2或更高的BMI值)。
如本文所用的术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”在治疗疾病方面表示防止疾病的进程或改变病症的病程(例如但不限于，减缓病症的进程)，或逆转病症的症状或在受试者中减少一种或更多种症状和/或一种或更多种生物化学标志物、防止一种或更多种症状恶化或发展、促进恢复或改善预后。例如，在治疗抑郁症的情况下，治疗性治疗指减轻与抑郁症相关的至少一种症状。可测定的减轻包括可测定的标志物或症状的任何统计学上显著的降低，例如在治疗后使用DSM-IV中列出的标准或如在实施例中描述的功效度量，例如HAMD-17、HAMD-28、CGI、Maier或HAMD-7，如稍后所述测定血液中抑郁症的标志物或评估抑郁症的程度。在一个实施方案中，抑郁症的至少一种症状减轻至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％。在另一实施方案中，至少一种症状减轻高于50％，例如至少约60％，或至少约70％。在一个实施方案中，与对照相比，至少一种症状减轻至少约80％，至少约90％或更高(例如，不向与治疗的受试者具有相同或相似抑郁症程度的受试者施用含叶酸化合物，或向不满足本文所述任何状况的受试者施用包含含叶酸化合物的治疗方案)。在一些实施方案中，至少一次神经心理测试得到改善(例如HAMD-17等级降低)至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％。在另一实施方案中，至少一次神经心理测试得到改善(例如HAMD-17等级降低)高于50％，例如至少约60％，或至少约70％。在一个实施方案中，与对照相比，至少一次神经心理测试得到改善(例如HAMD-17等级降低)至少约80％，至少约90％或更高(例如，不向与治疗的受试者具有相同或相似抑郁症程度的受试者施用含叶酸化合物，或向不满足本文所述任何状况的受试者施用包含含叶酸化合物的治疗方案)。在一些实施方案中，至少一种抑郁症症状在至少约10天，包括例如至少约20天、至少约30天、至少约40天或更长期间内可以被减轻至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％或更高。在一些实施方案中，至少一次神经心理测试在至少约10天，包括例如至少约20天、至少约30天、至少约40天或更长期间内得到改善(例如HAMD-17等级降低)至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％或更高。
在本文所述的该方面和所有其他方面的一些实施方案中，可以以有效减少与抑郁症，例如严重的抑郁性障碍相关的至少一种症状(例如，但不限于，情绪低落、快感缺乏、活力低、失眠、精神激动、焦虑和/或体重减轻)的量施用含叶酸化合物。在一些实施方案中，含叶酸化合物的有效量可以向人受试者提供至少约0.1-约1mg/kg体重/天施用。在一些实施方案中，含叶酸化合物的有效量可以向人受试者提供至少约7.5mg/天-约50mg天施用。在一个实施方案中，含叶酸化合物的有效量可以向人受试者提供至少约15mg/天的叶酸施用。
含叶酸化合物的有效量可以作为单次日剂量，或者以每天多于一次的分剂量通过任何合适的施用途径，例如口腔施用向所选人受试者施用。
在本文所述的该方面和所有其他方面的一些实施方案中，治疗方案可以进一步包括选择并任选地施用抗抑郁药。在一些实施方案中，所述抗抑郁药可以包括选择性5羟色胺再吸收抑制剂，包括但不限于，氟西汀、西酞普兰、氟苯哌苯醚、依他普仑、舍曲林，及其任何组合。
利用本文所述方法治疗的患有抑郁症的受试者可以是目前服用抗抑郁剂的受试者。因此，本文所述用于治疗患有抑郁症的人受试者的方法也可以用于选择人受试者以被含叶酸化合物与抗抑郁剂的组合治疗，因此改善受试者目前服用的抗抑郁药的有效性。因此，如果目前服用抗抑郁剂的人受试者确定具有本文所述状况(A)-(X)中的至少一种(包括例如，至少两种、至少三种或更多种)，那么可以用含叶酸化合物作为他/她目前服用的抗抑郁剂的辅助剂对所述受试者施用或开处方。
在其他实施方案中，如果目前服用抗抑郁剂的人受试者确定具有本文所述状况(A)-(X)中的至少一种(包括例如，至少两种、至少三种或更多种)，那么可以向所述受试者施用包含含叶酸化合物而没有抗抑郁剂的治疗方案。
在一些实施方案中，本文所述的方法可以用于在确定具有本文所述状况(A)-(X)中的至少一种(包括例如，至少两种、至少三种或更多种)的受试者中治疗至少一种或更多种抑郁症核心症状(例如，但不限于情绪低落或情感低落、快感缺乏(例如，在几乎所有活动中丧失兴趣或快乐)、低活力水平)。
包含含叶酸化合物的治疗方案
在可以施用的治疗方案中包括的含叶酸化合物可以通过单次剂量形式或通过单独施用一起施用。在某些实施方案中，含叶酸化合物可以以单次剂量形式施用。例如，单次剂量形式可以作为单个片剂、丸剂、胶囊用于口腔施用或作为溶液用于肠胃外施用。或者，含叶酸化合物可以作为单独的组合物，例如作为单独的片剂或溶液施用。可以调整施用含叶酸化合物的亚剂量之间的时间长度，以达到想要的治疗效果。
在一些实施方案中，包含含叶酸化合物的治疗方案进一步包含至少一种抗抑郁剂(例如，1、2、3或更多种抗抑郁剂)。包含含叶酸化合物和至少一种抗抑郁剂的治疗方案可以通过单次剂量形式或通过单独施用一起施用。在某些实施方案中，抗抑郁剂和含叶酸化合物可以以单次剂量形式一起施用。例如，单次剂量形式可以作为单个片剂、丸剂、胶囊用于口腔施用或作为溶液用于肠胃外施用。或者，抗抑郁剂和含叶酸化合物可以作为单独的组合物，例如作为单独的片剂或溶液施用。抗抑郁剂可以与含叶酸化合物同时施用，或者抗抑郁剂可以与含叶酸化合物间隔施用。可以调整施用抗抑郁剂和含叶酸化合物之间的时间长度，以达到想要的治疗效果。具体而言，可以以任何频率或施用方案施用含叶酸化合物，以与单独抗抑郁药(例如，在缺少含叶酸化合物的情况下)的功效相比增强抗抑郁药的功效。
在一些实施方案中，可以在施用抗抑郁剂之前或之后仅几分钟(例如，1、2、5、10、30或60分钟)施用含叶酸化合物。或者，可以在施用抗抑郁剂之前或之后几小时(例如，2、4、6、10、12、24或36小时)施用含叶酸化合物。在某些实施方案中，根据抗抑郁剂和含叶酸化合物的半衰期，可以有利地在施用抗抑郁剂之间施用多于一次剂量的含叶酸化合物。例如，可以在施用抗抑郁剂后3小时，然后再次在6小时施用含叶酸化合物。或者，可以有利地在施用含叶酸化合物之间施用多于一次剂量的抗抑郁剂。重要的是，在一些实施方案中，每一种抗抑郁剂和含叶酸化合物的治疗效果在每一种治疗剂至少部分持续期间可以重叠，从而组合疗法的整体治疗效果部分归因于组合疗法的组合。在一些实施方案中，含叶酸化合物和抗抑郁剂可以以脉冲施用来施用。在其他实施方案中，它们可以作为脉冲追踪施用来施用，例如其中短时间施用含叶酸化合物(脉冲)，接着更长时间施用抗抑郁剂(例如，追踪)。
在抗抑郁剂和含叶酸化合物在单独的组合物中施用的一些实施方案中，所述抗抑郁剂和所述含叶酸化合物可以通过相同的或不同的途径施用。例如，抗抑郁剂可以通过静脉注射施用，而含叶酸化合物可以通过口腔施用，或反之亦然。或者，例如，抗抑郁剂和含叶酸化合物均可以通过静脉注射或通过口腔施用一起施用。
在本文所述方法的任何实施方案中，与抗抑郁剂组合施用的含叶酸化合物的辅助剂效果可以是累加的。在一种试剂对第二种试剂具有累加效果的背景中，如本文所用的术语“累加的”指与单独使用第一种试剂相比，在存在第二种试剂的情况下第一种试剂的有效性增加。用另一种方式陈述，第二种试剂可以充当这样的试剂，其增强器官或生物体对第一种试剂存在的生理学应答。因此，第二种试剂将通过增加个体对第一种试剂存在的应答而增加第一种试剂的有效性。
在本文所述方法的任何实施方案中，与抗抑郁剂组合施用的含叶酸化合物的辅助剂效果可以是协同的。如本文所用的术语“协同性”或“协同的”指两种或更多种试剂的相互作用，从而其组合效果比其单独相同剂量的每一种个体效果强。
在一些实施方案中，治疗方案可以进一步包含生活方式的建议，包括例如规定运动方案、饮食建议和/或施用对治疗抑郁症有效的另一种药物试剂。
叶酸或含叶酸化合物
可以选择和/或任选地向所选携带至少一种或更多种本文所述状况(A)-(X)的人受试者施用任何本领域公认的含叶酸化合物。如本文所用的术语“含叶酸化合物”指含有有效量的用于本文所述方法中的至少一种叶酸的化合物。叶酸是水溶性维生素B9的形式。如本文所用的术语“叶酸”包括叶酸的天然发生形式、叶酸(也称为维生素B9或叶酸)及其代谢物或衍生物，如甲基叶酸、四氢叶酸和甲基四氢叶酸。如本文所用的术语“叶酸”还可以指蝶酸单谷氨酸(叶酸)和还原形式，如二氢叶酸和四氢叶酸，例如5-甲酰四氢叶酸、5-甲基四氢叶酸、5,10-亚甲基四氢叶酸、5,10-次甲基四氢叶酸、10-甲酰四氢叶酸和四氢叶酸、其多聚谷氨酸、其旋光异构体(例如，其光学纯天然异构体，还有旋光异构体的混合物，如外消旋混合物)、其衍生物、其药学上可接受的盐和酯、其葡糖胺盐，及其半乳糖胺盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐和酯”指药理学上可接受的和药学上可接受的盐和酯。药理学上和药学上可接受的盐可以包括，但不限于碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐。药理学上和药学上可接受的酯可以包括，但不限于C1-C4烷基、C5环烷基或C6环烷基、苯基、C1-C4烷基苯基、苄基或Cl-C4-烷基苄基酯。酯可以是单酯或二酯。二酯可以是同质的或异质的。在一些实施方案中，药理学上和药学上可接受的酯可以是同质的二酯，如C1-C4二烷基酯，例如二甲酯或二乙酯。
在一些实施方案中，含叶酸化合物可以包括叶酸的至少一种(包括至少两种、至少三种或更多种)碱金属或碱土金属盐，例如但不限于叶酸的钙盐。
在一些实施方案中，含叶酸化合物可以包括叶酸的至少一种(包括至少两种、至少三种或更多种)葡糖胺盐和/或半乳糖胺盐(包括，例如，叶酸和还原性叶酸，例如但不限于四氢叶酸及其衍生物)。例如公开于美国专利US7,947,662中的葡糖胺叶酸和/或半乳糖胺叶酸及其衍生物的实例可以在方法中向人受试者施用或包括在本文所述的组合物中。在一个实施方案中，(Gnosis S.p.A,Milan,IT)或N-[4-[[[(6S)-2-氨基-1,4,5,6,7,8-六氢-5-甲基-4-氧-6-喋啶]甲基]氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸、葡糖胺盐可以在方法中向人受试者施用或包括在本文所述的组合物中。
叶酸、叶酸及其代谢物或还原性叶酸，例如甲基叶酸是表征为维生素(在叶类蔬菜和其他食物中少量可得的必需营养素)的物质。叶酸本身不是生物学上有活性的，但其在存在适当的酶的情况下在肝中转化成二氢叶酸后可以生物转化成四氢叶酸和其他衍生物。
在一系列四氢叶酸(THF)化合物的形式中，叶酸衍生物是许多单碳转移反应中的底物并也参与了dTMP(2'-脱氧胸腺嘧啶核苷-5'-磷酸)从dUMP(2'-脱氧尿嘧啶核苷-5'-磷酸)的合成。
导致形成甲基叶酸如四氢叶酸(THF)的途径当叶酸(F)作为叶酸盐还原成二氢叶酸(DHF)时开始，所述二氢叶酸然后被还原成四氢叶酸(THF)。酶二氢叶酸还原酶催化最后一步。因此，在一些实施方案中，对于患有抑郁症的受试者(其缺乏酶二氢叶酸还原酶)，甲基叶酸(也称为Me-THF、N5-甲基-THF、MTHF、5-MTHF,L-甲基叶酸和甲基四氢叶酸)或其药学上可接受的盐(例如，钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、葡糖胺盐或半乳糖胺盐)对于用作含叶酸化合物是更想要的。例如，甲基叶酸钙盐在美国可以作为(L-甲基叶酸钙盐)开处方获得。甲基叶酸钙盐在美国以外也可以作为和获得。
可以在方法中向受试者施用或包括在本文所述的组合物中的叶酸或含叶酸化合物的额外实例可以包括，但不限于，描述于美国专利号：US4,336,185；US6,921,754；和US7,947,662；和美国专利申请号：US2008/0064702中的那些，其内容通过引用并入本文。
叶酸对中枢神经系统的生物效果：叶酸对中枢神经系统功能的作用之前已有讨论，包括叶酸在供应SAMe的一碳循环中的基本作用，所述SAMe是涉及神经活性物质合成、膜磷脂的形成、和核酸的代谢的广泛反应的主要甲基供体[10]。当以肠胃外和某些口服形式施用时，已在欧洲的研究中报道了SAM具有比安慰剂更高的且与三环抗抑郁剂相当的抗抑郁剂功效[41]。叶酸似乎还影响四氢生物蝶呤的合成速率[21]，所述四氢生物蝶呤是苯丙氨酸和色氨酸羟基化中的辅因子，多巴胺、去甲肾上腺素和5羟色胺生物合成中的限速步骤，假定在抑郁症的发病机制中起作用的神经递质。此外，已显示MTHF结合突触前谷氨酸受体[42]，其中它可以潜在地调节其他神经递质包括单胺的释放。由叶酸缺乏引起的升高的高半胱氨酸水平可以通过产生升高的S-腺苷高半胱氨酸水平(其广泛地抑制甲基化反应[43])以及还可能经在N-甲基-天冬氨酸谷氨酸受体上的活性发挥直接兴奋毒性效果[44]以在调节一些它的神经精神并发症中起作用。
已经在患有癫痫[46]、其他神经精神病症[47]、和先天性叶酸缺乏状态[48]的叶酸缺乏患者中检测到低脑脊液水平的5羟色胺代谢物5-羟基吲哚乙酸和多巴胺代谢物高香草酸，尽管不总是如此[45]。叶酸补充是否实际上增强了单胺合成或释放或供应额外的SAMe仍尚无定论。缺乏检查超生理剂量的叶酸对脑脊液代谢物影响的人体研究。的确，大鼠中的前期研究产生了矛盾的发现，即叶酸补充和叶酸缺乏降低了脑5羟色胺[47]，其继而可以说明人中类似的复杂模式的可能性。
叶酸和抑郁症：神经精神学和抑郁症状，包括冷漠、乏力、失眠、易怒和注意力不集中已经在与吸收不良、[13]抗癫痫药物治疗的癫痫、[14,15]巨幼红细胞性贫血、[16]和膳食叶酸限制[1]相关的叶酸缺乏状态的临床描述中进行了讨论。前期研究已经报道了主要来自英国的精神病群体中多至三分之一的患者显示出低的或缺乏的血清叶酸值，其中少数研究中一半具有相当的发现，所述研究已评估了红细胞(RBC)叶酸作为组织叶酸储存更精确的反映[12,17,18]。在其中抑郁患者与精神病或非精神病对照受试者相比较的研究亚组中，报道抑郁患者具有这样的血清叶酸[2,19]、RBC叶酸[21]、或血清甲基四氢叶酸(MTHF)[22]水平，其低于在除了具有相似的低叶酸患病率的酒精中毒患者之外的所有其他组中的水平[20]。此外，低血清或RBC叶酸和血清MTHF常常与抑郁患者中更严重的症状严重程度有关[22,23,24,25]。在无法证实低叶酸和抑郁症严重程度的此类关系的研究中，观察到了叶酸和抑郁发作的持续时间[26]或入院治疗时长[27]之间的反相关。
叶酸水平和对抗抑郁剂治疗的应答：本发明人之前已在患有严重抑郁症的213位成年人中评估了血清叶酸和对选择性5羟色胺再吸收抑制剂抗抑郁剂氟西汀的应答[28]。在那些患有抑郁症但其他方面健康的门诊患者中，实际的叶酸缺乏(定义为<1.5ng/mL)的患病率是低的(2％)，而临界低值(1.5-2.5ng/mL)更为常见(17％)。相比于在具有正常范围内的血清叶酸水平的那些人中20％的无应答率，具有低的或缺乏的血清叶酸的个体展示出对氟西汀适当疗程的35％的无应答率。类似结果报道于22位去甲替林或舍曲林治疗的年龄大于60岁的抑郁症患者中，对于他们存在RBC叶酸和抗抑郁剂应答之间的反相关[29]。与该发现一致，在101位接受多种治疗(包括电痉挛疗法、抗抑郁剂或色氨酸)的抑郁症患者的更早期研究中，对于具有低血清叶酸的患者的结果明显更差[24]。然而，对于少数接受电痉挛疗法的患者，血清MTHF似乎并不与应答相关[22]。因此，对抗抑郁剂治疗难治性的准确且灵敏的预测结果仍不清楚[30]。
叶酸和MTHF补充/增强：Godfrey等[31]向患有严重抑郁症和叶酸低或缺乏(RBC叶酸<200μg/L)的24名患者施用MTHF(15mg)(其为活跃地穿过血脑屏障的叶酸口服形式)。在该为期6个月的随机双盲试验中，当与分配至安慰剂的11名患者相比时，将接受甲基叶酸的那13名抑郁患者总体评定为在3个月和6个月具有超级症状改善和社会适应。然而，该报道是非结论性的，基于相对小的样品并且需要重复、非全身性合并治疗(例如，抗抑郁剂、锂或无药物治疗)、一些但非全部量度上的症状改善、和同等治疗的精神分裂症患者对MTHF的类似，尽管多少不是很明显的应答表明MTHF可能对抑郁症并不特异的阳性作用。先前的报道扩展了对叶酸替代的前期工作，其报道了精神病[32]和肠胃[13]病症的叶酸缺乏患者，和对抗癫痫药物治疗的癫痫患者的一些(尽管不是全部的)研究中改善的长期神经精神结果[14]。
然而，这些前期研究的实际临床相关性有可能越来越受限。近期工作已经报道了叶酸缺乏症的患病率或临界低值在同代精神病群体中比最初认为的[28]低，并且还报道了Western评估可能与世界其他地区，包括亚洲不相当[33]。此外，关于叶酸和抑郁症的大多数研究基于在叶酸强化项目实施之前收集的数据和对叶酸可能的健康益处的普遍公共意识。在美国，直至1998年，食品与药品管理局(Food and Drug Administration)批准所有富集谷物的产品需要叶酸强化似乎在社区中对低叶酸和缺乏叶酸的患病率发挥了快速且重大的影响，几乎在Framingham OffspringStudy Cohort的350名中年人和老年人中根除了低血清-叶酸值(<3ng/mL)[34]。
该强化后时期中在小心诊断的抑郁群体中低叶酸患病率需要可比较研究，特别是因为抑郁个体中饮食摄取促进低叶酸的程度还未完全明确[2,24,25,28,35,36]。然而，相信抑郁样本受试者中低叶酸的患病率降低远低于叶酸强化项目实施之前的评估。如果是这样，治疗抑郁症的临床医师将更多的强制性临床因素从叶酸替代转变成叶酸补充和超生理剂量的叶酸是作为单一疗法还是常规试剂的增强可以在抑郁的normofolatemic患者中赋予抗抑郁剂益处的问题。
尽管在开发安全且有效的抗抑郁剂中具有巨大的进步，但是多达30–40％的抑郁患者继续具有症状并且在功能上是受损的，尽管具有抗抑郁剂疗法的充足疗程[30]。因此，开发新的治疗策略具有重要的公共健康意义。
相关性分析已经报道，在患有重型情感障碍的个体中，更高的叶酸值预测了更好的急性[25]和长期结果[37]。在稍后的研究中，每日用低剂量的叶酸补充剂(200μg)和情感症状的药理学预防一起加强具有单相抑郁症或双相性精神障碍叶酸水平的个体。叶酸可能的抗抑郁剂益处的进一步说明来自具有老年痴呆和抑郁症状的96名非叶酸缺乏患者的双盲研究，其中在随机到MTHF(50mg)的患者中报道了抑郁症的显著改善，与在活性抗抑郁剂比较器三唑酮(100mg/天)上观察到的类似[38]。在16名患有严重抑郁症的老年非痴呆受试者中，MTHF(50mg)的开放试验也导致抑郁症状的基本改善，甚至在具有正常基线血清叶酸的14名受试者中[39]。
本发明人先前已经评估甲基叶酸作为辅助治疗在患有MDD并对SSRI不充足应答的成年人中的功效[40]。22名成年人(59％女性；平均年龄45.2+/-11.0岁)参加了这项为期8周的前瞻性开放试验，其患有DSM-IV MDD，在至少4周的治疗后对SSRI部分应答或无应答，并且17项汉密尔顿抑郁量表(HAM-D-17)评分大于或等于12。排除标准包括目前使用抗抽搐药物或拟精神药物，而不是SSRI或B12缺乏。亚叶酸被选为叶酸的口服的、合成的高度生物可利用形式，其被吸收后代谢成MTHF，并且不像MTHF，其在美国可以用于处方。因此，亚叶酸可以以15-30mg/天加入到SSRI中。叶酸水平从28+/-19ng/mL升高至301+/-203ng/mL(p<0.001)。16名完成者中的HAM-D-17评分从19.1+/-3.9降低至12.8+/-7.0(p<0.01)。31％的完成者和27％的意向治疗(ITT)样本实现了应答(HAM-D-17评分中至少50％降低)，并且19％的完成者和18％的ITT样本实现了减轻(HAM-D-17不高于7)。在该报道中，亚叶酸在具有正常的叶酸水平但SSRI难治性的抑郁个体中作为辅助剂似乎仅适度有效，并且令人惊奇的是，大部分的抑郁个体仍然不对亚叶酸作为抗抑郁剂的辅助剂应答。因此，治疗抵抗性的抑郁症中的叶酸增强在所有个体中不产生有效的应答[49]，并且具体而言，多达29％-46％的MDD患者对抗抑郁剂的充足疗程仅显示部分或无应答[50]。具体而言，这些报道没有鉴定在哪些患者中叶酸增强是有效的或者其中抗抑郁剂药物功效不被叶酸增强的那些患者。实际上，这些报道中没有任何报道鉴定了生物标志物或筛选方法，以鉴定其中叶酸可以增强抗抑郁药的功效的那些受试者。
本文所述的测定和/或方法可以用作筛选，以鉴定并选择患有抑郁症的特定患者，其中包含抗抑郁剂和含叶酸化合物的治疗方案将对增强抗抑郁药的治疗效果有益。
根据本文所述的测定和/或方法，已经确定存在本文所述状况中的至少一种(例如，本文所述的SNPs和/或血浆/血清生物标志物)的抑郁症患者可以受益于与有效量的含叶酸化合物组合施用的抗抑郁剂的治疗效果。在一些实施方案中，含叶酸化合物可以包含L-甲基叶酸。在一些实施方案中，含叶酸化合物可以包含6(S)-5-甲基四氢叶酸(也称为6(S)-5-MTHF)或
用于本文所述的治疗方法中的叶酸的有效量可以根据抗抑郁剂(如果有的话)的类型和/或剂量、叶酸的类型、抑郁症的严重性、受试者的身体状况(例如，年龄、性别、体重)而变化。如本文所用的术语“有效量”一般指当向所选受试者施用时，与缺少含叶酸化合物的治疗相比，叶酸或含叶酸化合物的量可以将与稍后所述抑郁症相关的至少一种症状减轻例如至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。
在一些实施方案中，如本文所用的术语“有效量”一般指当与抗抑郁剂组合向所选受试者施用时，与单独抗抑郁剂的治疗相比，叶酸或含叶酸化合物的量可以增加抗抑郁剂的效果(例如，功效或治疗效果)例如至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。用另一种方式陈述，如本文所用的术语“有效量”一般指当与抗抑郁剂组合向所选受试者施用时，与单独抗抑郁剂的治疗相比，叶酸或含叶酸化合物的量可以将与稍后所述抑郁症相关的至少一种症状减轻例如至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多。
在一些实施方案中，如本文所述治疗方案中叶酸的有效量可以在约1mg/天-约70mg/天、约1mg/天-约50mg/天、约2.5mg/天-约40mg/天、约5mg/天-约40mg/天、约5mg/天-约30mg/天或约7mg/天-约15mg/天之间变化。在一些实施方案中，如本文所述治疗方案中叶酸的有效量可以在约7.5mg/天-约50mg/天之间变化。在一些实施方案中，如本文所述治疗方案中叶酸的有效量可以在约7.5mg/天-约40mg/天之间变化。在一些实施方案中，治疗方案中叶酸的有效量可以是约15mg/天。
抗抑郁剂
如本文所用，除非另有说明，术语“抗抑郁剂”或“抗-抑郁剂”或“抗抑郁药”指治疗抑郁症的任何药剂。在一些实施方案中，根据本文所述的方法向受试者施用的抗抑郁药可以是任何常规药剂，其通常表明用于治疗抑郁症。抗抑郁剂或抗抑郁药的实例包括，但不限于，单胺氧化酶抑制剂如苯乙肼、反苯环丙胺和摩氯苯胺；三环抗抑郁剂如米帕明、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多虑平、丙氮环庚烯、三甲丙咪嗪、氯米帕明和氯氧平；四环抗抑郁剂如马普替林；非环抗抑郁剂如氨苯甲异喹；三唑并吡啶类如曲唑酮；5-羟色胺再吸收抑制剂如氟西汀、舍曲林、氟苯哌苯醚、西酞普兰和三氟戊肟胺；5-羟色胺受体拮抗剂如萘发扎酮；5-羟色胺去甲肾上腺素能再吸收抑制剂如文拉法辛和米那普仑；去甲肾上腺素能和特异的5-羟色胺能试剂如米尔塔扎平；去甲肾上腺素再吸收抑制剂如瑞波西汀。可以用于本文所述方法中的额外抗抑郁剂可以包括，但不限于，丁氨苯丙酮；天然产物如Kava-Kava和St.John's Wort；食品添加剂如s-腺苷甲硫氨酸；神经肽如促甲状腺激素-释放激素；化合物靶向神经肽受体如神经激肽受体拮抗剂；和激素如三碘甲腺原氨酸。
在一些实施方案中，抗抑郁剂或抗抑郁药可以是5-羟色胺再吸收抑制剂(SRI)或选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)。SRIs和/或SSRIs的实例包括，但不限于西酞普兰、依他普仑、氟西汀、R-氟西汀、舍曲林、氟苯哌苯醚、三氟戊肟胺、文拉法辛、度洛西汀、达泊西汀、萘法唑酮、米帕明、N-氧化丙咪嗪、地昔帕明、吡喃茚胺、氮卓尼尔、奈福泮、苯呋苄哌嗪、非唑拉明、苯哌甲氧苯、氯丙咪嗪、cianoimipramine、利托西汀、西克拉明、塞罗西汀、WY27587、WY27866、齐美立定、伊福西汀、替氟卡宾、维喹啉、米那普仑、巴嗪普令、YM922、S33005、F98214TA、OPC14523、丙氨苯丁酯、cyanodothepine、三甲丙咪嗪、奎核氮卓、二苯噻庚英、氯氧平、nitroxazepine、McN5652、McN5707、Ol77、Org6582、Org6997、Org6906、阿米替林、阿米替林N-氧化物、去甲替林、CL255.663、吡吲哚、吲达曲林、LY113.821、LY214.281、CGP6085A、RU25.591、萘帕咪唑、diclofensine、曲唑酮、EMD68.843、BMY42.569、NS2389、sercloremine、nitroquipazine、腺苷甲硫氨酸、西布曲明和氟伏草胺。SRIs可以以碱或其药学上可接受的酸加成盐的形式使用。
在一些实施方案中，可以在突触间隙中引起5-HT的细胞外水平升高的其他治疗化合物，例如噻萘普丁可以在本文所述方法中用作抗抑郁剂。
在一些实施方案中，抗抑郁剂或抗抑郁药可以是选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)。如本文所用的术语“选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)”指单胺转运蛋白的抑制剂，其对5羟色胺转运蛋白比对多巴胺和去甲肾上腺素转运蛋白具有更强的抑制效果。选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)的实例可以包括，但不限于，氟西汀、西酞普兰、氟苯哌苯醚、依他普仑、舍曲林及其任何组合。
可以与含叶酸化合物组合向患有抑郁症的受试者施用的额外的SRIs和/或SSRIs可以包括例如，描述于美国专利申请号：US2005/0054688,和US2008/0138411；和美国专利号:6,720,003；6,787,560；7,893,261和7148238中的那些。
本领域技术人员将能够通过翻阅适当的参考如药物包装说明书、FDA指导方针和医生的案头参考(Physician's Desk Reference)来容易地确定已知和/或市售抗抑郁药的推荐剂量水平。在一些实施方案中，抗抑郁药剂量可以在0.1mg/天-约1000mg/天、约0.5mg/天-约500mg/天、约1mg/天-约400mg/天、约5mg/天-约300mg/天、或约10mg/天-约200mg/天之间变化。本领域技术人员可以根据许多因素如抗抑郁剂的类型和/或效能、抑郁症的严重性、受试者的身体状况(例如，年龄、性别和体重)、施用途径、受试者采用的其他药剂及其任何组合来容易地调整每一种不同抗抑制药的剂量。
用于治疗抑郁症的药物组合物
对于向已经满足本文所述测定中确定的状况(A)-(X)中的至少一种(例如，至少两种、至少三种或更多种)的受试者体内施用，本文提供的是包含治疗有效量的含叶酸化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在多个实施方案中，与在缺少含叶酸化合物(例如，具有或不具有抗抑郁剂单一疗法)的情况下获得的改善程度相比，任选地与抗抑郁剂或其药学上可接受的盐一起施用的治疗有效量的含叶酸化合物或叶酸足以在至少一次神经心理测试中增加改善的程度至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％，例如通过HAMD-17、HAMD-28或实施例中所述的其他功效度量所测定。在一些实施方案中，与在缺少含叶酸化合物(例如，具有或不具有抗抑郁剂单一疗法)的情况下获得的改善程度相比，任选地与抗抑郁剂或其药学上可接受的盐一起施用的治疗有效量的含叶酸化合物或叶酸足以在至少一次神经心理测试中增加改善的程度至少约1倍、至少约2倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍或更多，例如通过HAMD-17、HAMD-28或实施例中所述的其他功效度量所测定。
在一些实施方案中，用于向人施用的含叶酸化合物或叶酸的剂量可以在约0.01-约50mg/千克受体体重/天，约0.05-约5mg/千克受体体重/天或约0.1-约1mg/千克受体体重/天范围内变化。在某些实施方案中，想要的剂量可以呈现为一个单一单位剂量形式，例如含有约0.5mg-约500mg、约5mg-约250mg、约10mg-约100mg、或约10mg-约50mg。在一些实施方案中，一个单一单位剂量形式可以提供约1mg-约70mg叶酸、约5mg-约60mg叶酸或约7mg-约50mg叶酸。在一些实施方案中，一个单一单位剂量形式可以提供约7.5mg-约50mg叶酸。在其他实施方案中，想要的剂量可以呈现为一天内以适当间隔施用的两次、三次、四次、五次或更多次亚剂量。这些亚剂量可以以例如含有约0.1mg-约250mg、约1mg-约100mg、约2mg-约20mg或约2mg-约10mg的单位剂量形式施用。
在一些实施方案中，药物组合物可以进一步包含至少一种抗抑郁剂。一般而言，适合于向人施用的抗抑郁剂或其药学上可接受的盐的剂量在约0.01-50mg/千克受者体重/天范围内，或在0.1-5mg/千克受者体重/天范围内。在某些实施方案中，想要的剂量可以呈现为一个单次单位剂量形式，例如含有约1mg-约500mg，或约5mg-约300mg。在其他实施方案中，想要的剂量可以呈现为一天内以适当间隔施用的两次、三次、四次、五次或更多次亚剂量。这些亚剂量可以以例如含有约0.1mg-约100mg或约1mg-约50mg的单位剂量形式施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的”指那些化合物、材料、组合物和/或剂量形式，其在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物组织接触，而没有过多的毒性、刺激、变应性应答或其他问题或并发症，符合合理的效益/风险比。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”表示药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造辅助剂(例如，润滑剂、滑石、硬脂酸镁、钙或锌，或硬脂酸)、或溶剂封装材料，其参与将来自一个器官或身体部分的目标化合物携带或转运到另一器官或身体的部分中。每一种载体在与制剂的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”并且对患者无害。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(i)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(ii)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(iii)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素和醋酸纤维素；(iv)西黄蓍胶粉；(v)麦芽；(vi)明胶；(vii)润滑剂，如硬脂酸镁、硫酸月桂酯钠和滑石；(viii)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(ix)油类，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(x)乙二醇，如丙二醇；(xi)多元醇，如丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇(PEG)；(xii)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(xiii)琼脂；(xiv)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(xv)褐藻酸；(xvi)无热原水；(xvii)等渗盐水；(xviii)Ringer's溶液；(xix)乙醇；(xx)pH缓冲液；(xxi)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；(xxii)填充剂，如多肽和氨基酸(xxiii)血清组分，如血清白蛋白、HDL和LDL；(xxiv)C2-C12醇，如乙醇；和(xxv)药物制剂中使用的其他无毒相容的物质。湿润剂、着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于制剂中。
药学上可接受的载体根据施用途径和制剂在本文所述的组合物中可以变化。例如，本文所述的药学上可接受的组合物可以通过注射递送。用于施用(递送)的这些途径包括，但不限于皮下或肠胃外，包括静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、心肌内和输注技术。在一个实施方案中，药学上可接受的组合物是适合于注射的形式。在另一实施方案中，药物组合物配制成通过导管递送。
当经肠胃外施用药物组合物时，其一般可以配制成单位剂量可注射形式(溶液、悬浮液、乳状液)。适合于注射的药物制剂包括无菌水溶液或分散体。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、细胞培养基、缓冲液(例如，磷酸缓冲盐溶液)、多元醇(例如，丙三醇、丙二醇、液体聚乙二醇等)、其合适的混合物。在一些实施方案中，药物载体可以是缓冲溶液(例如，PBS)。
在一些实施方案中，药物组合物可以配制成乳状液或凝胶。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物可以配制用于口腔施用或吸入。对于口腔施用，合适的剂量形式可以包括片剂、含片、扁囊剂、小胶囊和胶囊，包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。
在一些实施方案中，抗抑郁剂和含叶酸化合物可以配制在单一药物组合物中。例如，抗抑郁剂和含叶酸化合物可以配制在用于口腔施用的单个片剂中。
在其中抗抑郁剂和含叶酸化合物配制在单一组合物中的一些实施方案中，它们可以从组合物中同时或不同时释放。仅例如，如果含叶酸化合物配制在组合物(例如，片剂或药物递送颗粒)的外层，而抗抑郁剂配制在组合物的内层，那么含叶酸化合物可以以较快的速率首先从组合物中释放，而抗抑郁剂则以较慢的速率稍后从组合物中释放。另一方面，如果抗抑郁剂和含叶酸化合物均匀地混合在组合物中，那么两种可以从组合物中同时释放。
在其他实施方案中，抗抑郁剂和含叶酸化合物可以配制在单独的药物组合物中用于在治疗过程中相同或不同途径的施用。例如，抗抑郁剂可以配制用于吸入施用，而含叶酸化合物可以配制用于口腔施用。在其他实施方案中，抗抑郁剂和含叶酸化合物可以配制在例如单独的片剂中用于口腔施用。
向所选人受试者施用治疗如本文所述抑郁症的叶酸的有效量比作为食品添加剂摄取的典型量(在50-600μg/天之间)明显更高。在一些实施方案中，向所选人受试者施用的叶酸的有效量比作为食品添加剂摄取的典型量高至少约2倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约25倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约250倍、至少约500倍、至少约1000倍或更多倍。因此，在一些实施方案中，期望在缓慢释放或持续释放组合物中配制含叶酸化合物。
因此，在一些实施方案中，包含含叶酸化合物的药物组合物(含有或不含有抗抑郁剂)可以配制用于持续释放或持续递送。在一些实施方案中，药物组合物可以配制在受控释放的药物递送系统中，例如以提供含叶酸化合物(和任选地抗抑郁剂)的持续释放。如本文所用，术语“持续释放”或“持续递送”指在施用后的时期内在体内连续递送治疗剂。例如，持续释放可以发生在施用后至少约1小时、至少约2小时、至少约3小时、至少约4小时、至少约5小时、至少约6小时、至少约9小时、至少约12小时、至少约16小时、至少约24小时的时期内。在一些实施方案中，持续释放可以发生在施用后至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约7天的时期内。在一些实施方案中，含叶酸化合物从药物递送系统中的释放可以是稳态(零级动力学)，其中在施用后约3-6小时之间，或施用后约4-5小时之间释放至少约30％(例如，包括至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或更高)的含叶酸化合物(和任选地抗抑郁剂)。在一个实施方案中，含叶酸化合物(和任选地抗抑郁剂)从药物递送系统中的释放可以是稳态(零级动力学)，其中在施用后约3-6小时之间，或施用后约4-5小时之间释放的含叶酸化合物基本上完全释放(例如，～100％)。在一些实施方案中，含叶酸化合物可以以这样的速率从药物递送系统中释放，所述速率足够的低，以至于不超载患者十二指肠(小肠的前1/3，其中发生含叶酸化合物，例如L-MTHF～90％的吸收)的肠吸收能力。在一些实施方案中，含叶酸化合物和抗抑郁剂(如果有的话)可以从药物递送系统中以相同的或不同的释放速率同时或分别释放。
在预定时期内提供持续释放含叶酸化合物(和任选地抗抑郁剂)的任何药物递送系统(例如，但不限于基于聚合物的)可以用于含叶酸化合物(和任选地抗抑郁剂)的施用。在一个实施方案中，药物递送系统可以是小胶囊设计，其足够大足以被胃和十二指肠之间的幽门瓣阻挡，因此允许小胶囊在想要的时间，例如约2-3小时的时间内缓慢并部分溶解，在所述时间内含叶酸化合物从小胶囊中稳定地释放。随着小胶囊在完成其稳态释放时(例如，额外的时期，例如额外的2小时)溶解成可以通过幽门瓣的大小，小胶囊可以继续通过空肠(小肠的第二个1/3)，其中吸收是最少的。
在一些实施方案中，药物递送系统可以使用亲水和疏水聚合物的混合物，以控制含叶酸化合物(和任选地抗抑郁剂)通过聚合物基质的扩散和侵蚀的释放。
在一些实施方案中，药物递送系统可以包含在基于聚合物的颗粒中封装的含叶酸化合物(和任选地抗抑郁剂)。可以将这些基于含叶酸聚合物的颗粒填充到胶囊或单剂量囊剂中用于额外的释放控制。
用于不同施用方法(例如，口腔施用、注射、植入、吸入)的可控释放(例如，持续释放)药物递送系统为本领域所知并且可以用于递送含叶酸化合物(和任选地抗抑郁剂)用于本文所述的治疗方法。对于多种类型的药物递送系统通过多种施用途径递送活性剂，参见例如国际专利申请号WO2012/111961(口服制剂)、WO2012/131678(可注射制剂)；美国专利申请号US2012/0258161(可植入制剂)、US2001/0038854、US2001/0033866；和美国专利号8268347(吸入制剂)，其内容通过引用并入本文。
此外，可以加入增强组合物的稳定性、无菌性和等渗性的多种添加剂，包括抗微生物防腐剂、抗氧化剂、螯合剂和缓冲剂。可以通过多种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等保证防止微生物的活动。在许多情况下，期望包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。
组合物根据施用途径和想要的制剂，还可以含有辅助物质，如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、凝胶或粘度增强添加剂、防腐剂、着色剂、粘合剂等。可以查阅通过引用并入本文的标准文件，如“REMINGTON'SPHARMACEUTICAL SCIENCE”,第17版，1985，以在没有过多实验的情况下制备合适的制剂。然而，对于本文所述的组合物，所用的任何载体、稀释剂或添加剂应该与抗抑郁剂或其药学上可接受的盐和/或含叶酸化合物生物相容。
药物组合物可以是等渗的，即它们可以与血液和泪液具有相同的等渗压。可以使用氯化钠或其他药学上可接受的试剂，如葡萄糖、硼酸、酒石酸钠、丙二醇或其他无机溶质或有机溶质实现本文所述组合物的组成的想要的等渗性。在一个实施方案中，氯化钠用于含有钠离子的缓冲液中。
可以使用药学上可接受的增稠剂将组合物的粘度维持在所选水平上。在一个实施方案中，使用甲基纤维素，因为其可以容易地并且经济地获得并且易于操作。其他合适的增稠剂包括例如，黄单胞菌胶、羧甲基纤维素、羟丙纤维素、卡波姆等。增稠剂的优选浓度将依赖于所选试剂。重要的一点是使用将实现所选粘度的量。通常通过加入此类增稠剂从溶液制备粘性组合物。
通常，任何添加剂(除了抗抑郁剂和/或含叶酸化合物)可以以磷酸缓冲盐溶液中0.001-50wt％溶液的量存在，并且活性成分以微克-毫克-克的顺序，如约0.0001-约5wt％、约0.0001-约1wt％、约0.0001-约0.05wt％或约0.001-约20wt％、约0.01-约10wt％和约0.05-约5wt％存在。对于向患有压迫症的受试者施用的任何治疗组合物，和对于施用的任何特定方法，优选如通过在合适的动物模型，例如啮齿类，如小鼠中确定致死剂量(LD)和LD50；和组合物的剂量、其中组分的浓度和施用组合物的时间，其诱导合适的应答。根据技术人员的知识，这种确定不需要过多的实验。
本领域的技术人员将认识到，应该选择组合物的组分，以与活性剂，例如抗抑郁剂和/或含叶酸化合物生物相容。这在化学和药物原理上对技术人员将不是问题，或者可以通过参考标准文本或通过简单实验(不涉及过多的实验)容易地避免问题。
可以根据普遍接受的程序通过混合成分来制备本文所述的组合物。例如，可以将成分混合在适当的药学上可接受的载体中并且可以通过加入水或增稠剂并且可能地加入缓冲剂控制pH或加入额外的溶质控制张力将混合物调整至最终的浓度和粘度。一般地，pH可以在约3-约7.5之间变化。在一些实施方案中，组合物的pH可以是约6.5-约7.5。可以通过医学和兽医领域中的技术人员熟知的剂量和技术，考虑如特定患者的年龄、性别、体重和状况，以及用于施用的组合物形式(例如，液体)此类因素来施用组合物。可以通过技术人员在没有过多实验的情况下确定用于人或其他哺乳动物的剂量。
本文提供的其他方面涉及含叶酸组合物在携带本文所述状况(A)-(X)中至少一种(例如，但不限于一种或两种状况(A)和(C))的人受试者中治疗抑郁症的用途。本文提供的另一方面涉及用于在携带本文所述状况(A)-(X)中至少一种(例如，但不限于一种或两种状况(A)和(C))的人受试者中治疗抑郁症的与抗抑郁剂组合的含叶酸组合物。在本文所述这些方面的一些实施方案中，含叶酸组合物可以包含至少约5mg的叶酸(例如约7.5mg-约50mg的叶酸)。在一些实施方案中，可以配制含叶酸组合物用于预定释放性质(例如，持续释放)。在一些实施方案中，人受试者是成年人。
选择患有抑郁症的受试者
在一些实施方案中，适于本文所述测定、方法和组合物的受试者可以是已经诊断患有或怀疑患有或发生抑郁症的受试者。因此，在一些实施方案中，在使其经历本文所述测定、方法和/或组合物之前选择已经诊断患有或怀疑患有或发生抑郁症的受试者。在一些实施方案中，选择受试者用于包含含叶酸化合物的治疗方案，治疗抑郁症。在一些实施方案中，特定地向受试者施用含叶酸化合物，以增强(或作为辅助剂)抗抑郁药的效果，而不是出于另外的原因。例如，希望怀孕或怀孕或正在泌乳的抑郁症女性可以服用含有叶酸与抗抑郁药组合的产前补充剂。在这种情况中，在进行本文所述测定和/或方法和/或施用本文所述组合物之前特定地选择适于本文所述测定、方法和/或组合物的抑郁症人受试者。
在一些实施方案中，特定地向受试者施用含叶酸化合物用于治疗抑郁症，而不是出于另外的原因。例如，诊断患有或具有抑郁症风险的人受试者可以服用有效量的含叶酸化合物(具有或不具有抗抑郁剂)。在这种情况中，在进行本文所述测定和/或方法和/或施用本文所述组合物之前特定地选择适于本文所述测定、方法和/或组合物的抑郁症人受试者。
短语“具有抑郁症风险”或“怀疑患有或发生抑郁症”或“怀疑患有或发生严重的抑郁性障碍”指这样的受试者，其存在表明抑郁症包括严重的抑郁性障碍(例如，不明原因的失眠、疲劳、易怒等)的一种或更多种症状或例如根据如下文讨论的DSM-IV或ICD-10中列出的标准被筛选为抑郁症包括严重的抑郁性障碍(例如，在常规体检过程中)。
如本文所用，术语“抑郁症”一般指抑郁情绪的精神状态，其特征在于悲伤、绝望和气馁的感觉。在一些实施方案中，抑郁症是临床症状，并可以包括，但不限于，严重的抑郁性障碍(包括单次发作和复发)、单相抑郁症、难治性抑郁、抵抗性抑郁、焦虑性抑郁和心境恶劣(也称为心境恶劣障碍)。此外，术语“抑郁症”可以包括任何严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍、由于医疗条件具有抑郁特征的心境障碍、由于医疗条件具有严重的抑郁样发作的心境障碍、具有抑郁特征的物质引发的心境障碍和如American Psychiatric Association’s Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders,第4版(DSM-IV)或其任何后期版本或World HealthOrganization's International Statistical Classification of Diseases andRelated Health Problems(ICD-10)中列出的通过其诊断标准定义的其他未明确的抑郁病症。在一个实施方案中，抑郁症是严重的抑郁性障碍。
DSM-IV和ICD-10提供了用于划分精神病症的共同语言和标准的规范，并且通常已经被适当训练的全科医师或精神病医师或心理学家使用，来诊断抑郁症，包括严重的抑郁性障碍。抑郁症的症状可以包括，但不限于问题集中、记忆、和/或作出决定、饮食和/或睡眠习惯的改变、对于喜爱的活动失去兴趣、难以继续工作或照料日常职责、感觉内疚和/或绝望、思想和/或语言减缓，和偏执于死亡或自杀的想法。本领域技术人员可以基于DSM-IV或ICD-10确定抑郁症的评分或等级。
本领域已知的划分精神病症的其他量表或标准，例如Maier或HAMD-7量表，或社会功能问卷(SFQ)、视觉模拟量表(VAS)和/或认知和身体功能问卷(CPFQ)也可以用于确定抑郁症的程度。
在抑郁症的诊断过程中，医师也可以评估患者的医疗史，讨论受试者目前调整其情绪的方式(健康的或其他)，如醇和药物使用，和/或进行精神状态检查，其为对人目前情绪和想法内容，特别是存在绝望或悲观、自残或自杀主题和缺乏积极想法或计划的评估。此外，医师一般可以进行医学检查，以排除抑郁症状的其他非认知原因。例如，测定TSH和甲状腺素的血液测试可以用于排除甲状腺功能减退；碱性电解质和血清钙排除代谢紊乱；和全血细胞计数包括ESR排除全身传染或慢性病。也可以评估睾酮水平，以诊断性腺机能减退，其为男性抑郁的原因。
本领域已知的任何遗传或生物标志物方法也可以用于诊断抑郁症。例如，美国专利申请号US2010/0273153描述了TG7AT单倍型的存在表明严重的抑郁性障碍的诱因。用于抑郁症的额外标志物基因，如ATP2A2、SCYA5、STIP1、EEF1A1、GRB10、CASP6、TSSC1、RAB9、NFATC3、TPR和列于例如美国专利申请号US2005/0239110中的任何其他标志物基因也可以用于诊断抑郁症。
在一些实施方案中，适于本文所述测定、方法和组合物的受试者是已经诊断患有或怀疑患有或发生严重的抑郁性障碍的受试者。严重抑郁发作的特征在于存在持续至少两周的严重抑郁情绪。发作可以是孤立或反复的并且可以由熟练医师分类为轻度(超过最低标准的很少症状)、中度或重度(对社会或职业功能具有显著的影响)。
在一些实施方案中，适于本文所述测定、方法和组合物的受试者是已经诊断具有严重的抑郁性障碍(MDD)并且对抗抑郁剂单一疗法(即仅用单一的抗抑郁剂治疗抑郁症)具有抵抗性的受试者。短语“对抗抑郁剂单一疗法具有抵抗性”用于本文指患有抑郁症的受试者对一类或更多类的至少一种抗抑郁剂具有抵抗性。这包括患有抑郁症的受试者，其对一类或更多类的至少两种、至少三种、至少四种或更多种抗抑郁剂具有抵抗性。在一些实施方案中，适于本文所述测定、方法和组合物的受试者是已经诊断患有严重的抑郁性障碍(MDD)并且对至少一种5羟色胺再吸收抑制剂(SRI)，包括至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或更多种SRIs具有抵抗性的受试者。在一些实施方案中，适于本文所述测定、方法和组合物的受试者是已经诊断患有严重的抑郁性障碍(MDD)并且对至少一种选择性5羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，包括至少两种、至少三种、至少四种或SSRIs具有抵抗性的受试者。
在一些实施方案中，选择用于本文所述测定、方法和组合物中的受试者已经减轻了抑郁症并且目前被诊断为复发或具有复发的诱因。在其他实施方案中，选择用于本文所述测定、方法和组合物中的受试者已经诊断患有抑郁症并且目前正在服用至少一种抗抑郁剂。
如本文所用，“受试者”可以表示人或动物。受试者的实例包括灵长类(例如，人和猴子)。一般地，动物是脊椎动物，如灵长类、啮齿类、家畜或狩猎动物。灵长类包括黑猩猩、食蟹猴、蜘蛛猿和猕猴，例如恒河猴。啮齿类包括小鼠、大鼠、旱獭、雪貂、兔和仓鼠。患者或受试者包括上述中的任何亚组，例如上述全部，或包括一组或更多组或物种，如人、灵长类或啮齿类。在本文所述方面的某些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如灵长类，例如人。术语“患者”、“个体”和“受试者”在本文中可互换使用。受试者可以是雄性或雌性。在一些实施方案中，适于本文所述测定、方法和/或组合物的受试者可以是雌性受试者。
在某些实施方案中，受试者是人受试者。人受试者可以来自任何民族或种族，例如包括，但不限于高加索人、非裔美国人、亚洲人和西班牙人、非裔印第安人和阿拉斯加原住民、夏威夷原住民和其他太平洋岛民。在一些实施方案中，适于本文所述测定、方法和/或组合物的人受试者可以是高加索人受试者。如本文所用，术语“高加索人”指白种人的成员，其由欧洲、北非或西南亚洲血统的个体组成。在一些实施方案中，适于本文所述测定、方法和/或组合物的人受试者可以是非裔美国人受试者。在一些实施方案中，适于本文所述测定、方法和/或组合物的人受试者可以是亚洲人受试者。在一些实施方案中，适于本文所述测定、方法和/或组合物的人受试者可以是西班牙人受试者。
在一些实施方案中，适于本文所述测定、方法和组合物的人受试者可以是任何年龄。在一些实施方案中，适于本文所述测定、方法和/或组合物的人受试者可以是至少18岁的年龄。在其他实施方案中，小于18岁的人受试者也可以经历本文所述的测定、方法和/或组合物。
用于本文所述的测定和/或方法的系统和计算机可读介质
其他方面的实施方案还提供了系统(和用于引起计算机系统的计算机可读介质)，以基于本文所述SNP生物标志物(i)-(xxi)的至少序列信息和/或外周生物标志物(xxii)-(xxiv)的表达水平进行测定用于为患有抑郁症的受试者选择治疗方案。
提供了用于从获得自至少一个受试者的至少一种测试样品中获得数据的计算机系统。所述系统包含：(a)测定模块，其被配置用于接收至少一种测试样品并在至少一种测试样品上进行至少一种分析，以确定至少两种本文所述生物标志物(i)-(xxiv)的参数；(b)存储设备，其被配置用于存储来自测定模块的输出数据；(c)计算模块，例如非人机器，其包含特定编程的指令，以从输出数据确定本文所述至少一种状况(A)-(X)的存在；和(d)显示模块，其用于显示部分基于从计算模块输出的数据的内容，其中所述内容包含表明本文所述至少一种状况(A)-(X)存在的信号，和任选地表明本文所述状况(A)-(X)中任何一种缺失的信号，或表明本文所述状况(A)-(X)全部缺失的信号。
在一些实施方案中，可以配置测定模块，以在至少一种测试样品上进行至少一种基因分型分析，以确定包含SEQ ID NO.1的位置677(或SEQID NO.7的位置27)和SEQ ID NO.2的位置2756(或SEQ ID NO.9的位置27)的至少两个基因座的基因型。在这些实施方案中，可以配置计算模块，以确定定位在包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677(或SEQ ID NO.7的位置27)和和/或包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756(或SEQ ID NO.9的位置27)上的至少一个SNP的存在。
在另一实施方案中，可以配置测定模块，以在至少一种测试样品上进行至少一种分析，以确定以下状况中至少一种的存在或缺失：
i.比预定参照比例低的s-腺苷甲硫氨酸(SAM)与s-腺苷高半胱氨酸(SAH)的表达比例；
ii.比预定参照值高的4-羟基壬烯醛(4-HNE)的表达；
iii.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677上的单核苷酸多态性(SNP)，其中SEQ ID NO.1是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
iv.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756上的SNP，其中SEQ ID NO.2是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和
v.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.3的位置66上的SNP，其中SEQ ID NO.3是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分。
在这些实施方案中，可以进一步配置测定模块，以确定本文所述至少一种其他状况(A)-(X)的存在或缺失。例如，在一些实施方案中，可以进一步配置测定模块，以确定高度敏感的c-反应蛋白(hsCRP)的表达。在一些实施方案中，可以进一步配置测定模块，以确定包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因的SEQ ID NO.1的位置1298上SNP的存在或缺失。
在一些实施方案中，可以配置计算机系统的测定模块，以分析至少一种测试样品，来确定上文所述状况(i)–(v)中的至少两种的存在或缺失和hsCRP的表达。
在一些实施方案中，计算机系统的测定模块可以进一步包含适合于比较从测定模块输出的数据与在存储设备上存储的参照数据的比较模块。在一些实施方案中，参照数据可以包括，但不限于，对应于本文所述SNPs的等位基因的主要和/或稀有变体、4-HNE的预定参照值(例如，如在血浆样品中测定至少3.2mg/L或高于至少3.2mg/L)、hsCRP的预定参照值(例如，如在血浆样品中测定高于2.3mg/L)、SAM/SAH的预定参照比值(例如，如在血浆样品中测定低于2.8)，及其任何组合。
本文所述计算机系统的实施方案还包含配置成存储从测定模块输出的数据的存储装置；和用于显示部分基于从测定模块输出的数据的内容的显示模块，其中所述内容包含表明本文所述状况(i)-(v)中任何一种存在的信号，或表明这些状况中至少一种缺失的信号。在一些实施方案中，显示模块上显示的内容可以进一步包含表明受试者被推荐接受包含含叶酸化合物的治疗方案的信号，或表明受试者被推荐接受备选治疗方案的信号。
在一些实施方案中，计算机系统的存储设备可以进一步配置成存储待测试的至少一个受试者的物理信息。物理信息的实例可以包括至少一个测试受试者的肥胖指征(例如，BMI)和/或性别。在此类实施方案中，在计算机系统的显示模块上显示的内容可以进一步包含肥胖指征(例如，BMI值)或表明人受试者是否肥胖的信号(例如，BMI值是否为至少30kg/m2)。
本文还提供了其上记录计算机可读指令的实体和非瞬时(例如，信号传递的非瞬时形式)的计算机可读介质，以限定软件模块在计算机上执行方法。在一个实施方案中，计算机可读存储介质包括：(a)用于比较存储设备上存储的数据与参照数据以提供比较结果的指令，其中所述比较鉴定了本文所述至少一种状况(A)-(X)的存在或缺失；和(b)显示部分基于从测定模块输出的数据的内容的指令，其中所述内容包含表明本文所述状况(A)-(X)中的至少一种存在，和任选地本文所述这些状况(A)-(X)任何一种缺失的信号。在其他实施方案中，所述内容可以包含表明本文所述状况(A)-(X)全部缺失的信号。
在一些实施方案中，可以特别编程指令以进行比较，来鉴定定位在包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677(或SEQ IDNO.7的位置27)和/或包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756(或SEQ ID NO.9的位置27)上的至少一个SNP的存在。
在其他实施方案中，可以特定编程指令，以进行比较来鉴定以下状况之一：
i.比预定参照比例低的s-腺苷甲硫氨酸(SAM)与s-腺苷高半胱氨酸(SAH)的表达比例；
ii.比预定参照值高的4-羟基壬烯醛(4HNE)的表达；
iii.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677上的单核苷酸多态性(SNP)，其中SEQ ID NO.1是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
iv.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756上的SNP，其中SEQ ID NO.2是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和
v.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.3的位置66上的SNP，其中SEQ ID NO.3是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
在这些实施方案中，计算机可读介质可以进一步包含指令，以鉴定本文所述至少一种其他状况(A)-(X)的存在或缺失。例如，在一个实施方案中，计算机可读介质可以进一步包含指令，以鉴定包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因的SEQ ID NO.1的位置1298上SNP的存在或缺失。在一些实施方案中，计算机可读介质可以进一步包含指令，以比较高度敏感的c-反应蛋白(hsCRP)的表达与参照数据，例如如在血浆样品中测定高于2.3mg/L的hsCRP表达水平的预定参照值。
本文所述计算机可读介质的显示模块的实施方案还包含指令用于显示部分基于从比较模块输出的数据的内容，其中所述内容包含表明状况中任何一种存在的信号，或表明所述状况中至少一种缺失的信号。在一些实施方案中，显示模块可以进一步包含指令，以显示表明受试者被推荐接受包含含叶酸化合物的治疗方案的信号，或表明受试者被推荐接受备选治疗方案的信号。
在一些实施方案中，计算机可读介质的比较模块可以进一步包含指令，以确定人受试者是否肥胖(例如，至少一个受试者的BMI是否为至少30kg/m2)。在此类实施方案中，显示模块可以进一步包含指令，以显示肥胖指征(例如，BMI值)或表明受试者是否肥胖的信号(例如，BMI值是否是至少30kg/m2)。
本文所述系统的实施方案已经通过功能模块进行了描述，其由计算机可读介质上记录的计算机执行指令定义并且当执行时其导致计算机进行方法步骤。为了清楚性目的，模块已经通过功能被分离。然而，应该理解，所述模块不需要对应于分离的代码块并且所述功能可以通过执行存储于多种介质并在多个时间上执行的多个代码部分来进行。此外，应该理解，所述模块可以执行其他功能，因此该模块不限于具有任何特定功能或功能组。
计算机可读介质可以是可由计算机访问的任何可用的实体介质。计算机可读介质包括以用于存储信息如计算机可读指令、数据结构、程序模块或其他数据的任何方法或技术实现的易失性和非易失性、可移动和不可移动的实体介质。计算机可读介质包括，但不限于，RAM(随机存取存储器)、ROM(只读存储器)、EPROM(可擦除编程只读存储器)、EEPROM(电可擦除编程只读存储器)、闪存或其他存储器技术、CD-ROM(光盘只读存储器)、DVDs(数字多功能盘)或其他光盘存储介质、磁带盒、磁带、磁盘存储或其他磁性存储介质、其他类型的易失性和非易失性存储器，以及可以用于存储想要的信息并且可以由计算机访问的任何其他实体介质，包括上述任何合适的组合。
在一些实施方案中，计算机可读存储介质700可以包括“云”系统，其中用户可以在远端服务器上存储数据，并且稍后访问该数据或从远端服务器上对数据进行进一步的分析。
置于一个或更多个计算机可读介质或计算机可读介质700中的计算机可读数据可以将指令定义为例如一个或更多个程序的一部分，其由于由计算机执行，指导计算机执行本文所述的一项或更多项功能(例如，与系统600或计算机可读介质700相关的)，和/或其多个实施方案、变型和组合。可以以多种编程语言中的任何一种，例如Java、J#、Visual Basic、C、C#、C++、Fortran、Pascal、Eiffel、Basic、COBOL汇编语言等，或其任何组合编写此类指令。其中表现此类指令的计算机可读介质可以位于本文所述的系统600或计算机可读介质700的一个或更多个组件中，可以分布在一个或更多个此类组件之间，并且可以在其之间转换。
计算机可读介质是可以移动的，以便其上存储的指令可以装载到任何计算机资源中，以执行本文所述的测定和/或方法。此外，应该理解，计算机可读介质，或上文所述的计算机可读介质200上存储的指令不限于表现为主机上运行的应用程序的一部分的指令。相反，指令可以表现为任何类型的计算机代码(例如，软件或微代码)，其可以用于编程计算机，以执行本文所述的测定和/或方法。可以以合适的计算机语言或若干语言的组合编写计算机可执行的指令。基本的计算生物学方法为本领域技术人员所知并描述于例如Setubal和Meidanis等,Introduction to ComputationalBiology Methods(PWS Publishing Company,Boston,1997)；Salzberg,Searles,Kasif,(编辑),Computational Methods in Molecular Biology,(Elsevier,Amsterdam,1998)；Rashidi和Buehler,Bioinformatics Basics:Application in Biological Science and Medicine(CRC Press,London,2000)和Ouelette and Bzevanis Bioinformatics:A Practical Guide for Analysis ofGene and Proteins(Wiley&Sons,Inc.,第2版,2001)中。
本文所述系统的某些实施方案的功能模块可以包括测定模块、存储设备和显示模块。在一些实施方案中，系统可以进一步包括比较模块。可以在一台或多台计算机上，或通过使用一个或多个计算机网络执行功能模块。测定模块602具有计算机可执行的指令，以提供计算机可读形式的序列信息。如本文所用，“序列信息”指任何核苷酸和/或氨基酸序列，包括但不限于全长核苷酸和/或氨基酸序列，部分核苷酸和/或氨基酸序列，或突变序列。此外，“关于”序列信息的信息包括检测序列的存在或缺失(例如，检测突变或缺失)、测定样品中序列的浓度(例如，氨基酸序列表达水平或核苷酸(RNA或DNA)表达水平)等。术语“序列信息”旨在包括翻译后修饰(例如磷酸化、糖基化、苏素化、法尼基化等)的存在或缺失。
例如，用于确定序列信息的测定模块602包括用于自动化序列分析的已知系统，包括但不限于Hitachi和HitachiIIFluorescent Scanners(可从Hitachi Genetic Systems,Alameda,California获得)；SCE9610Fully Automated96-CapillaryElectrophoresis Genetic Analysis Systems(可从SpectruMedix LLC,StateCollege,Pennsylvania获得)；ABI377DNA Sequencer、373DNA Sequencer、ABI310Genetic Analyzer、ABI3100Genetic Analyzer和ABI3700DNA Analyzer(可从AppliedBiosystems,Foster City,California获得)；Molecular DynamicsFluorImagerTM575、SI Fluorescent Scanners和Molecular DynamicsFluorImagerTM595Fluorescent Scanners(可从Amersham Biosciences UKLimited,Little Chalfont,Buckinghamshire,England获得)；GenomyxSCTMDNA Sequencing System(可从Genomyx Corporation(Foster City,California获得)；和Pharmacia ALFTM DNA Sequencer and PharmaciaALFexpressTM(可从Amersham Biosciences UK Limited,Little Chalfont,Buckinghamshire,England获得)。
用于确定序列信息的备选方法，即测定模块602包括用于蛋白质和DNA分析的系统。例如，质谱测定系统包括基质辅助激光解吸离子化-飞行时间(MALDI-TOF)系统和SELDI-TOF-MS蛋白质芯片阵列谱系统；用于分析基因表达数据的系统(参见例如，公开的美国专利申请公开号U.S.2003/0194711)；用于基于阵列分析表达的系统：例如HT阵列系统和墨盒阵列系统如AutoLoader、CompleteInstrumentSystem、Fluidics Station450、Hybridization Oven645、QC Toolbox Software Kit、Scanner30007Gplus Targeted Genotyping System、Scanner30007GWhole-Genome Association System、GeneTitanTM Instrument和Array Station(每一种可从Affymetrix,Santa Clara,California获得)；自动化的ELISA系统(例如，或(可从Dynax,Chantilly,VA获得)或(可从Grifols USA,Los Angeles,California获得)、Plus(可从Diamedix Corporation,Miami,Florida)；Densitometers(例如X-Rite-508-Spectro(可从RPImagingTM,Tucson,Arizona获得)、HYRYSTM2HIT光密度计(可从SebiaElectrophoresis,Norcross,Georgia获得)；自动化的荧光原位杂交系统(参见例如,美国专利6,136,540)；偶联2-D成像软件的2D凝胶成像系统；酶标仪；荧光激活细胞分选器(FACS)(例如Flow Cytometer FACSVantageSE,(可从Becton Dickinson,Franklin Lakes,New Jersey获得)；和放射性同位素分析仪(例如闪烁计数器)。
测定模块中确定的SNPs的序列信息和/或血浆/血清生物标志物的表达水平信息可以由存储设备604读出。如本文所用，“存储设备”604旨在包括任何合适的计算或处理装置或配置或适合于存储数据或信息的其他设备。适合于本文所述的系统使用的电子装置的实例可以包括独立运算装置、数据电信网络，包括局域网络(LAN)、广域网(WAN)、因特网、内部网和外部网，以及本地和分布式计算机处理系统。存储设备604还包括，但不限于：磁性存储介质，如软盘、硬盘存储介质、磁带、光存储介质，如CD-ROM、DVD、电子存储介质如RAM、ROM、EPROM、EEPROM等、一般硬盘和这些类别的杂合物，如磁性/光存储器。存储设备604适合于或配置成其上已经记录了序列信息或表达水平信息。可以以数字形式提供此类信息，其可以通过电子，例如通过因特网、在软盘上、通过USB(通用串行总线)或通过任何其他合适的通信模式，例如“云”传送和读取。
如本文所用，“表达水平信息”指任何核苷酸和/或氨基酸表达水平信息，包括但不限于全长核苷酸和/或氨基酸序列，部分核苷酸和/或氨基酸序列，或突变序列。此外，“关于”表达水平信息的信息包括检测序列的存在或缺失(例如，氨基酸序列、核苷酸序列或翻译后修饰的存在或缺失)、确定样品中序列的浓度(例如，氨基酸序列水平或核苷酸(RNA或DNA)表达水平，或翻译后修饰的水平)等。在一些实施方案中，表达水平信息也包括至少两种或更多种生物标志物的表达水平的算术运算(例如SAM与SAH的表达比例)。
如本文所用，“存储的”指用于在存储设备604上编码信息的过程。本领域技术人员可以容易地采用任何目前已知的方法用于在已知介质上记录信息，以产生包含序列信息或表达水平信息的制造品。
多种软件程序和格式可以用于在存储设备上存储序列信息或表达水平信息。许多数据处理器结构格式(例如，文本文件或数据库)可以用于获得或产生其上已经记录了序列信息或表达水平信息的介质。
通过提供计算机可读形式的序列信息和/或表达水平信息，可以使用比较模块606中可读形式的序列信息和/或表达水平信息，以在存储设备604中比较具体序列或表达谱与参照数据。例如，搜索程序可以用于鉴定匹配特定序列(参照数据，例如对应于本文所述SNPs的主要或稀有等位基因的序列信息)的序列的片段或区域，或者直接比较所确定的表达水平可以与参照数据表达水平(例如，从受试者群体中获得的中位数表达水平信息)进行比较。以计算机可读形式进行的比较提供可以通过多种手段处理的计算机可读比较结果。基于比较结果的内容608可以从测定模块600或比较模块606返回，以表明本文所述至少一种SNP和/或血清/血浆生物标志物的存在或缺失。
在一个实施方案中，存储设备604上存储的待被测定模块600或比较模块606读取的参照数据是从与待测试的生物样品相同类型的对照生物样品中获得的序列信息数据。或者，参照数据是数据库，例如是生物的完整基因组序列的一部分，或蛋白质序列家族，或表达水平谱(RNA、蛋白质或肽)。在一个实施方案中，参照数据是序列信息和/或表达水平谱，其用于促进确定患有抑郁症的受试者是否应该被推荐包含含叶酸化合物的治疗方案。
在一个实施方案中，参照数据是一条或更多条参照多核苷酸或多肽序列。在一些实施方案中，参照多核苷酸序列可以来自SEQ ID NO:1、SEQID NO:2、SEQ ID NO:3的核苷酸序列，和其中包含对应的SNP位置上的核苷酸的部分，及其互补序列。在一些实施方案中，参照多肽序列可以来自SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6的氨基酸序列，和其包含对应的突变位置上的氨基酸残基的部分。
在一个实施方案中，参照数据从数据库中被电子或数字记录并注释，所述数据库包括，但不限于GenBank(NCBI)蛋白质和DNA数据库如genome、ESTs、SNPS、Traces、Celara、Ventor Reads、Watson reads、HGTS等；Swiss Institute of Bioinformatics databases,如ENZYME、PROSITE、SWISS-2DPAGE、Swiss-Prot和TrEMBL数据库；Melanie软件包或ExPASy WWW服务器等；SWISS-MODEL、Swiss-Shop和其他基于网络的技术工具；Comprehensive Microbial Resource数据库(可从Institute of Genomic Research获得)。所得信息可以存储在相关数据库中，其可以用于确定基因组内和基因组之间参照数据或基因或蛋白质之间的同源性。
“比较模块”606可以使用多种可用的软件程序和格式用于比较，所述比较可以有效地比较在测定模块602中测定的序列信息与参照数据。在一个实施方案中，配置比较模块606，以使用模式识别技术来比较来自一个或更多个条目的序列信息与一个或更多个参照数据模式。比较模块606可以使用现有的市售的或免费提供的用于比较模式的软件进行配置，并且可以被优化用于所进行的特定数据比较。比较模块606提供了与序列信息相关的计算机可读信息，其可以包括，例如序列存在或缺失的检测(例如，突变或缺失(蛋白质或DNA)的检测、关于不同等位基因的信息、翻译后修饰的检测、或序列的遗漏或重复)；样品中序列浓度(例如，氨基酸序列/蛋白质表达水平，或核苷酸(RNA或DNA)表达水平，或翻译后修饰的水平)的确定，或表达谱的确定。
在一个实施方案中，比较模块606允许从多核苷酸序列预测蛋白质序列，允许预测可读框(ORF)，或允许与参照数据比较预测同源序列信息，即同源蛋白结构域、同源DNA或RNA序列，或同源外显子和/或内含子。
在一个实施方案中，比较模块606使用序列信息比对程序，如BLAST(Basic Local Alignment Search Tool)或FAST(使用Smith-Waterman算法)可以单个或组合使用。这些算法确定相似序列区域之间的比对和序列之间的百分比同一性。例如，可以通过匹配碱基与碱基或氨基酸与氨基酸来计算比对。
比较模块606或本文所述系统的任何其他模块可以包括操作系统(例如，UNIX)，其上运行关系数据库管理系统、World Wide Web应用程序和World Wide Web服务器。World Wide Web应用程序包括用于产生数据库语言语句(例如，Structured Query Language(SQL)语句)所必需的可执行代码。一般地，可执行代码将包括嵌入的SQL语句。此外，WorldWide Web应用程序可以包括配置文件，其含有包含服务器以及多种外部和内部数据库(其必须被访问以服务用户的需求)的多种软件实体的指针和地址。配置文件还指导服务器资源进入适当硬件的需求，必需时服务器应该分布在两个或更多个单独的计算机上。在一个实施方案中，WorldWide Web服务器支持TCP/IP协议。像这样的局域网有时候被称为“内部网”。此类内部网的优势是它们允许与World Wide Web上residing的公共域数据库(例如，GenBank或Swiss Pro World Wide Web site)方便地交流。因此，在特定实施方案中，用户可以使用Web浏览器和Web服务商提供的HTML界面直接访问因特网数据库上驻留的数据(通过例如Hypertext链接)。在另一实施方案中，用户可以直接访问云计算服务供应商提供的“云”上驻留的数据。
在一个实施方案中，比较模块606利用质谱测定谱进行比较，例如肽片段序列信息的比较可以使用MATLAB中处理的谱，利用称为“Qcealign”的脚本(参见例如WO2007/022248,通过引用并入本文)和“Qpeaks”(Spectrum Square Associates,Ithaca,NY),或Ciphergen Peaks2.1TM软件进行。然后可以使用比对算法比对处理的谱，所述比对算法通过采用基线校正数据使用最小熵算法比对样品数据与对照数据(参见例如WIPO公开WO2007/022248，通过引用并入本文)。可以通过计算比例进一步处理比较结果。可以辨别蛋白质表达谱。
在一个实施方案中，在比较模块606中使用计算算法，如最大期望(EM)、减法和PHASE用于方法中，用于统计评估单倍型(参见例如，Clark,A.G.Mol Biol Evol7:111-22(1990)；Stephens,M.,Smith,N.J.&Donnelly,P.Am J Hum Genet68:978-89(2001)；Templeton,A.R.,Sing,C.F.,Kessling,A.&Humphries,Genetics120:1145-54(1988))。
多种算法是可用的,其用于比较数据并鉴定预测的基因标签。例如，如在Xu等,Physiol.Genomics11:11-20(2002)中鉴定的那些算法。存在可用于检测SNPs和多态性的许多软件，其可以用于比较模块中，包括但不限于：HaploSNPer，其为用于检测来自二倍体和多倍体物种的用户详细说明的输入序列中的SNPs和等位基因的基于网络的程序(可在world-wide web上bioinformatics.nl/tools/haplosnper/上获得；也参见Tang等,BMCGenetics9:23(2008))；Polybayes，其为在冗余的DNA序列中发现SNP的工具(Marth,GT.,等,Nature Genetics23(4):452-6(1999)；SSAHA-SNP，其为使用SSAHA比对算法的多态性检测工具(可从Wellcome TrustSanger Institute,Cambridge,United Kingdom获得，也参见Ning Z.,等,Genome Research11(10):1725-9(2001))；Polyphred，其为在phred、phrap和consed工具上建立的SNP发现包(可在world-wide web上获得，参见Nickerson,DA等,Nucleic Acids Research25(14):2745-51(1997))；NovoSNP，其为图形的基于Java的程序(PC/Mac/Linux)，以鉴定SNPs和indels(可在world-wide web上获得，参见Weckx,S.等,GenomeResearch15(3):436-442(2005))；SNPdetectorTM，其用于基于荧光的重测序读出中自动鉴定SNPs和突变(可从Affymetrix,Santa Clara,California获得)，也参见Zhang等PLoS Comput Biol(5):e53(2005)。SNPdetector在Unix/Linux平台上运行并且可以公共可得；Affymetrix(Santa Clara,California)具有可以使用的多种数据分析软件，例如Genotyping ConsoleTM软件、Sequence Analysis软件(GSEQ)、Targeted Genotyping Analysis软件(GTGS)和ExpressionConsoleTM软件。
在一个实施方案中，比较模块606比较基因表达谱。例如，可以使用Affymetrix Microarray Suite软件版本5.0(MAS5.0)(可从Affymetrix,Santa Clara,California获得)确定基因表达谱的检测，以在来自探针组的信号强度基础上分析一个基因或多个基因的相对丰度，并且MAS5.0数据文件可以被传递到数据库中并利用Microsoft Excel和GeneSpring6.0软件(可从Agilent Technologies,Santa Clara,California获得)进行分析。MAS5.0软件的检测算法可以用于获得在给定样品中多少转录物被检测的综合概述并允许比较分析两个或更多个微阵列数据组。
在一个实施方案中，比较模块606比较蛋白质表达谱。可以使用任何可用的比较软件，包括但不限于Ciphergen Express(CE)和BiomarkerPatterns Software(BPS)包(可从Ciphergen Biosystems,Inc.,Freemont,California获得)。可以利用蛋白质芯片系统软件(例如，ProteinchipSuite(可从Bio-Rad Laboratories,Hercules,California获得))完成比较分析。用于鉴定表达谱的算法可以包括使用优化算法，如平均变量算法(例如JMP Genomics算法，可从JMP Software Cary,North Carolina获得)。
在一个实施方案中，模式比较软件可以用于确定表达模式或突变是否表明在受试者的测试样品中检测的状况的存在或缺失。
比较模块606提供了计算机可读的比较结果，其可以以计算机可读形式，通过预定标准或用户定义的标准进行处理，以提供部分基于比较结果的内容，所述比较结果可以根据用户的需求使用显示模块610来存储和输出。显示模块610使得能够为用户显示部分基于比较结果的内容608，其中内容608是表明本文所述状况中至少一种存在的信号或表明本文所述状况中至少一种缺失的信号。该信号可以是例如在计算机监视器上内容608的显示，其表明至少一种状况的存在或缺失，来自打印机的内容608的印刷页表明至少一种状况的存在或缺失，或光或声音表明至少一种状况的存在或缺失。
在本文所述计算机系统的多个实施方案中，比较模块606可以集成到测定模块602中。
基于比较结果的内容608还可以包括本文所述一种或更多种血浆/血清生物标志物的表达谱。在一个实施方案中，基于比较的内容608包括特定基因或蛋白质的序列和对一个或更多个突变，或具体的翻译后修饰的存在的确定。在一个实施方案中，基于比较结果的内容608是只表明本文所述状况中至少一种存在或缺失的信号。在一些实施方案中，内容608可以是表明肥胖指征的信号(例如，BMI值)或表明受试者是否肥胖的信号(例如，BMI值是否是至少30kg/m2)。在一些实施方案中，内容608可以是表明受试者被推荐接受包含含叶酸化合物的治疗方案的信号，或表明受试者被推荐接受备选治疗方案的信号。
在一个实施方案中，基于比较结果的内容608在计算机监视器上显示。在一个实施方案中，基于比较结果的内容608通过可印刷介质显示。显示模块610可以是配置成从计算机接收并向用户显示计算机可读信息的任何合适的设备。非限制性实例包括，例如，一般目的的计算机，如基于IntelPENTIUM类型处理器、Motorola PowerPC、Sun UltraSPARC、Hewlett-Packard PA-RISC处理器、可从Advanced Micro Devices(AMD)of Sunnyvale,California获得的多种处理器的任何一种、或任何其他类型处理器的那些计算机、光学显示设备，如平板显示屏、阴极射线管等，以及多种类型的计算机打印机。
在一个实施方案中，World Wide Web浏览器用于为用户提供界面，以显示基于比较结果的内容608。应该理解，本文所述系统的其他模块可以适合具有web浏览器界面。通过Web浏览器，用户可以构建用于从比较模块中检索数据的要求。因此，用户通常将点击用户界面元件，如按钮、下拉菜单、滚动条等，其常规用于图形用户界面。将用户Web浏览器如此配置的要求传输到Web应用程序中，所述应用程序将其格式化，以产生查询，其可以用来提取与序列信息相关的相关信息，例如表明突变或缺失(DNA或蛋白质)存在或缺失的显示；氨基酸序列(蛋白质)的表达水平的显示；核苷酸(RNA或DNA)表达水平的显示；表达、SNP或突变谱，或单倍型的显示，或基于其上的信息的显示。在一个实施方案中，还显示了参照样品数据的序列信息。
在任何实施方案中，可以通过如早先讨论的计算机执行软件执行比较模块。在此类实施方案中，来自比较模块的结果可以显示在电子显示屏上。可以通过图形、数字、字符或词语来显示结果。在额外的实施方案中，来自比较模块的结果可以从一个位置传输到至少一个其他位置上。例如，比较结果可以通过任何电子介质，例如因特网、传真、电话、“云”系统及其任何组合进行传输。使用“云”系统，用户可以存储并访问个人文件和数据或在远端服务器上进行进一步的分析，而不用随身携带存储介质，如DVD或U盘。
系统600和计算机可读介质700只是用于进行测定(其基于表达水平信息或序列信息来为患有抑郁症的受试者选择治疗方案)的示例性实施方案，并且不旨在限制本文所述发明的范围。系统600和计算机可读介质700的变型是可以的并且旨在落入本文所述发明的范围内。
机器的模块或用于计算机可读介质的模块可以假设有许多配置。例如，功能可以在单个机器上提供或分布在多个机器上。
试剂盒
基于与应答使用含叶酸化合物相关的SNPs和/或外周标志物的鉴定，本文所述的一个方面还提供了在受试者的测试样品中鉴定本文公开的SNPs和/或外周标志物所需的检测试剂的设计和制备。例如，可以设计和制备所述检测试剂，以鉴定本文所述测定和方法中涉及的MTHFR基因座和MTR基因座和任选地MTRR基因座中的SNPs，和/或在测试样品中测定SAM、SAH和4-HNE的表达水平。可以用于在测试样品中鉴定所公开SNPs的检测试剂的实例可以包括引物和探针，其中与在相同核苷酸位置上不含有SNP的核酸分子相比，所述探针可以选择性地杂交含SNP的核酸分子。可以用于在测试样品中测定外周蛋白质(例如，SAM、SAH和/或4-HNE)的表达水平的检测试剂的实例可以包括针对此类蛋白质的抗体，或引物和探针，其中所述探针特异性杂交对应于此类蛋白质的核酸分子。
因此，本文提供的包括用于为患有抑郁症的受试者选择治疗方案的试剂盒。在一些实施方案中，试剂盒可以用于监测利用包含含叶酸化合物的组合疗法治疗的受试者的功效应答，例如实施例5中所示。试剂盒可以包括对检测本文所述SNP标志物(i)-(xxi)(例如，MTHFR C677T、MTRA2756G和/或MTRR A66G)存在或缺失特异的至少一种试剂和/或对检测外周生物标志物(xxii)–(xxiv)(例如，SAM、SAH和4-HNE)特异的抗体，以及如果在测试样品(例如，血液样品、唾液样品或口腔样品)中检测到本文所述状况中至少一种的存在时用于确定受试者被推荐包含含叶酸化合物的治疗方案的说明，例如实施例5中所示的方法。试剂盒任选地可以包括用于检测目的基因的核酸。
在一个实施方案中，试剂盒可以包含附着检测不多于30个SNPs(包括不多于25个SNPs、不多于20个SNPs、不多于15个SNPs、不多于10个SNPs、不多于5个SNPs或更少)的多个寡核苷酸探针的寡核苷酸阵列，其中所述SNPs包含本文所述状况(A)-(U)的至少两种或任何组合(例如，但不限于状况(A)与(C)的组合)；和任选容器，其含有可检测标记(例如，包含荧光分子)，其待缀合到来自人受试者的测试样品的核苷酸分子上；和至少一种试剂。试剂盒中可以包括的试剂的实例可以包括，但不限于，限制性内切核酸酶、待缀合到核酸分子上的通用衔接头、与通用衔接头互补的引物、洗涤剂，及其任何组合。
在一些实施方案中，附着到寡核苷酸阵列上的多个寡核苷酸探针可以检测约2-30个SNPs，例如约3-25个SNPs、约3-20个SNPs、约3-10个SNPs或约3-5个SNPs，其中所述SNPs包含本文所述状况(A)-(U)中的至少两种或任何组合(例如，但不限于，状况(A)和(C)的组合)。
在备选实施方案中，试剂盒可以包含结合不多于30个SNPs(包括不多于25个SNPs、不多于20个SNPs、不多于15个SNPs、不多于10个SNPs、不多于5个SNPs或更少)的至少一个等位基因的多个寡核苷酸引物，其中用不同的报告子标记结合SNP的具体等位基因的每一亚组的寡核苷酸引物，并且其中所述SNPs包含本文所述状况(A)-(U)的至少两种或任何组合(例如，但不限于状况(A)与(C)的组合)；和至少一种试剂，例如，但不限于游离的核苷酸碱基、聚合酶、或两者。
在一些实施方案中，多个寡核苷酸引物可以结合约2-30个SNPs，例如约3-25个SNPs、约3-20个SNPs、约3-10个SNPs或约3-5个SNPs的至少一个等位基因，其中所述SNPs包含本文所述状况(A)-(U)中的至少两种或任何组合(例如，但不限于，状况(A)和(C)的组合)。
试剂盒中包括的额外试剂可以根据基因分型测定的选择而变化，所述基因分型测定例如但不限于等位基因特异的探针杂交、等位基因特异的引物延伸、等位基因特异的扩增、测序、5’核酸酶消化、分子信标测定、DNA芯片分析、寡核苷酸连接测定、大小分析、单链构象多态性、聚合酶链式反应(PCR)、实时定量PCR，及其任何组合。
在一些实施方案中，试剂盒可以进一步包含至少一种试剂，以确定本文所述至少一种生物标志物(例如，SAM、SAH、4-HNE和hsCRP)的表达。例如，在一个实施方案中，试剂盒可以进一步包含附着至少一种基于蛋白质的结合部分(例如抗体)的固体基质支持物，所述基于蛋白质的结合部分特异性结合本文所述的一种或更多种生物标志物。示例性固体基质支持物可以包括，但不限于用于ELISA的微量滴定板、浸渍片、磁珠或其任何组合。可以基于多种类型的表达测定，例如但不限于western印迹、酶联免疫吸附测定、质谱测定、免疫测定、流式细胞术、免疫组织化学分析，及其任何组合来选择不同的固体基质支持物。
在另一实施方案中，试剂盒可以进一步包含设计用于探测本文所述的一种或更多种生物标志物的至少一个引物。
还可以通过下文编号段落中的任何一段描述本文所述多个方面的实施方案。
1.用于为患有抑郁症的人受试者选择治疗方案的测定法，其包括：
(a)对来自诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险的人受试者的测试样品进行至少一种基因分型测定，其适合于确定至少两个基因座的基因型，其中所述至少两个基因座是：
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
ii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和
(b)从所述至少两个基因座的基因型检测选自以下的单核苷酸多态性(SNP)的存在:
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27上的SNP677,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
ii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP2756,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；和
iii.至少一个SNP677T等位基因和至少一个SNP2756G等位基因的组合；和
如果位置SNP677上的至少一个T等位基因或位置SNP2756上的至少一个G等位基因或位置SNP677上的至少一个T等位基因和位置SNP2756上的至少一个G等位基因被检测到，那么选择，并任选地施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。
2.段落1的测定法，其中如果SNP677T等位基因或SNP2756G等位基因均未被检测到，那么选择没有含叶酸化合物的治疗方案。
3.用于为患有抑郁症的人受试者选择治疗方案的测定法，其包括：
对诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险的人受试者的测试样品进行至少一种测定，以检测以下状况中至少一种的存在或缺失：
i.比预定参照比例低的s-腺苷甲硫氨酸(SAM)与s-腺苷高半胱氨酸(SAH)的表达比例；
ii.比预定参照值高的4-羟基壬烯醛(4HNE)的表达；
iii.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的单核苷酸多态性(SNP)，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
iv.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和
v.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
并且如果检测到存在所述状况中的至少一种，那么推荐选择包含含叶酸化合物的治疗方案；并且如果确定不存在任何这些状况，那么推荐没有含叶酸化合物的治疗方案。
4.前述段落任一段的测定法，其进一步包括确定来自以下的至少一种生物标志物的参数：
i.SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27(通过rs2274976鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ IDNO.8各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
ii.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27(通过rs1801394鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.3与SEQ IDNO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
iii.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分；
iv.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分；
v.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分；
vi.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分；
vii.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分；
viii.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
ix.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
x.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分；
xi.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分；
xii.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xiii.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xiv.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xv.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xvi.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xvii.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分；
xviii.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分；
xix.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分；
xx.肥胖指标(例如，BMI值)；
xxi.SAM和SAH的表达；
xxii.4-HNE的表达；
xxiii.hsCRP的表达；及其任何组合。
5.段落4的测定法，其进一步包括从所述至少一种生物标志物的确定参数确定来自以下的至少一种状况的存在：
i.SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
ii.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
iii.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
iv.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
v.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
vi.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
vii.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
viii.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
ix.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
x.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xi.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xii.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xiii.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xiv.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xv.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
xvi.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
xvii.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
xviii.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；和
xix.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xx.肥胖症(例如，由30kg/m2或更高的BMI值定义)；
xxi.比预定参照比例低的SAM与SAH的表达比例；
xxii.比预定参照值高的4-HNE的表达；
xxiii.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升的hsCRP的表达；及其任何组合；并且
如果检测到状况中的至少一种，那么选择和任选地施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。
6.用于为患有抑郁症的人受试者选择治疗方案的测定法，其包括：
(a)使诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险的人受试者的测试样品进行至少一种分析，以确定来自以下的至少两种生物标志物的参数：
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ IDNO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
iii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.2与SEQ IDNO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27(通过rs1801394鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.3与SEQ IDNO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xix.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；和
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
xxii.肥胖指标(例如，BMI值)；
xxiii.SAM和SAH的表达水平；
xxiv.4-HNE的表达水平；
xxv.hsCRP的表达水平；及其任何组合；
(b)任选地利用非人机器从所述至少两种生物标志物的参数检测选自以下的至少一种状况的存在：
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
iii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
xix.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置1958)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xxii.肥胖症(例如，由至少30kg/m2或更高的BMI值定义)；
xxiii.比预定参照比例低的SAM与SAH的表达水平比例；
xxiv.比预定参照值高的4-HNE的表达水平；
xxv.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达；及其任何组合，并且
并且如果检测到所述状况，那么选择和任选地施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。
7.前述段落任一段的测定法，其中如果在血浆样品中测定，那么预定参照比例是约2.8。
8.前述段落任一段的测定法，其中如果在血浆样品中测定，那么预定参照比例是约3.0。
9.前述段落任一段的测定法，其中如果在血浆样品中测定，那么预定参照值是约3.0mg/升血浆。
10.前述段落任一段的测定法，其中如在血浆样品中测定，那么预定参照值是约3.2mg/升血浆。
11.前述段落任一段的测定法，其中分析所述测试样品以确定状况中的至少两种。
12.前述段落任一段的测定法，其中分析所述测试样品以确定状况中的至少三种。
13.前述段落任一段的测定法，其中所述测试样品包含血液样品。
14.前述段落任一段的测定法，其中所述测试样品包含尿样品。
15.前述段落任一段的测定法，其中所述测试样品包含口腔样品。
16.前述段落任一段的测定法，其中所述测试样品包含唾液样品。
17.前述段落任一段的测定法，其中所述基因分型包括利用SNPs任一个侧翼的一组引物扩增测试样品的步骤。
18.段落17的测定法，其中扩增SNPs中的至少两个的至少两组引物用于多路扩增测定中。
19.前述段落任一段的测定法，其中所述测试样品包含蛋白质样品，并且对包含蛋白质样品的该测试样品进行至少一种分析，所述分析选自western印迹、酶联免疫吸附测定、质谱法、免疫测定法、流式细胞术、免疫组织化学分析，及其任何组合。
20.前述段落任一段的测定法，其中所述治疗方案进一步包括选择和任选地施用抗抑郁药。
21.段落20的测定法，其中所述抗抑郁药包含选择性5羟色胺再吸收抑制剂。
22.前述段落任一段的测定法，其中所述抑郁症是严重的抑郁性障碍。
23.用于治疗患有抑郁症的人受试者的方法，其包括向人受试者施用包含有效量的含叶酸化合物的组合物的方法，所述人受试者被诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险，并进一步被确定携带以下单核苷酸多态性(SNPs)中的至少一个或其组合：
i.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP，其中SEQ IDNO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；和
ii.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分。
24.用于治疗患有抑郁症的人受试者的方法，其包括
a.确定受试者的生物样品中至少两个基因座的基因型，所述受试者被诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险，其中所述至少两个基因座是：
i.SNP677，其中所述SNP677是SEQ ID NO.1的位置677或SEQ IDNO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；和
ii.SNP2756，其中所述SNP2756是SEQ ID NO.2的位置2756或SEQID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)，其中SEQ ID NO.2与SEQ IDNO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和
b.如果检测到以下状况中的至少一种，那么向所述受试者施用包含组合物的治疗方案，所述组合物包含有效量的含叶酸化合物：
i.SNP677上的至少一个胸腺嘧啶“T”；
ii.SNP2756上的至少一个鸟嘌呤“G”；
iii.SNP677上的至少一个胸腺嘧啶“T”和SNP2756上的至少一个鸟嘌呤“G”。
25.改善向人受试者施用的抗抑郁药的有效性的方法，如果所述人受试者被确定携带以下单核苷酸多态性(SNPs)中的任何一个或其组合，那么所述方法包括向该人受试者施用包含有效量的含叶酸化合物的组合物与抗抑郁药的组合：
i.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP，其中SEQ IDNO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；和
ii.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分。
26.前述段落任一段的方法，其中所述受试者被进一步确定携带以下状况中的任何一种或其任何组合：
i.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
ii.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
iii.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分；
iv.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分；
v.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分；
vi.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分；
vii.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分；
viii.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
ix.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
x.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分；
xi.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分；
xii.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xiii.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xiv.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xv.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xvi.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xvii.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分；
xviii.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分；
xix.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分；
xx.肥胖症(例如，由至少30kg/m2或更高的BMI值定义)；
xxi.比预定比例低的SAM与SAH的表达比例；
xxii.比预定标准高的4-HNE的表达；和
xxiii.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达。
27.用于治疗患有抑郁症的人受试者的方法，其包括向所述人受试者施用包含有效量的含叶酸化合物的组合物，所述人受试者被诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险，并进一步被确定携带以下状况中的至少一种或其任何组合：
i.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP，其中SEQ IDNO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
iii.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分；
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分；
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分；
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分；
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分；
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分；
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分；
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xix.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分；
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分；和
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分；
xxii.肥胖症(例如，由至少30kg/m2或更高的BMI值定义)；
xxiii.比预定比例低的SAM与SAH的表达比例；
xxiv.比预定标准高的4-HNE的表达；和
xxv.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达。
28.用于在人受试者中治疗抑郁症的方法，其包括检测来自所述人受试者的生物样品中以下状况中的至少一种，并且如果存在其任何一种，那么向该人受试者施用包含有效量含叶酸化合物的治疗方案，其中所述状况中的至少一种选自以下：
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
iii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
xix.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置1958)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xxii.肥胖症(例如，由至少30kg/m2或更高的BMI值定义)；
xxiii.比预定参照比例低的SAM与SAH的表达水平比例；
xxiv.比预定参照值高的4-HNE的表达水平；
xxv.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达；及其任何组合。
29.前述段落任一段的方法，其中所述受试者被进一步确定携带所述状况中的任何两种或更多种。
30.前述段落任一段的方法，其中含叶酸化合物的有效量在约0.1-约1mg/kg体重/天的范围内。
31.前述段落任一段的方法，其中含叶酸化合物的有效量是约7.5mg/天-约50mg/天。
32.前述段落任一段的方法，其中含叶酸化合物的有效量是约15mg/天。
33.前述段落任一段的方法，其中含叶酸化合物的有效量作为单次日剂量施用。
34.前述段落任一段的方法，其中含叶酸化合物的有效量以每天多于一次分份剂量施用。
35.前述段落任一段的方法，其中所述施用是口腔施用。
36.前述段落任一段的方法，其中配制所述组合物以在施用所述组合物后至少约3-6小时期间内释放至少一部分含叶酸化合物，其中所述释放任选地地是稳定状态的释放。
37.前述段落任一段的方法，其进一步包括选择和任选地施用与含叶酸化合物组合的抗抑郁药。
38.段落37的方法，其中所述抗抑郁药包含选择性5羟色胺再吸收抑制剂。
39.段落38的方法，其中所述选择性5羟色胺再吸收抑制剂选自氟西汀、西酞普兰、氟苯哌苯醚、依他普仑、舍曲林，及其任何组合。
40.前述段落任一段的方法，其中被诊断患有抑郁症的所述受试者对至少一种抗抑郁剂单一疗法具有抵抗力。
41.前述段落任一段的方法，其中所述抑郁症是严重的抑郁性障碍。
42.前述段落任一段的方法，其中所述测试样品包含口腔样品。
43.前述段落任一段的方法，其中所述测试样品包含唾液样品。
44.前述段落任一段的方法，其中所述测试样品包含血液样品。
45.前述段落任一段的方法，其中所述测试样品包含尿样品。
46.用于从获得自至少一个受试者的至少一种测试样品中获得数据的计算机系统，所述系统包含：
(a)被配置用于接收所述至少一种测试样品并在所述至少一种测试样品上进行至少一种分析以确定以下状况中的至少一种或其任何组合存在或缺失的至少一个测定模块：
i.比预定参照比例低的s-腺苷甲硫氨酸(SAM)与s-腺苷高半胱氨酸(SAH)的表达比例；
ii.比预定参照值高的4-羟基壬烯醛(4HNE)的表达；
iii.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的单核苷酸多态性(SNP)，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
iv.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和
v.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
(b)被配置用于存储从所述测定模块输出的数据的至少一个存储设备；和
(d)用于显示部分基于从所述测定模块输出的数据的内容的至少一个显示模块，其中所述内容包含表明这些状况中至少一种存在，和任选地表明这些状况中任何一种缺失的信号，或表明这些状况全部缺失的信号。
47.段落46的计算机系统，其中配置所述测定模块以分析所述至少一种测试样品来确定所述状况中至少两种存在或缺失。
48.段落46或47的计算机系统，其中所述测定模块进一步包含适合于比较从所述测定模块输出的所述数据与所述存储设备上存储的参照数据的比较模块。
49.用于从获得自至少一个受试者的至少一种测试样品中获得数据的计算机系统，所述系统包含：
(a)被配置用于接收所述至少一种测试样品并在所述至少一种测试样品上进行至少一种基因分型分析以确定至少两个基因座的基因型的测定模块，其中所述至少两个基因座包含：
(i)SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
(ii)SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和
(iii)任选地，SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27(通过rs1801394鉴定)，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
(b)被配置用于存储来自所述测定模块的输出数据的存储设备；
(c)计算模块，其包含特定编程的指令以从所述输出数据确定来自以下的至少一种单核苷酸多态性(SNP)的存在：
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
ii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；和
iii.任选地，SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
(d)用于显示部分基于从所述计算模块输出的数据的内容的显示模块，其中所述内容包含表明这些SNPs中至少一种存在，和任选地表明这些SNPs中任何一种缺失的信号，或表明这些SNPs全部缺失的信号。
50.前述段落任一段的计算机系统，其中所述测定模块被进一步确定以下生物标志物中至少一种或其任何组合的参数：
i.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
ii.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
iii.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
iv.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
v.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
vi.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
vii.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
viii.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
ix.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
x.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
xi.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
xii.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xiii.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xiv.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
xv.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xvi.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
xvii.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；和
xviii.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
xix.肥胖指标(例如，BMI值)；
xx.SAM和SAH的表达水平；
xxi.4-HNE的表达水平；
xxii.hsCRP的表达水平。
51.段落50的计算机系统，其中所述计算模块进一步适合于确定以下状况中至少一种或其任何组合的存在：
i.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
ii.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
iii.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
iv.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
v.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
vi.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
vii.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
viii.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
ix.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
x.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xi.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xii.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xiii.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xiv.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
xv.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
xvi.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
xvii.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xviii.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xix.肥胖症(例如，由至少30kg/m2或更高的BMI值定义)；
xx.比预定参照比例低的SAM与SAH的表达水平比例；
xxi.比预定参照值高的4-HNE的表达水平；
xxii.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达。
52.从获得自至少一个受试者的至少一种测试样品中获得数据的计算机系统，所述系统包含：
(a)被配置用于接收所述至少一种测试样品并在所述至少一种测试样品上进行至少一种分析以确定至少两种生物标志物的参数的测定模块，其中所述至少两种生物标志物的参数选自以下：
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上单核苷酸多态性(SNP)基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
iii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.2与SEQ IDNO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27(通过rs1801394鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.3与SEQ IDNO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分；
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分；
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分；
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分；
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分；
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分；
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分；
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xix.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分；
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分；
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分；
xxii.SAM和SAH的表达；
xxiii.4-HNE的表达；
xxiv.hsCRP的表达；及其任何组合；
(b)被配置用于存储来自所述测定模块的输出数据的存储设备；
(c)计算模块，其包含特定编程的指令以从所述输出数据确定来自以下的至少一种状况的存在：
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
iii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
xix.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xxii.比预定参照比例低的SAM与SAH的表达比例；
xxiii.比预定参照值高的4-HNE的表达；
xxiv.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达；及其任何组合。
(d)用于显示部分基于从所述计算模块输出的数据的内容的显示模块，其中所述内容包含表明所述状况中至少一种存在，和任选地表明所述状况中任何一种缺失的信号，或表明所述状况全部缺失的信号。
53.前述段落任一段的计算机系统，其中如在血浆样品中测定，所述预定参照比例是约3.0。
54.前述段落任一段的计算机系统，其中如在血浆样品中测定，所述预定参照比例是约2.8。
55.前述段落任一段的计算机系统，其中如在血浆样品中测定，所述预定参照值是约3.0mg/升。
56.前述段落任一段的计算机系统，其中如在血浆样品中测定，所述预定参照值是约3.2mg/升。
57.前述段落任一段的计算机系统，其中配置所述测定模块以确定至少三种生物标志物或更多种生物标志物的参数。
58.前述段落任一段的计算机系统，其中配置所述计算模块以确定至少两种状况或更多种状况的存在。
59.前述段落任一段的计算机系统，其中所述计算模块进一步包含适合于比较来自所述测定模块的所述输出数据与所述存储设备上存储的参照数据的比较模块。
60.前述段落任一段的计算机系统，其中进一步配置所述存储设备以存储所述至少一个受试者的物理信息。
61.段落60的计算机系统，其中所述物理信息包含所述至少一个受试者的肥胖指标(例如，BMI)。
62.前述段落任一段的计算机系统，其中所述显示模块上显示的内容进一步包含肥胖指标(例如，BMI值)或表明所述受试者是否肥胖的信号(例如，BMI值是否是至少30kg/m2)。
63.前述段落任一段的计算机系统，其中所述显示模块上显示的内容进一步包含表明受试者被推荐接受包含含叶酸化合物的治疗方案的信号，或表明受试者被推荐接受没有含叶酸化合物的备选治疗方案的信号。
64.前述段落任一段的计算机系统，其中所述抑郁症是严重的抑郁性障碍。
65.计算机可读介质，其上记录计算机可读指令以限定软件模块在计算机上执行方法，所述计算机可读存储介质包含：
(a)用于比较存储设备上存储的数据与参照数据以提供比较结果的指令，其中所述比较鉴定了以下状况中至少一种或其任何组合的存在或缺失：
i.比预定参照比例低的s-腺苷甲硫氨酸(SAM)与s-腺苷高半胱氨酸(SAH)的表达比例；
ii.比预定参照值高的4-羟基壬烯醛(4HNE)的表达；
iii.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的单核苷酸多态性(SNP)，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
iv.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和
v.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
(b)用于显示部分基于从所述测定模块输出的数据的内容的指令，其中所述内容包含表明所述状况中至少一种存在，和任选地表明所述状况中任何一种缺失的信号，或表明所述状况全部缺失的信号。
66.计算机可读介质，其上记录计算机可读指令以限定软件模块在计算机上执行方法，所述计算机可读存储介质包含：
(a)用于比较存储设备上存储的数据与参照数据以提供比较结果的指令，其中所述比较鉴定了以下状况中至少一种的存在或缺失：
i.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的单核苷酸多态性(SNP)，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
ii.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和
(b)用于显示部分基于从所述测定模块输出的数据的内容的指令，其中所述内容包含表明所述状况中至少一种存在，和任选地表明所述状况中任何一种缺失的信号，或表明所述状况全部缺失的信号。
67.前述段落任一段的计算机可读介质，其进一步包含指令以鉴定以下状况中至少一种或其任何组合的存在或缺失：
i.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
ii.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
iii.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分；
iv.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分；
v.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分；
vi.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分；
vii.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分；
viii.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
ix.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
x.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分；
xi.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分；
xii.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xiii.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xiv.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xv.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xvi.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xvii.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分；
xviii.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分；和
xix.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分；
xx.肥胖症(例如，由至少30kg/m2或更高的BMI值定义)；
xxi.比预定比例低的SAM与SAH的表达比例；
xxii.比预定标准高的4-HNE的表达；和
xxiii.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达。
68.计算机可读介质，其上记录计算机可读指令以限定软件模块在计算机上执行方法，所述计算机可读存储介质包含：
(a)用于比较存储设备上存储的数据与参照数据以提供比较结果的指令，其中所述比较鉴定了以下状况中至少一种的存在或缺失：
i.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP，其中SEQ IDNO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
iii.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分；
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分；
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分；
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分；
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分；
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分；
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分；
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xix.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分；
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分；和
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分；
xxii.肥胖症(例如，由至少30kg/m2或更高的BMI值定义)；
xxiii.比预定比例低的SAM与SAH的表达比例；
xxiv.比预定标准高的4-HNE的表达；和
xxv.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达；及其任何组合；并且
(b)用于显示部分基于从所述测定模块输出的数据的内容的指令，其中所述内容包含表明所述状况中至少一种存在，和任选地表明所述状况中任何一种缺失的信号，或表明所述状况全部缺失的信号。
69.段落68的计算机可读介质，其进一步包含指令以显示表明受试者被推荐接受包含含叶酸化合物的治疗方案的信号，或表明受试者被推荐接受没有含叶酸化合物的备选治疗方案的信号。
70.前述段落任一段的计算机可读介质，其中所述抑郁症是严重的抑郁性障碍。
71.试剂盒，其包括：
附着有多个寡核苷酸探针的寡核苷酸阵列，所述寡核苷酸探针检测不多于30个单核苷酸多态性(SNPs)，其中所述SNPs包含以下SNPs中的至少两种或其任何组合：
i.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP，其中SEQ IDNO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
iii.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分；
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分；
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分；
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分；
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分；
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分；
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分；
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xix.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分；
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分；和
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分；和
含有待缀合到来自受试者的测试样品的核苷酸分子上的可检测标签的任选容器；和
至少一种试剂。
72.试剂盒，其包括：
附着有多个寡核苷酸探针的寡核苷酸阵列，所述寡核苷酸探针检测不多于5个单核苷酸多态性(SNPs)，所述SNPs包含：
(i)SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
(ii)SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；
含有待缀合到来自受试者的测试样品的核苷酸分子上的可检测标签的任选容器；和
至少一种试剂。
73.段落71或72的试剂盒，其中所述至少一种试剂选自限制性内切核酸酶、待缀合到核酸分子上的通用衔接头、与通用衔接头互补的引物、洗涤剂，及其任何组合。
74.段落71-73任一项的试剂盒，其中所述可检测标签包含荧光分子。
75.试剂盒，其包括：
结合不多于30个单核苷酸多态性(SNPs)的至少一个等位基因的多个寡核苷酸引物，其中结合SNP的具体等位基因的寡核苷酸引物的每一亚组标记有不同的报告基因，并且其中所述SNPs包含以下SNPs中的至少两种或其任何组合：
i.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的单核苷酸多态性(SNP)，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
iii.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分；
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分；
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分；
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分；
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分；
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分；
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分；
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xix.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分；
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分；和
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分；和
至少一种试剂。
76.试剂盒，其包括：
结合不多于5个单核苷酸多态性(SNPs)的至少一个等位基因的多个寡核苷酸引物，其中结合SNP的具体等位基因的寡核苷酸引物的每一亚组标记有不同的报告基因，并且其中所述SNPs包含以下SNPs：
(i)包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP，其中SEQ IDNO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
(ii)包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和
至少一种试剂。
77.段落75-76的试剂盒，其中所述至少一种试剂包含游离的核苷酸碱基、聚合酶、或两者。
78.用于为患有抑郁症的受试者选择治疗方案的试剂盒，其包含：
用于在诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险的人受试者的测试样品中确定以下SNPs存在或缺失的至少一种试剂：
i.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的单核苷酸多态性(SNP)，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；和
ii.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和
用于段落1-69任一段的测定、段落70-129任一段的方法、或段落130-171任一段的系统、或其任何组合中的指令。
79.段落78的试剂盒，其中所述SNPs进一步包含以下中的一个或任何组合：
i.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
ii.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
iii.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分；
iv.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分；
v.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分；
vi.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分；
vii.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分；
viii.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
ix.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
x.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分；
xi.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分；
xii.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xiii.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xiv.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xv.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xvi.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xvii.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分；
xviii.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分；和
xix.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分。
80.前述段落任一段的试剂盒，其进一步包含附着有至少一个基于蛋白质的结合部分的固体基质支持物，所述结合部分特异性地结合选自SAM、SAH、4-HNE和hsCRP的生物标志物。
81.段落80的试剂盒，其中所述基于蛋白质的结合部分包含抗体。
82.段落80或81的试剂盒，其中所述固体基质支持物是用于ELISA的微量滴定板。
83.段落80或81的试剂盒，其中所述固体基质支持物是浸渍片。
84.段落80或81的试剂盒，其中所述固体基质支持物包含磁珠。
85.前述段落任一段的试剂盒，其进一步包含设计用于探测选自SAM、SAH、4-HNE和hsCRP的生物标志物的至少一个引物。
86.前述段落任一段的试剂盒，其中所述抑郁症是严重的抑郁性障碍。
87.用于为患有抑郁症的人受试者选择治疗方案的方法，其包括：
a.从诊断患有抑郁症的人受试者中获得测试样品；
b.对所述测试样品进行至少一种分析以确定至少两种生物标志物的参数，其中所述至少两种生物标志物的参数选自以下：
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ IDNO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
iii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.2与SEQ IDNO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27(通过rs1801394鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.3与SEQ IDNO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分；
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分；
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分；
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分；
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分；
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分；
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分；
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xix.rs250682(SEQ ID NO.250的位置27，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分；
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分；
xxii.SAM和SAH的表达；
xxiii.4-HNE的表达；
xxiv.hsCRP的表达；及其任何组合；和
(c)从所述至少两种生物标志物的参数确定选自以下的至少一种状况的存在：
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
iii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
xix.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；和
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xxii.比预定参照比例低的SAM与SAH的表达比例；
xxiii.比预定参照值高的4-HNE的表达；
xxiv.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达；及其任何组合；
d.提供结果输出，其阐明是否从所述测试样品中检测到所述状况中的至少一种，并且如果检测到所述至少一种状况，那么为人受试者选择和任选地施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。
88.用于为患有抑郁症的受试者选择治疗方案的方法，其包括：
a.从诊断患有抑郁症的人受试者中获得测试样品；
b.对所述测试样品进行至少一种分析以确定至少两种生物标志物的参数，其中所述至少两种生物标志物的参数包含以下：
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ IDNO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
ii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.2与SEQ IDNO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；
c.从所述至少两种生物标志物的确定参数确定以下中的至少一种状况或其组合的存在：
i.SEQ ID NO.1的位置677上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
ii.SEQ ID NO.2的位置2756上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
d.提供结果输出，其阐明是否从所述测试样品中检测到所述状况中的至少一种，并且如果检测到所述至少一种状况或两种，那么为人受试者选择和任选地施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。
89.段落88的方法，其中使所述测试样品进一步确定以下生物标志物中至少一种或其任何组合的参数：
i.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
ii.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27(通过rs1801394鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.3与SEQ IDNO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
iii.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分；
iv.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分；
v.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分；
vi.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分；
vii.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分；
viii.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
ix.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；
x.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分；
xi.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分；
xii.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xiii.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xiv.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
xv.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xvi.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
xvii.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分；
xviii.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分；
xix.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分；
xx.SAM和SAH的表达；
xxi.4-HNE的表达；和
xxii.hsCRP的表达。
90.段落89的方法，其进一步包括确定以下状况中至少一种或其任何组合的存在：
i.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
ii.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
iii.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
iv.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
v.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
vi.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
vii.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
viii.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
ix.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
x.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xi.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xii.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xiii.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
xiv.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xv.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
xvi.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
xvii.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
xviii.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；和
xix.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因；
xx.比预定参照比例低的SAM与SAH的表达比例；
xxi.比预定参照值高的4-HNE的表达；和
xxii.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达。
91.前述段落任一段的方法，其中如在血浆样品中测定，所述预定参照值是约3.0mg/升。
92.前述段落任一段的方法，其中如在血浆样品中测定，所述预定参照值是约3.2mg/升。
93.前述段落任一段的方法，其中步骤(b)进一步包括任选地包装和运输所述测试样品至测试设施。
94.段落93的方法，其中所述测试设施是第三方CLIA验证的服务提供商。
95.前述段落任一段的方法，其中通过非人机器进行步骤(d)。
96.前述段落任一段的方法，其进一步包括确定受试者的肥胖指标(例如测定BMI值)。
97.前述段落任一段的方法，其中确定前述生物标志物参数中的至少三个。
98.前述段落任一段的方法，其中所述抑郁症是严重的抑郁性障碍。
99.用于在人受试者中治疗抑郁症的含叶酸组合物，所述人受试者携带以下单核苷酸多态性中的至少一个或其组合：
a.SNP677上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中所述SNP677位于SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；和
b.SNP2756上的至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中所述SNP2756位于SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)上，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分。
100.用于在人受试者中治疗抑郁症的含叶酸组合物，所述人受试者携带以下状况中的至少一个或其任何组合：
a.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
b.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
c.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)上的SNP基因座上的至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；
d.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27(通过rs1801394鉴定)上的SNP基因座上的至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
e.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分)上的SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因；
f.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因；
g.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
h.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
i.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
j.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因；
k.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
l.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
m.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因；
n.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
o.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
p.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
q.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
r.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上SNP基因座上的至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
s.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
t.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；和
u.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因；
v.肥胖症(例如，由至少30kg/m2或更高的BMI值定义)；
w.比预定参照比例低的SAM与SAH的表达水平比例；
x.比预定参照值高的4-HNE的表达水平；和
y.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达。
101.用于在人受试者中治疗抑郁症的与抗抑郁剂组合的含叶酸组合物，所述人受试者携带以下单核苷酸多态性中的至少一个或其组合：
a.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP677,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；和
b.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP2756,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因。
102.用于在人受试者中治疗抑郁症的与抗抑郁剂组合的含叶酸组合物，所述人受试者携带以下状况中的至少一个或其任何组合：
a.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
b.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；
c.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)上的SNP基因座上的至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；
d.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27(通过rs1801394鉴定)上的SNP基因座上的至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分；
e.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分)上的SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因；
f.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因；
g.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
h.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
i.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；
j.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因；
k.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分；
l.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
m.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因；
n.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；
o.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
p.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分；
q.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
r.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上SNP基因座上的至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分；
s.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胞嘧啶“C”等位基因；
t.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；和
u.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因；
v.肥胖症(例如，由至少30kg/m2或更高的BMI值定义)；
w.比预定参照比例低的SAM与SAH的表达水平比例；
x.比预定参照值高的4-HNE的表达水平；和
y.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达。
103.前述段落任一段的组合物，其中所述含叶酸组合物包含至少约5mg的叶酸。
104.前述段落任一段的组合物，其中所述含叶酸组合物包含约7.5-50mg的叶酸。
105.前述段落任一段的组合物，其中所述含叶酸组合物进一步包含预定释放谱。
106.段落105的组合物，其中所述预定释放谱包含持续释放谱。
107.段落106的组合物，其中所述持续释放是稳定状态的释放。
108.段落105的组合物，其中所述预定释放谱包含脉冲式释放谱。
109.段落105的组合物，其中所述预定释放谱包含时间-控制释放谱。
110.段落105-109任一段的组合物，其中配制所述含叶酸组合物以在施用所述组合物后至少约3-6小时期间内释放至少30％的含叶酸化合物。
111.前述段落任一段的组合物，其中所述抑郁症是严重的抑郁性障碍。
一些所选定义
为了方便起见，本文收集了整个申请(包括说明书、实施例和所附权利要求书)中使用的某些术语。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有如本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
应该理解，本发明不限于本文所述的特定方法学、方案和试剂等，因为这些均可以发生变化。本文所用的术语学仅用于描述特定实施方案的目的，并不旨在限制本发明的范围，其仅由权利要求限定。
除了在操作的实施例外，或者其中另有说明，表述本文所用成分的量或反应条件的所有数字在所有情况下应该理解为被术语“约”修饰。当用于描述本发明时，术语“约”与百分比结合表示±1％。
一方面，本发明涉及本文所述的组合物、方法及其各组分，由于对本发明至关重要，对包括至关重要或不至关重要的未明确的元素仍然是开放的(“包含”)。在一些实施方案中，所述组合物、方法或其各组分的说明书中包括的其他元素限于基本不影响本发明的基本特征和新特征的那些(“基本由...组成”)。这同等地应用于所述方法中的步骤以及组合物和其中的组分。在其他实施方案中，本文所述的本发明、组合物、方法及其各组分旨在排除不认为是所述组分、组合物或方法的至关重要的元素的任何元素(“由...组成”)。
所鉴定的所有专利、专利申请和出版物为描述和公开例如可以与本发明结合使用的此类公开物中所述的方法学的目的通过引用明确并入本文。仅在本申请提交日期之前提供这些公开物的公开内容。关于此的任何方面不应该解释为对本发明人由于先前发明或任何其他原因而不授权比此类公开内容早的认可。关于这些文件内容的日期或代表的所有陈述基于申请者可用的信息并且不构成对这些文件日期或内容正确性的任何认可。
如本文所用的术语“辅助剂”一般指任何试剂或实体，其增加另一试剂或实体的效果。在某些实施方案中，术语“辅助剂”参照含叶酸化合物作为辅助剂以增加或增强抗抑郁药的效果(例如功效和/或治疗效果)在本文中使用。
如本文所用，术语“聚谷氨酸”指具有至少两个或更多个谷氨酸基团的叶酸。
如本文所用的术语“衍生物”指与另一化学物质(即“初始”物质，其可以称为“亲本”化合物)在结构上相关的化学物质。可以在一步或更多步中从结构上相关的亲本化合物制备“衍生物”。在一些实施方案中，衍生物的一般物理和化学性质可以与亲本化合物相似或不同。
如本文所用，术语“异构体”指具有相同的分子式但在结构上不同的化合物。仅在构型和/或构象上不同的异构体称为“立体异构体”。术语“异构体”也可以用于指对映体。
术语“对映体”用于描述彼此为镜像并且不重叠的一对分子异构体中的一个。用于指定或称谓对映体的其他术语包括“立体异构体”(因为手性中心周围的不同排列或立体化学，尽管所有对映体都是立体异构体，但并不是所有立体异构体都是对映体)或“旋光异构体”(因为纯对映体的旋光性，其是不同的纯对映体以不同的方向旋转平面偏振光的能力)。对映体一般具有相同的物理性质，如熔点和沸点，并且还具有相同的分光性质。对映体在其与平面偏振光相互作用方面以及生物活性方面彼此不同。
指示“R”和“S”用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。该指示可以呈现为前缀或后缀；它们可以通过连字符与异构体分开或不分开；它们可以带有连字符或不带有连字符；并且它们可以被括号包围或不被其包围。指示或前缀“(+)和(-)”用于指定化合物平面偏振光旋转的符号，其中(-)表示所述化合物是左旋性的(向左旋转)。具有(+)前缀的化合物是右旋性的(向右旋转)。
术语“外消旋混合物”指任何比例的一种化合物的两个对映体的混合物。理想的外消旋混合物是这样的一种混合物，其中存在化合物的两种对映体50:50的混合物，从而(+)对映体的旋光抵偿(-)对映体的旋光。
术语“核酸”为本领域所熟知。如本文所用的“核酸”一般指DNA、RNA的分子(即链)或其衍生物或类似物，其包含核碱基。核碱基包括例如，见于DNA中的天然发生的嘌呤或嘧啶碱基(例如腺嘌呤“A”、鸟嘌呤“G”、胸腺嘧啶“T”或胞嘧啶“C”)或RNA中的天然发生的嘌呤或嘧啶碱基(例如，A、G、尿嘧啶“U”或C)。术语“核酸”包括术语“寡核苷酸”和“多核苷酸”，各自作为术语“核酸”的亚属。术语“寡核苷酸”指长度在约3个-约100个核碱基之间的分子。术语“多核苷酸”指长度多于100个核碱基的至少一个分子。
术语“核酸序列”指从5'-3'末端阅读的脱氧核糖核酸或核糖核酸碱基的单链或双链聚合物。其包括染色体DNA、自我复制质粒、DNA或RNA的感染性聚合物和执行主要结构功能的DNA或RNA。“核酸序列”还指代表核苷酸的缩写、字母、字符或词语的连续列表。在一个实施方案中，核酸可以是“探针”，其是相对短小的核酸，长度一般少于100个核苷酸。
如本文所用的术语“寡核苷酸”指本文所述的引物和探针，并且定义为包含至少两个或更多个核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸的核酸分子。寡核苷酸的精确大小将取决于多种因素和寡核苷酸的特定应用和用途。如本文所用的术语“探针”指寡核苷酸、多核苷酸或核酸(RNA或DNA)，无论是纯化的限制性内切核酸酶消化天然发生的还是合成产生的，其均能够与具有与探针互补的序列的核酸退火或特异性杂交。探针可以是单链的或双链的。探针的精确长度将取决于许多因素，包括所用的温度、探针来源和方法。例如，对于诊断应用，根据靶序列的复杂性，寡核苷酸探针通常含有15-25或更多个核苷酸，尽管其可以含有更少的核苷酸。选择如本文公开的探针以与特定靶核酸序列的不同链基本互补。这表示，探针必须足够互补，以能够与其各自的靶链“特异性杂交”或退火。因此，探针序列不需要反映靶标的精确互补序列。例如，非互补的核苷酸片段可以附着到探针的5'或3'末端，其中探针序列的剩余部分与靶链互补。或者，非互补性碱基或更长的序列可以分散在探针中，只要所述探针序列与靶核酸的序列具有充足的互补性以特异性地与其退火。
在本文所述多个方面的一些实施方案的上下文中，术语“探针”指这样的分子，其可以在结构上不同的靶分子(例如核酸或蛋白质序列)之间被可检测地区分。根据所用探针的类型和靶分子的类型，可以以多种不同的方式完成检测。因此例如，检测可以基于对检测特异性结合的辨别。此类特异性结合的实例包括抗体结合和核酸、抗体结合蛋白质、核酸结合核酸，或适体结合蛋白质或核酸。因此例如，探针可以包括酶底物、抗体和抗体片段，并优选核酸杂交探针。
术语“特异性杂交”指具有充足互补序列的两条单链核酸分子之间的结合，以允许该杂交处于一般用于本领域中的预定条件下(有时候，序列称为“基本上互补”)。具体而言，术语特异性杂交也指与非互补序列相比，寡核苷酸与基本上互补的序列的杂交。
如本文所用的术语“特异性地”参考用于特异性检测序列差异的探针时指基于在严格杂交条件下与序列差异的排他杂交和/或序列差异的排他扩增或复制而鉴定特定序列差异的探针。
在其最广泛意义上，如本文所用的术语“基本上”在“基本上互补”方面或当在本文中用于参照或靶核苷酸序列相关的核苷酸序列方面，表示这样的核苷序列，其在基本上互补的核苷酸序列和精确互补的参照序列或靶核苷酸序列之间具有至少60％、至少70％、至少80％或85％、至少90％、至少93％、至少95％或96％、至少97％或98％、至少99％或100％的同一性百分比(在该背景中后者等同于术语“相同”)。例如，在核酸序列的完整长度的至少10个核苷酸，或至少11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或高达50个核苷酸的长度上评估与参照序列的同一性(如果下文另有说明)。可以使用University of Wisconsin GCG,SEQWEBapplication of GAP的默认GAP分析，基于Needleman和Wunsch(Needleman和Wunsch(1970)J MoI.Biol.48:443-453；如上定义)的算法进行序列比较。与参照核苷酸序列“基本上互补的”核苷酸序列与所述参照核苷酸序列在低严格条件，优选中等严格条件，最优选高严格条件下杂交。
在其最广泛意义上，当本文用于核苷酸序列时，术语“基本上相同”表示对应于参照或靶核苷酸序列的核苷酸序列，其中基本上相同的核苷酸序列与参照或靶核苷酸序列之间的同一性百分比是至少60％、至少70％、至少80％或85％、至少90％、至少93％、至少95％或96％、至少97％或98％、至少99％或100％(在该背景中后者等同于术语“相同”)。例如，在核酸序列的至少10-22个核苷酸，如至少10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或高达50个核苷酸的长度上评估与参照序列同一性(如果下文未有说明)。使用University of Wisconsin GCG,SEQWEBapplication of GAP的默认GAP分析，基于Needleman和Wunsch(Needleman和Wunsch(1970)J MoI.Biol.48:443-453；如上定义)的算法进行序列比较。与参照核苷酸序列“基本上相同的”核苷酸序列与参照核苷酸序列的精确互补序列(即，双链分子中的其对应链)在低严格条件，优选中等严格条件，最优选高严格条件下(如上定义)杂交。具体核苷酸序列的同源物包括编码这样的氨基酸序列的核苷酸序列，如使用上述参数测定，所述氨基酸序列与参照氨基酸序列具有至少24％同一性、至少35％同一性、至少50％同一性、至少65％同一性，其中所述同源物编码的氨基酸序列与所述具体核苷酸编码的蛋白质具有相同的生物学活性。术语“基本上不相同”指在严格条件下不与核酸序列杂交的核苷酸序列。当本文用于多肽时，术语“基本上相同”表示对应于参照多肽的蛋白质，其中所述多肽与所述参照蛋白质具有基本上相同的结构和功能，例如其中仅发生不影响多肽功能的氨基酸序列改变。当用于多肽或氨基酸序列时，使用如上所述的默认GAP分析参数，基本上相似的与参照多肽或氨基酸序列之间的同一性百分比是至少24％、至少30％、至少45％、至少60％、至少75％、至少90％、至少95％、至少99％。如使用上述参数测定，同源物是与参照多肽或氨基酸序列具有至少24％同一性、更优选至少35％同一性、仍更优选至少50％同一性、仍更优选至少65％同一性的氨基酸序列，其中所述同源物编码的氨基酸序列与参照多肽具有相同的生物学活性。
如本文所用的术语“引物”指寡核苷酸，其为RNA或DNA，单链的或双链的，来自生物系统、通过限制性内切核酸酶消化产生，或合成产生，当其置于适当的环境中时，能够在功能上充当模板依赖性核酸合成的起始因子。当与适当的核酸模板、核酸的合适核苷三磷酸前体、聚合酶、合适的辅因子和条件如合适的温度和pH一起存在时，引物可以通过聚合酶的作用或相似的活性添加核苷酸而在其3'端延伸以产生引物延伸产物。引物在长度上根据特定条件和应用需求可以发生变化。例如，在诊断应用中，寡核苷酸引物长度通常是15-25或更多个核苷酸。引物与想要的模板必须具有充足的互补性以引发想要的延伸产物的合成，即能够与想要的模板链以足以提供适当排列的引物的3'羟基部分的方式退火，通过聚合酶或相似的酶用于合成的起始。引物序列不需要代表想要的模板的精确互补物。例如，非互补核苷酸序列可以附着到另外互补的引物的5'末端。或者，非互补碱基可以分散在寡核苷酸引物序列中，只要所述引物序列与想要的模板链的序列具有充足的互补性，以在功能上提供模板-引物复合物用于延伸产物的合成。
如本文所用的术语“互补的”或“互补物”指两条核酸链的区域之间或同一核酸链的两个区域之间的序列互补性的广泛概念。已知第一个核酸区域的腺嘌呤残基能够与第二个核酸区域的残基(如果残基是胸腺嘧啶或尿嘧啶)形成特异性氢键(“碱基配对”)，所述第二个核酸区域与第一个区域反向平行。同样，已知第一条核酸链的胞嘧啶残基能够与第二条核酸链的残基(如果残基是鸟嘌呤)碱基配对，所述第二条核酸链与第一条链反向平行。如果当两个区域以反向平行方式排列时，第一个区域的至少一个核苷酸残基能够与第二个区域的残基碱基配对，那么核酸的第一个区域与相同或不同核酸的第二个区域互补。优选地，第一个区域包含第一个部分并且第二个区域包含第二个部分，由此，当所述第一个和第二个部分以反向平行的方式排列时，从而第一个部分的至少约50％，并优选至少约75％、至少约90％或至少约95％或至少约100％的核苷酸残基能够与第二个部分中的核苷酸残基碱基配对。更优选地，第一个部分的所有核苷酸残基能够与第二个部分中的核苷酸残基碱基配对。
术语“变体”、“变异”、“突变”或“多态性”在本文中互换使用，并指个体群体中成员之间核酸序列中的差异。当它们在单个核苷酸上发生变化时，多态性有时候可以称为“单核苷酸多态性”或“SNP”。在一些实施方案中，多态性可以是同义的或不同义的。当在编码区或非编码区中存在时，同义多态性通常不导致氨基酸改变，但可以导致改变的mRNA稳定性或改变的可选剪接位点。当在编码区中存在时，不同义多态性可以导致一个或更多个密码子的改变，导致氨基酸链的氨基酸替换。此类突变和多态性在个体中可以是杂合的或纯合的。纯合个体在同源染色体的一个或更多个对应基因座上具有相同的等位基因，而杂合个体在同源染色体的一个或更多个对应基因座上具有不同的等位基因。多态性因此被称为“等位的”，由于多态性的存在，物种的一些成员携带具有一种序列的基因(例如，正常的或野生型“等位基因”)，然而其他成员可以具有改变的序列(例如，变体或突变体“等位基因”)。
术语“基因型”指整个细胞或某个基因的具体等位基因组成，而术语“表型”指具体基因型的可检测外观表现。
如本文所用,术语“等位基因”指基因的一对不同形式的一个成员。如本文所用,等位基因指编码和非编码序列。等位基因占据同源染色体上的相同基因座或位置。当受试者具有基因的两个相同等位基因时，所述受试者被称为对该基因或等位基因是纯合的。当受试者具有基因的两个不同等位基因时，所述受试者被称为对该基因是杂合的。具体基因的等位基因可以在单个核苷酸或若干个核苷酸上彼此不同，并且可以包括核苷酸的取代、缺失和插入。基因的等位基因也可以是含有突变的基因的形式。
如本文所用，术语“施用”指将组合物通过方法或途径置于受试者内，所述方法或途径导致组合物至少部分定位在想要的位点，从而产生想要的效果。适合于本文所述方法的施用途径可以包括局部和全身施用。一般地，与受试者的整个身体相比，局部施用导致更高量的抗抑郁剂(例如，SSRI)和/或含叶酸化合物递送到具体位置(例如中心和/或外周神经系统中的5羟色胺受体)，然而，全身施用导致抗抑郁剂(例如，SSRI)和/或含叶酸化合物递送至基本上受试者的整个身体。在一些实施方案中，本文所述的组合物经口腔向患有抑郁症的受试者施用。在其他实施方案中，本文所述的组合物可以通过注射向患有抑郁症的受试者施用。
实施例
本文呈现的实施例部分涉及含叶酸化合物，例如6(S)-5-MTHF单独或作为抗抑郁药的辅助剂用于治疗患有抑郁症，例如严重的抑郁性障碍(MDD)的患者的用途。本文呈现的实施例还涉及鉴定参与选择患有抑郁症的患者用于接受含叶酸化合物，例如作为抗抑郁药，例如选择性5羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)的辅佐治疗的遗传多态性、外周生物标志物和临床特征的方法。在该申请中，参考多种公开物。所述公开物的公开内容及那些公开物中引用的那些参考文献以其整体通过引用并入该申请中，以更全面地描述本发明所属领域的状态。以下实施例不旨在限制本发明段落的范围，而是某些实施方案的示例。技术人员想到的示例性方法中的任何变型旨在属于本发明范围。
实施例1.患有严重的抑郁性障碍(MDD)的SSRI抵抗性患者中含叶酸化合物的双盲安慰剂对照研究
示例性研究设计
使用连续的平行设计[51](参见例如，图1A-1B和2)，可以将施用含叶酸化合物(例如6(S)-5-MTHF)或安慰剂作为SSRI辅助剂的60天双盲治疗分成两期，每期30天，每10天进行一次评估。在双盲治疗的第一期中，可以将合适患者随机到应用6(S)-5-MTHF(15mg/天)(n＝19)或安慰剂(n＝56)的30天治疗中，其中治疗顺序药物/药物(指6(S)-5-MTHF)、安慰剂/安慰剂和安慰剂/药物的随机分配比是2:3:3。仅例如，如果在第一期中存在10％的退出率，那么应用安慰剂的50名患者会完成30天的第一期，应用15mg/天6(S)-5-MTHF的17名患者会完成第一期。随机分配到药物/药物顺序的患者在第二期中继续应用相同的6(S)-5-MTHF剂量(15mg/天)，不论患者在第一期中是否已经做出应答。对于被随机分配到安慰剂/安慰剂顺序中的那些患者，第一期中的安慰剂应答者和无应答者(n＝25)在第二期中仍然应用安慰剂。另一方面，对于被随机分配到安慰剂/药物顺序中的那些患者，第一期中的安慰剂应答者和无应答者(n＝25)在第二期中继续接受15mg/天的6(S)-5-MTHF。在一些实施方案中，一些安慰剂治疗患者(例如，约27％的安慰剂治疗患者)在第一期中可以做出应答，而第一期中一部分剩余的安慰剂无应答者(例如，约9％的安慰剂无应答者)在第二期中可以继续做出应答，同时大部分6(S)-5-MTHF治疗患者(例如，约48％的6(S)-5-MTHF治疗患者)在第一期中可以做出应答，而第一期中的一部分安慰剂无应答者(例如，约35％的安慰剂无应答者)在第二期中可以继续对15mg/天的6(S)-5-MTHF做出应答。可以将来自前期双盲安慰剂对照研究(试验1)的数据集中到本研究(试验2)中，以为安慰剂效应的大小提供更精确的评估，以及来自两个1期(一个来自试验1，一个来自试验2)和两个2期(一个来自试验1，一个来自试验2)的加权平均值。在试验1中148名患者在1期被随机到安慰剂或对安慰剂无应答后在2期继续应用安慰剂；在试验2中患者在1期被随机到安慰剂(n＝56)或对安慰剂无应答后在2期继续应用安慰剂(n＝18)，和试验1和2中大概19％的加权平均应答率(共计n＝222)；患者在1期被随机到15mg/天6(S)-5-MTHF(n＝19)或对安慰剂无应答后在2期被随机到15mg/天6(S)-5-MTHF(n＝18)和试验2中大概41.5％的加权平均应答率(共计n＝37)，显示应答率中药物-安慰剂差异的统计功效高于0.8。
受试者选择
入选标准：(1)年龄18-65；(2)书面知情同意书；(3)满足目前患者MDD的DSM-IV标准(用于DSM-IV-SCID-I/P的组织临床会诊)；(4)在筛选和基线访问时至少12的Quick Inventory of Depressive Symptomatology–Self-Rated(QIDS-SR)[52]评分；(5)在当前发作过程中以足够剂量的SSRI，例如表1中所示(定义为20mg/天或更多的氟西汀、西酞普兰或氟苯哌苯醚，10mg/天或更多的依他普仑，和50mg/天或更多的舍曲林)治疗患者至少8周；和(6)在基线访问过程中，患者在过去的4周里必须应用稳定剂量的SSRI。
在一些实施方案中，为试验2研究选择的40％的患者应用起始剂量。在一些实施方案中，为试验2研究选择的90％的患者在治疗剂量范围内未被最大化。
表1 基线上SSRIs的平均剂量-试验2
排除标准：(1)怀孕妇女或有怀孕可能的妇女，其不使用医学上接受的避孕手段(包括口服避孕药或植入、避孕套、隔膜、杀精剂、宫内避孕器、输卵管结扎，或配偶的输精管切除)；(2)在基线访问过程中不再满足用于MDD的DSM-IV标准的患者；(3)如QIDS-SR总评分-筛选至基线所反映，抑郁症状显示高于25％减少的患者；(4)如通过评估临床医生所评估具有严重的自杀或杀人危险的患者；(5)患有不稳定的医学疾病的患者，包括心血管、肝、肾、呼吸、内分泌、神经或血液疾病；(6)具有以下DSM-IV诊断的患者：在最近六个月里药物滥用病症活跃、任何双相障碍(当前或过去)、任何精神病性障碍(当前或过去)；(7)具有癫痫病症历史或未治疗的甲状腺机能减退临床证据的患者；(8)需要排除药剂的患者(对于细节参见表2)；(9)如通过SCID评估，具有当前发作精神病特征或精神病特征历史的患者；(10)具有MTHF增强的先前过程或对任何剂量的MTHF不耐受的患者；(11)在最近3个月内没接受任何研究性精神病药的患者；(12)在当前严重的抑郁发作期间已经多于2次充足抗抑郁剂试验失败的患者。充足剂量的抗抑郁剂试验的一些实例包括高于150mg的米帕明(或其三环等同物)、高于60mg的苯乙肼(或其单胺氧化酶抑制剂等同物)、高于20mg的氟西汀(或其SSRI-等同物)、高于150mg的丁氨苯丙酮、高于300mg的曲唑酮(或萘法唑酮)，或高于150mg的文拉法辛。充足持续时间的试验定义为这样的试验，所述试验期间患者以充足剂量应用任何给定的抗抑郁剂最少6周；和(13)具有抗抑郁剂诱导的轻躁狂的患者。
人受试者参与和特征：涉及患有MDD的年龄在18-65的共75个个体。如在本文所述的方案中所定义，受试者必须在医学上稳定。从研究中排除的患者包括处于急性自杀风险、活性药物滥用或依赖性、轻度抑郁、用SSRIs未充分治疗的或已经多于2次试验失败的、过去接受MTHF用于抑郁症的和患有精神病或双相疾病的那些患者。也排除年龄小于18或大约65的患者。
在研究过程中允许或排除作为合并药剂的药物
可以给予患者的药物包括任何处方药或OTC药剂，如阿司匹林、扑热息痛和方案中没有明确排除的感冒制剂。需要排除药物的合并药物疗法的患者中断研究。表2显示了允许(Y)和不允许(N)作为合并药剂的一系列药物。表2中的一些药物种类具有括号内的数值，指下文所示的附加指示。
表2：合并药物疗法
(1)仅如果在基线前以不多于以下剂量或其等同量对受试者应用稳定方案至少2周时，允许上文指出的苯并二氮抗焦虑剂和非苯并二氮镇静催眠药：氯硝西泮1.0qd和唑吡坦10mg qhs。
(2)在进入研究之前必须用充足剂量的SSRIs(例如最小剂量：氟西汀/氟苯哌苯醚/西酞普兰20mg/天、依他普仑10mg/天、舍曲林50mg/天)处理仅没有应答的患者至少8周。他们必须在参加研究时应用SSRI并且他们在基线访问时必须已经应用了当前剂量至少4周。患者必须同意在利用6(S)-5-MTHF治疗的同时继续接受其相同剂量的SSRI药剂。如果患者也应用其他精神药物，他们必须已经应用当前剂量的精神药物至少4周，并且他们也必须同意在利用6(S)-5-MTHF治疗的同时继续接受其相同剂量的药剂。
(3)排除普萘洛尔、甲氧乙心安、醋丁洛尔、利血平、可乐定和甲基多巴。
(4)已经稳定了6个月或更长时间的充足的甲状腺替代可被接受为停经后妇女的雌激素替代或口服避孕药的使用，其起始与抑郁症的起始或加剧不一致。
(5)如果在基线前至少12周开始，那么允许具有或不具有矿物质的标准多种维生素(不多于400mcg叶酸和6mcg B12)。排除了具有推测的CNS活性的食品添加剂，包括SAMe、St.John's Wort、DHEA、肌醇、Ginko biloba和ω-3-脂肪酸包括DHA和亚麻子油。
受试者入选
75名受试者进入为期12个月的双盲治疗(试验2，总入选试验1和2是225)。根据FDA指导方针进行该试验。在进行方案规定的程序之前从全部患者中获得书面知情同意书。受试者主要来自通过使用用于DSM-IV轴I障碍的组织临床会诊-患者版本(SCID-I/P)诊断的MDD患者的门诊患者样本。进入研究时，受试者必须满足抑郁发作的SCID标准，并且在筛选和基线访问时具有至少12的QIDS-SR评分。此外，必须认为其当前的严重抑郁发作(MDE)对SSRIs具有抵抗性：在当前的MDE期间，所有患者必须接受如MGH抗抑郁剂治疗的应答问卷(MGH-ATR)[53]定义的充足剂量和持续时间的SSRI的至少一次前期试验。MGH-ATR定义了SSRIs的充足试验是10mg或更高的依他普仑、20mg或更高的氟西汀、西酞普兰或氟苯哌苯醚、50mg或更高的舍曲林，最少6周。此外，在基线访问期间，患者在过去的4周或更长时间内必须应用稳定剂量的SSRI。
研究程序
一旦患者通过签署知情同意文件同意参与研究，那么会对其完整的医学史和精神病史进行了解并进行体检。进行筛选分级量表。当其根据上文概括的研究设计被随机到安慰剂或6(S)-5-MTHF15mg/天的双盲治疗时，要求筛选的和适应症患者两周后返回进行基线访问。所述双盲治疗持续60天，期间每10天见一次患者(1期的访问1-6，参见下文表4)。以连续顺序为受试者分配随机化号码。随机化列表由计算机产生的随机化号码列表提供并由研究药剂师维护。此外，利用SAFTEE-SI[54]认真证明任何副作用或不利事件的存在。记录提前中断的原因，包括不耐受的副作用。
以病例报告形式记录研究过程中服用的全部合并药剂，和剂量信息以及开始和终止日期。需要排除药物的患者(对于细节参见表2)中断研究。研究临床医生进行药剂管理和临床分级。
对于随机分配到药物/药物顺序的患者，在研究的两期期间6(S)-5-MTHF的剂量是15mg/天。对于随机分配到安慰剂/药物顺序的患者，研究的2期期间6(S)-5-MTHF的剂量也是15mg/天。要求所有患者除其稳定剂量的正在进行的SSRI治疗外，在早晨服用不知情研究药剂的一粒片剂。每一研究药剂片剂是15mg的6(S)-5-MTHF或匹配安慰剂。因此，对于随机分配到安慰剂/安慰剂顺序的患者，在研究的两个时期内的研究药剂的片剂是安慰剂。对于随机分配到药物/药物顺序的患者，在研究的两个时期内的片剂是15mg的6(S)-5-MTHF。对于随机分配到安慰剂/药物顺序的患者，研究的第一期内的片剂是安慰剂，而研究的第二期内的片剂是15mg的6(S)-5-MTHF。
不能耐受研究药剂的受试者中断研究。患者需要遵从剂量方案和服用所说明的所有药剂。要求所有患者在每一次访问时返还多余的药剂。进行药片计数以证实研究药物的记录。方案违背定义为通过药片计数低于80％的服从率。
样本收集程序
应该从禁食过夜的受试者中获取血样样品。代谢测试包括表3中所示的下列样本。
表3：样本和代谢测试
样本收集说明
血浆：将约5ml血液抽到肝素钠真空采集管中。样本应该在收集的一小时内在～2000g下离心～10分钟。将约2ml的血浆等分至2个塑料储存瓶(每个～1ml)。标记该瓶并冰冻在–80℃。
血清：将约5ml血液抽到不含添加剂的真空采集管(平的红色顶)中。含血液的管在室温下保持静止约20分钟并允许其凝块。样品然后在～2000g下离心～10分钟。将大约2ml的血浆等分至2个塑料储存瓶(每个～1ml)。标记该瓶并冰冻在–20℃或–80℃。
全血溶血产物：将100μL完全悬浮的肝素化血液精确移液到含有预先制备的溶液的试管中，接着涡旋并冰冻在–20℃或–80℃。。
全血：将约5mls血液抽到EDTA真空采集管(淡紫色顶)中。将约4ml的全血等分至2个塑料储存瓶(每个～2ml)。标记该瓶并冰冻在–20℃或–80℃。
功效测定
任何神经心理测试均可以用于测定利用安慰剂或6(S)-5-MTHF与SSRI结合治疗的患者的功效应答。一级功效测定可以包括17项汉密尔顿抑郁分级量表(HAM-D-17)[55]评分的改变。在该研究中，应答例如定义为HAM-D-17评分从基线开始50％或更高的减少。缓解例如定义为在终点时低于8的HAM-D-17评分。二级功效测定可以包括CGI-严重性的改变，其中“临床应答”定义为在终点时1或2的CGI-S。在任何基线后访问时具有高于5的CGI-I评分或从该访问基线开始50％或更高的抑郁症状恶化的患者中断研究。受试者出现任何自杀性、杀人性、躁狂症或精神病也会中断研究。根据研究方案可以施用的额外示例性手段包括以下：
(1)用于DSM-IV的组织临床会诊：SCID-I/P，由临床医生施用，由模块进行以诊断不同的轴I障碍。完全按照所写的来询问问题，并且每一问题均基于来自DSM-IV的个体标准。答案一般在1-3范围内(1＝可疑的，2＝可能的，3＝确定的)分级，并且基于阳性答案的数量，由临床医生确定诊断。在筛选时施用完整的SCID-I/P的同时，在每一次随访时施用情绪模块。
(2)MGH抗抑郁剂治疗史问卷(MGH-ATR)[53]：MGH-ATR为认为试验失败的充足剂量和充足时长提供具体标准，因此允许临床医生系统地收集数据，旨在评估当前严重的抑郁发作的治疗抵抗性程度。
(3)28项汉密尔顿抑郁量表(HAM-D-28)[55]：该版本允许分级HAM-D-17、21-、25-和28-项量表。该手段由临床医生通过使用组织会诊和确定的定位点完成，并且旨在定量过去7天内抑郁症的程度。HAM-D是最广泛研究的抑郁症手段，并且其可靠性和有效性高。
(4)临床总体印象-严重性及改善(CGI-S,CGI-I)：这两项手段由临床医生基于对患者临床状态的评估来分级1-7。他们基于历史和其他手段上的分级测定：a)抑郁严重性(CGI-S)和b)临床改善(CGI-I)。也可以利用两种量表的患者分级版本(PGI-S/I)。
(5)QIDS-SR[52]：这是简短的(16项)核心抑郁症状如睡眠、抑郁情绪、食欲、专心、自杀观念、兴趣、活力、精神运动性阻滞或兴奋的自我报告目录。
(6)马萨诸塞州总医院的认知和身体功能问卷：这是简短的(7项)自我报告目录以评估明显的认知症状、睡意和疲劳的分级。
(7)马萨诸塞州总医院性功能问卷[56]：这是自我分级量表，其测定性功能障碍，如性欲减退和性欲高潮困难的普通症状。
(8)视觉模拟量表[57]：这是简短的(8项)自我报告量表，以测定利用研究药剂(6(S)-5-MTHF)或安慰剂治疗期间抑郁症的疼痛症状。
安全性测定
一旦患者已经通过签署知情同意文件而同意参与研究，那么在每一次访问时记录生命体征(体重，站立和仰卧脉冲以及血压)并在筛选和访问6(第60天或I期终点)进行体检。在基线、第30天、第60天、第150天、第240天、第330天和第420天(或终点)记录消费习惯(例如，吸烟、醇和咖啡饮料)(参见下文表4和表5)。还在筛选访问和访问3(第30天)时施用尿妊娠测试(对于可能怀孕的妇女)。怀孕妇女可以不入选该研究。
此外，收集基线血液样品用于评估以下的遗传多态性(i)亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的T677C等位基因，(ii)MTHFR基因的A1298C等位基因，(iii)甲硫氨酸合酶还原酶基因的A66G等位基因，和(iv)甲硫氨酸合酶基因的A2746G等位基因。
另外，收集基线、第30天、第60天和第420天(或终点)血液样品用于测定血浆叶酸、RBC叶酸、血浆高半胱氨酸、维生素B12、MMA(甲基丙二酸)、SAMe、不对称的二甲基精氨酸(ADMA)、丙二酰二醛(MDA)、4-羟基壬烯醛(4-HNE)、F2-异前列烷，和高度敏感的c-反应蛋白(hs-CRP)。
不良副作用或事件
在每一次访问时使用SAFTEE-SI完成对存在任何副作用或不利事件的证明。受试者可以在访问之间的任何时间就不利事件或症状恶化联系临床医生。在每次访问时评估自杀观念。研究临床医生感觉到处于自杀高风险中的受试者中断研究并且如果临床上有所指示，则被委托住院并进行进一步的治疗(参见下文表4和表5)。
表4 临床医生/受试者分级和血浆测试方案-双盲期
表5 临床医生/受试者分级和血浆测试方案-随访期
测定 访问7 访问8 访问9 访问10
第150天 第240天 第330天 第420天
终点
SCID情绪模块 x x x x
HAM-D-28 x x x x
CGI x x x x
OIDS-SR x x x x
MGH-CPFQ x x x x
MGH-SFQ x x x x
SAFTEE-SI x x x x
生命体征 x x x x
消费习惯 x x x x
RBC叶酸 x
血浆叶酸 x
血浆高半胱氨酸 x
B12 x
ADMA x
MDA x
4-HNE x
SAMe x
hs-CRP x
F2-异前列烷 x
终止
早期中断的可接受原因包括以下：1)患者的要求，2)医师的决定，3)严重的不利事件，4)方案违背，5)抑郁症恶化或临床恶化，需要住院。
示例性数据管理
使用标准化的临床医生评估表格和一组患者分级量表记录每一次访问时的临床数据。将所编辑和校正的数据添加到数据库中，所述数据库准备用作统计软件(例如，STATA)的输入，用于数据开发和分析。所有数据存储在锁定的文件夹中。数据中除研究ID’s外不包括任何标识。研究人员和受试者使用DatStat IllumeTM(用于电子数据捕获的平台，其使数据采集和管理流线化，并保证数据的完整性，产生提高的数据质量)可以具有直接进入数据库的临床数据的选项。受试者和/或研究人员将调查应答输入成电子评估形式，并且所述应答然后通过加密连接安全地转化并存储在加密数据库中。
示例性统计学分析
总体考虑：在研究涉及的每一临床位点上输入数据并进行错误检查。研究人员和受试者可以具有使用DatStat IllumeTM将自我评价直接输入到系统中的选项。数据输入的过程由DCRP工作人员监督。一旦输入并检查了数据，就进行分析。完成试验的所有患者的全分析和检测入选试验的所有患者的意向治疗分析用于定义终点时的抑郁症严重性。研究完成者和随机化的所有患者的检查可以为此类试验中的治疗效果提供最广泛的评估。可以利用顺序平行比较设计将来自试验2的数据与来自试验1的那些数据集合，以基于较大的样本大小提供对安慰剂应答的评估。根据顺序平行比较设计分析计划，使用z-分数评估活性治疗的效果。在没有药物-安慰剂差异的无效假说下，z分数具有0的均值。让p1,q1分别是第一次施用药物和安慰剂的应答速率，而让p2,q2是第二次治疗的应答速率。为了分析这些数据，使用基于h＝w(p1-q1)+(1-w)(p2-q2)的统计值。选择权重(w)和随机化分数(a)以基于备择假说使测试的功效最大化。随机化分数(a)可以参与p1、q1、p2和/或q2的计算。例如，通过随机化分数(a)乘以总样本大小以获得应答速率的分母，例如p1。因为包括在p2，q2评估中的一些相同患者包括在p1,q1的评估中，h的标准误需要特殊的公式。通过考虑结果的表格便于计算，其中在该情况下p1、p2、q1、q2是理论概率，而不是观察到的相对频率。在Fava等关于顺序平行比较设计的参考文献中描述了分析的更详细描述[51]。
研究损耗的分析：计算研究退出的数量和时间的详细分析。利用Fisher精确检验检查治疗组之间退出的可能差异；即使检测到表明差异退出的弱趋势(p<0.05)，也会完成更详细的生存分析，以阐明这些差异的时间和强度。这些退出分析可以用于更好地理解以下分析描述的结果。
应答强度的分析：可以通过基线HAM-D-17评分的降低测定两个治疗组之间的应答强度。单向协变量分析(为基线HAM-D-17评分而调整)可以用于通过使用连续平行设计从试验1和2和两个时期集合数据来评估终点时HAM-D-17评分中的差异。
应答者和缓解者(remitters)的百分比分析：用于分析治疗条件中应答者比例差异的示例性统计学检验是Fisher精确检验，其通过使用连续平行设计从试验1和2和两个时期集合数据。也可以进行Logistic回归分析，以应答或无应答和缓解或无缓解作为因变量，以基线HAM-D评分、性别和年龄作为自变量。可以进行探索性协变量分析，以研究利用性别、年龄和其他变量观察到的缓解率的任何差异。
不利事件数量的分析：单向方差分析可以用于评估基线和终点之间的SAFTEE-SI AEs总数差异。
更大的6(S)-5-MTHF/安慰剂应答率差异的预测分析：将叶酸水平划分为低(<＝2.5ng/ml)或正常；并且将高半胱氨酸水平划分为正常或升高的(>＝13.2mmol/升)。输入MTHFR基因的至少一个T677C等位基因的存在或缺失作为两分法变量(存在的或缺失的)。2x2变量分析(ANOVA)可以用于检验低血清叶酸水平的存在是否预测应答中的更大药物/安慰剂差异。使用叶酸作为实例预测物，低血清叶酸水平与治疗分配一起的存在或缺失可以输入到2x2,阶乘ANOVA中，其使用抑郁改善评分(基线减终点HAM-D-17评分)作为因变量。可以通过交互项表明预测物的效果，反映6(S)-5-MTHF对具有低相对于正常叶酸的个体的可能差异效果。可以进行类似的分析(即单独的2x2ANOVA's)，用本文所述其他预测物的存在替代低叶酸水平的存在。同样，可以通过交互项表明其他预测物的效果，反映那些变量的可能调节影响。
实施例2 6(S)-5-MTHF作为MDD患者中增强策略的功效的评估(试验1)
使用如实施例中所述的研究设计和连续平行设计，对选择性5羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)的口腔6(S)-5-MTHF增强功效的为期60天的多中心双盲安慰剂控制研究(试验1)已经在对SSRIs治疗具有抵抗性的患有严重的抑郁性障碍(MDD)的148名患者中完成。所述研究涉及患有MDD的共148名患者历时12个月跨美国10个医学中心或医院的入选。使用顺序平行比较设计[51]，用7.5mg/天的6(S)-5-MTHF或安慰剂作为SSRIs的辅助剂治疗患有MDD的门诊病人60天。根据所述连续平行设计[51]，为期60天的双盲治疗分为每期30天的两个时期，每10天进行评估。如图1A所示，在双盲治疗的第一期内，148名适应症患者随机到利用7.5mg/天的6(S)-5-MTHF(“药物”)或安慰剂的30天治疗中，其中随机分配到治疗顺序药物/药物、安慰剂/安慰剂和安慰剂/药物的比例是2:3:3。随机分配到药物/药物顺序的患者其6(S)-5-MTHF剂量在第二期内从7.5mg/天升高至15mg/天，不管患者在第一期内是否已经作出应答(n＝12)或未应答(n＝20)。对于随机分配到安慰剂/安慰剂顺序的那些患者，第一期内对安慰剂的应答者和无应答者在第二期内保持应用安慰剂。另一方面，对于随机分配到安慰剂/药物顺序的那些患者，第一期内对安慰剂的应答者和无应答者在第二期内继续接受7.5mg/天的6(S)-5-MTHF。
如表6-7中所示，来自试验1的发现表明7.5mg/天的6(S)-5-MTHF不能有效充当SSRIs的辅助剂。尽管当与SSRI施用时6(S)-5-MTHF看起来不引起任何不良副作用，但是在用SSRI与7.5mg/天的6(S)-5-MTHF或安慰剂组合治疗的MDD患者之间功效结果(如通过多种参数，如HDRS-17、QIDS-SR和CGI-S测定)中没有显著差异。
表6：具有7.5mg/天的6(S)-5-MTHF或安慰剂作为SSRI辅助剂的MDD患者的功效结果
*根据SPCD模型，在2期中仅分析1期完成者/无应答者(根据HDRS-17)。
来自1期和2期的集合结果。
使用Fava等方法用于dichotomous测定(2003)和Tamura和Huang(2007)方法用于连续测定的SPCD分析。
表7 与或不与6(S)-5-MTHF施用的SSRI的不良副作用
*n基于在试验过程中某点上接受安慰剂或L-甲基叶酸7.5mg或15mg的受试者的总数量。
然而，在第二期内分配到药物/药物顺序的患者中6(S)-5-MTHF的剂量从7.5mg/天增加至15mg/天证明应答和缓解率的显著增加，例如与服用安慰剂与SSRIs的组相比增加至少2倍(24％相对于9％,p＝0.1:该结果没有包括在表6中)。因此，确定更高剂量的口腔6(S)-5-MTHF增强，15mg/天用于试验2中。
实施例3 6(S)-5-MTHF作为MDD患者中增强策略的功效评价(试验2)
使用如实施例1中所述的研究设计和连续平行设计，该实施例3显示了在患有对SSRIs治疗具有抵抗性的严重的抑郁性障碍(MDD)的75名患者中对选择性5羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)的更高剂量(15mg qd)的口腔6(S)-5-MTHF增强功效的为期60天的多中心双盲安慰剂对照的试点研究(试验2)。试验2的设计(如图1B中所示)与试验1的相同，除了6(S)-5-MTHF的给药外，其在整个试验中对分配到安慰剂-药物组和药物-药物组的那些患者而言是15mg/天。
该研究的关键临床目的是确定在对SSRI治疗部分应答或无应答的MDD门诊病人中使用更高剂量的口腔6(S)-5-MTHF作为SSRIs的辅助剂是否可以比安慰剂作为SSRIs的辅助剂减少抑郁症状更有效。该研究的额外目标是证明6(S)-5-MTHF 15mg/天增强的安全性和耐受性。该研究涉及患有MDD的共75名患者历时12个月跨美国6个不同的医学中心或医院的入选。使用顺序平行比较设计[51]利用6(S)-5-MTHF15mg/天或安慰剂处理患有MDD的门诊病人60天。图2显示了研究结束时每一组中完成者的实际数量。
图3A显示30天后在两种治疗条件(即SSRI+15mg/天的6(S)-5-MTHF相对于SSRI+安慰剂)下应答者的百分比(终点时HAM-D-17的50％或更高的降低)存在统计学显著差异。使用所述顺序平行比较设计[51]，确定6(S)-5-MTHF组的应答率比安慰剂组的应答率高，其中从试验1和2中估计对安慰剂的应答率。
图3B显示30天后在两种治疗条件(即SSRI+15mg/天的6(S)-5-MTHF相对于SSRI+安慰剂)下改善程度之间存在统计学显著差异，如使用顺序平行比较设计[51]，通过从基线到终点的17项汉密尔顿抑郁量表(HAM-D-17)、QID-SR或临床总体印象-严重性(CGI-S)的改变测定。使用所述顺序平行比较设计[51]，确定在6(S)-5-MTHF组中比在安慰剂组中HAM-D-17、QIDS-SR和CGI-S的评分分别有更大程度的降低，其中从试验1和2估计对安慰剂的改变。
图3C-3D显示30天后两种治疗条件(即SSRI+15mg/天的6(S)-5-MTHF相对于SSRI+安慰剂)下缓解者(remitters)的百分比(终点时HAM-D-17评分<8或终点时QIDS-SR评分≤5)没有显著差异。
图3A-3D的结果概述于下文表8中。
表8.具有15mg天的6(S)-5-MTHF或安慰剂作为SSRI的辅助剂的MDD患者的功效结果
*根据SPCD模型，在2期中仅分析1期完成者/无应答者(根据HDRS-17)。
来自1期和2期的集合结果。
使用Fava等方法用于dichotomous测定(2003)和Tamura和Huang(2007)方法用于连续测定的SPCD分析。
表9显示不利事件的数量没有显著差异，如通过两个治疗组(即SSRI+15mg/天的6(S)-5-MTHF相对于SSRI+安慰剂)之间的SAFTEE-SI测定。
表9.SSRI与15mg/天的6(S)-5-MTHF或安慰剂施用时的不良副作用
*n基于在试验过程中某点上接受安慰剂或L-甲基叶酸15mg的受试者的总数量。
如图3E所示，由于总的不良副作用或排除事件，中断研究中没有差异。由于情绪高涨从试验中去掉利用6(S)-5-MTHF作为他的/她的SSRI辅助剂的患者。患者的医疗史表明具有在基线访问时没有检测到的双相性精神障碍。
随访研究
双盲研究结束时，已经完成双盲期的应答者和无应答者均具有接受15mg/天的6(S)-5-MTHF自由的标签公开的辅助治疗12个月的选择权。每三(3)个月评估同意接受6(S)-5-MTHF标签公开治疗12个月的受试者一次，直至随访期结束。在每一次访问期间，对患者施用HAM-D-28、CGI、QIDS-SR、SAFTEE-SI、MGH-CPFQ和MGH-SFQ(参见例如，下文的表10)。如6(S)-5-MTHF的剂量(例如，高达每天两次15mg)可以调整一样，在随访的12个月期间可以调整其合并SSRI的剂量。如果认为合适的话，也允许受试者在随访期间改变其抗抑郁剂。对于拒绝12个月自由随访护理的患者，为其提供到精神病学家的治疗安排。
表10显示在双盲期结束时接受15mg/天的6(S)-5-MTHF辅助治疗的缓解者(remitters)在12个月维持期内不复发。
表10.在12个月维持期内缓解者(remitters)的随访结果
实施例4.鉴定用于选择患有抑郁症的患者的生物标志物用于包含含叶酸化合物与SSRI组合的治疗
如实施例1-3中所述，在患有严重的抑郁性障碍(MDD)的SSRI抵抗性门诊病人中进行6(S)-5-MTHF的双盲安慰剂对照研究以鉴定遗传多态性、外周生物标志物和/或临床特征，当用除抗抑郁药(例如SSRI)外的含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)向患者施用时，所述临床特征与更强的功效应答相关。
图4A-4B显示在患有抑郁症的患者中MTHFR基因上的单遗传多态性(SNP)(MTHFR C677T)对包含含叶酸化合物(例如6(S)-5-MTHF)和SSRI的治疗的功效的影响，如分别通过HDRS-28(28-项汉密尔顿抑郁量表)和CGI-S(临床总体印象-严重性)测定。图4A-4B的发现表明在对应于MTHFR基因的基因组序列的一部分的SEQ ID NO:1的位置677上具有至少一个T等位基因(例如，CT或TT)的患者当用含叶酸化合物与SSRI组合治疗时，与在SEQ ID NO:1的位置677上没有T等位基因的患者相比，在HDRS-28或CGI-S测试中显示更高的改善程度。
图5A-5B显示了肥胖(即BMI是至少30kg/m2或高于30kg/m2)在患有抑郁症的患者中对包含含叶酸化合物(例如6(S)-5-MTHF)和SSRI的治疗的功效的影响，如分别通过HDRS-28(28-项汉密尔顿抑郁量表)和CGI-S(临床总体印象-严重性)测定。图5A-5B的发现表明当肥胖患者(即具有至少30kg/m2或高于30kg/m2的BMI)用含叶酸化合物与SSRI组合治疗时，与非肥胖患者相比，在HDRS-28或CGI-S测试中显示更高的改善程度。
在接受6(S)-5-MTHF与其各自SSRIs的组合与SSRIs组合的患者中对更高功效应答率的一些示例性预测物可以包括低血浆和/或RBC叶酸水平、低血浆B12和SAM水平、SAM/SAH水平的低比例、升高的血浆高半胱氨酸水平、叶酸受体自身抗体(FRAs)的存在、不对称二甲基精氨酸(ADMA)、丙二酰二醛(MDA)、4-羟基壬烯醛(4-HNE)、高度敏感的C-反应蛋白(hsCRP)、F2-异前列烷(8-OH-Dg)、脑源性神经营养因子(BDNF)水平，和以下遗传多态性：a)亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的T677C等位基因；b)MTHFR基因的A1298C等位基因；c)甲硫氨酸合酶还原酶基因的A66G等位基因；和d)甲硫氨酸合酶基因的A2746G等位基因。
评估遗传和生物标志物的多种组合物其在患有抑郁症的患者中对包含含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI的治疗功效的影响。特别是，所评估的具体遗传和生物标志物包括以下：
至少约30kg/m2的BMI计算结果；
如在血浆样品中测定小于2.8(例如，2.71)的SAM/SAH的表达比例；
不低于3.28μg/mL的4-HNE水平(如在血浆样品中测定)；
对应于亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分的SEQ ID NO:1的位置677(下文缩写为“MTHFR677”)上的稀有变体CT或TT的存在；
对应于甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分的SEQ IDNO:2的位置2756(下文缩写为“MTR2756”)上的稀有变体AG或GG的存在；和
对应于甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分的SEQ ID NO:3的位置66(下文缩写为“MTRR66”)上的稀有变体AG或GG的存在。
在下文表11-36中显示了当利用含叶酸化合物(例如6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，通过HAMD-17和HAMD-28评分测定，上述状况(a)-(f)的多少种不同组合影响改善程度的结果。通过测定I期和II期结束时HAMD-17评分和HAMD-28评分与基线相比的平均变化来确定功效效果。
表11.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中MTHFR677和MTR2756上的至少一个稀有变体对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与两个基因上完全正常的相反。
*括号内的数值对应于具有所示状况的患者的数量
表12.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中MTR2756和MTRR66上的至少一个稀有变体和至少30kg/m2的基线BMI对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与两个基因上完全正常的和低于30kg/m2的基线BMI相反。
表13.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中MTR2756上的至少一个稀有变体和至少30kg/m2的基线BMI对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与基因上完全正常的和低于30kg/m2的基线BMI相反。
表14.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中MTR2756上的至少一个稀有变体和低于预定参照比例(例如，参照组的均值比例)的基线SAM/SAH对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与基因上完全正常的和不低于预定参照比例的基线SAM/SAH相反。
表15.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中MTR2756和MTRR66上的至少一个稀有变体与低于预定参照比例(例如，参照组的均值比例)的基线SAM/SAH的组合对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与两个基因上完全正常的与不低于预定参照比例的基线SAM/SAH的组合相反。
表16.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中MTR2756和MTRR66上的至少一个稀有变体与不低于预定水平(例如，参照组的中值水平)的基线HNE-His(或4-HNE)的组合对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与两个基因上完全正常的与低于预定水平的基线HNE-His的组合相反。
表17.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中MTHFR677上的至少一个稀有变体和至少约30kg/m2的基线BMI对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与基因上完全正常的和低于30kg/m2的基线BMI相反。
表18.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中MTHFR677上的至少一个稀有变体与不低于预定水平(例如，参照组的中值水平)的基线HNE-His(或4-HNE)的组合对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与基因上完全正常的与低于预定水平的基线HNE-His的组合相反。
表19.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中MTR2756上的至少一个稀有变体与不低于预定水平(例如，参照组的中值水平)的基线HNE-His(或4-HNE)的组合对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与基因上完全正常的与低于预定水平的基线HNE-His的组合相反。
表20.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中低于预定参照比例(例如参照组的中值比例)的基线SAM/SAH比例与不低于预定水平(例如，参照组的中值水平)的基线HNE-His(或4-HNE)水平对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与不低于预定参照比例的基线SAM/SAH比例和低于预定水平的基线HNE-His水平相反。
表21.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中MTR2756和MTRR66上的至少一个稀有变体对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与两个基因上完全正常的相反。
表22.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中MTR2756上的至少一个稀有变体对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与基因上完全正常的相反。
表23.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中至少30kg/m2的基线BMI与低于预定参照比例(例如参照组的中值比例)的基线SAM/SAH比例对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与低于30kg/m2的基线BMI和不低于预定参照比例的基线SAM/SAH比例相反。
表24.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中MTRR66上的至少一个稀有变体与不低于预定水平(例如，参照组的中值水平)的基线HNE-His(或4-HNE)水平对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与基因上完全正常的与低于预定水平的基线HNE-His水平相反。
表25.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中MTRR66上的至少一个稀有变体与低于预定参照比例(例如从参照组确定的中值比例)的基线SAM/SAH对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与基因上的完全正常的和不低于预定参照比例的基线SAM/SAH比例相反。
表26.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中至少约30kg/m2的基线BMI与不低于预定水平(例如从参照组确定的中值水平)的基线HNE-His(或4-HNE)水平对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与低于30kg/m2的基线BMI和低于预定水平的基线HNE-His水平相反。
表27.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中至少约30kg/m2的基线BMI对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与低于30kg/m2的基线BMI相反。用于表27中的短语“BMI*治疗”指BMI与治疗的互相作用。
表28.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中低于预定参照比例(例如从参照组确定的中值比例)的基线SAM/SAH比例对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与不低于预定参照比例的基线SAM/SAH比例相反。用于表28中的短语“baseHAMD-17*治疗”和“SAM/SAH*治疗”指base HAMD-17和SAM/SAH分别与治疗的相互作用。
表29.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中不低于预定水平(例如从参照组确定的中值水平)的基线HNE-His(或4-HNE)对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与低于预定水平的基线HNE-His相反。用于表29中的短语“HNE-his*治疗”指HNE-his与治疗的相互作用。
表30.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中MTHFR677和MTR2756上的至少一个稀有变体与不低于预定水平(例如从参照组确定的中值水平)的基线HNE-His(或4-HNE)的组合对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与两个基因上完全正常的与低于预定水平的基线HNE-His的组合相反。
表31.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中MTHFR677和MTR2756上的至少一个稀有变体与低于预定参照比例(例如从参照组确定的中值比例)的基线SAM/SAH比例的组合对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与两个基因上完全正常的与不低于预定参照比例的基线SAM/SAH比例的组合相反。
表32.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中MTHFR677和MTR2756上的至少一个稀有变体与至少约30kg/m2的基线BMI的组合对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与两个基因上完全正常的与低于30kg/m2的基线BMI的组合相反。
表33.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中MTRR66上的至少一个稀有变体与至少约30kg/m2的基线BMI的组合对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与基因上完全正常的与低于30kg/m2的基线BMI的组合相反。
表34.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中MTHFR677上的至少一个稀有变体和低于预定参照比例(例如从参照组确定的中值比例)的基线SAM/SAH比例对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与MTHFR677上完全正常的和不低于预定参照比例的基线SAM/SAH比例相反。
表35.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中MTHFR677和MTRR66上的至少一个稀有变体对HAMD-17和HAMD-28评分变化的影响，其与两个基因上完全正常的相反。
表36.当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，组合(a)-(f)所有状况的总体结果。
表37.表11-19和36的结果概述。
表38.表20-29的结果概述。
除了使用HAMD-17或HAMD-28量表评估影响外，其他量表如社会功能问卷(SFQ)、视觉模拟量表(VAS)、认知和躯体功能问卷(CPFQ)、Maier、HAMD的HAMD-7子量表也用于分析影响并且结果示于图9A-9C和图10A-10E中。
当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，也评价额外SNP生物标志物其对MDD患者中的HAMD-28变化的影响，所述患者具有如下所示与基因上完全正常的相反的至少一个稀有变体。尽管表39以其在MDD患者中降低的影响的顺序列出了各个SNP生物标志物(即，在表中较早地列出了HAMD-28中具有更大降低的SNP标志物)，但不应解释为一个SNP生物标志物比另一个更优选用于本文所述测定、方法、系统和试剂盒中，因为当用含叶酸化合物治疗携带至少一个所示稀有变体的MDD患者时，与在基因上携带正常等位基因的MDD患者相比，所有这些SNP生物标志物在HAMD-28中已经显示出了显著的变化。在一些实施方案中，各自具有低影响优先权的任何SNP标志物的某些组合可以比具有更高影响优先权的单个SNP标志物产生协同效果和/或甚至产生更好的预测力。
如下一页所示，表39显示当用含叶酸化合物(例如，6(S)-5-MTHF)和SSRI治疗患者时，MDD患者中所示SNP生物标志物中的至少一个稀有变体的存在对HAMD-28评分变化的影响，其与基因上完全正常的相反。
实施例5.为含叶酸增强疗法(与SSRI)选择患者和个性化诊断进行该疗法的MDD患者的示例性方法
基于利用含叶酸化合物，例如15的MDD治疗增强上的双盲安慰剂对照多位置研究(其中36名患者接受含叶酸化合物，例如15，从基线测定开始其HAMD-28中具有降低)，诊断具有小组测试(PT)中所述至少一种状况(具有对应的“值”，如稍后详细显示)的患者一般根据如下文表40中所示的预期HAMD-28降低应答。
因此，本文还提供了治疗MDD患者和/或确定或改善MDD患者服用的抗抑郁药的有效性的方法。例如，在一些实施方案中，所述方法可以包括(1)筛选治疗抵抗性的MDD患者(参见例如，下文的步骤1中的细节)；和(2)在MDD患者的测试样品上进行小组测试(PT)(参见例如，下文步骤2中的细节)。在一些实施方案中，如果PT结果显示如下文表40中所示的至少一种Code分组，那么可以为患者推荐包含抗抑郁药和含叶酸化合物(例如，15)的治疗方案。在一些实施方案中，如果PT结果显示如下文表40中所示的至少一种Code分组，可以预期可以在利用含叶酸化合物(例如，15)与抗抑郁药(例如SSRI)组合治疗最少4周内完成HAMD-28从基线值(例如在基线访问时测定的值)的对应降低。
步骤1：筛选治疗抵抗性MDD患者，以确定(a)他们是否满足MDD的DSM-IV标准；和(b)他们是否有足够剂量的SSRI并且对SSRI的一个或更多个疗程是否充分应答。如果患者满足了筛选标准(a)和(b)，则推荐医生预定如下所述的小组测试(PT)。
步骤2：可以进行如下所示小组测试(PT)的实例。
可以修改如上所示的小组测试(PT)，以去除或添加如本文所附表41A-41B中所示的生物标志物中的至少一种或其组合。
步骤3：基于步骤(2)的PT中列出的状况的测试结果，鉴定检测为阳性(即，具有判断Y)的任何PTs(项目A-F)，然后以下文表40中代表的Codes的最大数字的“Codes”的字母顺序进行记录。一旦已经为给定患者的PT选择了Code分组，那么可以从表40中检查Code分组的对应“95％CI”(95％的置信区间)。在一些实施方案中，如果CI的上端低于0，HAMD-28从基线值的降低可能是显著的。在其他实施方案中，如果CI的上端高于0，那么应该慎重解释HAMD-28从基线值的降低。
步骤4：例如可以如下确定HAMD-28从基线的预期降低：
如果患者仅具有PT的单个命中(即，一种状况是阳性的)，那么HAMD-28从基线的降低可以基于Code“All”；或
如果患者具有PT的两个命中(即，两种状况是阳性的)，那么HAMD-28从基线的降低可以基于从如表40中所示的A、B、C、E或“ALL”获得的最高应答(即HAMD-28中的最大变化)。在一些实施方案中，如果双命中是“D+F”，那么降低可以基于Code“All”；
(c)如果患者具有PT的三个命中(即，三种状况是阳性的)，那么HAMD-28从基线的降低可以基于从如表40所示的最佳组合(即，2-code组合的最佳组合)获得的最高应答(即HAMD-28中的最大变化)。仅例如，如果患者在A、C和E上具有PT的三个命中，可能的2-code组合是A+C、A+E和C+E。在这些组合中，因为组合“A+E”对应于如表40中所示的最大HAMD-28降低，所以认为组合“A+E”是对应于最大HAMD-28降低的最佳组合。然而，如果所述三个命中含有“D+F”，那么HAMD-28降低应该基于从A、B、C、E或“ALL”的单个Codes获得的最高应答；
(d)表40中的负HAMDΔ数值反映了试验2基线HAMD-28的可能降低(～24.47)。HAMDΔ数值代表HAMD-28量表中的预期降低，患者可以在尽可能少的4周中获得对15增强疗法(与SSRI)的应答。在一些实施方案中，实际的降低可以落入如下文表40中所示的95％内的任何地方。
表40.基于每种多个Code组合24.47的试验2均值基线的预期HAMD-28降低。
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序列表:
SEQ ID NO:1----人MTHFR(NM_005957.4CDS加序列开始的12个核苷酸)C677T和A1298C
1aggaacccag ccatggtgaa cgaagccaga ggaaacagca gcctcaaccc ctgcttggag
61ggcagtgcca gcagtggcag tgagagctcc aaagatagtt cgagatgttc caccccgggc
121ctggaccccg agcggcatga gagactccgg gagaagatga ggcggcgatt ggaatctggt
181gacaagtggt tctccctgga attcttccct cctcgaactg ctgagggagc tgtcaatctc
241atctcaaggt ttgaccggat ggcagcaggt ggccccctct acatagacgt gacctggcac
301ccagcaggtg accctggctc agacaaggag acctcctcca tgatgatcgc cagcaccgcc
361gtgaactact gtggcctgga gaccatcctg cacatgacct gctgccgtca gcgcctggag
421gagatcacgg gccatctgca caaagctaag cagctgggcc tgaagaacat catggcgctg
481cggggagacc caataggtga ccagtgggaa gaggaggagg gaggcttcaa ctacgcagtg
541gacctggtga agcacatccg aagtgagttt ggtgactact ttgacatctg tgtggcaggt
601taccccaaag gccaccccga agcagggagc tttgaggctg acctgaagca cttgaaggag
661aaggtgtctg cgggagccga tttcatcatc acgcagcttt tctttgaggc tgacacattc
721ttccgctttg tgaaggcatg caccgacatg ggcatcactt gccccatcgt ccccgggatc
781tttcccatcc agggctacca ctcccttcgg cagcttgtga agctgtccaa gctggaggtg
841ccacaggaga tcaaggacgt gattgagcca atcaaagaca acgatgctgc catccgcaac
901tatggcatcg agctggccgt gagcctgtgc caggagcttc tggccagtgg cttggtgcca
961ggcctccact tctacaccct caaccgcgag atggctacca cagaggtgct gaagcgcctg
1021gggatgtgga ctgaggaccc caggcgtccc ctaccctggg ctctcagcgc ccaccccaag
1081cgccgagagg aagatgtacg tcccatcttc tgggcctcca gaccaaagag ttacatctac
1141cgtacccagg agtgggacga gttccctaac ggccgctggg gcaattcctc ttcccctgcc
1201tttggggagc tgaaggacta ctacctcttc tacctgaaga gcaagtcccc caaggaggag
1261ctgctgaaga tgtgggggga ggagctgacc agtgaagaaa gtgtctttga agtcttcgtt
1321ctttacctct cgggagaacc aaaccggaat ggtcacaaag tgacttgcct gccctggaac
1381gatgagcccc tggcggctga gaccagcctg ctgaaggagg agctgctgcg ggtgaaccgc
1441cagggcatcc tcaccatcaa ctcacagccc aacatcaacg ggaagccgtc ctccgacccc
1501atcgtgggct ggggccccag cgggggctat gtcttccaga aggcctactt agagtttttc
1561acttcccgcg agacagcgga agcacttctg caagtgctga agaagtacga gctccgggtt
1621aattaccacc ttgtcaatgt gaagggtgaa aacatcacca atgcccctga actgcagccg
1681aatgctgtca cttggggcat cttccctggg cgagagatca tccagcccac cgtagtggat
1741cccgtcagct tcatgttctg gaaggacgag gcctttgccc tgtggattga gcggtgggga
1801aagctgtatg aggaggagtc cccgtcccgc accatcatcc agtacatcca cgacaactac
1861ttcctggtca acctggtgga caatgacttc ccactggaca actgcctctg gcaggtggtg
1921gaagacacat tggagcttct caacaggccc acccagaatg cgagagaaac ggaggctcca
1981tga
SEQ ID NO2:----人MTR(NM_000254.2)CDS A2756G
1atgtcacccg cgctccaaga cctgtcgcaa cccgaaggtc tgaagaaaac cctgcgggat
61gagatcaatg ccattctgca gaagaggatt atggtgctgg atggagggat ggggaccatg
121atccagcggg agaagctaaa cgaagaacac ttccgaggtc aggaatttaa agatcatgcc
181aggccgctga aaggcaacaa tgacatttta agtataactc agcctgatgt catttaccaa
241atccataagg aatacttgct ggctggggca gatatcattg aaacaaatac ttttagcagc
301actagtattg cccaagctga ctatggcctt gaacacttgg cctaccggat gaacatgtgc
361tctgcaggag tggccagaaa agctgccgag gaggtaactc tccagacagg aattaagagg
421tttgtggcag gggctctggg tccgactaat aagacactct ctgtgtcccc atctgtggaa
481aggccggatt ataggaacat cacatttgat gagcttgttg aagcatacca agagcaggcc
541aaaggacttc tggatggcgg ggttgatatc ttactcattg aaactatttt tgatactgcc
601aatgccaagg cagccttgtt tgcactccaa aatctttttg aggagaaata tgctccccgg
661cctatcttta tttcagggac gatcgttgat aaaagtgggc ggactctttc cggacagaca
721ggagagggat ttgtcatcag cgtgtctcat ggagaaccac tctgcattgg attaaattgt
781gctttgggtg cagctgaaat gagacctttt attgaaataa ttggaaaatg tacaacagcc
841tatgtcctct gttatcccaa tgcaggtctt cccaacacct ttggtgacta tgatgaaacg
901ccttctatga tggccaagca cctaaaggat tttgctatgg atggcttggt caatatagtt
961ggaggatgct gtgggtcaac accagatcat atcagggaaa ttgctgaagc tgtgaaaaat
1021tgtaagccta gagttccacc tgccactgct tttgaaggac atatgttact gtctggtcta
1081gagcccttca ggattggacc gtacaccaac tttgttaaca ttggagagcg ctgtaatgtt
1141gcaggatcaa ggaagtttgc taaactcatc atggcaggaa actatgaaga agccttgtgt
1201gttgccaaag tgcaggtgga aatgggagcc caggtgttgg atgtcaacat ggatgatggc
1261atgctagatg gtccaagtgc aatgaccaga ttttgcaact taattgcttc cgagccagac
1321atcgcaaagg tacctttgtg catcgactcc tccaattttg ctgtgattga agctgggtta
1381aagtgctgcc aagggaagtg cattgtcaat agcattagtc tgaaggaagg agaggacgac
1441ttcttggaga aggccaggaa gattaaaaag tatggagctg ctatggtggt catggctttt
1501gatgaagaag gacaggcaac agaaacagac acaaaaatca gagtgtgcac ccgggcctac
1561catctgcttg tgaaaaaact gggctttaat ccaaatgaca ttatttttga ccctaatatc
1621ctaaccattg ggactggaat ggaggaacac aacttgtatg ccattaattt tatccatgca
1681acaaaagtca ttaaagaaac attacctgga gccagaataa gtggaggtct ttccaacttg
1741tccttctcct tccgaggaat ggaagccatt cgagaagcaa tgcatggggt tttcctttac
1801catgcaatca agtctggcat ggacatgggg atagtgaatg ctggaaacct ccctgtgtat
1861gatgatatcc ataaggaact tctgcagctc tgtgaagatc tcatctggaa taaagaccct
1921gaggccactg agaagctctt acgttatgcc cagactcaag gcacaggagg gaagaaagtc
1981attcagactg atgagtggag aaatggccct gtcgaagaac gccttgagta tgcccttgtg
2041aagggcattg aaaaacatat tattgaggat actgaggaag ccaggttaaa ccaaaaaaaa
2101tatccccgac ctctcaatat aattgaagga cccctgatga atggaatgaa aattgttggt
2161gatctttttg gagctggaaa aatgtttcta cctcaggtta taaagtcagc ccgggttatg
2221aagaaggctg ttggccacct tatccctttc atggaaaaag aaagagaaga aaccagagtg
2281cttaacggca cagtagaaga agaggaccct taccagggca ccatcgtgct ggccactgtt
2341aaaggcgacg tgcacgacat aggcaagaac atagttggag tagtccttgg ctgcaataat
2401ttccgagtta ttgatttagg agtcatgact ccatgtgata agatactgaa agctgctctt
2461gaccacaaag cagatataat tggcctgtca ggactcatca ctccttccct ggatgaaatg
2521atttttgttg ccaaggaaat ggagagatta gctataagga ttccattgtt gattggagga
2581gcaaccactt caaaaaccca cacagcagtt aaaatagctc cgagatacag tgcacctgta
2641atccatgtcc tggacgcgtc caagagtgtg gtggtgtgtt cccagctgtt agatgaaaat
2701ctaaaggatg aatactttga ggaaatcatg gaagaatatg aagatattag acaggaccat
2761tatgagtctc tcaaggagag gagatactta cccttaagtc aagccagaaa aagtggtttc
2821caaatggatt ggctgtctga acctcaccca gtgaagccca cgtttattgg gacccaggtc
2881tttgaagact atgacctgca gaagctggtg gactacattg actggaagcc tttctttgat
2941gtctggcagc tccggggcaa gtacccgaat cgaggctttc ccaagatatt taacgacaaa
3001acagtaggtg gagaggccag gaaggtctac gatgatgccc acaatatgct gaacacactg
3061attagtcaaa agaaactccg ggcccggggt gtggttgggt tctggccagc acagagtatc
3121caagacgaca ttcacctgta cgcagaggct gctgtgcccc aggctgcaga gcccatagcc
3181accttctatg ggttaaggca acaggctgag aaggactctg ccagcacgga gccatactac
3241tgcctctcag acttcatcgc tcccttgcat tctggcatcc gtgactacct gggcctgttt
3301gccgttgcct gctttggggt agaagagctg agcaaggcct atgaggatga tggtgacgac
3361tacagcagca tcatggtcaa ggcgctgggg gaccggctgg cagaggcctt tgcagaagag
3421ctccatgaaa gagttcgccg agaactgtgg gcctactgtg gcagtgagca gctggacgtc
3481gcagacctgc gcaggctgcg gtacaagggc atccgcccgg ctcctggcta ccccagccag
3541cccgaccaca ccgagaagct caccatgtgg agactcgcag acatcgagca gtctacaggc
3601attaggttaa cagaatcatt agcaatggca cctgcttcag cagtctcagg cctctacttc
3661tccaatttga agtccaaata ttttgctgtg gggaagattt ccaaggatca ggttgaggat
3721tatgcattga ggaagaacat atctgtggct gaggttgaga aatggcttgg acccattttg
3781ggatatgata cagactaa
SEQ ID NO:3-----人MTRR(NM_002454.2)A66G
1atgaggaggt ttctgttact atatgctaca cagcagggac aggcaaaggc catcgcagaa
61gaaatatgtg agcaagctgt ggtacatgga ttttctgcag atcttcactg tattagtgaa
121tccgataagt atgacctaaa aaccgaaaca gctcctcttg ttgttgtggt ttctaccacg
181ggcaccggag acccacccga cacagcccgc aagtttgtta aggaaataca gaaccaaaca
241ctgccggttg atttctttgc tcacctgcgg tatgggttac tgggtctcgg tgattcagaa
301tacacctact tttgcaatgg ggggaagata attgataaac gacttcaaga gcttggagcc
361cggcatttct atgacactgg acatgcagat gactgtgtag gtttagaact tgtggttgag
421ccgtggattg ctggactctg gccagccctc agaaagcatt ttaggtcaag cagaggacaa
481gaggagataa gtggcgcact cccggtggca tcacctgcat cctcgaggac agaccttgtg
541aagtcagagc tgctacacat tgaatctcaa gtcgagcttc tgagattcga tgattcagga
601agaaaggatt ctgaggtttt gaagcaaaat gcagtgaaca gcaaccaatc caatgttgta
661attgaagact ttgagtcctc acttacccgt tcggtacccc cactctcaca agcctctctg
721aatattcctg gtttaccccc agaatattta caggtacatc tgcaggagtc tcttggccag
781gaggaaagcc aagtatctgt gacttcagca gatccagttt ttcaagtgcc aatttcaaag
841gcagttcaac ttactacgaa tgatgccata aaaaccactc tgctggtaga attggacatt
901tcaaatacag acttttccta tcagcctgga gatgccttca gcgtgatctg ccctaacagt
961gattctgagg tacaaagcct actccaaaga ctgcagcttg aagataaaag agagcactgc
1021gtccttttga aaataaaggc agacacaaag aagaaaggag ctaccttacc ccagcatata
1081cctgcgggat gttctctcca gttcattttt acctggtgtc ttgaaatccg agcaattcct
1141aaaaaggcat ttttgcgagc ccttgtggac tataccagtg acagtgctga aaagcgcagg
1201ctacaggagc tgtgcagtaa acaaggggca gccgattata gccgctttgt acgagatgcc
1261tgtgcctgct tgttggatct cctcctcgct ttcccttctt gccagccacc actcagtctc
1321ctgctcgaac atcttcctaa acttcaaccc agaccatatt cgtgtgcaag ctcaagttta
1381tttcacccag gaaagctcca ttttgtcttc aacattgtgg aatttctgtc tactgccaca
1441acagaggttc tgcggaaggg agtatgtaca ggctggctgg ccttgttggt tgcttcagtt
1501cttcagccaa acatacatgc atcccatgaa gacagcggga aagccctggc tcctaagata
1561tccatctctc ctcgaacaac aaattctttc cacttaccag atgacccctc aatccccatc
1621ataatggtgg gtccaggaac cggcatagcc ccgtttattg ggttcctaca acatagagag
1681aaactccaag aacaacaccc agatggaaat tttggagcaa tgtggttgtt ttttggctgc
1741aggcataagg atagggatta tctattcaga aaagagctca gacatttcct taagcatggg
1801atcttaactc atctaaaggt ttccttctca agagatgctc ctgttgggga ggaggaagcc
1861ccagcaaagt atgtgcaaga caacatccag cttcatggcc agcaggtggc gagaatcctc
1921ctccaggaga acggccatat ttatgtgtgt ggagatgcaa agaatatggc caaggatgta
1981catgatgccc ttgtgcaaat aataagcaaa gaggttggag ttgaaaaact agaagcaatg
2041aaaaccctgg ccactttaaa agaagaaaaa cgctaccttc aggatatttg gtcataa
SEQ ID NO:4----MTHFR人氨基酸序列(NP_005948.3)A222V&E429A
1mvneargnss lnpclegsas sgsesskdss rcstpgldpe rherlrekmr rrlesgdkwf
61sleffpprta egavnlisrf drmaaggply idvtwhpagd pgsdketssm miastavnyc
121gletilhmtc crqrleeitg hlhkakqlgl knimalrgdp igdqweeeeg gfnyavdlvk
181hirsefgdyf dicvagypkg hpeagsfead lkhlkekvsa gadfiitqlf feadtffrfv
241kactdmgitc pivpgifpiq gyhslrqlvk lsklevpqei kdviepikdn daairnygie
301lavslcqell asglvpglhf ytlnrematt evlkrlgmwt edprrplpwa lsahpkrree
361dvrpifwasr pksyiyrtqe wdefpngrwg nssspafgel kdyylfylks kspkeellkm
421wgeeltsees vfevfvlyls gepnrnghkv tclpwndepl aaetsllkee llrvnrqgil
481tinsqpning kpssdpivgw gpsggyvfqk aylefftsre taeallqvlk kyelrvnyhl
541vnvkgenitn apelqpnavt wgifpgreii qptvvdpvsf mfwkdeafal wierwgklye
601eespsrtiiq yihdnyflvn lvdndfpldn clwqvvedtl ellnrptqna reteap
SEQ ID NO:5----MTR人氨基酸序列(NP_000245.2)D919G
1mspalqdlsq peglkktlrd einailqkri mvldggmgtm iqreklneeh frgqefkdha
61rplkgnndil sitqpdviyq ihkeyllaga diietntfss tsiaqadygl ehlayrmnmc
121sagvarkaae evtlqtgikr fvagalgptn ktlsvspsve rpdyrnitfd elveayqeqa
181kglldggvdi llietifdta nakaalfalq nlfeekyapr pifisgtivd ksgrtlsgqt
241gegfvisvsh geplciglnc algaaemrpf ieiigkctta yvlcypnagl pntfgdydet
301psmmakhlkd famdglvniv ggccgstpdh ireiaeavkn ckprvppata feghmllsgl
361epfrigpytn fvnigercnv agsrkfakli magnyeealc vakvqvemgaqvldvnmddg
421mldgpsamtr fcnliasepd iakvplcids snfavieagl kccqgkcivn sislkegedd
481flekarkikk ygaamvvmaf deegqatetd tkirvctray hllvkklgfn pndiifdpni
541ltigtgmeeh nlyainfiha tkviketlpg arisgglsnl sfsfrgmeai reamhgvfly
601haiksgmdmg ivnagnlpvy ddihkellql cedliwnkdp eatekllrya qtqgtggkkv
661iqtdewrngp veerleyalv kgiekhiied teearlnqkk yprplniieg plmngmkivg
721dlfgagkmfl pqviksarvm kkavghlipf mekereetrv lngtveeedp yqgtivlatv
781kgdvhdigkn ivgvvlgcnn frvidlgvmt pcdkilkaal dhkadiigls glitpsldem
841ifvakemerl airiplligg attskthtav kiaprysapv ihvldasksv vvcsqllden
901lkdeyfeeim eeyedirqdh yeslkerryl plsqarksgf qmdwlsephp vkptfigtqv
961fedydlqklv dyidwkpffd vwqlrgkypn rgfpkifndk tvggearkvy ddahnmlntl
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SEQ ID NO:6----MTRR人氨基酸序列(NP_002445.2)I22M
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SEQ ID NO:28---COMT人氨基酸序列(NP_000745.1)V158M
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应理解，上述详细描述和实施例仅是说明性的并不认为是本发明范围的限制。可以进行本领域技术人员显而易见的公开实施方案的多种变化和修改，但不背离本发明的精神和范围。此外，所鉴定的所有专利和其他公开物为描述和公开目的通过引用明确并入本文，例如在此类出版物中描述的可以与本发明结合使用的方法学。仅在本申请的提交日期之前提供这些出版物其公开内容。该方面的任何事情不应理解为承认由于先有发明或任何其他原因本发明人无权先于此类公开内容。关于这些文件内容的日期或代表的所有陈述基于申请人可用的信息并且不构成对这些文件日期或内容正确性的任何认可。

Claims (115)

1.用于为患有抑郁症的人受试者选择治疗方案的测定法，其包括： 
(a)对来自诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险的人受试者的测试样品进行至少一种基因分型测定，其适合于确定至少两个基因座的基因型，其中所述至少两个基因座是： 
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
ii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和 
(b)从所述至少两个基因座的基因型检测选自以下的单核苷酸多态性(SNP)的存在: 
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27上的SNP677,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
ii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP2756,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；和 
iii.至少一个SNP677T等位基因和至少一个SNP2756G等位基因的组合；和 
如果位置SNP677上的至少一个T等位基因或位置SNP2756上的至少一个G等位基因或位置SNP677上的至少一个T等位基因和位置SNP2756上的至少一个G等位基因被检测到，那么选择，并任选地施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。 
2.权利要求1的测定法，其中如果SNP677T等位基因或SNP2756G等位基因均未被检测到，那么选择没有含叶酸化合物的治疗方案。 
3.用于为患有抑郁症的人受试者选择治疗方案的测定法，其包括： 
对诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险的人受试者的测试样品进行至 少一种测定，以检测以下状况中至少一种的存在或缺失： 
i.比预定参照比例低的s-腺苷甲硫氨酸(SAM)与s-腺苷高半胱氨酸(SAH)的表达比例； 
ii.比预定参照值高的4-羟基壬烯醛(4HNE)的表达； 
iii.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的单核苷酸多态性(SNP)，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
iv.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和 
v.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分； 
并且如果检测到存在所述状况中的至少一种，那么推荐选择包含含叶酸化合物的治疗方案；并且如果确定不存在任何这些状况，那么推荐没有含叶酸化合物的治疗方案。 
4.前述权利要求任一项的测定法，其进一步包括确定来自以下的至少一种生物标志物的参数： 
i.SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27(通过rs2274976鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
ii.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27(通过rs1801394鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分； 
iii.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上SNP基因座的基因型， 其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分； 
iv.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分； 
v.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
vi.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分； 
vii.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分； 
viii.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分； 
ix.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分； 
x.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分； 
xi.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分； 
xii.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xiii.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xiv.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xv.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xvi.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xvii.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分； 
xviii.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分； 
xix.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分； 
xx.肥胖指标(例如，BMI值)； 
xxi.SAM和SAH的表达； 
xxii.4-HNE的表达； 
xxiii.hsCRP的表达；及其任何组合。 
5.权利要求4的测定法，其进一步包括从所述至少一种生物标志物的确定参数确定来自以下的至少一种状况的存在： 
i.SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
ii.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP,其 包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
iii.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
iv.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
v.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
vi.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
vii.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
viii.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
ix.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
x.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xi.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xii.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xiii.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xiv.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xv.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因； 
xvi.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟 嘌呤“G”等位基因； 
xvii.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因； 
xviii.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；和 
xix.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xx.肥胖症(例如，由30kg/m2或更高的BMI值定义)； 
xxi.比预定参照比例低的SAM与SAH的表达比例； 
xxii.比预定参照值高的4-HNE的表达； 
xxiii.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升的hsCRP的表达；及其任何组合；并且 
如果检测到状况中的至少一种，那么选择和任选地施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。 
6.用于为患有抑郁症的人受试者选择治疗方案的测定法，其包括： 
(a)使诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险的人受试者的测试样品进行至少一种分析，以确定来自以下的至少两种生物标志物的参数： 
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
iii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分； 
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27(通过 rs1801394鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分； 
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基 因座的基因型； 
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xix.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；和 
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
xxii.肥胖指标(例如，BMI值)； 
xxiii.SAM和SAH的表达水平； 
xxiv.4-HNE的表达水平； 
xxv.hsCRP的表达水平；及其任何组合； 
(b)任选地利用非人机器从所述至少两种生物标志物的参数检测选自以下的至少一种状况的存在： 
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
iii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因； 
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
xix.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因； 
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置1958)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xxii.肥胖症(例如，由至少30kg/m2或更高的BMI值定义)； 
xxiii.比预定参照比例低的SAM与SAH的表达水平比例； 
xxiv.比预定参照值高的4-HNE的表达水平； 
xxv.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达；及其任何组合，并且 
并且如果检测到所述状况，那么选择和任选地施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。 
7.前述权利要求任一项的测定法，其中如果在血浆样品中测定，那么预定参照比例是约2.8。 
8.前述权利要求任一项的测定法，其中如果在血浆样品中测定，那么预定参照比例是约3.0。 
9.前述权利要求任一项的测定法，其中如果在血浆样品中测定，那么预定参照值是约3.0mg/升血浆。 
10.前述权利要求任一项的测定法，其中如在血浆样品中测定，那么 预定参照值是约3.2mg/升血浆。 
11.前述权利要求任一项的测定法，其中分析所述测试样品以确定状况中的至少两种。 
12.前述权利要求任一项的测定法，其中分析所述测试样品以确定状况中的至少三种。 
13.前述权利要求任一项的测定法，其中所述测试样品包含血液样品。 
14.前述权利要求任一项的测定法，其中所述测试样品包含尿样品。 
15.前述权利要求任一项的测定法，其中所述测试样品包含口腔样品。 
16.前述权利要求任一项的测定法，其中所述测试样品包含唾液样品。 
17.前述权利要求任一项的测定法，其中所述基因分型包括利用SNPs任一个侧翼的一组引物扩增测试样品的步骤。 
18.权利要求17的测定法，其中扩增SNPs中的至少两个的至少两组引物用于多路扩增测定中。 
19.前述权利要求任一项的测定法，其中所述测试样品包含蛋白质样品，并且对包含蛋白质样品的该测试样品进行至少一种分析，所述分析选自western印迹、酶联免疫吸附测定、质谱法、免疫测定法、流式细胞术、免疫组织化学分析，及其任何组合。 
20.前述权利要求任一项的测定法，其中所述治疗方案进一步包括选择和任选地施用抗抑郁药。 
21.权利要求20的测定法，其中所述抗抑郁药包含选择性5羟色胺再吸收抑制剂。 
22.前述权利要求任一项的测定法，其中所述抑郁症是严重的抑郁性障碍。 
23.用于治疗患有抑郁症的人受试者的方法，其包括向人受试者施用包含有效量的含叶酸化合物的组合物的方法，所述人受试者被诊断患有抑 郁症或具有抑郁症风险，并进一步被确定携带以下单核苷酸多态性(SNPs)中的至少一个或其组合： 
i.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；和 
ii.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分。 
24.用于治疗患有抑郁症的人受试者的方法，其包括 
a.确定受试者的生物样品中至少两个基因座的基因型，所述受试者被诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险，其中所述至少两个基因座是： 
i.SNP677，其中所述SNP677是SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；和 
ii.SNP2756，其中所述SNP2756是SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和 
b.如果检测到以下状况中的至少一种，那么向所述受试者施用包含组合物的治疗方案，所述组合物包含有效量的含叶酸化合物： 
i.SNP677上的至少一个胸腺嘧啶“T”； 
ii.SNP2756上的至少一个鸟嘌呤“G”； 
iii.SNP677上的至少一个胸腺嘧啶“T”和SNP2756上的至少一个鸟嘌呤“G”。 
25.改善向人受试者施用的抗抑郁药的有效性的方法，如果所述人受试者被确定携带以下单核苷酸多态性(SNPs)中的任何一个或其组合，那么所述方法包括向该人受试者施用包含有效量的含叶酸化合物的组合物与 抗抑郁药的组合： 
i.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；和 
ii.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分。 
26.前述权利要求任一项的方法，其中所述受试者被进一步确定携带以下状况中的任何一种或其任何组合： 
i.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
ii.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分； 
iii.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分； 
iv.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分； 
v.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
vi.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分； 
vii.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP，其包含至少一个 鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分； 
viii.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分； 
ix.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分； 
x.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分； 
xi.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分； 
xii.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xiii.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xiv.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xv.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xvi.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶 (COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xvii.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分； 
xviii.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分； 
xix.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分； 
xx.肥胖症(例如，由至少30kg/m2或更高的BMI值定义)； 
xxi.比预定比例低的SAM与SAH的表达比例； 
xxii.比预定标准高的4-HNE的表达；和 
xxiii.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达。 
27.用于治疗患有抑郁症的人受试者的方法，其包括向所述人受试者施用包含有效量的含叶酸化合物的组合物，所述人受试者被诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险，并进一步被确定携带以下状况中的至少一种或其任何组合： 
i.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
iii.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9 各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分； 
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分； 
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分； 
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分； 
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分； 
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分； 
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分； 
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分； 
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1) 的基因组核酸序列的一部分； 
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分； 
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xix.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分； 
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分；和 
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分； 
xxii.肥胖症(例如，由至少30kg/m2或更高的BMI值定义)； 
xxiii.比预定比例低的SAM与SAH的表达比例； 
xxiv.比预定标准高的4-HNE的表达；和 
xxv.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达。 
28.用于在人受试者中治疗抑郁症的方法，其包括检测来自所述人受试者的生物样品中以下状况中的至少一种，并且如果存在其任何一种，那么向该人受试者施用包含有效量含叶酸化合物的治疗方案，其中所述状况中的至少一种选自以下： 
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
iii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因； 
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
xix.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因； 
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置1958)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xxii.肥胖症(例如，由至少30kg/m2或更高的BMI值定义)； 
xxiii.比预定参照比例低的SAM与SAH的表达水平比例； 
xxiv.比预定参照值高的4-HNE的表达水平； 
xxv.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达；及其任何组合。 
29.前述权利要求任一项的方法，其中所述受试者被进一步确定携带 所述状况中的任何两种或更多种。 
30.前述权利要求任一项的方法，其中含叶酸化合物的有效量在约0.1-约1mg/kg体重/天的范围内。 
31.前述权利要求任一项的方法，其中含叶酸化合物的有效量是约7.5mg/天-约50mg/天。 
32.前述权利要求任一项的方法，其中含叶酸化合物的有效量是约15mg/天。 
33.前述权利要求任一项的方法，其中含叶酸化合物的有效量作为单次日剂量施用。 
34.前述权利要求任一项的方法，其中含叶酸化合物的有效量以每天多于一次分份剂量施用。 
35.前述权利要求任一项的方法，其中所述施用是口腔施用。 
36.前述权利要求任一项的方法，其中配制所述组合物以在施用所述组合物后至少约3-6小时期间内释放至少一部分含叶酸化合物，其中所述释放任选地地是稳定状态的释放。 
37.前述权利要求任一项的方法，其进一步包括选择和任选地施用与含叶酸化合物组合的抗抑郁药。 
38.权利要求37的方法，其中所述抗抑郁药包含选择性5羟色胺再吸收抑制剂。 
39.权利要求38的方法，其中所述选择性5羟色胺再吸收抑制剂选自氟西汀、西酞普兰、氟苯哌苯醚、依他普仑、舍曲林，及其任何组合。 
40.前述权利要求任一项的方法，其中被诊断患有抑郁症的所述受试者对至少一种抗抑郁剂单一疗法具有抵抗力。 
41.前述权利要求任一项的方法，其中所述抑郁症是严重的抑郁性障碍。 
42.前述权利要求任一项的方法，其中所述测试样品包含口腔样品。 
43.前述权利要求任一项的方法，其中所述测试样品包含唾液样品。 
44.前述权利要求任一项的方法，其中所述测试样品包含血液样品。 
45.前述权利要求任一项的方法，其中所述测试样品包含尿样品。 
46.用于从获得自至少一个受试者的至少一种测试样品中获得数据的计算机系统，所述系统包含： 
(a)被配置用于接收所述至少一种测试样品并在所述至少一种测试样品上进行至少一种分析以确定以下状况中的至少一种或其任何组合存在或缺失的至少一个测定模块： 
i.比预定参照比例低的s-腺苷甲硫氨酸(SAM)与s-腺苷高半胱氨酸(SAH)的表达比例； 
ii.比预定参照值高的4-羟基壬烯醛(4HNE)的表达； 
iii.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的单核苷酸多态性(SNP)，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
iv.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和 
v.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分； 
(b)被配置用于存储从所述测定模块输出的数据的至少一个存储设备；和 
(d)用于显示部分基于从所述测定模块输出的数据的内容的至少一个显示模块，其中所述内容包含表明这些状况中至少一种存在，和任选地表明这些状况中任何一种缺失的信号，或表明这些状况全部缺失的信号。 
47.权利要求46的计算机系统，其中配置所述测定模块以分析所述至少一种测试样品来确定所述状况中至少两种存在或缺失。 
48.权利要求46或47的计算机系统，其中所述测定模块进一步包含适合于比较从所述测定模块输出的所述数据与所述存储设备上存储的参 照数据的比较模块。 
49.用于从获得自至少一个受试者的至少一种测试样品中获得数据的计算机系统，所述系统包含： 
(a)被配置用于接收所述至少一种测试样品并在所述至少一种测试样品上进行至少一种基因分型分析以确定至少两个基因座的基因型的测定模块，其中所述至少两个基因座包含： 
(i)SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
(ii)SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和 
(iii)任选地，SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27(通过rs1801394鉴定)，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分； 
(b)被配置用于存储来自所述测定模块的输出数据的存储设备； 
(c)计算模块，其包含特定编程的指令以从所述输出数据确定来自以下的至少一种单核苷酸多态性(SNP)的存在： 
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
ii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因；和 
iii.任选地，SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
(d)用于显示部分基于从所述计算模块输出的数据的内容的显示模块，其中所述内容包含表明这些SNPs中至少一种存在，和任选地表明这些SNPs中任何一种缺失的信号，或表明这些SNPs全部缺失的信号。 
50.前述权利要求任一项的计算机系统，其中所述测定模块被进一步 确定以下生物标志物中至少一种或其任何组合的参数： 
i.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
ii.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
iii.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
iv.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
v.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
vi.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
vii.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
viii.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
ix.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
x.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27，其中SEQ ID NO.19是磷酸 胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
xi.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
xii.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xiii.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xiv.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
xv.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xvi.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
xvii.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型；和 
xviii.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
xix.肥胖指标(例如，BMI值)； 
xx.SAM和SAH的表达水平； 
xxi.4-HNE的表达水平； 
xxii.hsCRP的表达水平。 
51.权利要求50的计算机系统，其中所述计算模块进一步适合于确 定以下状况中至少一种或其任何组合的存在： 
i.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
ii.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
iii.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
iv.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
v.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
vi.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
vii.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
viii.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
ix.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
x.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xi.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xii.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xiii.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xiv.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个 胞嘧啶“C”等位基因； 
xv.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
xvi.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因； 
xvii.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xviii.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xix.肥胖症(例如，由至少30kg/m2或更高的BMI值定义)； 
xx.比预定参照比例低的SAM与SAH的表达水平比例； 
xxi.比预定参照值高的4-HNE的表达水平； 
xxii.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达。 
52.从获得自至少一个受试者的至少一种测试样品中获得数据的计算机系统，所述系统包含： 
(a)被配置用于接收所述至少一种测试样品并在所述至少一种测试样品上进行至少一种分析以确定至少两种生物标志物的参数的测定模块，其中所述至少两种生物标志物的参数选自以下： 
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上单核苷酸多态性(SNP)基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
iii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分； 
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27(通过rs1801394鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分； 
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分； 
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分； 
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分； 
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分； 
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分； 
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分； 
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分； 
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分； 
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xix.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分； 
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分； 
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分； 
xxii.SAM和SAH的表达； 
xxiii.4-HNE的表达； 
xxiv.hsCRP的表达；及其任何组合； 
(b)被配置用于存储来自所述测定模块的输出数据的存储设备； 
(c)计算模块，其包含特定编程的指令以从所述输出数据确定来自以下的至少一种状况的存在： 
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
iii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因； 
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
xix.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因； 
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；和 
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xxii.比预定参照比例低的SAM与SAH的表达比例； 
xxiii.比预定参照值高的4-HNE的表达； 
xxiv.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达；及其任何组合。 
(d)用于显示部分基于从所述计算模块输出的数据的内容的显示模块，其中所述内容包含表明所述状况中至少一种存在，和任选地表明所述状况中任何一种缺失的信号，或表明所述状况全部缺失的信号。 
53.前述权利要求任一项的计算机系统，其中如在血浆样品中测定，所述预定参照比例是约3.0。 
54.前述权利要求任一项的计算机系统，其中如在血浆样品中测定，所述预定参照比例是约2.8。 
55.前述权利要求任一项的计算机系统，其中如在血浆样品中测定， 所述预定参照值是约3.0mg/升。 
56.前述权利要求任一项的计算机系统，其中如在血浆样品中测定，所述预定参照值是约3.2mg/升。 
57.前述权利要求任一项的计算机系统，其中配置所述测定模块以确定至少三种生物标志物或更多种生物标志物的参数。 
58.前述权利要求任一项的计算机系统，其中配置所述计算模块以确定至少两种状况或更多种状况的存在。 
59.前述权利要求任一项的计算机系统，其中所述计算模块进一步包含适合于比较来自所述测定模块的所述输出数据与所述存储设备上存储的参照数据的比较模块。 
60.前述权利要求任一项的计算机系统，其中进一步配置所述存储设备以存储所述至少一个受试者的物理信息。 
61.权利要求60的计算机系统，其中所述物理信息包含所述至少一个受试者的肥胖指标(例如，BMI)。 
62.前述权利要求任一项的计算机系统，其中所述显示模块上显示的内容进一步包含肥胖指标(例如，BMI值)或表明所述受试者是否肥胖的信号(例如，通过BMI值定义的是否是至少30kg/m2)。 
63.前述权利要求任一项的计算机系统，其中所述显示模块上显示的内容进一步包含表明受试者被推荐接受包含含叶酸化合物的治疗方案的信号，或表明受试者被推荐接受没有含叶酸化合物的备选治疗方案的信号。 
64.前述权利要求任一项的计算机系统，其中所述抑郁症是严重的抑郁性障碍。 
65.计算机可读介质，其上记录计算机可读指令以限定软件模块在计算机上执行方法，所述计算机可读存储介质包含： 
(a)用于比较存储设备上存储的数据与参照数据以提供比较结果的指令，其中所述比较鉴定了以下状况中至少一种或其任何组合的存在或缺失： 
i.比预定参照比例低的s-腺苷甲硫氨酸(SAM)与s-腺苷高半胱氨酸(SAH)的表达比例； 
ii.比预定参照值高的4-羟基壬烯醛(4HNE)的表达； 
iii.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的单核苷酸多态性(SNP)，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
iv.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和 
v.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分； 
(b)用于显示部分基于从所述测定模块输出的数据的内容的指令，其中所述内容包含表明所述状况中至少一种存在，和任选地表明所述状况中任何一种缺失的信号，或表明所述状况全部缺失的信号。 
66.计算机可读介质，其上记录计算机可读指令以限定软件模块在计算机上执行方法，所述计算机可读存储介质包含： 
(a)用于比较存储设备上存储的数据与参照数据以提供比较结果的指令，其中所述比较鉴定了以下状况中至少一种的存在或缺失： 
i.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的单核苷酸多态性(SNP)，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
ii.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和 
(b)用于显示部分基于从所述测定模块输出的数据的内容的指令，其中 所述内容包含表明所述状况中至少一种存在，和任选地表明所述状况中任何一种缺失的信号，或表明所述状况全部缺失的信号。 
67.前述权利要求任一项的计算机可读介质，其进一步包含指令以鉴定以下状况中至少一种或其任何组合的存在或缺失： 
i.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
ii.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分； 
iii.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分； 
iv.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分； 
v.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
vi.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分； 
vii.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分； 
viii.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP，其包含至少一 个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分； 
ix.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分； 
x.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分； 
xi.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分； 
xii.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xiii.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xiv.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xv.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xvi.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xvii.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传 递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分； 
xviii.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分；和 
xix.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分； 
xx.肥胖症(例如，由至少30kg/m2或更高的BMI值定义)； 
xxi.比预定比例低的SAM与SAH的表达比例； 
xxii.比预定标准高的4-HNE的表达；和 
xxiii.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达。 
68.计算机可读介质，其上记录计算机可读指令以限定软件模块在计算机上执行方法，所述计算机可读存储介质包含： 
(a)用于比较存储设备上存储的数据与参照数据以提供比较结果的指令，其中所述比较鉴定了以下状况中至少一种的存在或缺失： 
i.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
iii.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分； 
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO. 10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分； 
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分； 
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分； 
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分； 
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分； 
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分； 
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分； 
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分； 
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A (PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分； 
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xix.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分； 
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分；和 
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分； 
xxii.肥胖症(例如，由至少30kg/m2或更高的BMI值定义)； 
xxiii.比预定比例低的SAM与SAH的表达比例； 
xxiv.比预定标准高的4-HNE的表达；和 
xxv.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达；及其任何组合；并且 
(b)用于显示部分基于从所述测定模块输出的数据的内容的指令，其中所述内容包含表明所述状况中至少一种存在，和任选地表明所述状况中任何一种缺失的信号，或表明所述状况全部缺失的信号。 
69.权利要求68的计算机可读介质，其进一步包含指令以显示表明受试者被推荐接受包含含叶酸化合物的治疗方案的信号，或表明受试者被推荐接受没有含叶酸化合物的备选治疗方案的信号。 
70.前述权利要求任一项的计算机可读介质，其中所述抑郁症是严重的抑郁性障碍。 
71.试剂盒，其包括： 
附着有多个寡核苷酸探针的寡核苷酸阵列，所述寡核苷酸探针检测不多于30个单核苷酸多态性(SNPs)，其中所述SNPs包含以下SNPs中的至少两种或其任何组合： 
i.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
iii.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分； 
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部 分； 
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分； 
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分； 
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分； 
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分； 
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分； 
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分； 
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分； 
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分； 
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xix.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分； 
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分；和 
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分；和 
含有待缀合到来自受试者的测试样品的核苷酸分子上的可检测标签的任选容器；和 
至少一种试剂。 
72.试剂盒，其包括： 
附着有多个寡核苷酸探针的寡核苷酸阵列，所述寡核苷酸探针检测不多于5个单核苷酸多态性(SNPs)，所述SNPs包含： 
(i)SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
(ii)SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分； 
含有待缀合到来自受试者的测试样品的核苷酸分子上的可检测标签的任选容器；和 
至少一种试剂。 
73.权利要求71或72的试剂盒，其中所述至少一种试剂选自限制性内切核酸酶、待缀合到核酸分子上的通用衔接头、与通用衔接头互补的引物、洗涤剂，及其任何组合。 
74.权利要求71-73任一项的试剂盒，其中所述可检测标签包含荧光分子。 
75.试剂盒，其包括： 
结合不多于30个单核苷酸多态性(SNPs)的至少一个等位基因的多个寡核苷酸引物，其中结合SNP的具体等位基因的寡核苷酸引物的每一亚组标记有不同的报告基因，并且其中所述SNPs包含以下SNPs中的至少两种或其任何组合： 
i.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的单核苷酸多态性(SNP)，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因 组核酸序列的一部分； 
iii.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分； 
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分； 
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分； 
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分； 
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分； 
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分； 
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分； 
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白 (RCF1)的基因组核酸序列的一部分； 
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分； 
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分； 
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xix.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分； 
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分；和 
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分；和 
至少一种试剂。 
76.试剂盒，其包括： 
结合不多于5个单核苷酸多态性(SNPs)的至少一个等位基因的多个寡核苷酸引物，其中结合SNP的具体等位基因的寡核苷酸引物的每一亚组标记有不同的报告基因，并且其中所述SNPs包含以下SNPs： 
(i)包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
(ii)包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和 
至少一种试剂。 
77.权利要求75-76的试剂盒，其中所述至少一种试剂包含游离的核苷酸碱基、聚合酶、或两者。 
78.用于为患有抑郁症的受试者选择治疗方案的试剂盒，其包含： 
用于在诊断患有抑郁症或具有抑郁症风险的人受试者的测试样品中确定以下SNPs存在或缺失的至少一种试剂： 
i.包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因的SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的单核苷酸多态性(SNP)，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；和 
ii.包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因的SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分；和 
用于权利要求1-69任一项的测定、权利要求70-129任一项的方法、或权利要求130-171任一项的系统、或其任何组合中的指令。 
79.权利要求78的试剂盒，其中所述SNPs进一步包含以下中的一个或任何组合： 
i.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
ii.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分； 
iii.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分； 
iv.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分； 
v.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
vi.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分； 
vii.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分； 
viii.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP，其包含至少 一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分； 
ix.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分； 
x.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分； 
xi.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分； 
xii.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xiii.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xiv.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xv.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xvi.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP，其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xvii.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传 递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分； 
xviii.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP，其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分；和 
xix.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP，其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分。 
80.前述权利要求任一项的试剂盒，其进一步包含附着有至少一个基于蛋白质的结合部分的固体基质支持物，所述结合部分特异性地结合选自SAM、SAH、4-HNE和hsCRP的生物标志物。 
81.权利要求80的试剂盒，其中所述基于蛋白质的结合部分包含抗体。 
82.权利要求80或81的试剂盒，其中所述固体基质支持物是用于ELISA的微量滴定板。 
83.权利要求80或81的试剂盒，其中所述固体基质支持物是浸渍片。 
84.权利要求80或81的试剂盒，其中所述固体基质支持物包含磁珠。 
85.前述权利要求任一项的试剂盒，其进一步包含设计用于探测选自SAM、SAH、4-HNE和hsCRP的生物标志物的至少一个引物。 
86.前述权利要求任一项的试剂盒，其中所述抑郁症是严重的抑郁性障碍。 
87.用于为患有抑郁症的人受试者选择治疗方案的方法，其包括： 
a.从诊断患有抑郁症的人受试者中获得测试样品； 
b.对所述测试样品进行至少一种分析以确定至少两种生物标志物的参数，其中所述至少两种生物标志物的参数选自以下： 
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
iii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分； 
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27(通过rs1801394鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分； 
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分； 
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分； 
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分； 
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分； 
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分； 
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分； 
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分； 
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xix.rs250682(SEQ ID NO.250的位置27，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分； 
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上SNP基因座的基因型， 其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分； 
xxii.SAM和SAH的表达； 
xxiii.4-HNE的表达； 
xxiv.hsCRP的表达；及其任何组合；和 
(c)从所述至少两种生物标志物的参数确定选自以下的至少一种状况的存在： 
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
ii.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
iii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
iv.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
v.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
vi.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
vii.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
viii.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
ix.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
x.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xi.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP,其包含至少一个 丙氨酸“A”等位基因； 
xii.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xiii.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xiv.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xv.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xvi.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xvii.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因； 
xviii.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
xix.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因； 
xx.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；和 
xxi.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xxii.比预定参照比例低的SAM与SAH的表达比例； 
xxiii.比预定参照值高的4-HNE的表达； 
xxiv.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达；及其任何组合； 
d.提供结果输出，其阐明是否从所述测试样品中检测到所述状况中的至少一种，并且如果检测到所述至少一种状况，那么为人受试者选择和任选地施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。 
88.用于为患有抑郁症的受试者选择治疗方案的方法，其包括： 
a.从诊断患有抑郁症的人受试者中获得测试样品； 
b.对所述测试样品进行至少一种分析以确定至少两种生物标志物的参数，其中所述至少两种生物标志物的参数包含以下： 
i.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
ii.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分； 
c.从所述至少两种生物标志物的确定参数确定以下中的至少一种状况或其组合的存在： 
i.SEQ ID NO.1的位置677上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
ii.SEQ ID NO.2的位置2756上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
d.提供结果输出，其阐明是否从所述测试样品中检测到所述状况中的至少一种，并且如果检测到所述至少一种状况或两种，那么为人受试者选择和任选地施用包含有效量的含叶酸化合物的治疗方案。 
89.权利要求88的方法，其中使所述测试样品进一步确定以下生物标志物中至少一种或其任何组合的参数： 
i.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
ii.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27(通过rs1801394鉴定)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一 部分； 
iii.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
iv.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
v.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
vi.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
vii.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
viii.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
ix.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
x.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
xi.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
xii.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
xiii.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xiv.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
xv.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
xvi.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上SNP基因座的基因型，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
xvii.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
xviii.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
xix.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座的基因型； 
xx.SAM和SAH的表达； 
xxi.4-HNE的表达；和 
xxii.hsCRP的表达。 
90.权利要求89的方法，其进一步包括确定以下状况中至少一种或其任何组合的存在： 
i.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
ii.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
iii.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
iv.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
v.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
vi.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
vii.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
viii.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
ix.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
x.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xi.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xii.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xiii.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
xiv.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xv.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因； 
xvi.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上的SNP,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
xvii.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27)上的SNP，其包含至少一个胞嘧啶“C”等位基因； 
xviii.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27)上的SNP,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；和 
xix.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27)上的SNP,其包含至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
xx.比预定参照比例低的SAM与SAH的表达比例； 
xxi.比预定参照值高的4-HNE的表达；和 
xxii.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达。 
91.前述权利要求任一项的方法，其中如在血浆样品中测定，所述预定参照值是约3.0mg/升。 
92.前述权利要求任一项的方法，其中如在血浆样品中测定，所述预定参照值是约3.2mg/升。 
93.前述权利要求任一项的方法，其中步骤(b)进一步包括任选地包装和运输所述测试样品至测试设施。 
94.权利要求93的方法，其中所述测试设施是第三方CLIA验证的服务提供商。 
95.前述权利要求任一项的方法，其中通过非人机器进行步骤(d)。 
96.前述权利要求任一项的方法，其进一步包括确定受试者是否肥胖(例如，测定受试者的BMI值)。 
97.前述权利要求任一项的方法，其中确定前述生物标志物参数中的至少三个。 
98.前述权利要求任一项的方法，其中所述抑郁症是严重的抑郁性障碍。 
99.用于在人受试者中治疗抑郁症的含叶酸组合物，所述人受试者携带以下单核苷酸多态性中的至少一个或其组合： 
a.SNP677上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中所述SNP677位于SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分；和 
b.SNP2756上的至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中所述SNP2756位于SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)上，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分。 
100.用于在人受试者中治疗抑郁症的含叶酸组合物，所述人受试者携带以下状况中的至少一个或其任何组合： 
a.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
b.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
c.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)上的SNP基因座上的至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分； 
d.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27(通过rs1801394鉴定)上的SNP基因座上的至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分； 
e.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分) 上的SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
f.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
g.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27，其中SEQ ID NO.13是GTP环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
h.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
i.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
j.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
k.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分； 
l.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
m.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
n.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
o.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
p.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
q.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胞嘧啶“C”等位基因； 
r.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上SNP基因座上的至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
s.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胞嘧啶“C”等位基因； 
t.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；和 
u.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
v.肥胖症(例如，由至少30kg/m2或更高的BMI值定义)； 
w.比预定参照比例低的SAM与SAH的表达水平比例； 
x.比预定参照值高的4-HNE的表达水平；和 
y.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达。 
101.用于在人受试者中治疗抑郁症的与抗抑郁剂组合的含叶酸组合物，所述人受试者携带以下单核苷酸多态性中的至少一个或其组合： 
a.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133 鉴定)上的SNP677,其包含至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；和 
b.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27上的SNP2756,其包含至少一个鸟嘌呤“G”等位基因。 
102.用于在人受试者中治疗抑郁症的与抗抑郁剂组合的含叶酸组合物，所述人受试者携带以下状况中的至少一个或其任何组合： 
a.SEQ ID NO.1的位置677或SEQ ID NO.7的位置27(通过rs1801133鉴定)上的SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.7各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
b.rs2274976(SEQ ID NO.1的位置1793或SEQ ID NO.8的位置27)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.1与SEQ ID NO.8各自独立地是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因组核酸序列的一部分； 
c.SEQ ID NO.2的位置2756或SEQ ID NO.9的位置27(通过rs1805087鉴定)上的SNP基因座上的至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.2与SEQ ID NO.9各自独立地是甲硫氨酸合酶(MTR)的基因组核酸序列的一部分； 
d.SEQ ID NO.3的位置66或SEQ ID NO.10的位置27(通过rs1801394鉴定)上的SNP基因座上的至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.3与SEQ ID NO.10各自独立地是甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)的基因组核酸序列的一部分； 
e.rs1006737(SEQ ID NO.11的位置27，其中SEQ ID NO.11是钙通道、电压依赖型、L型、α1C亚基(CACNA1C)的基因组核酸序列的一部分)上的SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
f.rs1883729(SEQ ID NO.12的位置27，其中SEQ ID NO.12是DNA(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3β(DNMT3B)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
g.rs7163862(SEQ ID NO.13的位置27，其中SEQ ID NO.13是GTP 环水解酶1反馈调节蛋白(GCHFR)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
h.rs12659(SEQ ID NO.14的位置27，其中SEQ ID NO.14是还原性叶酸载体蛋白(RCF2)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
i.rs202676(SEQ ID NO.15的位置27，其中SEQ ID NO.15是叶酸水解酶(前列腺特异的膜抗原)1(FOLH1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个鸟嘌呤“G”等位基因； 
j.rs2297291(SEQ ID NO.16的位置27，其中SEQ ID NO.16是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
k.rs1051266(SEQ ID NO.17的位置27)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.17是还原性叶酸载体蛋白(RCF1)的基因组核酸序列的一部分； 
l.rs8007267(SEQ ID NO.18的位置27，其中SEQ ID NO.18是GTP环水解酶1(GCH1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
m.rs7639752(SEQ ID NO.19的位置27，其中SEQ ID NO.19是磷酸胆碱胞苷酰转移酶A(PCYT1A)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
n.rs6275(SEQ ID NO.20的位置27，其中SEQ ID NO.20是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因； 
o.rs1079596(SEQ ID NO.21的位置27)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因，其中SEQ ID NO.21是多巴胺受体D2(DRD2)的基因组核酸序列的一部分； 
p.rs11240594(SEQ ID NO.22的位置27)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因，其中SEQ ID NO.22是多巴胺受体D2(DRD2) 的基因组核酸序列的一部分； 
q.rs4633(SEQ ID NO.23的位置27，其中SEQ ID NO.23是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胞嘧啶“C”等位基因； 
r.rs4680(SEQ ID NO.24的位置27)上SNP基因座上的至少一个鸟嘌呤“G”等位基因，其中SEQ ID NO.24是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)的基因组核酸序列的一部分； 
s.rs250682(SEQ ID NO.25的位置27，其中SEQ ID NO.25是溶质载体家族6(神经传递介质转运的多巴胺)成员3(SLC6A3)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胞嘧啶“C”等位基因； 
t.rs2277820(SEQ ID NO.26的位置27，其中SEQ ID NO.26是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶(FTCD)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个胸腺嘧啶“T”等位基因；和 
u.rs2236225(SEQ ID NO.27的位置27，其中SEQ ID NO.27是亚甲基四氢叶酸脱氢酶(NADP+依赖的)1(MTHFD1)的基因组核酸序列的一部分)上SNP基因座上的至少一个丙氨酸“A”等位基因； 
v.肥胖症(例如，由至少30kg/m2或更高的BMI值定义)； 
w.比预定参照比例低的SAM与SAH的表达水平比例； 
x.比预定参照值高的4-HNE的表达水平；和 
y.如在血浆样品中测定高于约2.3mg/升血浆的hsCRP的表达。 
103.前述权利要求任一项的组合物，其中所述含叶酸组合物包含至少约5mg的叶酸。 
104.前述权利要求任一项的组合物，其中所述含叶酸组合物包含约7.5-50mg的叶酸。 
105.前述权利要求任一项的组合物，其中所述含叶酸组合物进一步包含预定释放谱。 
106.权利要求105的组合物，其中所述预定释放谱包含持续释放谱。 
107.权利要求106的组合物，其中所述持续释放是稳定状态的释放。 
108.权利要求105的组合物，其中所述预定释放谱包含脉冲式释放谱。 
109.权利要求105的组合物，其中所述预定释放谱包含时间-控制释放谱。 
110.权利要求105-109任一项的组合物，其中配制所述含叶酸组合物以在施用所述组合物后至少约3-6小时期间内释放至少30％的含叶酸化合物。 
111.前述权利要求任一项的组合物，其中所述抑郁症是严重的抑郁性障碍。 
112.前述权利要求任一项的组合物，其中所述人受试者目前服用抗抑郁剂。 
113.权利要求112的组合物，其中利用含叶酸组合物施用满足所述状况中的至少一种或任一组合的所述人受试者。 
114.权利要求113的组合物，其中所述含叶酸组合物包括抗抑郁剂。 
115.权利要求113的组合物，其中所述含叶酸组合物不包括抗抑郁剂。 
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