CN116298233A - 用于诊断双相障碍的生物标记物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于区分或鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍的方法,包括确定来自受试者的样品中的生物标记物的表达水平,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP‑1和CCL5,其中所述生物标记物的表达水平的升高提示所述受试者患有双相障碍。本发明还提供了利用上述生物标记物的检测来区分或鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍的方法、组合物、试纸条、试纸卡和/或试剂盒。本发明的方法组合物、试纸条、试纸卡和/或试剂盒可以特异性地诊断双相障碍。
Description
本申请要求2022年03月16提交的题为“用于诊断双相障碍的生物标记物”的中国专利申请202210260780.8的优先权,此优先权文本的全部内容援引并入本申请。
技术领域
本发明涉及医学诊断领域,具体涉及用于诊断双相障碍的生物标记物,更具体涉及用于区分或鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍的生物标记物。本发明还涉及利用此生物标记物的检测来区分或鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍的方法、组合物、试纸条、试纸卡和/或试剂盒。
背景技术
精神疾病(mental illness),也称为精神障碍(mental disorder),是一类具有对所有病理性精神活动的一种总称,其体现为以临床显著的个体认知、情感调节或行为紊乱为特征的一种综合征。常见的精神疾病包括精神分裂症、心境障碍、焦虑障碍、抑郁障碍等多种病症。
目前,精神疾病的分类标准有包括基于美国精神医学协会的DSM系统、基于世界卫生组织的ICD系统、基于中国的CCMD系统等。但是,这些系统均是建立在临床症状评估的基础上,缺乏客观的生物学诊断指标,即具有一组类似症状的受试者被归为同一类疾病的范畴,而这一组类似症状可能是由完全不同的生物学因素/病理因素所引起。相反,具有不同症状的受试者虽然依据临床症状评估被分类为不同疾病,但是这些症状可能是否相同的生物学因素/病理因素所引起。这对于精神疾病的准确治疗带来了困难。
在众多精神疾病中,双相障碍是一种复杂的神经精神性障碍。双相障碍在很大程度上受遗传因素的影响,环境和社会心理因素也会起作用。未经治疗,15%的受试者会自杀。双相障碍缺乏明确的特征性症状,甚至双相障碍还会表现出一些与其它精神类疾病重叠的症状,因此其确诊难度很大。例如,双相障碍和抑郁障碍有很多重叠的症状,目前临床上约40%的双相障碍受试者最初被误诊为抑郁障碍。缓解这两种障碍抑郁性症状的药物治疗策略有很大不同。抗抑郁药是抑郁障碍的首选,但抗抑郁药会导致更多双相障碍受试者对于药物无反应以及在停药后症状复发。
因此,迫切需要用于诊断双相障碍的生物标记物,尤其是可以在临床上使用的用于区分或鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍的生物标记物。寻找和确立一个或一组明确的生物标记物来实现双相障碍的客观诊断,尤其是用于临床上客观区分双相障碍和抑郁障碍具有重要意义。
发明内容
本发明基于质谱分析和ELISA验证来寻找用于诊断双相障碍的生物标记物,尤其是用于区分或鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍的生物标记物,目的是为临床上诊断双相障碍,尤其是临床上区分诊断双相障碍和抑郁障碍提供客观的诊断依据。
一方面,一种用于区分或鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍的方法,包括确定来自受试者的样品中的生物标记物的表达水平并与参考值相比较,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,其中所述生物标记物的表达水平与参考值相比升高提示所述受试者患有双相障碍。
另一方面,本发明提供了一种体外检测生物标记物的表达水平的方法,包括:(a)收集来自受试者的样品,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,(b)测定所述样品中所述生物标记物的表达水平并与参考值相比较,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,其中所述生物标记物的表达水平与参考值相比升高提示所述受试者患有双相障碍。
又一方面,本发明提供了一种用于区分或鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍的组合物,包括能够检测来自受试者的生物标记物的表达水平的试剂,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,所述试剂通过检测所述生物标记物的表达水平与参考值相比升高提示所述受试者患有双相障碍。
再一方面,本发明提供了一种一种用于区分或鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍的试剂盒,包括用于检测来自受试者的样品中生物标记物的表达水平的试剂,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,所述试剂盒还包括指示所述生物标记物的表达水平与参考值相比上调提示所述受试者患有双相障碍的使用说明或插页。
再一方面,本发明提供了一种用于检测生物标记物的表达水平的试剂盒,包括用于检测来自受试者的样品中生物标记物的表达水平的试剂,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,所述试剂盒还包括指示所述生物标记物的表达水平与参考值相比上调提示所述受试者患有双相障碍的使用说明或插页。
再一方面,本发明提供了一种用于区分或者鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍的试纸条或试纸卡,其中所述试纸条或试纸卡包括用于接收来自受试者的样品的部分;和包被有能够特异性结合生物标记物的试剂的部分;其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,所述生物标记物的表达水平与参考值相比上调提示所述受试者患有双相障碍。
再一方面,本发明提供了用于检测来自受试者的样品中生物标记物的试剂在制备用于区分或鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍的试纸条、试纸卡和/或试剂盒中的用途,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,所述生物标记物的表达水平与参考值相比上调提示所述受试者患有双相障碍。
再一方面,本发明提供了一种用于治疗患有双相障碍的受试者的方法,包括以下步骤:(a)使用如本发明的方法、组合物、试纸条、试纸卡和/或试剂盒诊断疑似患有双相障碍的受试者,和(b)对受试者施用治疗有效量的治疗双相障碍的药物,或者对受试者进行双相障碍相关疗法。
再一方面,本发明提供了一种用于确定受试者患有双相障碍的可能性(likelihood)的方法,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,其中所述方法包括确定来自受试者的样品中的生物标记物的表达水平并与参考值相比较,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,其中所述生物标记物的表达水平与参考值相比升高表明所述受试者患有双相障碍的可能性高于抑郁障碍。
再一方面,本发明提供了一种用于确定受试者患有抑郁障碍的可能性的方法,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,其中所述方法包括确定来自受试者的样品中的生物标记物的表达水平并与参考值相比较,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,其中所述生物标记物的表达水平与参考值相比降低或相当表明所述受试者患有抑郁障碍的可能性高于双相障碍。
再一方面,本发明提供了一种用于确定受试者患有抑郁障碍的可能性的方法,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,其中所述方法包括确定来自受试者的样品中的生物标记物的表达水平并与参考值相比较,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,其中所述生物标记物的表达水平与参考值相比降低或相当表明所述受试者患有抑郁障碍的可能性高于双相障碍。
再一方面,本发明提供了一种免疫测定组合物,所述组合物包含来自受试者的样品中的生物标记物和有效量的用于检测所述生物标记物的表达水平的试剂(优选结合伴侣),和/或包含由来自受试者的样品中的生物标记物和有效量的用于检测所述生物标记物的表达水平的试剂(优选结合伴侣)所形成的结合物,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,其中检测到所述免疫测定组合物中所述生物标记物的表达水平与参考值相比升高提示所述受试者患有双相障碍。
再一方面,本发明提供了一种包含免疫测定组合物的容器,所述免疫测定组合物包含来自受试者的样品中的生物标记物和有效量的用于检测所述生物标记物的表达水平的试剂(优选结合伴侣),和/或包含由来自受试者的样品中的生物标记物和有效量的用于检测所述生物标记物的表达水平的试剂(优选结合伴侣)所形成的结合物,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,其中检测到所述容器中的所述免疫测定组合物中所述生物标记物的表达水平与参考值相比升高提示所述受试者患有双相障碍。
本发明的方法、组合物、试纸条、试纸卡和/或试剂盒可以特异性区分双相障碍和抑郁障碍,对于双相障碍的诊断具有高特异性,为双相障碍的诊断提供了客观依据。
附图说明
图1-概况性示出了本发明的实验设计
a.收集经过临床确诊为双相障碍的受试者以及临床确诊为抑郁障碍的受试者,以及健康捐赠者的血浆样品,对样品进行数据非依赖性采集质谱分析,基于质谱结果获得血浆蛋白组学数据,得到差异化表达的蛋白质,共计1418种;
b.对1418种差异化表达的蛋白质进行主成分分析,发现在健康对照组、抑郁障碍组和双相障碍组中共有227种蛋白质的表达水平发生了显著变化;
c.进一步选择7种差异表达的蛋白质通过ELISA进行独立样品验证;和
d.通过进一步ROC和AUC曲线的计算,最终获得4种可以用于区分双相障碍和抑郁障碍的生物标志物。
图2-显示出双相障碍、抑郁障碍和健康对照个体的血浆蛋白质谱水平
a.显示组间差异的主成分分析(PCA)。双相障碍、抑郁障碍和健康对照个体中差异化表达的蛋白质的分布在图中用彩色符号表示;为进一步区分,将双相障碍、抑郁障碍和健康对照个体中差异化表达的蛋白质集中分布的区域圈出;
b.比较双相障碍与健康对照、双相障碍与抑郁障碍以及抑郁障碍与健康对照的已识别的血浆中的差异化表达的蛋白质的火山图(双尾t检验;p<0.05,倍数变化>2或<0.5);和
c.双相障碍与健康对照相比以及双相障碍与抑郁障碍相比显著变化的蛋白质(倍数变化>2以及倍数变化<0.5的截止值;P值(t检验)<0.05)的维恩图。
图3-显示出生物标志物的ELISA验证
a.验证队列中已识别的TSP-1、CXCL7、CXCL4和CCL5的ELISA验证。
b.验证队列中已识别的ELANE、MIF和TSP-2的ELISA验证。
数据表示为平均值±SEM。*P值<0.05,**P值<0.01,***P值<0.001,****P值<0.0001,t检验。NS表示无显著差异。
图4-显示出用于预测双相障碍和抑郁障碍的生物标志物的检测可靠性
a.显示出在训练数据集和测试数据集中,用于将双相障碍与健康对照和抑郁障碍进行区分的CXCL4、CXLC7、CCL5和TSP-1这4种蛋白的ROC和AUC,以及由此确定的阈值、特异性和敏感性。
b-e.混淆矩阵依次顺序反映了TSP-1、CXCL7、CXCL4和CCL5区分双相障碍与健康对照和抑郁障碍的差异诊断潜力。TN:真阴性;FN:假阴性;FP:假阳性;TP:真阳性。
具体实施方式
A.定义
除非另有定义,否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解相同的含义。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术,包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解,但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
在本文中,术语“生物标记物”,也称为“生物标志物”,是指反映受试者的生物状态的可测量指标。此生物标志物可以是在受试者中的任何物质(例如基因或蛋白质),只要它们与被检受试者的特定生物状态(例如,疾病)有关系。生物标记物可以是一个标记物,也可以是由两个或更多个生物标记物组成的一组标记物。本发明中的生物标记物是指蛋白质。
在本文中,用于区分双相障碍和抑郁障碍的生物标记物的名称参照UniProt蛋白质数据库中的定义。在一个实施方式中,下述蛋白质均指物种为人Homo sapiens(Human)中的蛋白质。
术语“CXCL4”是指趋化因子(C-X-C motif)配体4蛋白,其也被称作血小板因子4(PF4)。CXCL4在UniProt蛋白质数据库中的编号为P02776,具体参见https://beta.uniprot.org/uniprotkb/P02776/entry。CXCL4以及其全称、别称和缩写在本文中可以互换。
术语“CXCL7”是指趋化因子(C-X-C motif)配体7蛋白,其也被称作PPBP。CXCL7在UniProt蛋白质数据库中的编号为P02775,具体参见https://beta.uniprot.org/uniprotkb/P02775/entry。CXCL7以及其全称、别称和缩写在本文中可以互换。
术语“CCL5”是指C-C基序趋化因子5(C-C motif chemokine 5)。CXCL7在UniProt蛋白质数据库中的编号为P13501,具体参见https://beta.uniprot.org/uniprotkb/P13501/entry。CCL5以及其全称、别称和缩写在本文中可以互换。
术语“TSP-1”是指血小板反应蛋白-1(Thrombospondin-1)。TSP-1在UniProt蛋白质数据库中的编号为P07996,具体参见https://beta.uniprot.org/uniprotkb/P07996/entry。TSP-1以及其全称、别称和缩写在本文中可以互换。
术语“TSP-2”是指血小板反应蛋白-2(Thrombospondin-2)。TSP-2在UniProt蛋白质数据库中的编号为P35442,具体参见https://beta.uniprot.org/uniprotkb/P35442/entry。TSP-2以及其全称、别称和缩写在本文中可以互换。
术语“MIF”是指巨噬细胞游走抑制因子(Macrophage migration inhibitoryfactor)。MIF在UniProt蛋白质数据库中的编号为P14174,具体参见https://beta.uniprot.org/uniprotkb/P14174/entry。MIF以及其全称、别称和缩写在本文中可以互换。
术语“ELANE”是指中性粒细胞弹性蛋白酶,其也被称作ELA2。ELANE在UniProt蛋白质数据库中的编号为P08246,具体参见https://beta.uniprot.org/uniprotkb/P08246/entry。ELANE以及其全称、别称和缩写在本文中可以互换。
在本文中,所提及的疾病的诊断标准依据为美国精神科学会的精神疾病诊断和统计手册第4版(简称“DSM-IV”),具体诊断标准可以参见《DSM-IV-TR Guidebook》,theessential companion of the diagnostic and statistical manual of mentaldisorders,fourth edition text revision,2004。根据DSM-IV的诊断标准,抑郁障碍和双相障碍归属于精神类疾病的中心境障碍(mood disorders)。心境障碍在临床上表现为心境发作(mood episodes),包括重性抑郁发作(major depressive episode),躁狂发作(manicepisode)和混合躁狂发作(mixed episode)。临床症状虽然可以作为心境障碍具体分型/亚型的诊断构件,但是其无法独立用于区分/诊断心境障碍的亚型或用于心境障碍的进一步分型。
根据DSM-IV的诊断标准,心境障碍的临床亚型包括双相障碍(bipolar disorder,BPD或BP)、抑郁障碍(major depression disorder或major depressive disorder,MDD,或major depression,MD)、环性心境障碍(cyclothymic disorder)、其它心境障碍包括例如由躯体情况导致的心境障碍,因物质引起的心境障碍等。在本发明中,术语“双相障碍”、“BPD”和“BP”可以互换使用;术语“抑郁障碍”、“MDD”和“MD”也可以互换使用。双相障碍又进一步包括双相I型障碍(Bipolar I disorder,BP-I)和双相II型障碍(Bipolar IIdisorder,BP-II)。
需要注意的是,目前也存在对于双相障碍和抑郁障碍不一致的诊断标准。例如,DSM-IV将双相障碍和抑郁障碍归类为心境障碍的临床亚型,但是2013年出版的DSM-5已经将双相障碍和抑郁障碍从心境障碍中独立出来,与精神分裂症、抑郁障碍等并列为精神疾病的大类疾病。再例如,疾病和相关健康问题的国际统计分类第10版(ICD-10)将双相障碍和抑郁障碍归类为心境障碍的临床亚型,随后2018年出版的ICD-11中此分类标准并未改变,依旧将双相障碍和抑郁障碍归类为心境障碍的临床亚型。在本发明中,所提及的双相障碍和抑郁障碍的分类和诊断依据均以DSM-IV为准。在一个实施方式中,本发明的对象患有双相障碍临床分型依据DSM-IV诊断标准进行。在一个实施方式中,本发明的对象患有抑郁障碍临床分型依据DSM-IV诊断标准进行。
在本文中,术语“差异化地表达的蛋白质”(differneitally expresssedproteins,DEPs)是指通过对血浆样品进行分析后,蛋白质的表达的倍数变化>2或<0.5,双尾t检验中p<0.05。例如,如果比较双相抑郁受试者相对于健康对照中蛋白表达的变化,双相抑郁受试者中蛋白表达变化倍数>2或<0.5(双尾t检验中p<0.05;对数据进行归一化处理)的蛋白被认为是差异化地表达的蛋白质。
在本文中,术语“诊断(diagnose)”、“诊断的(diagnosed)”或“诊断(diagnosing)”是指在检测和/或识别受试者的病例状态,鉴别和/或确定受试者是否患有某种特定疾病的方法。
术语“区分或者鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍”是指通过检测本发明发现的一种或多种生物标记物可以对双相障碍进行诊断,尤其用于对在临床表现上显示出类似于抑郁障碍临床表现的双相障碍受试者进行诊断。
在本文中,通过将本发明的生物标记物的表达水平与参考值相比来进行双相障碍和抑郁障碍的区分诊断,所述表达水平升高提示所述受试者患有双相障碍。在一个实施方式中,所述参考值是来自健康受试者的样品或来自标准样品中的所述生物标记物的表达水平。
在本文中,术语“样品”是指分离自受试者的组织或体液的样品,包括但不限于例如全血或任何血液部分,血浆,血清,尿液、脑脊液,血液衍生物,血液细胞、淋巴液。具体地,该样品可以是获得自怀疑患有或患有双相障碍和抑郁障碍的受试者的血液样品、血浆样品或血清样品的形式。
在本文中,术语“能够检测生物标记物的表达水平的试剂”是指能够用于确定生物标记物在获得自受试者的样品中的表达水平是否升高、不变或降低的物质或手段/方法。在本文中,能够检测生物标记物的表达水平的试剂可以为能够靶向生物标记物并与生物标记物结合的结合伴侣(binding partner)。例如,结合伴侣可以为能够靶向生物标记物并与生物标记物结合的抗体或其抗原结合片段。所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的结合伴侣来检测。例如,生物标记物的表达水平通过能够特异性结合此生物标记物的抗体来检测。再例如,生物标记物的表达水平通过质谱测定来测定,或者基于抗体的免疫测定方法,例如竞争性免疫测定、非竞争性免疫测定、酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫组织化学测定、化学发光测定、Western测定印迹和Dot印迹测定等。
术语“抗体”指包含至少一个抗原识别位点并能特异性结合抗原的免疫球蛋白分子。例如,抗体可以是单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、人源化抗体、骆驼抗体、嵌合抗体等。抗体可以被进一步修饰以带有可检测的标记,例如带有可以被化学发光方法检测的标记。
在本文中,除非上下文另有明确说明,否则单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数参考。
在本文中,术语“可选地”、“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生。例如,“可选地,所述试纸条或试纸卡进一步包括用于检测所述生物标记物是否与试剂结合的检测部分,和/或用作质量控制的部分”是指所述试纸条或试纸卡可以进一步包括用于检测所述生物标记物是否与试剂结合的检测部分,和/或用作质量控制的部分;或者这种情况可以不存在。
在本文中,术语“包括”、“包含”、“具有”、或“含有”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的,且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
B.用于双相障碍和抑郁障碍的区分或鉴别诊断方法
本发明基于质谱和酶联免疫吸附测定确定了包括CXCL4、CXCL7、TSP-1、ELANE及其组合在内的多个生物标记物可用于特异性区分双相障碍和抑郁障碍,对于双相障碍的诊断具有高特异性。
图1概述性地示出了本发明研究方法。如图1所示,首先对来自双相障碍受试者、抑郁障碍受试者和健康对照的血浆样品进行数据非依赖性采集质谱分析,获得共计1418种差异化表达的蛋白质;随后对这1418种差异化表达的蛋白质进行主成分分析,发现在双相障碍组中有170种蛋白质水平出现显著变化;综合考虑不同样品中某一蛋白含量、检出率、在质谱中的鉴定效果,以及蛋白的潜在生物学功能等因素,挑选出7种蛋白进行ELISA测定;并进一步通过ROC和AUC曲线的计算,最终获得4种可以用于双相障碍诊断的生物标志物。
一方面,本发明提供了一种用于区分或鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍的方法,包括确定来自受试者的样品中的生物标记物的表达水平并与参考值相比较,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,其中所述生物标记物的表达水平与参考值相比升高提示所述受试者患有双相障碍。
另一方面,本发明还提供了一种用于确定受试者患有抑郁障碍的可能性的方法,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,其中所述方法包括确定来自受试者的样品中的生物标记物的表达水平并与参考值相比较,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,其中所述生物标记物的表达水平与参考值相比降低或相当表明所述受试者患有抑郁障碍的可能性高于双相障碍。
另一方面,本发明还提供了一种体外检测生物标记物的表达水平的方法,包括:(a)收集来自受试者的样品,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,(b)测定所述样品中所述生物标记物的表达水平并与参考值相比较,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,其中所述生物标记物的表达水平与参考值相比升高提示所述受试者患有双相障碍。
在一个实施方式中,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4和CXCL7的组合(优选CXCL4和CXCL7的组合);包括CXCL4和TSP-1的组合(优选CXCL4和TSP-1的组合);包括CXCL4和CCL5的组合(优选CXCL4和CCL5的组合);包括CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL7和CCL5的组合);包括TSP-1和CCL5的组合(优选TSP-1和CCL5的组合);包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL4、CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7和CCL5的组合);包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);和/或包括CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合)。
在一个实施方式中,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL7;TSP-1;CCL5;和包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合)。
在一个实施方式中,所述生物标记物可以进一步包括选自以下一种或多种:ARPC3、CALM1、WDR1、PLEK、TREML1、ZYX、LASP1、VCP、CAP1、YWHAG、UBA1、UBE2V1、MYH9、PDIA4、ARPC4、PSMA3、ACTN1、AHCY、PEBP1、TPM4、ARHGDIB、NME2P1、ESDCTSA、TUBA1A、GSTP1、SERPINB1、HSPB1、FKBP1A、PGD、GDI1、GP6、CASP14、HPRT1、GPI、TLN1、FLNA、YWHAZ、ARPC1B、PLIN3、FERMT3、SPON1、POTEF、HBD、SH3BGRL3、CFL1、PFN1、ENO1、TAGLN2、APP、ACTB、ACTC1、ACTA1、FCN2、VCL、YWHAB、HBA1、FCN1、FLNC、MANBA、FLG2、FCGR2A和他们的任意组合;优选进一步包括选自ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1、ACTB和他们的任意组合;优选进一步包括ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1和ACTB。
在一个实施方式中,所述参考值是来自健康受试者的样品或来自标准样品中的所述生物标记物的表达水平。
在一个实施方式中,所述样品选自血浆,血清,尿液、脑脊液,血液衍生物,血液细胞或淋巴液。在一个实施方式中,所述样品为血液样品,优选所述样品是血浆或血清样品。在一个实施方式中,所述样品为获得自怀疑患有或患有双相障碍和抑郁障碍的受试者的血液样品、血浆样品或血清样品。
在一个实施方式中,所述生物标记物的表达水平通过选自以下的方法确定:免疫测定,包括竞争性免疫测定、非竞争性免疫测定、酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫组织化学测定、化学发光测定、Western测定印迹和Dot印迹测定;质谱测定。
上述免疫测定的方法是本领域已知的,可以参见(Tijssen,Practice and Theoryof Enzyme Immunoassays(Elsevier,Amsterdam,1985);Campbell,Monoclonal AntibodyTechnology(Elsevier,Amsterdam,1984);Hurrell,Monoclonal Hybridoma Antibodies:Techniques and Applications(CRC Press,Boca Raton,FL,1982);和Zola,MonoclonalAntibodies:A Manual of Techniques,pp.147-1 58(CRC Press,Inc.,1987))。
质谱测定的方法也是本领域已知的,可以参见A review on mass spectrometry-based quantitative proteomics:Targeted and data independent acquisition,AnalChim Acta.2017Apr 29;964:7-23.doi:10.1016/j.aca.2017.01.059。
在一个实施方式中,所述生物标记物的表达水平通过能够特异性结合生物标记物的试剂来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的结合伴侣来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的抗体来检测;可选地,所述抗体选自单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、人源化抗体、骆驼抗体、嵌合抗体。
制备抗体例如单克隆抗体的方法是本领域技术人员已知的,可以参见Clacksonet al.,Nature 352,624-628(1991)and Marks et al.,J.Mol.Biol.222,581 -597(1991)。本发明中靶向生物标记物的抗体也是可以商购的,例如针对CXCL4的检测可以使用包含针对CXCL4的ELISA检测试剂盒,此试剂盒可以购自R&D system。
在一个实施方式中,所述试剂可进一步被修饰以带有可检测的标记。在一个实施方式中,可检测标记可以包括例如使用辣根过氧化物酶(HRP)、碱性磷酸酶(AP)、葡糖氧化酶、放射性同位素、荧光报告子等。可选地,所述抗体可进一步被修饰以带有可检测的标记,例如可以被化学发光方法检测的标记。
在一个实施方式中,所述受试者为通过现行精神障碍诊断和分类系统难以对双相障碍和抑郁障碍进行区分的受试者;可选地,所述现行精神障碍诊断和分类系统为:基于美国精神医学协会的DSM的系统(例如DSM IV或DSM V)、基于世界卫生组织的ICD的系统(例如ICD-10或ICD-11)、和/或基于中国的CCMD(例如CCMD-3)的系统。
C.用于双相障碍和抑郁障碍的区分或鉴别诊断的组合物、试纸条、试纸卡和/或试剂盒
一方面,本发明还涉及用于检测生物标记物的表达水平的组合物,所述组合物可以包括能够检测来自受试者的样品中生物标记物的表达水平的试剂,所述试剂通过检测所述生物标记物的表达水平的升高提示所述受试者患有双相障碍。
另一方面,本发明还涉及一种用于区分或者鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍的试纸条或试纸卡,其中所述试纸条或试纸卡包括用于接收来自受试者的样品的部分;和包被有能够特异性结合生物标记物的试剂的部分,所述生物标记物的表达水平的上调提示所述受试者患有双相障碍。
再一方面,本发明还涉及一种用于检测生物标记物的表达水平的试剂盒,或者涉及一种用于区分或者鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍的的试剂盒,所述试剂盒包括本发明的用于检测来自受试者的样品中生物标记物的表达水平的试剂,或者所述试剂盒包括本发明的试纸条或试纸卡,所述生物标记物的表达水平的上调提示所述受试者患有双相障碍。
再一方面,本发明还涉及一种免疫测定组合物,所述组合物包含来自受试者的样品中的生物标记物和有效量的用于检测所述生物标记物的表达水平的试剂(优选结合伴侣),和/或包含由来自受试者的样品中的生物标记物和有效量的用于检测所述生物标记物的表达水平的试剂(优选结合伴侣)所形成的结合物,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍。
再一方面,本发明还涉及一种包含免疫测定组合物的容器,所述免疫测定组合物包含来自受试者的样品中的生物标记物和有效量的用于检测所述生物标记物的表达水平的试剂(优选结合伴侣),和/或包含由来自受试者的样品中的生物标记物和有效量的用于检测所述生物标记物的表达水平的试剂(优选结合伴侣)所形成的结合物,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍。
在一个实施方式中,所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍。
在一个实施方式中,所述生物标记物的表达水平与参考值相比上调提示所述受试者患有双相障碍。
在一个实施方式中,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4和CXCL7的组合(优选CXCL4和CXCL7的组合);包括CXCL4和TSP-1的组合(优选CXCL4和TSP-1的组合);包括CXCL4和CCL5的组合(优选CXCL4和CCL5的组合);包括CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL7和CCL5的组合);包括TSP-1和CCL5的组合(优选TSP-1和CCL5的组合);包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL4、CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7和CCL5的组合);包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);和/或包括CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合)。
在一个实施方式中,所述生物标记物为CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);和/或包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合)。
在一个实施方式中,所述生物标记物可以进一步包括选自以下一种或多种:ARPC3、CALM1、WDR1、PLEK、TREML1、ZYX、LASP1、VCP、CAP1、YWHAG、UBA1、UBE2V1、MYH9、PDIA4、ARPC4、PSMA3、ACTN1、AHCY、PEBP1、TPM4、ARHGDIB、NME2P1、ESDCTSA、TUBA1A、GSTP1、SERPINB1、HSPB1、FKBP1A、PGD、GDI1、GP6、CASP14、HPRT1、GPI、TLN1、FLNA、YWHAZ、ARPC1B、PLIN3、FERMT3、SPON1、POTEF、HBD、SH3BGRL3、CFL1、PFN1、ENO1、TAGLN2、APP、ACTB、ACTC1、ACTA1、FCN2、VCL、YWHAB、HBA1、FCN1、FLNC、MANBA、FLG2、FCGR2A和他们的任意组合;优选进一步包括选自ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1、ACTB和他们的任意组合;优选进一步包括ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1和ACTB。
在一个实施方式中,所述样品为血液样品,优选所述样品是血浆或血清样品。
在一个实施方式中,所述参考值是来自健康受试者的样品或来自标准样品中的所述生物标记物的表达水平。
在已知需要被检测的生物标记物的情况下,制备针对此生物标记物的抗体,以及基于此抗体来进一步制备可以检测此生物标记物的试纸条和试纸卡的方法是本领域技术人员已知的。
在一个实施方式中,可以制备用于以下检测的检测试剂/检测试剂组合物、试纸条、试纸卡和/或试剂盒,包括但不限于免疫测定,包括竞争性免疫测定、非竞争性免疫测定、酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫组织化学测定、化学发光测定、Western测定印迹和Dot印迹测定;质谱测定。
在一个实施方式中,所述检测试剂/检测试剂组合物、试纸条、试纸卡和/或试剂盒可用于化学发光方法检测;可选地,所述检测试剂/检测试剂组合物、试纸条、试纸卡和/或试剂盒可匹配全自动化学发光检测仪器或自动化/数字化检测平台使用。
生物标记物的表达水平可以通过靶向生物标记物的结合伴侣来检测。用于检测生物标记物的表达水平的试剂可以为抗体或其衍生物。在一个实施方式中,所述生物标记物的表达水平可以通过靶向生物标记物的结合伴侣来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的抗体来检测;可选地,所述抗体选自单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、人源化抗体、骆驼抗体、嵌合抗体。在一个实施方式中,所述抗体可进一步被修饰以带有可检测的标记,例如可以被化学发光方法检测的标记。
实施例
以下实施例以举例的方式进一步说明本发明。应当理解,本发明不限于如下所述的实施例中的任何一个。
1.实验设计
本研究共招募了依据DSM-IV标准被鉴定为患有MDD或BPD以及健康对照(Healthcontrol;HC)的共计400名受试者,受试者被分为两组,分别称为发现队列(N=181)和验证队列(N=219)。收集自发现队列的受试者的样品被用于质谱分析;收集自验证队列的受试者的样品作为独立样品被用于ELISA验证,即独立样品验证。
收集来自发现队列的受试者的血浆样品,对样品进行用于数据非依赖性采集(DIA)质谱分析,对前述获得的质谱数据进行主成分分析(principlal componentsanalysis;PCA),(图1a)随后选择用于进一步分析的所有差异化表达的蛋白质(DEP)均满足倍数变化>2或<0.5、双尾t检验;p<0.05),在火山图中体现(图1b)。随后,在所得到的候选DEP中,综合考虑不同样品中某一蛋白含量、检出率、在质谱中的鉴定效果,以及蛋白的潜在生物学功能等因素,进一步选择若干DEP进行后续的独立样品验证。在此独立样品验证中,使用收集自验证队列的受试者的血浆样品,对所选的若干DEP进行ELISA验证(图1c)。获得的ELISA数据再被进一步分为训练集和验证集以用于进一步确保结果的可靠性,通过来自训练集和验证集的数据最终确定生物标记物(图1d)。
2.实验材料和方法
本部分描述了实施例中实验所采用的实验方法和材料。
2.1入组标准和样品采集
本研究经北京安定医院伦理委员会批准,从所有参与者那里都获得了书面知情同意书。本研究中所招募的BPD和MDD受试者的分类和诊断依据依据为DSM-IV。
本研究共招募了400名受试者,含有发现队列和验证队列。MDD和BPD的受试者的诊断是根据精神疾病诊断和统计手册第4版(DSM-IV)由经过培训的精神科医生在临床环境中进行。健康对照对象来自目前或过去没有任何精神障碍的诊断健康捐赠者HC。在发现队列(N=181)中,MDD、BPD和HC受试者共计181名,包括MDD受试者66名,BPD受试者60名和HC受试者55名。在验证队列(N=219)中,MDD、BPD和HC受试者共计219名,包括MDD受试者60名,BPD受试者99名和HC受试者60名。
对于HC、BPD和MDD受试者,使用标准静脉穿刺方案在抗凝真空管中收集血液样品。利用3000rpm离心10分钟对血浆进行提取。使用前将血浆样品储存在-80°8的条件下。
2.2血浆样品中高丰度蛋白质的去除
在配备安捷伦多重亲合去除柱-人类-14(Agilent Multi Affinity RemovalColumn-Human-14)的Agilent 1290Infinity II液相色谱系统上对高丰度蛋白质进行去除。使用BCA蛋白质测定试剂盒(BCA Protein Assay Kit,Thermo Scientific)测量蛋白质的浓度。蛋白浓度测定依据试剂盒的指导手册进行。
2.3DIA质谱数据分析
为了后续对来自发现队列(N=181)的181个血浆样品进行质谱分析,从这些样品的每个样品中取少量肽段,混合来自每个样品的肽段以得到肽段混合物。对肽段混合物进行高pH反相分级分离,每60秒收集一次液体,将肽段混合物分为62个级分。将这62个级分进行两两合并,形成31个新样品。通过质谱分析这31个新样品,得到一个谱文库,用于构建数据库。然后再通过质谱依次分析初始的181个血浆样品,用得到的数据(肽段信息)去搜寻谱文库,得到蛋白的定量信息以用于数据分析。
DIA质谱数据分析的过程和方法可以参见Y.Chen et al.,Immune ResponsePattern Across the Asympthmatic,Symptomatic and Convalescent Periods ofCOVID-19,BBA–Proteins and Proteomics 1870(2022);和Y.Chen et al.,ProteomicAnalysis Identifies Prolonged Disturbances in Pathways Related to CholesterolMetabolism and Myocardium Function in the COVID-19Recovery Stage,Journal ofProteome Research,2021.
a)用于数据非依赖性采集(DIA)质谱分析的肽样品的制备
血浆蛋白质用三氯乙酸(TCA)溶液进行沉淀,用20mM(2-羧乙基)膦盐酸盐(TCEP)进行还原并用40mM碘乙酰胺进行烷基化。将混合物用胰蛋白酶以胰蛋白酶:蛋白质为1/100(w/w)的比例在37℃消化过夜。使用MonospinC18柱(GLScience,东京,日本)对裂解物进行脱盐,然后真空离心至干燥。干燥的肽在DIA分析之前进行复溶。
b)用于谱文库生成的肽样品的制备
混合来自每个样品的肽段以获得100μg的肽段混合物,然后真空离心至干燥。干燥的肽在含有2%乙腈(ACN)的Milli-Q水中复溶以用于分级分离(fractionation)。
c)高pH反相分级分离
在pH 10下,在与Waters XevoTM ACQUITY UPLC(Waters,美国)偶联的色谱柱(BEHC18,1.7μm,1mm×150mm)上对肽样品进行分级分离。通过每60秒收集一次液体,大约将100μg纯化的肽分为62个级分。将所述级分成对混合以得到31个样品,然后真空离心至干燥。将干燥的肽溶解在含有0.1%甲酸(FA)的10μL Milli-Q水中,然后加入iRT肽用于色谱校正。反相分离的方法可以参见Proteomic Analysis Identifies ProlongedDisturbances in Pathways Related to Cholesterol Metabolism and MyocardiumFunction in the COVID-19Recovery Stage,J Proteome Res.2021Jul 2;20(7):3463-3474.doi:10.1021/acs.jproteome.1c00054.Epub 2021Jun 3。
d)液相色谱
在nanoElute液相色谱系统(Bruker Daltonics)上进行纳升级反相色谱分析(Nanoflow reversed-phase chromatography)。肽段的分离通过非线性梯度分离实现,即从0.1%甲酸中含2%乙腈开始,然后增加到0.1%甲酸中含22%乙腈,然后在8分钟内增加到含37%乙腈,然后在5分钟内进一步增加到含100%乙腈,及最后重新平衡前在100%保持乙腈7分钟。使用自制色谱柱(25cm×75μm,1.5μm C18-AQ颗粒)。
流动相A和B分别为水和含0.1%甲酸的乙腈。以300nL/min的流速进行分离。
e)质谱
液相色谱(LC)通过CaptiveSpray纳米电喷雾离子源在线偶联到timsTOF Pro(Bruker)。在数据相关模式对级分样品进行分析,在正电喷雾模式将质谱设置在m/z 100-1700范围以生成谱文库。另一项分析采用数据独立模式,其由以下组成:从m/z 400到m/z1200的MS1扫描,和覆盖质量范围从m/z 400到m/z 1200的diaPASEF采集方案中的64个MS2窗口。
从0.6Vs/cm至1.6Vs/cm2对离子迁移率进行扫描。碰撞能量作为迁移率的函数从1/K0=1.6Vs/cm2时的59eV线性上升到1/K0=0.6Vs/cm2时的20eV。
f)谱文库和DIA数据分析的生成
使用Spectronaut版本14.2(Biognosys)针对UNIPROT人类数据文库(仅考虑具有reviewed标识的蛋白)来生成谱文库。所有参数都是默认的。除了XIC IM提取窗口的校正因子设置为0.8外,以默认模式对DIA文件进行处理。
2.4酶联免疫吸附试验(ELISA)
使用商购的人蛋白质ELISA试剂盒(Human Protein ELISA kits)对内源性蛋白质的血浆水平进行量化。用于本发明中生物标记物的试剂盒信息如下:CXCL4的ELISA检测试剂盒,货号DY795;CXCL7的ELISA检测试剂盒,货号DY393;TSP-1的ELISA检测试剂盒,货号DY3074;CCL5的ELISA检测试剂盒,货号DY278;ELANE的ELISA检测试剂盒,货号DY9167;TSP-2的ELISA检测试剂盒,货号DY1635;MIF的ELISA检测试剂盒,货号DY289,前述试剂盒均购自R&D system。根据制造商的使用手册进行ELISA测试。简言之,将血浆以1:5000进行稀释用于检测CXCL4和CXCL7,以1:10进行稀释用于检测TSP-1,以1:50进行稀释用于检测CCL5,以1:10进行稀释用于检测ELANE,以1:20进行稀释用于检测TSP-2,以1:10进行稀释用于检测MIF。然后,将总计100μL固定的稀释血浆样品加入到预包被的板中,并将板在37℃孵育2小时。洗涤后,每孔加入100μL对应的缀合物特异的抗体,并将板在37℃孵育1小时。洗涤后,加入100μL底物溶液,并在37℃孵育1小时。最后,加入50μL四甲基联苯胺(TMB)试剂和终止溶液后,测定450nm处的OD值。通过测定来自用制造商所提供的已知蛋白质浓度的连续稀释的标准样品的OD值来生成每种蛋白质的标准曲线。
2.5统计分析
Omicsbean软件用于数据分析,包括数据插补、归一化和主成分分析(PCA)。>2的倍数变化和<0.5的倍数变化和0.05的P值(t检验)用于过滤差异化表达蛋白质。
数据被随机分为训练集(70%)和测试集(30%)。构建了受试者工作特征(ROC)曲线,并使用pROC软件包计算了四个蛋白的曲线下面积(AUC)。ROC曲线的置信区间(CI)使用pROC包计算,95%置信区间使用2000次bootstrap抽样方法。
3.实验结果
3.1BPD和MDD在血浆蛋白表达水平上存在明显差异
通过DIA质谱分析共计鉴定到1418种蛋白。对这1418种蛋白的表达量进行PCA,PCA数据显示了BPD/HC组和BPD/MDD组的清晰分层,BPD和MDD的样本并未集中出现在相近的区域(图2a)。令人惊讶的是,MDD和HC组之间没有明确的分类(图2a)。火山图的结果也印证了这一点(图2b)。相比于大多数显著增加的DEP,BPD/HC组中有214个DEP(图2b,c),且BPD/MDD组中有183个DEP(图2b,c),而MDD/HC组中只有40个DEP(图2b,c)。与HC和MDD组相比,BPD中170种蛋白质的水平发生了显著变化(图2c)。这表明,至少从血浆蛋白质的角度来看,BPD和MDD在以DEP代表的血浆蛋白表达水平上存在明显不同。与HC组相比,BPD和MDD中的DEP并不相同,表明虽然临床上两种疾病有很多相关性,分子层面上两种基本不存在必然联系。
3.2ELISA鉴定用于区分BPD和MDD的蛋白质生物标志物
在前述3.1所得到的候选DEP中,综合考虑不同样品中某一蛋白含量、检出率、在质谱中的鉴定效果,以及蛋白的潜在生物学功能等因素,进一步选择以下7种蛋白进行独立样品验证:CXCL4、CXCL7、ELANE、CCL5、TSP-1、TSP-2和MIF。在此独立样品验证中,使用收集自验证队列的受试者的血浆样品进行ELISA验证。
令人惊讶的是,ELISA验证得到的结果并非与DIA质谱分析得到的结果完全相一致。ELISA结果显示,仅有CXCL4、CXCL7、CCL5和TSP-1的表达水平被证实在BPD中增加(图3a),而在ELANE、TSP-2和MIF并未显示出在BPD中增加(图3b),这与质谱分析中得到的结果存在一定差异。此结果差异或许是由质谱的定量原理和分辨率与ELISA存在差异导致的,这提示使用独立样品进行ELISA验证的重要性。
基于上述ELISA验证结果可知,CXCL4、CXLC7、CCL5和TSP-1的水平在BPD血浆中特异性地一致变化,这使其可成为差异化诊断BPD与MDD的潜在生物标志物。
3.3用于区分BPD和MDD的生物标志物的检测可靠性的验证
此分析基于血浆样品中蛋白质水平的ELISA验证结果。通过计算CXCL4、CXLC7、CCL5和TSP-1这4种蛋白的ROC(图4a),可以确定这4种蛋白在鉴别/区分检测BPD和MDD时的阈值、特异性和敏感性。大于50%的特异性和灵敏度提示此生物标志物具备诊断价值,值越高可靠性越高。
ELISA验证结果作为数据集首先被随机分为训练数据集和测试数据集。用训练数据集去做反复抽样的ROC曲线,以95%置信区间(CI)计算每种蛋白质的AUC。然后再用测试数据集去验证由训练数据集得到的生物标志物的诊断效果,以确认此生物标志物在未来新样品检测时的可靠性。两次数据的AUC的值将指示生物标志物诊断效果,值越高,可靠性越高。
在训练数据集中,区分BPD和HC的TSP-1、CXCL7、CXCL4和CCL5的AUC分别被计算为67.41(95%置信区间[CI]=56.76-78.07)、72.50(95%置信区间[CI]=62.30-82.69)、81.80(95%置信区间[CI]=73.48-90.13)、66.27(95%置信区间[CI]=55.67-76.86)。TSP-1>0.19μg/ml、CXCL7>1175.1ng/ml、CXCL4>848.1ng/ml、CCL5>6.81ng/ml的样品,表明BPD的特异性为62.5%、87.5%、77.5%和45%以及灵敏度为73.8%、49.2%、73.8%和81.9%。具体参见表1。
表1训练数据集(BPD vs HC)
名称 | 方向 | 阈值 | 特异性 | 灵敏性 | auc | upci | downci | tn | tp | fn | fp |
TSP-1 | < | 0.19 | 62.5 | 73.77 | 67.42 | 78.07 | 56.767 | 25 | 45 | 16 | 15 |
CXCL7 | < | 1175.13 | 87.5 | 49.18 | 72.50 | 82.69 | 62.31 | 35 | 30 | 31 | 5 |
CXCL4 | < | 848.1 | 77.5 | 73.77 | 81.80 | 90.13 | 73.48 | 31 | 45 | 16 | 9 |
CCL5 | < | 6.82 | 45 | 81.97 | 66.27 | 76.87 | 55.68 | 18 | 50 | 11 | 22 |
在测试数据集中,区分BPD和HC的TSP-1、CXCL7、CXCL4和CCL5的AUC分别被计算为55.6(95%置信区间[CI]=38.22-73.03)、67.92(95%置信区间[CI]=51.52-84.31)、78.33(95%置信区间[CI]=63.25-93.41)、60.42(95%置信区间[CI]=42.74-78.10)。TSP-1>0.19μg/ml、CXCL7>482.3ng/ml、CXCL4>638.4ng/ml、CCL5>5.82ng/ml的样品,表明BPD的特异性为70.0%、45.0%、75.0%和45.0%以及灵敏度为50.0%、87.5%、83.3%和87.5%。具体参见表2。
表2测试数据集(BPD Vs HC)
名称 | 方向 | 阈值 | 特异性 | 灵敏性 | Auc | Upci | Downci | Tn | Tp | Fn | Fp |
TSP-1 | < | 0.19 | 70 | 50 | 55.625 | 73.03 | 38.22 | 14 | 12 | 12 | 6 |
CXCL7 | < | 482.3 | 45 | 87.5 | 67.92 | 84.31 | 51.52 | 9 | 21 | 3 | 11 |
CXCL4 | < | 638.4 | 75 | 83.33 | 78.33 | 93.41 | 63.25 | 15 | 20 | 4 | 5 |
CCL5 | < | 5.82 | 45 | 87.5 | 60.42 | 78.10 | 42.74 | 9 | 21 | 3 | 11 |
在训练数据集中,区分BPD和MDD的TSP-1、CXCL7、CXCL4和CCL5的AUC被分别计算为74.32(95%置信区间[CI]=64.033-84.60)、73.10(95%置信区间[CI]=62.10-84.09)、78.40(95%置信区间[CI]=68.36-88.44)、73.38(95%置信区间[CI]=62.77-83.98)。TSP-1>0.19μg/ml、CXCL7>603.7ng/ml、CXCL4>628.8ng/ml、CCL5>7.81ng/ml的样品表明BPD的特异性为74.4%、61.5%、66.6%和69.2%以及灵敏度为67.8%、84.7%、89.8%和74.6%。具体参见表3。
表3训练数据集(BPD Vs MDD)
名称 | 方向 | 阈值 | 特异性 | 灵敏性 | Auc | Upci | Downci | Tn | Tp | Fn | Fp |
TSP-1 | < | 0.19 | 74.36 | 67.80 | 74.32 | 84.60 | 64.03 | 29 | 40 | 19 | 10 |
CXCL7 | < | 603.73 | 61.54 | 84.75 | 73.10 | 84.09 | 62.11 | 24 | 50 | 9 | 15 |
CXCL4 | < | 628.8 | 66.67 | 89.83 | 78.40 | 88.44 | 68.36 | 26 | 53 | 6 | 13 |
CCL5 | < | 7.82 | 69.23 | 74.58 | 73.38 | 83.98 | 62.78 | 27 | 44 | 15 | 12 |
在测试数据集中,区分BPD和MDD的TSP-1、CXCL7、CXCL4、CCL5的AUC分别被计算为68.75(95%置信区间[CI]=51.60-85.90)、78.36(95%置信区间[CI]=63.24-93.49)、80.05(95%置信区间[CI]=66.20-93.89)、79.32(95%置信区间[CI]=64.54-94.12)。TSP-1>0.19μg/ml、CXCL7>535.6ng/ml、CXCL4>892.3ng/ml、CCL5>7.7ng/ml的样品表明BPD的特异性为68.7%、62.5%、81.3%和87.5%以及灵敏度为65.4%、88.5%、65.4%和69.2%(图4a)。具体参见表4。
表4测试数据集(BPD Vs MDD)
在表1-表4中direction为“>”表示,进行ROC曲线构建时,观察值小于等于阈值判定为BPD阳性。direction为”<”表示,进行ROC曲线构建时,观察值大于等于阈值判定为BPD阳性。TN:真阴性;FN:假阴性;FP:假阳性;TP:真阳性。
95%置信区间为[downci-upci],是2000次的bootstrap分层重抽样计算得到。
例如,在表1中,BPD组和HC组的样本中CXCL4大于848.1,则其可以作为诊断BPD生物标记物,灵敏度达到73%,特异度达到77%,AUC值达到81.8%。
进一步,相应的混淆矩阵(Confusion Matrix)分析也证明了此方法鉴定出的生物标志物的准确性(图4b-4e)。
本发明通过DIA质谱方法全面分析和比较了BPD、MDD和HC的血浆蛋白质组,结果显示出BPD和MDD在以DEP代表的血浆蛋白质谱水平上存在很大的异质性。为了在临床诊断上应用的目的,通过ELISA方法在独立样品中对于质谱分析得到的若干生物标记物进行了验证,并随后对数据进行测试集和验证集的再次验证以确保可靠性。最终,本发明确定TSP-1、CXCL7、CXCL4和CCL5可以作为具有高灵敏度和特异性的用于区分BPD和MDD的血浆差异化诊断的标志物。
本发明进一步包括选自以下的技术方案:
技术方案组A:
A1.一种用于区分或鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍的方法,包括确定来自受试者的样品中的生物标记物的表达水平并与参考值相比较,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,其中所述生物标记物的表达水平与参考值相比升高提示所述受试者患有双相障碍。
A2.如技术方案A1所述的方法,其中所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4和CXCL7的组合(优选CXCL4和CXCL7的组合);包括CXCL4和TSP-1的组合(优选CXCL4和TSP-1的组合);包括CXCL4和CCL5的组合(优选CXCL4和CCL5的组合);包括CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL7和CCL5的组合);包括TSP-1和CCL5的组合(优选TSP-1和CCL5的组合);包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL4、CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7和CCL5的组合);包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);和/或包括CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合)。
A3.如技术方案A1或A2所述的方法,其中所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);和/或包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);
可选地,如技术方案A1或A2所述的方法,其中所述生物标记物还可以进一步包括选自以下一种或多种:ARPC3、CALM1、WDR1、PLEK、TREML1、ZYX、LASP1、VCP、CAP1、YWHAG、UBA1、UBE2V1、MYH9、PDIA4、ARPC4、PSMA3、ACTN1、AHCY、PEBP1、TPM4、ARHGDIB、NME2P1、ESDCTSA、TUBA1A、GSTP1、SERPINB1、HSPB1、FKBP1A、PGD、GDI1、GP6、CASP14、HPRT1、GPI、TLN1、FLNA、YWHAZ、ARPC1B、PLIN3、FERMT3、SPON1、POTEF、HBD、SH3BGRL3、CFL1、PFN1、ENO1、TAGLN2、APP、ACTB、ACTC1、ACTA1、FCN2、VCL、YWHAB、HBA1、FCN1、FLNC、MANBA、FLG2、FCGR2A和他们的任意组合;优选进一步包括选自ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1、ACTB和他们的任意组合;优选进一步包括ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1和ACTB。
A4.如技术方案A1-A3中任一项所述的方法,其中所述样品为血液样品,优选所述样品是血浆或血清样品。
A5.如技术方案A1-A4中任一项所述的方法,其中所述参考值是来自健康受试者的样品或来自标准样品中的所述生物标记物的表达水平。
A6.如技术方案A1-A5中任一项所述的方法,其中所述生物标记物的表达水平通过选自以下的方法确定:免疫测定,包括竞争性免疫测定、非竞争性免疫测定、酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫组织化学测定、化学发光测定、Western测定印迹和Dot印迹测定;质谱测定。
A7.如技术方案A1-A5中任一项所述的方法,其中所述生物标记物的表达水平通过能够特异性结合生物标记物的试剂来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的结合伴侣来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的抗体来检测;可选地,所述抗体选自单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、人源化抗体、骆驼抗体、嵌合抗体。
A8.如技术方案A7中任一项所述的方法,其中所述试剂可进一步被修饰以带有可检测的标记;可选地,所述抗体可进一步被修饰以带有可检测的标记,例如可以被化学发光方法检测的标记。
A9.如技术方案A1-A8中任一项所述的方法,其中所述受试者为通过现行精神障碍诊断和分类系统难以对双相障碍和抑郁障碍进行区分的受试者;可选地,所述现行精神障碍诊断和分类系统为:基于美国精神医学协会的DSM的系统(例如DSM IV或DSM V)、基于世界卫生组织的ICD的系统(例如ICD-10或ICD-11)、和/或基于中国的CCMD(例如CCMD-3)的系统。
技术方案组B:
B1.一种体外检测生物标记物的表达水平的方法,包括:(a)收集来自受试者的样品,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,(b)测定所述样品中所述生物标记物的表达水平并与参考值相比较,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,其中所述生物标记物的表达水平与参考值相比升高提示所述受试者患有双相障碍。
B2.如技术方案B1所述的方法,其中所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4和CXCL7的组合(优选CXCL4和CXCL7的组合);包括CXCL4和TSP-1的组合(优选CXCL4和TSP-1的组合);包括CXCL4和CCL5的组合(优选CXCL4和CCL5的组合);包括CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL7和CCL5的组合);包括TSP-1和CCL5的组合(优选TSP-1和CCL5的组合);包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL4、CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7和CCL5的组合);包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);和/或包括CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合)。
B3.如技术方案B1或B2所述的方法,其中所述生物标记物为CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);和/或包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);
可选地,如技术方案B1或B2所述的方法,其中所述生物标记物还可以进一步包括选自以下一种或多种:ARPC3、CALM1、WDR1、PLEK、TREML1、ZYX、LASP1、VCP、CAP1、YWHAG、UBA1、UBE2V1、MYH9、PDIA4、ARPC4、PSMA3、ACTN1、AHCY、PEBP1、TPM4、ARHGDIB、NME2P1、ESDCTSA、TUBA1A、GSTP1、SERPINB1、HSPB1、FKBP1A、PGD、GDI1、GP6、CASP14、HPRT1、GPI、TLN1、FLNA、YWHAZ、ARPC1B、PLIN3、FERMT3、SPON1、POTEF、HBD、SH3BGRL3、CFL1、PFN1、ENO1、TAGLN2、APP、ACTB、ACTC1、ACTA1、FCN2、VCL、YWHAB、HBA1、FCN1、FLNC、MANBA、FLG2、FCGR2A和他们的任意组合;优选进一步包括选自ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1、ACTB和他们的任意组合;优选进一步包括ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1和ACTB。
B4.如技术方案B1-B3中任一项所述的方法,其中所述样品为血液样品,优选所述样品是血浆或血清样品。
B5.如技术方案B1-B4中任一项所述的方法,其中所述参考值是来自健康受试者的样品或来自标准样品中的所述生物标记物的表达水平。
B6.如技术方案B1-B5中任一项所述的方法,其中所述生物标记物的表达水平通过选自以下的方法确定:免疫测定,包括竞争性免疫测定、非竞争性免疫测定、酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫组织化学测定、化学发光测定、Western测定印迹和Dot印迹测定;质谱测定。
B7.如技术方案B1-B5中任一项所述的方法,其中所述生物标记物的表达水平通过能够特异性结合生物标记物的试剂来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的结合伴侣来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的抗体来检测;可选地,所述抗体选自单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、人源化抗体、骆驼抗体、嵌合抗体。
B8.如技术方案B1-B7中任一项所述的方法,其中所述试剂可进一步被修饰以带有可检测的标记;优选地,所述抗体可进一步被修饰以带有可检测的标记,例如可以被化学发光方法检测的标记。
B9.如技术方案B1-B8中任一项所述的方法,其中所述受试者为通过现行精神障碍诊断和分类系统难以对双相障碍和抑郁障碍进行区分的受试者;可选地,所述现行精神障碍诊断和分类系统为:基于美国精神医学协会的DSM的系统(例如DSM IV或DSM V)、基于世界卫生组织的ICD的系统(例如ICD-10或ICD-11)、和/或基于中国的CCMD(例如CCMD-3)的系统。
技术方案组C:
C1.一种用于区分或鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍的组合物,包括能够检测来自受试者的生物标记物的表达水平的试剂,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,所述试剂通过检测所述生物标记物的表达水平与参考值相比升高提示所述受试者患有双相障碍。
C2.如技术方案C1所述的组合物,其中所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4和CXCL7的组合(优选CXCL4和CXCL7的组合);包括CXCL4和TSP-1的组合(优选CXCL4和TSP-1的组合);包括CXCL4和CCL5的组合(优选CXCL4和CCL5的组合);包括CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL7和CCL5的组合);包括TSP-1和CCL5的组合(优选TSP-1和CCL5的组合);包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL4、CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7和CCL5的组合);包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);和/或包括CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合)。
C3.如技术方案C1或C2所述的组合物,其中所述生物标记物为CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);和/或包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);
可选地,如技术方案C1或C2所述的方法,其中所述生物标记物还可以进一步包括选自以下一种或多种:ARPC3、CALM1、WDR1、PLEK、TREML1、ZYX、LASP1、VCP、CAP1、YWHAG、UBA1、UBE2V1、MYH9、PDIA4、ARPC4、PSMA3、ACTN1、AHCY、PEBP1、TPM4、ARHGDIB、NME2P1、ESDCTSA、TUBA1A、GSTP1、SERPINB1、HSPB1、FKBP1A、PGD、GDI1、GP6、CASP14、HPRT1、GPI、TLN1、FLNA、YWHAZ、ARPC1B、PLIN3、FERMT3、SPON1、POTEF、HBD、SH3BGRL3、CFL1、PFN1、ENO1、TAGLN2、APP、ACTB、ACTC1、ACTA1、FCN2、VCL、YWHAB、HBA1、FCN1、FLNC、MANBA、FLG2、FCGR2A和他们的任意组合;优选进一步包括选自ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1、ACTB和他们的任意组合;优选进一步包括ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1和ACTB。
C4.如技术方案C1-C3中任一项所述的组合物,其中所述样品为血液样品,优选所述样品是血浆或血清样品。
C5.如技术方案C1-C4中任一项所述的组合物,所述参考值是来自健康受试者的样品或来自标准样品中的所述生物标记物的表达水平。
C6.如技术方案C1-C5中任一项所述的组合物,其中所述生物标记物的表达水平通过选自以下的方法确定:免疫测定,包括竞争性免疫测定、非竞争性免疫测定、酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫组织化学测定、化学发光测定、Western测定印迹和Dot印迹测定;质谱测定。
C7.如技术方案C1-C5中任一项所述的组合物,其中所述生物标记物的表达水平通过能够特异性结合生物标记物的试剂来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的结合伴侣来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的抗体来检测;可选地,所述抗体选自单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、人源化抗体、骆驼抗体、嵌合抗体。
C8.如技术方案C1-C7中任一项所述的组合物,其中所述试剂可进一步被修饰以带有可检测的标记;优选地,所述抗体可进一步被修饰以带有可检测的标记,例如可以被化学发光方法检测的标记。
C9.如技术方案C1-C8中任一项所述的组合物,其中所述受试者为通过现行精神障碍诊断和分类系统难以对双相障碍和抑郁障碍进行区分的受试者;可选地,所述现行精神障碍诊断和分类系统为:基于美国精神医学协会的DSM的系统(例如DSM IV或DSM V)、基于世界卫生组织的ICD的系统(例如ICD-10或ICD-11)、和/或基于中国的CCMD(例如CCMD-3)的系统。
技术方案组D:
D1.一种用于区分或鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍的试剂盒,包括用于检测来自受试者的样品中生物标记物的表达水平的试剂,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,所述试剂盒还包括指示所述生物标记物的表达水平与参考值相比上调提示所述受试者患有双相障碍的使用说明或插页。
D2.如技术方案D1所述的试剂盒,其中所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4和CXCL7的组合(优选CXCL4和CXCL7的组合);包括CXCL4和TSP-1的组合(优选CXCL4和TSP-1的组合);包括CXCL4和CCL5的组合(优选CXCL4和CCL5的组合);包括CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL7和CCL5的组合);包括TSP-1和CCL5的组合(优选TSP-1和CCL5的组合);包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL4、CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7和CCL5的组合);包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);和/或包括CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合)。
D3.如技术方案D1或D2所述的试剂盒,其中所述生物标记物为CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);和/或包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);
可选地,如技术方案D1或D2所述的方法,其中所述生物标记物还可以进一步包括选自以下一种或多种:ARPC3、CALM1、WDR1、PLEK、TREML1、ZYX、LASP1、VCP、CAP1、YWHAG、UBA1、UBE2V1、MYH9、PDIA4、ARPC4、PSMA3、ACTN1、AHCY、PEBP1、TPM4、ARHGDIB、NME2P1、ESDCTSA、TUBA1A、GSTP1、SERPINB1、HSPB1、FKBP1A、PGD、GDI1、GP6、CASP14、HPRT1、GPI、TLN1、FLNA、YWHAZ、ARPC1B、PLIN3、FERMT3、SPON1、POTEF、HBD、SH3BGRL3、CFL1、PFN1、ENO1、TAGLN2、APP、ACTB、ACTC1、ACTA1、FCN2、VCL、YWHAB、HBA1、FCN1、FLNC、MANBA、FLG2、FCGR2A和他们的任意组合;优选进一步包括选自ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1、ACTB和他们的任意组合;优选进一步包括ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1和ACTB。
D4.如技术方案D1-D3中任一项所述的试剂盒,其中所述样品为血液样品,优选所述样品是血浆或血清样品。
D5.如技术方案D1-D4中任一项所述的试剂盒,其中所述参考值是来自健康受试者的样品或来自标准样品中的所述生物标记物的表达水平。
D6.如技术方案D1-D5中任一项所述的试剂盒,其中所述生物标记物的表达水平通过选自以下的方法确定:免疫测定,包括竞争性免疫测定、非竞争性免疫测定、酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫组织化学测定、化学发光测定、Western测定印迹和Dot印迹测定;质谱测定。
D7.如技术方案D1-D5中任一项所述的试剂盒,其中所述生物标记物的表达水平通过能够特异性结合生物标记物的试剂来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的结合伴侣来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的抗体来检测;可选地,所述抗体选自单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、人源化抗体、骆驼抗体、嵌合抗体。
D8.如技术方案D1-D7中任一项所述的试剂盒,其中所述试剂可进一步被修饰以带有可检测的标记;优选地,所述抗体可进一步被修饰以带有可检测的标记,例如可以被化学发光方法检测的标记。
D9.如技术方案D1-D8中任一项所述的试剂盒,其中所述受试者为通过现行精神障碍诊断和分类系统难以对双相障碍和抑郁障碍进行区分的受试者;可选地,所述现行精神障碍诊断和分类系统为:基于美国精神医学协会的DSM的系统(例如DSM IV或DSM V)、基于世界卫生组织的ICD的系统(例如ICD-10或ICD-11)、和/或基于中国的CCMD(例如CCMD-3)的系统。
D10.如技术方案D1-D9中任一项所述的试剂盒,其中所述试剂盒可用于化学发光方法检测。
D11.如技术方案D1-D10中任一项所述的试剂盒,其中所述试剂盒可匹配全自动化学发光检测仪器或自动化/数字化检测平台使用。
技术方案组E:
E1.一种用于检测生物标记物的表达水平的试剂盒,包括用于检测来自受试者的样品中生物标记物的表达水平的试剂,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,所述试剂盒还包括指示所述生物标记物的表达水平与参考值相比上调提示所述受试者患有双相障碍的使用说明或插页。
E2.如技术方案E1所述的试剂盒,其中所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4和CXCL7的组合(优选CXCL4和CXCL7的组合);包括CXCL4和TSP-1的组合(优选CXCL4和TSP-1的组合);包括CXCL4和CCL5的组合(优选CXCL4和CCL5的组合);包括CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL7和CCL5的组合);包括TSP-1和CCL5的组合(优选TSP-1和CCL5的组合);包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL4、CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7和CCL5的组合);包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);和/或包括CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合)。
E3.如技术方案E1或E2所述的试剂盒,其中所述生物标记物为CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);和/或包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);
可选地,如技术方案E1或E2所述的方法,其中所述生物标记物还可以进一步包括选自以下一种或多种:ARPC3、CALM1、WDR1、PLEK、TREML1、ZYX、LASP1、VCP、CAP1、YWHAG、UBA1、UBE2V1、MYH9、PDIA4、ARPC4、PSMA3、ACTN1、AHCY、PEBP1、TPM4、ARHGDIB、NME2P1、ESDCTSA、TUBA1A、GSTP1、SERPINB1、HSPB1、FKBP1A、PGD、GDI1、GP6、CASP14、HPRT1、GPI、TLN1、FLNA、YWHAZ、ARPC1B、PLIN3、FERMT3、SPON1、POTEF、HBD、SH3BGRL3、CFL1、PFN1、ENO1、TAGLN2、APP、ACTB、ACTC1、ACTA1、FCN2、VCL、YWHAB、HBA1、FCN1、FLNC、MANBA、FLG2、FCGR2A和他们的任意组合;优选进一步包括选自ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1、ACTB和他们的任意组合;优选进一步包括ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1和ACTB。
E4.如技术方案E1-E3中任一项所述的试剂盒,其中所述样品为血液样品,优选所述样品是血浆或血清样品。
E5.如技术方案E1-E4中任一项所述的试剂盒,其中所述参考值是来自健康受试者的样品或来自标准样品中的所述生物标记物的表达水平。
E6.如技术方案E1-E5中任一项所述的试剂盒,其中所述生物标记物的表达水平通过选自以下的方法确定:免疫测定,包括竞争性免疫测定、非竞争性免疫测定、酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫组织化学测定、化学发光测定、Western测定印迹和Dot印迹测定;质谱测定。
E7.如技术方案E1-E5中任一项所述的试剂盒,其中所述生物标记物的表达水平通过能够特异性结合生物标记物的试剂来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的结合伴侣来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的抗体来检测;可选地,所述抗体选自单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、人源化抗体、骆驼抗体、嵌合抗体。
E8.如技术方案E1-E7中任一项所述的试剂盒,其中所述试剂可进一步被修饰以带有可检测的标记;优选地,所述抗体可进一步被修饰以带有可检测的标记,例如可以被化学发光方法检测的标记。
E9.如技术方案E1-E8中任一项所述的试剂盒,其中所述受试者为通过现行精神障碍诊断和分类系统难以对双相障碍和抑郁障碍进行区分的受试者;可选地,所述现行精神障碍诊断和分类系统为:基于美国精神医学协会的DSM的系统(例如DSM IV或DSM V)、基于世界卫生组织的ICD的系统(例如ICD-10或ICD-11)、和/或基于中国的CCMD(例如CCMD-3)的系统。
E10.如技术方案E1-E9中任一项所述的试剂盒,其中所述试剂盒可用于化学发光方法检测。
E11.如技术方案E1-E10中任一项所述的试剂盒,其中所述试剂盒可匹配全自动化学发光检测仪器或自动化/数字化检测平台使用。
技术方案组F:
F1.一种用于区分或者鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍的试纸条或试纸卡,其中所述试纸条或试纸卡包括用于接收来自受试者的样品的部分;和包被有能够特异性结合生物标记物的试剂的部分;其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,所述生物标记物的表达水平与参考值相比上调提示所述受试者患有双相障碍。
F2.如技术方案F1所述的试纸条或试纸卡,其中所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4和CXCL7的组合(优选CXCL4和CXCL7的组合);包括CXCL4和TSP-1的组合(优选CXCL4和TSP-1的组合);包括CXCL4和CCL5的组合(优选CXCL4和CCL5的组合);包括CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL7和CCL5的组合);包括TSP-1和CCL5的组合(优选TSP-1和CCL5的组合);包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL4、CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7和CCL5的组合);包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);和/或包括CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合)。
F3.如技术方案F1或F2所述的试纸条或试纸卡,其中所述生物标记物为CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);和/或包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);
可选地,如技术方案F1或F2所述的方法,其中所述生物标记物还可以进一步包括选自以下一种或多种:ARPC3、CALM1、WDR1、PLEK、TREML1、ZYX、LASP1、VCP、CAP1、YWHAG、UBA1、UBE2V1、MYH9、PDIA4、ARPC4、PSMA3、ACTN1、AHCY、PEBP1、TPM4、ARHGDIB、NME2P1、ESDCTSA、TUBA1A、GSTP1、SERPINB1、HSPB1、FKBP1A、PGD、GDI1、GP6、CASP14、HPRT1、GPI、TLN1、FLNA、YWHAZ、ARPC1B、PLIN3、FERMT3、SPON1、POTEF、HBD、SH3BGRL3、CFL1、PFN1、ENO1、TAGLN2、APP、ACTB、ACTC1、ACTA1、FCN2、VCL、YWHAB、HBA1、FCN1、FLNC、MANBA、FLG2、FCGR2A和他们的任意组合;优选进一步包括选自ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1、ACTB和他们的任意组合;优选进一步包括ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1和ACTB。
F4.如技术方案F1-F3中任一项所述的试纸条或试纸卡,其中所述样品为血液样品,优选所述样品是血浆或血清样品。
F5.如技术方案F1-F4中任一项所述的试纸条或试纸卡,其中所述参考值是来自健康受试者的样品或来自标准样品中的所述生物标记物的表达水平。
F6.如技术方案F1-F5中任一项所述的试纸条或试纸卡,其中所述生物标记物的表达水平通过选自以下的方法确定:免疫测定,包括竞争性免疫测定、非竞争性免疫测定、酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫组织化学测定、化学发光测定、Western测定印迹和Dot印迹测定;质谱测定。
F7.如技术方案F1-F5中任一项所述的试纸条或试纸卡,其中所述生物标记物的表达水平通过能够特异性结合生物标记物的试剂来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的结合伴侣来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的抗体来检测;可选地,所述抗体选自单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、人源化抗体、骆驼抗体、嵌合抗体。
F8.如技术方案F1-F7中任一项所述的试纸条或试纸卡,其中所述试剂可进一步被修饰以带有可检测的标记;优选地,所述抗体可进一步被修饰以带有可检测的标记,例如可以被化学发光方法检测的标记。
F9.如技术方案F1-F8中任一项所述的试纸条或试纸卡,其中当所述试纸条或试纸卡用于检测多个生物标记物时,所述试纸条或试纸卡可以包括有多个能够特异性结合生物标记物的试剂的部分;可选地,所述试纸条或试纸卡进一步包括用于检测所述生物标记物是否与试剂结合的检测部分,和/或用作质量控制的部分。
F10.如技术方案F1-F9中任一项所述的试纸条或试纸卡,其中所述试纸条或试纸卡可用于化学发光方法检测。
F11.如技术方案F1-F10中任一项所述的试纸条或试纸卡,其中所述试纸条或试纸卡可匹配全自动化学发光检测仪器或自动化/数字化检测平台使用。
F12.如技术方案F1-F11中任一项所述的试纸条或试纸卡,其中所述受试者为通过现行精神障碍诊断和分类系统难以对双相障碍和抑郁障碍进行区分的受试者;可选地,所述现行精神障碍诊断和分类系统为:基于美国精神医学协会的DSM的系统(例如DSM IV或DSM V)、基于世界卫生组织的ICD的系统(例如ICD-10或ICD-11)、和/或基于中国的CCMD(例如CCMD-3)的系统。
技术方案组G:
G1.用于检测来自受试者的样品中生物标记物的试剂在制备用于区分或鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍的试纸条、试纸卡和/或试剂盒中的用途,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,所述生物标记物的表达水平与参考值相比上调提示所述受试者患有双相障碍。
G2.如技术方案G1所述的用途,其中所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4和CXCL7的组合(优选CXCL4和CXCL7的组合);包括CXCL4和TSP-1的组合(优选CXCL4和TSP-1的组合);包括CXCL4和CCL5的组合(优选CXCL4和CCL5的组合);包括CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL7和CCL5的组合);包括TSP-1和CCL5的组合(优选TSP-1和CCL5的组合);包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL4、CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7和CCL5的组合);包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);和/或包括CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合)。
G3.如技术方案G1或G2所述的用途,其中所述生物标记物为CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);和/或包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);
可选地,如技术方案G1或G2所述的方法,其中所述生物标记物还可以进一步包括选自以下一种或多种:ARPC3、CALM1、WDR1、PLEK、TREML1、ZYX、LASP1、VCP、CAP1、YWHAG、UBA1、UBE2V1、MYH9、PDIA4、ARPC4、PSMA3、ACTN1、AHCY、PEBP1、TPM4、ARHGDIB、NME2P1、ESDCTSA、TUBA1A、GSTP1、SERPINB1、HSPB1、FKBP1A、PGD、GDI1、GP6、CASP14、HPRT1、GPI、TLN1、FLNA、YWHAZ、ARPC1B、PLIN3、FERMT3、SPON1、POTEF、HBD、SH3BGRL3、CFL1、PFN1、ENO1、TAGLN2、APP、ACTB、ACTC1、ACTA1、FCN2、VCL、YWHAB、HBA1、FCN1、FLNC、MANBA、FLG2、FCGR2A和他们的任意组合;优选进一步包括选自ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1、ACTB和他们的任意组合;优选进一步包括ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1和ACTB。
G4.如技术方案G1-G3中任一项所述的用途,其中所述样品为血液样品,优选所述样品是血浆或血清样品。
G5.如技术方案G1-G4中任一项所述的用途,其中所述参考值是来自健康受试者的样品或来自标准样品中的所述生物标记物的表达水平。
G6.如技术方案G1-G5中任一项所述的用途,其中所述生物标记物的表达水平通过选自以下的方法确定:免疫测定,包括竞争性免疫测定、非竞争性免疫测定、酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫组织化学测定、化学发光测定、Western测定印迹和Dot印迹测定;质谱测定。
G7.如技术方案G1-G5中任一项所述的用途,其中所述生物标记物的表达水平通过能够特异性结合生物标记物的试剂来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的结合伴侣来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的抗体来检测;可选地,所述抗体选自单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、人源化抗体、骆驼抗体、嵌合抗体。
G8.如技术方案G1-G7中任一项所述的用途,其中所述试剂可进一步被修饰以带有可检测的标记;优选地,所述抗体可进一步被修饰以带有可检测的标记,例如可以被化学发光方法检测的标记。
G9.如技术方案G1-G8中任一项所述的用途,其中当所述试纸条、试纸卡和/或试剂盒用于检测多个生物标记物时,所述试纸条、试纸卡和/或试剂盒可以包括有多个能够特异性结合生物标记物的试剂的部分;可选地,所述试纸条或试纸卡进一步包括用于检测所述生物标记物是否与试剂结合的检测部分,和/或用作质量控制的部分。
G10.如技术方案G1-G9中任一项所述的用途,其中所述试纸条、试纸卡和/或试剂盒可用于化学发光方法检测。
G11.如技术方案G1-G10中任一项所述的用途,其中所述试纸条、试纸卡和/或试剂盒可匹配全自动化学发光检测仪器或自动化/数字化检测平台使用。
G12.如技术方案G1-G11中任一项所述的用途,其中所述受试者为通过现行精神障碍诊断和分类系统难以对双相障碍和抑郁障碍进行区分的受试者;可选地,所述现行精神障碍诊断和分类系统为:基于美国精神医学协会的DSM的系统(例如DSM IV或DSM V)、基于世界卫生组织的ICD的系统(例如ICD-10或ICD-11)、和/或基于中国的CCMD(例如CCMD-3)的系统。
技术方案组H:
H1.生物标记物作为用于区分或鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍的方法或试剂盒中的测试标准品的用途,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5。
H2.如技术方案H1所述的生物标记物,其中所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4和CXCL7的组合(优选CXCL4和CXCL7的组合);包括CXCL4和TSP-1的组合(优选CXCL4和TSP-1的组合);包括CXCL4和CCL5的组合(优选CXCL4和CCL5的组合);包括CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL7和CCL5的组合);包括TSP-1和CCL5的组合(优选TSP-1和CCL5的组合);包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL4、CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7和CCL5的组合);包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);和/或包括CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合)。
H3.如技术方案H1或H2所述的生物标记物,其中所述生物标记物为CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);和/或包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);
可选地,如技术方案H1或H2所述的方法,其中所述生物标记物还可以进一步包括选自以下一种或多种:ARPC3、CALM1、WDR1、PLEK、TREML1、ZYX、LASP1、VCP、CAP1、YWHAG、UBA1、UBE2V1、MYH9、PDIA4、ARPC4、PSMA3、ACTN1、AHCY、PEBP1、TPM4、ARHGDIB、NME2P1、ESDCTSA、TUBA1A、GSTP1、SERPINB1、HSPB1、FKBP1A、PGD、GDI1、GP6、CASP14、HPRT1、GPI、TLN1、FLNA、YWHAZ、ARPC1B、PLIN3、FERMT3、SPON1、POTEF、HBD、SH3BGRL3、CFL1、PFN1、ENO1、TAGLN2、APP、ACTB、ACTC1、ACTA1、FCN2、VCL、YWHAB、HBA1、FCN1、FLNC、MANBA、FLG2、FCGR2A和他们的任意组合;优选进一步包括选自ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1、ACTB和他们的任意组合;优选进一步包括ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1和ACTB。
H4.如技术方案H1-H3中任一项所述的生物标记物,其中所述生物标记物被包含在血液样品中,优选所述样品是血浆或血清样品中。
H5.如技术方案H1-H4中任一项所述的生物标记物,其中所述参考值是来自健康受试者的样品或来自标准样品中的所述生物标记物的表达水平。
H6.如技术方案H1-H5中任一项所述的生物标记物,其中所述生物标记物的表达水平通过选自以下的方法确定:免疫测定,包括竞争性免疫测定、非竞争性免疫测定、酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫组织化学测定、化学发光测定、Western测定印迹和Dot印迹测定;质谱测定。
H7.如技术方案H1-H5中任一项所述的生物标记物,其中所述生物标记物的表达水平通过能够特异性结合生物标记物的试剂来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的结合伴侣来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的抗体来检测;可选地,所述抗体选自单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、人源化抗体、骆驼抗体、嵌合抗体。
H8.如技术方案H1-H7中任一项所述的生物标记物,其中所述试剂可进一步被修饰以带有可检测的标记;优选地,所述抗体可进一步被修饰以带有可检测的标记,例如可以被化学发光方法检测的标记。
H9.如技术方案H1-H8中任一项所述的生物标记物,其中所述受试者为通过现行精神障碍诊断和分类系统难以对双相障碍和抑郁障碍进行区分的受试者;可选地,所述现行精神障碍诊断和分类系统为:基于美国精神医学协会的DSM的系统(例如DSM IV或DSM V)、基于世界卫生组织的ICD的系统(例如ICD-10或ICD-11)、和/或基于中国的CCMD(例如CCMD-3)的系统。
技术方案组I:
I1.一种用于治疗患有双相障碍的受试者的方法,包括以下步骤:
a.使用如技术方案组A-H的方法、组合物、试纸条、试纸卡和/或试剂盒诊断疑似患有双相障碍的受试者,和
b.对受试者施用治疗有效量的治疗双相障碍的药物,或者对受试者进行双相障碍相关疗法。
I2.如技术方案I1所述的方法,其中所述受试者为通过现行精神障碍诊断和分类系统难以对双相障碍和抑郁障碍进行区分的受试者;可选地,所述现行精神障碍诊断和分类系统为:基于美国精神医学协会的DSM的系统(例如DSM IV或DSM V)、基于世界卫生组织的ICD的系统(例如ICD-10或ICD-11)、和/或基于中国的CCMD(例如CCMD-3)的系统。
技术方案组J:
J1.一种用于确定受试者患有双相障碍的可能性(likelihood)的方法,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,其中所述方法包括确定来自受试者的样品中的生物标记物的表达水平并与参考值相比较,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,其中所述生物标记物的表达水平与参考值相比升高表明所述受试者患有双相障碍的可能性高于抑郁障碍。
J2.如技术方案J1所述的方法,其中所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4和CXCL7的组合(优选CXCL4和CXCL7的组合);包括CXCL4和TSP-1的组合(优选CXCL4和TSP-1的组合);包括CXCL4和CCL5的组合(优选CXCL4和CCL5的组合);包括CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL7和CCL5的组合);包括TSP-1和CCL5的组合(优选TSP-1和CCL5的组合);包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL4、CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7和CCL5的组合);包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);和/或包括CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合)。
J3.如技术方案J1或J2所述的方法,其中所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);和/或包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);
可选地,如技术方案A1或A2所述的方法,其中所述生物标记物还可以进一步包括选自以下一种或多种:ARPC3、CALM1、WDR1、PLEK、TREML1、ZYX、LASP1、VCP、CAP1、YWHAG、UBA1、UBE2V1、MYH9、PDIA4、ARPC4、PSMA3、ACTN1、AHCY、PEBP1、TPM4、ARHGDIB、NME2P1、ESDCTSA、TUBA1A、GSTP1、SERPINB1、HSPB1、FKBP1A、PGD、GDI1、GP6、CASP14、HPRT1、GPI、TLN1、FLNA、YWHAZ、ARPC1B、PLIN3、FERMT3、SPON1、POTEF、HBD、SH3BGRL3、CFL1、PFN1、ENO1、TAGLN2、APP、ACTB、ACTC1、ACTA1、FCN2、VCL、YWHAB、HBA1、FCN1、FLNC、MANBA、FLG2、FCGR2A和他们的任意组合;优选进一步包括选自ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1、ACTB和他们的任意组合;优选进一步包括ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1和ACTB。
J4.如技术方案J1-J3中任一项所述的方法,其中所述样品为血液样品,优选所述样品是血浆或血清样品。
J5.如技术方案J1-J4中任一项所述的方法,其中所述参考值是来自健康受试者的样品或来自标准样品中的所述生物标记物的表达水平。
J6.如技术方案J1-J5中任一项所述的方法,其中所述生物标记物的表达水平通过选自以下的方法确定:免疫测定,包括竞争性免疫测定、非竞争性免疫测定、酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫组织化学测定、化学发光测定、Western测定印迹和Dot印迹测定;质谱测定。
J7.如技术方案J1-A5中任一项所述的方法,其中所述生物标记物的表达水平通过能够特异性结合生物标记物的试剂来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的结合伴侣来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的抗体来检测;可选地,所述抗体选自单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、人源化抗体、骆驼抗体、嵌合抗体。
J8.如技术方案J7中任一项所述的方法,其中所述试剂可进一步被修饰以带有可检测的标记;可选地,所述抗体可进一步被修饰以带有可检测的标记,例如可以被化学发光方法检测的标记。
J9.如技术方案J1-J8中任一项所述的方法,其中所述受试者为通过现行精神障碍诊断和分类系统难以对双相障碍和抑郁障碍进行区分的受试者;可选地,所述现行精神障碍诊断和分类系统为:基于美国精神医学协会的DSM的系统(例如DSM IV或DSM V)、基于世界卫生组织的ICD的系统(例如ICD-10或ICD-11)、和/或基于中国的CCMD(例如CCMD-3)的系统。
技术方案组K:
K1.一种用于确定受试者患有抑郁障碍的可能性的方法,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,其中所述方法包括确定来自受试者的样品中的生物标记物的表达水平并与参考值相比较,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,其中所述生物标记物的表达水平与参考值相比降低或相当表明所述受试者患有抑郁障碍的可能性高于双相障碍。
K2.如技术方案K1所述的方法,其中所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4和CXCL7的组合(优选CXCL4和CXCL7的组合);包括CXCL4和TSP-1的组合(优选CXCL4和TSP-1的组合);包括CXCL4和CCL5的组合(优选CXCL4和CCL5的组合);包括CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL7和CCL5的组合);包括TSP-1和CCL5的组合(优选TSP-1和CCL5的组合);包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL4、CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7和CCL5的组合);包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);和/或包括CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合)。
K3.如技术方案K1或K2所述的方法,其中所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);和/或包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);
可选地,如技术方案K1或K2所述的方法,其中所述生物标记物还可以进一步包括选自以下一种或多种:ARPC3、CALM1、WDR1、PLEK、TREML1、ZYX、LASP1、VCP、CAP1、YWHAG、UBA1、UBE2V1、MYH9、PDIA4、ARPC4、PSMA3、ACTN1、AHCY、PEBP1、TPM4、ARHGDIB、NME2P1、ESDCTSA、TUBA1A、GSTP1、SERPINB1、HSPB1、FKBP1A、PGD、GDI1、GP6、CASP14、HPRT1、GPI、TLN1、FLNA、YWHAZ、ARPC1B、PLIN3、FERMT3、SPON1、POTEF、HBD、SH3BGRL3、CFL1、PFN1、ENO1、TAGLN2、APP、ACTB、ACTC1、ACTA1、FCN2、VCL、YWHAB、HBA1、FCN1、FLNC、MANBA、FLG2、FCGR2A和他们的任意组合;优选进一步包括选自ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1、ACTB和他们的任意组合;优选进一步包括ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1和ACTB。
K4.如技术方案K1-K3中任一项所述的方法,其中所述样品为血液样品,优选所述样品是血浆或血清样品。
K5.如技术方案K1-K4中任一项所述的方法,其中所述参考值是来自健康受试者的样品或来自标准样品中的所述生物标记物的表达水平。
K6.如技术方案K1-K5中任一项所述的方法,其中所述生物标记物的表达水平通过选自以下的方法确定:免疫测定,包括竞争性免疫测定、非竞争性免疫测定、酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫组织化学测定、化学发光测定、Western测定印迹和Dot印迹测定;质谱测定。
K7.如技术方案K1-K5中任一项所述的方法,其中所述生物标记物的表达水平通过能够特异性结合生物标记物的试剂来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的结合伴侣来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的抗体来检测;可选地,所述抗体选自单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、人源化抗体、骆驼抗体、嵌合抗体。
K8.如技术方案K7中任一项所述的方法,其中所述试剂可进一步被修饰以带有可检测的标记;可选地,所述抗体可进一步被修饰以带有可检测的标记,例如可以被化学发光方法检测的标记。
K9.如技术方案K1-K8中任一项所述的方法,其中所述受试者为通过现行精神障碍诊断和分类系统难以对双相障碍和抑郁障碍进行区分的受试者;可选地,所述现行精神障碍诊断和分类系统为:基于美国精神医学协会的DSM的系统(例如DSM IV或DSM V)、基于世界卫生组织的ICD的系统(例如ICD-10或ICD-11)、和/或基于中国的CCMD(例如CCMD-3)的系统。
技术方案组L:
L1.免疫测定组合物,所述组合物包含来自受试者的样品中的生物标记物和有效量的用于检测所述生物标记物的表达水平的试剂(优选结合伴侣),和/或包含由来自受试者的样品中的生物标记物和有效量的用于检测所述生物标记物的表达水平的试剂(优选结合伴侣)所形成的结合物,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,其中检测到所述免疫测定组合物中所述生物标记物的表达水平与参考值相比升高提示所述受试者患有双相障碍。
L2.包含免疫测定组合物的容器,所述免疫测定组合物包含来自受试者的样品中的生物标记物和有效量的用于检测所述生物标记物的表达水平的试剂(优选结合伴侣),和/或包含由来自受试者的样品中的生物标记物和有效量的用于检测所述生物标记物的表达水平的试剂(优选结合伴侣)所形成的结合物,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,其中检测到所述容器中的所述免疫测定组合物中所述生物标记物的表达水平与参考值相比升高提示所述受试者患有双相障碍。
L3.如技术方案L1所述的组合物或如技术方案L2所述的容器,其中所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4和CXCL7的组合(优选CXCL4和CXCL7的组合);包括CXCL4和TSP-1的组合(优选CXCL4和TSP-1的组合);包括CXCL4和CCL5的组合(优选CXCL4和CCL5的组合);包括CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL7和CCL5的组合);包括TSP-1和CCL5的组合(优选TSP-1和CCL5的组合);包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL4、CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7和CCL5的组合);包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);和/或包括CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合)。
L4.如技术方案L1-L3所述的组合物或如技术方案L1-L3所述的容器,其中所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);和/或包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);
可选地,如技术方案L1-L3所述的组合物或如技术方案L1-L3所述的容器,其中所述生物标记物还可以进一步包括选自以下一种或多种:ARPC3、CALM1、WDR1、PLEK、TREML1、ZYX、LASP1、VCP、CAP1、YWHAG、UBA1、UBE2V1、MYH9、PDIA4、ARPC4、PSMA3、ACTN1、AHCY、PEBP1、TPM4、ARHGDIB、NME2P1、ESDCTSA、TUBA1A、GSTP1、SERPINB1、HSPB1、FKBP1A、PGD、GDI1、GP6、CASP14、HPRT1、GPI、TLN1、FLNA、YWHAZ、ARPC1B、PLIN3、FERMT3、SPON1、POTEF、HBD、SH3BGRL3、CFL1、PFN1、ENO1、TAGLN2、APP、ACTB、ACTC1、ACTA1、FCN2、VCL、YWHAB、HBA1、FCN1、FLNC、MANBA、FLG2、FCGR2A和他们的任意组合;优选进一步包括选自ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1、ACTB和他们的任意组合;优选进一步包括ARPC3、NME2P1、FLNA、GDI1和ACTB。
L5.如技术方案L1-L4所述的组合物或如技术方案L1-L4所述的容器,其中所述样品为血液样品,优选所述样品是血浆或血清样品。
L6.如技术方案L1-L5所述的组合物或如技术方案L1-L5所述的容器,其中所述参考值是来自健康受试者的样品或来自标准样品中的所述生物标记物的表达水平。
L7.如技术方案L1-L6所述的组合物或如技术方案L1-L6所述的容器,其中所述生物标记物的表达水平通过选自以下的方法确定:免疫测定,包括竞争性免疫测定、非竞争性免疫测定、酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫组织化学测定、化学发光测定、Western测定印迹和Dot印迹测定;质谱测定。
L8.如技术方案L1-L7所述的组合物或如技术方案L1-L7所述的容器,其中所述生物标记物的表达水平通过能够特异性结合生物标记物的试剂来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的结合伴侣来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的抗体来检测;可选地,所述抗体选自单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、人源化抗体、骆驼抗体、嵌合抗体。
L9.如技术方案L1-L8所述的组合物或如技术方案L1-L8所述的容器,其中所述试剂可进一步被修饰以带有可检测的标记;可选地,所述抗体可进一步被修饰以带有可检测的标记,例如可以被化学发光方法检测的标记。
L10.如技术方案L1-L9所述的组合物或如技术方案L1-L9所述的容器,其中所述受试者为通过现行精神障碍诊断和分类系统难以对双相障碍和抑郁障碍进行区分的受试者;可选地,所述现行精神障碍诊断和分类系统为:基于美国精神医学协会的DSM的系统(例如DSM IV或DSM V)、基于世界卫生组织的ICD的系统(例如ICD-10或ICD-11)、和/或基于中国的CCMD(例如CCMD-3)的系统。
L11.如技术方案L1-L10所述的组合物或如技术方案L1-L10所述的容器,其中所述容器可以为试管、孔、小瓶等的形式。
Claims (12)
1.用于检测来自受试者的样品中生物标记物的试剂在制备用于区分或鉴别诊断双相障碍和抑郁障碍的试纸条、试纸卡和/或试剂盒中的用途,其中所述受试者疑似患有精神障碍但难以确定该精神障碍为双相障碍或抑郁障碍,所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5,所述生物标记物的表达水平与参考值相比上调提示所述受试者患有双相障碍。
2.如权利要求1所述的用途,其中所述生物标记物包括选自以下一种或多种:CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4和CXCL7的组合(优选CXCL4和CXCL7的组合);包括CXCL4和TSP-1的组合(优选CXCL4和TSP-1的组合);包括CXCL4和CCL5的组合(优选CXCL4和CCL5的组合);包括CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL7和CCL5的组合);包括TSP-1和CCL5的组合(优选TSP-1和CCL5的组合);包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);包括CXCL4、CXCL7和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7和CCL5的组合);包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合);和/或包括CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL4、CXCL7、TSP-1和CCL5的组合)。
3.如权利要求1或2所述的用途,其中所述生物标记物为CXCL4;CXCL7;TSP-1;CCL5;包括CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合(优选CXCL4、CXCL7和TSP-1的组合);和/或包括CXCL7、TSP-1和CCL5的组合(优选CXCL7、TSP-1和CCL5的组合)。
4.如权利要求1-3中任一项所述的用途,其中所述样品为血液样品,优选所述样品是血浆或血清样品。
5.如权利要求1-4中任一项所述的用途,其中所述参考值是来自健康受试者的样品或来自标准样品中的所述生物标记物的表达水平。
6.如权利要求1-5中任一项所述的用途,其中所述生物标记物的表达水平通过选自以下的方法确定:免疫测定,包括竞争性免疫测定、非竞争性免疫测定、酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫组织化学测定、化学发光测定、Western测定印迹和Dot印迹测定;质谱测定。
7.如权利要求1-5中任一项所述的用途,其中所述生物标记物的表达水平通过能够特异性结合生物标记物的试剂来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的结合伴侣来检测;可选地,所述生物标记物的表达水平通过靶向生物标记物的抗体来检测;可选地,所述抗体选自单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、人源化抗体、骆驼抗体、嵌合抗体。
8.如权利要求1-7中任一项所述的用途,其中所述试剂可进一步被修饰以带有可检测的标记;优选地,所述抗体可进一步被修饰以带有可检测的标记,例如可以被化学发光方法检测的标记。
9.如权利要求1-8中任一项所述的用途,其中当所述试纸条、试纸卡和/或试剂盒用于检测多个生物标记物时,所述试纸条、试纸卡和/或试剂盒可以包括有多个能够特异性结合生物标记物的试剂的部分;可选地,所述试纸条或试纸卡进一步包括用于检测所述生物标记物是否与试剂结合的检测部分,和/或用作质量控制的部分。
10.如权利要求1-9中任一项所述的用途,其中所述试纸条、试纸卡和/或试剂盒可用于化学发光方法检测。
11.如权利要求1-10中任一项所述的用途,其中所述试纸条、试纸卡和/或试剂盒可匹配全自动化学发光检测仪器或自动化/数字化检测平台使用。
12.如权利要求1-11中任一项所述的用途,其中所述受试者为通过现行精神障碍诊断和分类系统难以对双相障碍和抑郁障碍进行区分的受试者;可选地,所述现行精神障碍诊断和分类系统为:基于美国精神医学协会的DSM的系统(例如DSM IV或DSM V)、基于世界卫生组织的ICD的系统(例如ICD-10或ICD-11)、和/或基于中国的CCMD(例如CCMD-3)的系统。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20230623 |