JP2005500543A - 生物学的系をプロファイリングするための方法およびシステム - Google Patents
生物学的系をプロファイリングするための方法およびシステム Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005500543A JP2005500543A JP2003522011A JP2003522011A JP2005500543A JP 2005500543 A JP2005500543 A JP 2005500543A JP 2003522011 A JP2003522011 A JP 2003522011A JP 2003522011 A JP2003522011 A JP 2003522011A JP 2005500543 A JP2005500543 A JP 2005500543A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- analysis
- correlation
- sets
- data sets
- data
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
- G16B40/10—Signal processing, e.g. from mass spectrometry [MS] or from PCR
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
- H01J49/00—Particle spectrometers or separator tubes
- H01J49/0027—Methods for using particle spectrometers
- H01J49/0036—Step by step routines describing the handling of the data generated during a measurement
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Bioethics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Evolutionary Computation (AREA)
- Artificial Intelligence (AREA)
- Public Health (AREA)
- Software Systems (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Evolutionary Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
【0001】
(関連出願の引用)
本願は、2001年8月13日に出願された、同時係属中の米国仮出願番号60/312,145(この全開示は、本明細書中に参考として援用される)に対する利益および優先権を主張する。
【0002】
(発明の分野)
本発明は、データの処理および評価の分野に関する。具体的には、本発明は、生物学的サンプルの複数の成分を分離および測定するための分析技術プラットフォーム、ならびに成分を同定するためおよび種々の測定された成分間のパターンおよび関係を明らかにするための、統計学的データ処理方法に関する。
【背景技術】
【0003】
(背景)
複雑な混合物の特徴付けは、種々の研究および応用の分野において重要になっており、この分野としては、製薬、生物工学研究、ならびに栄養および薬効(nutraceutical)(機能性食品)の論題が挙げられる。1つの重要な領域は、製薬および生物工学研究(しばしばメタボロミクス(metabolomics)と称される)における低分子の研究である。
【0004】
例えば、複雑な(多因子性)疾患のための新たな薬物の開発における重要な挑戦は、バイオマーカー/代理マーカーの追跡および確証である。さらに、単一のバイオマーカーではなく、バイオマーカーのパターンが、このような疾患についてのホメオスタシスまたは疾患状態の特徴付けおよび診断のために必要であり得ることが、明らかである。
【0005】
メタボロミクスの分野において、生物学的サンプルのプロファイリングの分野における現在の技術は、制限された数の低分子化合物に焦点を当てた、核磁気共鳴(「NMR」)または質量分析(「MS」)のいずれかによる測定に基づく。これらのプロファイリングアプローチの両方が、限界を有する。NMRアプローチは、高濃度で存在する化合物についてのみ信頼性のあるプロファイルを代表的に提供する点で、制限される。他方で、集中した質量分析に基づくアプローチは、高い濃度を必要とはしないが、メタボロームの制限された部分のみのプロファイルを提供し得る。現在のプロファイリング技術における限界に取り組み得、そして成分間または成分のパターン(例えば、バイオマーカーパターン)間の相関の識別を容易にするアプローチが、必要とされる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0006】
(発明の要旨)
本発明は、1つ以上のレベルで分光学的データの階層型多変数解析を利用する方法およびシステム(または包括的に「技術プラットフォーム」)を提供することによって、現在のプロファイリング技術における限界に取り組む。本発明は、類似性、差異、および/または相関の識別を、サンプルまたは生物学的系における単一の生体分子成分間のみでなく、単一の生体分子成分の型の生体分子成分のパターン間でも容易にする技術プラットフォームをさらに提供する。
【0007】
本明細書中において使用される場合、用語「生体分子成分の型」とは、あるレベルで生物学的系に一般的に関連する、あるクラスの生体分子をいう。例えば、遺伝子転写産物は、生物学的系において遺伝子発現に一般的に関連する生体分子成分の型の1例であり、そしてこの生物学的系のレベルは、ゲノムまたは機能的ゲノムと称される。タンパク質は、生体分子成分の型の別の例であり、そして一般に、タンパク質の発現および改変などに関連し、そして生物学的系のレベルは、プロテオミクスと称される。さらに、生体分子成分の型の別の例は、代謝産物であり、これは一般に、メタボロミクスと称される生物学的系のレベルに関連する。
【0008】
本発明は、分光学的データの階層型多成分解析を利用して、生物学的系の状態のプロファイルを作成する、生物学的系をプロファイリングするための方法およびシステムを提供する。本発明によってプロファイリングされ得る生物学的系の状態としては、疾患状態、薬理学的因子の応答、毒物学的状態、生化学的調節(例えば、アポトーシス)、年齢応答、環境応答、およびストレス応答が挙げられるが、これらに限定されない。本発明は、複数の供給源(例えば、血液、尿、脳脊髄液(cerebospinal fluid)、上皮細胞、内皮細胞、異なる被験体、異なる時点での同じ被験体など)から得られた複数の生物学的サンプルの型(例えば、体液、組織、細胞)由来の生体分子成分の型(例えば、代謝産物、タンパク質、遺伝子転写産物など)に対するデータを使用し得る。さらに、本発明は、1つ以上のプラットフォーム(MS、NMR、液体クロマトグラフィー(「LC」)、ガスクロマトグラフィー(「GC」)、高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)、キャピラリー電気泳動(「CE」)、および低解像度または高解像度のモードの、任意の公知の形態のハイフン付きの質量分析(例えば、LC−MS、GC−MS、CE−MS、LC−UV、MS−MS、MSn)などが挙げられるが、これらに限定されない)において得られた分光学的データを使用し得る。
【0009】
本明細書中において使用される場合、用語「分光学的データ」としては、任意の分光学的技術またはクロマトグラフィー技術由来のデータが挙げられ、そして用語「分光学的測定」としては、任意の分光学的技術またはクロマトグラフィー技術によってなされる測定が挙げられる。分光学的技術としては、共鳴分光学、質量分析、および光学分光学が挙げられるが、これらに限定されない。クロマトグラフィー技術としては、液相クロマトグラフィー、気相クロマトグラフィー、および電気泳動が挙げられるが、これらに限定されない。
【0010】
本明細書中において使用される場合、用語「低分子」および「代謝産物」は、交換可能に使用される。低分子および代謝産物としては、脂質、ステロイド、アミノ酸、有機酸、胆汁酸、エイコサノイド、ペプチド、微量元素、ならびに薬物団(pharmacophore)生成物および薬物分解生成物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0011】
1つの局面において、本発明は、階層型(hierarchal)手順においてデータを処理するための多変数解析の複数の工程を利用して、分光学的データを処理する方法を提供する。1つの実施形態において、この方法は、複数のデータセットに対して第1の多変数解析を使用して、これらのデータセット間の1つ以上のセットの差異および/または類似性を識別し、次いで、第2の多変数解析を使用して、これらのセットの差異(または類似性)の少なくとも1つと、これらの複数のデータセットのうちの1つ以上との間の相関(および/または逆相関(すなわち、負の相関))を決定する。この方法は、この相関に基づいて、生物学的系の状態についてのプロファイルを発生させる工程をさらに包含し得る。
【0012】
本明細書中において使用される場合、用語「データセット」とは、1つ以上の分光学的測定に関連する分光学的データをいう。例えば、分光学的技術がNMRである場合、データセットは、1つ上のNMRスペクトルを含み得る。分光学的技術がUV分光法である場合、データセットは、1つ以上のUV発光スペクトルまたはUV吸収スペクトルを含み得る。同様に、分光学的技術がMSである場合、データセットは、1つ以上の質量分析スペクトルを含み得る。分光学的技術がクロマトグラフィー−MS技術(例えば、LC−MS、GC−MSなど)である場合、データセットは、1つ以上の質量クロマトグラムを含み得る。あるいは、クロマトグラフィー−MS技術のデータセットは、1つ以上の全イオン電流(「TIC」)クロマトグラムまたは再構築されたTICクロマトグラムを含み得る。さらに、用語「データセット」は、生の分光学的データと再処理された(例えば、ノイズ、ベースラインを除去するため、ピークを検出するため、標準化するためなど)データとの両方を包含することが、理解されるべきである。
【0013】
さらに、本明細書中において使用される場合、用語「データセット」とは、1つ以上の分光学的測定に関連する分光学的データの実質的に全てまたは部分集合をいい得る。例えば、異なるサンプル供給源(例えば、実験群サンプル対コントロール群サンプル)の分光学的測定に関連するデータは、異なるデータセットとしてグループ分けされ得る。その結果、第1のデータセットは、実験群サンプルの測定をいい得、そして第2のデータセットは、コントロール群サンプルの測定をいい得る。さらに、データセットとは、関連すると考えられる他の任意の分類に基づいてグループ分けされたデータをいい得る。例えば、単一のサンプル供給源(例えば、実験群)の分光学的測定に関連するデータが、例えば、その測定を実施した機器、サンプルが採取された時点、サンプルの外観などに基づいて、異なるデータセットにグループ分けされ得る。従って、1つのデータセット(例えば、外観に基づいた実験群サンプルのグループ分け)は、別のデータセット(例えば、実験群のデータセット)の部分集合を含み得る。
【0014】
別の局面において、本発明は、多変数解析を利用して、2以上の階層レベルの相関でデータを処理するための、分光光学データ処理の方法を提供する。1つの実施形態において、この方法は、複数のデータセットに対して多変数解析を使用して、第1のレベルの相関で、データセット間の相関(および/または逆相関)を識別し、次いで、多変数解析を使用して、第2のレベルの相関で、データセット間の相関(および/または逆相関)を識別する。この方法は、1つ以上のレベルの相関で識別された相関に基づいて、生物学的系の状態に関するプロファイルを発生させる工程を、さらに包含し得る。
【0015】
なお別の局面において、本発明は、多変数解析の複数の工程を利用して、階層型手順でデータセットを処理する、分光学的データ処理の方法を提供し、ここで、多変数解析工程の1つ以上は、2つ以上の階層レベルの相関でデータを処理する工程をさらに包含する。例えば、1つの実施形態において、この方法は、以下の工程を包含する:(1)複数のデータセットに対して第1の多変数解析を使用して、これらのデータセット間の差異および/または類似性の1つ以上のセットを識別する工程;(2)第2の多変数解析を使用して、第1のセットの差異(または類似性)とデータセットのうちの1つ以上との間の第1のレベルの相関(および/または逆相関)を決定する工程;ならびに(3)第2の多変数解析を使用して、第1のセットの差異(または類似性)とデータセットの1つ以上との間の第2のレベルの相関(および/または逆相関)を決定する工程。この局面の方法はまた、相関の1つ以上のレベルで識別された相関に基づいて、生物学的系の状態についてのプロファイルを発生させる工程を包含し得る。
【0016】
本発明の他の局面において、本発明は、上記本発明の方法を実施するために適合されたシステムを提供する。1つの実施形態において、このシステムは、分光光学装置およびデータ処理デバイスを備える。別の実施形態において、このシステムは、データ処理デバイスによってアクセス可能なデータベースをさらに備える。このデータ処理デバイスは、本発明の方法の1つ以上の機能を実行するよう適合された、アナログ回路および/またはデジタル回路を備え得る。
【0017】
いくつかの実施形態において、このデータ処理デバイスは、汎用コンピュータ上のソフトウェアとして、本発明の方法の機能を実行し得る。さらに、このようなプログラムは、コンピュータのランダムアクセスメモリの一部を蓄えて、階層型多変数解析、データ前処理、ならびに測定された干渉信号を用いる操作およびこの信号に対する操作を実行する、制御論理を提供し得る。このような実施形態において、このプログラムは、多数の高レベルな言語(例えば、FORTRAN、PASCAL、C、C++、またはBASIC)の任意の1つで書き込まれ得る。さらに、このプログラムは、スクリプト、マクロで書き込まれ得るか、または市販のソフトウェア(例えば、EXCELまたはVISUAL BASIC)に埋め込まれ得る。さらに、このソフトウェアは、コンピュータに存在するマイクロプロセッサに指向されるアセンブリ言語で実装され得る。例えば、ソフトウェアは、IBM PCまたはPCクローンで実行されるよう構成されている場合、Intel 80×86アセンブリ言語で実装され得る。ソフトウェアは、製品(フロッピー(登録商標)ディスク、ハードディスク、光ディスク、磁気デープ、PROM、EPROM、またはCD−ROMのような、「コンピュータ読み取り可能なプログラム手段」が挙げられるが、これらに限定されない)に埋め込まれ得る。
【0018】
さらなる局面において、本発明は、本発明の方法の機能がコンピュータ読み取り可能な媒体(例えば、フロッピー(登録商標)ディスク、ハードディスク、光ディスク、磁気デープ、PROM、EPROM、CD−ROM、またはDVD−ROMであるが、これらに限定されない)に埋め込まれた製品を提供する。
【0019】
(詳細な説明)
図1Aを参照して、本発明に従う方法の一実施形態のフローチャートが示される。複数のデータセット110のうちの1つ以上が、好ましくは、多変数解析の前に予備処理工程120に供される。予備処理の適切な形態としては、データ平滑化、ノイズリダクション、ベースライン補正、正規化およびピーク検出が挙げられるが、これらに限定されない。データ予備処理の好ましい形態としては、エントロピーベースのピーク検出(例えば、係属中の米国特許出願番号09/920,993(2001年8月2日出願、その内容全体が、本明細書に参考として援用される)に開示されるもの)および部分的線形フィッティング技術(例えば、J.T.W.E.Vogelsら、「Partial Linear Fit:A New NMR Spectroscopy Processing Tool for Pattern Recognition Applications」Journal of Chemometrics,vol.10,pp.425−38(1996)に見出されるもの)が挙げられる。次いで、多変数解析を、第1レベルの相関130において実行して、データセット間の差異(および/または類似性)を識別する。多変数解析の適切な形態としては、例えば、主成分解析(「PCA」)、判別解析(「DA」)、PCA−DA、標準相関(「CC」)、部分最少二乗(「PLS」)、予測線形判別解析(「PLDA」)、ニューラルネットワーク、およびパターン認識技術が挙げられる。一実施形態において、PCA−DAは、スコアプロット(すなわち、2つの主要成分に関するデータプロット;例えば、以下にさらに記載される図8〜12を参照のこと)を生成する第1レベルの相関において実行される。続いて、同じかまたは異なる多変数解析が、第1レベルの相関から識別された差異(および/または類似性)に基づいて、第2レベルの相関140においてデータセットに対して行われる。
【0020】
例えば、第1レベルが、PCA−DAスコアプロットを含む一実施形態において、第2レベルの相関は、PCA−DA解析により生成されるローディングプロットを含む。この第2レベルの相関は、次にスコアプロットを生成するために使用されるPCA−DAに対する個々の入力ベクトルの寄与に関する情報を、ローディングプロットが提供するという点において、第1レベルに対して階層型の関係を有する。例えば、各データセットが、複数の質量クロマトグラムを含む場合、スコアプロット上の点は、1つのサンプル供給源に起源を有する質量クロマトグラムを表す。これに比べて、ローディングプロット上の点は、データセット間の相関に対する特定の質量(質量範囲)の寄与を表す。同様に、各データセットが複数のNMRスペクトルを含む場合、スコアプロット上の点は、1つのNMRスペクトルを表す。対照的に、対応するローディングプロット上の点は、データセット間の相関に対する特定のNMR化学シフト値(または値の範囲)の寄与を表す。
【0021】
再び図1Aを参照して、第1レベルの相関130における解析および/または第2レベルの相関140における解析において識別された相関に基づいて、プロフィールが生成される151(スペクトル検査のクエリー160に対して「いいえ」)。例えば、データ点が、特定の群のデータセットに入るスコアプロットの領域は、その群に関連する生物学的系の状態についてのプロフィールを含み得る。さらに、このプロフィールは、スコアプロットにおける上記の領域および関連するローディングプロットにおける1つ以上の点から特定レベルの寄与の両方を含み得る。例えば、データセットが、質量クロマトグラムおよび/または質量スペクトルを含む場合、生物学的系は、適切なサンプルからの分光法データセットが、スコアプロットの特定の領域に入る場合、および特定の質量範囲についての質量クロマトグラムが、スコアプロットにおいて観察された相関に対して有意な寄与を与える場合に、ある状態のプロフィールに適合されるだけかもしれない。同様に、データセットが、NMRスペクトルを含む場合、生物学的系は、適切なサンプルからの分光法データセットが、スコアプロットの特定の領域に入る場合、およびそのNMRスペクトルにおける化学シフト値の特定の範囲が、スコアプロットにおいて観察される相関に対して有意な寄与を与える場合に、ある状態のプロフィールに適合されるだけかもしれない。
【0022】
さらに、この方法は、第1レベルの相関130解析および/または第2レベルの相関140における解析において識別された相関に基づいて、データセットの1つ以上の特定のスペクトルの検査の工程155をさらに包含し得る(スペクトル検査のクエリー160に対して「はい」)。次いで、この検査に基づくプロフィールを作成する152。例えば、データセットのスペクトルが、質量クロマトグラムを含む場合、この方法は、ローディングプロットに基づく相関に対して有意な寄与を示す質量範囲の質量クロマトグラムを検査する。これらの質量クロマトグラムの検査により、例えば、化学化合物のどの種が、そのプロフィールに関連するのかを明らかにし得る。このような情報は、バイオマーカーの同定および薬物標的同定に特に重要であり得る。
【0023】
図1Bを参照して、本発明に従う方法の別の実施形態のフローチャートが示される。複数のデータセット210のうちの1つ以上は、好ましくは、多変数解析の前に予備処理工程220に供される。次いで、第1の多変数解析を、複数のデータセットに対して実行し230、それらのデータ間の1組以上の差異および/または類似性を識別する。この第1の多変数解析は、これらのデータセットのサブセット間で実行され得る。例えば、第1の多変数解析は、データセット1とデータセット2との間で実行され得(231)、そして第1の多変数解析は、データセット2とデータセット3との間で別々に実行され得る(232)。次いで、この方法は、第2の多変数解析240を使用して、第1の多変数解析において識別された差異(または類似性)の組のうちの少なくとも1つと、データセットの1つ以上との間の相関を決定する。この第2の多変数解析240は、データセット間の差異が、階層様式で識別されるという点において、第1の多変数解析230に対して階層型の関係を有する。例えば、データセット1とデータセット2との間(およびデータセット2とデータセット3との間)の差異が最初に識別され(231、232)、次いで、これらの差異は、さらなる多変数解析240に供される。一実施形態において、第2の多変数解析240において識別された相関に基づくプロフィールを作成する250。
【0024】
さらに、多変数解析工程231、232、240のいずれも、この多変数解析工程231、232、240において使用された相関レベルから識別された差異(および/または類似性)に基づいて、同じ多変数解析または別のレベルの相関260における異なる多変数解析(例えば、図1Aに関して記載される)を実行する工程をさらに包含し得る。次いで、これらのレベルの相関のうちの1つ以上からの情報に基づくプロフィールが生成され得る250、251(スペクトル検査のクエリー270に対して「いいえ」)。あるいは、この方法は、1つ以上のレベルの相関における解析および/または1つ以上の多変数解析工程において識別された相関に基づく、データセットの1つ以上の特定のスペクトルの検査の工程255をさらに包含し得る(スペクトル検査のクエリー270に対して「はい」)。次いで、この検査に基づくプロフィールが生成され得る252。
【0025】
本発明の方法を使用して、任意の生体分子成分型に対するプロフィールを作成し得る。このようなプロフィールは、異なるレベルの生物学的系の包括的なプロフィール(例えば、ゲノムプロフィール、トランスクリプトームプロフィール、プロテオームプロフィール、およびメタボローム(metabolome)プロフィール)の開発を容易にする。さらに、このような方法は、(例えば、コントロールおよび患者群由来の血漿サンプルの)分光測定のデータ分析に使用され得、このような方法を使用して、内在する生物学的機構により良い洞察を得るため、新規なバイオマーカー/代理マーカーを検出するため、そして/あるいは介入経路を開発するために、存在する2つの群間の単一の成分または成分パターンにおける任意の差異を評価し得る。
【0026】
種々の実施形態において、本発明は、代謝物および低分子のプロフィールを作成するための方法を提供する。このようなプロフィールは、包括的なメタボロームプロフィールの開発を容易にする。他の種々の実施形態において、本発明は、タンパク質、タンパク質複合体等のプロフィールを作成するための方法を提供する。このようなプロフィールは、包括的なプロテオームプロフィールの開発を容易にする。なお他の種々の実施形態において、本発明は、遺伝子転写物、mRNAなどのプロフィールを作成するための方法を提供す。このようなプロフィールは、包括的なゲノムプロフィールの開発を容易にする。
【0027】
これらの実施形態の1つの変形において、この方法は、概して、以下の工程に基づく:(1)生物学的サンプル(例えば、体液(血漿、尿、脳髄液、唾液、滑液など))の選択;(2)調べられる生化学的成分および使用される分光法技術(例えば、脂質、タンパク質、微量元素、遺伝子発現などの調査)に基づくサンプル調製;(3)質量分析法およびNMRなどの方法を使用する、生物学的サンプル中の高濃度成分の測定;(4)化合物(例えば、脂質、ステロイド、胆汁酸、エイコサノイド、(神経)ペプチド、ビタミン類、有機酸、神経伝達物質、アミノ酸、炭水化物、イオン性有機物、ヌクレオチド、無機物、生体異物など)を研究するための、NMRプロフィールおよび好ましいMSアプローチを使用する、選択された分子サブクラスの測定;(5)生データの予備処理;(6)本発明の方法のいずれかに従う多変数解析を使用するデータ解析(例えば、分子の単一のサブクラスの測定またはNMRもしくは質量分析法を使用する高濃度成分の測定におけるパターンを同定するため);ならびに(7)多変数解析を使用して、個別の実験からのデータセットを組合せ、そしてそのデータにおける目的のパターンを見出す工程。さらに、この方法は、(8)多数の時点でデータセットを獲得して、目的の多変量パターンにおける時間変化のモニタリングを容易にする工程をさらに包含し得る。
【0028】
本発明の方法を使用して、以下が挙げられるがこれらに限定されない広範な種々の生物学的サンプル型から得られる生体分子成分型に対してプロフィールを作製し得る:血液、血漿、血清、脳髄液、胆汁酸、唾液、滑液、胸膜(plueral)液、心膜液、腹膜液、便、鼻腔液、眼液、細胞内液、細胞間液、リンパ、尿、組織、肝臓細胞、上皮細胞、内皮細胞、腎臓細胞、前立腺細胞、血球、肺細胞、脳細胞、脂肪細胞、腫瘍細胞および乳腺細胞。
【0029】
別の局面において、本発明は、本発明の方法の機能性が、コンピュータ読み取り可能な媒体に含まれる製品を提供する。このようなコンピュータ読み取り可能な媒体としては、フロッピー(登録商標)ディスク、ハードディスク、光ディスク、磁気テープ、PROM、EPROM、CD−ROM、またはDVD−ROMが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の機能性は、多数のコンピュータ読み取り可能な指示または言語(例えば、FORTRAN、PASCAL、C、C++、BASICおよびアセンブリ言語)でコンピュータ読み取り可能な媒体中に含まれ得る。さらに、このコンピュータ読み取り可能な指示は、例えば、スクリプト、マクロで記述され得るか、または市販のソフトウエア(例えば、EXCELまたはVISUAL BASIC)中に機能するように含まれる。
【0030】
他の局面において、本発明は、本発明の方法を実施するために適合されるシステムを提供する。図19を参照して、一実施形態において、このシステムは、電気連絡しているか、無線連絡しているか、またはその両方である、1つ以上の分光測定機器1910およびデータ処理デバイス1920を備える。分光測定機器は、本発明の方法を実施する際に有用な分光測定値を生成し得る任意の機器を備え得る。適切な分光測定機器としては、質量分析計、液相クロマトグラフィー装置、気相クロマトグラフィー装置、および電気泳動機器ならびにこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、このシステムは、データ処理デバイスによりアクセス可能なデータを保存している外部データベース1930をさらに備え、このデータ処理デバイスは、少なくとも部分的に、外部データベースに保存されたデータを使用して本発明の方法の1つ以上の機能を実施する。
【0031】
このデータ処理デバイスは、分光測定機器により提供される情報を少なくとも一部使用して本発明の方法の1つ以上の機能を実施するように適合されるアナログ回路および/またはデジタル回路を備え得る。いくつかの実施形態において、データ処理デバイスは、多目的コンピュータ上のソフトウエアとして、本発明の方法の機能性を実施し得る。さらに、このようなプログラムは、コンピュータのランダムアクセスメモリの一部を別にとっておいて、分光測定値収集、データセットの多変数解析、および/または生物学的系に関するプロフィール作成に影響を及ぼす制御論理を提供し得る。このような実施形態において、このプログラムは、多数の高レベル言語(例えば、FORTLAN、PASCAL、C、C++,またはBASIC)のいずれか1つで記述され得る。さらに、このプログラムは、スクリプト、マクロ、または所有ソフトウエアもしくは市販のソフトウエア(例えば、EXCELもしくはVISUAL BASIC)に含まれる機能性で記述し得る。さらに、このソフトウエアは、コンピュータに搭載されたマイクロプロセッサを指向したアセンブリ言語で実施され得る。例えば、このソフトウエアは、IBM PCまたはPCクローンで作動するように構成される場合、Intel80x86アセンブリ言語で実施され得る。このソフトウエアは、コンピュータ読み取り可能なプログラム媒体(例えば、フロッピー(登録商標)ディスク、ハードディスク、光ディスク、磁気テープ、PROM、EPROMまたはCD−ROM)が挙げられるがこれに限定されない製品に含まれ得る。
【実施例】
【0032】
(アテローム性動脈硬化についてのAPO E3マウスモデルの低分子研究)
本発明の種々の実施形態の実施例は、APO E3 Leidenトランスジェニックマウスモデルの低分子研究の状況で、以下に例示される。
【0033】
(A.APO E3 Leidenマウス)
APO E3 Leidenマウスモデルは、P.L.B.Bruijnzeelによる「The Use of Transgenic Mice in Drug Discovery and Drug Development」(TNO Pharma,2000年10月24日)に記載されるトランスジェニック動物モデルである。簡単には、APO E3−Leiden対立遺伝子は、APO E4(Cys112→Arg)対立遺伝子と同一であるが、エキソン4において21ヌクレオチドのインフレーム反復を含み、コドン120〜126または121〜127の縦列反復を生じる。APO E3−Leiden変異を発現するトランスジェニックマウスは、特定の条件下でアテローム硬化性プラークを発症する高脂血表現型を有することが公知である。このモデルは、低分子(代謝物)レベルおよびタンパク質レベルにおいて差異を見出す際に高い推定成功率を有するが、遺伝子レベルは非常によく特徴づけされる。
【0034】
本実施例において、10匹の野生型雄性マウスおよび10匹のAPO E3雄性マウスを代謝ケージにおいて尿の採取後に屠殺した。APO E3マウスを、十分に特定されたヒト遺伝子クラスター(APO E3−APC1)の挿入により作製し、そして非常に均質な集団を、少なくとも20世代の近交系の作出により作製した。
【0035】
以下のサンプルが、分析用に利用可能であった:(1)10の野生型尿サンプルおよび10のAPO E3尿サンプル(1匹の動物あたり約0.5ml以上);(2)10の野生型血漿(ヘパリン)サンプルおよび10のAPO E3(ヘパリン)血漿サンプル(1匹の動物あたり約350μl);(3)10の野生型肝臓サンプルおよび10のAPO E3肝臓サンプル。血漿サンプルから100マイクロリットルをNMRに使用し、そして同じサンプルを、LC−MSに使用し、約250μlが、タンパク質作業および繰り返しに利用可能である。全てのサンプルを、−20℃で保存した。合計19個の血漿サンプルを受容した。1つのサンプル、動物#6(APO−E3 Leiden群)は存在しなかった。クリーンアップの後、(以下に記載される)プロテオミクス研究のために保存しておいた部分を−70℃に移した。
【0036】
(B.実験の詳細、血漿サンプルおよび尿サンプル)
血漿サンプル抽出を、イソプロパノールを用いて達成した(タンパク質沈殿)。その血漿サンプルのLC−MS脂質プロフィール測定値を、エレクトロスプレーイオン化(「ESI」)および大気圧化学イオン化(「APCI」)LC−MSシステムを用いて得た。得られた生データを、2001年8月2日出願の係属中の米国特許出願番号09/920,993に開示されるのと実質的に類似するエントロピーベースのピーク検出技術を用いて予備処理した。その後、この予備処理データを、本発明の方法に従って主要成分分析(「PCA」)および/または判別分析(「DA」)に供した。血漿サンプルのNMR測定からの生データを、パターン認識分析(「PARC」)に供した。このパターン認識分析は、予備処理(例えば、部分的線形フィット)、ピーク検出および多変数統計分析を含んだ。
【0037】
尿サンプルを調製し、その尿サンプルのNMR測定値を得た。その尿サンプルに関する生NMRデータもまた、PARC分析に供した。このPARC分析は、予備処理、ピーク検出および多変数統計分析を含んだ。
【0038】
(B.1.マウス血漿の調製および清浄化)
マウス血漿サンプルを、室温で融解した。100μlアリコートを、清浄なエッペンドルフバイアルに移し、そして−70℃で保存した。サンプル番号12についてのサンプル体積は小さく、50μだけを移した。NMRおよびLC−MS脂質分析のために、150μlアリコートを、清浄なエッペンドルフバイアルに移した。
【0039】
血漿サンプルを、以下のプロトコルに実質的に従って清浄化し取り扱った:(1)0.6mlのイソプロパノールを添加する;(2)ボルテックスする;(3)10,000rpmで5分間遠心分離する;(4)500μlをNMR分析用に清浄なチューブに移す;(5)100μlを清浄なエッペンドルフバイアルに移す;(6)400μlの水を添加して混合する;そして(7)200μlをオートサンプラーバイアル挿入口に移す。残りの抽出物およびペレット(沈殿したタンパク質)を−20℃で保存した。
【0040】
(B.2.ヒト血漿の調製および清浄化)
ヒトヘパリン血漿を血液バンクから得た。ガラスチューブ中で、1mlのヒト血漿と4mlのイソプロパノールとを混合した(ボルテックスした)。遠心分離後、1mlの抽出物をチューブに移し、そして4mlの水を添加した。得られた溶液を、4つのオートサンプラーバイアル(1ml)に移した。
【0041】
(B.3.血漿サンプルのLC−MS)
血漿サンプルの分光光度測定を、HPLC−飛行時間MS機器の組み合わせを用いて行った。クロマトグラフから現れる溶出物を、エレクトロスプレーイオン化(「ESI」)および大気圧化学イオン化(「APCT」)によってイオン化した。HPLC機器を用いて使用した代表的機器パラメータを表1に示す。そして勾配の詳細を表2に示す。ESI供給源についての代表的パラメータを表3に示す。APCI供給源についての代表的パラメータを表4に示す。
【0042】
【表1】
【0043】
【表2】
【0044】
【表3】
【0045】
【表4】
サンプルについての注入順序は、以下の通りであった。マウス血漿抽出物を、ランダムな順序で2回注入した。ヒト血漿抽出物を、この順序の開始時に2回注入し、そしてマウス血漿抽出物を5回注入するごとにその後に注入し、LC−MS状態の安定性をモニターした。ランダムな順序を適用して、多変数統計に対して起こり得るドリフトの有害な影響を防いだ。
【0046】
(B.4.血漿サンプルおよび尿サンプルのNMR)
血漿サンプルのNMR分光光度測定を、400MHzの1H−NMRを用いて行った。NMRのためのサンプルを、以下のプロトコルに実質的に従って調製し取り扱った。イソプロパノール血漿抽出物(2.3.1からの500μl)を窒素下で乾燥させ、その後、残渣を、重水素化メタノール(MeOD)中に溶解した。重水素化メタノールは、クロロホルムと水とメタノールとジメチルスルホキシド(すべて重水素化)とを比較した場合に最良のNMRスペクトルを与えたので、選択した。
【0047】
尿サンプルのNMR分光光度測定もまた、400MHzの1H−NMRを用いて行った。
【0048】
(C.分光光度測定および分析)
以下の分光光度測定を、代謝物/低分子レベルにて行った。
・尿のNMR測定、全40サンプルに対する多連測定(好ましくは3連測定);
・血漿のNMR測定、全40サンプルに対する多連測定(好ましくは3連測定);および
・血漿のLC−MS測定(血漿脂質プロフィール)、全40サンプルに対する多連測定(好ましくは3連測定)。
本発明の1実施形態に従うこの実施例の分光光度データの分析を示すフローチャートを、図2Aおよび図2Bに示す。
【0049】
図2Aを参照すると、得られた分光光度データを、8つのデータセット301〜308に分類した。これらのデータセットは、以下の通りであった:(1)データセット1は、野生型マウス尿サンプルの400MHzの1H−NMRスペクトルを含んだ(301);(2)データセット2は、APO E3マウス尿サンプルの400MHzの1H−NMRスペクトルを含んだ(302);(3)データセット3は、APO E3マウス血漿サンプルの400MHzの1H−NMRスペクトルを含んだ(303);(4)データセット4は、野生型マウス血漿サンプルの400MHzの1H−NMRスペクトルを含んだ(304);(5)データセット5は、野生型マウス血漿脂質サンプルのLC−MSスペクトル(ESIを使用した)を含んだ(305);(6)データセット6は、APO E3マウス血漿脂質サンプルのLC−MSスペクトル(ESIを使用した)を含んだ(306);(7)データセット7は、APO E3マウス血漿脂質サンプルのLC−MSスペクトル(APSIを使用した)を含んだ(307);そして(8)データセット8は、野生型マウス血漿脂質サンプルのLC−MSスペクトル(APSIを使用した)を含んだ(308)。これらのデータセット各々について得た分光光度測定の例は、以下の通りである:データセット1について図3Aおよび図4A;データセット2について図3Bおよび図4B;データセット3について図5Aおよび図6A;データセット4について図5Aおよび図6A;データセット5について図7B;およびデータセット6について図7A。種々の特徴が、図3A〜7Bのデータにおいて着目された。
【0050】
図3Aおよび3Bを参照して、馬尿酸に関連するピーク410が、野生型マウス尿サンプル1H−NMRスペクトルにおいて観察されたが、そのようなピークは、APO E3マウス尿サンプル1H−NMRスペクトルには実質的に存在しなかった。このことは、APO E3マウスに特有な可能な生化学的プロセスを示すことに注目した。図4Aおよび4Bを参照すると、さらに、未同定成分に関係するピーク420が、野生型マウス尿サンプル1H−NMRスペクトルにおいて観察された。このピークもまた、APO E3マウス尿サンプルの対応する1H−NMRスペクトルには実質的に存在しなかった。
【0051】
図5Aおよび5Bを参照すると、2つのピーク系列510および520が、APO E3マウス血漿サンプル1H−NMRスペクトルにおいて観察された。これらのピークはいずれも、野生型スペクトル510には実質的に存在せず、520では実質的に減少していた。図6Aおよび6Bに示されるように、第1のピーク系列510に関係するピークは、野生型スペクトル610中の共鳴シフト領域には実質的に存在せず、第2のピーク系列520全体は存在しているが、野生型スペクトル620において減少している。
【0052】
図7Aおよび7Bを参照すると、リソ−ホスファチジルコリン(「リソ−PC」)に関係するピーク710が、野生型に関する強度と比較してAPO E3マウススペクトルにおいてわずかに強度が減少したこと、リン脂質に関係するピーク720が、APO E3スペクトルと野生型スペクトルとの間で強度が実質的に等しいこと、そしてトリグリセリドに関係するピーク730が、野生型についての強度と比較してAPO E3マウススペクトルにおいて強度が実質的に増加したことに、注目した。
【0053】
データセット1〜8からの生データを、予備処理した(320)。そして第1多変数分析を、データセット1と2との間、3と4との間、5と6との間、そして7と8との間でそれぞれ、各々第1相関関係レベル330(すなわち、PCA−DAスコアプロット)にて実施した。第1相関関係レベルでの第1多変数分析の結果の例を、データセット1および2について図8〜11に、データセット3および4について図12に、そしてデータセット5および6(これは、ヒトサンプルからのデータを含む)について図13に示す。その後、この第1多変数分析からのデータを使用して、第2相関関数レベル340(すなわち、PCA−DAローディングプロット)での分析を行った。そのようなPCA−DAローディングプロットの一例を、図14に示す。
【0054】
図8を参照すると、データセット1および2の尿サンプルについてのNMRデータのPCA−DAスコアプロットが、示される。示されるように、この分析はAPO E3および野生型群についてのNMRデータを、スコアプロットにおける実質的に異なる2つの領域(APO E3領域810および野生型領域820)に、分類する。これは、尿サンプル単独が、APO E3マウスのトランスジェニック性質を反映するプロフィールを生じそして他の型のマウスからAPO E3マウスを区別するための体液バイオマーカープロフィールとして役立つに十分であり得ることを示す。
【0055】
図9を参照すると、データセット1の尿サンプルについてのNMRデータのスコアプロットが、示される。示されるように、この分析は、尿の色と相関する類似性および差異が、データセット1の尿サンプルにおいて存在することを示す。詳細には、この分析は、濃褐色尿、褐色尿、および黄色尿に相関するスコアプロット中の異なる3つの領域(それぞれ、910、920、および930)を示す。図9は、野生型マウスコホート中に、異なる3つのマウス尿プロフィールサブグループが存在することを示す。
【0056】
図10において同様に、データセット2の尿サンプルについてのNMRデータのスコアプロットが、示される。示されるように、この分析は、尿の色と相関する類似性および差異が、データセット2の尿サンプル中に存在することを示す。詳細には、この分析は、スコアプロット中の3つの領域を示し、1つの領域は褐色尿に相関し(1010)、別の領域は、薄褐色尿に相関し(1020)、この別の領域は、黄色尿相関領域1030とわずかに重複する。図10は、APO E3マウスコホート中に3つのマウス尿プロフィールサブグループが存在することを示す。
【0057】
図11を参照すると、野生型マウスおよびAPO E3マウスの両方の尿サンプルについてのNMRデータのPCA−DAスコアプロットが、示される。示されるように、この分析は、データセット1および2の尿サンプルにおいて、同じ色を有する尿についてさえ類似性および差異が存在することを示す。詳細には、この分析は、スコアプロット中の3つの領域を示し、1つの領域は黄色APO E3マウス尿に相関し(1110)、1つは薄褐色APO E3マウス尿に相関し(1120)、そしてもう1つは黄色野生型マウス尿に相関する(1130)。図11は、3つの異なるマウス尿プロフィールサブグループが存在することを示す。このプロフィールは、APO E3動物を野生型動物から区別するため、および黄色尿を生成する動物を、薄褐色尿を生成する動物から区別するために、プロフィールとして使用され得る。
【0058】
図12を参照すると、データセット3および4の血漿サンプルについてのNMRデータのPCA−DAスコアプロットが、示される。示されるように、この分析は、APO E3および野生型群についてのNMRデータを、スコアプロット中の実質的に異なる2つの領域(野生型領域1210およびAPO E3領域1220)へと分類する。このことは、血液サンプル単独が、野生型マウスからAPO E3マウスを区別するプロフィールを生じるために十分であり得ることを示す。
【0059】
図13を参照すると、データセット5および6の血漿サンプルならびにヒトサンプルについてのNMRデータのPCA−DAスコアプロットが、示される。示されるように、この分析は、各生物型に対応するNMRデータ領域(ヒト領域1310、野生型領域1320およびAPO E3領域1330)を分類する。図13は、血漿サンプルが、生物および遺伝子型を区別するプロフィールを作成するに十分であり得ることを示す。1実施形態において、第2相関関係レベルでの情報を、例えば、そのデータを3つの領域に分離することに対してNMR技術により測定された各代謝物の寄与を調査するために、図13に示される分析から得る。1形態において、ローディングプロットを使用して、第2相関関係レベルを決定する。図13の軸D2についてのローディングプロットの例が、図14に示される。
【0060】
図14および2Aを参照すると、4つの数字範囲(1401〜1404)が、円で囲まれている。この横座標は、質量(または質量対電荷範囲)に対応する。縦座標に沿って正の値を有する点は、野生型に対してAPO E3マウスにおいて量が少ない成分の質量を示し、負の値は、逆を示す。図14において理解され得るように、円で囲まれた範囲が、例えば、図13の相関関係に対する重要な寄与である。これらの領域に関係する質量クロマトグラムを調査し(350)、上側の円で囲まれた領域1401および1403は、リソ−ホスファチジルコリン(「リソ−PC」)と関係があることが見出され、そして下側の領域(1402および1404)は、トリグリセリドと関係があることが見出された。野生型マウスおよびAPO E3マウスの両方についてのホスファチジルコリンの質量クロマトグラムの例が、図15に示され、野生型マウスおよびAPO E3マウスの両方についてのリソ−ホスファチジルコリンの質量クロマトグラフの例が、図16に示される。
【0061】
図15を参照すると、ホスファチジルコリンに対応する一連のピーク(nは、残基数を指す)が、野生型血漿サンプル(細い実線)およびAPO E3血漿サンプル(太い実線)の両方について示される。図15のクロマトグラムは、n=3のピーク1510の最大強度が全スペクトルについて等しくなるように各々正規化されている。いくつかn=1が存在するが、このピーク位置1540に対応するシグナルの大部分はホスファチジルコリンから生じるとは考えられないことが、留意されるべきである。示されるように、n=5に対応するピーク1520および1530は、野生型と比較してAPO E3マウススペクトルにおいて実質的に減少したことが、観察された。
【0062】
図16を参照すると、リソ−ホスファチジルコリンに対応する一連のピーク(指示x:yは、その脂肪酸に関する炭素原子数xおよびy個の炭素結合を指す)が、野生型血漿サンプル(細い実線)およびAPO E3血漿サンプル(太い実線)の両方について示される。図16のクロマトグラムは、ピーク1610の最大強度が全スペクトルについて等しくなるように各々正規化されている。示されるように、アラキドン酸に対応するピーク1620およびリノレン酸に対応するピーク1630は、野生型と比較してAPO E3マウススペクトルにおいて実質的に減少したことが、観察された。
【0063】
再び図2Aおよび2Bを参照すると、正準(canonical)相関関係を含む第2多変数分析もまた実施した(問い合わせ360に対して「はい(YES)」)。この第2多変数分析を、データセット3、4、5、および6に対して実施して(371)、正準相関関係スコアプロット381を作成した。この第2多変数分析の結果の例が、図17に示される。分析371が、非常に異なる2つの分光光度技術からのデータ(NMRからのデータセット3および4と、LC−MSからのデータセット5および6)と相関することが、留意されるべきである。そのような分析は、例えば、異なる情報が、そのような異なる技術により提供されているか否かを識別し得る。
【0064】
図17に示されるように、この正準相関関係は、APO E3マウスおよび野生型マウスについてのNMRおよびLC−MSの両方の結果を、プロットにおいて実質的に異なる2つの領域(野生型領域1710およびAPO E3領域1720)へと分類する。これは、NMR技術およびLC−MS技術の両方が、異なる領域への分離をもたらすことを示す。しかし、LC−MS法は、より顕著な分離を生じた。
【0065】
第2多変数分析を、データセット5、6、7、および8に対して実施し(372)、正準相関関係スコアプロット382を作成した。この第2多変数分析の結果の例が、図18に示される。分析372が、多くの点で、同じ分光光度技術LC−MSからであるが異なる機器構成からのデータ(ESIを使用するデータセット5および6とAPCIを使用するデータセット7および8)と相関することが、留意されるべきである。そのような分析は、例えば、異なる情報が、そのような異なる機器構成により提供されているか否かを識別し得る。さらに、そのような多変数分析は、(全く同じ機器を使用する)異なる機器が異なる情報を提供するか否かを識別するために使用し得る。異なる機器が(同じ技術、パラメータ、および機器を使用して同じサンプルに関して)顕著に異なる情報を提供する場合、使用者または機器の誤差が、検出され得る。
【0066】
図18に示されるように、この正準相関関係は、APO E3マウスおよび野生型マウスについてのESI LC−MSの結果(十字+)およびAPCI LC−MSの結果(アスタリスク*)の両方を、プロット中の実質的に異なる2つの領域(野生型領域1810およびAPO E3領域1820)へと分類する。これは、ESI LC−MS技術およびAPCI LC−MS技術の両方が、異なる領域への分離を生じることを示す。
【0067】
本発明は、特定の実施形態に関して特に示されそして記載されてきたが、添付の特許請求の範囲により規定される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、それらの特定の実施形態において種々の形式および詳細の変化がなされ得ることが、当業者により理解されるべきである。従って、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって示され、従って、その特許請求の範囲と等価な意味および範囲内に入るすべての変化が、包含されることが意図される。
【0068】
本発明の前述およびその他の特徴および利点、ならびに本発明自体は、上記の記載、添付の図面および特許請求の範囲からより十分に理解される。これらの図面は、必ずしも一定の縮尺で描く必要はなく、同様の参照番号は、異なる図の全体にわたって同じ部分を参照する。
【図面の簡単な説明】
【0069】
【図1A】図1Aは、本発明の種々の実施形態に従う複数のデータセットを解析するフローダイヤグラムである。
【図1B】図1Bは、本発明の種々の他の実施形態に従う複数のデータセットを解析するフローダイヤグラムである。
【図2A】図2Aは、野生型マウスおよびAPO E3 Leidenマウスから得られた複数の生物学的サンプル型の複数のデータセットに対して、本発明の種々の実施形態に従って実行される解析のフローダイヤグラムである。
【図2B】図2Bは、野生型マウスおよびAPO E3 Leidenマウスから得られた複数の生物学的サンプル型の複数のデータセットに対して、本発明の種々の実施形態に従って実行される解析のフローダイヤグラムである。
【図3】図3Aおよび図3Bは、野生型マウスサンプル(図3A)およびAPO E3マウスサンプル(図3B)の尿サンプルについての部分的400MHz1H−NMRスペクトルの例である。
【図4】図4Aおよび図4Bは、野生型マウスサンプル(図4A)およびAPO E3マウスサンプル(図4B)の尿サンプルについての部分的400MHz1H−NMRスペクトルの例である。
【図5】図5Aおよび図5Bは、野生型マウスサンプル(図5A)およびAPO E3マウスサンプル(図5B)の血漿サンプルについての部分的400MHz1H−NMRスペクトルの例である。
【図6】図6Aおよび図6Bは、野生型マウスサンプル(図6A)およびAPO E3マウスサンプル(図6B)の血漿サンプルについての部分的400MHz1H−NMRスペクトルの例である。
【図7】図7Aおよび図7Bは、APO E3マウス血漿サンプル(図7A)、および野生型マウスサンプル(図7B)に対する、ESIを使用するLC−MS分光法により得られた血漿脂質プロフィールの例である。
【図8】図8は、図2Aおよび図2Bのデータセット1および2の尿サンプルについてのNMRデータのPCA−DAスコアプロットの例である。
【図9】図9は、図2Aおよび図2Bのデータセット1(野生型マウス)の尿サンプルについてのNMRデータのPCA−DAスコアプロットの例である。
【図10】図10は、図2Aおよび図2Bのデータセット2(APO E3マウス)の尿サンプルについてのNMRデータのPCA−DAスコアプロットの例である。
【図11】図11は、野生型マウスおよびAPO E3マウスの両方の尿サンプルについてのNMRデータのPCA−DAスコアプロットの例である。
【図12】図12は、図2Aおよび図2Bのデータセット3および4の血漿サンプルについてのNMRデータのPCA−DAスコアプロットの例である。
【図13】図13は、図2Aおよび2Bのデータセット5、6の血漿サンプルならびにヒトサンプルに対するLC−MSデータのPCA−DAスコアプロットの例である。
【図14】図14は、図13の軸D2についてのローディングプロットの例である。
【図15】図15は、野生型マウスサンプル(細い実線)およびAPO E3マウスサンプル(太い実線)についてのLC−MS分光法技術により得られた正規化血漿脂質プロフィールの比較の例である。
【図16】図16は、野生型マウスサンプル(細い実線)およびAPO E3マウスサンプル(太い実線)についてのLC−MS分光法技術により得られた正規化血漿脂質プロフィールの比較の例である。
【図17】図17は、2つの異なる分光法技術(NMRおよびLC−MS)からの、1つの生物学的サンプル型(血漿)についての分光法データについての標準相関スコアプロットの例である。
【図18】図18は、全体の分光法技術は同じだが機器の構成が異なるものからの、1つの生物学的サンプル型(血漿)についての分光法データについての標準相関スコアプロットの例である。
【図19】図19は、本発明の方法を実施するために適合されたシステムの一実施形態の概略図である。
Claims (44)
- 生物学的系をプロファイリングする方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)生物学的系のサンプルの分光測定値を含む1つ以上の生物学的サンプル型についての複数のデータセットを提供する工程;
(b)多変数解析を用いて該複数のデータセットを評価して、該複数のデータセット間の差異の1つ以上のセットを決定する工程;
(c)該差異の1つ以上のセットのうち1つと該複数のデータセットの一部との間の相関を決定する工程;および
(d)該相関に基づいて該生物学的系の状態についてのプロファイルを作成する工程、
を包含する、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記工程(c)が、前記差異の1つ以上のセットのうち1つと前記複数のデータセットの少なくとも一部との間の相関を決定するために、多変数解析を使用することを包含する、方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記差異の1つ以上のセットのうち1つと前記複数のデータセットの少なくとも一部との間の相関を決定するための前記多変数解析が、前記工程(b)の多変数解析の階層型カスケードを含む、方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記工程(b)の多変数解析および前記差異の1つ以上のセットのうち1つと前記複数のデータセットの少なくとも一部との間の相関を決定するための前記多変数解析が、異なる多変数解析である、方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記差異の1つ以上のセットのうち1つと前記複数のデータセットの少なくとも一部との間の相関を決定するための前記多変数解析が、主成分分析、判別分析、判別分析を用いる主成分分析、標準相関、カーネル主成分分析、非線形主成分分析、因子分析、多次元スケーリングおよびクラスター分析のうち少なくとも1つを含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記工程(b)の多変数解析が、2つ以上の多変数解析の階層型カスケードを含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記工程(b)の多変数解析が、主成分分析、判別分析、判別分析を用いる主成分分析、標準相関、カーネル主成分分析、非線形主成分分析、因子分析、多次元スケーリングおよびクラスター分析のうち少なくとも1つを含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記データセットが、単一の分光測定技術からの測定値を含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記データセットが、2つ以上の分光測定技術からの測定値を含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記分光測定技術が、液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、質量分析、液体クロマトグラフィー−質量分析、ガスクロマトグラフィー−質量分析、高速液体クロマトグラフィー−質量分析、キャピラリー電気泳動−質量分析、および核磁気共鳴分光法のうち少なくとも1つを含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記1つ以上の生物学的サンプル型が、血液、血漿、血清、脳脊髄液、胆汁酸、唾液、滑液、胸膜液、心膜液、腹膜液、糞、鼻汁、眼液(ocular fluid)、細胞内液、細胞間液、リンパ液および尿のうち少なくとも1つを含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記1つ以上の生物学的サンプル型が、肝臓細胞、上皮細胞、内皮細胞、腎臓細胞、前立腺細胞、血液細胞、肺細胞、脳細胞、皮膚細胞、脂肪細胞、腫瘍細胞および乳腺細胞のうち少なくとも1つを含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記1つ以上の生物学的サンプル型が、同じ生物から異なる時点で採取したサンプルを含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記プロファイルがバイオマーカーを含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、プロファイルのデータベースに対して前記プロファイルを比較する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記工程(b)が、2つ以上の分光測定技術のデータセットについての線質係数に基づいて、分光測定技術から生じる差異についての複数のデータセットを評価することを包含する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記生物学的系の状態が、疾患状態を含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記生物学的系の状態が、薬物に対する応答を含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記生物学的系の状態が、年齢、環境およびストレスのうち少なくとも1つに対する応答を含む、方法。
- 請求項1に記載の方法を実施するための、コンピュータ読み出し可能な指示を組み込まれたコンピュータ読み出し可能な媒体を有する、製造物。
- 生物学的系のプロファイリングの方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)生物学的系のサンプルの分光測定値を含む1つ以上の生物学的サンプル型についての複数のデータセットを提供する工程;
(b)多変数解析を用いて該複数のデータセットを評価して、データセット間の差異の1つ以上のセットを決定する工程;
(c)さらなる分析のために、該差異の1つ以上のセットの1つ以上を選択する工程;
(d)分光測定技術から生じる差異についてのデータセットの少なくとも一部を、多変数解析を用いて評価する工程;
(e)さらなる分析のために、1つ以上の選択された分光測定技術によって提供されるデータセットのみを選択する工程;
(f)該複数のデータセットの少なくとも一部と、該選択されたデータセットについての差異の、該選択された1つ以上のセットとの間の相関を決定する工程;および
(g)該相関に基づいて該生物学的系の状態についてのプロファイルを作成する工程、
を包含する、方法。 - 請求項21に記載の方法であって、工程(d)の多変数解析を用いて評価する工程が、前記2つ以上の分光測定技術のデータセットについての線質係数に基づく、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記工程(d)が、マルチブロック分析を含む、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記工程(d)の多変数解析が、2つ以上の多変数解析の階層型カスケードを含む、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記工程(d)の多変数解析が、主成分分析、判別分析、判別分析を用いる主成分分析、標準相関、カーネル主成分分析、非線形主成分分析、因子分析、多次元スケーリングおよびクラスター分析のうち少なくとも1つを含む、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記工程(f)が、多変数解析を使用して、前記複数のデータセットの少なくとも一部と前記選択されたデータセットについての差異の選択された1つ以上のセットとの間の相関を決定する工程を包含する、方法。
- 請求項26に記載の方法であって、前記複数のデータセットの少なくとも一部と前記選択されたデータセットについての差異の選択された1つ以上のセットとの間の相関を決定するための前記多変数解析が、前記工程(d)の多変数解析の階層型カスケードを含む、方法。
- 請求項26に記載の方法であって、前記工程(d)の多変数解析および前記複数のデータセットの少なくとも一部と前記選択されたデータセットについての差異の選択された1つ以上のセットとの間の相関を決定するための前記多変数解析が、異なる多変数解析である、方法。
- 請求項26に記載の方法であって、前記複数のデータセットの少なくとも一部と前記選択されたデータセットについての差異の選択された1つ以上のセットとの間の相関を決定するための前記多変数解析が、主成分分析、判別分析、判別分析を用いる主成分分析、標準相関、カーネル主成分分析、非線形主成分分析、因子分析、多次元スケーリングおよびクラスター分析のうち少なくとも1つを含む、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記データセットが、単一の分光測定技術からの測定値を含む、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記データセットが、2つ以上の分光測定技術からの測定値を含む、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記分光測定技術が、液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、質量分析、液体クロマトグラフィー−質量分析、ガスクロマトグラフィー−質量分析、高速液体クロマトグラフィー−質量分析、キャピラリー電気泳動−質量分析、および核磁気共鳴分光法のうち少なくとも1つを含む、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記1つ以上の生物学的サンプル型が、血液、血漿、血清、脳脊髄液、胆汁酸、唾液、滑液、胸膜液、心膜液、腹膜液、糞、鼻汁、眼液、細胞内液、細胞間液、リンパ液および尿のうち少なくとも1つを含む、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記1つ以上の生物学的サンプル型が、肝臓細胞、上皮細胞、内皮細胞、腎臓細胞、前立腺細胞、血液細胞、肺細胞、脳細胞、皮膚細胞、脂肪細胞、腫瘍細胞および乳腺細胞のうち少なくとも1つを含む、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記1つ以上の生物学的サンプル型が、同じ生物から異なる時点で採取したサンプルを含む、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記プロファイルがバイオマーカーを含む、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、プロファイルのデータベースに対して前記プロファイルを比較する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記工程(b)が、2つ以上の分光測定技術のデータセットについての線質係数に基づいて、分光測定技術から生じる差異についての複数のデータセットを評価することを包含する、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記生物学的系の状態が、疾患状態を含む、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記生物学的系の状態が、薬物に対する応答を含む、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記生物学的系の状態が、年齢、環境およびストレスのうち少なくとも1つに対する応答を含む、方法。
- 請求項21に記載の方法を実施するための、コンピュータ読み出し可能な指示を組み込まれたコンピュータ読み出し可能な媒体を有する、製造物。
- 生物学的系をプロファイリングするためのシステムであって、該システムは、以下:
(a)1つ以上の生物学的サンプル型についての複数のデータセットを提供するために適合された分光測定装置であって、該複数のデータセットは、生物学的系のサンプルの分光測定値を含む、分光測定装置;ならびに
(b)該分光測定装置と連絡したデータ処理デバイスであって、該データ処理デバイスは、以下:
(i)多変数解析を用いて該複数のデータセットを評価して、該複数のデータセット間の差異の1つ以上のセットを決定するため;
(ii)該差異の1つ以上のセットのうち1つと該複数のデータセットの少なくとも一部との間の相関を、多変数解析を用いて決定するため;そして
(iii)該相関に基づいて、該生物学的系の状態についてのプロファイルを作成するための情報を作成するため、
に適合された論理を含む、データ処理デバイス、
を備える、システム。 - 請求項43に記載のシステムであって、該システムは、前記データ処理デバイスによってアクセス可能な外部データベースをさらに備える、システム。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31214501P | 2001-08-13 | 2001-08-13 | |
PCT/US2002/025734 WO2003017177A2 (en) | 2001-08-13 | 2002-08-13 | Method and system for profiling biological systems |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009047371A Division JP2009133867A (ja) | 2001-08-13 | 2009-02-27 | 生物学的系をプロファイリングするための方法およびシステム |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005500543A true JP2005500543A (ja) | 2005-01-06 |
JP2005500543A5 JP2005500543A5 (ja) | 2006-01-05 |
Family
ID=23210073
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003522011A Pending JP2005500543A (ja) | 2001-08-13 | 2002-08-13 | 生物学的系をプロファイリングするための方法およびシステム |
JP2009047371A Pending JP2009133867A (ja) | 2001-08-13 | 2009-02-27 | 生物学的系をプロファイリングするための方法およびシステム |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009047371A Pending JP2009133867A (ja) | 2001-08-13 | 2009-02-27 | 生物学的系をプロファイリングするための方法およびシステム |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8068987B2 (ja) |
EP (1) | EP1425695A2 (ja) |
JP (2) | JP2005500543A (ja) |
CA (1) | CA2457432A1 (ja) |
IL (1) | IL160324A0 (ja) |
WO (1) | WO2003017177A2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009025056A (ja) * | 2007-07-18 | 2009-02-05 | Shimadzu Corp | クロマトグラフ質量分析データ処理装置 |
WO2010064413A1 (ja) * | 2008-12-01 | 2010-06-10 | 国立大学法人山口大学 | 薬剤の作用・副作用予測システムとそのプログラム |
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2298181C (en) | 2000-02-02 | 2006-09-19 | Dayan Burke Goodnough | Non-targeted complex sample analysis |
WO2001099043A1 (en) | 2000-06-19 | 2001-12-27 | Correlogic Systems, Inc. | Heuristic method of classification |
IL153856A0 (en) * | 2000-07-18 | 2003-07-31 | Correlogic Systems Inc | A process for discriminating between biological states based on hidden patterns from biological data |
WO2003017177A2 (en) | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Beyong Genomics, Inc. | Method and system for profiling biological systems |
TW200407540A (en) | 2002-07-29 | 2004-05-16 | Correlogic Systems Inc | Quality assurance for high-throughput bioassay methods cross-reference to related applications |
US9740817B1 (en) | 2002-10-18 | 2017-08-22 | Dennis Sunga Fernandez | Apparatus for biological sensing and alerting of pharmaco-genomic mutation |
CA2508136A1 (en) | 2002-12-09 | 2004-06-24 | Ajinomoto Co., Inc. | Apparatus and method for processing information concerning biological condition, system, program and recording medium for managing information concerning biological condition |
US7457708B2 (en) * | 2003-03-13 | 2008-11-25 | Agilent Technologies Inc | Methods and devices for identifying related ions from chromatographic mass spectral datasets containing overlapping components |
AU2003901196A0 (en) * | 2003-03-17 | 2003-04-03 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Analysis method |
GB0307352D0 (en) | 2003-03-29 | 2003-05-07 | Qinetiq Ltd | Improvements in and relating to the analysis of compounds |
US7425700B2 (en) | 2003-05-22 | 2008-09-16 | Stults John T | Systems and methods for discovery and analysis of markers |
US20040236603A1 (en) * | 2003-05-22 | 2004-11-25 | Biospect, Inc. | System of analyzing complex mixtures of biological and other fluids to identify biological state information |
GB2417557B (en) * | 2003-05-29 | 2008-05-21 | Waters Investments Ltd | A system and method for metabonomics directed processing of LC-MS or LC-MS/MS data |
EP1649281A4 (en) * | 2003-08-01 | 2007-11-07 | Correlogic Systems Inc | MULTIPLE HIGH RESOLUTION SERUM PROTEOMIC CHARACTERISTICS FOR THE DETECTION OF OVARIAN CANCER |
EP1665108A2 (en) * | 2003-08-20 | 2006-06-07 | BG Medicine, Inc. | Methods and systems for profiling biological systems |
US8346482B2 (en) | 2003-08-22 | 2013-01-01 | Fernandez Dennis S | Integrated biosensor and simulation system for diagnosis and therapy |
EP1512970A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-09 | Nederlandse Organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO | Method for determining the impact of a multicomponent mixture on the biological profile of a disease |
JP4774534B2 (ja) * | 2003-12-11 | 2011-09-14 | アングーク ファーマシューティカル カンパニー,リミティド | 集中化適応モデル及び遠隔操作サンプルプロセッシングの使用を介した生物学的状態の診断方法 |
CA2501003C (en) * | 2004-04-23 | 2009-05-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sample analysis to provide characterization data |
US20050244973A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-03 | Predicant Biosciences, Inc. | Biological patterns for diagnosis and treatment of cancer |
CA2595377A1 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Children's Medical Center Corporation | Methods for diagnosis and prognosis of epithelial cancers |
WO2007053170A2 (en) * | 2005-02-09 | 2007-05-10 | Correlogic Systems, Inc. | Identification of bacteria and spores |
EP1862797A4 (en) * | 2005-03-16 | 2009-09-16 | Ajinomoto Kk | DEVICE, METHOD, SYSTEM AND PROGRAM FOR EVALUATING BIOLOGICAL STATES, DEVICE, METHOD AND PROGRAM FOR GENERATING AN EVALUATION FUNCTION AND RECORDING MEDIUM |
WO2006124628A2 (en) * | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Correlogic Systems, Inc. | A model for classifying a biological sample in relation to breast cancer based on mass spectral data |
EP3165925B1 (en) | 2005-09-12 | 2021-09-08 | Med-Life Discoveries LP | Methods for the diagnosis of colorectal cancer |
US20070162992A1 (en) * | 2006-01-09 | 2007-07-12 | Mcgill University | Metabolomic determination in assisted reproductive technology |
AU2007217861A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Children's Medical Center Corporation | Free NGAL as a biomarker for cancer |
US7736905B2 (en) | 2006-03-31 | 2010-06-15 | Biodesix, Inc. | Method and system for determining whether a drug will be effective on a patient with a disease |
WO2007140270A2 (en) * | 2006-05-25 | 2007-12-06 | Vialogy Corp. | Analyzing information gathered using multiple analytical techniques |
US20080201095A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Yip Ping F | Method for Calibrating an Analytical Instrument |
EP2134939B8 (en) | 2007-03-30 | 2012-08-01 | Continental Automotive Systems US, Inc. | Reductant delivery unit for selective catalytic reduction |
CA2692171C (en) | 2007-06-22 | 2019-10-22 | Randolph Watnick | Methods and uses thereof of prosaposin |
JP2010532484A (ja) | 2007-06-29 | 2010-10-07 | コレロジック システムズ,インコーポレイテッド | 卵巣癌のための予測マーカー |
US20100099135A1 (en) * | 2008-10-22 | 2010-04-22 | Mandy Katz-Jaffe | Methods and assays for assessing the quality of embryos in assisted reproduction technology protocols |
ES2573954T3 (es) | 2008-12-30 | 2016-06-13 | Children's Medical Center Corporation | Método de predicción de apendicitis aguda |
WO2010079253A2 (es) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Biomarcadores para el diagnóstico de fibrosis |
CA2822026C (en) | 2009-12-17 | 2018-06-12 | Children's Medical Center Corporation | Saposin-a derived peptides and uses thereof |
KR101149236B1 (ko) * | 2010-04-09 | 2012-05-25 | 대한민국(농촌진흥청장) | 크로마토그래피?질량분석을 이용한 인삼 연근 판별 방법 |
EP2583107A2 (en) * | 2010-06-20 | 2013-04-24 | Zora Biosciences OY | Lipidomic biomarkers for identification of high-risk coronary artery disease patients |
WO2012037456A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | President And Fellows Of Harvard College | Functional genomics assay for characterizing pluripotent stem cell utility and safety |
DE102010038014B4 (de) * | 2010-10-06 | 2021-10-07 | Numares Ag | Verwendung spezifischer Substanzen als Marker zur Bestimmung des Risikos einer Nierenabstoßung |
CN102478563B (zh) * | 2010-11-25 | 2014-08-13 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种用于研究转基因和非转基因水稻代谢差异的方法 |
KR20140147797A (ko) | 2011-06-27 | 2014-12-30 | 더 잭슨 래보라토리 | 암 및 자가면역 질환의 치료 방법 및 조성물 |
WO2013055911A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Znf365/zfp365 biomarker predictive of anti-cancer response |
EP2780467B1 (en) | 2011-11-14 | 2018-10-17 | Alfasigma S.p.A. | Assays and methods for selecting a treatment regimen for a subject with depression and methods for treatment |
EP2793921B1 (en) | 2011-12-22 | 2019-04-24 | Children's Medical Center Corporation | Saposin-a derived peptides and uses thereof |
SG10201605361RA (en) | 2012-01-05 | 2016-08-30 | Boston Medical Ct Corp | Slit-Robo Signaling for Diagnosis and Treatment of Kidney Disease |
EP2807271B1 (en) | 2012-01-24 | 2018-08-22 | CD Diagnostics, Inc. | System for detecting infection in synovial fluid |
CN103913698B (zh) * | 2014-03-27 | 2016-07-06 | 西北工业大学 | 基于小波分形及核主元特征的开关电流电路故障诊断方法 |
EP3134546A4 (en) | 2014-04-24 | 2017-12-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Tumor suppressor and oncogene biomarkers predictive of anti-immune checkpoint inhibitor response |
SG11201610610YA (en) | 2014-06-19 | 2017-01-27 | Sloan Kettering Inst Cancer | Biomarkers for response to ezh2 inhibitors |
US20170227541A1 (en) | 2014-07-17 | 2017-08-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for using exosomes to monitor transplanted organ status |
WO2017023929A1 (en) | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Cd Diagnostics, Inc. | Methods for detecting adverse local tissue reaction (altr) necrosis |
US20200200735A9 (en) | 2016-02-22 | 2020-06-25 | Ursure, Inc. | System and method for detecting therapeutic agents to monitor adherence to a treatment regimen |
CN106022373B (zh) * | 2016-05-18 | 2019-04-23 | 江南大学 | 一种基于广义均值典型相关分析的图像识别方法 |
CN109187614B (zh) * | 2018-09-27 | 2020-03-06 | 厦门大学 | 基于核磁共振和质谱的代谢组学数据融合方法及其应用 |
CN117169534A (zh) | 2019-08-05 | 2023-12-05 | 禧尔公司 | 用于样品制备、数据生成和蛋白质冠分析的系统和方法 |
US12018279B2 (en) | 2019-10-18 | 2024-06-25 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Micro-engineered models of the human eye and methods of use |
EP4229222A2 (en) | 2020-10-19 | 2023-08-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Germline biomarkers of clinical response and benefit to immune checkpoint inhibitor therapy |
EP4074820A1 (en) | 2021-04-16 | 2022-10-19 | The Trustees of The University of Pennsylvania | Micro-engineered models of the human eye and methods of use |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0815247A (ja) * | 1994-04-28 | 1996-01-19 | Hitachi Ltd | マルチチャンネルクロマトグラムの解析方法及びデータ処理装置 |
JPH11502935A (ja) * | 1995-11-13 | 1999-03-09 | バイオ−ラッド ラボラトリーズ,インコーポレイティド | フーリエ変換赤外分光法を用いて細胞の異常を検出するための方法 |
WO1999050437A1 (en) * | 1998-03-30 | 1999-10-07 | Esa, Inc. | Methodology for predicting and/or diagnosing disease |
WO2000047992A1 (en) * | 1999-02-10 | 2000-08-17 | Oxford Natural Products Plc | Process for quality control and standardisation of medicinal plant products |
US20020095260A1 (en) * | 2000-11-28 | 2002-07-18 | Surromed, Inc. | Methods for efficiently mining broad data sets for biological markers |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6194217B1 (en) * | 1980-01-14 | 2001-02-27 | Esa, Inc. | Method of diagnosing or categorizing disorders from biochemical profiles |
US5644503A (en) * | 1994-03-28 | 1997-07-01 | Hitachi, Ltd. | Methods and apparatuses for analyzing multichannel chromatogram |
US6699710B1 (en) * | 1998-02-25 | 2004-03-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Tumor tissue microarrays for rapid molecular profiling |
US6428956B1 (en) * | 1998-03-02 | 2002-08-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Mass spectrometric methods for biomolecular screening |
US6647341B1 (en) * | 1999-04-09 | 2003-11-11 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods for classifying samples and ascertaining previously unknown classes |
US6743576B1 (en) * | 1999-05-14 | 2004-06-01 | Cytokinetics, Inc. | Database system for predictive cellular bioinformatics |
WO2001044269A2 (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Large Scale Proteomics Corporation | Brain protein markers |
WO2001067103A1 (en) * | 2000-03-06 | 2001-09-13 | Bioseek, Inc. | Function homology screening |
GB0013007D0 (en) | 2000-05-30 | 2000-07-19 | Imperial College | Characterization system and method |
IL153856A0 (en) * | 2000-07-18 | 2003-07-31 | Correlogic Systems Inc | A process for discriminating between biological states based on hidden patterns from biological data |
NL1016034C2 (nl) * | 2000-08-03 | 2002-02-08 | Tno | Werkwijze en systeem voor het identificeren en kwantificeren van chemische componenten van een te onderzoeken mengsel van materialen. |
US6753135B2 (en) | 2000-09-20 | 2004-06-22 | Surromed, Inc. | Biological markers for evaluating therapeutic treatment of inflammatory and autoimmune disorders |
US20030130798A1 (en) * | 2000-11-14 | 2003-07-10 | The Institute For Systems Biology | Multiparameter integration methods for the analysis of biological networks |
JP2004536276A (ja) * | 2000-11-16 | 2004-12-02 | シファーゲン バイオシステムズ, インコーポレイテッド | 質量スペクトルを分析する方法 |
GB0031566D0 (en) | 2000-12-22 | 2001-02-07 | Mets Ometrix | Methods for spectral analysis and their applications |
WO2002057989A2 (en) * | 2001-01-18 | 2002-07-25 | Basf Aktiengesellschaft | Method for metabolic profiling |
CA2444740A1 (en) * | 2001-04-23 | 2002-10-31 | Metabometrix Limited | Methods for analysis of spectral data and their applications: osteoarthritis |
US20050130321A1 (en) * | 2001-04-23 | 2005-06-16 | Nicholson Jeremy K. | Methods for analysis of spectral data and their applications |
US20050037515A1 (en) * | 2001-04-23 | 2005-02-17 | Nicholson Jeremy Kirk | Methods for analysis of spectral data and their applications osteoporosis |
WO2002099452A1 (en) | 2001-06-04 | 2002-12-12 | Metabometrix Limited | Methods for spectral analysis and their applications: reliability assessment |
US7343247B2 (en) * | 2001-07-30 | 2008-03-11 | The Institute For Systems Biology | Methods of classifying drug responsiveness using multiparameter analysis |
WO2003017177A2 (en) | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Beyong Genomics, Inc. | Method and system for profiling biological systems |
US6873915B2 (en) * | 2001-08-24 | 2005-03-29 | Surromed, Inc. | Peak selection in multidimensional data |
WO2003023366A2 (en) * | 2001-09-12 | 2003-03-20 | The State Of Oregon, Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Method and system for classifying a scenario |
US20030078739A1 (en) * | 2001-10-05 | 2003-04-24 | Surromed, Inc. | Feature list extraction from data sets such as spectra |
US6835927B2 (en) * | 2001-10-15 | 2004-12-28 | Surromed, Inc. | Mass spectrometric quantification of chemical mixture components |
US20040018500A1 (en) * | 2001-11-21 | 2004-01-29 | Norman Glassbrook | Methods and systems for analyzing complex biological systems |
EP1327883A3 (en) | 2002-01-10 | 2003-07-30 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Combined metabolomic, proteomic and transcriptomic analysis from one, single sample and suitable statistical evaluation of data |
US7623969B2 (en) * | 2002-01-31 | 2009-11-24 | The Institute For Systems Biology | Gene discovery for the system assignment of gene function |
WO2003095978A2 (en) * | 2002-05-09 | 2003-11-20 | Surromed, Inc. | Methods for time-alignment of liquid chromatography-mass spectrometry data |
AU2003232406A1 (en) | 2002-06-14 | 2003-12-31 | Pfizer Inc. | Metabolic phenotyping |
EP1573054A4 (en) * | 2002-11-12 | 2005-12-28 | Becton Dickinson Co | DIAGNOSIS FOR SEPTICEMIA OR SIRS USING BIOMARKER PROFILES |
-
2002
- 2002-08-13 WO PCT/US2002/025734 patent/WO2003017177A2/en active Application Filing
- 2002-08-13 US US10/218,880 patent/US8068987B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-13 CA CA002457432A patent/CA2457432A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-13 EP EP02752828A patent/EP1425695A2/en not_active Ceased
- 2002-08-13 IL IL16032402A patent/IL160324A0/xx unknown
- 2002-08-13 JP JP2003522011A patent/JP2005500543A/ja active Pending
-
2005
- 2005-05-31 US US11/141,258 patent/US20050273275A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-31 US US11/141,253 patent/US20050283320A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-02-27 JP JP2009047371A patent/JP2009133867A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0815247A (ja) * | 1994-04-28 | 1996-01-19 | Hitachi Ltd | マルチチャンネルクロマトグラムの解析方法及びデータ処理装置 |
JPH11502935A (ja) * | 1995-11-13 | 1999-03-09 | バイオ−ラッド ラボラトリーズ,インコーポレイティド | フーリエ変換赤外分光法を用いて細胞の異常を検出するための方法 |
WO1999050437A1 (en) * | 1998-03-30 | 1999-10-07 | Esa, Inc. | Methodology for predicting and/or diagnosing disease |
WO2000047992A1 (en) * | 1999-02-10 | 2000-08-17 | Oxford Natural Products Plc | Process for quality control and standardisation of medicinal plant products |
US20020095260A1 (en) * | 2000-11-28 | 2002-07-18 | Surromed, Inc. | Methods for efficiently mining broad data sets for biological markers |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN7008006681, TATE A.R. et al., ""Investigation of the Metabolite Variation in Control Rat Urine Using 1H NMR Spectroscopy."", Analytical Biochemistry, 20000711, Vol.291,No.1, P.17−26 * |
JPN7008006682, HOLMES E. et al., ""Chemometric Models for Toxicity Classification Based on NMR Spectra of Biofluids."", Chem. Res. Toxicol., 19991220, VOl.13, NO.6, P.471−478 * |
JPN7008006683, ""’Metabonomics’:understanding the metabolic responses of living systems to pathophysiological stimul", XENOBIOTICA, 19990705, Vol.29, No.11, P.1181−1189 * |
JPN7008006684, GRIBBESTAD I.S. et al., ""Metabolite Composition in Breast Tumors Examined by Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy.", Anticancer Research, 19990226, Vol.19, No.3A * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009025056A (ja) * | 2007-07-18 | 2009-02-05 | Shimadzu Corp | クロマトグラフ質量分析データ処理装置 |
WO2010064413A1 (ja) * | 2008-12-01 | 2010-06-10 | 国立大学法人山口大学 | 薬剤の作用・副作用予測システムとそのプログラム |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20030134304A1 (en) | 2003-07-17 |
CA2457432A1 (en) | 2003-02-27 |
US20050283320A1 (en) | 2005-12-22 |
IL160324A0 (en) | 2004-07-25 |
US8068987B2 (en) | 2011-11-29 |
JP2009133867A (ja) | 2009-06-18 |
EP1425695A2 (en) | 2004-06-09 |
WO2003017177A3 (en) | 2004-04-08 |
WO2003017177A2 (en) | 2003-02-27 |
US20050273275A1 (en) | 2005-12-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2005500543A (ja) | 生物学的系をプロファイリングするための方法およびシステム | |
Ivanisevic et al. | From samples to insights into metabolism: Uncovering biologically relevant information in LC-HRMS metabolomics data | |
Southam et al. | A complete workflow for high-resolution spectral-stitching nanoelectrospray direct-infusion mass-spectrometry-based metabolomics and lipidomics | |
Lindon et al. | Metabonomics in pharmaceutical R & D | |
Kuhl et al. | CAMERA: an integrated strategy for compound spectra extraction and annotation of liquid chromatography/mass spectrometry data sets | |
Zhang et al. | Ultraperformance liquid chromatography–mass spectrometry based comprehensive metabolomics combined with pattern recognition and network analysis methods for characterization of metabolites and metabolic pathways from biological data sets | |
Zhang et al. | Metabolomics study of type 2 diabetes using ultra-performance LC-ESI/quadrupole-TOF high-definition MS coupled with pattern recognition methods | |
Lu et al. | LC–MS-based metabonomics analysis | |
Kind et al. | A comprehensive urinary metabolomic approach for identifying kidney cancer | |
Ni et al. | ADAP-GC 2.0: deconvolution of coeluting metabolites from GC/TOF-MS data for metabolomics studies | |
JP2006522340A (ja) | 質量分析データの分析法 | |
Schwaiger-Haber et al. | A workflow to perform targeted metabolomics at the untargeted scale on a triple quadrupole mass spectrometer | |
Song et al. | Technological advances in current metabolomics and its application in tradition Chinese medicine | |
van der Greef et al. | The role of metabolomics in systems biology: a new vision for drug discovery and development | |
JP2007502992A (ja) | 生物システムのプロファイリングのための方法およびシステム | |
Crockford et al. | Statistical search space reduction and two-dimensional data display approaches for UPLC− MS in biomarker discovery and pathway analysis | |
Garcia‐Perez et al. | Chemometric analysis of urine fingerprints acquired by liquid chromatography‐mass spectrometry and capillary electrophoresis: Application to the schistosomiasis mouse model | |
Guo et al. | Paramounter: Direct measurement of universal parameters to process metabolomics data in a “white box” | |
Danielsson et al. | Exploring liquid chromatography–mass spectrometry fingerprints of urine samples from patients with prostate or urinary bladder cancer | |
Sébédio et al. | Metabolomics in evaluation of glucose disorders | |
Bird et al. | Structural characterization of plasma metabolites detected via LC-electrochemical coulometric array using LC-UV fractionation, MS, and NMR | |
Bujak et al. | Metabolomics in urogenital cancer | |
Wishart et al. | Metabolomics | |
Wang et al. | Mass spectrometry for metabolome analysis | |
Hnatyshyn et al. | Automated and unbiased analysis of LC–MS metabolomic data |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050812 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050812 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080821 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080828 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081127 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20081204 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081222 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090106 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090127 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090203 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090227 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091211 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100309 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100316 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100407 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100414 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100507 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100514 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100805 |