SK285250B6 - Orálna farmaceutická kompozícia obsahujúca rivastigmín a použitie rivastigmínu - Google Patents

Abstract

Farmaceutická kompozícia, ktorá je schopná uvoľňovať farmakologicky účinnú dávku účinnej látky - rivastigmínu časovo riadeným spôsobom.

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka farmaceutického prípravku s riadeným uvoľňovaním na perorálnu aplikáciu, konkrétne jednotkovej liekovej formy, ktorá po podaní vedie k časovo riadenému uvoľňovaniu účinnej látky.

Doterajší stav techniky

Farmaceutické prípravky s riadeným uvoľňovaním liečiva sa môžu formulovať pri zvážení nasledujúcich aspektov:

a) čas do uvoľnenia účinnej látky (zdržanie alebo čas oneskorenia),

b) rýchlosť uvoľňovania (pomaly alebo rýchlo),

c) pretrvávanie uvoľňovania účinnej látky (dlhodobé alebo krátke).

Tieto hľadiská sa hodnotia štandardnými in vitro testami, ako sú testy rozpustnosti, napr. vo vode alebo v telových tekutinách, prípadne v umelej žalúdočnej šťave.

Doteraz sa publikovalo veľmi málo informácií o spoľahlivých prípravkoch s riadeným uvoľňovaním, ktoré by umožňovali uvoľnenie jednotlivej alebo opakovanej dávky účinnej látky v dopredu určenom čase. Existuje pritom potreba takých prípravkov, ktoré by boli komerčne prijateľné.

Podstata vynálezu

Po dlhodobom výskume pôvodcovia vynálezu zistili, že je možné pripraviť farmaceutický prípravok, ktorý’ je schopný uvoľňovať farmaceutickú účinnú látku alebo zmes takých látok v špecifickom okamihu, to znamená so zdržaním alebo oneskorením, a napr. v podstate nezávisle od koncentrácie a druhu iónov prítomných v gastrointestinálnom trakte, napr. vodíkových a hydroxylových iónov, teda nezávisle od pH, a fosfátových iónov, a tiež nezávisle od enzýmov prítomných v telových tekutinách.

Prvý aspekt predloženého vynálezu poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci:

prvú zložku, ktorá obsahuje prvú dávku účinnej látky a ktorá po kontakte s vodou (alebo telovou tekutinou) uvoľní 70 až 95 % dávky do vody do 3 až 4 hodín, a druhú zložku, ktorá obsahuje druhú dávku účinnej látky, vo vode rozpustné činidlo indukujúce osmózu a vo vode napučiavajúci excipient, pričom druhá zložka má obal prepúšťajúci vodu (alebo telovú tekutinu), ktorý po preniknutí vody s určitým oneskorením praskne, napr. v dôsledku napučania napučiavaného excipientu, a tak uvoľní (vo vopred určenom okamihu) účinnú látku (tento prípravok je ďalej v opise označovaný ako farmaceutický prípravok podľa vynálezu).

Predložený vynález tiež poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci:

prvú zložku, ktorá obsahuje účinnú látku, z ktorej sa do vody uvoľní 70 až 95 % účinnej látky do 3 až 4 hodín, a druhú zložku, ktorá obsahuje druhú dávku účinnej látky, vo vode rozpustné činidlo indukujúce osmózu a vo vode napučiavajúci excipient, pričom druhá zložka má povlak, ktorý po preniknutí vodnej tekutiny po určitom čase praskne v dôsledku napučania napučiavaného excipientu, a tak uvoľní vo vopred určenom okamihu účinnú látku.

Termínom „do 3 až 4 hodín“ sa v opise vynálezu myslí, že na konci časového úseku 3 až 4 hodín sa už špecifikovaná dávka účinnej látky, napr. >80 % alebo >85 %, uvoľnila.

Účinná látka je buď jediná účinná látka, alebo je to zmes účinných látok. Účinná látka je zhodná v prvej a druhej dávke alebo v prvej a druhej dávke sú rôzne účinné látky. Výhodne je účinná látka zhodná.

V jednom výhodnom uskutočnení vynálezu je povlakom druhej zložky film, napr. polopriepustná (semipermeabilná) membrána. Napučiavajúci excipient napučiava v prítomnosti vody alebo telovej tekutiny, ktorá preniká cez povlak a vytvára mechanický tlak v druhej zložke, čím spôsobí, že povlak praskne alebo sa poruší a systém sa otvorí, napr. ako viečko na škatuľke. Napučiavajúci excipient môže tiež pôsobiť ako osmotické činidlo naťahujúce vodu dovnútra druhej zložky. Hrúbka povlaku je jedným z parametrov, ktorc určujú oneskorenie, silnejší povlak znamená väčšie časové oneskorenie.

Termín „prasknutie“ znamená v predloženom opise výhodne rozrušenie filmu, ale tiež sa týka akéhokoľvek systému filmu, ktorý sa rýchlo (napr. najdlhšie za 30 minút) rozpustí alebo inak zmizne, alebo zmení svoje vlastnosti tak, že umožní uvoľnenie účinnej látky.

V inom aspekte predložený vynález poskytuje prípravky s riadeným uvoľňovaním napr. druhej zložky, kde sa dávka účinnej látky uvoľní po zdržaní, kde je účinná látka uvoľnená 6 až 12 hodín, napr. 8 hodín, po požití.

Druhá zložka sa môže povliecť dvoma filmami. Prvý film je v priamom kontakte s druhou zložkou a výhodne to je polopriepustná membrána. Druhý film je buď tiež polopriepustná membrána (to znamená prepúšťa napr. vodu alebo účinnú látku len v jednom smere) alebo je to priepustná membrána. Filmy v takom vyhotovení vynálezu môžu byť 2 až 5 x tenšie ako vo vyhotovení s jedným filmom. Také prípravky sú vhodné, keď je potrebné dlhšie zdržanie na uvoľnenie druhej zložky a pritom dobré uvoľnenie druhej dávky účinnej látky. Toto vyhotovenie má navyše niektoré výhody, napr. znižuje sa množstvo materiálu potrebné na potiahnutie (vytvorenie obalu).

Termínom „prvá zložka“ sa myslí zložka, ktorá je schopná buď okamžitého uvoľnenia, alebo riadeného uvoľňovania, napr. uvoľňovania s pretrvávajúcim účinkom, prvej terapeuticky účinnej dávky účinnej látky, keď sa prvá zložka dostane do kontaktu s vodou alebo telovou tekutinou.

Termínom „druhá zložka“ sa myslí zložka, ktorá je schopná buď okamžitého uvoľnenia, alebo riadeného uvoľňovania, napr. uvoľňovania s pretrvávajúcim účinkom, druhej terapeuticky účinnej dávky účinnej látky, keď sa druhá zložka dostane do kontaktu s vodou alebo telovou tekutinou.

Termín „polopriepustná membrána“ označuje membránu, ktorá umožňuje prienik vody (alebo telovej tekutiny) do jadra obsahujúceho účinnú látku, ktoré je potiahnuté touto polopriepustnou membránou, a pritom zabraňuje uvoľneniu rozpustenej účinnej látky von z jadra.

Termíny „film“, „povlak“ alebo „membrána“ označujú, ak nie je uvedené inak, obal nanesený na jadro, to znamená napríklad prvú alebo druhú zložku.

Termíny „čas oneskorenia“, prípadne „oneskorenie“, alebo „čas zdržania“, pripadne „zdržanie“, označujú čas medzi podaním prípravku a uvoľnením účinnej dávky účinnej látky z prvej alebo druhej zložky prípravku.

Odborník ľahko zistí, že rôzne profily v plazme sa môžu získať zmenami, napríklad:

zloženie prvej a/alebo druhej zložky prípravku, napr. povahou a množstvom cxcipientov a/alebo účinnej látky (účinných látok),

- oneskorenie,

- typu polopriepustnej membrány a/alebo nepolopriepustnej membrány,

- rýchlosti a povahy nástupu uvoľňovania účinnej látky (napr. rýchlo, pomaly, exponenciálne, logaritmický, lineárne), čo je závislé od rýchlosti rozrušenia membrány.

Farmaceutické prípravky podľa vynálezu sa môžu použiť na podávanie celého radu rôznych účinných látok.

Farmaceutické prípravky podľa vynálezu sú vhodné napr. pre farmaceutické účinné látky, ktoré sú vo vode rozpustné alebo tiež nerozpustné, a ktoré sú buď anorganické, alebo organické, a podľa svojho určenia sa užívajú ako analgetiká, antipyretiká, antireumatiká, sedatíva, hypnotiká, antiepileptiká, tlmiace alebo stimulujúce činidlá, anestetiká, neurolcptické analgetiká, antihistaminiká, antihypertenzné činidlá, antikoagulanty, antitrombotiká, psychofarmaká, psycholeptiká, chemoterapeutiká, napr. antibiotiká, sulfónamidy, antituberkulúzne činidlá (tuberkulostatiká) alebo aj chemoterapeutiká proti tropickým infekciám, diuretiká, spazmolytiká, kardiovaskulárne činidlá, napr. sympatomimetiká, antihypertenzné činidlá, kardiostimulácia, napr. kardioglykozidy a digitaloidy, parenterálne prípravky pre diabetikov, analeptiká pôsobiace na centrálny nervový systém, geriatrické činidlá, tonolytiká (priečne pruhovaného svalstva), anti-parkinsoniká, cytostatiká, imunosupresíva, toniká a vitamíny (pozri napr. B. Helwig, Modeme Arzneimittel, 1980).

K vhodným antibiotikám, ktoré sa môžu užívať ako tuhá účinná zložka, patrí penicilín, tetracyklín, chlorotetracyklín, bacitracín, nystatín, streptomycín, neomycín, polymicín, gramicidín, oxytetracyklín, chloramfenikol, erytromycín, rifampicín, cefazolín, cefoxitín, cefsulodín, cefotiam a mefoxín, k vhodným chemoterapeutikám patrí sulfametazín, sulfamerazín, sulfametizol a sulfisoxazol. Okrem toho sa pre prípravky podľa vynálezu môžu použiť sedatíva a hypnotiká, ako chloralhydrát, pentabarbital, fenobarbital, secobarbital, kodeín a karbromal, kardioglykozidy a digitaloidy ako digitoxín a digoxín, a sympatomimetiká ako epinefrín, ako aj tuhé účinné látky vo forme rozpustnej alebo nerozpustnej vo vode.

Zvlášť sa ako tuhé účinné látky v prípravku podľa vynálezu môžu použiť vo vhodnej forme rozpustné alebo nerozpustné vo vode antipyretiká, analgetiká a antireumatiká ako napr. propypenazón, aminopenazón, aspirín (acetylsalicylová kyselina), antipyrín, metylnifenazín, melamínsulfón, sulfenazón, fenacetín, pentazocín, lactopenín, paracetamol, chinín, flufenámová kyselina, mefenámová kyselina, tolfenámová kyselina, meclofenámová kyselina, niflúmová kyselina, clonixín alebo clonixidín, flunixín, ibuprofén, suprofén, ketoprofén, fenoprofén, pirprofén, diclofenac, ibufcnac, procticová kyselina, naproxén, cicloprofén, tolmetín, clopirac, tiaprofénová kyselina, oxaprozín, fenclózová kyselina, fentiazac, clidanac, fenclonac, fenoprofén, flurbiprofén, carprofén, sulindac, cinmetacín, fenbutén, etodolac a butifufén.

Najvýhodnejšie sa ako tuhé účinné látky v prípravku podľa vynálezu použijú psychofarmaká, napr. neuroleptiká, antidepresíva, tymoleptiká, tymeretiká a tranquilizéry vo vhodnej forme rozpustné alebo nerozpustné vo vode, ako je napr. tioridazín, imipramín, desimipramín, clomipramín, ketimipramín, opipramol, amitriptylín, nortriptylín, reserpín, aromazín, chlórpromazín, fluopromazín, metopromazín, trimeprazín, dietazín, prometazín, aminopromazín, mepazín, pipamazín a maprotilín.

Okrem toho sa ako tuhé účinné látky v prípravku podľa vynálezu použijú antihypertenzné činidlá ako je napr. oxprenolol a metoprolol.

Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa prípravok použije na podávanie rivastigmínu (Exelon®), ktorý je užitočný na liečenie pacientov s miernou až stredne ťažkou demenciou Alzheimerovho typu, známou ako Alzheimerova choroba.

Rivastigmín sa podáva ako hydrogentartrát (hta) v jednotkovej liekovej forme, napr. v tobolke s okamžitým uvoľnenim liečiva, s dávkou 0,5 mg až 6 mg dvakrát denne.

Doteraz sa publikovalo len veľmi málo podrobností o biofarmakologických vlastnostiach prípravku rivastigmín u ľudí, okrem toho, že je rýchlo a úplne absorbovaný. Pôvodcovia zistili, že je metabolizovaný najmä hydrolýzou esterázami, napr. butyrylcholínesterázou, a má plazmatický polčas 1 hodinu. Podlieha presystémovému a systémovému metabolizmu. Pôvodcovia zistili, že rivastigmín sa môže formulovať do prípravku s pretrvávajúcim účinkom s výhodnými vlastnosťami, napr. lepšou znášanlivosťou. Vhodné testy sa uskutočňujú na hladných psoch.

Podľa predloženého vynálezu je možne použiť rivastigmín ako voľnú zásadu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ. Výhodne sa použije hydrogentartrát (hta).

Prípravok podľa vynálezu dovoľuje výrobu liekovej formy na podávanie jedenkrát denne pacientovi, ktorý by inak musel brať denne viac ako jednu dávku účinnej látky, napr. v určitých časových intervaloch, čim sa liečenie zjednodušuje. Taká lieková forma môže tiež zlepšiť znášanlivosť, napr. rivastigmínu, umožní vyššie začiatočné dávky a zníži počet krokov na titrovanie dávky.

Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka farmaceutického prípravku obsahujúceho rivastigmín, ktorý je upravený tak, že po perorálnom podaní je terapeuticky účinná dávka rivastigmínu uvoľnená až po 6 hodinách (ďalej je tento prípravok navyše označovaný ako prípravok podľa vynálezu).

Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka farmaceutického prípravku, ktorý je schopný po podaní uvoľniť dvakrát terapeuticky účinnú dávku rivastigmínu v rôznych intervaloch po perorálnom podaní (ďalej je tento prípravok navyše označovaný ako prípravok podľa vynálezu).

Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je prvá terapeuticky účinná dávka rivastigmínu uvoľnená do 3 až 4 hodín po požití prípravku, a potom druhá terapeuticky účinná dávka rivastigmínu uvoľnená 6 až 12, výhodne 8 až 10 hodín po požití prípravku.

Prvá zložka sa môže vyrobiť akýmkoľvek obvyklým spôsobom, ktorý zabezpečí vlastnosti riadeného uvoľňovania. Prvá zložka je vyrobená v tuhej forme, napr. ako tableta (napr. matricová tableta), obaľované častice (napr. nonpareilles, cukrové perličky) alebo pelety (napr. obaľované pclcty).

V jednom uskutočnení prvej zložky podľa vynálezu je účinná látka inkorporovaná do hydrofilného materiálu vytvárajúceho gélovitú hmotu po stretnutí s vodou, ktorá môže byť prítomná v množstve 10 až 50 %, napr. 15 až 45 % (hmotn.) z celkovej hmotnosti prvej zložky, napr. vo forme tablety s riadeným uvoľňovaním, napr. matricové tablety. Hydrofilné substancie vytvárajúce gély všeobecne používané na výrobu tabliet, ktoré sú opísané v odbornej literatúre, sa môžu použiť vo vynáleze, pozri napr. publikácia Fiedler, „Lexicon der Hilfstoffe“, 4 Edition, ECV Aulendorf 1996 a „Handbook of Pharmaceutical Excipients“ Wade and Weller Ed. (1994), ktoré sú vložené formou odkazu.

Výhodné hydrofilné substancie vytvárajúce gély, ktoré je možné použiť pre prvú zložku prípravku, zahŕňajú jednu alebo viac prírodných, úplne alebo čiastočne syntetických, aniónových alebo výhodne neiónových živíc, modifikované celulózy alebo proteínové vodnaté látky, ako je napr. arabská guma, tragakant, klovatína z agátu, guarová klovatína, agar, pektín, karagén, rozpustné a nerozpustné algináty, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxyetylcclulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, karboxypolymetylén a želatína. Výhodné sú celulózy ako napr. metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a najmä hydroxypropylmetylcelulóza a sodná soľ karboxymetylcelulózy.

Výhodné hydroftlné substancie vytvárajúce gély, ktoré je možné použiť pre prvú zložku prípravku sú predovšetkým hydroftlné napučiavajúce substancie s vysokou viskozitou, napr. substancie s viskozitou v rozsahu 10 000 až 200 000 mPa.s, napr. 50 000 až 150 000 mPa.s, napr. 100 000 mPa.s. Výhodná napučiavajúca substancia vhodná pre vynález je hydroxypropylmetylcelulóza, napr. Metocel, konkrétne napr. K100M (100 000 mPa.s pre 2 % roztok vo vode pri 20 °C), majúca obsah metoxylu 15 až 30 %, napr. 19 až 24 %, a obsah hydroxypropoxylu 5 až 15 %, napr. 7 až 12 %. Napučiavajúce substancie s rôznou viskozitou sa môžu pripraviť ako je opísané v „Handbook of Pharmaceutical Excipients“ Wade and Weller Ed. (1994).

Hmotnostný podiel hydrofílnej substancie tvoriaci gél na celom prípravku je 10 až 50 %, napr. 25 až 40 %, výhodne 40 %.

Prvá zložka prípravku obsahuje 3 až 20 %, napr. 5 až 15 % alebo napr. 6 až 13 % (hmotn.) účinnej látky, napr. hydrogentartrátu (hta) rivastigmínu.

Môže byť tiež vhodné do prvej zložky pridať aspoň jeden rozpustný alebo nerozpustný excipient ako riedidlo vhodné pre tablety, ako je napr. síran vápenatý, fosforečnan vápenatý, laktóza, manitol alebo sacharóza. Napr. je možné pridať mikrokryštalickú celulózu ako granulovaný prášok a/alebo jemný prášok v množstve 10 až 50 %. Napríklad mikrokryštalická celulóza ako jemný prášok môže byť prítomná v množstve 20 až 50 %, napr. 30 až 40 % (hmotn.), mikrokryštalická celulóza ako granulovaný prášok môže byť prítomná v množstve 10 až 40 %, napr. 20 až 30 % (hmotn.) prvej zložky prípravku.

Aspoň jedno klzné činidlo, napr. disperzný oxid kremičitý alebo mastenec, je prítomné v množstve 0,1 až 1 % (hmotn.) prvej zložky, a aspoň jeden lubrikant pre tablety, napr. stearát horečnatý, kyselina stearová, hydrogenovaný ricínový olej alebo polyetylénglykol je prítomný v množstve 0,1 až 1 % (hmotn.) prvej zložky, výhodne 0,5 % (hmotn.).

Prvá zložka jedného uskutočnenia predloženého vynálezu má napríklad nasledujúce charakteristiky uvoľňovania účinnej látky, napr. rivastigmínu, vo vode alebo umelej žalúdočnej šťave (napr. 0,1 N HC1):

čas (minúty)	množstvo (%)
30	28-35
60	40-55
120	58-75
180	70-90
240	80-95
300	88-98
360	>92

XL), algínová kyselina, alginát sodný alebo guarová klovatína, najvýhodnejšie zosietený PVP, Crospovidone, zosietený CMC Ac-Di-Sol.

Ako spojivá je možné v obale použiť najmä polysacharidy, napr. zemiakový škrob, pšeničný škrob, kukuričný škrob alebo hydroxypropylmetylcelulózu, ako sú napr. produkty známe pod ochrannými obchodnými menami Avtcel®, Filtrak®, Heweten® alebo Pharmacel®.

Výhodné jadrá pre prvé zložky sú inertné a vo vode rozpustné. Typický priemer je 0,5 až 1,5 mm.

Obaly použité pre prvú zložku obsahujú napr. deriváty celulózy, ktoré sa aplikujú napr. ako film. Všeobecne známe celulózové obaly sa môžu použiť, ako sú známe z rozsiahlej odbornej literatúry s vhodnými substanciami, ktoré regulujú difúziu.

Ako výhodný celulózový obal prvej zložky sa môže použiť obal obsahujúci etylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC).

Etylcelulóza má výhodne relatívnu molekulovú hmotnosť 10 000 až 15 000 000, napr. 50 000 až 1 000 000, napr. 75 000 až 80 000 Daltonov. Výhodne je to celulóza substituovaná 2 až 3 etoxylovými skupinami na jednu sacharidovú jednotku. Výhodne je obsah etoxylových skupín 44 až 51 %.

Etylcelulóza je výhodne, ako sa použila v príkladoch, etylcelulóza N10 Brand Aqualon* N10 (komerčne dostupná od firmy Dow Chemicals Company).

Hydroxypropylmetylcelulóza má výhodne viskozitu 10’³ až 10'² Pa.s (1 až 10 cps), napr, 2 x 10'³ až 8 x 10'³Pa.s (2 až 8 cps). Výhodne má molekulovú hmotnosť 10 000 až 1 500 000 Daltonov, napr. 100 000 až 1 000 000, napr. 300 000 až 800 000 Daltonov. Výhodne je to celulóza substituovaná etylovými a hydroxypropylovými skupinami.

Hydroxypropylmetylcelulóza má výhodne viskozitu 3 x x 10‘³Pa.s (3 cps) alebo 5 x 10³Pa.s (5 cps).

Častice majú difúzny obal obsahujúci výhodne etylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu, napr. v pomere 15 : : 1 až 1 : 1, napr. 9 : 1 až 1 : 1, napr. 8 : 1 až 2 : 1, alebo 7 : : 1 až 3 : 1.

Častice majú obal liečiva (to znamená účinnej látky) obsahujúci výhodne hydroxypropylmetylcelulózu. Obal účinnej látky predstavuje 50 až 90 % (hmotn.) hmotnosti účinnej látky, napr. rivastigmínu, napr. 50 až 80 % (hmotn.) rivastigmínu. Množstvo liečiva predstavuje 3-15 % jadra. Typicky pomer obalu liečiva k difúznemu obalu je 3 : 1 až 1 : 1.

Ak je to potrebné, medzi difúznym obalom a obalom liečiva je prítomný ochranný obal. Obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu alebo etylcelulózu. Pomer ochranného obalu k difúznemu obalu je 1 : 1 až 1 :10, napr. 1 : 2 až 1 : 8.

Oxid kremičitý môže byť prítomný v množstve 10 až 70 % (hmotn.) obalu (obalového filmu).

Prvá zložka podľa špecifického uskutočnenia vynálezu má napríklad jednu alebo viac, napr. všetky z nasledujúcich charakteristík uvoľňovania liečiva, napr. rivastigmínu, vo vode alebo v umelej žalúdočnej šťave (0,1 N HC1).

V ďalšom uskutočnení prvej zložky podľa vynálezu je účinná látka súčasťou obalenej častice obsahujúcej difúzny obal. Obal je upravený tak, aby umožňoval riadené uvoľňovanie účinnej látky. Je možné použiť bežne používané látky na obaľovanie prípravkov. Navyše môže obal obsahovať ďalšie pomocné látky ako sú spojivá, lubrikanty, klzné činidlá, stabilizujúce činidlá, plnivá alebo riedidlá a surfaktanty (povrchovo aktívne látky). Ako rozvoľňovadlá (disintegrant) sa použije najmä CMC-Ca, CMC-Na, zosietený PVP (Crospovidone, Polyplasdone alebo Kollidon

čas (minúty)	množstvo (%)
30	25	-40
60	45	-65
120	65	-85
180	75	-95
240	75	-96
300	85	-97
360	87	-98
420	90	-98
480	90	-99

Ďalším príkladom špecifického uskutočnenia je prvá zložka, ktorá má nasledujúce charakteristiky uvoľňovania účinnej látky, napr. rivastigminu, vo vode alebo v umelej žalúdočnej šťave (0,1 N HC1):

čas (minúty)	množstvo (%)
30	5-	25
60	25	-45
120	50	-70
180	65	-80
240	70	-90
300	75	-95
360	80	-90
420	85	-95
480	85	-95

V ďalšom uskutočnení prvej zložky je účinná látka súčasťou peliet, napr. extrudovaných peliet, ktoré sú obalené už opísaným difúznym obalom. Pelety obsahujú účinnú látku, napr. rivastigmín, v rovnakej forme ako skôr uvedené častice. Ďalej obsahujú už uvedené spojivá a prípadne riedidlá ako síran vápenatý, fosforečnan vápenatý, laktózu, manitol a sacharózu.

Napríklad prvá zložka podľa špecifického uskutočnenia vynálezu má jednu alebo viac, napr. všetky z nasledujúcich charakteristík uvoľňovania liečiva, napr. rivastigminu, vo vode alebo v umelej žalúdočnej šťave (0,1 N HC1):

čas (minúty)	množstvo (%)
30	1 -40
60	10-60
120	40-80
180	60-90
240	65-95
300	70-99
360	75-99
420	>80

Výhodne má nasledujúcu charakteristiku uvoľňovania liečiva:

čas (minúty)	množstvo (%)
30	1-8
60	15-25
120	45-70
180	75-90
240	92-95
300	95-98
360	97-99
420	>99

Predložený vynález sa ďalej týka perorálneho farmaceutického prípravku s riadeným uvoľňovaním, ktorý obsahuje terapeuticky účinnú dávku rivastigminu a farmaceutický prijateľné excipienty, napr. prvú zložku (ďalej označovaný ako prípravok podľa vynálezu).

Ďalej sa predložený vynález týka perorálneho farmaceutického prípravku s riadeným uvoľňovaním, ktorý obsahuje terapeuticky účinnú dávku rivastigminu, a ktorý uvoľní 50 až 95 %, napr. 50 až 80 %, 60 až 90 % alebo 70 až 95 % rivastigminu do vody alebo umelej žalúdočnej šťavy do 3 hodín (ďalej označovaný ako prípravok podľa vynálezu).

Čas oneskorenia (oneskorenie druhej zložky) sa môže určiť presne, napr. typom a množstvom vo vode rozpustného cxcipienta použitého v jadre, počtom obalových filmov a ich priepustnosti pre vodu, mechanickou pevnosťou, to znamená elasticitou a „tržnou silou“ filmu a tiež typom a množstvom napučiavajúceho excipienta v jadre.

Vhodným obalom druhej zložky je polopriepustná membrána, ktorá jc prispôsobená na to, aby pri použití prepustila vodu (alebo vodu zo žalúdočnej šťavy) do jadra a pritom zabránila uvoľneniu rozpustenej účinnej látky z jadra.

Voda je naťahovaná do jadra cez polopriepustná membránu rýchlosťou, ktorá sa môže riadiť zložením membrány. Voda, ktorá prenikne do jadra, rozpustí aspoň časť účinnej látky. Tým sa vytvára osmotický tlak. Čím vyšší je tlak, tým viac molekúl alebo iónov prechádza do roztoku, pokiaľ za normálnych okolností nevznikne nasýtený roztok.

V jednom uskutočnení vynálezu po preniknutí vody alebo žalúdočnej šťavy, osmotický tlak, ktorý v dôsledku tiež indukuje napučiavanie napučiavajúceho excipienta, je produkovaný účinnou látkou samotnou, napr. rivastigmínom. Ale na vytvorenie potrebného osmotického tlaku sa môže pridať nosič rozpustný vo vode. Týmto spôsobom sa dosiahne osmotický tlak, ktorý je potrebný na indukciu funkčného princípu druhej zložky tak, že telová tekutina, ktorá prenikne, aby vyrovnala osmotický gradient, spôsobí požadované napučanie napučiavajúceho excipienta (rozvoľňovadla) a po určitom zdržaní alebo oneskorení dôjde k rozrušeniu obalového filmu, a ruptúra alebo rozlomenie obalu potom umožní uvoľnenie účinnej látky. Voliteľným prídavkom vo vode rozpustného nosiča v jadre tablety sa môže vyrobiť druhá zložka vo forme takmer nezávislej od pH, to znamená nezávislej od koncentrácie vodíkových a hydroxylových iónov a/alebo nezávislej od koncentrácie iných iónov, ako sú fosfáty, a tiež nezávislej od enzýmov, napr. enzýmov zažívacieho traktu.

K vhodným polopriepustným membránam pre vrstvy filmu patria polopriepustné membrány opísané v odbornej literatúre, napr. patentoch USA č. 3 916 899 a 3 977 404, ktoré sú prepúšťajú vodu (telovú tekutinu) a nie rozpustenú účinnú látku, a sú teda vhodné na vytvorenie osmózy. Môžu sa použiť tiež napr. umelo vytvorené membrány, pripravené z látok ako je acetát celulózy, triacetát celulózy, acetát agaru, acetát amylózy, etylkarbamát acetát celulózy, ftalát acetát celulózy, metylkarbamát acetát celulózy, sukcinát acetát celulózy, acetát dimetylaminoacetát celulózy, etylkarbonát acetát celulózy, acetát chlóracetát celulózy, etyloxalát acetát celulózy, metylsulfonát acetát celulózy, butylsulfonát acetát celulózy, éter celulózy, propionát acetát celulózy, dietylaminoacetát acetát celulózy, oktát acetát celulózy, laurát acetát celulózy, metylcelulóza, p-toluénsulfonát acetát celulózy, hydroxylovaný etylénvinylacetát, butyrát acetát celulózy a ďalšie deriváty acetátu celulózy. Ďalšie vhodné polopriepustné membrány môžu byť z materiálu, ako je hydroxypropylmetylcelulóza a polyméme epoxidy, kopolyméry alkylénoxidu a alkylglycidyléteru, polyglykolov alebo derivátov polylaktátu a ich ďalšie deriváty. Okrem toho sa môžu použiť zmesi, napr. vo vode nerozpustné akryláty, napr. kopolyméry etylakrylátu a metylmetakrylátu.

Všeobecne sú na výrobu druhej zložky vhodné polopriepustné membrány, ktoré sú známe z odbornej literatúry, a ktoré prepúšťajú vodu.

Obaľovanie, napr. tabliet, napr. lisovaných tabliet, častíc jadra alebo peliet, filmom obsahujúcim napr. polopriepustnú membránu požadovanej hrúbky, je možné uskutočňovať na fluidnom lôžku, obaľovacích panvách alebo je ho možné uskutočňovať priamo v tabletovacích zariadeniach (suché obaľované tablety).

Druhá zložka môže byť tiež obsiahnutá v tobolke, napr. želatínovej tobolke, ktorá obsahuje účinnú látku, napr. rivastigmín, napučiavajúci excipient, voliteľne vo vode rozpustný nosič a ďalšie excipienty, ako sú lubrikanaty a činidlá podporujúce pretrvávajúci účinok v práškovej forme, obalené polopriepustnou membránou v podobe filmu.

Vhodné filmy, ktoré sa môžu použiť ako druhý obal na druhú zložku sú membrány, ktoré sú priepustné alebo polo priepustné pre vodu alebo telové tekutiny, napr. membrány umožňujúce pretrvávajúce uvoľňovanie, ako sú opísané v odbornej literatúre. Povlak druhého filmuje možné naniesť rovnakým spôsobom ako prvý film.

Výhodný obal druhej zložky obsahuje etylcelulózu, napr. Ethylcellulose Brand Aqualon'* N10 (komerčne dostupnú od firmy Dow Chemicals Company). Môže sa naniesť napr. rozprášením (sprejom) roztoku obsahujúceho etylcelulózu a HPMC 5 cps v pomere napr. 15 : 1 až 1 : 1, napr. 9:lažl:l,8:laž2:l, alebo napr. 7 : 1 až 3 : 1. Etylcelulóza má výhodne relatívnu molekulovú hmotnosť 10 000 až 15 000 000, napr. 75 000 až 80 000 daltonov. Výhodná je etylcelulóza substituovaná 2 až 3 etoxylovými skupinami na jednotku sacharidu. Výhodne má obsah etoxylových skupín 44 až 51 %.

Hydroxypropylmetylcelulóza má výhodne viskozitu 10^J až 10‘² Pa.s (1 až 10 cps), napr. 2 x 10'³ až 8 x 10'³ Pa.s (2 až 8 cps), výhodnejšie 3 x 10’³ Pa.s (3 cps) alebo 5 x 10'³ Pa.s (5 cps). Výhodne má relatívnu molekulovú hmotnosť 10 000 až 1 500 000 Daltonov, napr. 100 000 až 1 000 000, napr. 300 000 až 800 000. Výhodne je celulóza substituovaná etylovými a hydroxypropylovými skupinami.

Vo výhodnom uskutočnení je pomer hmotností prvého a druhého filmu naneseného na druhú zložku 20 : 1 až 1 : 5, napr. 15 : 1 až 1 : 1, napr. 10 : 1 až 2 : L

Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je hrúbka filmu pre druhú zložku 50 až 800 mikrometrov (um), napr. 100 až 600 pm. Pre druhú zložku majúcu jeden film je výhodná hrúbka 300 až 500 μηι, napr. 350 až 400 pm. Pre druhú zložku majúcu dva filmy je výhodná hrúbka 100 až 300 pm, napr. 150 až 200 pm.

Povaha a množstvo excipientov a účinnej látky druhej zložky (okrem obalu z povlaku filmu, ktorý má prasknúť) môžu byť rovnaké alebo rôzne ako v prvej zložke.

Vhodné napučiavajúce excipienty alebo rozvoľňovadlá pre druhú zložku sú inertné látky, ktoré po kontakte s vodou rýchlo napučiavajú, ako je napr. algínová kyselina a jej deriváty, agar-agar, celulóza ako je mikrokryštalická alebo prášková celulóza, metylcelulóza, zosietená karboxymetylcelulóza, karboxymetylškrob, modifikovaný škrob, zosietený polyvinylpolypyrolidón, koloidný oxid kremičitý, vysokomolekulárne polyméry obsahujúce etylénoxid, bentonit, Veegum, montmorilonit, suchú citrusovú dreň, xylány a tiež ionomeniče, katiónové aj aniónové, ako napr. cholestyramíny.

Ďalšie excipienty, ktoré sa môžu použiť na vytvorenie alebo indukciu osmózy v procese napučiavania v druhej zložke, sú vo vode rozpustné nosiče (osmózu indukujúce substancie), napr. také látky, ktoré nedráždia žalúdočnú a črevnú sliznicu, to znamená anorganické a organické soli, ako je chlorid sodný, hydrogenfosforečnan sodný, dusičnan sodný a octan sodný, a tiež kyseliny, ako je kyselina vínna, citrónová a jantárová, a tiež cukry, ako je napr. manitol, glukóza, fruktóza, laktóza a dextránové zlúčeniny s rôznou molekulovou hmotnosťou. Množstvo nosičaje premenlivé, môže byť od zlomku až po niekoľkonásobok množstva použitého rivastigminu.

Lubrikanty, ktoré sú prípadne ďalšími excipientmi v druhej zložke, sú napr. stearát horečnatý, silikónový aerogél, mastenec, kyselina stearová, hydrogenovaný ricínový olej, polyetylénglykol (PEG).

Voliteľnými aditívami v druhej zložke sú napr. antioxidanty, napr. a-tokoferol alebo butylovaný hydroxytoluén (BHT).

Voliteľnými aditívami v obalovom filme druhej zložky sú napr. pigmenty, ako sú ťarebné oxidy železa alebo oxid titaničitý, a/alebo príchute, napr. sladidlá, ako je sacharín, cyklamát sodný alebo cukor.

Výhodná druhá zložka podľa vynálezu obsahuje (v hmotnostných percentách):

Jadro:
Rivastigmín hta	0,5 až 25 %
Chlorid sodný	10 až 35%
Avicel PH 102	5 až 25 %
PVPP-XL	20 až 70 %
a-tokoferol	0,01 až 5%
Aerosil 200	1 až 15%
Stearát horečnatý	0,1 až 5%
Prvý obal:
Acetát celulózy	1 až 20 %
HPMC	0,1 až 1 %
Druhý obal.
Etylcelulóza 0,5 až 10 %
HPMC 0,1	1 až 2 %

Predložený vynález sa ďalej týka farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje jadro obalené dvoma filmami, pričom prvý vnútorný film je polopriepustný pre vodu alebo telovú tekutinu, je nanesený priamo na jadro a obsahuje acetát celulózy, napr. acetát celulózy E320 alebo 398-10, a druhý vonkajší film prepúšťa vodu alebo telovú tekutinu a obsahuje etylcelulózu, napr. etylcelulózu N10.

Jadro prípravku podľa vynálezu obsahujúce účinnú látku, napr. rivastigmín, a excipienty, je napr. vo forme lisovanej tablety, tobolky alebo peliet, ktoré sú v galenike bežné a môžu sa pripraviť bežnými postupmi. Napríklad hmota tabliet sa pripraví zmiešaním účinnej látky, rozvoľňovadla a prípadne ďalších excipientov, ako sú nosiče, lubrikanty a prípadne excipienty na pretrvávajúce uvoľňovanie. Lisované tablety alebo pelety sa vyrábajú pomocou tabletovacích strojov, ktoré sú známe na výrobu okrúhlych alebo valcovitých lisovaných tabliet alebo peliet, a tobolky sa plnia v odbore známymi strojmi na plnenie toboliek.

K excipientom na pretrvávajúce uvoľňovanie patria v podstate vo vode nerozpustné excipienty a ich zmesi, napr. tuky, mastné alkoholy, napr. cetylalkohol, stearylalkohol a cetostearylalkohol; glyceridy, napr. glycerínmonostearät alcbo zmesi mono-, di- a triglyceridov rastlinných olejov, hydrogenované oleje, ako napr. hydrogenovaný ricínový olej alebo hydrogenovaný bavlníkový olej; vosky, ako je napr. včelí vosk alebo kamaubský vosk; pevné uhľovodíky ako sú napr. parafín alebo minerálne vosky; mastné kyseliny, napr. kyselina stearová; niektoré deriváty celulózy, napr. etylcelulóza alebo acetylcelulóza; polyméry alebo kopolyméry, ako napr. polyalkylény, napr. polyetylén, polyvinylové zlúčeniny, napr. polyvinylchlorid alebo polyvinylacetát, a tiež kopolyméry vinylchloridvinylacetát a kopolyméry s kyselinou krotónovou, alebo polyméry a kopolyméry akrylátov a metakrylátov, napr. kopolyméry etylakrylátu a metylmetakrylátu.

Odborníkovi je jasné, že sa môžu použiť aj iné excipienty, ako skôr opísané, aby sa dosiahol požadovaný výsledok. Potrebné údaje o vhodných excipientoch je možné nájsť v rozsiahlej odbornej literatúre ako napr. Fiedler, „Lexicon der Hilfstoffe“, 4^th Edition, ECV Aulendorf 1996 a „Handbook of Pharmaceutical Excipients“ Wade and Weller Ed. (1994), ktoré sú vložené formou odkazu.

Ako sa uviedlo už skôr, uvoľňovanie liečiva, ku ktorému má dôjsť v rôznych časových intervaloch, je možné presne riadiť zložením a hrúbkou vrstvy obalu (obalového filmu) použitého na obalenie druhej zložky, mechanickou pevnosťou a elasticitou a prípadne tiež kvalitou a napučiavacími vlastnosťami napučiavacích a rozvoľňovacích činidiel.

Druhá zložka podľa vynálezu, napr. s jedným filmom, má jednu alebo viac, napr. všetky z nasledujúcich charakteristík uvoľňovania liečiva do vody:

čas (minúty) množstvo (%)

00-1

1200-1

1800-1

2400-85

3000-97

360>99,5

Druhá zložka podľa vynálezu, napr. s dvoma filmami, má jednu alebo viac, napr. všetky z nasledujúcich charakteristík uvoľňovania liečiva do vody:

čas (minúty)	množstvo (%)
0	0-1
120	0-1
180	0-1
240	0-85
300	0-97
360	0-99,5
420	0-100
480	70-100
540	75-100
600	85-100
660	90-100
720	>50

Čas prasknutia umožňuje, že 85 % alebo viac, napr. 90 %, účinnej látky sa uvoľní z druhej zložky do 30 minút.

Farmaceutický prípravok podľa vynálezu obsahuje výhodne 0,5 až 25 %, napr. 1 až 10 %, napr. 2 až 5 % (hmotn.) rivastigmínu z celkovej hmotnosti prípravku.

Farmaceutický prípravok podľa vynálezu je užitočný pre známe indikácie konkrétnej účinnej látky, ktorú prípravok obsahuje.

Presné dávky účinnej látky a prípravku, ktoré sa podávajú, sú závislé od radu faktorov, napr. od liečeného ochorenia, požadovaného času liečenia a rýchlosti uvoľňovania liečiva.

Napríklad potrebné množstvo účinnej látky a rýchlosť uvoľňovania sa môžu stanoviť známymi postupmi in vitro a in vivo, ktorými sa stanoví, ako dlho koncentrácia určitej účinnej látky v plazme zostáva na takej hladine, ktorá je prijateľná pre terapeutický účinok.

Napríklad v prípade rivastigmínu je možné pre cicavce s hmotnosťou 70 až 75 kg, napr. človeka alebo štandardné zvieracie modely, použiť dávku v rozsahu 1 mg až 12 mg účinnej látky na deň. V štandardných testoch na zvieratách a klinických testoch je pozorovaná zvýšená tolerancia pri podávaní rivastigmínu formulovaného do prípravku podľa vynálezu.

Farmaceutické prípravky podľa vynálezu sa podávajú perorálne jedenkrát denne, keď sú prítomné dve dávky účinnej látky, a dvakrát denne, keď je prítomná druhá dávka účinnej látky.

Ďalší aspekt predloženého vynálezu poskytuje použitie účinnej látky, napr. rivastigmínu, a excipientov, ako sú definované skôr, na výrobu lieku na liečenie pacienta s miernou až stredne závažnou demenciou Alzheimerovho typu perorálnym podávaním jedenkrát denne.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V nasledujúcich príkladoch, ktoré vynález nijako neobmedzujú, je predložený vynález podrobnejšie vysvetlený.

Ak nie je uvedené inak, všetky podiely sú uvádzané ako podiely hmotnostné a teploty sú uvádzané v stupňoch Celzia (°C).

Prvá zložka prípravku sa pripraví konvenčným spôsobom tak, že sa zmiešajú všetky potrebné komponenty. Ďalej sú uvedené príklady špecifického uskutočnenia prvej zložky prípravku, ktoré poskytujú rôzne profily uvoľňovania liečiva obsiahnutého v prvej zložke.

Príklad 1

Prvá zložka vo forme matricovej tablety

Výsledná zmes je vo forme prášku, ktorý sa lisuje do tabliet konvenčným tabletovacím strojom pri tlaku napr. 14 až 110 MPa (2000 až 16000 Ibs/sq.in).

A. Príprava granulátu:

Zložky:

- rivastigmín, napr. hta rivastigmín,

- mikrokryštalická celulóza, napr. ako jemný prášok,

- purifikovaná voda na rozpustenie liečiva.

Rivastigmín sa rozpustí v 10 až 20 %, napr. 16,3 % (hmotn.) purifikovanej vody z celkovej hmotnosti granulátu a roztok sa mieša až do prejasnenia. Krížové miešadlo sa použilo počas 10 až 20 minút, napr. 15 minút, pri rýchlosti miešania 150 až 200 rpm (ot./min.), napr. 180 rpm.

Prášková mikrokryštalická celulóza sa preosiala, napr. ručným vibračným sitom, vybaveným mriežkou s veľkosťou ôk napr. 1600 pm a priemerom drôtu napr. 500 pm, priamo do nádoby mixéra Collette Gral® 10.

Pri nastavení mixéra I a nastavení noža I sa prášok za mokra granuloval s vodným roztokom liečiva (granulačnou tekutinou), ktorá sa pridávala rýchlosťou 0,5 až 1 1/min., napr. 0,75 1/min.

Rozpúšťacia nádoba (to znamená nádoba použitá na prípravu granulačného roztoku) sa potom opláchla purifikovanou vodou a táto voda sa pridala pri nastavení mixéra 1 a nastavení noža I rýchlosťou 0,5 až 1 1/min., napr. 0,75 1/min.

Nastavenie noža sa potom zvýšilo na stupeň II a miešanie prebiehalo jednu minútu. Granulácia sa potom zastavila a steny nádoby Collette Gral® sa očistili. Vlhký granulát sa miešal ešte jednu minútu pri nastavení mixéra I a nastavení noža II.

Vlhký granulát sa potom usušil, napr. prenesením z mixéra do sušičky s fluidným lôžkom s vnútornou teplotou nastavenou na 40 až 60 °C, napr. 50 °C, pokiaľ LOD (strata hustoty) nedosiahla 2,5-5,0 % (zodpovedajúca teplota produktu je asi 31 °C).

Suchý granulát sa potom rozdrobil prechodom cez oscilujúce sito (veľkosť ôk 800 pm a priemer drôtu 320 pm) do nádoby miešacieho zariadenia (s voľným pádom, napr. Turbulla® T10A).

B. Príprava zmesi pre tablety

Zložky:

- hydroxypropylmetylcelulóza K100M, -mikrokryštalická celulóza, napr. granulovaný prášok, -vysoko disperzný oxid kremičitý.

Mikrokryštalická celulóza (MCC) vo forme granulovaného prášku, hydroxypropylmetylcelulóza a vysoko disperzný oxid kremičitý sa najskôr ručne miešali v plastickom vaku alebo pomocou presýpacieho miešacieho zariadenia, asi počas dvoch minút. Oxid kremičitý je dispergovaný v HPMC a MCC, aby sa znížila prašnosť v priebehu nasledujúceho preosievania.

Táto predbežná zmes sa preosiala sitom (alebo vibračným sitom) s veľkosťou ôk 800 pm a priemerom drôtu 320 pm.

Suchá predmiešaná zmes sa vniesla do nádoby bubnového miešacieho zariadenia (Turbula' T10A) a miešala sa s granulátom do 100 otáčok (napr. 5 minút pri rýchlosti 20 rpm).

Stearát horečnatý sa ručne miešal s asi 10 dielmi suchej „predzmesi“ v plastickom vaku alebo presýpacom mixéri asi 2 minúty. Stearát horečnatý sa dispergoval, aby sa zabránilo opätovnému zhlukovaniu po následnom preosievaní.

Predbežná zmes sa znova ručne preosiala sitom (alebo vibračným sitom) s veľkosťou ôk 800 pm a priemerom drôtu 320 pm.

„Predzmes“ so stearátom horečnatým sa preniesla do nádoby bubnového miešacieho zariadenia (Turbula® T10A) obsahujúceho zvyšok predzmesi a kompletná zmes pre tablety sa potom zmiešala vykonaním 100 otáčok (napr. 5 minút pri 20 rpm).

C. Tabletovanie

Tablety sa tvorili lisovaním, napr. výstrednikovým lisovacím strojom s jedným lisovníkom (napr. Comprex®) alebo napr. rotačným tablctovacím lisom (e.g., Betapress®, Korsch® PH250) so 6 mm lisovníkmi (okrúhle, konvexné, zrazené hrany).

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené príklady (neobmedzujúce) prvej zložky prípravku podľa vynálezu.

Prípravok č.	1	2	3
rivastigmín hta (mg)	7,2	7,2	7,2
mikrokryštalická celulóza, jemný prášok (mg)	25,95	25,95	25,95
hydroxypropylmetylcelulóza K100M (mg)	18,75	22,50	30,05
mikrokryštalická celulóza, granulámy prášok (mg)	22,35	18,60	11,05
stearát horečnatý (mg)	0,375	0,375	0,375
vysoko disperzný oxid kremičitý (mg)	0,375	0,375	0,375
celková hmotnosť	75 mg	75 mg	75 mg

Prípravky č. 1, 2 a 3 poskytujú nasledujúce profily uvoľňovania liečiva, keď sa rozpúšťajú vo vode:

Prípravok 1:

Čas (mi- 3Q mity)	60	120	180	240	300	360	420	480
[Jvoľne- . nie (%)	42,6	60,5	73,3	82,6	89,4	93,5	96,4	97,8
Prípravok 2: Čas (mi- 30 núty)	60	120	180	240	300	360	420	480
33 nie (%)	51,9	72,6	84,5	92,3	96,8	98,9	99,9	100
Prípravok 3: Časom- 3Q nuty)	60	120	180	240	300	360	420	480
UVOľľ 32,1 nie (%)	46	64,3	77,6	85,5	91,7	95,1	97,2	97,8

Príklad 2

Prvá zložka vo forme obalených častíc

V príklade je uvedený protokol na prípravu roztoku pre obaľovací film. Neobmedzujúce príklady prípravku získaného podľa takého protokolu slúžia na ilustráciu -vynálezu.

A) Zložky

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené všetky zložky na prípravu roztoku pre obal (film).

Zložka	Poznámka	Dodávateľ
rivastigmín hta	hydrogentartrát rivastigmínu	Novartis
Non-pareilles (nonpareje)	cukrové perličky 0,85 až 1,0 mm (USP)	H. G. Wemer
HPM-celuIóza3	Hydroxypropyl metyl celulóza 3 cps	Shin-Etsu Chemicals Co. Ltd.
Etylcelulóza N10	Etylcelulóza N10	Dow Chemicals Company
HPM-celulóza5	H ydroxypropylmetyl celulóza 5 cps	Dow Chemicals Company
Aerosil 200	Vysoko dispergovaný oxid kremičitý	Degussa AG
stearát horečnatý	-	FACI SRL
Tobolky z tvrdej želatíny	veľkosť 3, telo a viečko tobolky: sýtožlté nepriehľadné, CONISNAP 6 dimple	Capsulgel N. V.

B) Príprava roztoku filmu % vyjadrujú hmotnostné % z celkovej hmotnosti pripraveného roztoku (vrátane purifikovanej vody pre 1,2 a 3).

1. Príprava vodného roztoku HPMC (5 %)

HPMC 3 cps sa dispergovala v purifikovanej vode v nádobe z nerezovej ocele asi 2 minúty krížovým miešadlom 500 rpm. Roztok sa miešal pri 250 rpm, pokiaľ nebol číry (asi 30 minút). Získaný roztok sa nechal stáť 12 hodín v nádobe z nerezovej ocele, aby sa usadil.

2. Príprava vodného roztoku rivastigmín/HPMC

Rivastigmín hta (15 až 25 %) sa rozpustil v roztoku HPMC (3 až 5 %) za miešania (roztok rivastigmín/HPMC). Takto získaný roztok sa miešal v nádobe z nerezovej ocele (krížovým miešadlom pri 250 rpm), pokiaľ nebol číry (asi 15 minút). Potom sa oxid kremičitý (1-3 %) dispergoval v roztoku rivastigmín/HPMC v nádobe z nerezovej ocele (krížovým miešadlom pri 250 rpm). Takto získaný roztok sa potom miešal ešte 10 minút. Ak by bolo potrebné, oxid kremičitý sa pred pridaním zvyšku roztoku môže dispergovať v dvoch dieloch roztoku rivastigmín/HPMC tíčikom v trecej miske.

3. Príprava vodného roztoku pre film HPMC

Oxid kremičitý (1,5 až 3 %) sa dispergoval v roztoku HPMC (3 až 7 %) v nádobe z nerezovej occlc (krížovým miešadlom pri 250 rpm). Takto získaný roztok sa potom miešal ešte 10 minút. Ak by bolo potrebné, oxid kremičitý sa pred pridaním zvyšku roztoku môže dispergovať v dvoch dieloch roztoku rivastigmín/HPMC tíčikom v trecej miske.

4. Príprava organického rozpúšťadla

Etanol 94 % (hmotn.) a acetón sa zmiešali (pozri pomery v odseku 5) v priebehu 2 minút v nádobe z nerezovej ocele (krížovým miešadlom pri 250 rpm).

5. Príprava roztoku pre film z organického polyméru

Etylcelulóza N10 (5 až 10 %) a HPMC 5 cps (0,5 až 2 %) sa dispergovali v nádobe z nerezovej ocele v organickom rozpúšťadle (acetón, 45 až 46 %) a 94 % etanolu (35 až 45 %) miešaním asi 1 minútu krížovým miešadlom pri 500 rpm a potom sa miešal, pokiaľ nebol číry asi 30 minút (rýchlosť miešadla 250 rpm). Získaný roztok sa nechal stáť 12 hodín.

SK 285250 Β6

C) Obal

1. Vodný obal

Sušička s fluidným lôžkom Glatt WST (veľkosť várky asi 1,5 kg) sa nastavila na požadovanú vstupnú teplotu (60 °C) a rýchlosť rozprašovania 15 g/min. (pri tlaku 2,5 bar) nastavením peristaltickej pumpy so silikónovou hadičkou (vnútorný priemer 4,0 mm). Wursterova kolóna (15,24 cm, 6 palcov) s binárnym rozprašovacím ventilom (priemer 1,0 až 1,2 mm) v strede základne, rozprašujúca v smere prúdiaceho vzduchu, sa predohriala na 45 °C. Cukrové perličky (nonpareilles) sa pridali a nastavil sa požadovaný prietok vzduchu pre jemnú fluidizáciu (asi 325 m³/h.). Roztok rivastigmín/HPMC z kroku A sa potom okamžite rozprášil, aby sa minimalizovala abrázia perličiek. Teplota produktu je asi 45 °C.

Potom sa nádoba z nerezovej ocele a silikónové hadičky prepláchnu roztokom HPMC 3 cps (asi 25 g). Pre ochranný obal sa rozprášil vodný roztok HPMC (najskôr preplachovací roztok, potom zvyšný roztok HPMC). Nádoba z nerezovej ocele a silikónové hadičky sa potom prepláchli purifíkovanou vodou (asi 25 g) a preplachovacia voda sa rozprášila.

2. Organický obal

Sušička s fluidným lôžkom Glatt WST 5 (veľkosť várky asi 1,5 kg) sa nastavila na požadovanú vstupnú teplotu (50 °C) a rýchlosť rozprašovania 25 g/min. (pri tlaku 250 kPa, (2,5 bar)) nastavením peristaltickej pumpy so silikónovou hadičkou (vnútorný priemer 4,0 mm). Wursterova kolóna (15,24 cm (6 palcov)) s binárnym rozprašovacím ventilom (priemer 1,0 až 1,2 mm) v strede základne, rozprašujúcim v smere prúdiaceho vzduchu, sa použila. Najskôr sa rozprášilo organické rozpúšťadlo, aby sa odstránili zvyšky purifikovanej vody z hadičiek a ventilov (aby sa zabránilo kryštalizácii etylcelulózy, roztoku pre film organického polyméru, v hadičkách). Teplota produktu j e asi 45 °C.

Potom sa rozprášil roztok pre film organického polyméru. Potom sa nádoba z nerezovej ocele a silikónové hadičky prepláchli organickým rozpúšťadlom, asi 50 g etanol/acetón, a preplachovací roztok sa rozprášil. Obalené non-pareilles sa potom sušili pri teplote vstupujúceho vzduchu 50 °C, pokiaľ sa teplota produktu nezvýšila o 2 °C. Obalené perličky (non-pareilles) sa potom sušili manuálne vo Waldnerovej sušičke s plátmi (teplota vstupujúceho vzduchu 30 °C) 6 hodín, aby sa odstránili všetky zvyšky organických rozpúšťadiel z obalu a potom sa preosiali sitom (veľkosť 1250 pm, priemer drôtu 400 pm), aby sa odstránili aglomeráty.

3. Príprava zmesi na plnenie toboliek

Stearát horečnatý sa ručne preosial sitom so šírkou ôk 800 pm a priemerom drôtu 320 pm. Preosiaty stearát horečnatý sa potom zmiešal s obalenými peletami v bubnovom mixéri (Turbula 101) 5 minút pri 20 rpm, to znamená celkom 100 otáčkami.

4. Plnenie toboliek

Zmes na plnenie toboliek sa plnila pomocou automatického zariadenia na plnenie toboliek (Zanasi LZ 5) do prázdnych tvrdých želatínových toboliek (CONI-SNAP 6 dimple, veľkosť 3). Nominálna plniaca hmotnosť je uvedená skôr.

Parametre sú nasledujúce: rýchlosť: 3000 HK/h dávkovač/piest:

- veľkosť: # 4

- výška: 12-14 mm vákuum: 0,7 bar násypka/podávač: žiadny

D) Príprava farmaceutického prípravku obsahujúceho Exelon MR BID 4,5 mg HKP

Prípravok sa vyrobil postupom opísaným skôr. Zložky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Fáza	Zložka	hmotnosť (mg)	hmotnosť (mg)
vodný roztok liečivo/polymér1,3 (náplň liečiva)	rivastigmín hta	7,20	7,20
hydroxypropylmetylcelulóza 3 cps	1,50	1,50
vysoko dispergovaný oxid kremičitý	0,75	0,75
purifikovaná voda	28,50	28,50
vodný roztok polyméru1,3 (ochranný obal)	hydroxypropylmetylcelulóza 3 cps	1,50	1,50
vysoko dispergovaný oxid kremičitý	0,75	0,75
purifikovaná voda	28,50	28,50
organický roztok polyméru2,3 (difúzny obal)	etylcelulóza N10	4,05	7,35
hydroxypropylmetylcelulóza 5 cps	0,45	3,15
etanol 94 % (hmotn.)	16,20	37,80
acetón	24,30	56,70

¹ 5 % roztok HPMC ² 10 % roztok polyméru v organickom rozpúšťadle (60 % hmotn.) acetón, 40 % (hmotn.) 94 % etanol) ³ 5 % nadbytok (straty pri rozprašovaní)

Zloženie toboliek obsahujúcich Exelon MR BID 4,5 mg HKP:

Celkové množstvo obalového filmu (v % teoretickej hmotnosti tobolky = 150 mg) 3,0

Difúzny obal (etylcelulóza : hydroxypropylmetylcelulóza) 90: 10 70:30

Fáza	Zložka	’)	»)
Jadro	non-pareilles (placebo)	134,40	129,15
Obal 1	rivastigmine hta	7,20	7,20
(náplň liečiva)	hydroxypropylmetylcelulóza 3 cps vysoko disperzný oxid kremičitý	1,50	1,50
0,75	0,75
Obal 2	hydroxypropylmetylcelulóza 3 cps	1,50	1,50
(ochranný obal)	vysoko disperzný oxid kremičitý	0,75	0,75
Obal 3	etylcelulóza N10	4,05	7,35
(difúzny obal)	hydroxypropylmetyl- celulóza 5 cps	0,45	3,15
lubrikant	stearát horečnatý	0,15	0,15
Celková plniaca hmotnosť		150,75	151,50
Tobolky	CONISNAP size 3	49,00	49,00
Celková hmotnosť	(mg)	199,5	200,50

Získal sa prípravok s nasledujúcim profilom uvoľňovania liečiva:

Čas

(mi-	30	60	120	180	240	300	360	420	480
núty) Uvoľ-	32,5	55,1	76,4	84,1	88,0	90,6	92,4	93,8	94,9
neme ' (% v 0,1 HCI) ii)	15,5	36,3	61,2	72,9	79,7	83,4	86,5	89,1	90,6

E) Dávky

Pre všetky dávky (sily dávok) sa použili rovnaké obalené perličky (non-pareilles) (s rovnakou náplňou liečiva). Rôzne sily dávky (1,5 až 9 mg) sa dosiahli zmenou plniacej hmotnosti tobolky, ako je ukázané v nasledujúcej tabuľke:

Dávka	Plniaca hmotnosť tobolky	Veľkosť tobolky
1,5 mg	50 mg	4
3,0 mg	100 mg	3
4,5 mg	150 mg	3
6,0 mg	200 mg	2
9,0 mg	300 mg	2

Pre silu dávky 6,0, 3,0 a 1,5 mg sa môžu pridať perličky placeba (non-pareilles) na optimalizáciu stupňa naplnenia tobolky, ak je to potrebné.

Príklad 3

Prvá zložka vo forme obalených peliet

A) Zložky:

- hydrogentartrát rivastigmínu,

- mikrokryštalická celulóza Aviceľ' PH-101 (FMC Corporation, Philadelphia, USA),

- laktóza „200 mesh“ (DMV, Vehgel, Netherlands),

- etylcelulóza N10 (Dow Chemical Company, USA),

- hydroxypropylmetylcelulóza 5 cps (Dow Chemicals Company, USA),

- stearát horečnatý,

- tobolky z tvrdej želatíny: veľkosť 3, viečko a telo sýtožlté nepriehľadné, CONISNAP® 6 dimple (Capsulgel N. V·)·

Množstvo jednotlivých zložiek je uvedené v opise (protokole) prípravy alebo v odseku G.

B) Príprava liečiva a roztokov filmu

Percentá uvedené ďalej v 1, 2 a 3 sú vyjadrené vzhľadom na hmotnosť pripraveného roztoku.

1. Príprava vodného roztoku rivastigmínu

Rivastigmín sa rozpustil vo vode, napr. v nádobe z nerezovej ocele, za miešania, napr. krížovým miešadlom, asi 15 minút pri 250 rpm, pokiaľ nebol roztok číry. Množstvo vody bolo asi 39 % hmotnosti suchého jadra, ktoré sa pripravilo ďalej opísaným postupom.

2. Príprava organického rozpúšťadla

Etanol 94 % (hmota.) a acetón sa zmiešali (acetón (60 %)/94 % etanol (40 %)) v priebehu asi dvoch minút v nádobe z nerezovej ocele (krížové miešadlo, rýchlosť miešadla: 250 rpm).

3. Príprava organického roztoku polyméru pre film

Etylcelulóza N10 (8 %) a HPMC 5 cps (2 %) sa dispergovah v nádobe z nerezovej ocele v organickom rozpúšťadle (90 %) za miešania 1 minútu v krížovej miešačke (rýchlosť 500 rpm). Roztok sa potom ďalej miešal, pokiaľ nebol číry, asi 30 minút (rýchlosť 250 rpm), napr. v nádobe z nerezovej ocele. Potom sa nechal 12 hodín ustáť.

C) Príprava peliet

Laktóza a Aviceľ' sa vsadili do Collette Gral® (10 alebo 25 1) a miešali 2 minúty (radlica - pomalá, sekačka -

- pomalá). K zmesi laktózy a Avicel® v Collette Gral® sa pridal roztok rivastigmínu pri nastavení radlice na pomalý chod (a vypnutej sekačke). Po napumpovaní roztoku rivastigmínu do Collette Gral®, do rovnakej nádoby sa pridala voda na opláchnutie. Množstvo dodanej vody bolo 18,5 % suchej hmotnosti jadra. Táto ďalšia voda sa napumpovala do zmesi nad radlicou pri pomalej rýchlosti radlice (sekačka vypnutá). Táto zmes sa v Collette Gral® granulovala asi 15 minút (radlica - pomalá, sekačka - vypnutá). Zariadenie sa v 5 minútových intervaloch zastavilo a zoškrabal sa materiál zo stien nádoby. Na posledné dve až tri minúty sa zapla aj sekačka na pomalú rýchlosť. Takto získaná vlhká hmota sa extrudovala do tenkých „vlákien“ (parametre: extrudér s dvojitou skrutkou Gabler®, veľkosť sita: 1 mm, rýchlosť skrutky: 50 rpm, poloha dávkovača: 1,8, tlak hmoty: 10 bar).

Extrudovaná hmota sa sferonizovala, to znamená vytvorili sa pelety, z jednej náplne 3 kg (parametre: sferonizér Wyss Pharmcx®, náplň: 3 kg, rotačná rýchlosť: 870 rpm, čas sferonizácie: 6 minút).

Vlhké pelety sa sušili (parametre: sušička s fluidným lôžkom Aeromatic®, teplota vstupného vzduchu: 60 °C, teplota na výstupe: 47 až 49 °C, sušenie do LOD (straty sušenia) 2,5 až 3,0 %).

Suché pelety sa ručne preosiali, aby sa odstránili aglomeráty. Všetky, ktoré prešli sitom, sa odobrali na obaľovanie.

D) Obaľovanie

1. Organický obal

Sušička s fluidným lôžkom Glatt® WST 5 (várka asi 1,5 kg) sa nastavila na teplotu vstupného vzduchu (50 °C - 325 m³/h) a rýchlosť rozprašovania 25 g/min. (tlak: 250 kPa (2,5 bar)) nastavením peristaltickej pumpy so silikónovou hadičkou (vnútorný priemer 4,0 mm). Wursterova kolóna (15,24 cm (6 palcov)) s binárnym rozprašovacím ventilom (priemer 1,0 až 1,2 mm) v strede základne, rozprašujúca v smere prúdiaceho vzduchu, sa použila. Organické rozpúšťadlo sa rozprášilo, aby sa odstránili zvyšky purifikovanej vody z hadičiek a ventilov (aby sa zabránilo kryštalizácii ctylcelulózy (roztoku organického polymémeho filmu). Teplota produktu bola asi 40 °C.

Potom sa rozprášil roztok organického polymémeho filmu. Potom sa nádoba z nerezovej ocele a silikónové hadičky prepláchli asi 50 g organického rozpúšťadla etanol/acetón a preplachovacia tekutina sa rozprášila. Obalené pelety sa sušili pri teplote vstupného vzduchu 50 °C, pokiaľ sa teplota produktu nezvýšila o 2 °C. Obalené pelety sa potom sušili manuálne v sušičke s plátmi Waldner® (teplota vstupujúceho vzduchu 30 °C) 6 hodín, aby sa odstránili všetky zvyšky organických rozpúšťadiel z obalu a potom sa preosiali sitom (veľkosť 1600 pm, priemer drôtu 400 pm), aby sa odstránili aglomeráty.

E) Príprava zmesi na plnenie toboliek

Stearát horečnatý sa ručne preosial sitom so šírkou ôk 800 pm a priemerom drôtu 320 pm. Preosiaty stearát horečnatý sa potom zmiešal s obalenými peletami v bubnovom mixéri (Turbula 101)5 minút pri 20 rpm, to znamená celkom 100 otáčkami.

F) Plnenie toboliek

Zmes na plnenie toboliek sa plnila pomocou automatického zariadenia na plnenie toboliek (Zanasi® LZ 5) do prázdnych tvrdých želatínových toboliek (CONI-SNAP® 6 dimple, veľkosť 3). Nominálna plniaca hmotnosť sa uviedla skôr (parametre pri procese plnenia sú nasledujúce: rýchlosť: 3000 HK/h, dávkovač/picst: -veľkosť: # 4, - výška: 12 -14 mm, vákuum: 0,7 bar, násypka/podávač: nie).

G) Príprava farmaceutického prípravku obsahujúceho Exelon MR BID 4,5 mg HKP

Prípravok sa vyrobil opísaným postupom, celkové množstvo filmu (% teoretickej hmotnosti obsahu tobolky = = 150 mg) 3,0

Difúzny obal (etylcelulóza : hydroxypropylmetylcelulóza 80 : 20)

Fáza	Zložka	hmotnosť (mg)
Jadro	rivastigmín hta	7,20
	laktóza „200 mesh“	60,30
	mikrokryštal celulóza	67 5
	(Avicel®)
Difúzny obal	etylcelulóza N10	3,24
	hydroxypropylmetylce-	n si
	lulóza 5 cps
Lubrikant	stearát horečnatý	0,15
Celková plniaca		Π9 ?Π
hmotnosť
Tobolky	CONISNAP® veľkosť 3	49,00
Celková hmotnosť		188,20

Prípravok poskytol nasledujúci profil uvoľňovania lie-

čiva:

Cas (m1- 30 60 lg0 24Q 300 36O 420 nutv)

Uvoľnenie

(%) 4,2 21,9 57,8 84,8 94,5 97,9 99,4 99,9

(νΟ,ΙΝΗΟ)

E) Dávky

Pre všetky dávky (sily dávok) sa použili rovnaké obalené non-pareilles (s rovnakou náplňou liečiva). Rôzne sily dávky (1,5 až 9 mg) sa dosiahli zmenou plniacej hmotnosti tobolky, ako je ukázané v nasledujúcej tabuľke:

Dávka	Plniaca hmotnosť tobolky	Veľkosť tobolky
1,5 mg	46,4 mg	4
3,0 mg	92,8 mg	3
4,5 mg	139,2 mg	3
6,0 mg	185,6 mg	2
9,0 mg	278,4 mg	2

Pre silu dávky 6,0, 3,0 a 1,5 mg sa môžu pridať perličky placeba (non-pareilles) na optimalizáciu stupňa plnenia tobolky, ak je to potrebné.

Príprava druhej zložky

Druhú zložku je možné pripraviť konvenčným spôsobom zmiešaním čiastkových zložiek, napr. na získanie obalených častíc alebo peliet ako pre prvú zložku, ktoré sú potom obalené ako je opísané.

Príklad 4

Druhá zložka vo forme matricovej tablety obalenej jedným filmom

Druhá zložka obsahujúca 4,8 mg rivastigmín hta v podobe lisovaného jadra, napr. lisovanej tablety, je potiahnutá vhodným filmom. Tento systém, ktorý po umiestnení do vodného prostredia uvoľňuje rivastigmín po vopred určenom čase, sa pripravil takto:

A. Príprava jadra

Hmota pre celkom 5000 jadier sa pripravila nasledovne: 24 g rivastigmín hta sa rozpustilo v 1000 g purifikovanej vody. 400 g Polyplasdonu (zosietený polyvinylpolypyrilidón) a 221 g chloridu sodného sa vsadilo do miešacieho a granulačného zariadenia, napr. Diosana*. Zmes sa miešala 5 minút a potom sa k tejto zmesi pomaly pridával roz tok rivastigmínu a za vlhka granuloval. Hmota potom prechádzala 2 mm sitom a sušila sa v sušičke s fluidným lôžkom pri 60 °C. Po usušení sa granuly preosiali sitom 1 mm. Granuly sa odvážili a zmiešali s primeraným množstvom silikagélu, napr. Aerosil 200*, a mikrokryštalickej celulózy, 20 minút v bubnovej miešačke (Turbula®) a potom lisovali do jadier, ako je uvedené skôr, s celkovou hmotnosťou 178 mg. Použil sa tabletovací lis s jedným konkávnym lisovníkom 8 mm (R= 12) Kilian EKO®.

B. Príprava lakového filmu

4000 vylisovaných jadier sa potiahlo polopriepustným filmom (membránou), ktorého zloženie je uvedené ďalej, použitím procesu s fluidným lôžkom v prúde vzduchu, napr. Glatt-Wurster:

acetát celulózy obsahujúci 32 % acetylu 139,5 g acetát celulózy obsahujúci 39,8 % acetylu 145,5 g hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC) 15,0 g metylénchlorid 6750 g metanol 750 g

Na vytvorenie obalového filmu (polopriepustnej membrány) sa použil organický lak, ktorého zloženie je uvedené skôr, ktorý obsahuje 4 % pevnej zložky filmu v zmesi rozpúšťadiel metylénchlorid/metanol.

Namiesto zmesi metylénchlorid/metanol sa môže použiť aj zmes acetón/alkohol/voda.

Jadrá sa potiahli vrstvou filmu rôznej hrúbky, to znamená rôznej hmotnosti, napr. 55 mg, 70 mg, 80 mg/jadro a viac, aby sa dosiahlo zdržanie (oneskorenie) napr. 3 až 4, 5 až 6 alebo 7 až 8 hodín, a potom sa sušili prúdom vzduchu v sušičke s fluidným lôžkom 48 hodín pri teplote 40 °C.

C. Farmaceutické prípravky , Množstvo/tableta

Polyplasdon-XL alebo Crosspovidon	80,0
Koloidný oxid kremičitý	5,0
Chlorid sodný	44,2
Rivastigmín hta	4,8
Polyplasdon-XL alebo Crosspovidon	20,0
Avicel PH 102	23,0
Stearát horečnatý	1,0
Hmotnosť jadra	178,0
Acetát celulózy E320	25,52
Acetát celulózy 398-10	26,74
HPMC 603	2,74
Celková hmotnosť	233,0
2. Zložky	Množstvo/tableta
(mg)
Polyplasdon-XL alebo Crosspovidon	80,0
Koloidný oxid kremičitý	5,0
Chlorid sodný	44,2
Rivastigmín hta	4,8
Polyplasdon-XL alebo Crosspovidon	20,0
Avicel PH 102	23,0
Stearát horečnatý	1,0

n

Množstvo/tableta

2. Zložky ,, ‘ (mg)

Hmotnosť jadra178,0

Acetát celulózy E32032,48

Acetát celulózy 398-1034,03

HPMC 6033,49

Celková hmotnosť248,0

D. Stanovenie uvoľňovania rivastigmínu

Tablety potiahnuté (obalené) filmom, ako je opísané, ktoré majú rôzne hrúbky obalového filmu (to znamená rôznu hmotnosť filmu) sa umiestnili do kadičky s 200 ml deionizovanej (odsolenej) vody s teplotou 37 °C, a určil sa čas potrebný na rozrušenie filmu (polopriepustnej membrány) dvoch tabliet. Podrobné údaje sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách 1 a 2.

Tabuľka 1: Uvoľňovanie liečiva (DR, v %) vo vode, 50 rpm, hrúbka filmu: 55 mg

č. komôrky

minúty	1	2	3	4	5	6
0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
120	0,8	0,7	0,9	0,9	0,7	0,7
150	0,7	0,8	0,7	0,7	0,6	0,7
180	0,7	0,8	0,7	0,7	0,6	0,7
210	53,4	1,4	0,9	0,7	46,9	0,6
240	64,0	64,4	67,0	0,7	57,5	0,7
300	76,6	81,7	89,5	69,8	69,7	82,1
360	83,1	92,2	94,5	77,7	78,4	86,8

Tabuľka 2: Uvoľňovanie liečiva (DR, v %) vo vode, 50 rpm, hrúbka filmu: 70 mg

č. komôrky

minúty	1	2	3	4	5	6
0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
240	0,6	0,4	0,3	0,3	0,3	0,2
270	0,5	1,0	1,3	0,8	0,5	0,6
300	45,6	0,3	42,9	46,8	0,5	2,2
330	63,7	59,1	61,8	61,0	33,0	45,1
360	72,7	71,2	69,8	70,1	51,2	56,0
420	84,7	84,0	81,6	81,8	65,7	69,5

Príklad 5

Druhá zložka vo forme matricovej tablety obalenej dvoma filmami

A. Príprava jadra

Hmota pre 70 000 jadier sa pripravila nasledovne: 336 g rivastigmínu hta sa rozpustilo v 6400 g purifikovanej vody a 12 g alfa-tokoferolu sa rozpustilo v 388 g etanolu (v prípade BHT by sa pripravili podobné roztoky). 6938 g Polyplasdon-XL, 1660 g mikrokryštalickej celulózy, 3094 g chloridu sodného (vopred rozomletého) a 350 g koloidného oxidu kremičitého (Aerosil 200) sa preosialo 1600 pm sitom a prenieslo do miešacieho zariadenia Collette Oral High Shear Mixér s objemom 75 1. Suché prášky sa miešali v uvedenom miešacom zariadení 1 minútu s nastavením radlice na pomalý chod a vypnutou sekačkou. Potom sa pri súčasnom pomalom chode radlice aj sekačky pridali roztoky alfa-tokoferolu aj rivastigmínu. Po 2 minútovom pomalom chode sa radlica aj sekačka pustili na rýchly chod. Granuly sa potom sušili v sušičke s fluidným lôžkom pri teplote vstupného vzduchu 70 °C, pokiaľ sa nedosiahla LOD menšia ako 4 %. Suché granuly sa potom preosiali 800 pm sitom a miešali so stearátom horečnatým (vopred preosiatym) 5 minút v bubnovej miešačke. Táto zmes sa potom lisovala do tabliet s hmotnosťou 178 mg použitím tabletovacieho lisu s pretiahnutým lisovníkom 10 x 5,2 mm.

B. Obalové filmy

Prvé dva roztoky pre filmy sa pripravili: 499 g acetátu celulózy 398-10, 499 g acetátu celulózy 320S a 53 g HPMC 3 cps sa rozpustili v zmesi rozpúšťadiel 70 % acetónu, 20 % etanolu a 10 % purifikovanej vody, čím sa vytvoril 7,5 % (hmotn.) roztok pevných zložiek. 441 g etylcelulózy N10 a 49 g HPMC 5 cps sa rozpustilo v zmesi rozpúšťadiel 60 % acetónu a 40 % etanolu, čím sa vytvoril 5 % (hmotn.) roztok pevných zložiek. Pripravilo sa až o 5 % viac, vzhľadom na straty pri obaľovaní rozprašovaním. Tablety opísané skôr sa obalili použitím vhodnej perforovanej obalovacej panvy, keď sa najskôr rozprášil roztok acetátu celulózy a potom roztok etylcelulózy, aby sa dosiahla požadovaná hmotnosť filmu. Je možné použiť aj iný rozpúšťadlový systém, napr. metylénchlorid/metanol.

C. Farmaceutické prípravky

Zložky Množstvo/tableta (mg)

Rivastigmín hta	4,8	4,8
Chlorid sodný	44,2	44,2
Avicel PH	23,712	23,712
PVPP-XL	99,11	99,11
a-tokoferol	0,178	0,178
Aerosil 200	5,0	5,0
Stearát horečnatý	1,0	1,0
Hmotnosť jadra	178,0	178,0
Acetát celulózy 398-10	7,125	7,125
Acetát celulózy E320	7,125	7,125
HPMC 603	0,750	0,750
EtylcelulózaNlO	4,5	6,3
HPMC 5 cps	0,5	0,7
Celková hmotnosť	198	200

V ďalšom prípravku sa a-tokoferol nahradil butylovaným hydroxytoluénom (BHT):

Zložky	Množstvo/tableta (mg)
Rivastigmín hta	4,8
Chlorid sodný	44,2
AvicclPH 102	23,0
PVPP-XL	99,11
BHT	0,890
Aerosil 200	5,0
Stearát horečnatý	1,0
Hmotnosť jadra	178,0
Acetát celulózy 398-10	9,5
Acetát celulózy E320	9,5
HPMC 603	1,0
EtylcelulózaNlO	2,7
HPMC 5 cps	0,3
Celková hmotnosť (mg)	201

SK 285250 Β6

D. Stanovenie uvoľňovania rivastigmínu

Tabuľka 1: Uvoľňovanie liečiva (DR, v %) vo vode, 50 rpm, pretiahnutá tableta (približná veľkosť 10,25 mm x 5,5 mm x x 4,80 - 4,85 mm)

č. komôrky

minúty	1	2	3	4	5	6
240	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
300	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
360	58,1	0,0	0,0	59,8	0,0	0,0
420	89,6	62,4	58,9	83,4	0,0	60,6
480	92,0	96,0	85,4	97,2	97,1	85,5
540	99,0	97,9	95,2	100,9	95,8	97,6
600	99,4	100,2	102,7	101,0	100,2	99,9
660	100,4	100,9	103,0	102,3	102,1	102,5
720	102,1	101,8	103,2	99,4	104,2	101,6

Tabuľka 2: Uvoľňovanie liečiva (DR, v %) vo vode, 50 rpm, okrúhla tableta (približná veľkosť 8,57 x 5,58 mm):

č. komôrky

minúty	1	2	3	4	5	6
240	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
300	0,0	0,0	0,0	0,0	96,5	0,0
360	92,5	0,0	0,0	0,0	99,4	0,0
420	100,9	0,0	0,0	0,0	99,8	0,0
480	101,6	89,5	0,0	0,0	100,3	0,0
540	101,5	98,0	0,0	0,0	100,2	88,7
600	100,9	100,1	94,4	0,0	99,4	97,0
660	101,7	101,7	100,1	0,0	98,8	101,0
720	102,1	100,7	101,8	76,2	99,2	102,1

Plnenie toboliek

Zmes na plnenie toboliek obsahujúca prvú a druhú zložku spolu (alebo zvlášť, podľa potreby) sa plnila pomocou automatického zariadenia na plnenie toboliek (Zanasi® LZ 5) do prázdnych tvrdých želatínových toboliek (CONISNAP* 6 dimple, veľkosť 3). Nominálna plniaca hmotnosť je uvedená skôr (parametre pri procese plnenia sú nasledujúce: rýchlosť: 3000 HK/h, dávkovač/piest: veľkosť: # 4, výška: 12 - 14 mm, vákuum: 0,7 bar, násypka/podávač: nie).

Claims (11)

1. Orálna farmaceutická kompozícia obsahujúca rivastigmín, s nasledovnými charakteristikami uvoľňovania vo vode:

čas (minúty) množstvo (%) 30 1 -40 60 10-60 120 40-80 180 60-90 240 65-95 300 70-99 360 75-99 420 >80

2. Orálna farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním obsahujúca rivastigmín, podľa nároku 1, s nasledovnými charakteristikami uvoľňovania vo vode:

čas (minúty) množstvo (%) 30 1 -8 60 15-25 120 45-70 180 75-90 240 92-95

čas (minúty) množstvo (%) 300 95-98 360 97-99 420 >99

3. Orálna farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním obsahujúca rivastigmín, podľa nároku 1, s nasledovnými charakteristikami uvoľňovania vo vode:

čas (minúty) množstvo (%) 30 5-25 60 25-45 120 50-70 180 65-80 240 70-90 300 75 - 95 360 80-90 420 85-95 480 85-95

4. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 zahŕňajúca obalené častice.

5. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 zahŕňajúca obalené pelety.

6. Kompozícia podľa nároku 4 alebo 5, kde obal obsahuje deriváty celulózy.

7. Kompozícia podľa nároku 6, kde derivát celulózy obsahuje etylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu.

8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, kde rivastigmín je v hydrofilnej napučiavajúcej substancii.

9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, kde hydrofilná napučiavajúca substancia zahŕňa hydroxypropylmetylcelulózu s molekulovou hmotnosťou 100 000 Daltonov.

10. Farmaceutická orálna tabletová kompozícia s riadeným uvoľňovaním obsahujúca rivastigmín, podľa nároku 1, s nasledovnými charakteristikami uvoľňovania vo vode:

čas (minúty) množstvo (%) 30 28-35 60 40-55 120 58-75 180 70-90 240 80-95 300 88-98 360 >92

11. Použitie rivastigmínu a excipientov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na výrobu lieku na liečenie pacientov s miernou až stredne závažnou dcmenciou Alzheimerovho typu orálnym podaním.