DE69923200T2

DE69923200T2 - Neue oral anzuwendende arzneizubereitungen für rivastigmine mit kontrollierter wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE69923200T2
Application number: DE69923200T
Authority: DE
Inventors: Jörg Ogorka; Oskar Kalb; Rajen Vaadgaon Sheri SHAH; Chandra Satish KHANNA
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1998-10-01
Filing date: 1999-10-01
Publication date: 2005-12-22
Anticipated expiration: 2019-10-02
Also published as: US20030039692A1; KR100603900B1; TR200100931T2; CZ302888B6; SK4392001A3; IL141762A0; NO20011471D0; IL141762A; BR9914251A; JP2002526402A; NO20011471L; PL196945B1; NZ510683A; CZ20011155A3; CA2342340A1; SK285250B6; AU6332199A; PT1121104E; WO2000019985A2; ES2237163T3

Description

Diese Erfindung betrifft eine orale pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter oder gesteuerter Freisetzung und insbesondere eine Einheitsdarreichungsform, die bei Verabreichung ein wirksames Mittel in einer zeitkontrollierten oder -gesteuerten Weise freisetzt.
Formulierungen mit gesteuerter oder kontrollierter Freisetzung können unter Berücksichtigung der folgenden Gesichtspunkte formuliert werden.

a) die Zeit bis zur Freisetzung des wirksamen Mittels oder Wirkstoffs (Verzögerungszeit)
b) die Geschwindigkeit der Freisetzung des wirksamen Mittels (schnell oder langsam)
c) die Dauer der Freisetzung des wirksamen Mittels (lang oder kurz)

Solche Gesichtspunkte können beobachtet werden in Standard-in-vitro-Lösungstests, z.B. in Wasser oder, wenn es gewünscht ist, in Körperflüssigkeiten, z.B. künstlichen Magensäften.
Es wurde wenig veröffentlicht hinsichtlich von Formulierungen mit verlässlicher zeitkontrollierter oder -gesteuerter Freisetzung, die eine Freisetzung zu einer vorherbestimmten Zeit von einer Einzeldosis oder wiederholten Dosen an wirksamen Mitteln erlauben. Es gibt einen Bedarf für solche Formulierungen, die kommerziell wilkommen sind.
Nach umfangreichen Unersuchungen fanden wir, dass es möglich ist, eine pharmazeutische Zusammensetzung herzustellen, die in der Lage ist zu einer speziellen Zeit, das heißt mit einer Zeitverzögerung, ein pharmazeutisch wirksames Mittel oder eine Mischung mit einem wirksamen Mittel freizusetzen, z.B. im Wesentlichen unabhängig von der Konzentration und vom Typ der Ionen, die in der Gastrointestinalumgebung vorliegen, z.B. Wasserstoffionen und Hydroxylionen, das heißt unabhängig vom pH, von Phosphationen und auch unabhängig von Enzymen, die in der umgebenden Körperflüssigkeit vorliegen.
Ein Fachmann wird erkennen, dass verschiedene Plasmaprofile erhalten werden können durch eine Veränderung von z.B.:

– der Zusammensetzung, z.B. der Natur und Menge der Hilfsstoffe und/oder des/der wirksamen Mittels)
– der Verzögerungszeit
– des Typs an semipermeabler und/oder nicht semipermeabler Membran
– der Geschwindigkeit und Natur des Beginns der Freisetzung des wirksamen Mittels (z.B. schnell, langsam, exponentiell, logarithmisch, linear), was abhängen. kann von der Geschwindigkeit des Brechens der Membran.

Mit „semipermeabler Membran" ist eine Membran gemeint, die geeignet ist für den Durchgang des Wassers (oder der Körperflüssigkeit) in einen Kern, der ein wirksames Mittel enthält, der beschichtet ist mit der Membran und einen Ausfluss eines gelösten wirksamen Mittels aus dem Kern heraus verhindert.
Mit „Film", „Filmbeschichtung" oder „Membran" ist, sofern es nicht anders angegeben ist, eine Beschichtung gemeint, die auf einen Kernbestandteil angewendet wird, z.B. den ersten oder zweiten Bestandteil.
Mit „Verzögerungszeit" ist die Dauer der Zeit gemeint zwischen Verabreichung der Zusammensetzung und der Freisetzung einer wirksamen Dosis von einem wirksamen Mittel aus dem ersten oder zweiten Bestandteil.
Gemäß der Erfindung wird eine Zusammensetzung bereitgestellt, die Rivastigmin umfasst, wie in Anspruch 1 definiert.
Gemäß der Erfindung wird unter weiteren Gesichtspunkten eine Zusammensetzung bereitgestellt, wie in den Ansprüchen 2 bis 11 definiert.
Eine Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindug wird verwendet zur Verabreichungg von Rivastigmin (Exelon^®), das brauchbar ist bei der Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ, auch bekannt als Alzheimer'sche Krankheit.
Rivastigmin kann verabreicht werden als das Wasserstofftartrat (hta) in Einheitsdosierungsform, z.B. einer Kapsel mit unmittelbarer Freisetzung bei einer Dosis von 0,5 mg bis 6 mg zweimal am Tag.
Wenig wurde veröffentlicht in Einzelheiten hinsichtlich der biopharmazeutischen Eigenschaften von Rivastigmin beim Menschen. Es wird schnell und vollständig absorbiert. Wir fanden, dass es hauptsächlich durch Hydrolyse durch Esterasen metabolisiert wird, z.B. Acetyl- und Butyrylcholinesterase, und eine Plasmahalbwertszeit von 1 h aufweist. Es ist Gegenstand von präsystemischem und systemischem Metabolismus. Wir fanden nun, dass Formulierungen mit lang anhaltender oder nachhaltiger Freisetzung von Rivastigmin hergestellt werden können mit vorteilhaften Eigenschaften, z.B. besserer Verträglichkeit. Ein geeigneter Test kann erzielt werden bei (Spür-) Hunden auf Nahrungskarenz.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann Rivastigmin verwendet werden in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon. Vorzugsweise wird das Wasserstofftartrat (hta) verwendet.
Die Zusammensetzung der Erfindung erlaubt z.B. die Herstellung von pharmazeutischen oralen Formen für einmal am Tag für Patienten, die mehr als eine Dosis von Rivastigmin pro Tag nehmen müssen, z.B. zu speziellen Zeiten, sodass deren Behandlung vereinfacht wird. Mit solchen Zusammensetzungen kann die Verträglichkeit verbessert werden mit Rivastigmin, und dies kann eine höhere Anfangs- oder Startdosis erlauben und eine verringerte Anzahl von Dosistitrationsstufen.
Die Zusammensetzung kann hergestellt werden, z.B. durch irgendein herkömmliches Verfahren, um die gewünschten Eigenschaften der kontrollierten oder gesteuerten Freisetzung bereitzustellen. Sie kann hergestellt werden in fester Form, z.B. eine Tablette (z.B. eine Matrixtablette), beschichtete Teilchen (z.B. Non-Pareilles) oder Pellets, z.B. beschichtete Pellets.
Bei einer Ausführungsform wird das Rivastigmin in eine hydrophile Substanz einverleibt, die eine Gelsubstanz bildet beim Kontakt mit Wasser, z.B. die vorliegen kann in einem Verhältnis von 10 bis 50 Gew.-%, z.B. 15 bis 45 Gew.-%, der Zusammensetzung, z.B. in Form einer Tablettenformulierung mit kontrollierter Freisetzung, z.B. eine Matrixtablette.
Substanzen, die ein Hydrogel bilden, die herkömmlicherweise bei der Tablettenformulierung verwendet werden, können eingesetzt werden und es wird Bezug genommen auf die umfassende Literatur zu geeigneten Substanzen, siehe insbesondere Fiedler's „Lexikon der Hilfsstoffe", 4. Ausgabe, ECV Aulendorf, 1996, und „Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade und Weller, Hrsg. (1994), deren Inhalte durch Bezugnahme in diese Beschreibung einverleibt sind.
Bevorzugte hydrophile Gel bildende Substanzen, die für den ersten Bestandteil verwendet werden können, schließen ein oder mehr natürliche, teilweise oder vollständig synthetische, anionische oder vorzugsweise nicht ionische hydrophile Gummi ein, modifizierte Cellulosesubstanzen oder wässrige Pro teinsubstanzen, wie z.B. Akazien(gummi), Traganth, Johannisbrotkernmehl, Guar-Mehl, Karaya-Gummi, Agar, Peptin, Carrageen, lösliche und unlösliche Alginate, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxypolymethylen, Gelatine. Bevorzugt ist Cellulose, die Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose und insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxyrriethylcelluose einschließt.
Besonders bevorzugte hydrophile Gel bildende Substanzen, die eingesetzt werden können für den ersten Bestandteil, umfassen hoch viskose hydrophile quellbare Substanzen, z.B. Substanzen, die eine Viskosität aufweisen in dem Bereich von 10.000 bis 200.000 mPa·s, z.B. 50.000 bis 150.000 mPa·s, z.B. 100.000 mPa·s. Eine bevorzugte quellbare Substanz, die verwendet werden kann, ist Hydroxypropylmethylcellulose, z.B. Methocel, z.B. K100M (100.000 mPa·s/2% Lösung in Wasser bei 20°C), das einen Methoxylgehalt aufweist von z.B. 15 bis 30%, z.B. 19 bis 24% und einen Hydroxypropylgehalt von z.B. 5 bis 15%, z.B. 7 bis 12%. Quellbare Substanzen mit verschiedenen Viskositäten können hergestellt werden, wie es offenbart ist in "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade und Weller, Hrsg. (1994).
Das Gewichtsverhältnis von hydrophilen Gel bildenden Substanzen in der Formulierung kann von 10 bis 50% betragen, z.B. 25 bis 50%, vorzugsweise 40%.
Die Zusammensetzung kann 3 bis 20 Gew. %, z.B. 5 bis 15 Gew.-%, z.B. 6 bis 13 Gew.-% an Rivastigmin umfassen, z.B. Rivastigminhydrogentartrat (hta).
Es kann auch geeignet sein, mindestens einen von anderen löslichen oder unlöslichen pharmazeutischen Hilfsstoffen als Tablettenverdünnungsmittel einzuverleiben, wie z.B. Calciumsulfat, Calciumphosphat, Lactose, Mannit, Sucrose. Z.B. mikrokristalline Cellulose in granulierter Pulverform und/oder feines Pulver kann/können einverleibt werden, z.B. von 10 bis 50%. Z.B. kann feines mikrokristallines Cellulose-Pulver vorliegen in einem Bereich von 20 bis 50 Gew. %, z.B. 30 bis 40 Gew.-%, der Zusammensetzung und granuliertes Mikrocellulosepulver in einem Bereich von 10 bis 40 Gew. %, z.B. 20 bis 30 Gew. %, des ersten Bestanteils.
Mindestens ein Gleitmittel, z.B. (hoch-) disperses Siliciumdioxid, Talk, kann vorliegen in einem Bereich von 0,1 bis 1 Gew.-% der Zusammensetzung und mindestens ein Tablettenschmiermittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, hydriertes Ricinusöl, Polyethylenglycol, kann auch vorliegen in einem Bereich von 0,1 bis 1 Gew. % der Zusammensetzung, vorzugsweise 0,5 Gew.-%. Z.B. kann die Zusammensetzung in dieser speziellen Ausführungsform die folgende Eigenschaft der Freisetzung von Rivastigmin in Wasser aufweisen:

Zeit (Minuten) Menge (Prozent)

30 28 bis 35

60 40 bis 55

120 58 bis 75

180 70 bis 90

240 80 bis 95

300 88 bis 98

360 > 92.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist das Rivastigmin einverleibt in beschichtete Partikel, die eine Diffusionsbeschichtung umfassen. Die Beschichtung kann angepasst sein, um die kontrollierte oder gesteuerte Freisetzung des wirksamen Mittels bereitzustellen. Beschichtungshilfsmittel, die üblicherweise verwendet werden bei einer Beschichtungsformulierung, können verwendet werden. Diese Beschichtungen können ferner Binder, Schmiermittel, Gleitmittel, Stabilisierungsmittel, Füllstoffe oder Verdünnungsmittel, Tenside und dergleichen einschließen. Als Zerfallhilfsmittel können insbesondere genannt werden Ca-CMC, Na-CMC, vernetztes PVP (Crospovidon, Polyplasdon von Kollidon XL), Alginsäure, Natriumalginat und Guargummi, am meisten bevorzugt vernetztes PVP, Crospovidon, vernetztes CMC und Ac-Di-Sol.
Als Binder, die in diesen Beschichtungen verwendet werden können, können insbesondere genannt werden Polysaccharide, z.B. Kartoffelstärke, Weizenstärke, Maisstärke, Hydroxypropylmethylcellulose, z.B. Produkte, die bekannt sind unter den eingetragenen Handelsmarken Avicel^®, Filtrak^®, Heweten^® oder Pharmacel^®.
Vorzugsweise sind Kerne, die verwendet werden für die Zusammensetzung inert und wasserlöslich. Typischerweise beträgt der Durchmesser etwa 0,5 bis 1,5 mm.
Die Beschichtungen, die verwendet werden können für die Zusammensetzung, können z.B. ein Cellulosederivat umfassen, z.B. das angewendet werden kann als ein Film. Übliche Cellulosebeschichtungen können verwendet werden, und es wird hingewiesen auf die umfangreiche Literatur von geeigneten, die Diffusion kontrollierenden Substanzen.
Als eine bevorzugte Cellulosebeschichtung kann man eine Beschichtung verwenden, die Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose (im Folgenden HPMC) umfasst.
Die Ethylcellulose besitzt vorzugsweise ein Molekulargewicht von 10.000 bis 15.000.000 Dalton, z.B. 50.000 bis 1.000.000 Dalton, z.B. 75.000 bis 80.000 Dalton. Sie ist vorzugsweise Cellulose, die substituiert ist durch ca. 2 bis 3 Ethoxygruppen pro Saccharideinheit. Vorzugsweise besitzt sie einen Ethoxygehalt von 44 bis 51 %.
Ethylcellulose, wie sie in den Beispielen verwendet wird, steht vorzugsweise für Ethylcellulose N10 Brand Aqualon^® N10 (erhältlich von Dow Chemicals Company).
Hydroxypropylmethylcellulose besitzt vorzugsweise eine Viskosität von 1 bis 10 Centipoise (cps), z.B. 2 bis 8 cps. Vorzugsweise weist sie ein Molekulargewicht auf von 10.000 bis 1.500.000 Dalton, z.B. 100.000 bis 1.000.000, z.B. 300.000 bis 800.000. Sie ist vorzugsweise Cellulose, die substituiert ist durch Ethyl- und Hydroxypropylgruppen.
Hydroxypropylmethylcellulose weist vorzugsweise eine Viskosität von 3 cps oder 5 cps auf.
Die Teilchen können eine Diffusionsbeschichtung aufweisen, die vorzugsweise Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose umfasst, z.B. in einem Verhältnis von 15:1 bis 1:1, z.B. von 9:1 bis 1:1, z.B. von 8:1 bis 2:1, z.B. von 7:1 bis 3:1.
Die Teilchen können eine Arzneimittel(wirksames Mittel)-Beschichtung aufweisen, die vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose umfasst. Die Arzneimittelbeschichtung kann etwa 50 bis 90 Gew.% des wirksamen Mittels enthalten, z.B. Rivastigmin, z.B. von 50 bis 80 Gew.-% an Rivastigmin. Die Menge des Arzneimittels kann z.B. 3 bis 15% des Kerns umfassen.
Typischerweise beträgt das Verhältnis von Arzneimittelbeschichtung zu Diffusionsbeschichtung von 3:1 bis 1:1.
Wenn es gewünscht ist, kann eine Schutzschicht vorliegen zwischen der Diffusionsbeschichtung und der Arzneimittelbeschichtung. Sie kann Hydroxypropylmethylcellulose oder Ethylcellulose umfassen.
Das Verhältnis Schutzbeschichtung/Diffusionsbeschichtung kann z.B. von 1:1 bis 1:10 betragen, z.B. von 1:2 bis 1:8.
Siliciumoxid kann vorliegen z.B. innerhalb von 10 bis 70 Gew.-% der Filmbeschichtung.
Als ein weiteres Beispiel kann die Zusammensetzung dieser speziellen Ausführungsform die folgende Freisetzungseigenschaft von Rivastigmin in Wasser aufweisen:

Zeit (Minuten) Menge (Prozent)

30 5 bis 25

60 25 bis 45

120 50 bis 70

180 65 bis 80

240 70 bis 90

300 75 bis 95

360 80 bis 90

420 85 bis 95

480 85 bis 95
Bei einer weiteren Ausführungsform ist das Rivastigmin Pellets einverleibt, z.B. extrudierte Pellets, die beschichtet sein können mit einer Diffusionsbeschichtung, wie zuvor beschrieben. Die Pellets können das Rivastigmin in der gleichen Form umfassen, wie die Partikel. Sie kann ferner Bindemittel oder Binder umfassen, wie solche, die oben genannt sind, und Verdünnungsmittel, wie Calciumsulfat, Calciumphosphat, Lactose, Mannit oder Sucrose.
Die Zusammensetzung kann in dieser speziellen Ausführungsform z.B. die folgenden Freisetzungseigenschaften von Rivastigmin in Wasser aufweisen:

Zeit (Minuten) Menge (Prozent)

30 1 bis 40

60 10 bis 60

120 40 bis 80

180 60 bis 90

240 65 bis 95

300 70 bis 99

360 75 bis 99

420 > 80.
Sie kann vorzugsweise die folgenden Freisetzungseigenschaften aufweisen:

Zeit (Minuten) Menge (Prozent)

30 1 bis 8

60 15 bis 25

120 45 bis 70

180 75 bis 90

240 92 bis 95

300 95 bis 98

360 97 bis 99

420 > 99.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine orale pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, die eine therapeutisch wirksame Dosis von Rivastigmin und pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen umfasst (worauf im Folgenden zusätzlich als pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung Bezug genommen wird).
Beschichtungen von z.B. Tabletten, z.B. gepressten Tabletten, Kernpartikeln oder Pellets, mit einem Film, umfassend z.B. eine semipermeable Membran von benötigter Dicke, können hergestellt werden in Wirbelbetten, Beschichtungspfannen oder eine Beschichtung kann hergestellt werden unter Verwendung von z.B. Tablettiermaschinen (trocken beschichtete Tablette).
Die Ethylcellulose weist vorzugsweise ein Molekulargewicht auf von 10.000 bis 15.000.000 Dalton, z.B. 50.000 bis 1.000.000 Dalton, z.B. 75.000 bis 80.000 Dalton. Sie ist vorzugsweise Cellulose, die substituiert ist durch ca. 2 bis 3 Ethoxygruppen pro Einheit Saccharid. Vorzugsweise weist sie einen Ethoxygehalt von 44 bis 51 % auf.
Hydroxypropylmethylcellulose besitzt vorzugsweise eine Viskosität von 1 bis 10 cps, z.B. 2 bis 8 cps, vorzugsweise 3 cps oder 5 cps. Vorzugsweise weist sie ein Molekulargewicht auf von 10.000 bis 1.500.000 Dalton, z.B. 100.000 bis 1.000.000, z.B. 300.000 bis 800.000. Sie ist vorzugsweise Cellulose, die substituiert ist durch Ethyl- und Hydroxypropylgruppen.
Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Kern umfasst, der beschichtet ist mit zwei Filmen, wobei der erste innere Film semipermeabel ist gegenüber Wasser oder Körperflüssigkeiten, ein Film, der direkt angewendet ist oder aufgetragen ist auf dem Kern und Celluloseacetat umfasst, z.B. Celluloseacetat E320 oder 398-10, und der zweite äußere Film, der ein gegenüber Wasser oder Körperflüssigkeiten permeabeler Film ist, der Ethylcellulose umfasst, z.B. Ethylcellulose N10.
Die in Frage kommenden Kerne umfassen Rivastigmin und Hilfsstoffe, z.B. können sie die gepressten Tabletten sein, Kapseln und Pellets, die üblich sind in gafenischen Formen, und können hergestellt werden nach bekannten Verfahren. Die Tablettenmasse kann z.B. hergestellt werden durch Mischen der wirksamen Mittel, Zerfallhilfsmittel und gegebenenfalls weiterer Hilfsmittel, wie z.B. Träger, Schmiermittel und, wenn es gewünscht ist, auch Hilfsmittel für eine kontrollierte oder lang anhaltende Freisetzung, wie es benötigt wird. Die Herstellung der gepressten Tabletten und Pellets kann bewirkt oder hergestellt werden z.B. unter Verwendung der Tablettiermaschinen, die bekannt sind für die Herstellung von z.B. runden oder stäbchenförmigen gepressten Tabletten und Pellets, und die Kapseln werden eingefüllt unter Verwendung bekannter Kapselfüllungsmaschinen.
Die Hilfsstoffe für die kontrollierte Freisetzung, die verwendet werden, können im Wesentlichen wasserunlösliche Hilfsstoffe sein oder Mischungen davon, wie z.B. Lipide, unter anderem Fettalkohole, z.B. Cetylalkohol, Stearylalkohol und Cetostearylalkohol; Glyceride, z.B. Glycerinmonostearat oder Mischungen von Mono-, Di- und Triglyceriden von Pflanzenölen; hydrierte Öle, wie hydriertes Ricinusöl oder hydriertes Baumwollsamenöl; Wachse, z.B. Bienenwachs oder Carnaubawachs; feste Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffin oder Mineralwachs; Fettsäuren, z.B. Stearinsäure; bestimmte Cellulosederivate, z.B.
Ethylcellulose oder Acetylcellulose; Polymere oder Copolymere, wie z.B. Polyalkylene, z.B. Polyethylen, Polyvinylverbindungen, z.B. Polyvinylchlorid oder Polyvinylacetat, sowie Vinylchlorid – Vinylacetatcopolymere und Copolymere mit Crotonsäure oder Polymere und Copolymere von Acrylaten und Methacrylaten, z.B. Copolymere von Ethylacrylat und Methylmethacrylat.
Ein Fachmann kann andere Hilfsstoffe verwenden als solche, die oben offenbart sind, um die gewünschten Wirkungen zu erhalten. Es wird hingewiesen auf die umfassende Literatur zu geeigneten Hilfsstoffen, die bereitgestellt werden in der Technik, insbesondere Fiedler's „Lexikon der Hilfsstoffe", 4. Ausgabe, ECV Aulendorf, 1996, und „Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade und Weller, Hrsg. (1994), deren Inhalte durch Bezugnahme in diese Beschreibung einverleibt sind.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung umfasst vorzugsweise von 0,5 bis 25 Gew.-%, z.B. 1 bis 10 Gew.-%, z.B. 2 bis 5 Gew. %, an Rivastigmin der gesamten Zusammensetzung. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind brauchbar bei den bekannten Indikationen von Rivastigmin, die dieser Beschreibung einverleibt sind.
Die genauen Mengen an Rivastigmindosen und der Formulierung, die verabreicht wird, hängen ab von einer Vielzahl von Faktoren, z.B. dem Zustand, der behandelt wird, der gewünschten Dauer der Behandlung und der Rate oder Geschwindigkeit der Freisetzung des wirksamen Mittels oder Wirkstoffs.
Z.B. können die Menge des wirksamen Mittels, die benötigt wird, und die Freisetzungsgeschwindigkeit davon bestimmt werden auf der Basis von bekannten in vitro oder in vivo Techniken, zur Bestimmung, wie lang eine besondere Konzentration. eines wirksamen Mittels in dem Blutplasma verbleibt bei einem annehmbaren Wert oder einer annehmbaren Konzentration für einen therapeutischen Effekt.
Für Rivastigmin können Dosierungen in dem Bereich von 1 mg bis 12 mg des wirksamen Mittels pro Tag für einen Säuger mit 70 oder 75 kg, z.B. Menschen, und in Standardtiermodellen verwendet werden. Eine überraschend erhöhte Verträglichkeit von Rivastigmin, die bereitgestellt wird, durch die Zusammensetzungen, kann beobachtet werden in Standardtieruntersuchungen und in klinischen Untersuchungen.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung bereit von Rivastigmin und Hilfsstoffen, wie oben definiert, bei der Herstellung eines Medikaments für eine einmalige Behandlung von Patienten am Tag mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ durch orale Verabreichung.
Bei den folgenden nicht beschränkenden Beispielen wird die Erfindung noch weiter veranschaulicht. Wenn nichts anderes angegeben ist, stehen die Teile für Gewichtsteile. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Herstellung der Zusammensetzung
Die Zusammensetzung kann hergestellt werden nach einer herkömmlichen Art und Weise durch Mischen der Bestandteile. Unten sind Beispiele von speziellen Formen der Zusammensetzung angegeben, die verschiedene Freisetzungsprofile des wirksamen Mittels, das darin enthalten ist, erlauben.
Beispiel 1: Zusammensetzung in Form einer Matrixtablette
Die erhaltene Mischung kann in Pulverform vorliegen, die gepresst werden kann, um eine Tablette in herkömmlichen Tablettiermaschinen zu bilden bei Kompressionsdrucken oder Pressdrucken von z.B. 2.000 bis 16.000 Pfund/Inch² (lbs/sq.in).
A. Herstellung eines Granulats:
Inhaltsstoffe

– Rivastigmin, z.B. hta
– mikrokristalline Cellulose, z.B. feines Pulver
– gereinigtes Wasser zum Lösen der Arzneimittelsubstanz

Rivastigmin hta wird gelöst in 10 bis 20 Gew. %, z.B. 16.3 Gew.-%, von gereinigtem Wasser des gesamten Granulats, und die Lösung wird gerührt, bis sie klar ist. Ein Kreuzbalkenrührer (Crossbar Stirrer) kann verwendet werden bei z.B. 150 bis 200 U/min, z.B. 180 U/min während 10 bis 20 min, z.B. 15 min.
Mikrokristalline Cellulose als feines Pulver wird gesiebt, z.B. durch ein manuelles oder Virbrationssieb, ausgestattet mit einem Schirm oder Sieb, das eine Gitterweite oder Mesh-Breite von z.B. 1.600 μm aufweist, und einen Drahtdurchmesser von z.B. 500 μm, in ein Gefäß von z.B. einem Collette Gral^® 10 High Shear Mixer.
Bei der Mixereinstellung I und der Hackmessereinstellung I wird das Pulver nass granuliert in den High Shear Mixer mit der wässrigen Arzneimittelsubstanzlösung (Granulationsflüssigkeit), die zugegeben wird bei einer Geschwindigkeit von 0,5 bis 1 l/min, z.B. 0,75 l/min.
Das Lösungsgefäß (verwendet zur Herstellung der Granulationsflüssigkeit) wird gespült mit dem gereinigten Wasser, und die Spülflüssigkeit wird zugegeben bei der Mixereinstellung I und Hackmessereinstellung I bei einer Geschwindigkeit von 0,5 bis 1 l/min, z.B. 0,75 l/min.
Die Hackmessereinstellung wird dann erhöht auf II und etwa 1 min lang wird gemischt. Die Granulation wird gestoppt, und die Wand des Collette Gral^® Gefäß wird gereinigt. Das nasse Granulat wird eine zusätzliche Minute lang gemischt bei einer Mischereinstellung I und Hackmessereinstellung II.
Das nasse Granulat wird dann getrocknet durch z.B. Überführen von dem High-Shear-Mixer in eine Wirbelbetttrocknerschüssel und Anwenden von Einlasslufttemperatur von 40 bis 60°C, z.B. 50°C, bis ein LOD (Verlust an Dichte (loss of desnity)) von 2,5 bis 5,0% erreicht wird (entsprechend einer Produkttemperatur von etwa 31°C).
Das getrocknete Granulat wird dann gebrochen durch z.B. Hindurchgehen durch einen Oszillator mit einem Sieb oder Schirm (z.B. Gitter- oder Meshdichte von 800 μm und Drahtdurchmesser von 320 μm) in das Gefäß eines Freifallmischers (Free Fall Mixer) (z.B. Turbula^® T10A).
B. Herstellung der Tablettenmischung:
Inhaltsstoffe

– Hydroxypropylmethylcellulose K100M
– mikrokristalline Cellulose, z.B. granuliertes Pulver
– hochdisperses Siliciumdioxid

Mikrokristalline Cellulose (MCC) als granuliertes Pulver, Hydroxypropylmethylcellulose und hochdisperses Siliciumdioxid werden manuell vorgemischt in einer Kunststofftasche oder in einem Freifallmischer über einen Zeitraum von etwa 2 min. Das Siliciumdioxid kann dispergiert werden in das HPMC und MCC, um ein Entstauben während des nachfolgenden Siebschritts zu verringern.
Die Vormischung wird gesiebt durch Hindurchgeben durch ein Sieb (oder Vibrationssieb). Die Gitter- oder Meshweite, die verwendet wird, kann z.B. 800 μm betragen und einen Drahtdurchmesser von 320 μm.
Die trockene Vormischung kann in das Gefäß des Freifallmischers (z.B. Turbula^® T10A) überführt und gemischt werden mit dem Granulat, bis 100 Umdrehungen erreicht sind, z.B. 20 U/min über einen Zeitraum von 5 min.
Magnesiumstearat kann manuell vorgemischt werden mit etwa 10 Teilen der trockenen Vormischung in einer Kunststofftasche oder in einem Freifallmischer während etwa 2 min. Das Magnesiumstearat kann dispergiert werden, um eine nochmalige Agglomeration oder ein Zusammenbacken zu verhindern nach dem nachfolgenden Siebschritt.
Die Vormischung kann gesiebt werden durch z.B. manuelles Hindurchgeben durch ein Sieb (oder Vibrationssieb). Die Gitter- oder Meshweite, kann z.B. 800 μm betragen, und der Drahtdurchmesser 320 μm.
Das Magnesiumstearatvorgemisch wird überführt in z.B. das Gefäß eines Freifallmischers (z.B. Turbula^® T10A), das den Rest der Vormischung enthält, und die gesamte Tablettenmischung wird gemischt bis 100 Umdrehungen erreicht sind, z.B. bei 20 U/min über einen Zeitraum von 5 min.
C. Tablettieren
Tabletten werden gebildet durch Pressen auf z.B. einer Exzenter-Einzelstanz-Tablettiermaschine (z.B. Comprex) oder einer Rotationstablettenpresse (z.B. Betapress, Korsch PH250) unter Verwendung von z.B. 6 mm Presswerkzeugen (rund, konvex, konisch abgeschrägte Ecken).
Nicht beschränkende Beispiele des ersten Bestandteils, die zubereitet werden nach dem Verfahren, das oben offenbart ist, werden bereitgestellt in der folgenden Tabelle:
Die Zusammensetzungen Nr. 1, 2 und 3 stellen die folgenden Freisetzungsprofile bereit, wenn sie in Wasser gelöst werden:
Zusammensetzung 1:
Zusammensetzung 2:
Zusammensetzung 3:
Beispiel: Zusammensetzung in der Form der beschichteten Tellchen
Das Herstellungsprotokoll der Filmlösungen wird im Folgenden angegeben. Ein nicht beschränkendes Beispiel von einer Zusammensetzung, die erhalten wird nach diesem Protokoll, wird die Erfindung veranschaulichen.
A/Inhaltsstoffe:
Die Inhaltsstoffe der Zubereitung der Filmlösungen werden in der folgenden Tabelle bereitgestellt:
B/Herstellung von Filmlösungen
Die % sind ausgedrückt nach Gewicht der hergestellten Lösung (qsp. gereinigtes Wasser für 1, 2 und 3).
1. Herstellung der wässrigen HPMC-Lösung (5%)
HPMC 3 cps wird dispergiert in gereinigtem Wasser in einem nicht rostenden Stahlgefäß während eines Rührens von ca. 2 min bei 500 U/min in einem Kreuzbalkenrührer. Die Lösung wird gerührt, bis sie klar ist (30 min) bei einer Geschwindigkeit von 250 U/min. Die erhaltene Lösung lässt man ruhig stehen über einen Zeitraum von 12 h in einem nicht rostenden Stahlgefäß.
2. Herstellung der wässrigen Rivastigmin/HPMC-Filmlösung
Rivastigmin hta (15 bis 25%) wird gelöst in der HPMC-Lösung (3 bis 5%) während eines Rührens (Rivastigmin/HPMC-Lösung). Die erhaltene Lösung wird gerührt, bis sie klar ist (etwa 15 min) in einem nicht rostenden Stahlgefäß (Kreuzbalkenrührergeschwindigkeit: 25 U/min). Dann wird Siliciumdioxid (1 bis 3%) dispergiert in der Rivastigmin/HPMC-Lösung während gerührt wird in einem nicht rostenden Stahlgefäß (Kreuzbalkenrührergeschwindigkeit: 250 U/min). Die erhaltene Lösung wird 10 min lang gerührt. Wenn es notwendig ist, kann das Siliciumdioxid in 2 Teilen der Rivastigmin/HPMC-Lösung dispergiert werden unter Verwendung eines Mörsers und Pistills vor der Zugabe des Rests der Lösung.
3. Herstellung der wässrigen HPMC-Filmlösung
Siliciumdioxid (1,5 bis 3%) wird dispergiert in der HPMC-Lösung 3 cps (3 bis 7%) während eines Rührens in einem nicht rostenden Stahlgefäß (durch Kreuzbalken gerührte Geschwindigkeit: 250 U/min).
Die Lösung wird etwa 10 min lang gerührt. Wenn es notwendig ist, wird das Siliciumdioxid in zwei Teilen der Rivastigmin/HPMC-Lösung dispergiert unter Verwendung eines Mörsers und Pistills vor der Zugabe des Rests der Lösung.
4. Herstellung des organischen Lösungsmittels
Ethanol 94 % (w/w) und Aceton werden gemischt (siehe Verhältnisse in Paragraph 5) während eines Rührens von etwa 2 min in einem nicht rostenden Stahlgefäß von Aceton (Kreuzbalkenrührergeschwindigkeit: 250 U/min).
5. Herstellung der organischen Polymerfilmlösung
Ethylcellulose N10 (5 bis 10%) und das HPMC 5 cps (0,5 bis 2%) werden dispergiert in einem nicht rostenden Stahlgefäß in dem organischen Lösungsmittel (Aceton (45 bis 65%) und Ethanol 94% (35 bis 45%)) während eines Rührens von etwa 1 min bei einer Kreuzbalkenrührergeschwindigkeit von 500 U/min Rühren der Lösung, bis sie klar ist, während etwa 30 min (Geschwindigkeit: 250 U/min) in einem nicht rostenden Stahlgefäß. Die Lösung wird 12 h lang ruhig stehen gelassen.
C/Beschichtung
1. Wässrige Beschichtung
Ein Wirbelbetttrockner Glatt WST 5 (Chargengröße: etwa 1,5 kg) wird eingestellt auf die benötigte Einlasslufttemperatur (60°C), und die Sprühgeschwindigkeit auf 15 g/min (Druck: 2,5 bar) mit Hilfe der Veränderung der peristaltischen Pumpe mit einem Siliconschlauchmaterial (Innendurchmesser 4,0 mm). Die Wurster-Säule (6 Inch) mit einer binären Sprühdüse (1,0 bis 1,2 mm Durchmesser) in. der Mitte der Grundplatte, die in Ausrichtung mit dem Luftstrom sprüht, wird vorgewärmt auf 45°C. Die Non-Pareilles werden zugegeben, und die Luftverschlusskappe wird eingestellt auf den benötigten Luftzustrom für schonende Verwirbelung der Non-Pareilles (Einlassluftmenge etwa 325 m³/h). Die Rivastigmin/HPMC-Lösung aus Stufe A wird dann unmittelbar gesprüht, um die Abrasion zu minimieren der Non-Pareilles in dem nicht rostenden Stahlgefäß. Die Produkttemperatur beträgt ungefähr 45°C.
Dann wird das nicht rostende Stahlgefäß und das Siliconschlauchmaterial gespült mit der HPMC-Lösung 3 cps (ungefähr 25 g). Für die Schutzbeschichtung oder Schutzschicht wird die wässrige HPMC-Lösung dann gesprüht (Spülflüssigkeit – zuerst; der Rest der HPMC-Lösung – als zweites). Das Gefäß aus nicht rostendem Stahl und die Siliconzuleitungen werden dann gespült mit gereinigtem Wasser (etwa 25 g), und dann wird das Spülwasser gesprüht.
2. Organische Beschichtung
Ein Wirbelbetttrockner Glatt WST 5 (Chargengröße: etwa 1,5 kg) wird eingestellt auf die Einlasstemperatur (50°C), und die Sprühgeschwindigkeit auf 25 g/min (Druck: 2,5 bar) mit Hilfe der Veränderung der peristaltischen Pumpe mit Siliconzuleitung (Innendurchmesser 4,0 mm). Die Wurster-Säule (6 Inch) mit einer binären Sprühdüse (1,0 bis 1,2 mm Durchmesser) in der Mitte der Grundplatte, die in Ausrichtung mit dem Luftstrom sprüht, wird verwendet. Das organische Lösungsmittel wird gesprüht, um den Rest des gereinigten Wasser zu entfernen aus dem Zuleitungssystem, und die Düsen (um Kristallisation von Ethylcellulose (organische Polymerfilmlösung) in den Röhren zu vermeiden). Die Produkttemperatur beträgt etwa 40°C.
Dann wird die organische Polymerfilmlösung gesprüht. Das Gefäß aus nicht rostendem Stahl und die Siliconzuleitungen werden gespült mit etwa 50 g des organischen Lösungsmittels Ethanol/Aceton und die Spülflüssigkeit wird gesprüht. Die beschichteten Non-Pareilles werden getrocknet bei einer Einlasslufttemperatur von 50°C, bis die Produkttemperatur um 2°C erhöht ist.
Die beschichteten Non-Pareilles werden manuell getrocknet in einem Waldner-Wannentrockner (Einlasstemperatur: 30°C) während 6 h, um jeden Rückstand des organischen Lösungsmittels von der Beschichtung zu entfernen, und durch ein Sieb gegeben (Siebgröße 1250 mm und Drahtdurchmesser 400 mm), um Agglomerate oder Zusammengebackenes zu entfernen.
3. Herstellung der Kapselfüllungsmischung:
Magnesiumstearat wird manuell durch ein Sieb gegeben, das eine Siebbreite oder Meshweite von 800 mm aufweist und einen Drahtdurchmesser von 320 mm). Das gesiebte Magnesiumstearat wird dann gemischt mit den beschichteten Pellets in einem Freifallmischer (Turbula 10l) bei 20 U/min über einen Zeitraum von 5 min, das heißt 100 Umdrehungen oder Rotationen.
4. Kapselfüllung
Die Kapselfüllungsmischung wird eingefüllt mit einer automatischen Kapselfüllungsmaschine (Zanasi LZ 5) in leere Hartgelatinekapselhüllen (CONI-SNAP 6 Vertiefungen, Größe 3). Das nominale Füllungsgewicht ist wie oben genannt.
Die Verfahrensparameter sind wie folgt:

Geschwindigkeit: 3000 HK/h

Dosiervorrichtung/Presswerkzeug: – Größe: # 4 – Höhe 12 bis 14 mm

Vakuum: 0,7 bar

Zuleitungstrichter: keiner
D/Herstellung einer Zusammensetzung von Exelon MR BID 4,5 mg HKP
Die Zusammensetzung wird hergestellt gemäß dem oben beschriebenen Verfahren. Die Inhaltsstoffe sind in der unten angegebenen Tabelle angegeben:
Zusammensetzung einer Kapsel von Exelon MR BID 4,5 mg HKP
Die folgenden Freisetzungsprofile werden erhalten:
E/Dosierungsstärken:
Für alle Dosierungsstärken werden die gleichen beschichteten Non-Pareilles (mit der gleichen Arzneimittelbeladung) verwendet. Verschiedene Dosierungsstärken (1,5 mg bis 9 mg) werden erhalten durch Veränderung des Kapselfüllungsgewichts, wie in der Tabelle unten gezeigt.
Für die Dosierungsstärken von 6,0 mg, 3,0 mg und 1,5 mg können Placebo Non-Pareilles zugegeben werden, um den Füllungsgrad der Kapseln zu optimieren, wenn es notwendig ist.
Beispiel 3: Zusammensetzung in Form von beschichteten Pellets
A/Inhaltsstoffe:

– Rivastigminhydrogentartrat
– Mikrokristalline Cellulose Avicel PH-101 (FMC Corporation, Philadelphia, USA)
– Lactose 200 Mesh (DMV, Vehgel, Niederlande)
– Ethylcellulose N10 (Dow Chemicals Company, USA)
– Hydroxypropylmethylcellulose 5 cps (Dow Chemicals Company, USA)
– Magnesiumstearat
– Hartgelatinekapseln: Größe 3, Kappe oder Verschluss und Körper: stark gelb opak, CONISNAP6 Vertiefungen (Capsulgel N.V.)

Die Mengen der Inhaltsstoffe, die verwendet werden, werden bereitgestellt in der Protokollbeschreibung oder im Paragraphen G/unten.
B/Herstellung der Arzneimittel- und Filmlösungen
Die unten angegebenen % in 1, 2 und 3 werden ausgedrückt als Gewichtsprozent der hergestellten Lösung:
1. Herstellung der wässrigen Rivastigminlösung
Rivastigmin wird gelöst in Wasser, z.B. in einem Gefäß aus nicht rostendem Stahl, unter Rühren, und die Lösung wird gerührt, bis sie klar ist während etwa 15 min bei 250 U/min mit z.B. einem Kreuzbalkenrührer. Die Menge an Wasser beträgt etwa 39% des trockenen Kerngewichts, was hergestellt wird wie unten beschrieben.
2. Herstellung des organischen Lösungsmittels
Ethanol 94% (w/w) und Aceton werden gemischt (Aceton (60%)/Ethanol 94% (40%)) während etwa 2 min in einem Gefäß aus nicht rostendem Stahl (Kreuzbalkenrührergeschwindigkeit: 250 U/min).
3. Herstellung der organischen Polymerfilmlösung
Ethylcellulose N10 (8%) und das HPMC 5 cps (2%) werden dispergiert in einem Gefäß aus nicht rostendem Stahl in dem organischen Lösungsmittel (90%) während eines Rührens von etwa 1 min in einem Kreuzbalkenrührer (Geschwindigkeit: 500 U/min). Die Lösung wird gerührt, bis sie klar ist während etwa 30 min (Geschwindigkeit: 250 U/min) in z.B. einem Gefäß aus nicht rostendem Stahl. Die Lösung lässt man 12 h lang stehen.
C/Herstellung der Pellets
Die Lactose und Avicel werden beladen in einem Collette Gral (10 oder 25 L) und 2 min lang gemischt (Abstreicher (Plow): langsam, Hackmesser (Chopper): langsam). Die Rivastigminlösung wird zugegeben in die Mischung von Avicel und Lactose in dem Collette Gral mit dem Abstreicher bei niedriger Geschwindigkeit (Hackmesser: aus). Nachdem die Arzneimittellösung in den Collette Gral gepumpt ist, wird zusätzliches Wasser zu dem gleichen Behälter zum Spülen zugegeben. Die Menge des zusätzlichen Wassers beträgt 18,5% des Trockengewichts des Kerns. Das zusätzliche Wasser wird in die Mischung von oben gepumpt mit dem Abstreicher bei niedriger Geschwindigkeit (Hackmesser: aus).
Die Mischung von oben wird granuliert in dem Collette Gral während etwa 15 min (Abstreicher: langsam, Hackmesser: aus). Die Maschine wird nach Intervallen von 5 min gestoppt, und die Wände des Gefäßes abgekratzt. Das Hackmesser (Chopper) wird angestellt bei niedriger Geschwindigkeit während der letzten 2 bis 3 min. Die nasse Masse von oben wird extrudiert in dünne Streifen (Parameter: Zwillingsschraubenextruder (Twin Screw Extruder) von Gabler, Siebgröße: 1 mm, Schraubengeschwindigkeit: 50 U/min, Dosierungsmaschinenposition: 1,8, Druck der Masse (10 bar).
Die extrudierte Masse wird kugelförmig gemacht, das heißt in Pellets geformt unter Vennrendung einer 3 kg Charge bei einem Mal (Parameter: Spheronizer von Wyss Pharmex, Charge in dem Spheronizer: 3 kg, Umdrehungsgeschwindigkeit: 870 U/min, Zeit zur Herstellung der Kugeln: 6 min).
Die nassen Pellets werden getrocknet (Parameter: Aeromatic Flüssigbetttrockner, Einlasslufttemperatur: 6O°C, Aüslasstemperatur (47 bis 49°C, trocken bis LOD (Verlust beim Trocknen ) von 2,5 bis 3,0%).
Die getrockneten Pellets werden manuell gesiebt, um die Agglomerate oder das Zusammengebackene auszuschließen. Alles, was durch das Sieb geht, wird gesammelt zum Beschichten (Siebgröße: 1600 μm).
D/Beschichtung
1. Organische Beschichtung
Ein Wirbelbetttrockner Glatt WST 5 (Chargengröße: etwa 1,5 kg) wird eingestellt auf eine Einlasslufttemperatur (50°C – 325 m3/h), und die Sprühgeschwindigkeit auf 25 g/min (Druck: 2,5 bar) mit Hilfe der Veränderung der peristaltischen Pumpe mit Siliconzuleitung (Innendurchmesser 4,0 mm). Die Wurster-Säule (6 Inch) mit einer binären Sprühdüse (1,0 bis 1,2 mm Durchmesser) in der Mitte der Grundplatte, die auf gleicher Linie mit dem Luftstrom sprüht, wird verwendet. Das organische Lösungsmittel wird gesprüht, um den Rest des gereinigten Wassers zu entfernen aus dem Zuleitungsröhrensystem und den Düsen (um Kristallisation von Ethylcellulose zu vermeiden (organische Polymerfilmlösung) in den Zuleitungen). Die Produkttemperatur beträgt etwa 40°C.
Dann wird die organische Polymerfilmlösung gesprüht. Das Gefäß aus nicht rostendem Stahl und die Siliconzuleitungen werden gespült mit etwa 50 g des organischen Lösungsmittels Ethanol/Aceton, und die Spülflüssigkeit wird gesprüht. Die beschichteten Pellets werden nachgetrocknet bei einer Einlasslufttemperatur von 50°C bis die Produkttemperatur um 2°C erhöht ist.
Die beschichteten Pellets werden manuell getrocknet in einem Waldner Wannentrockner vom Typ HW 15/2N (Einlasslufttemperatur: 30°C) während 6 h, um jeden Rückstand des organischen Lösungsmittels von der Beschichtung zu entfernen, und durch ein Sieb gegeben (Siebgröße 1600 μm und Drahtdurchmesser 400 μm), um Agglomerate zu entfernen.
E/Herstellung der Kapselfüllungsmischung:
Magnesiumstearat wird durch ein Sieb gegeben, das eine Gitter- oder Meshbreite von 800 μm aufweist und einen Drahtdurchmesser von 320 μm. Das gesiebte Magnesiumstearat wird dann gemischt mit den beschichteten Pellets in einem Freifallmischer (Turbula 10l) bei 20 U/min während 5 min, das heißt 100 Umdrehungen.
F/Kapselfüllung
Die Kapselfüllungsmischung wird befüllt mit einer automatischen Kapselfüllungsmaschine (Zanasi LZ 5) in leere Hartgelatinekapselhüllen (CONO-SNAP 6 Vertiefungen, Größe 3). Das nominale Füllungsgewicht ist wie oben angegeben (Verfahrensparameter: Geschwindigkeit: 3000 HK/h, Dosierungsvorrichtung/Presswerkzeug: Größe # 4 und Höhe: 12 bis 14 mm, Vakuum: 0,7 bar, Zuleitungstrichter: keiner).
G/Zusammensetzung von Exelon MR BID 4,5 mg HKP
Die Zusammensetzung wird hergestellt gemäß dem oben beschriebenen Verfahren.

Gesamte Filmmenge (% des theoretischen Kapselinhalts (= 150 mg)) 3,0

Diffusionsbeschichtung (Ethylcellulose: Hydroxypropylmethylcellulose) 80:20
Das folgende Freisetzungsprofil wird erhalten:
H/Dosierungsstärken:
Für alle Dosierungsstärken werden die gleichen Pellets (mit der gleichen Arzneimittelbeladung) verwendet. Verschiedene Dosierungsstärken (1,5 mg bis 9 mg) werden erhalten durch Veränderung des Kapselfüllungsgewichts, wie in der Tabelle unten gezeigt.
Für die Dosierungsstärken von 6,0 mg, 3,0 mg und 1,5 mg können Placebo-Pellets verwendet werden, um den Füllungsgrad der Kapseln zu optimieren, wenn es notwendig ist.
Beispiel 4: Kapselfüllung
Die Kapselfüllungsmischung, die die Zusammensetzung umfasst, wird eingefüllt mit einer automatischen Kapselfüllungsmaschine (Zanasi LZ 5) in leere Hartgelatinekapselhüllen (CONISNAP 6 Vertiefungen, Größe 3). Das nominale Füllungsgewicht ist wie oben angegeben. Die Verfahrensparameter sind wie folgt:

Geschwindigkeit: 3000 HK/h

Dosiervorrichtung/Presswerkzeug: – Größe: # 4 – Höhe 12 bis 14 mm

Vakuum: 0,7 bar

Zuleitungstrichter: keiner

Claims

Orale pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Rivastigmin, die die folgenden Freiselzungseigenschaften in Wasser aufweist: Zeit (Minuten) Menge (Prozent) 30 1 bis 40 60 10 bis 60 120 40 bis 80 180 60 bis 90 240 65 bis 95 300 70 bis 99 360 75 bis 99 420 > 80.
Orale pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, die Rivastigmin enthält, nach Anspruch 1, die die folgende Freisetzungseigenschaft in Wasser aufweist: Zeit (Minuten) Menge (Prozent) 30 1 bis 8 60 15 bis 25 120 45 bis 70 180 75 bis 90 240 92 bis 95 300 95 bis 98 360 97 bis 99 420 > 99.
Orale pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, die Rivastigmin enthält, nach Anspruch 1, die die folgende Freisetzungseigenschaft in Wasser aufweist: Zeit (Minuten) Menge (Prozent) 30 5 bis 25 60 25 bis 45 120 50 bis 70 180 65 bis 80 240 70 bis 90 300 75 bis 95 360 80 bis 90 420 85 bis 95 480 85 bis 95
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die beschichtete Partikel umfasst.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die beschichtete Pellets umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder 5, wobei die Beschichtung ein Cellulosederivat umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Zellulosederivat Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei Rivastigmin in einer hydrophilen quellbaren Substanz vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die hydrophile quellbare Substanz Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 100.000 umfasst.
Pharmazeutische orale Tablettenzusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, die Rivastigmin umfasst, gemäß Anspruch 1, die die folgende Freisetzungseigenschaft in Wasser aufweist: Zeit (Minuten) Menge (Prozent) 30 28 bis 35 60 40 bis 55 120 58 bis 75 180 70 bis 90 240 80 bis 95 300 88 bis 98 360 > 92.
Verwendung von Rivastigmin und Hilfsstoffen, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ durch orale Verabreichung.