-
Diese
Erfindung betrifft eine orale pharmazeutische Zusammensetzung mit
kontrollierter oder gesteuerter Freisetzung und insbesondere eine
Einheitsdarreichungsform, die bei Verabreichung ein wirksames Mittel
in einer zeitkontrollierten oder -gesteuerten Weise freisetzt.
-
Formulierungen
mit gesteuerter oder kontrollierter Freisetzung können unter
Berücksichtigung
der folgenden Gesichtspunkte formuliert werden.
- a)
die Zeit bis zur Freisetzung des wirksamen Mittels oder Wirkstoffs
(Verzögerungszeit)
- b) die Geschwindigkeit der Freisetzung des wirksamen Mittels
(schnell oder langsam)
- c) die Dauer der Freisetzung des wirksamen Mittels (lang oder
kurz)
-
Solche
Gesichtspunkte können
beobachtet werden in Standard-in-vitro-Lösungstests, z.B. in Wasser oder,
wenn es gewünscht
ist, in Körperflüssigkeiten,
z.B. künstlichen
Magensäften.
-
Es
wurde wenig veröffentlicht
hinsichtlich von Formulierungen mit verlässlicher zeitkontrollierter
oder -gesteuerter Freisetzung, die eine Freisetzung zu einer vorherbestimmten
Zeit von einer Einzeldosis oder wiederholten Dosen an wirksamen
Mitteln erlauben. Es gibt einen Bedarf für solche Formulierungen, die
kommerziell wilkommen sind.
-
Nach
umfangreichen Unersuchungen fanden wir, dass es möglich ist,
eine pharmazeutische Zusammensetzung herzustellen, die in der Lage
ist zu einer speziellen Zeit, das heißt mit einer Zeitverzögerung,
ein pharmazeutisch wirksames Mittel oder eine Mischung mit einem
wirksamen Mittel freizusetzen, z.B. im Wesentlichen unabhängig von
der Konzentration und vom Typ der Ionen, die in der Gastrointestinalumgebung vorliegen,
z.B. Wasserstoffionen und Hydroxylionen, das heißt unabhängig vom pH, von Phosphationen
und auch unabhängig
von Enzymen, die in der umgebenden Körperflüssigkeit vorliegen.
-
Ein
Fachmann wird erkennen, dass verschiedene Plasmaprofile erhalten
werden können
durch eine Veränderung
von z.B.:
- – der
Zusammensetzung, z.B. der Natur und Menge der Hilfsstoffe und/oder
des/der wirksamen Mittels)
- – der
Verzögerungszeit
- – des
Typs an semipermeabler und/oder nicht semipermeabler Membran
- – der
Geschwindigkeit und Natur des Beginns der Freisetzung des wirksamen
Mittels (z.B. schnell, langsam, exponentiell, logarithmisch, linear),
was abhängen.
kann von der Geschwindigkeit des Brechens der Membran.
-
Mit „semipermeabler
Membran" ist eine
Membran gemeint, die geeignet ist für den Durchgang des Wassers
(oder der Körperflüssigkeit)
in einen Kern, der ein wirksames Mittel enthält, der beschichtet ist mit
der Membran und einen Ausfluss eines gelösten wirksamen Mittels aus
dem Kern heraus verhindert.
-
Mit „Film", „Filmbeschichtung" oder „Membran" ist, sofern es nicht
anders angegeben ist, eine Beschichtung gemeint, die auf einen Kernbestandteil
angewendet wird, z.B. den ersten oder zweiten Bestandteil.
-
Mit „Verzögerungszeit" ist die Dauer der
Zeit gemeint zwischen Verabreichung der Zusammensetzung und der
Freisetzung einer wirksamen Dosis von einem wirksamen Mittel aus
dem ersten oder zweiten Bestandteil.
-
Gemäß der Erfindung
wird eine Zusammensetzung bereitgestellt, die Rivastigmin umfasst,
wie in Anspruch 1 definiert.
-
Gemäß der Erfindung
wird unter weiteren Gesichtspunkten eine Zusammensetzung bereitgestellt,
wie in den Ansprüchen
2 bis 11 definiert.
-
Eine
Zusammensetzung gemäß der vorliegenden
Erfindug wird verwendet zur Verabreichungg von Rivastigmin (Exelon®),
das brauchbar ist bei der Behandlung von Patienten mit leichter
bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ, auch bekannt als Alzheimer'sche Krankheit.
-
Rivastigmin
kann verabreicht werden als das Wasserstofftartrat (hta) in Einheitsdosierungsform,
z.B. einer Kapsel mit unmittelbarer Freisetzung bei einer Dosis
von 0,5 mg bis 6 mg zweimal am Tag.
-
Wenig
wurde veröffentlicht
in Einzelheiten hinsichtlich der biopharmazeutischen Eigenschaften
von Rivastigmin beim Menschen. Es wird schnell und vollständig absorbiert.
Wir fanden, dass es hauptsächlich
durch Hydrolyse durch Esterasen metabolisiert wird, z.B. Acetyl-
und Butyrylcholinesterase, und eine Plasmahalbwertszeit von 1 h
aufweist. Es ist Gegenstand von präsystemischem und systemischem
Metabolismus. Wir fanden nun, dass Formulierungen mit lang anhaltender
oder nachhaltiger Freisetzung von Rivastigmin hergestellt werden
können
mit vorteilhaften Eigenschaften, z.B. besserer Verträglichkeit.
Ein geeigneter Test kann erzielt werden bei (Spür-) Hunden auf Nahrungskarenz.
-
Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann Rivastigmin verwendet werden in Form der freien Base
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon. Vorzugsweise
wird das Wasserstofftartrat (hta) verwendet.
-
Die
Zusammensetzung der Erfindung erlaubt z.B. die Herstellung von pharmazeutischen
oralen Formen für
einmal am Tag für
Patienten, die mehr als eine Dosis von Rivastigmin pro Tag nehmen
müssen,
z.B. zu speziellen Zeiten, sodass deren Behandlung vereinfacht wird.
Mit solchen Zusammensetzungen kann die Verträglichkeit verbessert werden
mit Rivastigmin, und dies kann eine höhere Anfangs- oder Startdosis
erlauben und eine verringerte Anzahl von Dosistitrationsstufen.
-
Die
Zusammensetzung kann hergestellt werden, z.B. durch irgendein herkömmliches
Verfahren, um die gewünschten
Eigenschaften der kontrollierten oder gesteuerten Freisetzung bereitzustellen.
Sie kann hergestellt werden in fester Form, z.B. eine Tablette (z.B.
eine Matrixtablette), beschichtete Teilchen (z.B. Non-Pareilles)
oder Pellets, z.B. beschichtete Pellets.
-
Bei
einer Ausführungsform
wird das Rivastigmin in eine hydrophile Substanz einverleibt, die
eine Gelsubstanz bildet beim Kontakt mit Wasser, z.B. die vorliegen
kann in einem Verhältnis
von 10 bis 50 Gew.-%, z.B. 15 bis 45 Gew.-%, der Zusammensetzung,
z.B. in Form einer Tablettenformulierung mit kontrollierter Freisetzung,
z.B. eine Matrixtablette.
-
Substanzen,
die ein Hydrogel bilden, die herkömmlicherweise bei der Tablettenformulierung
verwendet werden, können
eingesetzt werden und es wird Bezug genommen auf die umfassende
Literatur zu geeigneten Substanzen, siehe insbesondere Fiedler's „Lexikon
der Hilfsstoffe",
4. Ausgabe, ECV Aulendorf, 1996, und „Handbook of Pharmaceutical
Excipients", Wade
und Weller, Hrsg. (1994), deren Inhalte durch Bezugnahme in diese
Beschreibung einverleibt sind.
-
Bevorzugte
hydrophile Gel bildende Substanzen, die für den ersten Bestandteil verwendet
werden können,
schließen
ein oder mehr natürliche,
teilweise oder vollständig
synthetische, anionische oder vorzugsweise nicht ionische hydrophile
Gummi ein, modifizierte Cellulosesubstanzen oder wässrige Pro teinsubstanzen,
wie z.B. Akazien(gummi), Traganth, Johannisbrotkernmehl, Guar-Mehl,
Karaya-Gummi, Agar, Peptin, Carrageen, lösliche und unlösliche Alginate,
Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxypolymethylen,
Gelatine. Bevorzugt ist Cellulose, die Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose
und insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxyrriethylcelluose
einschließt.
-
Besonders
bevorzugte hydrophile Gel bildende Substanzen, die eingesetzt werden
können
für den ersten
Bestandteil, umfassen hoch viskose hydrophile quellbare Substanzen,
z.B. Substanzen, die eine Viskosität aufweisen in dem Bereich
von 10.000 bis 200.000 mPa·s,
z.B. 50.000 bis 150.000 mPa·s,
z.B. 100.000 mPa·s.
Eine bevorzugte quellbare Substanz, die verwendet werden kann, ist
Hydroxypropylmethylcellulose, z.B. Methocel, z.B. K100M (100.000
mPa·s/2%
Lösung
in Wasser bei 20°C),
das einen Methoxylgehalt aufweist von z.B. 15 bis 30%, z.B. 19 bis
24% und einen Hydroxypropylgehalt von z.B. 5 bis 15%, z.B. 7 bis
12%. Quellbare Substanzen mit verschiedenen Viskositäten können hergestellt
werden, wie es offenbart ist in "Handbook
of Pharmaceutical Excipients",
Wade und Weller, Hrsg. (1994).
-
Das
Gewichtsverhältnis
von hydrophilen Gel bildenden Substanzen in der Formulierung kann
von 10 bis 50% betragen, z.B. 25 bis 50%, vorzugsweise 40%.
-
Die
Zusammensetzung kann 3 bis 20 Gew. %, z.B. 5 bis 15 Gew.-%, z.B.
6 bis 13 Gew.-% an Rivastigmin umfassen, z.B. Rivastigminhydrogentartrat
(hta).
-
Es
kann auch geeignet sein, mindestens einen von anderen löslichen
oder unlöslichen
pharmazeutischen Hilfsstoffen als Tablettenverdünnungsmittel einzuverleiben,
wie z.B. Calciumsulfat, Calciumphosphat, Lactose, Mannit, Sucrose.
Z.B. mikrokristalline Cellulose in granulierter Pulverform und/oder
feines Pulver kann/können
einverleibt werden, z.B. von 10 bis 50%. Z.B. kann feines mikrokristallines
Cellulose-Pulver vorliegen in einem Bereich von 20 bis 50 Gew. %,
z.B. 30 bis 40 Gew.-%, der Zusammensetzung und granuliertes Mikrocellulosepulver
in einem Bereich von 10 bis 40 Gew. %, z.B. 20 bis 30 Gew. %, des
ersten Bestanteils.
-
Mindestens
ein Gleitmittel, z.B. (hoch-) disperses Siliciumdioxid, Talk, kann
vorliegen in einem Bereich von 0,1 bis 1 Gew.-% der Zusammensetzung
und mindestens ein Tablettenschmiermittel, z.B. Magnesiumstearat,
Stearinsäure,
hydriertes Ricinusöl,
Polyethylenglycol, kann auch vorliegen in einem Bereich von 0,1
bis 1 Gew. % der Zusammensetzung, vorzugsweise 0,5 Gew.-%. Z.B.
kann die Zusammensetzung in dieser speziellen Ausführungsform
die folgende Eigenschaft der Freisetzung von Rivastigmin in Wasser
aufweisen:
Zeit
(Minuten) | Menge
(Prozent) |
30 | 28
bis 35 |
60 | 40
bis 55 |
120 | 58
bis 75 |
180 | 70
bis 90 |
240 | 80
bis 95 |
300 | 88
bis 98 |
360 | > 92. |
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
ist das Rivastigmin einverleibt in beschichtete Partikel, die eine Diffusionsbeschichtung
umfassen. Die Beschichtung kann angepasst sein, um die kontrollierte
oder gesteuerte Freisetzung des wirksamen Mittels bereitzustellen.
Beschichtungshilfsmittel, die üblicherweise
verwendet werden bei einer Beschichtungsformulierung, können verwendet
werden. Diese Beschichtungen können
ferner Binder, Schmiermittel, Gleitmittel, Stabilisierungsmittel,
Füllstoffe
oder Verdünnungsmittel,
Tenside und dergleichen einschließen. Als Zerfallhilfsmittel
können
insbesondere genannt werden Ca-CMC, Na-CMC, vernetztes PVP (Crospovidon,
Polyplasdon von Kollidon XL), Alginsäure, Natriumalginat und Guargummi,
am meisten bevorzugt vernetztes PVP, Crospovidon, vernetztes CMC
und Ac-Di-Sol.
-
Als
Binder, die in diesen Beschichtungen verwendet werden können, können insbesondere
genannt werden Polysaccharide, z.B. Kartoffelstärke, Weizenstärke, Maisstärke, Hydroxypropylmethylcellulose,
z.B. Produkte, die bekannt sind unter den eingetragenen Handelsmarken
Avicel®,
Filtrak®,
Heweten® oder
Pharmacel®.
-
Vorzugsweise
sind Kerne, die verwendet werden für die Zusammensetzung inert
und wasserlöslich. Typischerweise
beträgt
der Durchmesser etwa 0,5 bis 1,5 mm.
-
Die
Beschichtungen, die verwendet werden können für die Zusammensetzung, können z.B.
ein Cellulosederivat umfassen, z.B. das angewendet werden kann als
ein Film. Übliche
Cellulosebeschichtungen können
verwendet werden, und es wird hingewiesen auf die umfangreiche Literatur
von geeigneten, die Diffusion kontrollierenden Substanzen.
-
Als
eine bevorzugte Cellulosebeschichtung kann man eine Beschichtung
verwenden, die Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose (im
Folgenden HPMC) umfasst.
-
Die
Ethylcellulose besitzt vorzugsweise ein Molekulargewicht von 10.000
bis 15.000.000 Dalton, z.B. 50.000 bis 1.000.000 Dalton, z.B. 75.000
bis 80.000 Dalton. Sie ist vorzugsweise Cellulose, die substituiert
ist durch ca. 2 bis 3 Ethoxygruppen pro Saccharideinheit. Vorzugsweise
besitzt sie einen Ethoxygehalt von 44 bis 51 %.
-
Ethylcellulose,
wie sie in den Beispielen verwendet wird, steht vorzugsweise für Ethylcellulose
N10 Brand Aqualon® N10 (erhältlich von
Dow Chemicals Company).
-
Hydroxypropylmethylcellulose
besitzt vorzugsweise eine Viskosität von 1 bis 10 Centipoise (cps),
z.B. 2 bis 8 cps. Vorzugsweise weist sie ein Molekulargewicht auf
von 10.000 bis 1.500.000 Dalton, z.B. 100.000 bis 1.000.000, z.B.
300.000 bis 800.000. Sie ist vorzugsweise Cellulose, die substituiert
ist durch Ethyl- und Hydroxypropylgruppen.
-
Hydroxypropylmethylcellulose
weist vorzugsweise eine Viskosität
von 3 cps oder 5 cps auf.
-
Die
Teilchen können
eine Diffusionsbeschichtung aufweisen, die vorzugsweise Ethylcellulose
und Hydroxypropylmethylcellulose umfasst, z.B. in einem Verhältnis von
15:1 bis 1:1, z.B. von 9:1 bis 1:1, z.B. von 8:1 bis 2:1, z.B. von
7:1 bis 3:1.
-
Die
Teilchen können
eine Arzneimittel(wirksames Mittel)-Beschichtung aufweisen, die
vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose umfasst. Die Arzneimittelbeschichtung
kann etwa 50 bis 90 Gew.% des wirksamen Mittels enthalten, z.B.
Rivastigmin, z.B. von 50 bis 80 Gew.-% an Rivastigmin. Die Menge
des Arzneimittels kann z.B. 3 bis 15% des Kerns umfassen.
-
Typischerweise
beträgt
das Verhältnis
von Arzneimittelbeschichtung zu Diffusionsbeschichtung von 3:1 bis
1:1.
-
Wenn
es gewünscht
ist, kann eine Schutzschicht vorliegen zwischen der Diffusionsbeschichtung
und der Arzneimittelbeschichtung. Sie kann Hydroxypropylmethylcellulose
oder Ethylcellulose umfassen.
-
Das
Verhältnis
Schutzbeschichtung/Diffusionsbeschichtung kann z.B. von 1:1 bis
1:10 betragen, z.B. von 1:2 bis 1:8.
-
Siliciumoxid
kann vorliegen z.B. innerhalb von 10 bis 70 Gew.-% der Filmbeschichtung.
-
Als
ein weiteres Beispiel kann die Zusammensetzung dieser speziellen
Ausführungsform
die folgende Freisetzungseigenschaft von Rivastigmin in Wasser aufweisen:
Zeit
(Minuten) | Menge
(Prozent) |
30 | 5
bis 25 |
60 | 25
bis 45 |
120 | 50
bis 70 |
180 | 65
bis 80 |
240 | 70
bis 90 |
300 | 75
bis 95 |
360 | 80
bis 90 |
420 | 85
bis 95 |
480 | 85
bis 95 |
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
ist das Rivastigmin Pellets einverleibt, z.B. extrudierte Pellets,
die beschichtet sein können
mit einer Diffusionsbeschichtung, wie zuvor beschrieben. Die Pellets
können
das Rivastigmin in der gleichen Form umfassen, wie die Partikel.
Sie kann ferner Bindemittel oder Binder umfassen, wie solche, die
oben genannt sind, und Verdünnungsmittel,
wie Calciumsulfat, Calciumphosphat, Lactose, Mannit oder Sucrose.
-
Die
Zusammensetzung kann in dieser speziellen Ausführungsform z.B. die folgenden
Freisetzungseigenschaften von Rivastigmin in Wasser aufweisen:
Zeit
(Minuten) | Menge
(Prozent) |
30 | 1
bis 40 |
60 | 10
bis 60 |
120 | 40
bis 80 |
180 | 60
bis 90 |
240 | 65
bis 95 |
300 | 70
bis 99 |
360 | 75
bis 99 |
420 | > 80. |
-
Sie
kann vorzugsweise die folgenden Freisetzungseigenschaften aufweisen:
Zeit
(Minuten) | Menge
(Prozent) |
30 | 1
bis 8 |
60 | 15
bis 25 |
120 | 45
bis 70 |
180 | 75
bis 90 |
240 | 92
bis 95 |
300 | 95
bis 98 |
360 | 97
bis 99 |
420 | > 99. |
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner eine orale pharmazeutische
Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, die eine therapeutisch
wirksame Dosis von Rivastigmin und pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen
umfasst (worauf im Folgenden zusätzlich
als pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung Bezug genommen
wird).
-
Beschichtungen
von z.B. Tabletten, z.B. gepressten Tabletten, Kernpartikeln oder
Pellets, mit einem Film, umfassend z.B. eine semipermeable Membran
von benötigter
Dicke, können
hergestellt werden in Wirbelbetten, Beschichtungspfannen oder eine
Beschichtung kann hergestellt werden unter Verwendung von z.B. Tablettiermaschinen
(trocken beschichtete Tablette).
-
Die
Ethylcellulose weist vorzugsweise ein Molekulargewicht auf von 10.000
bis 15.000.000 Dalton, z.B. 50.000 bis 1.000.000 Dalton, z.B. 75.000
bis 80.000 Dalton. Sie ist vorzugsweise Cellulose, die substituiert ist
durch ca. 2 bis 3 Ethoxygruppen pro Einheit Saccharid. Vorzugsweise
weist sie einen Ethoxygehalt von 44 bis 51 % auf.
-
Hydroxypropylmethylcellulose
besitzt vorzugsweise eine Viskosität von 1 bis 10 cps, z.B. 2
bis 8 cps, vorzugsweise 3 cps oder 5 cps. Vorzugsweise weist sie
ein Molekulargewicht auf von 10.000 bis 1.500.000 Dalton, z.B. 100.000
bis 1.000.000, z.B. 300.000 bis 800.000. Sie ist vorzugsweise Cellulose,
die substituiert ist durch Ethyl- und Hydroxypropylgruppen.
-
Die
Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die einen Kern umfasst, der beschichtet ist mit zwei Filmen, wobei
der erste innere Film semipermeabel ist gegenüber Wasser oder Körperflüssigkeiten,
ein Film, der direkt angewendet ist oder aufgetragen ist auf dem
Kern und Celluloseacetat umfasst, z.B. Celluloseacetat E320 oder
398-10, und der zweite äußere Film,
der ein gegenüber
Wasser oder Körperflüssigkeiten
permeabeler Film ist, der Ethylcellulose umfasst, z.B. Ethylcellulose
N10.
-
Die
in Frage kommenden Kerne umfassen Rivastigmin und Hilfsstoffe, z.B.
können
sie die gepressten Tabletten sein, Kapseln und Pellets, die üblich sind
in gafenischen Formen, und können
hergestellt werden nach bekannten Verfahren. Die Tablettenmasse
kann z.B. hergestellt werden durch Mischen der wirksamen Mittel,
Zerfallhilfsmittel und gegebenenfalls weiterer Hilfsmittel, wie
z.B. Träger,
Schmiermittel und, wenn es gewünscht
ist, auch Hilfsmittel für
eine kontrollierte oder lang anhaltende Freisetzung, wie es benötigt wird.
Die Herstellung der gepressten Tabletten und Pellets kann bewirkt
oder hergestellt werden z.B. unter Verwendung der Tablettiermaschinen,
die bekannt sind für
die Herstellung von z.B. runden oder stäbchenförmigen gepressten Tabletten
und Pellets, und die Kapseln werden eingefüllt unter Verwendung bekannter
Kapselfüllungsmaschinen.
-
Die
Hilfsstoffe für
die kontrollierte Freisetzung, die verwendet werden, können im
Wesentlichen wasserunlösliche
Hilfsstoffe sein oder Mischungen davon, wie z.B. Lipide, unter anderem
Fettalkohole, z.B. Cetylalkohol, Stearylalkohol und Cetostearylalkohol;
Glyceride, z.B. Glycerinmonostearat oder Mischungen von Mono-, Di-
und Triglyceriden von Pflanzenölen;
hydrierte Öle,
wie hydriertes Ricinusöl
oder hydriertes Baumwollsamenöl;
Wachse, z.B. Bienenwachs oder Carnaubawachs; feste Kohlenwasserstoffe,
z.B. Paraffin oder Mineralwachs; Fettsäuren, z.B. Stearinsäure; bestimmte
Cellulosederivate, z.B.
-
Ethylcellulose
oder Acetylcellulose; Polymere oder Copolymere, wie z.B. Polyalkylene,
z.B. Polyethylen, Polyvinylverbindungen, z.B. Polyvinylchlorid oder
Polyvinylacetat, sowie Vinylchlorid – Vinylacetatcopolymere und
Copolymere mit Crotonsäure
oder Polymere und Copolymere von Acrylaten und Methacrylaten, z.B. Copolymere
von Ethylacrylat und Methylmethacrylat.
-
Ein
Fachmann kann andere Hilfsstoffe verwenden als solche, die oben
offenbart sind, um die gewünschten
Wirkungen zu erhalten. Es wird hingewiesen auf die umfassende Literatur
zu geeigneten Hilfsstoffen, die bereitgestellt werden in der Technik,
insbesondere Fiedler's „Lexikon
der Hilfsstoffe",
4. Ausgabe, ECV Aulendorf, 1996, und „Handbook of Pharmaceutical
Excipients", Wade
und Weller, Hrsg. (1994), deren Inhalte durch Bezugnahme in diese
Beschreibung einverleibt sind.
-
Die
pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung umfasst vorzugsweise
von 0,5 bis 25 Gew.-%, z.B. 1 bis 10 Gew.-%, z.B. 2 bis 5 Gew. %,
an Rivastigmin der gesamten Zusammensetzung. Die pharmazeutischen
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind brauchbar bei
den bekannten Indikationen von Rivastigmin, die dieser Beschreibung
einverleibt sind.
-
Die
genauen Mengen an Rivastigmindosen und der Formulierung, die verabreicht
wird, hängen
ab von einer Vielzahl von Faktoren, z.B. dem Zustand, der behandelt
wird, der gewünschten
Dauer der Behandlung und der Rate oder Geschwindigkeit der Freisetzung
des wirksamen Mittels oder Wirkstoffs.
-
Z.B.
können
die Menge des wirksamen Mittels, die benötigt wird, und die Freisetzungsgeschwindigkeit davon
bestimmt werden auf der Basis von bekannten in vitro oder in vivo
Techniken, zur Bestimmung, wie lang eine besondere Konzentration.
eines wirksamen Mittels in dem Blutplasma verbleibt bei einem annehmbaren Wert
oder einer annehmbaren Konzentration für einen therapeutischen Effekt.
-
Für Rivastigmin
können
Dosierungen in dem Bereich von 1 mg bis 12 mg des wirksamen Mittels
pro Tag für
einen Säuger
mit 70 oder 75 kg, z.B. Menschen, und in Standardtiermodellen verwendet
werden. Eine überraschend
erhöhte
Verträglichkeit
von Rivastigmin, die bereitgestellt wird, durch die Zusammensetzungen, kann
beobachtet werden in Standardtieruntersuchungen und in klinischen
Untersuchungen.
-
Unter
einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung die
Verwendung bereit von Rivastigmin und Hilfsstoffen, wie oben definiert,
bei der Herstellung eines Medikaments für eine einmalige Behandlung
von Patienten am Tag mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom
Alzheimer-Typ durch orale Verabreichung.
-
Bei
den folgenden nicht beschränkenden
Beispielen wird die Erfindung noch weiter veranschaulicht. Wenn
nichts anderes angegeben ist, stehen die Teile für Gewichtsteile. Die Temperaturen
sind in Grad Celsius angegeben.
-
Herstellung der Zusammensetzung
-
Die
Zusammensetzung kann hergestellt werden nach einer herkömmlichen
Art und Weise durch Mischen der Bestandteile. Unten sind Beispiele
von speziellen Formen der Zusammensetzung angegeben, die verschiedene
Freisetzungsprofile des wirksamen Mittels, das darin enthalten ist,
erlauben.
-
Beispiel 1: Zusammensetzung
in Form einer Matrixtablette
-
Die
erhaltene Mischung kann in Pulverform vorliegen, die gepresst werden
kann, um eine Tablette in herkömmlichen
Tablettiermaschinen zu bilden bei Kompressionsdrucken oder Pressdrucken
von z.B. 2.000 bis 16.000 Pfund/Inch2 (lbs/sq.in).
-
A. Herstellung eines Granulats:
-
Inhaltsstoffe
-
- – Rivastigmin,
z.B. hta
- – mikrokristalline
Cellulose, z.B. feines Pulver
- – gereinigtes
Wasser zum Lösen
der Arzneimittelsubstanz
-
Rivastigmin
hta wird gelöst
in 10 bis 20 Gew. %, z.B. 16.3 Gew.-%, von gereinigtem Wasser des
gesamten Granulats, und die Lösung
wird gerührt,
bis sie klar ist. Ein Kreuzbalkenrührer (Crossbar Stirrer) kann verwendet
werden bei z.B. 150 bis 200 U/min, z.B. 180 U/min während 10
bis 20 min, z.B. 15 min.
-
Mikrokristalline
Cellulose als feines Pulver wird gesiebt, z.B. durch ein manuelles
oder Virbrationssieb, ausgestattet mit einem Schirm oder Sieb, das
eine Gitterweite oder Mesh-Breite von z.B. 1.600 μm aufweist, und
einen Drahtdurchmesser von z.B. 500 μm, in ein Gefäß von z.B.
einem Collette Gral® 10 High Shear Mixer.
-
Bei
der Mixereinstellung I und der Hackmessereinstellung I wird das
Pulver nass granuliert in den High Shear Mixer mit der wässrigen
Arzneimittelsubstanzlösung
(Granulationsflüssigkeit),
die zugegeben wird bei einer Geschwindigkeit von 0,5 bis 1 l/min,
z.B. 0,75 l/min.
-
Das
Lösungsgefäß (verwendet
zur Herstellung der Granulationsflüssigkeit) wird gespült mit dem
gereinigten Wasser, und die Spülflüssigkeit
wird zugegeben bei der Mixereinstellung I und Hackmessereinstellung
I bei einer Geschwindigkeit von 0,5 bis 1 l/min, z.B. 0,75 l/min.
-
Die
Hackmessereinstellung wird dann erhöht auf II und etwa 1 min lang
wird gemischt. Die Granulation wird gestoppt, und die Wand des Collette
Gral® Gefäß wird gereinigt.
Das nasse Granulat wird eine zusätzliche Minute
lang gemischt bei einer Mischereinstellung I und Hackmessereinstellung
II.
-
Das
nasse Granulat wird dann getrocknet durch z.B. Überführen von dem High-Shear-Mixer
in eine Wirbelbetttrocknerschüssel
und Anwenden von Einlasslufttemperatur von 40 bis 60°C, z.B. 50°C, bis ein
LOD (Verlust an Dichte (loss of desnity)) von 2,5 bis 5,0% erreicht
wird (entsprechend einer Produkttemperatur von etwa 31°C).
-
Das
getrocknete Granulat wird dann gebrochen durch z.B. Hindurchgehen
durch einen Oszillator mit einem Sieb oder Schirm (z.B. Gitter-
oder Meshdichte von 800 μm
und Drahtdurchmesser von 320 μm)
in das Gefäß eines
Freifallmischers (Free Fall Mixer) (z.B. Turbula® T10A).
-
B. Herstellung der Tablettenmischung:
-
Inhaltsstoffe
-
- – Hydroxypropylmethylcellulose
K100M
- – mikrokristalline
Cellulose, z.B. granuliertes Pulver
- – hochdisperses
Siliciumdioxid
-
Mikrokristalline
Cellulose (MCC) als granuliertes Pulver, Hydroxypropylmethylcellulose
und hochdisperses Siliciumdioxid werden manuell vorgemischt in einer
Kunststofftasche oder in einem Freifallmischer über einen Zeitraum von etwa
2 min. Das Siliciumdioxid kann dispergiert werden in das HPMC und
MCC, um ein Entstauben während
des nachfolgenden Siebschritts zu verringern.
-
Die
Vormischung wird gesiebt durch Hindurchgeben durch ein Sieb (oder
Vibrationssieb). Die Gitter- oder Meshweite, die verwendet wird,
kann z.B. 800 μm
betragen und einen Drahtdurchmesser von 320 μm.
-
Die
trockene Vormischung kann in das Gefäß des Freifallmischers (z.B.
Turbula® T10A) überführt und gemischt
werden mit dem Granulat, bis 100 Umdrehungen erreicht sind, z.B.
20 U/min über
einen Zeitraum von 5 min.
-
Magnesiumstearat
kann manuell vorgemischt werden mit etwa 10 Teilen der trockenen
Vormischung in einer Kunststofftasche oder in einem Freifallmischer
während
etwa 2 min. Das Magnesiumstearat kann dispergiert werden, um eine
nochmalige Agglomeration oder ein Zusammenbacken zu verhindern nach
dem nachfolgenden Siebschritt.
-
Die
Vormischung kann gesiebt werden durch z.B. manuelles Hindurchgeben
durch ein Sieb (oder Vibrationssieb). Die Gitter- oder Meshweite,
kann z.B. 800 μm
betragen, und der Drahtdurchmesser 320 μm.
-
Das
Magnesiumstearatvorgemisch wird überführt in z.B.
das Gefäß eines
Freifallmischers (z.B. Turbula® T10A), das den Rest der
Vormischung enthält,
und die gesamte Tablettenmischung wird gemischt bis 100 Umdrehungen
erreicht sind, z.B. bei 20 U/min über einen Zeitraum von 5 min.
-
C. Tablettieren
-
Tabletten
werden gebildet durch Pressen auf z.B. einer Exzenter-Einzelstanz-Tablettiermaschine
(z.B. Comprex) oder einer Rotationstablettenpresse (z.B. Betapress,
Korsch PH250) unter Verwendung von z.B. 6 mm Presswerkzeugen (rund,
konvex, konisch abgeschrägte
Ecken).
-
Nicht
beschränkende
Beispiele des ersten Bestandteils, die zubereitet werden nach dem
Verfahren, das oben offenbart ist, werden bereitgestellt in der
folgenden Tabelle:
-
Die
Zusammensetzungen Nr. 1, 2 und 3 stellen die folgenden Freisetzungsprofile
bereit, wenn sie in Wasser gelöst
werden:
-
-
-
-
Beispiel: Zusammensetzung
in der Form der beschichteten Tellchen
-
Das
Herstellungsprotokoll der Filmlösungen
wird im Folgenden angegeben. Ein nicht beschränkendes Beispiel von einer
Zusammensetzung, die erhalten wird nach diesem Protokoll, wird die
Erfindung veranschaulichen.
-
A/Inhaltsstoffe:
-
Die
Inhaltsstoffe der Zubereitung der Filmlösungen werden in der folgenden
Tabelle bereitgestellt:
-
B/Herstellung von Filmlösungen
-
Die
% sind ausgedrückt
nach Gewicht der hergestellten Lösung
(qsp. gereinigtes Wasser für
1, 2 und 3).
-
1. Herstellung der wässrigen
HPMC-Lösung
(5%)
-
HPMC
3 cps wird dispergiert in gereinigtem Wasser in einem nicht rostenden
Stahlgefäß während eines
Rührens
von ca. 2 min bei 500 U/min in einem Kreuzbalkenrührer. Die
Lösung
wird gerührt,
bis sie klar ist (30 min) bei einer Geschwindigkeit von 250 U/min.
Die erhaltene Lösung
lässt man
ruhig stehen über
einen Zeitraum von 12 h in einem nicht rostenden Stahlgefäß.
-
2. Herstellung der wässrigen
Rivastigmin/HPMC-Filmlösung
-
Rivastigmin
hta (15 bis 25%) wird gelöst
in der HPMC-Lösung
(3 bis 5%) während
eines Rührens
(Rivastigmin/HPMC-Lösung).
Die erhaltene Lösung
wird gerührt,
bis sie klar ist (etwa 15 min) in einem nicht rostenden Stahlgefäß (Kreuzbalkenrührergeschwindigkeit:
25 U/min). Dann wird Siliciumdioxid (1 bis 3%) dispergiert in der
Rivastigmin/HPMC-Lösung
während
gerührt
wird in einem nicht rostenden Stahlgefäß (Kreuzbalkenrührergeschwindigkeit:
250 U/min). Die erhaltene Lösung
wird 10 min lang gerührt.
Wenn es notwendig ist, kann das Siliciumdioxid in 2 Teilen der Rivastigmin/HPMC-Lösung dispergiert
werden unter Verwendung eines Mörsers
und Pistills vor der Zugabe des Rests der Lösung.
-
3. Herstellung der wässrigen
HPMC-Filmlösung
-
Siliciumdioxid
(1,5 bis 3%) wird dispergiert in der HPMC-Lösung 3 cps (3 bis 7%) während eines
Rührens
in einem nicht rostenden Stahlgefäß (durch Kreuzbalken gerührte Geschwindigkeit:
250 U/min).
-
Die
Lösung
wird etwa 10 min lang gerührt.
Wenn es notwendig ist, wird das Siliciumdioxid in zwei Teilen der
Rivastigmin/HPMC-Lösung
dispergiert unter Verwendung eines Mörsers und Pistills vor der
Zugabe des Rests der Lösung.
-
4. Herstellung des organischen
Lösungsmittels
-
Ethanol
94 % (w/w) und Aceton werden gemischt (siehe Verhältnisse
in Paragraph 5) während
eines Rührens
von etwa 2 min in einem nicht rostenden Stahlgefäß von Aceton (Kreuzbalkenrührergeschwindigkeit: 250
U/min).
-
5. Herstellung der organischen
Polymerfilmlösung
-
Ethylcellulose
N10 (5 bis 10%) und das HPMC 5 cps (0,5 bis 2%) werden dispergiert
in einem nicht rostenden Stahlgefäß in dem organischen Lösungsmittel
(Aceton (45 bis 65%) und Ethanol 94% (35 bis 45%)) während eines
Rührens
von etwa 1 min bei einer Kreuzbalkenrührergeschwindigkeit von 500
U/min Rühren der
Lösung,
bis sie klar ist, während
etwa 30 min (Geschwindigkeit: 250 U/min) in einem nicht rostenden
Stahlgefäß. Die Lösung wird
12 h lang ruhig stehen gelassen.
-
C/Beschichtung
-
1. Wässrige Beschichtung
-
Ein
Wirbelbetttrockner Glatt WST 5 (Chargengröße: etwa 1,5 kg) wird eingestellt
auf die benötigte
Einlasslufttemperatur (60°C),
und die Sprühgeschwindigkeit
auf 15 g/min (Druck: 2,5 bar) mit Hilfe der Veränderung der peristaltischen
Pumpe mit einem Siliconschlauchmaterial (Innendurchmesser 4,0 mm).
Die Wurster-Säule
(6 Inch) mit einer binären
Sprühdüse (1,0
bis 1,2 mm Durchmesser) in. der Mitte der Grundplatte, die in Ausrichtung
mit dem Luftstrom sprüht,
wird vorgewärmt
auf 45°C.
Die Non-Pareilles werden zugegeben, und die Luftverschlusskappe
wird eingestellt auf den benötigten
Luftzustrom für
schonende Verwirbelung der Non-Pareilles (Einlassluftmenge etwa
325 m3/h). Die Rivastigmin/HPMC-Lösung aus Stufe A wird dann
unmittelbar gesprüht,
um die Abrasion zu minimieren der Non-Pareilles in dem nicht rostenden
Stahlgefäß. Die Produkttemperatur
beträgt
ungefähr
45°C.
-
Dann
wird das nicht rostende Stahlgefäß und das
Siliconschlauchmaterial gespült
mit der HPMC-Lösung 3 cps
(ungefähr
25 g). Für
die Schutzbeschichtung oder Schutzschicht wird die wässrige HPMC-Lösung dann gesprüht (Spülflüssigkeit – zuerst;
der Rest der HPMC-Lösung – als zweites).
Das Gefäß aus nicht
rostendem Stahl und die Siliconzuleitungen werden dann gespült mit gereinigtem
Wasser (etwa 25 g), und dann wird das Spülwasser gesprüht.
-
2. Organische Beschichtung
-
Ein
Wirbelbetttrockner Glatt WST 5 (Chargengröße: etwa 1,5 kg) wird eingestellt
auf die Einlasstemperatur (50°C),
und die Sprühgeschwindigkeit
auf 25 g/min (Druck: 2,5 bar) mit Hilfe der Veränderung der peristaltischen
Pumpe mit Siliconzuleitung (Innendurchmesser 4,0 mm). Die Wurster-Säule (6 Inch)
mit einer binären
Sprühdüse (1,0
bis 1,2 mm Durchmesser) in der Mitte der Grundplatte, die in Ausrichtung
mit dem Luftstrom sprüht,
wird verwendet. Das organische Lösungsmittel
wird gesprüht,
um den Rest des gereinigten Wasser zu entfernen aus dem Zuleitungssystem,
und die Düsen
(um Kristallisation von Ethylcellulose (organische Polymerfilmlösung) in
den Röhren
zu vermeiden). Die Produkttemperatur beträgt etwa 40°C.
-
Dann
wird die organische Polymerfilmlösung
gesprüht.
Das Gefäß aus nicht
rostendem Stahl und die Siliconzuleitungen werden gespült mit etwa
50 g des organischen Lösungsmittels
Ethanol/Aceton und die Spülflüssigkeit
wird gesprüht.
Die beschichteten Non-Pareilles werden getrocknet bei einer Einlasslufttemperatur
von 50°C,
bis die Produkttemperatur um 2°C
erhöht
ist.
-
Die
beschichteten Non-Pareilles werden manuell getrocknet in einem Waldner-Wannentrockner
(Einlasstemperatur: 30°C)
während
6 h, um jeden Rückstand
des organischen Lösungsmittels
von der Beschichtung zu entfernen, und durch ein Sieb gegeben (Siebgröße 1250
mm und Drahtdurchmesser 400 mm), um Agglomerate oder Zusammengebackenes
zu entfernen.
-
3. Herstellung der Kapselfüllungsmischung:
-
Magnesiumstearat
wird manuell durch ein Sieb gegeben, das eine Siebbreite oder Meshweite
von 800 mm aufweist und einen Drahtdurchmesser von 320 mm). Das
gesiebte Magnesiumstearat wird dann gemischt mit den beschichteten
Pellets in einem Freifallmischer (Turbula 10l) bei 20 U/min über einen
Zeitraum von 5 min, das heißt
100 Umdrehungen oder Rotationen.
-
4. Kapselfüllung
-
Die
Kapselfüllungsmischung
wird eingefüllt
mit einer automatischen Kapselfüllungsmaschine
(Zanasi LZ 5) in leere Hartgelatinekapselhüllen (CONI-SNAP 6 Vertiefungen,
Größe 3). Das
nominale Füllungsgewicht ist
wie oben genannt.
-
Die
Verfahrensparameter sind wie folgt:
Geschwindigkeit: | 3000
HK/h |
Dosiervorrichtung/Presswerkzeug: | – Größe: # 4
– Höhe 12 bis
14 mm |
Vakuum: | 0,7
bar |
Zuleitungstrichter: | keiner |
-
D/Herstellung einer Zusammensetzung
von Exelon MR BID 4,5 mg HKP
-
Die
Zusammensetzung wird hergestellt gemäß dem oben beschriebenen Verfahren.
Die Inhaltsstoffe sind in der unten angegebenen Tabelle angegeben:
-
Zusammensetzung
einer Kapsel von Exelon MR BID 4,5 mg HKP
-
Die
folgenden Freisetzungsprofile werden erhalten:
-
E/Dosierungsstärken:
-
Für alle Dosierungsstärken werden
die gleichen beschichteten Non-Pareilles (mit der gleichen Arzneimittelbeladung)
verwendet. Verschiedene Dosierungsstärken (1,5 mg bis 9 mg) werden
erhalten durch Veränderung
des Kapselfüllungsgewichts,
wie in der Tabelle unten gezeigt.
-
-
Für die Dosierungsstärken von
6,0 mg, 3,0 mg und 1,5 mg können
Placebo Non-Pareilles zugegeben werden, um den Füllungsgrad der Kapseln zu optimieren,
wenn es notwendig ist.
-
Beispiel 3: Zusammensetzung
in Form von beschichteten Pellets
-
A/Inhaltsstoffe:
-
- – Rivastigminhydrogentartrat
- – Mikrokristalline
Cellulose Avicel PH-101 (FMC Corporation, Philadelphia, USA)
- – Lactose
200 Mesh (DMV, Vehgel, Niederlande)
- – Ethylcellulose
N10 (Dow Chemicals Company, USA)
- – Hydroxypropylmethylcellulose
5 cps (Dow Chemicals Company, USA)
- – Magnesiumstearat
- – Hartgelatinekapseln:
Größe 3, Kappe
oder Verschluss und Körper:
stark gelb opak, CONISNAP6 Vertiefungen (Capsulgel N.V.)
-
Die
Mengen der Inhaltsstoffe, die verwendet werden, werden bereitgestellt
in der Protokollbeschreibung oder im Paragraphen G/unten.
-
B/Herstellung der Arzneimittel-
und Filmlösungen
-
Die
unten angegebenen % in 1, 2 und 3 werden ausgedrückt als Gewichtsprozent der
hergestellten Lösung:
-
1. Herstellung
der wässrigen
Rivastigminlösung
-
Rivastigmin
wird gelöst
in Wasser, z.B. in einem Gefäß aus nicht
rostendem Stahl, unter Rühren,
und die Lösung
wird gerührt,
bis sie klar ist während
etwa 15 min bei 250 U/min mit z.B. einem Kreuzbalkenrührer. Die
Menge an Wasser beträgt
etwa 39% des trockenen Kerngewichts, was hergestellt wird wie unten
beschrieben.
-
2. Herstellung des organischen
Lösungsmittels
-
Ethanol
94% (w/w) und Aceton werden gemischt (Aceton (60%)/Ethanol 94% (40%))
während
etwa 2 min in einem Gefäß aus nicht
rostendem Stahl (Kreuzbalkenrührergeschwindigkeit:
250 U/min).
-
3. Herstellung der organischen
Polymerfilmlösung
-
Ethylcellulose
N10 (8%) und das HPMC 5 cps (2%) werden dispergiert in einem Gefäß aus nicht
rostendem Stahl in dem organischen Lösungsmittel (90%) während eines
Rührens
von etwa 1 min in einem Kreuzbalkenrührer (Geschwindigkeit: 500
U/min). Die Lösung
wird gerührt,
bis sie klar ist während
etwa 30 min (Geschwindigkeit: 250 U/min) in z.B. einem Gefäß aus nicht
rostendem Stahl. Die Lösung
lässt man
12 h lang stehen.
-
C/Herstellung der Pellets
-
Die
Lactose und Avicel werden beladen in einem Collette Gral (10 oder
25 L) und 2 min lang gemischt (Abstreicher (Plow): langsam, Hackmesser
(Chopper): langsam). Die Rivastigminlösung wird zugegeben in die Mischung
von Avicel und Lactose in dem Collette Gral mit dem Abstreicher
bei niedriger Geschwindigkeit (Hackmesser: aus). Nachdem die Arzneimittellösung in
den Collette Gral gepumpt ist, wird zusätzliches Wasser zu dem gleichen
Behälter
zum Spülen
zugegeben. Die Menge des zusätzlichen
Wassers beträgt
18,5% des Trockengewichts des Kerns. Das zusätzliche Wasser wird in die
Mischung von oben gepumpt mit dem Abstreicher bei niedriger Geschwindigkeit
(Hackmesser: aus).
-
Die
Mischung von oben wird granuliert in dem Collette Gral während etwa
15 min (Abstreicher: langsam, Hackmesser: aus). Die Maschine wird
nach Intervallen von 5 min gestoppt, und die Wände des Gefäßes abgekratzt. Das Hackmesser
(Chopper) wird angestellt bei niedriger Geschwindigkeit während der
letzten 2 bis 3 min. Die nasse Masse von oben wird extrudiert in
dünne Streifen
(Parameter: Zwillingsschraubenextruder (Twin Screw Extruder) von
Gabler, Siebgröße: 1 mm,
Schraubengeschwindigkeit: 50 U/min, Dosierungsmaschinenposition:
1,8, Druck der Masse (10 bar).
-
Die
extrudierte Masse wird kugelförmig
gemacht, das heißt
in Pellets geformt unter Vennrendung einer 3 kg Charge bei einem
Mal (Parameter: Spheronizer von Wyss Pharmex, Charge in dem Spheronizer:
3 kg, Umdrehungsgeschwindigkeit: 870 U/min, Zeit zur Herstellung
der Kugeln: 6 min).
-
Die
nassen Pellets werden getrocknet (Parameter: Aeromatic Flüssigbetttrockner,
Einlasslufttemperatur: 6O°C,
Aüslasstemperatur
(47 bis 49°C,
trocken bis LOD (Verlust beim Trocknen ) von 2,5 bis 3,0%).
-
Die
getrockneten Pellets werden manuell gesiebt, um die Agglomerate
oder das Zusammengebackene auszuschließen. Alles, was durch das Sieb
geht, wird gesammelt zum Beschichten (Siebgröße: 1600 μm).
-
D/Beschichtung
-
1. Organische Beschichtung
-
Ein
Wirbelbetttrockner Glatt WST 5 (Chargengröße: etwa 1,5 kg) wird eingestellt
auf eine Einlasslufttemperatur (50°C – 325 m3/h), und die Sprühgeschwindigkeit
auf 25 g/min (Druck: 2,5 bar) mit Hilfe der Veränderung der peristaltischen
Pumpe mit Siliconzuleitung (Innendurchmesser 4,0 mm). Die Wurster-Säule (6 Inch)
mit einer binären
Sprühdüse (1,0
bis 1,2 mm Durchmesser) in der Mitte der Grundplatte, die auf gleicher Linie
mit dem Luftstrom sprüht,
wird verwendet. Das organische Lösungsmittel
wird gesprüht,
um den Rest des gereinigten Wassers zu entfernen aus dem Zuleitungsröhrensystem
und den Düsen
(um Kristallisation von Ethylcellulose zu vermeiden (organische
Polymerfilmlösung)
in den Zuleitungen). Die Produkttemperatur beträgt etwa 40°C.
-
Dann
wird die organische Polymerfilmlösung
gesprüht.
Das Gefäß aus nicht
rostendem Stahl und die Siliconzuleitungen werden gespült mit etwa
50 g des organischen Lösungsmittels
Ethanol/Aceton, und die Spülflüssigkeit
wird gesprüht.
Die beschichteten Pellets werden nachgetrocknet bei einer Einlasslufttemperatur von
50°C bis
die Produkttemperatur um 2°C
erhöht
ist.
-
Die
beschichteten Pellets werden manuell getrocknet in einem Waldner
Wannentrockner vom Typ HW 15/2N (Einlasslufttemperatur: 30°C) während 6
h, um jeden Rückstand
des organischen Lösungsmittels
von der Beschichtung zu entfernen, und durch ein Sieb gegeben (Siebgröße 1600 μm und Drahtdurchmesser
400 μm),
um Agglomerate zu entfernen.
-
E/Herstellung der Kapselfüllungsmischung:
-
Magnesiumstearat
wird durch ein Sieb gegeben, das eine Gitter- oder Meshbreite von
800 μm aufweist und
einen Drahtdurchmesser von 320 μm.
Das gesiebte Magnesiumstearat wird dann gemischt mit den beschichteten
Pellets in einem Freifallmischer (Turbula 10l) bei 20 U/min während 5
min, das heißt
100 Umdrehungen.
-
F/Kapselfüllung
-
Die
Kapselfüllungsmischung
wird befüllt
mit einer automatischen Kapselfüllungsmaschine
(Zanasi LZ 5) in leere Hartgelatinekapselhüllen (CONO-SNAP 6 Vertiefungen,
Größe 3). Das
nominale Füllungsgewicht ist
wie oben angegeben (Verfahrensparameter: Geschwindigkeit: 3000 HK/h,
Dosierungsvorrichtung/Presswerkzeug: Größe # 4 und Höhe: 12 bis
14 mm, Vakuum: 0,7 bar, Zuleitungstrichter: keiner).
-
G/Zusammensetzung von
Exelon MR BID 4,5 mg HKP
-
Die
Zusammensetzung wird hergestellt gemäß dem oben beschriebenen Verfahren.
Gesamte
Filmmenge (% des theoretischen Kapselinhalts (= 150 mg)) | 3,0 |
Diffusionsbeschichtung
(Ethylcellulose: Hydroxypropylmethylcellulose) | 80:20 |
-
-
Das
folgende Freisetzungsprofil wird erhalten:
-
H/Dosierungsstärken:
-
Für alle Dosierungsstärken werden
die gleichen Pellets (mit der gleichen Arzneimittelbeladung) verwendet.
Verschiedene Dosierungsstärken
(1,5 mg bis 9 mg) werden erhalten durch Veränderung des Kapselfüllungsgewichts,
wie in der Tabelle unten gezeigt.
-
-
Für die Dosierungsstärken von
6,0 mg, 3,0 mg und 1,5 mg können
Placebo-Pellets verwendet werden, um den Füllungsgrad der Kapseln zu optimieren,
wenn es notwendig ist.
-
Beispiel 4: Kapselfüllung
-
Die
Kapselfüllungsmischung,
die die Zusammensetzung umfasst, wird eingefüllt mit einer automatischen
Kapselfüllungsmaschine
(Zanasi LZ 5) in leere Hartgelatinekapselhüllen (CONISNAP 6 Vertiefungen, Größe 3). Das
nominale Füllungsgewicht
ist wie oben angegeben. Die Verfahrensparameter sind wie folgt:
Geschwindigkeit: | 3000
HK/h |
Dosiervorrichtung/Presswerkzeug: | – Größe: # 4
– Höhe 12 bis
14 mm |
Vakuum: | 0,7
bar |
Zuleitungstrichter: | keiner |