DE3922167A1

DE3922167A1 - Oral zu verabreichende diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische zubereitung zur einmal taeglichen applikation und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE3922167A1
Application number: DE19893922167
Authority: DE
Inventors: Karin Dr Klokkers-Bethke; Wilfried Dr Fischer
Original assignee: Sanol Schwarz GmbH; UCB Pharma GmbH
Current assignee: Sanol Schwarz GmbH; UCB Pharma GmbH
Priority date: 1988-04-16
Filing date: 1989-07-06
Publication date: 1991-01-17

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine oral zu verabreichen de Diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische Zuberei tung zur einmal täglichen Verabreichung und Verfahren zu de ren Herstellung.

Das Benzothiazepinderivat (1,5-Benzothiazepin-4(5H)on,3- (acetyloxy)-5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2,3-dihydro-2-(4- methoxyphenyl)-, cis-(+)-, Hydrochlorid) ist auch unter der Kurzbezeichnung "Diltiazem" bekannt. Im allgemeinen wird es in der Therapie von bestimmten Krankheiten als Hydrochlorid eingesetzt. Es ist nicht mit anderen Calciumantagonisten strukturverwandt.

Diltiazem ist ein sehr effektiver Calciumantagonist für die Behandlung von verschiedenen Formen der beispielsweise durch Koronarspasmen hervorgerufenen Angina. Der Wirkstoff hat sich im prophylaktischen Einsatz bei stabiler und instabiler Angina pectoris als besonders effektiv erwiesen. Weiterhin ist die Wirksamkeit in der Behandlung der schwachen bis mit telstarken essentiellen Hypertonie belegt, sowie bei der aku ten und chronischen Therapie oder bei der Prophylaxe der supraventrikulären Tachyarrhythmie. Diltiazem hat eine dem Nifedipin oder Verapamil vergleichbare Wirksamkeit, zeichnet sich aber durch seltenere und weniger schwere Nebenwirkungen aus. Der gefäßerweiternde Effekt ist stereospezifisch für das d-cis-Isomer.

Bei oraler Verabreichung werden mehr als 90% des Diltiazemhy drochlorides aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit einer oral verabreichten Lösung be trägt infolge des starken hepatischen First Pass Effektes ca. 44%. In den meisten Fällen können die pharmakokinetischen Ei genschaften durch ein Zweikompartimentmodell mit einer termi nalen Halbwertzeit von 2-11 Std. beschrieben werden. Im Mittel können jedoch nur Halbwertzeiten von 3-5 Std. ange nommen werden. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 3-6 l/kg Körpergewicht, die Proteinbindung des Wirkstoffes beträgt 80-90%. Unter steady state Bedingungen erhöht sich die Plasmakonzentration gegenüber der Einmalgabe mindestens auf das Doppelte. Therapeutische Plasmaspiegel werden im Bereich von 50-200 ng/ml angenommen.

Bei oraler Applikation einer Lösung werden maximale Plasma spiegel nach etwa 0,6 Std., im Falle schnell freisetzender Kapseln oder Tabletten nach etwa 1-1,7 Std. und bei Gabe von Retardtabletten nach etwa 2-4 Std. erreicht. Aufgrund der kurzen biologischen Halbwertzeit müssen die nichtretar dierten Arzneiformen 3-4mal täglich appliziert werden, die Retardformen 2-3mal täglich. Üblicherweise beginnt die Be handlung mit einer Dosierung von 3-4mal 30-60 mg Diltia zemhydrochlorid enthaltender unretardierter Tabletten pro Tag, die nach Bedarf auf 3mal täglich 120 mg Tabletten ge steigert werden kann. Die tägliche Applikation von 4 Teildo sen scheint effektiver zu sein als die weniger häufige Gabe, besonders, wenn nächtliche oder frühmorgendliche pektanginöse Anfälle auftreten. Dieses deutet auf den Bedarf gleichmäßiger Plasmaspiegel hin.

Pharmaka wie Diltiazem, die keiner Wirkungsabschwächung bei konstanten Plasmaspiegeln unterliegen, können in der Regel durch Verabreichung in einer langretardierten, d.h. kontinu ierlich freisetzenden Retardarzneiform aber keine gleichmäßi gen Plasmaspiegelverläufe über 24 Stunden erreichen. Re tardarzneiformen gelangen im Mittel 6-8 Std. nach der Ap plikation in untere Dünndarmabschnitte wie das distale Illeum oder ins Colon. Für die überwiegende Anzahl von Pharmaka ist in diesen Abschnitten die Resorptionsgeschwindigkeit gegen über dem Dünndarmbereich reduziert. Setzt eine Retardform den Wirkstoff mit gleichbleibender Geschwindigkeit frei, führt das unvermeidlich zu einem Abfall der Plasmaspiegel. Außer der pharmakonspezifischen Absorptionscharakteristik führen im unteren Dünndarm und im Colon die Reduzierung des Wasserge haltes, geänderte Lösungs- und Diffusionsverhältnisse und die zunehmende Viskosität des Darminhaltes zu einer allgemeinen unspezifischen Resorptionsverschlechterung von Wirkstoffen aus verschiedenen Darreichungsformen. Es sind nur wenige Bei spiele von pharmazeutischen Wirkstoffen bekannt, wie z.B. Theophyllin, Metoprolol, bei denen gleichmäßige Plasmaspiegel über 24 Stunden mit langretardierten Arzneiformen erreicht wurden (A.L. Golub et al., J.Allergy.Clin.Immunol.78, 689-694 (1986); G. Ragnarson et al., Development of a new controlled release Metoprolol Product, 6th Pharmaceutical Technology Conference Canterbury, England, 1987, Vol. I, p. 65-81). Im Normalfall sind jedoch bei langretardierten Arzneiformen Bio verfügbarkeitsverluste die Regel. Es wird im Verhältnis weni ger resorbiert als aus höhergelegenen Darmabschnitten. Aus diesem Grunde wird empfohlen, eine Retardierungszeit von 8-12 Std. nicht zu überschreiten, um nicht einen zu hohen Bio verfügbarkeitsverlust in Kauf nehmen zu müssen; (R. Khosla und S.S. Davis, J.Pharm.Pharmacol., 39, 47-49 (1987); D. Ganderton, Drug Design and Delivery, 2, 1-7 (1987)). Dieser kann dann auftreten, wenn die Freisetzungszeit in vivo so lang wird, daß die Retardform mit einem noch nicht resorbier ten Dosisanteil bereits wieder ausgeschieden wird.

Demgemäß sind Arzneiformen vorteilhaft, die unter Berück sichtigung der entsprechenden Resorptionsgeschwindigkeiten Arzneistoffe dem Organismus so anbieten, daß bei einmaliger Gabe pro Tag über einen gewünschten Zeitraum gleichmäßige Plasmaspiegel erreicht werden. Dies bedeutet, daß die Arznei formulierung z.B. im Colon ihren Arzneistoff mit höherer Ge schwindigkeit freisetzen muß als in den übrigen Darmabschnit ten.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Arzneiform für die einmal tägliche Verabreichung von Diltia zenhydrochlorid zur Verfügung zu stellen, deren Wirkstoff- Freisetzungsgeschwindigkeit auf die Absorptionsgeschwin digkeiten des Magen/Dünndarm- bzw. Colonbereiches abgestimmt ist. Dadurch sollen schädliche Plasmaspiegelspitzen vermieden werden. Ein Bioverfügbarkeitsverlust soll ebenfalls nicht auftreten.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die Arzneiform mindestens zwei Wirkstoffteilmengen enthält, wobei die Wirkstofffreisetzung der ersten Teilmenge unmittelbar nach der Einnahme beginnt, die zweite und jede weitere Teil menge mit einer definierten zeitlichen Verzögerung während der Freisetzung oder nach Erschöpfung der ersten Teilmenge freigesetzt werden und die Freisetzungsgeschwindigkeiten des Wirkstoffes den jeweiligen Resorptionsorten angepaßt sind.

Die gesamte erste Teildosis wird sofort über einen Zeitraum von 0,5 Std. oder vorzugsweise über einen variablen Zeitraum bis zu 8 Std. freigesetzt; die zweite Teildosis wird nach einem wirkstofffreisetzungsfreien Zeitintervall (Lag-Phase) von 4-6 Std. innerhalb von 0,5 bis zu 4 Std. freigesetzt. Besonders vorteilhaft ist eine Arzneiform, die die erste Teildosis innerhalb eines Zeitraumes von 3-6 Std. freisetzt und die zweite Teildosis nach einer Lag-Phase von 4 Std. innerhalb von 3 Std. freisetzt.

Die pharmazeutische Zubereitung ist so ausgebildet, daß eine erste wirkstoffhaltige Teilmenge aus Kernen bestehend, die jeweils eine wirkstoffhaltige Schicht, bestehend aus Diltia zemhydrochlorid sowie pharmazeutischen Hilfsstoffen und eine zweite Teilmenge aus Kernen bestehend, die jeweils eine wirkstoffhaltige Schicht, bestehend aus Diltiazemhydro chlorid, eine Membran, eine Säureschicht, bestehend aus min destens einer physiologisch unbedenklichen Säure und eine Verbundmembran umhüllen, vorliegen.

Nach einer Ausbildung bestehen die Kerne der Teilmengen selbst aus Diltiazemhydrochlorid.

Vorteilhafterweise beträgt das Verhältnis der ersten zur zweiten Teilmenge 1:5 bis 5:1. Besonders vorteilhaft ist das Verhältnis 1:1.

Nach einer weiteren Ausbildung enthält die wirkstoffhaltige Schicht Diltiazemhydrochlorid, ist die Membran pH-unabhängig oder pH-abhängig löslich, besteht die Säureschicht aus Natri umdihydrogenphosphat, Citronensäure, Weinsäure, Bernstein säure, Fumarsäure, ohne darauf beschränkt zu sein, und/oder Mischungen davon und die Verbundmembran aus einem pH-sensiti ven Polymer und einem unlöslichen Polymer.

Vorteilhaft ist, wenn die Membran Celluloseacetatphtalat ist.

Weiterhin ist vorteilhaft, daß das pH-sensitive Polymer aus Copolymeren aus Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester, Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetatphtalat, Cellulo seacethylphtalat, Cellulosediacethylphtalat, Cellulosetriace thylphtalat, Hydroxypropylmethylcellulosephtalat, Natriumcel luloseacetatphtalat, Celluloseesterphtalat, Cellulose etherphtalat, Celluloseesteretherphtalat, Hydroxypropylcellu losephtalat, Methylcellulosephtalat, Keratin, Keratin- Sandarac-Tolubalsam, Salol, Salol-β-naphtylbenzoat und Aceto tannin oder Salol mit Perubalsam, ohne darauf beschränkt zu sein, und/oder Mischungen dieser Polymere untereinander und/oder löslichen oder unlöslichen Polymeren besteht.

Erfindungsgemäß ist das unlösliche Polymer Celluloseether, Copolymerisat aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit quartä ren Ammoniumgruppen oder Polyvinylacetat, ohne darauf be schränkt zu sein, und/oder Mischungen davon und/oder Anteile von löslichen Polymeren enthaltend.

Vorteilhafterweise enthält die Verbundmembran porenbildende Substanzen.

Weiterhin ist vorteilhaft, daß der Polymeranteil der unlösli chen Membran der Verbundschicht 1-30 Gew.-% beträgt.

Nach einer besonders vorteilhaften Weiterbildung der Erfin dung enthält die diltiazemhydrochloridhaltige Schicht zusätz lich mindestens einen Absorptionsförderer und/oder mindestens einen Solubilisator.

Weiterhin können die diltiazemhydrochloridhaltige und die Säureschicht zu einer Schicht vereint sein, daß diese eine Diltiazemhydrochlorid und mindestens eine physiologisch unbe denkliche Säure enthaltende Wirkstoff-Säuremischung ist.

Nach einer anderen Ausbildung der Erfindung ist die Membran abwesend.

Die Arzneiform kann eine Tablette, ein Pellet, eine Kapsel, ein Granulum, eine Pille oder ein Dragee sein.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung kann herge stellt werden, indem auf die jeweiligen physiologisch unbe denklichen Kerne der ersten Teilmenge Diltiazemhydrochlorid sowie pharmazeutische Hilfsstoffe aufgebracht werden, und daß auf die jeweiligen physiologisch unbedenklichen Kerne der zweiten und jeder weiteren Teilmenge Diltiazemhydrochlorid sowie pharmazeutische Hilfsstoffe aufgebracht werden, auf die gegebenenfalls eine Membranschicht und hierauf eine Säure schicht aufgetragen werden, auf die die Verbundmembran aufge bracht wird.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zube reitung kann auch in der Weise erfolgen, daß auf die jeweili gen aus Diltiazemhydrochlorid bestehenden Kerne der ersten Teilmenge pharmazeutische Hilfsstoffe aufgebracht werden und daß auf die aus Diltiazemhydrochlorid bestehenden Kerne der zweiten und jeder weiteren Teilmenge pharmazeutische Hilfs stoffe aufgebracht werden, auf die gegebenenfalls eine Mem branschicht und hierauf eine Säureschicht aufgetragen werden, auf die die Verbundmembran aufgracht wird.

Nach einer vorteilhaften Verfahrensausgestaltung werden die verschiedenen Schichten durch Agglomerieren, Aufsprühen in der Wirbelschicht, Auftragen per Hand, durch Pulverdosierer, durch Aufpressen, Verpressen, Aufkleben, Extrudieren, Tauchen und/oder Aufwalzen auf den wirkstoffhaltigen Kern aufge bracht.

Schließlich eignet sich die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung zur Therapie von Krankheiten.

Im folgenden wird die Erfindung näher beschrieben.

Aus Absorptionsstudien mit Diltiazemhydrochlorid ist bekannt, daß der Arzneistoff aus den Dünn- und Dickdarmbereichen in ausreichendem Maße, aber mit unterschiedlicher Geschwindig keit resorbiert wird.

Beispielsweise kann mit der Ausführungsform einer mit einer Mischung von Pellets gefüllten Kapsel die Anforderung, die Freisetzungsgeschwindigkeit dem Resorptionsort anzupassen, besonders deutlich gezeigt werden.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß derartige Kapseln mit folgender in vitro Freisetzung (Methode: Rotating bottle, Volumen: 100 ml, pH-Wechsel nach jeweils 2 Std.)

in vivo gegenüber einer Standardretardform über einen signifikant längeren Zeitraum ausreichend hohe Plasmaspiegel bei unverminderter Bioverfügbarkeit erzeugen.

In einer Bioverfügbarkeitsstudie mit 9 Probanden wurde die erfindungsgemäße Arzneiform im cross over gegen eine konven tionell retardierte Tablette geprüft. Entsprechend dem Studi endesign wurde die erfindungsgemäße Kapsel (Dosis 120 mg Dil tiazem-HCl, Form A) zu den Zeiten 0 und 24 Std., die Refe renztablette (Dosis 60 mg Diltiazem-HCl, Form B) zu den Zei ten 0, 12, 24 und 36 Std. appliziert. Plasmaspiegel wurden zu den Zeiten 0; 0,5; 1; 2; 3; 4; 6; 8; 12; 15; 18; 23; 24; 24,5; 25; 26; 27; 28; 30; 32; 36; 39; 42; 7 und 48 Std. nach Applikation bestimmt.

In der Abb. 1 sind die Plasmaspiegelverläufe nach der 2. Gabe der Form A bzw der 3. Gabe der Form B dargestellt. Die charakteristischen pharmakokinetischen Parameter sind in der Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1

In Tabelle 1 bedeuten jeweils

MRT (h): Zeit der kleinsten wirksamen Dosis
HWB (h): Halbwertbreite
C_max (ng/ml): max. Plasmakonzentration
AUC: Fläche unter der Blutspiegel/Zeit-Kurve
rel. BV: relative Bioverfügbarkeit

Form A ist offensichtlich gegenüber Form B deutlich länger retardiert, wie die Parameter MRT und HWB zeigen. Plasmaspie gelspitzen werden mit Form A vermieden (C_max). Das Ausmaß der Bioverfügbarkeit ist durch die längere Retardierung der Form A nicht vermindert. Im Mittel sind die Plasmaspiegelfluktua tionen nach Applikation der Form A geringer als bei Form B. So beträgt der prozentuale swing der Form A 79,5%, der der Form B 80,2%. Berechnet man aber das Verhältnis der Diffe renz von maximalen und minimalen Plasmaspiegeln in % der ma ximalen Plasmaspiegel am Ende des Einnahmezeitraums von Form B, d.h. 12 Std p.a., so resultiert ein "swing" für die Form A von nur 23,5%.

Im Intervall von 24 Std. zeigen beide Formen Plasmaspiegel fluktuationen in gleicher Größenordnung. Im 12 Std. Inter vall, dem Einnahmeintervall der Form B, erzeugt Form A nur ein Drittel der Plasmaspiegelfluktuation der Form B.

Die relative Bioverfügbarkeit Form A vs. Form B beträgt 120% am ersten und 87% am zweiten Studientag. Die Retardierung, beschrieben mit den Parametern MRT und HWB beträgt bei der Form A 11,6 h und 11,7 h, bei der Form B 5,5 h und 5,3 h.

Diese Studie zeigt, daß die Form A für die einmal tägliche Applikation des Diltiazem-HCl geeignet ist. Gegenüber der 2- bis 3mal täglich zu applizierenden Form B sind die Vorteile der Form A in folgenden Punkten zu sehen:

- Erhöhung der Patientencompliance durch die Reduzierung der Einnahmefrequenz.
- Senkung der Nebenwirkungsrate durch Reduzierung von Plasmaspiegelfluktuationen.

Beispiel
Zusammensetzung einer Kapsel à 120 mg Diltiazem-HCl (alle Angaben in mg)
Teildosis zur Resorption im Magen/Dünndarmbereich
A. Initialdosis
1 Diltiazem-HCl
15,00
2 Zuckerkügelchen	45,00
3 Bernsteinsäure	0,75
4 Talkum	0,75
5 Ethylcellulose	0,35
6 Hydroxypropylcellulose	0,70

Herstellung

Auf die Zuckerkügelchen (2) wird der Wirkstoff (1) zu sammen mit den Hilfsstoffen (3) und (4) in einer ge eigneten Apparatur (z.B. Drageekessel oder Wirbel schichtgerät) mittels einer Klebstofflösung, bestehend aus Klebstoff (5) und (6), gelöst in einem geeigneten Lösemittel, aufgebracht. Die fertigen Pellets werden ge trocknet.

B. Retarddosis
1 Diltiazem-HCl
45,00
2 Zuckerkügelchen	33,10
3 Bernsteinsäure	2,25
4 Talkum	2,25
5 Ethylcellulose	1,04
6 Hydroxypropylcellulose	2,08
7 Ethylcellulose	3,33
8 Macrogol 20 000	0,18
9 Hartparaffin	0,21

Herstellung

Die Wirk- und Hilfsstoffe 1 bis 6 werden wie oben be schrieben zu Wirkstoffpellets verarbeitet. Auf die Wirkstoffpellets wird in einer geeigneten Appa ratur (z.B. Wirbelschichtapparatur) die Lösung der Roh stoffe 7 bis 9 in einem geeigneten Lösemittel aufge bracht. Dieser Lack ergibt die Retardmembran. Die fertigen Retardpellets werden nachgetrocknet.

Teildosis zur Resorption im Colon
C. Verzögert freisetzende Pellets
1 Diltiazem-HCl
60,00
2 Zuckerkügelchen	44,00
3 Bernsteinsäure	3,00
4 Talkum	3,00
5 Ethylcellulose	1,40
6 Hydroxypropylcellulose	2,80
7 Celluloseacetatphthalat	8,60
8 gehärtetes Rizinusöl	8,6
9 Bernsteinsäure	28,50
10 Ethylcellulose	7,15
11 Hydroxypropylcellulose	7,15
12 Celluloseacetatphthalat	8,60
13 gehärtetes Rizinusöl	8,60
14 Ethylcellulose	1,10
15 gehärtetes Rizinusöl	0,06

Herstellung

Aus den Stoffen 1 bis 6 werden nach dem o.a. Verfahren Wirkstoffpellets hergestellt. Die Wirkstoffpellets werden mit einer Lösung der Roh stoffe 7 und 8 in einem geeigneten Lösemittel in einer zum Überziehen von Pellets geeigneten Apparatur (z.B. Wirbelschichtapparatur) überzogen. Anschließend wird der Rohstoff 9 mit einer Lösung der Rohstoffe 10 und 11 in geeignetem Lösemittel auf die überzogenen Pellets aufge bracht. Danach erfolgt der Auftrag der Lösung der Roh stoffe 12 und 13 in einem geeigneten Lösemittel und hierauf der Auftrag der Rohstoffe 14 und 15, ebenfalls in einem geeigneten Lösemittel. Die so überzogenen Pellets werden getrocknet.

Herstellung der Diltiazem-HCl 120 mg Kapseln

Pelletmengen, die jeweils 15 mg, 45 mg und 60 mg Diltia zem-HCl der Pelletsorten A, B und C entsprechen werden in Hartgelatinekapseln der Größe 1 gefüllt.

Claims

1. Oral zu verabreichende Diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur einmal täglichen Appli kation, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens zwei wirkstoffhaltige Teilmengen enthält, wobei die Wirk stofffreisetzung der ersten Teilmenge unmittelbar nach der Einnahme beginnt, die zweite und jede weitere Teil menge mit einer definierten zeitlichen Verzögerung wäh rend der Freisetzung oder nach Erschöpfung der ersten Teilmenge freigesetzt wird und die Freisetzungsgeschwin digkeiten des Wirkstoffes den jeweiligen Resorptionsor ten angepaßt sind.

2. Oral zu verabreichende Diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur einmal täglichen Appli kation nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erste wirkstoffhaltige Teilmenge in Form von Kernen, die jeweils eine wirkstoffhaltige Schicht, bestehend aus Diltiazemhydrochlorid sowie pharmazeutischen Hilfsstof fen und gegebenenfalls einer pH-abhängig oder pH-unab hängig die Wirkstofffreisetzung steuernden Schicht und eine zweite Teilmenge in Form von Kernen, die jeweils eine wirkstoffhaltige Schicht, enthaltend Diltiazem hydrochlorid, eine Membran, eine Säureschicht, bestehend aus mindestens einer physiologisch unbedenklichen Säure und eine Verbundmembran umhüllen, vorliegen.

3. Oral zu verabreichende Diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur einmal täglichen Appli kation nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kerne der Teilmengen selbst aus Diltiazemhydro chlorid bestehen.

4. Oral zu verabreichende Diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur einmal täglichen Appli kation nach Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der ersten zur zweiten Teilmenge 1:1 bis 1:5 oder 1:1 bis 5:1 beträgt.

5. Oral zu verabreichende Diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur einmal täglichen Appli kation nach Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoffhaltige Schicht Diltiazemhydrochlorid enthält, die Membran pH-unabhängig oder pH-abhängig lös lich ist, die Säureschicht aus Natriumdihydrogenphos phat, Citronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumar säure, ohne darauf beschränkt zu sein, und/oder Mischun gen davon und die Verbundmembran aus einem pH-sensitiven Polymer und einem unlöslichen Polymer besteht.

6. Oral zu verabreichende Diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur einmal täglichen Appli kation nach Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran Celluloseacetatphtalat ist.

7. Oral zu verabreichende Diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur einmal täglichen Appli kation nach Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß das pH-sensitive Polymer aus Copolymeren aus Metha crylsäure und Methacrylsäuremethylester, Carboxyme thylethylcellulose, Celluloseacetatphtalat, Cellulose acethylphtalat, Cellulosediacethylphtalat, Cellulose triacethylphtalat, Hydroxypropylmethylcellulosephtalat, Natriumcelluloseacetatphtalat, Celluloseesterphtalat, Celluloseetherphtalat, Celluloseesteretherphtalat, Hydroxypropylcellulosephtalat, Methylcellulosephtalat, Keratin, Keratin-Sandarac-Tolubalsam, Salol, Salol-β- naphtylbenzoat und Acetotannin oder Salol mit Perubal sam, ohne darauf beschränkt zu sein, und/oder Mischungen dieser Polymere untereinander und/oder löslichen oder unlöslichen Polymeren besteht.

8. Oral zu verabreichende Diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur einmal täglichen Appli kation nach Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß das unlösliche Polymer Celluloseether, Copolymerisat aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit quartären Ammo niumgruppen oder Polyvinylacetat, ohne darauf beschränkt zu sein, und/oder Mischungen davon und/oder Anteile von löslichen Polymeren enthaltend, ist.

9. Oral zu verabreichende Diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur einmal täglichen Appli kation nach Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbundmembran porenbildende Substanzen enthält.

10. Oral zu verabreichende Diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur einmal täglichen Appli kation nach Ansprüchen 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß der Polymeranteil der unlöslichen Membran der Ver bundschicht 1-30 Gew.-% beträgt.

11. Oral zu verabreichende Diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur einmal täglichen Appli kation nach Ansprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß die diltiazemhydrochloridhaltige Schicht zusätzlich mindestens einen Absorptionsförderer und/oder mindestens einen Solubilisator enthält.

12. Oral zu verabreichende Diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur einmal täglichem Appli kation nach Ansprüchen 1-11, dadurch gekennzeichnet, daß die diltiazemhydrochloridhaltige und die Säure schicht zu einer Schicht vereint sind und diese eine Diltiazemhydrochlorid und mindestens eine physiologisch unbedenkliche Säure enthaltende Wirkstoff-Säuremischung ist.

13. Oral zu verabreichende Diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur einmal täglichen Appli kation nach Ansprüchen 1-12, dadurch gekennzeichnet, daß diese keine Membran enthält.

14. Oral zu verabreichende Diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur einmal täglichen Appli kation nach Ansprüchen 1-13, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneiform eine Tablette, ein Pellet, eine Kap sel, ein Granulum, eine Pille oder ein Dragee ist.

15. Verfahren zur Verabreichung einer oral zu verabreichen den Diltiazemhydrochlorid enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur einmal täglichen Applikation nach An sprüchen 1-13, dadurch gekennzeichnet, daß auf die je weiligen physiologisch unbedenklichen Kerne der ersten Teilmenge Diltiazemhydrochlorid sowie pharmazeutische Hilfsstoffe aufgebracht werden, und daß auf die jeweili gen physiologisch unbedenklichen Kerne der zweiten und jeder weiteren Teilmenge Diltiazemhydrochlorid sowie pharmazeutische Hilfsstoffe aufgebracht werden, auf die gegebenenfalls eine Membranschicht und hierauf eine Säu reschicht aufgetragen werden, auf die die Verbundmembran aufgebracht wird.

16. Verfahren zur Herstellung einer oral zu verabreichenden Diltiazemhydrochlorid enthaltenden pharmazeutischen Zu bereitung zur einmal täglichen Applikation nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß auf die jeweiligen aus Diltiazemhydrochlorid bestehenden Kerne der ersten Teilmenge pharmazeutische Hilfsstoffe aufgebracht werden und daß auf die aus Diltiazemhydrochlorid bestehenden Kerne der zweiten und jeder weiteren Teilmenge pharmazeutische Hilfsstoffe aufgebracht werden, auf die gegebenenfalls eine Membranschicht und hierauf eine Säureschicht aufgetragen werden, auf die die Verbundmembran aufgebracht wird.

17. Verfahren zur Herstellung einer oral zu verabreichenden Diltiazemhydrochlorid enthaltenden pharmazeutischen Zu bereitung zur einmal täglichen Applikation nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die verschiedenen Schichten durch Agglomerieren, Aufsprühen in der Wir belschicht, Auftragen per Hand, durch Pulverdosierer, durch Aufpressen, Verpressen, Aufkleben, Extrudieren, Tauchen und/oder Aufwalzen auf den wirkstoffhaltigen Kern aufgebracht werden.

18. Oral zu verabreichende Diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur einmal täglichen Appli kation nach Ansprüchen 1-17 zur Therapie von Krankhei ten.