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Gebiet der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft eine Oraltablette, die pharmazeutisch wirksame
Verbindungen enthält.
Besonders brauchbar ist die Erfindung bei der Erzeugung einer kontrollierten
Medikamentenfreisetzung und zur einfachen Herstellung von Tabletten.
Insbesondere geht es bei der Erfindung um Tabletten eines Medikaments mit
einem minimalem "Stoßeffekt" und einem stärker linearen
Medikamentenfreisetzungsprofil über
einen längeren
Zeitraum.
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Hintergrund der Erfindung
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Bei
herkömmlichen
Matrixsystemen für
die anhaltende Freisetzung ist das Medikament in eine Matrix inkorporiert,
die aus entweder hydrophoben oder hydrophilen Materialien wie Polymeren
besteht. Der vorherrschende Mechanismus für die Medikamentenfreisetzung
aus solchen Systemen ist die Diffusion. Das führt zu gekrümmten Freisetzungsprofilen,
die durch die Quadratwurzel der Zeitkinetik beschrieben werden können. Solche
Freisetzungsprofile sind durch eine rasche anfängliche Freisetzung gekennzeichnet,
der ein allmählicher
Rückgang
in der Freisetzungsgeschwindigkeit folgt. Dies führt zu einem längeren "Abflauen" in der Endphase.
Dieses "Abflauen" ist oft von einer
unvollständigen
Auflösung
begleitet. Darüber
hinaus gibt es typischerweise eine schnelle anfängliche Freisetzung, die als "Stoßeffekt" bezeichnet wird.
Dies wird der schnellen anfänglichen
Benetzung und Auflösung
des Medikaments auf der Oberfläche
der Dosierungsform zugeschrieben. Dieser Typ des gekrümmten Freisetzungsprofils
kann ein Nachteil bei Medikamenten sein, die über einen längeren Zeitraum mit kontrollierter
oder konstanter Geschwindigkeit im ganzen Magen-Darm-Trakt absorbiert werden
sollen. Genauer gesagt nimmt die für die Absorption verfügbare Menge
des Medikaments über
den Zeitraum der Medikamentenfreisetzung stetig ab. Dies kann im
Vergleich zu einer Dosierungsform, die über einen längeren Zeitraum ein stärker lineares
Medikamentenfreisetzungsprofil hat, eine häufigere Dosierung erforderlich
machen. Jedoch sieht man sogar bei Formulierungen, die ein Freisetzungsprofil
von nahezu nullter Ordnung haben, häufiger Stoßeffekte. Man kann davon ausgehen,
dass der Stoßeffekt
besonders problematisch wird, wenn die Medikamentenbeschickung zunimmt,
weil dann als natürliche
Folgerung auch die Konzentration des Medikaments an der Tablettenoberfläche ansteigt.
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Man
hat verschiedene Ansätze
gewählt,
um den natürlichen
Diffusionsprozessen entgegenzuwirken, die den Stofftransport aus
komprimierten Tabletten in die umgebenden wässerigen Lösungsmedien steuern, und den
Stoßeffekt
zu beschränken.
Insbesondere wurden verschiedene Verfahren entwickelt, um die so
genannte kontrollierte Freisetzung "nullter Ordnung" oder konstante Freisetzungsgeschwindigkeiten
und etwa lineare Freisetzungsprofile zu erreichen. Diese Ansätze umfassen
geometrische Veränderungen
der Tablette, was dazu führt,
dass die für
die Medikamentendiffusion verfügbare
Oberfläche
entsprechend gesteuert werden kann. Andere Beispiele umfassen die
Verwendung von Tabletten mit mehreren Schichten, osmotischen Pumpen
sowie von beschichteten Tabletten in Form von Pasteten und Halbkugeln
mit strategisch positionierten unbeschichteten Teilen der Oberfläche.
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Viele
der vorstehend genannten Systeme sind sehr nützlich, doch sie haben insofern
Nachteile, als sie relativ kostspielig und kompliziert in der Herstellung
sind, so dass oft mehrere Herstellungsschritte und Spezialausrüstung erforderlich
sind.
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Außerdem neigen
osmotische Pumpsysteme und Systeme mit mehreren Schichten dazu,
das Medikament linear nur bis zu etwa 85% der gesamten Medikamentenbeschickung
abzugeben. Anschließend
geht die Abgabe drastisch zurück.
Im Falle oraler osmotischer Systeme kann dieser Effekt der Erschöpfung der
Reservoirvorrichtung und dem Verlust an osmotischem Druck zugeschrieben
werden. Auch sind die vorstehenden Vorrichtungen von begrenzter
Brauchbarkeit für
die kontrollierte Abgabe größerer Dosen
des Medikaments, beispielsweise mehr als 600 mg, insbesondere wenn
das Medikament relativ wasserlöslich
ist. In solchen Fällen
hoher Medikamentenbeschickung ist die Zugabe eines absoluten Minimums
eines die Geschwindigkeit steuernden Arzneimittelträgers nötig, um
eine Tablettengröße zu erreichen,
die noch bequem geschluckt werden kann. Außerdem beschränkt die
Notwendigkeit, relativ große
Mengen osmotischer Mittel und/oder hydrophiler aufquellender Polymerschichten,
die die Geschwindigkeit steuern, zuzusetzen, die in solchen Systemen
erreichbare maximale Medikamentenbeschickung erheblich.
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Daher
besteht Bedarf an einer einfachen monolithischen Matrixtablette,
die ungeachtet der Medikamentenlöslichkeit
eine hohe Medikamentenbeschickung so abgeben kann, dass eine Freisetzungskinetik
von etwa nullter Ordnung erreicht wird.
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In
den letzten Jahren ist der Wert von Systemen auf der Grundlage hydrophiler
Polymere, die die kontrollierte Freisetzung einsetzen, durch die
Veröffentlichung
verschiedener Patente und Forschungsartikel zunehmend nachgewiesen
worden. Infield et al. beschreiben in
US-A-5,393,765 eine
hydrophile, erodierfähige monolithische
Tablettenformulierung, die nahe an eine Medikamentenfreisetzung
nullter Ordnung herankommt. Diese basiert auf Hydroxypro pylmethylcellulose
und verschiedenen die Erosion verbessernden Arzneimittelträgern wie
Lactose und oberflächenaktiven
Mitteln wie Pluronic
®. Diese Bestandteile werden
mit einem Medikament in Form einer Matrix gemischt und anschließend tablettiert.
Wenn man sie einnimmt, bildet die Matrix von Infield et al. zwei
Schichten, eine äußere Schicht
aus einer hydratisierten Matrix und eine innere Schicht aus einer
unveränderten
Matrix.
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Halbsynthetische
Cellulosederivate haben zwar verbreitet Verwendung in Formulierungen
für die
kontrollierte Freisetzung gefunden, doch in oralen Systemen mit
kontrollierter Freisetzung sind auch verschiedene Arzneimittelträger auf
Polysaccharidbasis eingesetzt worden. Polysaccharide, die als Arzneimittelträger für die kontrollierte
Freisetzung verwendet wurden und entweder allein oder in Kombination
mit anderen Arzneimittelträgern
zum Einsatz kamen, umfassen Chitosan, Alginsäure, Carragheen, Scleroglucan
und modifizierte Stärkeprodukte.
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Xanthangummi,
ein halbsynthetisches Polysaccharid bakteriellen Ursprungs hat ebenfalls
häufig
Aufmerksamkeit als Material für
die kontrollierte Freisetzung auf sich gezogen. So ist das Potential
von Xanthangummi allein bewertet worden. Auch wurden verschiedene
Studien über
Xanthangummi in Kombination mit Alginsäure oder Guar Gum durchgeführt. Baichwal
et al.,
US-A-4,994,276 ,
5,128,143 , und Staniforth
et al.,
US-A-5,135,757 ,
offenbaren Arzneimittelträgersysteme
für die
kontrollierte Freisetzung, in denen Xanthangummi und ein synergistisch
interagierendes Polysaccharid wie Johannisbrotgummi oder Guar Gum
zusammen mit sekundären
und tertiären
Komponenten wie Sacchariden oder anderen hydrophilen Polymeren verwendet
werden. In diesen Patenten wird spekuliert, dass eine synergistische
Wechselwirkung zwischen Xanthan und dem Polysaccharidgummi stattfindet,
die zu erhöhter
Viskosität
und Gelfestigkeit führt.
Auf der Grundlage ähnlicher
Prinzipien einer synergistischen Wechselwirkung zwischen Xanthan
und einem Gummi offenbaren Baichwal et al. in
US-A-5,455,046 eine Depotdosierungsform,
die für
unlösliche
Medikamente wie Nifedipin geeignet ist, indem sie vernetzte Heteropolysaccharide
und Polysaccharide verwenden.
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Guar,
ein natürliches
Galactomannan, das aus den Samen von Cyanopsis tetragonolobus gewonnen wird,
hat als Sprengmittel und Bindemittel für Tabletten sowie als Suspendier-,
Eindickungs- und Stabilisierungsmittel für flüssige und halbfeste Produkte
Anwendung in der Pharmaindustrie gefunden. Guar Gum ist auch in
einigen Formulierungen für
die verlängerte
Freisetzung eingesetzt worden. Außerdem hat man Kombinationen
von Xanthangummi und Guar Gum umfassend studiert. Die Studien deuten
darauf hin, dass in bestimmten Fällen
dem Guar Gum große
Mengen an Hydroxypropylmethylcellulose zugesetzt werden mussten, um
annehmbare Depotformulierungen zu erhalten. Altaf et al. (1998)
und Yu et al. (1998) haben Artikel über Depotformulierungen auf
Guar Gum-Basis veröffentlicht.
Diese enthielten Diltiazem, das sich sowohl in vitro als auch in
vivo als einem handelsüblichen
Produkt (Dilacor XR
®) gleichwertig erwies.
Jedoch erreichte keine dieser beiden Zubereitungen ein Freisetzungsprofil
von überwiegend
nullter Ordnung. Khurts offenbart in
US-A-5,292,518 Formulierungen für die verlängerte Freisetzung,
die aus einer gelbildenden diätetischen
Faser wie Guar Gum, einem Medikament, einem Mineralsalz, das bei
Einnahme ein physiologisch verträgliches
Gas freisetzt, Sprengmitteln und Bindemitteln besteht. Gegebenenfalls
können
organische Säuren
wie Maleinsäure und
Citronensäure
mitverwendet werden, um den Abbau zusätzlich zu unterstützen.
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Darüber hinaus
hat sich gezeigt, dass Guar Gum im Dickdarm des Menschen wirksam
enzymatisch abgebaut wird. Deshalb wurde es als Träger für die colonspezifische
Medikamentenabgabe verwendet. Es wurde berichtet, dass die Modifizierung
von Guar Gum mit Borax oder Glutaraldehyd ein effektiver Weg ist, vernetzte
Polymere mit begrenztem Quellpotential und erhöhter Viskosität herzustellen.
Das begrenzte Aufquellen und die erhöhte Viskosität erhöhen angeblich
das Potential für
die Polymermatrix, intakt zu bleiben und ein Minimum des Medikaments
freizusetzen, bis der Dickdarm erreicht ist. Friend und Wong,
US-A-5,811,388 , offenbaren
eine einfache Formulierung, die aus einem für die Behandlung von Dickdarmstörungen geeigneten Medikament
oder einem Peptidmedikament, das vom Dickdarm absorbiert werden
kann, sowie einem aus höheren
Pflanzen, vorzugsweise Guar Gum erhältlichen Hydrokolloidgummi
besteht. Die Autoren erwähnen
die mögliche
Mitverwendung zahlreicher Substanzen, die dazu dienen können, ein
Peptid- oder Proteinmedikament zu stabilisieren, oder das Durchdringen
der Magen-Darm-Membranen durch das Medikament und dessen Absorption
erleichtern können.
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Aminosäuren wie
Glycin finden regelmäßige Anwendung
als Weichmacher in Polymerfilmbeschichtungen, als Puffermittel und
Arzneimittelträger,
die zur Stabilisierung und Formulierung lyophilisierter Produkte, Injektionen,
Nasentropfen und oralen Lösungen
verwendet werden. Beispielsweise ist DL-Leucin als hydrophiles Schmiermittel
verwendet worden. Ibsen,
US-A-5,288,500 ,
offenbart die mögliche
Verwendung von Aminosäuren
in Kombination mit hydrophilen Polymeren, um das Aufquellen zu beschleunigen
und damit die Körnigkeit
und den Geschmack von Granulatformulierungen zu maskieren, die vor
der Einnahme rasch in Wasser dispergiert werden müssen. Adesunloye,
US-A-5,874,106 ,
offenbart, dass Aminosäuren
in Kombination mit Carbonsäuren
wie Citronensäure
die Vernetzung in Gelatinekapseln verhindern. Schließlich beschreiben Thombre
et al.,
US-A-5,697,922 ,
eine osmotische Vorrichtung, in der Substanzen zur Einstellung der
Löslichkeit,
die gleichzeitig als Osmosemittel dienen können, zu beschichteten Makroteilchen
verarbeitet werden können.
Diese die Löslichkeit
einstellenden Substanzen können
ionische Substanzen, Salze, oberflächeaktive Mittel oder Aminosäuren umfassen.
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Obwohl
die bestehenden Zubereitungen als Dosierungsformen brauchbar sind,
sind die Freisetzungsprofile vieler davon üblicherweise durch eine rasche
anfängliche
Freisetzung gefolgt von einem allmählichen Rückgang der Freisetzungsgeschwindigkeit
gekennzeichnet, was zu einem länger
anhaltenden "Abflauen" in der Spätphase führt. Dieses "Abflauen" führt oft
zu einer unvollständigen
Auflösung
und damit keiner 100%igen Medikamentenfreisetzung. Außerdem tritt
zu Beginn typischerweise ein "Stoßeffekt" ein, so dass früh während der
Auflösung
eine relativ große
Menge des Medikaments freigesetzt wird. Das wird der anfänglichen
raschen Benetzung und Auflösung
des Medikaments an der Oberfläche
der Dosierungsform zugeschrieben. Schließlich haben viele solcher Systeme
praktische Nachteile, weil sie relativ kostspielig und kompliziert
herzustellen sind, so dass oft mehrere Herstellungsschritte und
Spezialausrüstungen
benötigt
werden.
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Kim
et al.,
WO 99/21551 ,
offenbaren eine einfache Tablette mit einer polymeren Matrix, die
darauf ausgelegt ist, Medikamente über längere Zeiträume abzugeben, dabei aber relativ
einfach hergestellt werden kann. Das Medikament wird zuerst mit
einem aufquellbaren Polymer granuliert, um Körnchen zu bilden. Die Körnchen werden
dann in einer Matrix eines stärker
aufquellbaren, erodierfähigen
Polymers dispergiert und gepresst, um eine monolithische Matrixtablette
zu bilden, die problemlos auf industriellen Hochgeschwindigkeits-Tablettieranlagen
hergestellt werden kann. Kim et al. verwenden keine Aminosäuren, um
das Aufquellen des Polymers und die Freisetzung des Medikaments
zu vermitteln, und die Löslichkeit
des Medikaments spielt die größte Rolle
bei der Bestimmung des Profils und der Dauer der Freisetzung. Daher
ist das Verfahren von Kim et al. in der Anwendung auf hochlösliche Medikamente
beschränkt.
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Die
Erfindung stellt eine Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung für einfache
monolithische Matrixtabletten zur Verfügung, die eine hohe Medikamentenbeschickung
pharmazeutischer Wirkstoffe gemäß einer
Freisetzungskinetik nullter Ordnung über einen längeren Zeitraum, vorzugsweise
12 bis 24 Stunden abgeben können,
wobei die Medikamentenfreisetzung durch die Verwendung einer Aminosäure vermittelt
wird.
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Definitionen
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Die
folgenden in dieser Beschreibung verwendeten Begriffe haben die
nachstehenden Definitionen:
"Hydropathie" bezeichnet eine Skala von Löslichkeitscharakteristiken,
die die Hydrophobie und Hydrophilie von Aminosäuren kombiniert. Genauer bezeichnet
dieser Begriff eine gleitende Skala ähnlich einer pH-Skala, die
relative Werte zuweist, welche das relative Gleich gewicht zwischen
hydrophoben und hydrophilen Komponenten einer Aminosäure darstellen.
Eine typische Skala ist in Pliska et al., J. Chromatog. 216, 79,
1981 mit dem Titel "Relative
Hydrophobic Character of Amino Acid Side Chains" aufgeführt. Dort hat Glycin einen
Wert von 0, was ein relativ ausgewogenes Gleichgewicht zwischen
hydrophoben und hydrophilen Komponenten darstellt und als relativ "neutral", "ausgewogen", "leicht hydrophil" oder "schwach hydrophob" bezeichnet werden
kann. Isoleucin hat einen positiven Wert von 1,83 und ist stark
hydrophob. Am anderen Ende der Skala hat Asparaginsäure einen
negativen Wert von –2,15
und kann als stark hydrophil gekennzeichnet werden. Eine solche
Skala und die hier beschriebenen Hydrophathieeigenschaften sind
bekannt und Fachleuten verständlich.
Repräsentative
Werte und die Hydropathieeigenschaften sind in Tabelle 1 aufgeführt.
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"Monolithisch" bezeichnet Tabletten,
die keine Mehrfachschichten, besonderen Formen, osmotischen Kammern
und/oder speziellen Überzüge erfordern,
typischerweise keine Verbindungselemente oder Nahtstellen aufweisen
und auf modernen Hochgeschwindigkeits-Tablettieranlagen tablettiert werden
können.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
Erfindung stellt eine orale Dosierungsform mit verlängerter
Freisetzung zur Verfügung,
umfassend eine Vielzahl von Körnchen
einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung, die mit mindestens einer
Aminosäure
und einem intragranulären
Polymer granuliert wurde. Die Körnchen
sind innerhalb eines hydrophilen extragranulären Polymers angeordnet, um
eine monolithische Matrix zu bilden. Das extragranuläre Polymer
hydratisiert stärker
als das intragranuläre
Polymer, um ungefähr
100% Freisetzung des Wirkstoffs zu erreichen, dabei aber gleichzeitig
ein lineares Freisetzungsprofil zu erhalten und die Komplikationen
und Kosten der Herstellung verpresster monolithischer Tabletten
minimal zu halten. Die Aminosäure
wird wegen ihrer Hydropathieeigenschaften ausgewählt, die von den Löslichkeitseigenschaften
des Wirkstoffs abhängen.
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Ebenfalls
offenbart wird ein Verfahren zur Herstellung einer tablettierten
oralen Dosierungsform mit verlängerter
Freisetzung. Es umfasst das Mischen einer pharmazeutisch wirksamen
Verbindung mit einem intragranulären
Polymer und mindestens einer Aminosäure, das Granulieren des Gemischs
zur Herstellung von Körnchen,
das Mischen der resultierenden Körnchen
mit einem rascher hydratisierenden extragranulären Polymer, um die Körnchen innerhalb
der Matrix aus extragranulärem
Polymer zu dispergieren, und das Verpressen der resultierenden Mischung,
um eine einfache monolithische Tablette herzustellen, die nahe an
eine Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs nullter Ordnung über einen
längeren
Zeitraum herankommt.
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In
ihrer einfachsten Form ist die Erfindung ein pharmazeutischer Wirkstoff,
der mit einem intragranulären
Polymer und mindestens einer Aminosäure kombiniert und auf eine
beliebige Weise granuliert wird, um Körnchen zu bilden. Die Körnchen werden
dann mit einem extragranulären
Polymer gemischt und darin dispergiert. Anschließend kann das Granulat gepresst
werden, um eine monolithische Matrixtablette mit verlängerter
Freisetzung zu bilden.
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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1a und 1b zeigen
die Wirkung von Aminosäuren
auf die Auflösungsgeschwindigkeiten
von Verapamil-HCl-Formulierungen.
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2a und 2b zeigen
die Wirkungen von Aminosäuren
auf die Auflösungsgeschwindigkeiten
von Nifedipinformulierungen.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Die
Erfindung stellt eine Formulierung für die kontrollierte Freisetzung
von Medikamenten aus einer monolithischen Tablette zur Verfügung. Die
orale Dosierungsform mit verlängerter
Freisetzung umfasst eine Vielzahl von Körnchen einer pharmazeutisch
aktiven Verbindung, die mit mindestens einer Aminosäure granuliert
ist, und ein intragranuläres
Polymer. Dann werden die Körnchen
in einem hydrophilen extragranulären
Polymer dispergiert. Ein wichtiger Aspekt dieser Erfindung ist die
Verwendung eines extragranulären
Polymers, das im Vergleich zu dem intragranulären Polymer schneller hydratisiert.
Die rasche Hydratisierung des extragranulären Polymers trägt dazu
bei, dass man nahe an ein lineares Freisetzungsprofil des Medikaments
herankommt, und erleichtert die 100%ige Auflösung, während die Dauer der Freisetzung
verlängert
und der Stoßeffekt,
den man häufig
bei Dosierungsformen mit verlängerter
Freisetzung antrifft, verringert wird. Obwohl die lineare Freisetzungsgeschwindigkeit
genau auf die Bedürfnisse
jeder Anwendung eingestellt werden kann, indem man Fachleuten bekannte
Polymere für
unterschiedliche Auflösungsgeschwindigkeiten
wählt,
wird eine Freisetzungszeit von 12 bis 24 Stunden am meisten bevorzugt.
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Das
intragranuläre
Polymer wird mit einer pharmazeutisch aktiven Verbindung und mindestens
einer Aminosäure
kombiniert, um Körnchen
zu bilden. Das intragranuläre
Polymer kann eines oder mehrere der folgenden sein: Polyvinylacetat,
ein Galactomannanpolysaccharid wie Hydroxypropylguar, Guar Gum,
Johannesbrotgummi, Pektin, Akaziengummi, Tragantgummi, Karayagummi,
Celluloseether wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) sowie andere
Gummiarten und Celluloseether, die von einem Fachmann wegen ihrer
der Lehre dieser Er findung entsprechenden Eigenschaften gewählt werden.
Das intragranuläre
Polymer ist vorzugsweise ein Galactomannanpolysaccharid, am meisten
bevorzugt Guar Gum (mit einem Viskositätsbereich von 75 bis 6000 cps
für eine
1%ige Lösung
bei 25°C
in Wasser und einer Teilchengröße von 10
bis 300 μm).
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Das
intragranuläre
Polymer in der Tablette liegt vorzugsweise in Mengen zwischen 4
und 45% des Gesamtgewichts der Dosierungsform vor. Der spezifische
Typ und die Menge des intragranulären Polymers werden abhängig von
der gewünschten
Geschwindigkeit der Medikamentenfreisetzung, der Viskosität des Polymers,
der gewünschten
Medikamentenbeschickung und der Löslichkeit des Medikaments gewählt. Es
ist ein wichtiger Aspekt dieser Erfindung, dass das intragranuläre Polymer
weniger rasch als das extragranuläre Polymer hydratisiert. Der
relative Unterschied in den Hydratationsgeschwindigkeiten zwischen
den beiden Polymeren schafft ein weniger viskoses inragranuläres Polymer
und ein stärker
viskoses extragranuläres
Polymer. Mit der Zeit trägt
der Unterschied in der Viskosität
zu der kontinuierlichen Erosion und dem Zerfall der Tablette bei.
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Aminosäuren sind
aus zwei Hauptgründen
für diese
Erfindung brauchbar. Erstens sind die Aminosäuren ein Faktor bei der Bestimmung
der Viskosität
der Polymere. Wie bereits vorstehend festgestellt, trägt die Differenz
in der Viskosität
zwischen dem extragranulären
und dem inragranulären
Polymer mit der Zeit zur kontinuierlichen Erosion und dem Zerfall
des Kerns bei, wodurch eine etwa 100%ige Freisetzung des Medikaments
erleichtert wird. Ein weiterer wichtiger Aspekt der Verwendung einer
Aminosäure
im Körnchen
besteht darin, dass die Hydropathie der Aminosäure genutzt werden kann, um
die Löslichkeit
und Freisetzung eines Medikaments zu regulieren.
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So
wird die Aminosäure
abhängig
von den Löslichkeitseigenschaften
des Wirkstoffs wegen ihrer Hydropathieeigenschaften gewählt. Wenn
die Verbindung zumindest geringfügig
wasserlöslich
ist, d. h. z. B. etwas löslich,
löslich
oder einen höheren
Löslichkeitsgrad
wie im U. S. Arzneibuch definiert hat, wird eine Aminosäure verwendet,
die ein relativ ausgewogenes Gleichgewicht zwischen hydrophilen
und hydrophoben Komponenten aufweist, d. h. neutral oder ausgewogen
oder nahezu neutral ist oder verhältnismäßig stärker hydrophil ist.
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Beispielsweise
kann die Auflösung
und Freisetzung löslicher
oder geringfügig
löslicher
ionisierbarer Medikamente wie Verapamil-HCl durch die Mitverwendung
einer oder mehrerer Aminosäuren
in den Körnchen gesteuert
werden (1). Ohne sich auf eine bestimmte
Theorie der Medikamentenfreisetzung und -auflösung festlegen zu wollen, nehmen
die Erfinder an, dass der Granulierungsprozess derart beschaffen
ist, dass die Granulierung die verfügbare Oberfläche der
Teilchen verringert, weil die Formulierungskomponenten in engen
molekula ren Kontakt kommen und dadurch die anfängliche Geschwindigkeit der
Hydratation verringert wird. In den granulierten Formulierungen
ist genügend
Zeit, dass die Aminosäurecarboxylgruppen
(COOH-) und Aminogruppen (NH2/NH3+) in Wechselwirkung mit den Hydroxylgruppen
auf dem Polymer treten und dadurch das Aufquellen, die Viskosität und die
Geleigenschaften des Polymers vermitteln. Damit steuern sie die durch
das Aufquellen vermittelte Medikamentendiffusion. Gleichzeitig können die
Aminosäurecarboxylgruppen auch
mit geeigneten polaren Substituenten auf dem Medikamentenmolekül wie sekundären oder
tertiären
Aminen in Wechselwirkung treten. Darüber hinaus führt die
hydrophile und ionische Beschaffenheit von Aminosäuren zu
ihrer umfangreichen Hydratation in wässeriger Lösung. Folglich beschleunigt
die Aminosäure
die Erosion, tritt aber auch in Wettbewerb sowohl mit dem Polymer
als auch dem Medikament um die Wasseraufnahme, die für die Hydratation
und Auflösung
erforderlich ist.
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Wenn
die aktive Verbindung aber nicht einmal geringfügig löslich ist – darunter auch aktive Verbindungen,
die etwas löslich
bis unlöslich
sind, verwendet man eine Kombination von mindestens zwei Aminosäuren, von
denen eine stark hydrophob und die andere verhältnismäßig stärker hydrophil ist als die
hydrophobe Komponente, also etwa neutral oder ausgewogen bis stark
hydrophil.
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Beispielsweise
wird die Wirkung einer Kombination von Aminosäuren im intragranulären Polymer durch
das Beispiel von Nifedipin (einem wasserunlöslichen Medikament) in 2(b) genauer veranschaulicht. Die Abbildungen
zeigen, dass man eine besonders vorteilhafte Zubereitung erhalten
kann, wenn man (1) Nifedipin, (2) eine hydrophobe Aminosäure, z.
B. Isoleucin oder Phenylalanin, und (3) eine schwach hydrophobe oder
hydrophile Aminosäure
wie Glycin, in der die hydrophoben und hydrophilen Komponenten relativ
gleich oder ausgewogen sind, und Guar granuliert. Die Kombination
führt zu
einem deutlichen Anstieg in der Auflösungsgeschwindigkeit von Nifedipin,
so dass eine vollständige
Auflösung
(fast 100% der Dosis) auf nahezu lineare Weise ermöglicht wird.
Ohne sich auf ein bestimmtes Modell der Medikamentenauflösung festlegen
zu wollen, nehmen die Erfinder an, dass die vorstehende Zusammensetzung
die enge molekulare Assoziation und eine mögliche schwache Komplexbildung
zwischen der hydrophoben Seitenkette einer stark hydrophoben Aminosäure wie
Isoleucin und den stark hydrophoben Nifedipinmolekülen ermöglicht.
Gleichzeitig sind die weniger hydrophoben Glyceinmoleküle effektiv
dazu imstande, sich zwischen den polaren Teilen der Isoleucinmoleküle zu verteilen
und mit diesen in Wechselwirkung zu treten. Wenn sie der Einwirkung
von Wasser ausgesetzt werden, "reißen" die sich rasch auflösenden,
stärker
hydrophilen Glycinmoleküle
die stärker
hydrophoben Isoleucinmoleküle,
die im Komplex mit Nifedipinmolekülen vorliegen, mit und erhöhen deren
Hydratation durch die hydrophobe Wechselwirkung.
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Die
Aminosäurekomponente
der Körnchen
kann alle pharmazeutisch verträglichen α-Amino- oder β-Aminosäuren, Salze
von α- oder β-Aminosäuren oder
eine beliebige Kombination davon umfassen. Beispiele für geeignete α-Aminosäuren sind
Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Prolin,
Asparaginsäure,
Glutaminsäure,
Lysin, Arginin, Histidin, Serin, Treonin, Cystein, Asparagin und
Glutamin. Ein Beispiel einer β-Aminosäure ist β-Alanin.
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Der
in der Erfindung verwendete Aminosäuretyp kann als hydrophil,
hydrophob, als Salze von hydrophilen oder hydrophoben Aminosäuren oder
eine beliebige Kombination davon beschrieben werden. Bevorzugte
hydrophobe Aminosäuren
zur Verwendung in der Erfindung sind Isoleucin, Phenylalanin, Leucin
und Valin. Außerdem
können
hydrophile Aminosäuren
wie Glycin, Aspartat und Glutamat im Körnchen verwendet werden. Schließlich können alle
Aminosäuren
sowie alle Aminosäuren
in Kombination mit einer anderen Aminosäure in der Erfindung verwendet
werden, um die Löslichkeit
eines Medikaments zu verbessern. Bezüglich einer detaillierten Liste
von Aminosäuren,
die in der Erfindung verwendet werden können, sowie der Hydropathie
wird auf Albert L. Lehninger et al., Principles of Biochemistry
113 (2. Auflage, Worth Publishers, 1993) verwiesen.
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Der
Typ und die Menge der Aminosäure
können
je nach der gewünschten
Medikamentenbeschickung, der gewünschten
Geschwindigkeit der Medikamentenfreisetzung und der Löslichkeit
des Medikaments gewählt
werden. Die Aminosäure
in der Dosierungsform liegt typischerweise zwischen 4% und 45% des
Gesamtgewichts der Dosierungsform. Jedoch liegt die Menge der Aminosäure vorzugsweise
zwischen 11 und 29 Gew.-% der gesamten Dosierungsform.
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Die
Körnchen
können
ggfs. mit einem Beschichtungsmaterial gemischt werden, z. B. Magnesiumstearat
oder andere hydrophobe Derivate von Stearinsäure. Die Menge des verwendeten
Beschichtungsmaterials kann zwischen 1 und 3% des Gesamtgewichts
der Dosierungsform schwanken. Normalerweise wird Magnesiumstearat
verwendet, um die Verarbeitung zu erleichtern, z. B. als Fließhilfsmittel,
doch in der Erfindung hat Magnesiumstearat den zusätzlichen
Vorteil, dass es aufgrund der hydrophoben Beschaffenheit des Beschichtungsmaterials
die Auflösung
verzögert.
Daher kann Magnesiumstearat dazu verwendet werden, die Löslichkeit
der Dosierungsform genauer einzustellen und die Medikamentenfreisetzung
aus den Körnchen
weiter zu verzögern.
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Um
die mechanischen Eigenschaften weiter zu verbessern und/oder die
Geschwindigkeit der Medikamentenfreisetzung zu beeinflussen, können die
Körnchen
auch kleine Mengen in der Technik üblicher inerter pharmazeutischer
Füllstoffe
und Bindemittel/Granulierungsmittel enthalten. Beispiele für inerte
pharmazeutische Füllstoffe
umfassen Lactose, Saccharose, Maltose, Maltodextrine, Dextrine,
Stärke,
mikrokristalline Cellulose, Fructose, Sorbit sowie Di- und Tricalciumphosphat.
Beispiele für
Granulierungsmittel/Bindemittel umfassen Stärke, Methylcellulose, Hydroxypropyl-
oder Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose
oder Polyvinylpyrrolidon, Akaziengummi, Tragant und Saccharose.
Außerdem
können
weitere Fachleuten vertraute geeignete Füllstoffe verwendet werden.
Je nach den physikalischen und/oder chemischen Eigenschaften des
Medikaments kann ein Nassgranulierungsverfahren (unter Verwendung
eines wässerigen oder
organischen Granulierungsfluids) oder ein Trockengranulierungsverfahren
(z. B. Stoßen
oder Walzenverdichtung) verwendet werden.
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Nach
dem Granulieren der pharmazeutisch aktiven Verbindung, des intragranulären Polymers,
der Aminosäuren
und ggfs. der Füllstoffe
und hydrophoben Beschichtungsmaterialien wird das Granulat dann
mit einem extragranulären
Polymer gemischt und in diesem dispergiert.
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Das
extragranuläre
Polymer kann eines oder mehrere der folgenden sein: Polyethylenoxid,
ein Galactomannanpolysaccharid wie Hydroxypropylguar, Guar Gum,
Johannesbrotgummi, Pektin, Akaziengummi, Tragantgummi, Karayagummi,
Celluloseether wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) sowie andere
Gummiarten und Cellulosearten, die von einem Fachmann wegen ihrer
den Lehren dieser Erfindung entsprechenden Eigenschaften gewählt werden.
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Das
extragranuläre
Polymer ist vorzugsweise ein Galactomannanpolysaccharid, am meisten
bevorzugt Guar Gum (mit einem Viskositätsbereich von 75 bis 6.000
cps für
eine 1%ige Lösung
bei 25°C
in Wasser und einer Teilchengröße von 10
bis 300 μm).
Wie bereits angesprochen, ist es wichtig, dass das extragranuläre Polymer
rasch hydratisiert und im Vergleich zum intragranulären Polymer
innerhalb kürzerer
Zeit ein hohes Maß an
Viskosität
erreicht.
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Die
Differenz in den Hydratationsgeschwindigkeiten zwischen dem extragranulären Polymer
und dem intragranulären
Polymer wird durch drei Hauptfaktoren erreicht: (1) durch die Wahl
der Polymere auf der Grundlage von Unterschieden in der Teilchengröße, (2)
durch die Wahl der Polymere auf der Grundlage von Unterschieden
im Molekulargewicht und der chemischen Zusammensetzung und (3) durch
die Wahl der Polymere auf der Grundlage einer Kombination von (1)
und (2). Obwohl diese Offenbarung das Augenmerk hauptsächlich auf
Poly mere richtet, die wegen Unterschieden in der Teilchengröße gewählt wurden,
ist es möglich, die
Ergebnisse dieser Erfindung zu erreichen, indem man ein inragranuläres Polymer
mit einem anderen Molekulargewicht und/oder einer anderen chemischen
Zusammensetzung als das extragranuläre Polymer verwendet. Beispielsweise
kann Polyethylenoxid als intragranuläres Polymer und Guar Gum als
extragranuläres Polymer
verwendet werden.
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Die
Teilchengröße ist eine
wichtige Eigenschaft von industriellem Guar Gum, weil gröbere Teilchen
für rasches
Dispergieren sorgen, während
feinere Teilchen ideal für
die rasche Hydratation sind. Um das gewünschte Ergebnis der Erfindung
zu erreichen, verwendet man daher die feineren Teilchen für das extragranuläre Polymer
und die weniger feinen Teilchen für die intragranulären Polymerteilchen.
Die Broschüre
von HERCULES Inc. mit dem Titel "Superco
® Guar
Gum, 1997" beschreibt
die typischen Eigenschaften von Guar Gum unterschiedlicher Qualitäten und
Teilchengrößen. Die
Informationen in der Broschüre
stehen Fachleuten zur Verfügung;
eine Tabelle, die die unterschiedlichen Eigenschaften von Guar Gum
aufführt,
ist hier aus Gründen
der Vollständigkeit
eingefügt.
| Qualität von Supercol | Form | Mesh | Viskosität | Geschwindigkeit | Spitzenviskosität % in 15
min.* | Dispergierbarkeit |
| G3-S | grob | 60 | 4.000 | langsam | 40 | ausgezeichnet |
| G2-S | mittelgrob | 80 | 4.500 | mäßig | 50 | ausgezeichnet |
| GF | mittelfein | 150 | 4.500 | schnell | 70 | sehr
gut |
| U | fein | 200 | 5.100 | sehr
schnell | 90 | mittel
(Sorgfalt erf.) |
| US | fein | 200 | 5.500 | sehr
schnell | 90 | mittel
(Sorgfalt erf.) |
| K-1 | mittelfein | 150 | 1.200 | langsam | 30 | mittel
(Sorgfalt erf.) |
- *Die Viskosität wurde bei 25°C nach 2
Stunden unter Verwendung eines Brookfield RVT-Viskosimeters bei 20 U/min gemessen
und wie erhalten aufgeführt.
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Beispielsweise
erreicht Guar U 90% seiner maximalen Viskosität (5.100 cps) in 15 Minuten.
Es ist daher möglich,
Guar U als rasch hydratisierendes extragranuläres Polymer und Guar G3, der
40% seiner Spitzenviskosität
(4.000 cps) in 15 Minuten erreicht, als weniger schnell hydratisierendes
und weniger viskoses inragranuläres
Polymer zu verwenden. Andere rasch hydratisierende extragranuläre Polymere,
die verwendet werden können,
umfassen: Polyethylenoxid (PEO), Celluloseether und Polysaccharide
wie Hydroxypropylguar, Pektin, Akazien gummi und Tragant, Karayagummi,
Gemische der vorstehenden Polymere und alle anderen Polymere, die
von einem Fachmann wegen ihrer der Lehre dieser Erfindung entsprechenden
Eigenschaften gewählt
werden. Die Mengen und Typen der extragranulären Polymere werden je nach
der gewünschten
Medikamentenbeschickung, der Geschwindigkeit der Medikamentenfreisetzung
und der Medikamentenlöslichkeit gewählt. Ein
Bereich von 4 bis 47% (bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette)
für das
extragranuläre
Polymer hat sich als praktikabel erwiesen, doch besonders bevorzugt
wird ein Bereich von 15 bis 47%.
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Die
Erfindung kann eine therapeutische Menge einer pharmazeutisch aktiven
Verbindung mit vorzugsweise bis zu 75% des Gesamtgewichts der Dosierungsform
enthalten. Bei dieser Medikamentenbeschickung kommt die tablettierte
orale Dosierungsform mit verlängerter
Freisetzung nahe an ein lineares Freisetzungsprofil mit einem minimalen
oder gar keinem Stoßeffekt
heran. Wenn ein Fachmann dies jedoch wünscht, kann das extragranuläre Polymer
zusätzliche
Mengen der pharmazeutisch aktiven Verbindung enthalten, um eine rasche
Freisetzung des Medikaments oder einen induzierten Stoßeffekt
zu erzielen. Außerdem
kann es Aminosäuren
enthalten, um die Auflösung
der pharmazeutisch wirksamen Verbindung wie vorstehend beschrieben
zu vermitteln.
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Die
tablettierte orale Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung kann ggfs.
wie in der Technik üblich mit
Polymeren, Weichmachern, Trübungsmitteln
und Färbemitteln
beschichtet werden.
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Die
erfindungsgemäße tablettierte
orale Dosierungsform mit verlängerter
Freisetzung wird typischerweise wie folgt hergestellt.
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Geeignete
Mengen das inragranulären
Polymers, der pharmazeutisch aktiven Verbindung und der Aminosäuren werden
abgewogen. Nach dem Wiegen kann jeder Bestandteil ggfs. gesiebt
werden, um die Bestandteile zu feinen Pulvern zu zerlegen. Vorzugsweise
verwendet man ein Sieb von #30 Mesh.
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Dann
werden die Pulver in einem Mixer, geeigneterweise einem Doppeltrommel-V-Mixer
(Patterson-Kelly, East Stroudsburg, PA), gemischt, bis die Komponenten
gleichmäßig vermischt
sind. Das dauert typischerweise etwa 20 Minuten. Ggfs. können während des
Mischschritts inerte Füllstoffe
zugesetzt werden.
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Dann
wird das Gemisch in die Mischschüssel
eines Planetenmixers geschüttet.
Bei Bedarf wird ein Granulierfluid wie Wasser, Isopropanol oder
ein Gemisch aus Wasser und Isopropanol oder ein pharmazeutisch verträgliches
Lösungsmittel
zugesetzt. Das Granulierfluid wird unter kontinuierlichem Mischen
zugesetzt, bis sich eine zusammenhängende feuchte Masse gebildet
hat. Typischerweise dauert es etwa 10 Minuten, bis sich die zusammenhängende feuchte
Masse bildet. Vorzugsweise wird die feuchte Masse unter konstantem Rühren weitere
15 Minuten hydratisiert.
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Dann
wird die feuchte Masse durch ein Sieb gedrückt, typischerweise ein 1 mm-Sieb
aus rostfreiem Stahl, um Körnchen
zu bilden. Das Sieb ist vorzugsweise auf einem oszillierenden Granulator
wie einem Granulator von Erweka, Heusenstamm, Deutschland, befestigt.
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Alternativ
kann die Granulierung auch durch ein Trockengranulierungsverfahren
erreicht werden, z. B. durch Stoßen oder Walzenverdichtung.
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Anschließend werden
die Körnchen
getrocknet. Typischerweise werden die Körnchen auf Tabletts getrocknet,
z. B. in einem Vakuumofen bei 50°C über etwa
3,5 Stunden oder bis der Verlust beim Trocknen 1,5% des Körnchengewichts
noch nicht erreicht hat.
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Dann
wird den Körnchen
eine Menge des extragranulären
Polymers zugesetzt. Typischerweise wird ausreichend extragranuläres Polymer
zugesetzt, um eine Menge von etwa 4 bis etwa 47% des endgültigen Gesamtgewichts
der Tablette zu erreichen. Vorzugsweise werden ausreichende Mengen
zugesetzt, um etwa 15 bis etwa 47% des endgültigen Gesamtgewichts der Tablette
zu erreichen.
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Anschließend werden
das extragranuläre
Polymer und die Körnchen
vorzugsweise mindestens 15 Minuten typischerweise in einem Doppeltrommel-V-Mixer
vermischt. Eine kleine Menge (etwa 0,5 bis etwa 1%) eines Gleitmittels,
typischerweise Magnesiumstearat, kann dem Gemisch ggfs. zugesetzt
werden. Dies kann dadurch, dass man das Gleitmittel durch ein feines
Sieb siebt, oder durch andere Fachleuten bekannte Verfahren erreicht
werden.
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Vor
dem Verpressen kann man ggfs. zusätzliche Mengen des Gleitmittels
zusetzen. Dies macht man, um die Tablette stärker hydrophob zu machen. Die
typischen zugesetzten Mengen können
etwa 1 bis etwa 3% des Gesamttablettengewichts betragen.
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Außerdem kann
man dem Gemisch unmittelbar vor der Zugabe des Gleitmittels ein
den Fluss beschleunigendes Mittel wie 1 bis 2% Talkum oder kolloidales
Siliciumdioxid zusetzen. Diese Mittel stellen sicher, dass das Pulvergemisch
optimal aus dem Trichter in den Beschickungsmechanismus und die
Formvertiefungen der Tablettenpresse fließt. Ein gleichmäßiges rasches
Fließen
unter Schwerkraft ist wesentlich, um die gleichmäßige Befüllung der Formvertiefungen
und damit auch gleichmäßige Tablettengewichte
und Dosierungen sicherzustel len. Jedoch haben die erfindungsgemäßen Körnchen typischerweise
angemessene Fließeigenschaften,
so dass diese in der industriellen Praxis übliche Maßnahme unterbleiben kann.
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Die
endgültige
Mischung eignet sich für
das Verpressen auf einer handelsüblichen
Tablettiermaschine im großen
Maßstab.
Vorzugsweise erfolgt das Verpressen auf einer rotierenden Presse
wie der Stokes B2 Rotationspresse oder auf Laborpressen im kleineren
Maßstab
wie der Mannesty F3-Einstempelpresse und der manuell betriebenen
hydraulischen Presse von Carver. Die Pressen sollten so eingestellt
werden, dass der Verdichtungsdruck im Bereich von etwa 160 bis 180
MPa liegt. Dadurch erhält
man Tabletten mit einer Härte von
etwa 70 bis 100 N.
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Beispiele und Tabelle
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Die
im folgenden beschriebenen Formulierungen sind gemäß den vorstehend
beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt worden. In diesen
Formulierungen bezeichnet "*" eine Komponente,
die durch Trockenmischen zugegeben wurde, d. h. als extragranulärer Arzneimittelträger vorliegt.
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Beispiel 1
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Beispiel
1a (
1a) zeigt die Wirkung der Zugabe einer intragranulären Aminosäure zu einer
typischen Verapamilformulierung, die Guar als inragranuläres und
extragranuläres
Polymer enthält.
| Komponente | Kontrollformulierung | mit
Glycin | mit
Aspartat |
| Verapamil-HCl | 120
mg | 120
mg | 120
mg |
| Glycin | - | 54
mg | - |
| Asparaginsäure | - | - | 54
mg |
| Guar
Gum (G) | 54
mg | 54
mg | 54
mg |
| Guar
Gum (U)* | 72
mg* | 72
mg* | 72
mg* |
| Gesamtgewicht
der Tablette | 246
mg | 300
mg | 300
mg |
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Beispiel
1b (
1b) zeigt die Wirkung der Zugabe von Aminosäure zu einer
trocken vermischten, nicht granulierten Verapamilformulierung, in
der das Verapamil-HCl nicht granuliert, sondern vor dem Verpressen
zu einer Tablette mit den beiden Polymeren gemischt wurde.
| Komponente | Kontrollformulierung | mit
Glycin |
| Verapamil-HCl | 120
mg | 120
mg |
| Glycin | - | 54
mg |
| Guar
Gum (G) | 54
mg | 54
mg |
| Guar
Gum (U) | 72
mg* | 72
mg* |
| Gesamtgewicht
der Tablette | 246
mg | 300
mg |
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Beispiel 2
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Beispiel
2a (
2a) zeigt die Wirkung einer Kombination aus Isoleucin
und Glycin in einer Formulierung, die Nifedipin (ein hochunlösliches
Medikament) enthält,
im Vergleich zu einer Formulierung, die kein Isoleucin und Glycin
enthält.
| Komponente | Testformulierung | Kontrolle |
| Nifedipin | 30
mg | 30
mg |
| Glycin | 24
mg | - |
| Isoleucin | 24
mg | - |
| Guar
Gum (G) | 22
mg | 22
mg |
| Guar
Gum (G)* | 22
mg* | 22
mg* |
| Gesamtgewicht
der Tablette | 122
mg | 74
mg |
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Beispiel
2b (
2b) zeigt die Wirkung einer Kombination aus Isoleucin
und Glycin in einer trocken gemischten, nicht granulierten Formulierung,
die Nifedipin (ein hochunlösliches
Medikament) enthält,
im Vergleich zu einer Formulierung, die kein Isoleucin und Glycin
enthält.
| Komponente | Testformulierung | Kontrolle |
| Nifedipin | 30
mg | 30
mg |
| Glycin | 24
mg | - |
| Isoleucin | 24
mg | - |
| Guar
Gum (G) | 22
mg | 22
mg |
| Guar
Gum (G)* | 22
mg* | 22
mg* |
| Gesamtgewicht
der Tablette | 122
mg | 74
mg |
Tabelle 1
| Aminosäure | Hydrophober
Wert | Charakterisierung |
| Isoleucin | 1,83 | stark
hydrophob |
| Leucin | 1,80 | |
| Phenylalanin | 1,69 | |
| Tryptophan | 1,35 | |
| Valin | 1,32 | |
| Methionin | 1,10 | mäßig hydrophob |
| Prolin | 0,84 | |
| Cystein | 0,76 | |
| Tyrosin | 0,39 | schwach
hydrophob |
| Alanin | 0,35 | |
| Glycin | 0 | neutral,
ausgewogen |
| Threonin | –0,27 | schwach
hydrophil |
| Serin | –0,63 | |
| Histidin | –0,65 | |
| Glutamin | –0,93 | mäßig hydrophil |
| Asparagin | –0,99 | |
| Ornithin | –1,50 | stark
hydrophil |
| Lysin | –1,54 | |
| Asparaginsäure | –2,15 | |