DE69738089T2 - Feste orale Dosierungsformen enthaltend Valsartan - Google Patents

Feste orale Dosierungsformen enthaltend Valsartan Download PDF

Info

Publication number
DE69738089T2
DE69738089T2 DE69738089T DE69738089T DE69738089T2 DE 69738089 T2 DE69738089 T2 DE 69738089T2 DE 69738089 T DE69738089 T DE 69738089T DE 69738089 T DE69738089 T DE 69738089T DE 69738089 T2 DE69738089 T2 DE 69738089T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
oral dosage
solid oral
dosage form
valsartan
granules
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69738089T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69738089D1 (de
Inventor
Robert Frank Wagner
Yoshimitsu Katakuse
Takashi Taike
Fujiki Yamato
Manfred Kohlmeyer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10795969&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69738089(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of DE69738089D1 publication Critical patent/DE69738089D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69738089T2 publication Critical patent/DE69738089T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf feste orale Dosierungsformen, die Valsartan enthalten, insbesondere auf feste orale Dosierungsformen, die Valsartan und Hydrochlorthiazid (HCTZ) enthalten, und auf Verfahren zu deren Herstellung.
  • Der Angiotensin-II-Rezeptorantagonist Valsartan ist bekanntlich wirksam zur Behandlung von kongestivem Herzversagen und zur Blutdruckerniedrigung unabhängig vom Alter, Geschlecht und der jeweiligen Rasse und wird auch gut vertragen. Eine Kombination hiervon mit HCTZ ist auch zur Behandlung von Hypertension wirksam.
  • In Chemical Abstracts, 1996, Band 124, Abstract 220 073 wird von Y. Fujimura et al. ein antihypertensiver Effekt einer Kombination von Valsartan und Hydrochlorthiazid (HCTZ) beschrieben. Darin wird aber weder eine feste orale Dosierungsform hiervon noch ein Verfahren zur Herstellung einer solchen festen oralen Dosierungsform offenbart.
  • Von A. Grun et al. wird unter dem Titel A comparison of the efficacy and tolerability of a new angiotensin II antagonist, valsartan, with enalapril in patients with mild to moderate essential hypertension, European Heart Journal, 1995, Band 16, Seite 61, die kombinierte Anwendung von Valsartan und Hydrochlorthiazid (HCTZ) beschrieben. Darin wird aber weder eine feste orale Dosierungsform hiervon noch ein Verfahren zur Herstellung einer solchen festen oralen Dosierungsform offenbart.
  • Die WO 95 024 901 ist auf die Behandlung von diabetischer Nephropathie mit Valsartan gerichtet. Im Formulierungsbeispiel 1 wird eine Hartgelatinekapsel offenbart, die Valsartan als Wirkstoff enthält. Diese Hartgelatinekapsel wird durch eine Nassgranulationsstufe hergestellt.
  • Von A. Markham et al. werden unter dem Titel Valsartan: a review of its pharmacology and therapeutic use in essential hypertension in Drugs, 1997, Band 54, Nr. 2, Seiten 299 bis 311, pharmakodynamische oder pharmakokinetische Eigenschaften von Valsartan beschrieben. Es werden darin aber wiederum weder feste orale Dosierungsformen hiervon noch Verfahren zur Herstellung solcher fester oraler Dosierungsformen beschrieben.
  • Die US 5 399 578 A beschreibt eine große Anzahl an Acylverbindungen, wobei die Beispiele 92 und 93 auf Zusammensetzungen, die Valsartan enthalten, gerichtet sind, welche durch Granulation in einer Wasserlösung hergestellt werden.
  • Liebermann et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 1989, Seiten 108 bis 110, 173 bis 177 und 227 bis 246, bezieht sich auf verschiedene pharmazeutische Additive, die in pharmazeutischen Dosierungsformen verwendet werden können, wofür beispielsweise verschiedene Desintegrationsmittel beschrieben werden. Valsartan wird in diesem Dokument aber nicht erwähnt.
  • Die orale Verabreichung solcher pharmazeutischer Mittel als Tabletten oder Kapseln hat bestimmte Vorteile gegenüber einer parenteralen Verabreichung, wie einer intravenösen oder intramuskulären Verabreichung. Krankheiten, die eine Behandlung mit schmerzenden injizierbaren Formulierungen erfordern, werden als ernsthafter betrachtet als Zustände, die mit oralen Dosierungsformen behandelt werden können. Der wesentliche Vorteil mit oralen Formulierungen wird jedoch darin gesehen, dass diese für eine Selbstverabreichung geeignet sind, während parenterale Formulierungen in den meisten Fällen von einem Arzt oder einem Arzthelfer verabreicht werden müssen.
  • Valsartan ist aber schwierig zu formulieren, so dass es bisher nicht möglich war, daraus orale Formulierungen in der Form von Tabletten auf einem verlässlichen und robusten Weg herzustellen.
  • Kapseln sind unerwünscht, da zur Akkomodation wirksamer Mengen an Wirkstoff große Kapseln verwendet werden müssen, wobei der Wirkstoff Valsartan über eine nur geringe Dichte verfügt und daher ziemlich sperrig – bulky – ist.
  • Es wurde nun eine feste orale Dosierungsform gefunden, die Valsartan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz enthält, optional in Kombination mit HCTZ, und die nach einem verlässlichen und robusten Verfahren hergestellt werden kann, wobei diese feste orale Dosierungsform klein ist im Verhältnis zur Menge an verwendetem Wirkstoff. Diese festen oralen Dosierungsformen sind daher für eine bestimmte Menge an Wirkstoff kleiner als die bekannten Formulierungen dieser Wirksubstanz.
  • Die Erfindung betrifft daher eine feste orale Dosierungsform, welche durch ein Verfahren gemäß Definition irgendeines der Ansprüche 1 bis 7 hergestellt wird, umfassend
    • a) einen Wirkstoff, der eine wirksame Menge an Valsartan oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon enthält, und
    • b) pharmazeutisch akzeptable Additive, die zur Herstellung fester oraler Dosierungsformen durch Kompressionsverfahren geeignet sind,
    wobei der Wirkstoff vorzugsweise in einer Menge von nicht über 35 Gew.-%, bevorzugter von nicht mehr als 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der festen oralen Dosierungsform, vorhanden ist. Der Wirkstoff kann dabei insbesondere in einer Menge von 45 bis 65 Gew.-%, beispielsweise von 57 bis 62 Gew.-%, vorhanden sein.
  • Die erfindungsgemäßen festen oralen Dosierungsformen ermöglichen daher für die Verabreichung des Wirkstoffs für eine bestimmte Einheitsdosierungsform des Wirkstoffs eine kleinere orale Verabreichungsform als dies bisher möglich gewesen ist. Ferner sind die dabei erhaltenen oralen Dosierungsformen sowohl beim Herstellungsverfahren als auch bei der Lagerung stabil und verfügen daher beispielsweise in einer herkömmlichen Verpackung, beispielsweise in versiegelten Aluminiumblisterpackungen, über eine Lagerstabilität von 2 Jahren.
  • Unter einer wirksamen Menge wird die Menge an Wirkstoff verstanden, welche ein Fortschreiten des zu behandelnden Zustands stoppt oder verringert oder die sonst eine vollständige oder teilweise Heilung des Zustands ergibt oder die palliativ auf den Zustand wirkt. Eine solche Menge kann von einem Durchschnittsfachmann ohne weiteres durch Routineversuche und ohne einen übertrieben großen Aufwand bestimmt werden.
  • Bei einer erfindungsgemäßen festen oralen Dosierungsform, worin der Wirkstoff insgesamt aus Valsartan oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon besteht, ist es bevorzugt, wenn der Wirkstoff in einer Menge von 10 bis 250 mg, bevorzugter von 40 bis 160 mg, und ganz besonders bevorzugt von 40 bis 80 mg, beispielsweise in Mengen von 40, 80 oder 160 mg, vorhanden ist.
  • Der Wirkstoff Valsartan eignet sich vor allem für eine Kombination mit anderen Wirkstoffen, beispielsweise mit HCTZ.
  • Zu einer weiteren Ausführungsform der Erfindung gehört daher auch eine feste orale Dosierungsform der oben beschriebenen Art, die als eine Komponente des wirksamen Mittels zusätzlich HCTZ enthält.
  • Es wurde nun gefunden, dass sich Valsartan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, das in einem Dosierungsbereich von etwa 10 bis 250 mg mit Hydrochlorthiazid in einem Dosierungsbereich von etwa 6 bis 60 mg kombiniert ist, für eine effizientere Behandlung von Hypertension eignet. Dabei hat sich gezeigt, dass bei diesen Dosierungsbereichen der kombinierten Wirkstoffe Valsartan eine größere Effizienz bei der Reduktion eines erhöhten Blutdrucks auf normale Werte aufweist als wenn der gleiche Dosierungsbereich in einer Monotherapie angewandt wird. Wird Hydrochlorthiazid in Kombination mit Valsartan verabreicht, dann ist das Diuretikum auch wirksamer im Vergleich zu einer Monotherapie beim indizierten Dosierungsbereich. Besonders bevorzugt ist ein Dosierungsbereich von etwa 50 bis 100 mg Valsartan oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon und von etwa 10 bis 30 mg Hydrochlorthiazid. Stärker bevorzugt ist eine Einheitsdosierungsform mit etwa 80 mg Valsartan und 12,5 mg oder 25 mg Hydrochlorthiazid und mit 160 mg Valsartan und 12,5 mg oder 25 mg Hydrochlorthiazid. Das Gewichtsverhältnis von Valsartan oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon zum Hydrochlorthiazid beträgt etwa 1:6 bis etwa 42:1, bevorzugter 2:1 bis 13:1 und besonders bevorzugt 2:1 bis 10:1.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf eine feste orale Dosierungsform, die den Wirkstoff a) in einer Einheitsdosis zwischen etwa 10 und 250 mg, insbesondere zwischen etwa 50 und 100 mg an Valsartan oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon und eine Einheitsdosis zwischen etwa 6 und 60 mg, insbesondere zwischen etwa 10 und 30 mg, an Hydrochlorthiazid enthält.
  • Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine feste orale Dosierungsform, die als den Wirkstoff a) eine Einheitsdosis von etwa 80 mg oder 160 mg Valsartan oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon und eine Einheitsdosis von etwa 12,5 mg Hydrochlorthiazid enthält.
  • Die Herstellung von Valsartan wird in US 5 399 578 A beschrieben. Ein pharmazeutisch akzeptables Salz von Valsartan kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So lassen sich beispielsweise Säureadditionssalze erhalten durch eine Behandlung mit einer Säure oder mit einem geeigneten Ionenaustauscher. Solche Salze können in herkömmlicher Weise durch eine Behandlung mit einem geeigneten basischen Mittel in die freie Säure überführt werden.
  • Valsartan liegt vorzugsweise in seiner freien Form vor und somit nicht in Form irgendeines seiner Salze.
  • Hydrochlorthiazid ist ein bekanntes therapeutisches Mittel, das sich zur Behandlung von Hypertension eignet.
  • Eine feste orale erfindungsgemäße Dosierungsform enthält auch Additive, wie sie in der zur Diskussion stehenden Dosierungsform üblich sind. Dabei können auch Tablettierhilfsmittel verwendet werden, wie sie in einer Tablettenformulierung üblich sind, wozu auf die einschlägige umfangreiche Literatur verwiesen wird und insbesondere auf Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe, 4. Auflage, 1996, ECV Aulendorf. Hierzu gehören unter anderem auch Desintegratoren, Bindemittel, Schmiermittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Füllstoffe oder Verdünnungsmittel, sowie Tenside und dergleichen.
  • Als Desintegratoren können insbesondere erwähnt werden CMC-Ca, CMC-Na, vernetztes PVP (Crospovidon, Polyplasdon von Kollidon XL), Alginsäure, Natriumalginat und Guargummi, wobei PVP, Crospovidon, vernetztes CMS und Ac-Di-Sol besonders bevorzugt sind.
  • Als Bindemittel lassen sich insbesondere erwähnen Stärken, wie Kartoffelstärke, Weizenstärke oder Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, beispielsweise Produkte, wie sie unter den eingetragenen Marken Avicel, Filtrak, Heweten oder Pharmacel bekannt sind, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, beispielsweise Hydroxypropylcellulose mit einem Gehalt an Hydroxypropyl von 5 bis 16 Gew.-% und mit einem Molekulargewicht von 80.000 bis 1.150.000, insbesondere von 140.000 bis 850.000.
  • Als Gleitmittel lassen sich insbesondere erwähnen kolloidales Siliciumdioxid, beispielsweise Aerosil, Magnesiumtrisilicat, pulverisierte Cellulose, Stärke, Talk und tribasisches Calciumphosphat.
  • Als Füllstoffe oder Verdünnungsmittel können erwähnt werden Konditorzucker, kompressibler Zucker, Dextrate, Dextrin, Dextrose, Lactose, Mannit, Mikrocellulose, insbesondere mit einer Dichte von etwa 0,45 g/cm3, wie Avicel, pulverisierte Cellulose, Sorbit, Saccharose und Talk.
  • Als Schmiermittel sind insbesondere zu erwähnen Magnesiumstearat, Aluminiumstearat oder Calciumstearat, PEG 4000 bis 8000 und Talk.
  • Ein oder mehr dieser Additive können ausgewählt und verwendet werden von einem Durchschnittsfachmann unter Berücksichtigung der gewünschten besonderen Eigenschaften der festen oralen Dosierungsform durch Routineversuche und ohne unzumutbaren Aufwand.
  • Die Menge einer jeden Art verwendetem Additiv, wie einem Gleitmittel, Bindemittel, Desintegrationsmittel, Füllstoff oder Verdünnungsmittel, kann innerhalb der hierfür herkömmlichen Bereiche schwanken. So kann beispielsweise die Menge an Gleitmittel innerhalb eines Bereichs von 0,1 bis 10 Gew.-%, insbesondere von 0,1 bis 5 Gew.-%, beispielsweise von 0,1 bis 0,5 Gew.-%, schwanken, die Mengen eines Bindemittels innerhalb eines Bereichs von etwa 10 bis 45 Gew.-%, beispielsweise von 20 bis 30 Gew.-%, schwanken, die Menge eines Desintegrationsmittels innerhalb eines Bereichs von 2 bis 20 Gew.-%, beispielsweise von 15 Gew.-%, schwanken, die Menge an Füllstoff oder Verdünnungsmittel innerhalb eines Bereichs von 15 bis 40 Gew.-% schwanken und die Menge an Schmiermittel innerhalb eines Bereichs von 0,1 bis 5,0 Gew.-% schwanken.
  • Es ist ein Charakteristikum der vorliegenden festen oralen Dosierungsform, dass sie nur eine relativ geringe Menge an Additiven im Verhältnis zum hohen Gehalt an Wirkstoff enthalten. Dies ermöglicht die Herstellung physikalisch kleiner Einheitsdosierungsformen. Die Gesamtmenge an Additiven in einer gegebenen Einheitsdosis kann etwa 65 % oder weniger und insbesondere etwa 50 % oder weniger auf das Gesamtgewicht der festen oralen Dosierungsform betragen. Die Menge an Additiv liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 30 bis 55 Gew.-%, besonders von 45 bis 55 Gew.-%, beispielsweise bei 38 bis 43 Gew.-%.
  • Die absoluten Mengen eines jeden Additivs und die Verhältnismengen zu anderen Additiven sind ähnlich auch abhängig von den gewünschten Eigenschaften der festen oralen Dosierungsform und können vom Durchschnittsfachmann wiederum durch Routineversuche und ohne unzumutbaren Aufwand ausgewählt werden. So kann die feste orale Dosierungsform beispielsweise so gewählt werden, dass sich eine beschleunigte und/oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs mit oder ohne quantitative Kontrolle der Freisetzung des Wirkstoffs ergibt.
  • Wird eine beschleunigte Freisetzung gewünscht, wie eine Freisetzung von 90 % innerhalb von zehn Minuten, besonders innerhalb einer Zeitdauer von fünf Minuten, dann lässt sich dies beispielsweise durch Produkte erreichen, die unter den Marken Polyplasdon®XL oder Kollidon®CL bekannt sind und insbesondere ein Molekulargewicht von über 1.000.000 haben und vor allem eine Teilchengrößenverteilung von weniger als 400 μm oder weniger als 74 μm aufweisen, oder die reaktive Additive – Brausemischungen – enthalten, welche eine rasche Desintegration der Tablette in Gegenwart von Wasser bewirken, so dass sie beispielsweise sogenannte Brausetabletten sind, die eine Säure in fester Form enthalten, typisch Citronensäure, die in Wasser mit einer Base reagiert, welche chemisch gebundenes Kohlendioxid enthält, wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat, so dass Kohlendioxid freigesetzt wird.
  • Ist dagegen eine verzögerte Freisetzung erwünscht, dann lässt sich dies unter Anwendung von Pelletbeschichtungstechnologien, Wachsmatrixsystemen, Polymermatrixtabletten oder Polymerbeschichtungen in herkömmlicher Art erreichen.
  • Eine quantitative Kontrolle der Freisetzung des Wirkstoffs kann durch herkömmliche und bekannte Techniken erreicht werden. Solche Dosierungsformen sind bekannt als orale osmotische Systeme (OROS), beschichtete Tabletten, Matrixtabletten, durch Druck beschichtete Tabletten, Mehrschichttabletten und dergleichen.
  • Bei einer festen oralen Dosierungsform, in welcher der Wirkstoff insgesamt aus Valsartan oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon besteht, sind die Additive vorzugsweise mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose (CMC) oder CMC-Ca, Mg-, Ca- oder Al-Stearat, wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid und Talk. Die verwendete Menge an Additiv ist davon abhängig, wie viel Wirkstoff angewandt werden soll. Das Stearat, beispielsweise Mg-Stearat, wird vorzugsweise in Mengen von 1,0 bis 5,0 Gew.-%, beispielsweise 1,5 bis 3,0 Gew.-%, angewandt. Siliciumdioxid wird vorzugsweise in Mengen von 0,5 bis 10 Gew.-% verwendet.
  • In einer festen oralen Dosierungsform, bei welcher der Wirkstoff besteht aus einer Kombination von sowohl Valsartan oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon und HCTZ, ist die Verwendung von Additiven bevorzugt, die aus irgendeinem der im vorherigen Absatz zitierten Additive oder aus vernetztem Polyvinylpyrrolidon ausgewählt sind. Das Stearat wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 5 Gew.-%, beispielsweise von 3 Gew.-%, angewandt. Das Cellulosematerial, wie mikrokristalline Cellulose, ist vorzugsweise in einer Menge von 10 bis 30 Gew.-%, beispielsweise 21 Gew.-%, vorhanden. Die Menge an vorhandenem Siliciumdioxid beträgt vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-%, beispielsweise 1 Gew.-%. Das vernetzte Polyvinylpyrrolidon ist vorzugsweise in Mengen von 10 bis 20 Gew.-%, beispielsweise etwa 13 Gew.-%, vorhanden. Besonders bevorzugte feste orale Dosierungsformen enthalten als Additive mikrokristalline Cellulose und vernetztes Polyvinylpyrrolidon (PVP).
  • Die erfindungsgemäßen festen oralen Dosierungsformen können in Form von Dragees vorliegen, wobei diese Dosierungsformen dann mit einem Überzug versehen sind, der vorzugsweise aus Zucker, Schellack oder einer sonstigen Filmbeschichtung besteht, was in herkömmlicher Weise erreicht werden kann. In diesem Zusammenhang wird auch auf die zahlreichen bekannten und im Stand der Technik verwendeten Beschichtungsverfahren hingewiesen, beispielsweise eine Sprühbeschichtung in einem Fließbett, was beispielsweise unter Einsatz von Apparaturen geschehen kann, wie sie von Aeromatic, Glatt, Wurster oder Hüttlin erhältlich sind, eine Beschichtung in einer perforierten Pfanne nach dem Verfahren von Accela Cota oder die Beschichtung unter Anwendung eines Tauchschwerts. Hierbei werden Additive verwendet, wie sie bei Konfektionierungen nach solchen Verfahren üblich sind.
  • Die erfindungsgemäßen festen oralen Dosierungsformen eignen sich zur Erniedrigung des Drucks, und zwar entweder des systolischen oder des diastolischen Blutdrucks oder beidem. Zu den Zuständen, bei denen die vorliegende Erfindung brauchbar ist, gehören unter anderem Hypertension (entweder eine maligne, essentielle, renovaskulare, diabetische, isolierte systolische oder sonstige sekundäre Hypertension), kongestives Herzversagen, Angina (ob stabil oder instabil), Myokardinfarkt, Artherosklerose, diabetische Nephropathie, diabetische Kardialmyopathie, Niereninsuffizienz, periphere Vaskularkrankheit, Hypertrophie des linken Ventrikels, kognitive Dysfunktion (wie Alzheimer Krankheit) und Schlaganfall.
  • Die genaue Dosis des Wirkstoffs und die zu verabreichende besondere Formulierung ist von einer Reihe an Faktoren abhängig, wie dem zu behandelnden Zustand, der gewünschten Dauer der Behandlung und der Freisetzungsrate des Wirkstoffs. Die Menge an erforderlichem Wirkstoff und dessen Freisetzungsrate kann auf Basis bekannter in vitro oder in vivo Versuche bestimmt werden, wobei ermittelt wird, wie lange eine bestimmte Konzentration des Wirkstoffs im Blutplasma auf einer für einen therapeutischen Effekt akzeptablen Höhe erhalten bleibt.
  • Zu einem weiteren Aspekt der Erfindung gehört auch ein Verfahren zur Herstellung einer festen oralen Dosierungsform der oben beschriebenen Art. Eine solche feste orale Dosierungsform lässt sich herstellen durch Aufarbeitung der Komponenten a) und b) gemäß obiger Definition in solchen Mengen, dass sich Einheitsdosierungsformen ergeben.
  • Die Erfindung ist daher auch auf ein Verfahren zur Herstellung fester oraler Dosierungsformen gerichtet, umfassend
    • a) einen Wirkstoff, der eine wirksame Menge an Valsartan oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon enthält, und
    • b) pharmazeutisch akzeptable Additive, die zur Herstellung fester oraler Verabreichungsformen durch Kompressionsverfahren geeignet sind, umfassend die folgenden Stufen i) Vermahlung des Wirkstoffs und pharmazeutisch akzeptabler Additive, ii) Unterziehung eines Gemisches aus dem vermahlenen Wirkstoff und den Additiven einer Kompression zur Bildung eines Komprimats, worin die Kompression zur Bildung eines Komprimats die Kompaktierung der trocken vermahlenen Komponenten erfordert, iii) Umwandlung des Komprimats zu einem Granulat und iv) Kompression des Granulats unter Bildung der festen oralen Dosierungsform.
  • Dieses Verfahren wird in Abwesenheit von Wasser durchgeführt, nämlich durch eine Trockenkompression. Das Verfahren kann unter Umgebungsbedingungen von Temperatur und Feuchtigkeit ausgeführt werden, wobei es aber nicht notwendig ist, das Verfahren in einer trockenen Atmosphäre durchzuführen.
  • Die anfängliche Vermahlstufe i) wird unter Anwendung herkömmlicher Verfahren zur Vermahlung und Mikronisierung durchgeführt.
  • Der Wirkstoff und die Additive können entweder einzeln oder zusammen auf Teilchengrößen von etwa 0,1 μm bis 200 μm, vorzugsweise von 1,0 μm bis 100 μm, vermahlen werden. Wenigstens 90 % der Kris talle sowohl des Wirkstoffs als auch der Additive liegen in diesen Bereichen vor. Teilchen dieser Größe werden durch herkömmliche Zerkleinerungstechniken erhalten, beispielsweise durch Vermahlung in einer Luftmühle, Hammermühle und Siebmühle, einer Feinschlagmühle oder einer Vibratormühle.
  • Eine Mikronisation wird vorzugsweise nach bekannten Verfahren unter Anwendung eines Ultraschalldesintegrators, beispielsweise eines Sonifiers von Branson oder durch Rührung einer Suspension mit einem Hochleistungsrührer, beispielsweise mit einem Rührer vom Typ Homorex, erreicht.
  • Die vermahlenen Teilchen können optional in dieser Stufe gesiebt und unter Anwendung bekannter Methoden vermischt werden.
  • Eine Kompression zur Bildung eines Komprimats erfordert eine Kompaktierung der trocken vermahlenen Komponenten. Eine Kompaktierung lässt sich unter Anwendung einer Schlagtechnik oder vorzugsweise einer Walzenkompaktierungstechnik erreichen. Walzenkompaktierungsmaschinen sind herkömmlich und machen im Wesentlichen Gebrauch von zwei Walzen, die jeweils entgegengesetzt laufen. Dabei presst eine hydraulische Ramme eine der Walzen gegen die andere Walze und übt eine Kompaktierungskraft gegen die vermahlenen Teilchen aus, die über ein Schneckenfördersystem in den Walzenkompaktor eingespeist werden.
  • Die dabei angewandte Kompaktierungskraft liegt vorzugsweise zwischen 25 und 65 kN. Innerhalb dieses Bereichs von Kompaktierungskräften hat sich überraschenderweise gezeigt, dass für jede besondere Formulierung eine minimale Kompaktierungskraft angewandt werden soll, damit sich hierdurch eine feste orale Dosierungsform ergibt, worin das Granulat unter einer gewünschten Geschwindigkeit zu diskreten Primärteilchen desintegriert, nämlich beispielsweise eine Desintegration auftritt, die etwa sechsmal rascher für eine feste orale Dosierungsform ist als eine Form, welche oberhalb einer minimalen Kompaktierungskraft komprimiert worden ist. Eine derartige rasche Desintegrationsrate ist für Tabletten ungewöhnlich und ähnelt der Desintegrationsrate einer Kapselformulierung. Die jeweilige minimale Kompaktierungskraft ist abhängig vom Wirkstoffgehalt in einer vorgegebenen Formulierung und hängt somit auch ab von der Menge und Art der vorhandenen Additive.
  • Eine feste orale Dosierungsform, die einen Wirkstoff enthält, der aus 80 mg Valsartan und 12,5 mg HCTZ besteht und der geeignete Additive in geeigneten Mengen enthält, wird vorzugsweise unter Anwendung eines Verfahrens hergestellt, bei welchem die zur Bildung des Komprimats angewandte Kompaktierungskraft wenigstens 30 kN beträgt. Geeignete Additive in geeigneten Mengen für diesen Wirkstoff können 31,5 mg mikrokristalline Cellulose, 1,5 mg wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid, 4,5 mg Magnesiumstearat und 20 mg vernetztes PVP sein.
  • Eine feste orale Dosierungsform, die eine Einheitsdosis von 160 mg Valsartan und 12,5 mg HCTZ und geeignete Additive in geeigneten Mengen enthält, wird vorzugsweise unter Anwendung eines Verfahrens hergestellt, bei welchem die zur Bildung des Komprimats angewandte Kompaktierungskraft wenigstens 25 kN beträgt. Geeignete Additive in geeigneten Mengen für diesen Wirkstoff können 75,5 mg mikrokristalline Cellulose, 3,0 mg wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid, 9,0 mg Magnesiumstearat und 40 mg vernetztes PVP sein.
  • Anhand dieser Information ist der Durchschnittsfachmann absolut in der Lage, die minimale Kompaktierungskraft für andere Formulierungen unter Anwendung von Routineversuchen und ohne unzumutbaren Aufwand zu bestimmen.
  • Die Walzengeschwindigkeit wird auf zwischen 1 und 15 U/min und vorzugsweise auf 1,3 bis 7,5 U/min, eingestellt. Nach einer Passage durch die Walzen ähnelt die kompaktierte Masse, nämlich das Komprimat, einem dünnen Band in Segmenten.
  • Das erhaltene Komprimat kann dann zur Herstellung des Granulats gesiebt und/oder vermahlen werden. Eine Siebung ist in ihrer einfachsten Form eine Passage des aus den Walzen kommenden Komprimats durch ein Sieb unter einem mechanischen Druck. Bevorzugter wird das Komprimat unter Anwendung einer Oszillationsmühle gesiebt, beispielsweise einer mit der Bezeichnung MGI 624 Frewitt (Key International Inc.).
  • Das so gebildete Granulat hat eine ziemlich breite Teilchengrößenverteilung von beispielsweise 9 bis 340 μm. An dieser Stufe des Walzenkompaktierungsverfahrens ist es üblich, die untergroßen und übergroßen Partikel zu sortieren, und aus dem Granulat zwecks Recycling oder Rezirkulation zu entfernen. Die so entfernten übergroßen und untergroßen Partikel werden typisch ein weiteres Mal oder mehrmals kompaktiert, um so ein Granulat mit der gewünschten Partikelgrößenverteilung zu erhalten. Ein derartiges Verfahren ist zeitraubend und erhöht daher die Herstellungskosten fester oraler Dosierungsformen. Darüber hinaus können die zusätzlichen Passagen durch einen Walzenkompaktor unter derart hohen Kompaktierungskräften nachteilige Wirkungen auf den Wirkstoff haben und das Granulat auch weniger geeignet machen für eine Kompression zur festen oralen Dosierungsform.
  • Es hat sich nun aber gezeigt, dass das zuerst aus dem Walzenkompaktor kommende Granulat nach einer Siebung oder Vermahlung, das sowohl übergroße als auch untergroße Partikel enthält, tatsächlich zu festen oralen Dosierungsformen komprimiert werden kann, ohne dass hierdurch die Eigenschaften der festen oralen Dosierungsform beeinträchtigt werden.
  • Die Kompression der Granulate zu Tablettenkernen kann in einer herkömmlichen Tablettiermaschine durchgeführt werden, beispielsweise in einer exzentrischen Tablettiermaschine oder einer rotierenden Kompressionsmaschine EK-0 von Korsch und vorzugsweise bei einer Kompression von über 2 kN. Die Tablettenkerne können unterschiedlich geformt und beispielsweise rund, oval, länglich, zylindrisch oder sonst wie geformt sein und auch unterschiedliche Größen haben, was von der Konzentration der therapeutischen Mittel abhängt. Eine Charakteristik der erfindungsgemäßen Tabletten ist ihre kleine Größe im Hinblick auf die darin enthaltene Wirkstoffmenge.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die nach dem obigen Kompressionsverfahren erhaltenen Tabletten leicht oval. Die Kanten dieser Tabletten können nivelliert oder abgerundet sein.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist eine feste orale Dosierungsform zur Form einer Tablette mit länglicher Gestalt komprimiert, bei welcher das Verhältnis aus den Dimensionen Länge : Breite: Höhe 2,5 bis 5,0 : 0,9 bis 2,0 : 1,0 beträgt und bei welcher die Unterseite und die Oberseite der Tablette unabhängig voneinander und etwa zur Längsachse planar oder komplex gekrümmt sind, die Seiten planar sind, die Enden irgendeine Form haben können und die Kanten optional nivelliert oder abgerundet sind.
  • Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist eine feste orale Dosierungsform aus dem Granulat komprimiert in Form einer länglichen Tablette, mit einer Länge von etwa 10,0 bis 11,0 mm, einer Breite von etwa 5,0 bis 6,0 mm und einer Höhe von etwa 3,0 bis 4,0 mm.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist eine feste orale Dosierungsform aus dem Granulat komprimiert in Form einer länglichen Tablette, mit einer Länge von etwa 15,0 bis 16,0 mm, einer Breite von etwa 6,0 bis 7,0 mm und einer Höhe von etwa 3,5 bis 5,0 mm.
  • Eine wiederum weiter bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Tablette mit einem praktisch scheibenförmigen Aussehen, wobei die oberen und unteren Seiten leicht konvex sind. Eine solche Tablette hat vorzugsweise einen Durchmesser von 8 bis 8,5 mm und eine Tiefe von etwa 3 bis 3,5 mm oder einen Durchmesser von etwa 16 mm und eine Tiefe von etwa 6 mm. Die Tabletten können ein Volumen von etwa 0,1 cm3 bis etwa 0,45 cm3 und besonders 0,2 bis 0,3 cm3 haben, wobei dieses Volumen beispielsweise etwa 0,125 cm3 oder 0,25 cm3 betragen kann.
  • Darüber hinaus können die Tabletten transparent, farblos oder gefärbt und auch so markiert sein, um diesem Produkt ein individuelles Aussehen zu verleihen und es sofort erkennbar zu machen. Die Anwendung von Farbstoffen kann das Aussehen verbessern und auch die Zusammensetzungen identifizieren. Zu Beispielen für Farbstoffe, die in der Pharmazie verwendet werden können, gehören typisch Carotinoide, Eisenoxide und Chlorophyll.
  • Die Erfindung wird nun anhand einer Reihe an Beispielen beschrieben, die zur Illustration der Erfindung dienen. Beispiel 1
    Bestandteile Mengen
    Valsartan 80,0 mg (53,3 %)
    Hydrochlorthiazid 12,5 mg (8,3 %)
    Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid Aerosil® 1,5 mg (1,0 %)
    Mikrokristalline Cellulose Avicel® 31,5 mg (21,0 %)
    Poylvinylpyrrolidon Crospovidon® 20,0 mg (13,3 %)
    Magnesiumstearat 4,5 mg (3,0 %)
    Gesamtgewicht 150,0 mg
  • Verfahren
  • Die Bestandteile werden mit Ausnahme eines Teils des Magnesiumstearats in einem Mischbehälter vermischt. Das vermischte Material wird gesiebt und eine weitere Stunde in einem Mischbehälter vorvermischt. Sodann erfolgt eine Kompaktierung des vermischten Materials auf einem Walzenkompaktor (Bepex Pharmapaktor L 200/50 P der Hosokawa Micron Group) durch Anwendung einer Kompaktierungskraft von 25 bis 65 kN und einer Walzengeschwindigkeit von 1,3 bis 7,5 U/min. Sodann wird das kompaktierte Material erneut gesiebt und der restliche Teil des Magnesiumstearats zugegeben und das Ganze in einem Mischbehälter einer abschließenden Vermischung unterzogen. Anschließend wird das homogene Gemisch unter Verwendung von ovaloiden Stempeln (10 × 5,2 mm) zu Tabletten verpresst. Die dabei erhaltenen Tabletten haben eine Länge von 10,0 bis 10,2 mm, eine Breite von 5,2 bis 5,4 mm und eine Höhe von 3,3 bis 3,9 mm.
  • Beispiel 1a
  • Eine gemäß dem Beispiel 1 hergestellte feste orale Dosierungsform wird wie folgt mit einer Filmbeschichtungsformulierung hergestellt.
    Bestandteile Mengen
    Cellulose H-P-M683 2,76 mg
    Eisenoxid (gelb) 17268 0,025 mg
    Eisenoxid (rot) 17266 0,025 mg
    PEG 8000 (Flocken) 0,5 mg
    Talk PH 2,0 mg
    Titandioxid PH 0,7 mg
    Deionisiertes Wasser 2,5 mg
    Ethanol + 5 % Isopropylalkohol 20,0 mg
  • Verfahren
  • Das PEG und die Cellulose werden im deionisierten Wasser gelöst. Sodann werden die restlichen Komponenten in der erhaltenen Lösung suspendiert. Anschließend wird ein Sprühtrockner (Dria-Coater DRC-500 von der Powrex Ltd.) mit der festen oralen Dosierungsform des Beispiels 1 beschickt. Sodann wird die Beschichtungsformulierung auf die feste orale Dosierungsform unter einer Rotation von 6 bis 12 U/min besprüht. Der Sprühdruck beträgt 1,9 bis 2,2 kg/cm2 und die Sprührate liegt bei 5,9 bis 7,9 g/min.
  • Hierauf wird die beschichtete feste orale Dosierungsform solange bei einer Temperatur von 40 °C im Sprühbeschichter getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt der überzogenen festen oralen Dosierungsform weniger als 2,5 Gew.-% beträgt.
  • Die dabei erhaltenen Tabletten haben eine Länge von 10,1 bis 10,3 mm, eine Breite von 5,3 bis 5,5 mm und eine Höhe von 3,4 bis 4,0 mm. Beispiel 2
    Bestandteile Mengen
    Valsartan 160,0 mg (53,3 %)
    Hydrochlorthiazid 12,5 mg (8,3 %)
    Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid Aerosil® 3,0 mg (1,0 %)
    Mikrokristalline Cellulose Avicel® 75,5 mg (21,0 %)
    Poylvinylpyrrolidon Crospovidon® 40,0 mg (13,3 %)
    Magnesiumstearat (FAC I) 9,0 mg (3,0 %)
    Gesamtgewicht 300,0 mg
  • Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden Tabletten mit einem Gewicht von 300,0 mg hergestellt. Die dabei erhaltenen Tabletten haben eine Länge von 15,0 bis 15,2 mm, eine Breite von 6,0 bis 6,2 mm und eine Höhe von 3,9 bis 4,7 mm.
  • Beispiel 2a
  • Eine entsprechend Beispiel 2 erhaltene feste orale Dosierungsform wird unter Anwendung der Methode des Beispiels 1a mit der folgenden Zusammensetzung beschichtet.
    Bestandteile Mengen
    Cellulose H-P-M683 5,51 mg
    Eisenoxid (rot) 17266 0,75 mg
    PEG 8000 (Flocken) 1,0 mg
    Talk PH 3,99 mg
    Titandioxid PH 0,75 mg
    Deionisiertes Wasser 5,0 mg
    Ethanol + 5 % Isopropylalkohol 40,0 mg
  • Die dabei erhaltenen Tabletten haben eine Länge von 15,1 bis 15,3 mm, eine Breite von 6,1 bis 6,3 mm und eine Höhe von 4,0 bis 4,8 mm. Beispiel 3
    Bestandteile Mengen
    Valsartan 80,0 mg (40 %)
    Aerosil 200 10,0 mg (5 %)
    L-HPC* L-11 87,0 mg (43 %)
    Magnesiumstearat 3,0 mg (1,5 %)
    Avicel PH-301 10,0 mg (5 %)
    L-HPC* L-21 5,0 mg (2,5 %)
    Aerosil 200 1,0 mg (0,5 %)
    Talk 2,0mg (1,0 %)
    Magnesiumstearat 2,0 mg (1,0 %)
    Gesamtgewicht 200,0 mg
    • * Hydroxypropylcellulose
  • Verfahren
  • Die oberhalb der gezeigten Linie befindlichen Komponenten werden in einem Mischbehälter vermischt. Das vermischte Material wird gesiebt und eine weitere Stunde in einem Mischbehälter vorvermischt.
  • Sodann erfolgt eine Kompaktierung des vermischten Materials auf einem Walzenkompaktor (Bepex Pharmapaktor L 200/50 P der Hosokawa Micron Group) durch Anwendung einer Kompaktierungskraft von 25 bis 65 kN und einer Walzengeschwindigkeit von 1,3 bis 7,5 U/min. Sodann wird das kompaktierte Material erneut gesiebt und der Teil unterhalb der Linie einer abschließenden Vermischung in einem Mischbehälter unterzogen. Anschließend werden 200 mg des homogenen Gemischs unter Verwendung von ovaloiden Stempeln (10 × 5,2 mm) zu Tabletten verpresst. Die dabei erhaltenen Tabletten haben einen Durchmesser von 8,5 mm und eine Dicke von 3,9 mm. Beispiel 3A Filmbeschichtung
    Bestandteile Mengen
    Titandioxid 1,00 mg
    TC-5R* 3,68 mg
    PEG 6000 0,66 mg
    Talk 2,66 mg
    Gesamtmenge 8,00 mg
    • * = Hydroxypropylmethylcellulose
  • Verfahren
  • Die nach dem Beispiel 3 erhaltene feste orale Dosierungsform wird entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1a einer Filmbeschichtung unterzogen.
  • Die dabei erhaltene Tablette hat einen Durchmesser von 8,6 mm und eine Dicke von 4,0 mm.

Claims (9)

  1. Verfahren zur Herstellung einer festen oralen Dosierungsform, umfassend a) einen Wirkstoff, der eine wirksame Menge an Valsartan oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon enthält, und b) pharmazeutische akzeptable Additive, die zur Herstellung fester oraler Dosierungsformen durch Kompressionsverfahren geeignet sind, umfassend die folgenden Stufen i) Vermahlung des Wirkstoffs und pharmazeutisch akzeptabler Additive, ii) Unterziehung eines Gemisches aus dem vermahlenen Wirkstoff und den Additiven einer Kompression zur Bildung eines Komprimats, worin die Kompression zur Bildung eines Komprimats die Kompaktierung der trocken vermahlenen Komponenten erfordert, iii) Umwandlung des Komprimats zu einem Granulat und iv) Kompression des Granulats unter Bildung der festen oralen Dosierungsform.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Kompression gemäß der Stufe ii) durchgeführt wird unter Anwendung einer Walzenkompaktierungstechnik oder einer Schlagtechnik.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Stufe iii) unter Siebung oder Mahlung des Komprimtas durchgeführt wird.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin ein Granulat gebildet wird, das über eine Teilchengrößenverteilung von 9 bis 340 μm verfügt.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Granulat, das zuerst aus dem Walzenkompaktor nach dem Sieben oder Vermahlen kommt und sowohl übergroße als auch untergroße Teilchen enthält, unter Bildung fester oraler Dosierungsformen komprimiert wird.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Granulat unter einem Druck von 25 bis 65 kN gebildet wird.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Granulat unter einem Druck von wenigstens 30 kN gebildet wird und die orale Dosierungsform einen Wirkstoff enthält, der aus 80 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorthiazid (HCTZ) besteht.
  8. Feste orale Dosierungsform, hergestellt nach einem Verfahren, wie es in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert ist.
  9. Verwendung von Valsartan zur Herstellung einer festen oralen Dosierungsform für die Behandlung von Hypertension (entweder der malignen, essentiellen, renovaskularen, diabetischen, isolierten systolischen oder einer sonstigen sekundären Art), von kongestivem Herzversagen, Angina (ob stabil oder instabil), von Myokardinfarkt, Artherosklerose, diabetischer Nephropathie, diabetischer Kardialmyopathie, Niereninsuffizienz, peripherer Vaskularkrankheit, Hypertrophie des linken Ventrikels, kognitiver Dysfunktion, beispielsweise Alzheimer Krankheit, Schlaganfall, Kopfschmerz und chronischem Herzversagen, worin die Herstellung entsprechend dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 durchgeführt wird.
DE69738089T 1996-06-27 1997-06-18 Feste orale Dosierungsformen enthaltend Valsartan Expired - Lifetime DE69738089T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9613470.5A GB9613470D0 (en) 1996-06-27 1996-06-27 Small solid oral dosage form
GB9613470 1996-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69738089D1 DE69738089D1 (de) 2007-10-11
DE69738089T2 true DE69738089T2 (de) 2008-05-21

Family

ID=10795969

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69738089T Expired - Lifetime DE69738089T2 (de) 1996-06-27 1997-06-18 Feste orale Dosierungsformen enthaltend Valsartan
DE69730834T Expired - Lifetime DE69730834T2 (de) 1996-06-27 1997-06-18 Verfahren zur herstellung von festen oralen dosierungsformen von valsartan
DE69739642T Expired - Lifetime DE69739642D1 (de) 1996-06-27 1997-06-18 Feste orale Dosierungsformen enthaltend Valsartan und Hydrochlorothiazide

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69730834T Expired - Lifetime DE69730834T2 (de) 1996-06-27 1997-06-18 Verfahren zur herstellung von festen oralen dosierungsformen von valsartan
DE69739642T Expired - Lifetime DE69739642D1 (de) 1996-06-27 1997-06-18 Feste orale Dosierungsformen enthaltend Valsartan und Hydrochlorothiazide

Country Status (33)

Country Link
US (3) US6294197B1 (de)
EP (7) EP1767206B1 (de)
JP (5) JP2000506540A (de)
KR (6) KR20060079260A (de)
CN (3) CN1475207B (de)
AR (2) AR008618A1 (de)
AT (3) ATE446749T1 (de)
BR (1) BR9709956A (de)
CA (2) CA2673462C (de)
CO (1) CO4870755A1 (de)
CY (1) CY2553B1 (de)
CZ (1) CZ296850B6 (de)
DE (3) DE69738089T2 (de)
DK (3) DK1410797T3 (de)
ES (3) ES2231873T3 (de)
GB (1) GB9613470D0 (de)
HK (2) HK1019858A1 (de)
HU (1) HU229134B1 (de)
ID (1) ID17553A (de)
IL (2) IL127564A0 (de)
MY (3) MY156312A (de)
NO (2) NO317181B1 (de)
NZ (2) NZ333385A (de)
PE (1) PE87498A1 (de)
PL (2) PL188233B1 (de)
PT (3) PT914119E (de)
RU (5) RU2203054C2 (de)
SI (2) SI1410797T1 (de)
SK (1) SK285902B6 (de)
TR (1) TR199802698T2 (de)
TW (1) TW473394B (de)
WO (1) WO1997049394A2 (de)
ZA (1) ZA975673B (de)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
US20030045561A1 (en) * 2001-02-06 2003-03-06 Smithkline Beecham Corporation Method of treating isolated systolic hypertension
ID25640A (id) * 1998-03-04 2000-10-19 Takeda Chemical Industries Ltd Preparat pelepasan terus menerus untuk antagonistik aii, produksi dan penggunaannya
US6328994B1 (en) * 1998-05-18 2001-12-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Orally disintegrable tablets
ID27664A (id) * 1998-07-10 2001-04-19 Novartis Ag Kombinasi antihipersensitif dari valsartan dan penghalang saluran kalsium
ATE354364T1 (de) 1998-12-23 2007-03-15 Novartis Pharma Gmbh Verwendung von at-1 rezeptorantagonisten oder at- 2 rezeptormodulatoren zur behandlung von erkrankungen, die mit einer erhöhung an at-1 oder at-2 rezeptoren verbunden sind
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
NZ513039A (en) * 1999-01-26 2003-11-28 Novartis Ag Use of angiotensin II receptor antagonists for treating acute myocardial infarction
WO2001013900A2 (en) * 1999-08-24 2001-03-01 Medicure International Inc. Compositions for the treatment of cardiovascular diseases containing pyridoxal compounds and cardiovascular compounds
DE10066408B4 (de) * 2000-03-24 2010-03-18 3M Espe Dental Ag Verwendung feinkörniger Pulver für supragingivales Pulverstrahlen
CA2311734C (en) * 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
AU2005200815B2 (en) * 2000-06-22 2008-01-17 Novartis Ag Solid valsartan pharmaceutical compositions
US20020132839A1 (en) * 2000-06-22 2002-09-19 Ganter Sabina Maria Tablet formulations comprising valsartan
RU2333757C2 (ru) * 2000-06-22 2008-09-20 Новартис Аг Фармацевтические композиции
RU2275363C2 (ru) 2000-07-19 2006-04-27 Новартис Аг Соли валсартана, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения солей
PE20020617A1 (es) * 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
US20060089389A1 (en) 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
CA2456034A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release medicines
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
DE10230272A1 (de) * 2002-07-05 2004-01-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh AT1-Rezeptorantagonisten zur Prävention von Folgeschlaganfällen
EP1382334A1 (de) * 2002-07-11 2004-01-21 Université de Picardie Jules Verne Verwendung von Angiotensin II AT1-Rezeptorblockern, allein oder in Kombination mit Thiazide oder Angiotensin II zur Behandlung von Schlaganfall
CA2519490A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Polymorphis of valsartan
US7199144B2 (en) * 2003-04-21 2007-04-03 Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
EP1950204A1 (de) 2003-03-17 2008-07-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphe Form von Valsartan
TW200505879A (en) * 2003-04-21 2005-02-16 Teva Pharma Process for the preparation of valsartan
WO2004094391A2 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
KR100882156B1 (ko) * 2003-08-08 2009-02-06 아지노모토 가부시키가이샤 나테글리니드 함유 제제
GB0325605D0 (en) * 2003-11-03 2003-12-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
EP1680095A2 (de) * 2003-11-03 2006-07-19 Zentiva, a.s. Valsartan enthaltende formulierung
JP2005187793A (ja) * 2003-12-24 2005-07-14 Rohm & Haas Electronic Materials Llc 改良された接着剤
WO2005082329A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of solid dosage forms of valsartan and hydrochlorthiazide
WO2005089720A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-29 Ranbaxy Laboratories Limited Valsartan tablets and the process for the preparation thereof
CN1976926A (zh) 2004-09-02 2007-06-06 特瓦制药工业有限公司 奥美沙坦酯的制备
PT2801355E (pt) 2004-10-08 2015-09-18 Forward Pharma As Composições farmacêuticas de libertação controlada compreendendo um éster de ácido fumárico
DE602005023193D1 (de) * 2004-10-15 2010-10-07 Suedzucker Ag Verbessertes trommelcoating-verfahren
EP1674080A1 (de) * 2004-12-24 2006-06-28 KRKA, D.D., Novo Mesto Feste pharmazeutische Zusammensetzung valsartan enthaltend
EA012392B1 (ru) 2004-12-24 2009-10-30 Крка, Д.Д. Ново Место Твердая фармацевтическая композиция, содержащая валсартан
FR2882260A1 (fr) * 2005-02-21 2006-08-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee d'antagonistes des recepteurs de l'angiotensine ii
EP1982711A1 (de) * 2005-05-31 2008-10-22 Mylan Laboratories, Inc Zusammensetzungen mit Nebivolol
EP1812411A2 (de) * 2005-07-05 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Verfahren zur herstellung von valsartan
GB0513888D0 (en) * 2005-07-06 2005-08-10 Btg Int Ltd Core 2 GLCNAC-T Inhibitors II
US20080227836A1 (en) * 2005-10-31 2008-09-18 Lupin Ltd Stable Solid Oral Dosage Forms of Valsartan
RU2309732C1 (ru) 2006-03-13 2007-11-10 Олег Ильич Эпштейн Спрессованная твердая оральная форма лекарственного препарата и способ получения твердой оральной формы лекарственного препарата
WO2007112288A2 (en) * 2006-03-23 2007-10-04 Mount Sinai School Of Medicine Cardiovascular composition and use the same for the treatment of alzheimers disease
EA200802440A1 (ru) 2006-06-06 2009-06-30 Олег Ильич ЭПШТЕЙН Лекарственное средство для лечения ожирения, сахарного диабета и заболеваний с нарушением толерантности к глюкозе
GB0612540D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Novartis Ag Galenical formulations of organic compounds
EP2043607A2 (de) * 2006-06-23 2009-04-08 Usv Limited Verfahren zur herstellung von mikronisiertem valsartan
PE20081364A1 (es) * 2006-09-04 2008-12-04 Novartis Ag Composicion farmaceutica que comprende valsartan
EP1897537A1 (de) * 2006-09-04 2008-03-12 Novartis AG Zusammensetzung enthaltend einen Angiotensin II antagonisten
US20100143470A1 (en) * 2006-10-30 2010-06-10 Hanall Pharmaceutical Company, Ltd Controlled release pharmaceutical composition containing thiazides and angiotensin-ii-receptor blockers
WO2008064338A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Rubicon Research Pvt. Ltd. Valsartan formulation for pulsatile delivery
EP2139473A1 (de) * 2007-03-29 2010-01-06 Alembic Limited Valsartan-tablettenformulierungen
TR200703568A1 (tr) 2007-05-24 2008-07-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Valsartan formülasyonları
CN101772304B (zh) * 2007-07-31 2014-07-09 卡吉尔公司 直接可压缩的右旋糖
GB0715628D0 (en) * 2007-08-10 2007-09-19 Generics Uk Ltd Solid valsartan composition
CN101396366B (zh) * 2007-09-25 2010-10-13 浙江华海药业股份有限公司 含缬沙坦的固体口服制剂及其制备方法
AU2008309058B2 (en) * 2007-09-28 2012-08-09 Novartis Ag Galenical formulations of Aliskiren and Valsartan
JP2011500577A (ja) * 2007-10-09 2011-01-06 ノバルティス アーゲー バルサルタンの医薬製剤
JP5653218B2 (ja) * 2007-11-06 2015-01-14 ノバルティス アーゲー アンジオテンシン受容体アンタゴニスト／ブロッカーおよび中性エンドペプチダーゼ（ｎｅｐ）阻害剤の超構造に基づく二作用性医薬組成物
EP2067470A1 (de) * 2007-12-03 2009-06-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Valsartan und Herstellungsverfahren dafür
AU2008344891A1 (en) * 2007-12-31 2009-07-09 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of amlodipine and valsartan
CA2713581A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Novartis Ag Valsartan solid oral dosage forms and methods of making such formulations
US20090226516A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Sartan compositions
US20090226515A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Statin compositions
US20110117194A1 (en) * 2008-04-29 2011-05-19 Hanall Biopharma Co., Ltd. Pharmaceutical formulation containing angiotensin-ii receptor blocker
AU2009257174A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Dimerix Bioscience Pty Ltd Novel receptor hetero-dimers/-oligomers
KR101033975B1 (ko) * 2008-10-10 2011-05-11 이희엽 직접압축법을 이용한 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법 및 이에 따라 제조된 고형 경구 제형
DE102008051783A1 (de) * 2008-10-17 2010-04-22 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Valsartan enthaltende Tablette
WO2010075347A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
EP2405899A2 (de) 2009-03-11 2012-01-18 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Valsartan-formulierungen
KR101084783B1 (ko) * 2009-09-01 2011-11-22 삼성에스디아이 주식회사 이차 전지 및 그의 제조 방법
WO2011027021A1 (en) * 2009-09-01 2011-03-10 Orion Corporation A method for the treatment of hypertension
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
CN101897675B (zh) * 2010-02-10 2012-11-21 温士顿医药股份有限公司 含有凡尔沙坦或其药学上可接受的盐的固体剂型口服医药组成物
EP2536396B1 (de) 2010-02-16 2016-08-10 KRKA, D.D., Novo Mesto Verfahren zur herstellung von oralen festen darreichungsformen mit valsartan
AR083417A1 (es) 2010-10-14 2013-02-21 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que contienen un dgat1 inhibidor
JP5882796B2 (ja) 2011-03-31 2016-03-09 キヤノン株式会社 振動体の駆動方法、振動装置、該振動装置を有する駆動装置、及び光学機器
GB201116993D0 (en) * 2011-10-03 2011-11-16 Ems Sa Pharmaceutical compositions of antihypertensives
BR112014015620A8 (pt) 2011-12-26 2017-07-04 Novartis Ag comprimidos e agentes revestidos a seco
WO2013098576A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Immediate release pharmaceutical composition of valsartan
WO2013098578A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Immediate release pharmaceutical composition of valsartan hydrochlorothiazide
JP6018420B2 (ja) * 2012-06-05 2016-11-02 ニプロ株式会社 アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物
WO2014038895A1 (ko) * 2012-09-06 2014-03-13 한국콜마주식회사 발사르탄 함유 고형 경구제형 및 그 제조방법
JP2014062064A (ja) * 2012-09-21 2014-04-10 Ohara Yakuhin Kogyo Kk バルサルタン含有錠剤の製造方法
JP6238831B2 (ja) * 2014-04-25 2017-11-29 沢井製薬株式会社 バルサルタン含有錠剤及びその製造方法
JP6141472B2 (ja) * 2016-03-02 2017-06-07 大原薬品工業株式会社 バルサルタン含有錠剤の製造方法
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
EP3807898A1 (de) 2018-06-14 2021-04-21 AstraZeneca UK Limited Verfahren zur behandlung von bluthochdruck mit einer pharmazeutischen angiotensin-ii-rezeptorblockerzusammensetzung
EP4295839A1 (de) 2022-06-20 2023-12-27 KRKA, d.d., Novo mesto Kombination aus valsartan und indapamid

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3200039A (en) 1962-05-28 1965-08-10 Pfizer & Co C Non-granulated tablets with 20% sorbitol in a particle size of from about 100mu to about 2000mu
GB1422176A (en) 1973-05-05 1976-01-21 Beecham Group Ltd Pharmaceutical tablets
AU528098B2 (en) 1978-11-16 1983-04-14 Beecham Group Plc Analgesic tablet
US4353887A (en) 1979-08-16 1982-10-12 Ciba-Geigy Corporation Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance
US4238485A (en) * 1979-10-29 1980-12-09 Merck & Co., Inc. Novel pharmaceutical compositions
EP0070127A3 (de) 1981-07-10 1983-08-17 Beecham Group Plc Tabletten
US4543359A (en) * 1982-10-01 1985-09-24 Eaton Laboratories, Inc. Treating cardiac arrhythmias with dantrolene sodium
HU187215B (en) * 1983-01-26 1985-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Method for producing pharmaceutical product of high actor content and prolonged effect
US4609675A (en) * 1984-08-17 1986-09-02 The Upjohn Company Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing
US4743612A (en) * 1986-10-17 1988-05-10 Berlex Laboratories, Inc. Prodrug derivatives of the cardiotonic agent 4-ethyl-1,3-dihydro-5-(4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzoyl)-2H-imidazol-2-one, composition containing them, and method of using them to treat cardiac failure
DE3705055A1 (de) * 1987-02-18 1988-09-01 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 2-(3-fluor-4-methylphenylimino)-imidazolidin zur behandlung der koronaren herzkrankheit
JP2518854B2 (ja) * 1987-06-19 1996-07-31 旭化成工業株式会社 固形製剤の製法
DE3739779A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Beiersdorf Ag Pharmazeutische praeparate
SE506179C2 (sv) * 1989-01-23 1997-11-17 Ciba Geigy Ag Farmaceutisk lågkomposition av benazepril och ett tiaziddiuretikum
GB8909793D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
ATE134624T1 (de) * 1990-02-19 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
CA2092565A1 (en) * 1990-09-28 1992-03-29 Robert T. Sims Ibuprofen-diuretic combinations
JP3069458B2 (ja) * 1992-01-29 2000-07-24 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊型錠剤およびその製造法
IL104755A0 (en) 1992-02-17 1993-06-10 Ciba Geigy Ag Treatment of glaucoma
US5395627A (en) * 1992-09-04 1995-03-07 Akzo N.V. Pharmaceutical granulate
IT1255522B (it) * 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
WO1994009778A1 (en) 1992-10-26 1994-05-11 Merck & Co., Inc. Combinations of angiotensin-ii receptor antagonists and diuretics
JP2628231B2 (ja) 1992-12-30 1997-07-09 エフ エム シー コーポレーション 放出調整賦形剤として容易に入手できるコンニャクグルコマンナン
JP3057471B2 (ja) * 1993-06-07 2000-06-26 武田薬品工業株式会社 アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
US5464854A (en) 1993-11-11 1995-11-07 Depadova; Anathony S. Method of modifying ovarian hormone-regulated AT1 receptor activity as treatment of incapacitating symptom(s) of P.M.S.
AT401871B (de) * 1994-01-28 1996-12-27 Gebro Broschek Gmbh Verfahren zur herstellung von s(+)-ibuprofen- partikeln mit verbesserten fliesseigenschaften und deren verwendung zur arzneimittelherstellung
JP3534130B2 (ja) * 1994-03-01 2004-06-07 旭化成ケミカルズ株式会社 医薬品組成物
GB9404010D0 (en) * 1994-03-02 1994-04-20 Opt Tel Services Limited Telephone dialling monitoring and route selecting apparatus
WO1995024901A1 (en) * 1994-03-17 1995-09-21 Ciba-Geigy Ag Treatment of diabetic nephropathy with valsartan
GB9408117D0 (en) 1994-04-23 1994-06-15 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical formulations
DE19502065C2 (de) * 1995-01-14 1996-05-02 Prophyta Biolog Pflanzenschutz Pilzisolat mit fungizider Wirkung
US5994348A (en) * 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
FR2735365B1 (fr) * 1995-06-14 1997-09-05 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine ii et d'un derive du benzofurane pour la preparation d'un medicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
JP2011123241A (ja) * 2009-12-10 2011-06-23 Canon Inc 撮影システム

Also Published As

Publication number Publication date
DK1767206T3 (da) 2010-01-25
ES2231873T3 (es) 2005-05-16
RU2203054C2 (ru) 2003-04-27
TR199802698T2 (xx) 1999-04-21
ES2335683T3 (es) 2010-03-31
EP1410797A1 (de) 2004-04-21
CA2673462A1 (en) 1997-12-31
EP0914119B1 (de) 2004-09-22
HU229134B1 (en) 2013-08-28
JP2014012747A (ja) 2014-01-23
PE87498A1 (es) 1998-12-21
EP1767207A2 (de) 2007-03-28
HK1060700A1 (en) 2004-08-20
HUP0203374A3 (en) 2004-06-28
KR101208430B1 (ko) 2012-12-05
US20030035832A1 (en) 2003-02-20
US6294197B1 (en) 2001-09-25
PL330709A1 (en) 1999-05-24
NZ524346A (en) 2004-09-24
PT1410797E (pt) 2007-12-03
EP0914119A3 (de) 2002-03-06
PL188233B1 (pl) 2004-12-31
CZ296850B6 (cs) 2006-07-12
HUP0203374A2 (hu) 2004-05-28
NO331739B1 (no) 2012-03-12
ATE446749T1 (de) 2009-11-15
ATE371449T1 (de) 2007-09-15
KR20110063587A (ko) 2011-06-10
KR20050092054A (ko) 2005-09-16
IL195339A0 (en) 2009-08-03
NO20041287L (no) 2004-03-26
NO986056L (no) 1998-12-22
CY2553B1 (en) 2008-07-02
KR20000022111A (ko) 2000-04-25
EP1767206A2 (de) 2007-03-28
EP1776953A1 (de) 2007-04-25
MY123149A (en) 2006-05-31
ATE276750T1 (de) 2004-10-15
BR9709956A (pt) 1999-08-10
JP2000506540A (ja) 2000-05-30
CA2673462C (en) 2011-10-04
RU2007100200A (ru) 2008-07-20
ES2290400T3 (es) 2008-02-16
NO986056D0 (no) 1998-12-22
DK0914119T3 (da) 2005-01-31
DE69730834D1 (de) 2004-10-28
CA2259148A1 (en) 1997-12-31
CN1475207B (zh) 2010-09-29
TW473394B (en) 2002-01-21
CN1232394A (zh) 1999-10-20
SI1410797T1 (sl) 2008-08-31
JP2003231634A (ja) 2003-08-19
CN1475207A (zh) 2004-02-18
EP0914119A2 (de) 1999-05-12
KR20090099020A (ko) 2009-09-18
SI0914119T1 (en) 2005-04-30
AR059324A2 (es) 2008-03-26
CN1133427C (zh) 2004-01-07
CN1951372A (zh) 2007-04-25
KR100618038B1 (ko) 2006-11-30
CO4870755A1 (es) 1999-12-27
PT914119E (pt) 2005-02-28
MY146868A (en) 2012-09-28
PT1767206E (pt) 2010-01-27
KR100792389B1 (ko) 2008-01-08
CA2259148C (en) 2009-09-29
RU2294743C2 (ru) 2007-03-10
RU2013113610A (ru) 2014-10-10
AR008618A1 (es) 2000-02-09
ZA975673B (en) 1997-12-29
WO1997049394A3 (en) 2001-12-20
EP1767206B1 (de) 2009-10-28
WO1997049394A2 (en) 1997-12-31
JP2007238637A (ja) 2007-09-20
DE69739642D1 (de) 2009-12-10
US6485745B1 (en) 2002-11-26
KR20080014149A (ko) 2008-02-13
GB9613470D0 (en) 1996-08-28
IL127564A0 (en) 1999-10-28
HK1019858A1 (en) 2000-06-09
KR20060079260A (ko) 2006-07-05
RU2009115778A (ru) 2010-11-10
JP2012051948A (ja) 2012-03-15
EP2055301A1 (de) 2009-05-06
ID17553A (id) 1998-01-08
CZ426998A3 (cs) 1999-03-17
EP1767207A3 (de) 2007-04-18
JP4969338B2 (ja) 2012-07-04
EP1774967A1 (de) 2007-04-18
DE69738089D1 (de) 2007-10-11
AU3340297A (en) 1998-01-14
NO317181B1 (no) 2004-09-06
RU2453306C2 (ru) 2012-06-20
NZ333385A (en) 2000-09-29
MY156312A (en) 2016-01-29
CN1951372B (zh) 2011-03-23
PL188271B1 (pl) 2005-01-31
KR101161283B1 (ko) 2012-07-02
DK1410797T3 (da) 2007-10-15
SK285902B6 (sk) 2007-10-04
US6858228B2 (en) 2005-02-22
DE69730834T2 (de) 2005-10-06
AU724998B2 (en) 2000-10-05
EP1410797B1 (de) 2007-08-29
SK178498A3 (en) 1999-06-11
EP1767206A3 (de) 2007-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69738089T2 (de) Feste orale Dosierungsformen enthaltend Valsartan
DE60221691T2 (de) Tamsulosin tabletten ohne nahrungsmitteleffekt
DE69922964T2 (de) Ranolazinhaltige arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe
DE69434479T2 (de) Tramadolhaltiges Arzneimittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe
DE60320652T2 (de) Zusammensetzung frei von ascorbicsäure enthaltend einen hemmer der cholesterinabsorption, einen hemmer der hmg-coa reduktase und ein stabilisierungsmittel
EP0108898B1 (de) Neue orale Mopidamolformen
DE69434640T2 (de) Heterodisperse Hydrogelsysteme zur verzögerten Freisetzung unlöslicher Arzneistoffe
EP0068191B1 (de) Orale Dipyridamolformen
EP1439829B1 (de) 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol enthaltendes arzneimittel mit verzögerter wirkstofffreisetzung
DE60038536T2 (de) Matrixsystem mit verzögerter freisetzung für hochlösliche wirkstoffe
DE69209080T2 (de) Pharmazeutische zusammemsetzungen mit verzoegerter freigabe
DE69814850T2 (de) Paracetamol enthaltende schlickbare tablette
DE102005054610B4 (de) Flupirtin enthaltende Arzneimittelzubereitung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
EP1113787A1 (de) Agitationsunabhängige pharmazeutische multiple-unit-retardzubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
EP2309995A1 (de) Pharmazeutische formulierung zur pulmonalen blutdrucksenkung
EP0691843B1 (de) Retardmikrotablette von beta-phenylpropiophenonderivaten
DE602004005734T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung und verfahren zu ihrer herstellung
DE602006000402T2 (de) Stabile Zubereitung enthaltend eine feuchtigkeitsemphindliche aktive Substanz und Verfahren zur Herstellung der Zubereitung.
DE60009652T2 (de) Pharmazeutische mischung, die ein profen und weitere aktivsubstanzen enthält
DE602004007302T2 (de) Verfahren zur herstellung von komprimierten festen dosierungsformen, das gut zur verwendung mit schlecht wasserlöslichen arzneistoffen geeignet ist, und danach hergestellte komprimierte feste dosierungsformen
EP1983967A2 (de) Schnell freisetzende irbesartan-haltige pharmazeutische zusammensetzung
DE69021224T2 (de) Erosionsgesteuertes Freisetzungssystem für Wirkstoffe sowie Verfahren zu dessen Herstellung.
EP2116232A1 (de) Galanthaminhaltiges Arzneimittel mit kontrollierter Freisetzung
DE102008051783A1 (de) Valsartan enthaltende Tablette
EP2732812A1 (de) Pramipexol-Retardtablettenformulierung

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: KROHER, STROBEL RECHTS- UND PATENTANWAELTE, 80336

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: DR. SCHOEN & PARTNER, 80336 MUENCHEN