DE102008051783A1 - Valsartan enthaltende Tablette - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Valsartan enthaltenden Tablette sowie ein Wirkstoffgranulat, das ausschließlich aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon besteht, und dessen Verwendung in der Herstellung der Tablette.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Valsartan enthaltenden Tablette. Des Weiteren betrifft die Erfindung ein Wirkstoffgranulat, das ausschließlich aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon besteht, sowie dessen Verwendung in der Herstellung einer Valsartan enthaltenden Tablette.
  • Valsartan ist ein Angiotensin II-Rezeptorantagonist und wird hauptsächlich für die Behandlung von Bluthochdruck und leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz eingesetzt. Valsartan enthaltende Filmtabletten der Stärken 40 mg, 80 mg und 160 mg werden unter dem Handelsnamen Diovan® oder Cordinate® vermarktet. Die Wirkstoffkombination Valsartan/Hydrochlorothiazid (HCT) enthaltende Filmtabletten der Stärken 80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg, 320 mg/12,5 mg und 320 mg/25 mg werden unter dem Handelsnamen Co-Diovan® vermarktet.
  • Es ist bekannt, dass Valsartan enthaltende Tabletten relativ schwer herzustellen sind. Valsartan wird bei seiner Herstellung als Pulver erhalten, das eine niedrige Bulkdichte aufweist, was zu Problemen bei der Tablettierung führen kann, da Tablettiermaschinen in der Regel volumetrisch dosieren und es infolgedessen zu Variationen in der Dosierung kommen kann. Außerdem weist pulverförmiges Valsartan schlechte Fließeigenschaften auf, was das Herstellen von Tablettiermischungen erschwert.
  • Zur Überwindung dieser Nachteile wird in WO 97/49394 vorgeschlagen, Valsartan und pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zu mahlen und ein Gemisch daraus herzustellen, das anschließend einem Trockengranulierungsverfahren unterzogen wird, und zwar durch Kompaktieren des Gemisches, vorzugsweise mit Kompaktierwalzen, und nachfolgendem Granulieren des so erhaltenden Komprimats bzw. Schülpe. Das Granulat wird dann zur Tablette verpresst. Für eine erfolgreiche Tablettenherstellung ist es wesentlich, dass die Kompaktierung bei einer minimalen Presskraft durchgeführt wird, damit das Granulat mit einer ausreichend hohen Geschwindigkeit in seine Primärpartikel zerfallen kann, wenn es mit der Umgebungsflüssigkeit in Kontakt kommt. Diese Minimalkraft muss für jede Formulierung individuell bestimmt werden, und sie ist abhängig von der Menge des im Granulat enthaltenden Valsartans sowie von der Menge und Natur der verwendeten pharmazeutisch vertraglichen Hilfsstoffe. WO 97/49394 schlägt für die minimale Presskraft bei der Kompaktierung einen Bereich von 25 bis 65 kN vor. Außerdem wird berichtet, dass die durch das vorstehend beschriebene Verfahren hergestellte Tablette eine ähnlich hohe Zerfallsgeschwindigkeit aufweist, wie sie für Kapselformulierungen beobachtet werden. Trotz der relativ niedrigen Bulkdichte von Valsartan können somit relativ kleine Tabletten erhalten werden, die eine hohe Zerfallsgeschwindigkeit aufweisen, so dass eine ausreichend hohe Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs aus der Formulierung gegeben ist, was im Wesentlichen auf die Verwendung einer minimalen Presskraft bei der Kompaktierung zurückzuführen ist.
  • Es war eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein zu dem vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung einer Valsartan enthaltenden Tablette alternatives und vereinfachtes Verfahren bereitzustellen.
  • Diese Aufgabe wird durch den in den Ansprüchen angegebenen Gegenstand gelöst.
  • Es wurde gefunden, dass unter Verwendung eines Wirkstoffgranulats, das ausschließlich aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon besteht, eine diesen Wirkstoff enthaltende Tablette, vorzugsweise Filmtablette, hergestellt werden kann, die eine hohe Freisetzungsgeschwindigkeit für den Wirkstoff aufweist. Dabei hat die Bezeichnung Granulat, die für den Fachmann übliche Bedeutung und steht für eine Zusammenlagerung bzw. Aggregierung feinerer Pulverpartikel.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb ein Verfahren zur Herstellung einer Valsartan enthaltenden Tablette, umfassend den Schritt:
    • a) Herstellen eines Wirkstoffgranulats, das ausschließlich aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon besteht.
  • Valsartan ist in Ethanol und Methanol löslich sowie in Wasser sehr gut löslich. Außerdem ist Valsartan selbsthaftend, so dass es als sein eigenes Bindemittel fungieren kann. Demzufolge lässt sich das erfindungsgemäße Wirkstoffgranulat durch Feuchtgranulierung mit den vorstehend genannten Lösungsmitteln und Gemischen davon als Granulierflüssigkeit, d. h. ohne Zusatz der üblicherweise bei der Feuchtgranulierung eingesetzten Bindemittel, oder durch eine Trockengranulierung herstellen. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Wirkstoffgranulat durch eine Trockengranulierung erhalten, wobei die Trockengranulierung die Schritte umfasst:
    • i) Kompaktieren eines Pulvers aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, und
    • ii) Granulieren des Komprimats aus Schritt (i).
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Kompaktieren eine Walzenkompaktierung. Es hat sich herausgestellt, dass für die Herstellung des Wirkstoffgranulats die Kompaktierwalzen vorzugsweise einen Pressdruck von 40 bis 80 bar ausüben.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren die zusätzlichen Schritte:
    • b) Herstellen eines Gemisches, enthaltend das Wirkstoffgranulat aus Schritt (a), pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, gegebenenfalls einen anderen Wirkstoff und gegebenenfalls Valsartan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Pulver, und
    • c) Verpressen des Gemisches aus Schritt (b) zu der Tablette.
  • Der andere Wirkstoff ist vorzugsweise ein Diuretikum, z. B. Hydrochlorothiazid (HCT).
  • Als pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe können Füllstoffe, Sprengmittel, Fließregulierungsmittel und Schmiermittel verwendet werden. Üblicherweise enthält die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellte Tablette keine Bindemittel.
  • Als Füllstoffe können z. B. Cellulosepulver, Calciumdiphosphat, verschiedene Stärken wie z. B. Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, silifizierte mikrokristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Calciumlactat, Dextrose, Lactose (wasserfrei oder als Monohydrat), Mannitol und dergleichen verwendet werden. Als Sprengmittel können Stärkederivate, vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon), Natriumstärkeglycolat, mikrokristalline Cellulose und niedrig substituierte Natriumcarboxymethylcellulose und dergleichen verwendet werden. Als Gleitmittel zur Verbesserung der Fließeigenschaften bzw. der Rieselfähigkeit können insbesondere hochdisperse Kieselsäure, z. B. eine kolloidale, wasserfreie Kieselsäure, Magnesiumtrisilicat, Cellulosepulver, Talk, Tricalciumphosphat und dergleichen eingesetzt werden. Als Schmiermittel zum Reduzieren der Reibung zwischen den zu tablettierenden Mischungen und dem Tablettierwerkzeug können insbesondere Stearinsäure, Magnesiumstearat, Polyethylenglycol (PEG 4000–8000), Talk und dergleichen verwendet werden.
  • Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein Wirkstoffgranulat, das ausschließlich aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon besteht. Dieses Wirkstoffgranulat ist ein Zwischenprodukt in der Herstellung einer Valsartan enthaltenden Tablette nach dem erfindungsgemäßen Verfahren.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Wirkstoffgranulat hergestellt durch:
    • i) Kompaktieren eines Pulvers aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, und
    • ii) Granulieren des Komprimats aus Schritt (i).
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, dass in der durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen Valsartan enthaltenden Tablette die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs aus der Tablette nicht beeinträchtigt ist, obwohl der Fachmann davon ausgehen musste, dass eine Verdichtung des Wirkstoffs zu einem Granulat zu einer Abnahme der Freisetzungsgeschwindigkeit führen sollte.
  • Dass dem nicht so ist, wird insbesondere aus den im Beispiel 1 gezeigten Freisetzungsprofilen ersichtlich, die für Tablettenformulierungen ermittelt wurden, in denen unterschiedliche Massenverhältnisse des Wirkstoffgranulats zu dem Wirkstoff in Pulverform eingestellt waren. Die Formulierungen 1a bis 1e zeigten ein ähnliches Freisetzungsprofil, das mit dem für die vermarktete Diovan®-Filmtablette ermittelten Freisetzungsprofil vergleichbar war.
  • Beispiele
  • Die Freisetzungsgeschwindigkeiten für Valsartan aus den Filmtabletten sowie aus den Diovan®-Filmtabletten (Vergleichstabletten) der Stärken 40 mg, 80 mg und 160 mg wurden in einer wässrigen 0,1 N Salzsäurelösung (pH 1), in einem wässrigen Acetatpuffer (pH 4,5) bzw. in einem wässrigen Phosphatpuffer (pH 6,8) bei einer Rührergeschwindigkeit von 75 U/min und einer Temperatur von 37 ± 0,5°C gemäß „Europäisches Arzneibuch 6.0”, 2.9.3, gemessen. Sie sind als freigesetzte Menge Wirkstoff [%] pro Zeit [min] angegeben. Beispiel 1
    Bestandteile Menge [%]
    Beispiel 1a 40 mg Beispiel 1b 160 mg Beispiel 1c 160 mg Beispiel 1d 40 mg Beispiel 1e 80 mg
    Valsartan (Granulat) – 32,3 26,1 31,7 31,7
    Valsartan (Pulver) 50 17,7 23,9 18,3 18,3
    Silifizierte mikrokristalline Cellulose 39 39 39 39 39
    Crospovidon 10 10 10 10 10
    Magnesiumstearat 1 1 1 1 1
  • Verfahren:
  • Das Valsartangranulat wurde durch Walzenkompaktierung des Wirkstoffpulvers und anschließender Granulierung der resultierenden Schülpen erhalten.
  • Die Bestandteile der Tablettiermischung bis auf das Valsartangranulat und das Magnesiumstearat wurden gemischt. Anschließend wurde das Granulat hinzugegeben (nicht in Beispiel 1a). Die resultierende Mischung wurde gemischt und anschließend mit Magnesiumstearat versetzt. Die so erhaltene Tablettiermischung wurde gemischt und zu einem Tablettenkern verpresst. Der Tablettenkern wurde anschließend filmbeschichtet. Tabelle 1. Freisetzungsprofile der Filmtabletten aus Beispiel 1 im Vergleich zur Diovan®-Filmtablette 40 mg und 80 mg (Phosphatpuffer (pH 6,8))
    Formulierung Freisetzung [%]
    5 min 10 min 15 min 20 min 30 min 45 min 60 min
    DIOVAN 40 mg 85 97 98 98 98 98 98
    DIOVAN 80 mg 79 91 93 94 94 94 96
    Beispiel 1a 72 84 88 90 93 94 96
    Beispiel 1b 80 90 92 92 93 93 94
    Beispiel 1c 78 87 88 89 89 90 91
    Beispiel 1d 84 93 95 96 97 99 98
    Beispiel 1e 77 88 90 91 92 94 95
    Beispiel 2
    Bestandteile Menge [%]
    Beispiel 2a Beispiel 2b
    Valsartan (Granulat) 50 50
    Valsartan (Pulver) - -
    Silifizierte mikrokristalline Cellulose 39 38,5
    Crospovidon 10 10
    Magnesiumstearat 1 1
    Kolloidale, wasserfreie Kieselsäure - 0,5
  • Verfahren:
  • Die Filmtabletten wurden wie in Beispiel 1 angegeben hergestellt. Tabelle 2. Freisetzungsprofile der Filmtabletten aus Beispiel 2 im Vergleich zur Diovan®-Filmtablette 160 mg in verschiedenen Auflösungsmedien
    Freisetzung [%]
    5 min 10 min 15 min 20 min 30 min 45 min 60 min
    Phosphatpuffer (pH 6,8)
    Beispiel 2a 160 mg 91 100 100 99 99 - -
    Beispiel 2b 160 mg 92 99 100 99 100 - -
    DIOVAN 160 mg 91 99 100 100 100 100 100
    Acetatpuffer (pH 4,5)
    Beispiel 2a 160 mg 52 72 84 92 99 102 103
    Beispiel 2b 160 mg 40 58 70 78 89 97 99
    Beispiel 2b 80 mg 39 56 68 78 88 96 100
    Beispiel 2b 40 mg 41 58 71 79 91 98 102
    DIOVAN 160 mg 38 59 71 80 90 97 99
    0,1 N Salzsäurelösung (pH 1)
    Beispiel 2a 160 mg 6 11 14 17 22 28 31
    Beispiel 2b 160 mg 7 11 15 18 24 29 33
    DIOVAN 160 mg 3 6 9 12 16 21 25
    Beispiel 3
    Bestandteile Menge [%]
    80/12,5 mg 160/25 mg 160/12,5 mg 320/35 mg 320/12,5 mg
    Valsartan (Granulat) 43,3 43,3 43,3
    Valsartan (Pulver) 10,0 10,0 10,0
    Hydrochlorothiazid 8,3 4,2 2,1
    Crospovidon 10,0 10,0 10,0
    Natriumstärkeglycolat 5,0 5,0 5,0
    Silifizierte mikrokristalline Cellulose 21,9 26,0 26,0
    Kolloidale, wasserfreie Kieselsaure 0,5 0,5 0,5
    Magnesiumstearat 1,0 1,0 1,0
    Tablettenkern 150 mg 300 mg 300 mg 600 mg 600mg
  • Verfahren:
  • Das Valsartangranulat wurde durch Walzenkompaktierung des Wirkstoffpulvers und anschließender Granulierung der resultierenden Schülpen erhalten.
  • Die kolloidale, wasserfreie Kieselsäure wurde mit dem Valsartanpulver gemischt. Zu dieser Mischung wurde anschließend in der nachstehend angegeben Reihenfolge silifizierte mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Natriumstärkeglycolat und Hydrochlorothiazid gegeben. Nach Mischen wurde das Wirkstoffgranulat hinzugegeben. Nach erneutem Mischen wurde Magnesiumstearat hinzugegeben und wiederum gemischt. Die so erhaltene Tablettiermischung wurde zu einem Tablettenkern verpresst. Der Tablettenkern wurde anschließend filmbeschichtet. Beispiel 4
    Bestandteile Menge [%]
    80/12,5 mg 160/25 mg 160/12,5 mg 320/25 mg 320/12,5 mg
    Valsartan (Granulat) 53,33 53,33 53,33
    Hydrochlorothiazid 8,33 4,17 2,08
    Crospovidon 10,00 10,00 10,00
    Natriumstärkeglycolat 5,00 5,00 5,00
    Silifizierte mikrokristalline Cellulose 21,83 26,00 28,08
    Kolloidale, wasserfreie Kieselsäure 0,50 0,50 0,50
    Magnesiumstearat 1,00 1,00 1,00
    Tablettenkern 150 mg 300 mg 300 mg 600 mg 600 mg
  • Verfahren:
  • Das Valsartangranulat wurde durch Walzenkompaktierung des Wirkstoffpulvers und anschließender Granulierung der resultierenden Schülpen erhalten.
  • Die Bestandteile der Tablettiermischung bis auf das Magnesiumstearat wurden gemischt. Die resultierende Mischung wurde anschließend mit Magnesiumstearat versetzt. Die so erhaltene Tablettiermischung wurde gemischt und zu einem Tablettenkern verpresst. Der Tablettenkern wurde anschließend filmbeschichtet.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - WO 97/49394 [0004, 0004]

Claims (9)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Valsartan enthaltenden Tablette, umfassend den Schritt: a) Herstellen eines Wirkstoffgranulats, das ausschließlich aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon besteht.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Wirkstoffgranulat durch eine Trockengranulierung erhalten wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Trockengranulierung die Schritte umfasst: i) Kompaktieren eines Pulvers aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, und ii) Granulieren des Komprimats aus Schritt (i).
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Kompaktieren eine Walzenkompaktierung ist.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, umfassend die zusätzlichen Schritte: b) Herstellen eines Gemisches, enthaltend das Wirkstoffgranulat aus Schritt (a), pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, gegebenenfalls einen anderen Wirkstoff und gegebenenfalls Valsartan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Pulver, und c) Verpressen des Gemisches aus Schritt (b) zu der Tablette.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei der andere Wirkstoff ein Diuretikum ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Diuretikum Hydrochlorothiazid (HCT) ist.
  8. Wirkstoffgranulat, das ausschließlich aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon besteht.
  9. Wirkstoffgranulat nach Anspruch 8, hergestellt durch: i) Kompaktieren eines Pulvers aus Valsartan oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, und ii) Granulieren des Komprimats aus Schritt (i).
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SCHMIDT,P.-Ch.:Galenisches Hindernisrennen.In:Pharm. in unserer Zeit,Bd.32,H.3,2003,S.203-211 bs.[0002,0003] i.V.m. Abs.[0005], sow. d. Abs.[0011-0013] u. Bsp.2$ *

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