DE602004009731T2

DE602004009731T2 - Solid Darreichungsform enthaltend Koffein

Info

Publication number: DE602004009731T2
Application number: DE602004009731T
Authority: DE
Inventors: Indukumar G. Shah; Christopher E. Szymczak; Anthony A. Osei; Karl J. Pruss
Original assignee: McNeil PPC Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 2003-09-23
Filing date: 2004-09-22
Publication date: 2008-08-28
Anticipated expiration: 2024-09-23
Also published as: DE602004009731D1; EP1518551B1; ATE376827T1; CA2482114A1; PL1518551T3; MXPA04009258A; KR20050030157A; CN1616103A; ES2295787T3; CN100441224C; CA2482114C; US20050065172A1; EP1518551A1; PT1518551E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Dosierungsform, die Coffein und ein Kopfschmerzmittel umfasst, wie etwa ein Analgetikum oder ein NSAID. Das Coffein liegt in Form unbeschichteter Teilchen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 70 bis 600 Mikrons vor. Die Dosierungsform kann durch Direktverpressungsverfahren hergestellt werden und liefert vorteilhafterweise schnelle Auflösung des Coffeins.
Hintergrund der Erfindung
Die Verwendung von Coffein in Verbindung mit anderen aktiven Inhaltsstoffen in pharmazeutischen Dosierungsformen ist bekannt. Kanadisches Patent Nr. 1,336,687 offenbart zum Beispiel ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten, die Ibuprofen, Acetaminophen (APAP) und Coffein enthalten. Die Tabletten werden hergestellt, indem zunächst Naßgranulate von jedem Inhaltsstoff hergestellt werden, die drei Granulate zu einer Mischung vereinigt werden und die Mischung tablettiert wird. Dieses Patent lehrt, dass getrennte Naßgranulation der Inhaltsstoffe notwendig und gegenüber Direktverpressung der drei aktiven Inhaltsstoffe miteinander bevorzugt ist.
U.S.-Patent Nr. 4,943,565 betrifft eine analgetische Tablette, die Aspirin, APAP, Coffein und Hydroxypropylcellulose enthält. Das Coffein wird mit den anderen aktiven Inhaltsstoffen unter Verwendung von Hydroxypropylcellulose gemeinsam granuliert.
U.S.-Patent Nr. 4,486,436 betrifft Zusammensetzungen, die Coffein zusammen mit Analgetika und/oder nicht-steroiden entzündungshemmenden Arzneistoffen (NSAIDs) umfasst. Das '436-Patent offenbart, dass Coffein in wasserfreier Pulverform, oder jedes Salz und Derivat von Coffein oder jede compoundierte Mischung davon, das/die nicht-toxisch, pharmazeutisch annehmbar und in der Lage ist, eine analgetische oder entzündungshemmende Reaktion zu beschleunigen und zu verstärken, wenn eingesetzt, verwendet werden kann.
Die Anmelder haben nunmehr entdeckt, dass, wenn Coffein eines bestimmten Typs in Dosierungsformen eingesetzt wird, das Coffein sich unerwarteterweise schneller aus der Dosierungsform löst. Insbesondere liefern Dosierungsformen, die Coffein in Form unbeschichteter Teilchen mit einer durchschnittliche Teilchengröße von etwa 70 bis 600 Mikrons umfassen, schnelle Coffein-Lösungsgeschwindigkeiten. Typischerweise lösen sich wenigstens 95% des Coffein in weniger als 5 Minuten, wenn gemessen mit der United-States-Pharmacopoeia(USP)-Typ-II-Apparatur (Schaufeln), eingestellt auf 50 UPM.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung stellt eine feste pharmazeutische Dosierungsform bereit, die Coffein und ein Kopfschmerzmittel umfasst, wobei das Coffein in Form umbeschichteter Teilchen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 60 bis 600 Mikrons vorliegt.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer festen, pharmazeutischen Dosierungsform bereit, welches das Trockenvermischen von Coffein und einem Kopfschmerzmittel zu einem Gemisch, wobei das Coffein in Form unbeschichteter Teilchen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 70 bis 600 Mikrons vorliegt, und Verpressen des Gemisches umfasst.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Dosierungsform umfasst Coffein und ein oder mehrere Kopfschmerzmittel. Das Kopfschmerzmittel kann zum Beispiel ausgewählt sein aus Analgetika, NSAIDs, Abschwellungsmitteln, Antihistaminika und anderen Mitteln, von denen bekannt ist, dass sie Kopfschmerz und mit Kopfschmerz zusammenhängende Störungen behandeln. In einer Ausführungsform ist das Kopfschmerzmittel ein Analgetikum, ausgewählt aus Acetaminophen (APAP) und Tramadol. In einer weiteren Ausführungsform ist das Kopfschmerzmittel ein NSAID, ausgewählt aus Ibuprofen und Ketoprofen. In einer weiteren Ausführungsform ist das Kopfschmerzmittel ein Antihistaminikum, ausgewählt aus Diphenhydramin, Chlorpheniramin und Doxcylamin. Vorzugsweise ist das Kopfschmerzmittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acetaminophen, Ibuprofen, Ketoprofen, Chlorpheniramin, Diphenhydramin und Doxylamin.
In einer Ausführungsform liegt das Kopfschmerzmittel in Form eines Granulats vor. Die durchschnittliche Teilchengröße eines solchen Granulats liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 100 bis etwa 400 Mikrons. Dieser Teilchengrößenbereich ermöglicht angemessenen Fluss während der Verarbeitung und Gleichförmigkeit des Inhaltes.
Die verwendete Menge an Coffein liegt typischerweise im Bereich von etwa 5 mg bis etwa 400 mg, vorzugsweise etwa 15 mg bis etwa 200 mg pro Dosiseinheit. Die Menge an Kopfschmerzmittel, wie etwa Acetaminophen, liegt typischerweise im Bereich von etwa 1 mg bis etwa 750 mg, vorzugsweise etwa 2 mg bis etwa 500 mg pro Dosiseinheit.
Das Coffein liegt in Form unbeschichteter, ungranulierter, größerer Teilchen ("körnig" in der Morphologie) mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 70 bis 600, vorzugsweise 180 bis 500, bevorzugter 200 bis 500 Mikrons vor. Dies ist kritisch für die Erfindung. Die Anmelder haben entdeckt, dass die Verwendung unbeschichteten, ungranulierten Coffein in dieser relativ größeren Teilchengröße zu schnelleren Lösungsgeschwindigkeiten als derjenigen von pulverisiertem Coffein führt, selbst wenn Desintegrationsmittel mit pulverisiertem Coffein als Teil eines Naßgranulationsverfahrens verwendet werden. Die Oberflächen der Coffeinteilchen gemäß der Erfindung sind im wesentlichen frei, vorzugsweise frei, von polymeren Bindemitteln und Beschichtungsmaterialien. Eine kommerziell verfügbare Form solchen Coffeins kann von BASF unter der Bezeichnung wasserfreies körniges Coffein, 0.2/0.5, erhalten werden.
Die Dosierungsform ist fest. In einer Ausführungsform ist die Dosierungsform eine verpresste Tablette oder Caplet. Die Dosierungsform kann auch unbeschichtet oder mit herkömmlichen Beschichtungsmaterialien beschichtet sein. Die Dosierungsform kann herkömmliche Zusatzstoffe und Hilfsstoffe umfassen, die mit festen Dosierungsformen nützlich sind, wie etwa Füllstoffe, einschließlich wasserlöslichen verpressbaren Kohlehydraten, wie etwa Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Maltitol, Xylitol, Erythritol, Lactose und Mischungen davon; Herkömmliche trockene Bindemittel, einschließlich Cellulose, Cellulose-Derivaten, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, modifizierte Stärke und Mischungen davon; Süßungsmittel, einschließlich Aspartame, Acesulfam-Kalium, Sucralose, Saccharin und Mischungen davon; Desintegrationsmittel, wie etwa mikrokristalline Cellulose, Stärke, Natriumstärkeglykolat, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Carboxymethylcellulose; und Schmiermittel, wie etwa Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, pflanzliche Öle und Wachse. Die Dosierungsform kann auch pharmazeutisch annehmbare Adjuvantien enthalten, einschließlich zum Beispiel Konservierungsstoffen, Geschmacksstoffen, Säuerungsmitteln, Antioxidationsmitteln, Gleitmitteln, Tensiden und Färbemitteln.
In einer Ausführungsform der Erfindung umfasst die Dosierungsform ein direkt verpresstes Gemisch von Coffein in Form urbeschichteter Teilchen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 200 bis 500 Mikrons und APAP in Form eines Granulats mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 100 bis 400 Mikrons, zusammen mit einem Schmiermittel, wie etwa Magnesiumstearat oder Stearinsäure.
Vorteilhafterweise kann die Dosierungsform durch Trockendirektverpressungsverfahren hergestellt werden. Insbesondere kann die Dosierungsform durch Trockenvermischen von Coffein in Form unbeschichteter Teilchen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 70 bis 600 Mikron und eines Kopfschmerzmittels zu einem Gemisch und Verpressen des Gemisches hergestellt werden.
Typischerweise lösen sich wenigstens 95% des Coffeins aus einer Dosierungsform der Erfindung in weniger als 5 Minuten, wenn gemessen mit der USP-Typ-II-Apparatur (Schaufeln) bei 50 UPM. Dies ist insofern unerwartet, als das verwendete Coffein eine relativ große Teilchengröße aufweist, verglichen mit pulverisiertem Coffein, das eine typische durchschnittliche Teilchengröße von etwa 50 Mikrons besitzt. Gleichzeitig ist festgestellt worden, dass unbeschichtetes Coffein gemäß dieser Erfindung die Inhaltsgleichförmigkeit erfüllt, die von USP-Standards von üblicherweise verwendeten Kopfschmerzmitteln mit Teilchengrößen von etwa 100 bis etwa 400 Mikrons gefordert wird. Dies ist nützlich, um schnellere therapeutische Wirkung des Coffeins zu erreichen, was wünschenswert ist, wenn solche Symptome wie Kopfschmerz, Migränen behandelt werden, oder in Fällen, wo Nebenwirkungen, wie etwa Sedierung, unerwünscht sind.
Das folgende nicht-beschränkende Beispiel veranschaulicht die Erfindung weiter.
Beispiel

Eine Dosierungsform gemäß der Erfindung wurde hergestellt, indem die folgenden Inhaltsstoffe in trockener Form vermischt wurden. Das Gemisch wurde unter Verwendung einer Tablettenpresse Fette 3090, eingestellt auf 200-, 360- oder 400-Tausend Tabletten pro Stunde (61 Stationen) direkt zu Caplets verpresst. Die verpressten Caplets (mit einer durchschnittlichen Härte von 13 kN oder KiloNewtons Kraft) wurden mit einer Mischung aus Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC E-5) und Rizinusöl bis zu einem Gewichtszuwachs von 2% beschichtet. Das Coffein lag in Form unbeschichteter Teilchen in einer durchschnittlichen Teilchengröße von 300–400 Mikrons vor, kommerziell erhältlich von BASF als wasserfreies Coffein, 0.2/0.5.

Inhaltsstoff	mg/Caplet
APAP-Granulat	600,00*
Coffein	65,00
Mikrokristalline Cellulose PH-10	1 66,86
Natriumstärkeglykolat	3,70
Magnesiumstearat	4,44
Insgesamt	740,00
*APAP-Granulat (pro 600 mg): 40 mg Stärke, 500 mg APAP, 40 mg pulverisierte Cellulose, 10 mg Natriumstärkeglykolat und 10 mg vorverkleisterte Stärke.

Die Caplets wurden auf Coffein- und APAP-Lösungsgeschwindigkeiten unter Verwendung der USP-Typ-II-Apparatur (Schaufeln), eingestellt auf 50 UPM und 100 UPM, getestet.
Kommerziell erhältliches EXCEDRIN-Produkt, hergestellt durch gemeinsame Naßgranulation von Coffein und APAP und Verpressen zu Dosierungsformen, wurde ebenfalls auf Auflösung getestet. Zusätzlich wurde kommerziell erhältliches NODOSE-Produkt, das 200 mg Coffein als den einzige aktiven Inhaltsstoff enthielt, auf Auflösung bei einer Schaufelgeschwindigkeit von 50 UPM getestet.
Die Caplets gemäß der Erfindung zeigten eine signifikant schnellere Geschwindigkeit der Coffein-Auflösung zu früheren Zeitpunkten als sowohl das EXCEDRIN- als auch das NODOSE-Produkt. Der durchschnittliche Prozentanteil Coffein, der aus den zwei Formulierungen freigesetzt wurde, ist in der Tabelle unten angegeben.

Claims

Feste pharmazeutische Dosierungsform, die Coffein und ein Kopfschmerzmittel umfaßt, wobei das Coffein in Form unbeschichteter Teilchen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 70 bis 600 Mikrons vorliegt.
Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kopfschmerzmittel ein Analgetikum, nicht-steroider entzündungshemmender Arzneistoff, Abschwellungsmittel oder Antihistaminikum ist.
Dosierungsform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet daß das Kopfschmerzmittel Acetaminophen, Ibuprofen, Ketoprofen, Chlorpheniramin, Diphenhydramin oder Doxcylamin ist.
Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Kopfschmerzmittel in Form eines Granulats vorliegt.
Dosierungsform nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Granulat eine durchschnittliche Teilchengröße von 100 bis 400 Mikrons aufweist.
Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Form einer direkt verpreßten Tablette.
Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens 95% des Coffeins sich innerhalb von 5 Minuten lösen, wenn gemessen mit einer USP-Typ-II-Apparatur (Schaufeln), eingestellt auf 50 UPM.
Verfahren zur Herstellung einer festen, pharmazeutischen Dosierungsform, welches das Trockenvermischen von Coffein und einem Kopfschmerzmittel zu einem Gemisch, wobei das Coffein in Form unbeschichteter Teilchen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 70 bis 600 Mikrons vorliegt, und Verpressen des Gemisches umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 8, das verwendet wird, um eine Dosierungsform herzustellen, wie definiert in einem der Ansprüche 1 bis 7.