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Die vorliegende Erfindung betrifft
pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Ibuprofenmedikament und
ein Domperidonmedikament enthalten.
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Ibuprofen, d. h. 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, ist
ein gut bekanntes Medikament mit analgetischen, entzündungshemmenden
und fiebersenkenden Eigenschaften. Es wird gewöhnlich in Form von racemischem
Ibuprofen (gleiche Mengen an S-(+)-Ibuprofen- und R-(-)-Ibuprofenenantiomeren)
verkauft. Es kannt auch in Form der gereinigten Form eines der Enantiomere
vorliegen, insbesondere als S-(+)-Ibuprofen, das als wirksame Form
von racemischem Ibuprofen anerkannt ist. Ibuprofen ist auch in Salzform
verfügbar,
beispielsweise das Natrium- oder Lysinsalz von Ibuprofen. Ibuprofen
ist verschreibungspflichtig (z. B. Brufen (eingetragenes Warenzeichen)),
primär
zur Behandlung von schmerzhaften und entzündlichen Erkrankungen einschließlich rheumatoider
Arthritis, Morbus Bechterew, Osteoarthritis, postoperativen Schmerzen,
postpartalen Schmerzen und Weichteilverletzungen, im allgemeinen
in Dosierungen von bis zu 3200 mg pro Tag. Ibuprofen ist auch als
nichtverschreibungspflichtiges Arzneimittel verfügbar (z. B. Nurofen (eingetragenes
Warenzeichen)), primär
zur Behandlung von Schmerz- und Fiebersymptomen einschließlich Kopfschmerzen,
Migräne, rheumatischen
Schmerzen, Muskelschmerzen, Rückenschmerzen,
Neuralgie, Dysmenorrhoe, Zahnschmerzen und Erkältungen und Grippe, im allgemeinen
in Dosierungen von bis zu 1200 mg pro Tag. Die im Handel erhältlichen
Ibuprofentabletten enthalten Ibuprofen oder einen Enantiomer oder
ein Salz davon in einer Menge, die 200 mg, 400 mg, 600 mg oder 800
mg racemischem Ibuprofen entsprechen. Im folgenden ist mit dem Ausdruck „Ibuprofen"
einer der Enantiomere von Ibuprofen oder eine Mischung von Enatiomeren
einschließlich
der racemischen Mischung gemeint.
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Domperidon, d. h. 5-Chlor-1-[1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1Hbenzimidazol-1-y1)propyl-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2Hbenzimidazol-2-on,
ist ein gut bekanntes Medikament mit antiemetischen Eigenschaften. Domperidon
ist erschreibungspflichtig verfügbar
[z. B. Motilium (eingetragenes Warenzeichen)], als Tabletten zur
Behandlung funktioneller Dyspepsie in Dosierungen von bis zu 80
mg pro Tag, und ist weiterhin verfügbar als Tabletten, Suspensionen
oder Zäpfchen
zur Behandlung von Emesis (bei Übelkeit
oder Erbrechen) in Dosierungen von bis zu 120 mg pro Tag. Anstelle
von Domperidon selbst kann man pharmazeutisch unbedenkliche Salze,
z. B. das Maleatsalz von Domperidon, verwenden. In diesem Fall wird
die Wirkstoffmenge so angeglichen, daß eine äquivalente Menge an Domperidonbase
verabreicht wird.
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Zur Verwendung bei der Behandlung
von Migräne
wurde die gemeinsame Verabreichung von analgetischen nichtsteroidalen
antiinflammatorisch-wirkenden Medikamenten (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs,
NSAIDs) (wie Ibuprofen) mit Domperidon vorgeschlagen, siehe beispielsweise
GB 2313309 und CA 2020018. Werden die beiden Wirkstoffe als Kombinationsbehandlung
verabreicht, so ist es vorteilhaft, sie zusammen in der gleichen
Verabreichungsform zu verabreichen, statt sie nacheinander in verschiedenen
Verabreichungsformen zu verabreichen. In den oben angegebenen Literaturstellen
findet sich eine allgemeine Diskussion typischer Formulierungshilfsmittel,
die sich zur Bereitstellung von Einheitsverabreichungsformen eignen,
jedoch werden in diesen Patentanmeldungen Zusammensetzungen mit
Ibuprofen und Domperidon nicht speziell erläutert.
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Dies führt jedoch zu einem Problem,
da gefunden wurde, daß,
wenn man die Ibuprofen- und Domperidonwirkstoffe in der gleichen
pharmazeutischen Formulierung verabreichen will, feste Formulierungen
bei Lagerung möglicherweise
nicht stabil sind.
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Zur Formulierung fester Verabreichungsformen
von Wirkstoffen kann man eine große Vielzahl verschiedener Hilfsmittel
einsetzen. Diese lassen sich so auswählen, daß man eine- Formulierung erhält, die
ausreichend robust ist, um die Herstellungs-, Transport- und Lagerungsvorgänge zu überstehen.
Es ist jedoch ebenfalls wichtig, sicherzustellen, daß die Zusammensetzung
die Wirkstoffe nach der Verabreichung an den Patienten im Körper mit
einer angemessenen Geschwindigkeit freisetzt, so daß die Wirkstoffe
jeweils in genau vorherbestimmter Menge bereitgestellt werden und
das gewünschte
Freisetzungsprofil haben, das der therapeutischen Behandlung entspricht,
für die
sie verabreicht werden. Es sind daher Inhaltsstoffe auszuwählen, die
beide Anforderungen erfüllen.
Bei der Formulierung fester Zusammensetzungen sind Hilfsmittel wichtig,
die kohäsive
Eigenschaften haben, die die Kombination an Inhaltsstoffen binden.
Weitere nützliche
Hilfsmittel sind freisetzungsmodifizierende Mittel wie z. B. Sprengmittel
für herkömmliche
Tabletten mit sofortiger Freisetzung und Träger mit retardierter Freisetzung
für Fälle, in
denen die Freisetzung der Medikamente über einen längeren Zeitraum gewünscht ist.
Wird die Verabreichungsform nach der Einnahme dem wäßrigen Medium
ausgesetzt, so führen
diese die Freisetzung modifizierenden Hilfsmittel dazu, daß die feste
Zusammensetzung den Wirkstoff mit der gewünschten Geschwindigkeit freisetzt,
beispielsweise im wesentlichen sofort oder mit einer gewünschten
kontrollierten Geschwindigkeit. Weiterhin kann man Trägersubstanzen
bereitstellen, die eine homogene Mischung der Wirkstoffe in der
gesamten Verabreichungsform ermöglichen
und die die Kompressierbarkeit der Tabletten verbessern. Solche
Trägersubstanzen
können
bei der Verwendung in bestimmten Anteilen in der Verabreichungsform
sprengende Eigenschaften und/oder kohäsive Eigenschaften haben. Je
nach Bedarf können
für bestimmte
Arzneimittel auch andere Hilfsmittel Zugesetzt werden, die für eine geeignete Freisetzung
und Resorption im Körper
sorgen.
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Bei der Herstellung von festen Verabreichungsformen
gibt es häufig
eine Granulierungsstufe, in der der Wirkstoff mit einem inerten
Hilfsmittel kombiniert und zu einer freifließenden, homogenen Granulatzusammensetzung
geformt wird, die mit anderen Inhaltsstoffen gemischt und zu einer
festen Verabreichungsform geformt werden kann. In dieser Granulierungsstufe
werden meistens die gepulverten Inhaltsstoffe gemischt und dann
mit einer Granulierungsflüssigkeit
(z. B. Wasser oder einem pharmazeutisch unbedenklichen organischen
Lösungsmittel
wie z. B. einem alkoholischen Lösungsmittel)
zur Bildung einer Granulatzusammensetzung granuliert. Dies kann
in Gegenwart eines Granulierungsmittels geschehen, bei dem es sich
um einen Feststoff handeln kann und das dem Granulat weitere kohäsive Eigenschaften
verleiht, und das entweder in der Granulierungsflüssigkeit
gelöst
oder mit den gepulverten Inhaltsstoffen gemischt wird. Ein bevorzugtes Granulierungsmittel
ist Povidon, da es sich leicht sowohl in Wasser als auch in alkoholischen
Lösungsmitteln löst und dem
so erhaltenen Granulat gute kohäsive
Eigenschaften verleiht. Povidon wurde bereits bei der Bereitstellung
sowohl von Granulatzusammensetzungen von Ibuprofen als auch von
Granulatzusammensetzungen von Domperidon verwendet. Beim Herstellungsverfahren
ist Povidon von besonderem Wert, da es Änderungen bei der Zusammensetzung
der Granulierungsflüssigkeit
zuläßt (z. B.
Ersetzen von Wasser durch das alkoholische Lösungsmittel oder Vereinigung
von Wasser und Alkohol in gewünschten
Anteilen), ohne daß die festen
Inhaltsstoffe in der Zusammensetzung beeinträchtigt werden. Solche Änderungen
bei der Granulierungsflüssigkeit
können
zur Optimierung der Qualität
des Granulatproduktes erforderlich sein, wodurch sichergestellt
wird, daß während der
maßstäblichen
Vergrößerung zwischen
Labormaßstab
und einer vollen Produktionsscharge die gewünschte feste Zusammensetzung
erhalten wird. Eine Verwendung von Povidon in der Zusammensetzung
ist weiterhin von Vorteil, da dessen gute Löslichkeit zum Zerfall der festen
Verabreichungsform im Magen-Darm-Trakt beiträgt. Povidon ist somit ein anerkanntes
bevorzugtes Material, insbesondere als Granulierungsmittel in Zusammensetzungen,
die Ibuprofen enthalten, mit weitverbreiteter Verwendung.
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Es wurde jedoch gefunden, daß Zusammensetzungen,
die Ibuprofen, Domperidon und Povidon enthalten, nicht lagerungsstabil
sind, was beispielsweise dazu führt,
daß die
für die
Resorption zur Verfügung
stehende Menge an Wirkstoff, insbesondere an Domperidon, vermindert
wird.
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Für
die obige Kombination an Wirkstoffen ist dies eine sehr wesentliche
Feststellung, da Povidon ein so weitverbreitetes pharmazeutisches
Hilfsmittel ist, insbesondere bei der Herstellung von Tabletten.
Abgesehen von der Beeinträchtigung
von Zusammensetzungen, die granuliertes Ibuprofen zusammen mit Domperidon
enthalten, beeinträchtigt
das Vorhandensein von Povidon auch andere feste Formulierungen,
die diese Kombination an Wirkstoffen enthalten, und weiterhin alle
anderen Zusammensetzungen, in denen Ibuprofen, Domperidon und Povidon
kombiniert sind, beispielsweise Flüssigkeiten und Halbfeststoffe.
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Erfindungsgemäß wurde nun ein Trägersystem
gefunden, das stabilisierte Formulierungen von Ibuprofen und Domperidon
bereitstellt.
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Gemäß der Erfindung wird eine stabile
pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Mischung
aus folgendem umfaßt:
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- (i) einem Ibuprofen-Medikament;
- (ii) einem Domperidon-Medikament; und
- (iii) einer Trägersubstanz,
dadurch
gekennzeichnet, daß die
Trägersubstanz
frei von Povidon ist und mindestens ein Verdünnungsmittel kombiniert mit
mindestens einem Disintegrationsmittel und ein Granuliermittel,
umfaßt,
wobei folgendes ausgeschlossen wird:
- (a) eine gepreßte
Tablette, die granuliertes Ibuprofen und eine Trägersubstanz umfaßt, im wesentlichen
bestehend aus entweder Maisstärke
zu 35–38%
des Tablettengesamtgewichts in Kombination mit getrockneter Maisstärke zu 3–4% des
Tablettengesamtgewichts, oder mikrokristalliner Cellulose zu 10–11% des
Tablettengesamtgewichts in Kombination mit Croscarmellosenatrium
zu 14–16%
des Tablettengesamtgewichts und vorgelatinisierter Stärke zu 10%
des Tablettengesamtgewichts.
- (b) eine Direktpreßtablette,
die eine Trägersubstanz,
im wesentlichen bestehend aus mikrokristalliner Cellulose zu 8–11% des
Tablettengesamtgewichts und Laktose zu 5–6% des Tablettengesamtgewichts,
umfaßt;
- (c) eine harte Gelatinekapsel, die einen Träger, im wesentlichen bestehend
aus Maisstärke
zu 15–20%
des gesamten Kapselgewichts in Kombination mit vorgelatinisierter
Stärke
zu 5–6%
des gesamten Kapselgewichts, umfaßt.
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Die WO 98/34612 wurde am 13. August
1998 veröffentlicht.
Diese Offenbarung betrifft eine Arzneimittelkombinationsbehandlung
mit einem Ibuprofen-Medikament
und einem Domperidon-Medikament. Die in dieser Offenbarung angesprochenen
pharmazeutischen
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Zusammensetzungen enthalten die beiden
für eine
Verabreichung an Patienten geeigneten Wirkstoffe und schließen feste
Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, Zusammensetzungen mit
einer flüssigen Füllung und
orale flüssige
Zusammensetzungen, Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung,
zur rektalen Verabreichung und zur parenteralen Verabreichung und
auch Sprayformulierungen ein. Es werden einige feste Zusammensetzungen
offenbart, die ein Verdünnungsmittel,
ein Gleitmittel, ein Sprengmittel und gegebenenfalls ein Bindemittel
und/oder ein Fließmittel
enthalten können.
Als bevorzugtes Bindemittel (was den oben erläuterten Stand der Technik wiedergibt)
wird Polyvinylpyrrolidon angeführt,
und dies spiegelt sich in dessen Verwendung als Hilfsmittel bei
einer Reihe von zur Erläuterung
aufgeführter
fester Zusammensetzungen wieder. In der Reihe der erläuternden
Beispiele wird jedoch bei einer gewissen Anzahl kein Polyvinylpyrrolidon verwendet
(siehe Beispiele 6 und 7, in denen die Ibuprofen- und Domperidonwirkstoffe
mit einer Trägersubstanz
granuliert werden, die im wesentlichen aus Maisstärke (35–38% des
Tablettengesamtgewichts) und getrockneter Maisstärke (3–4% des Tablettengesamtgewichts)
besteht; in Beispielen 8 und 9 werden Hartgelatinekapselzusammensetzungen
offenbart, die einen Träger
enthalten, der im wesentlichen aus Maisstärke (15–20 Gew.-% des Kapselgesamtgehalts)
und vorgelatinisierter Stärke
(5–6 Gew.-%
des Kapselgesamtgehalts) besteht; in Beispielen 10 und 11 werden
weiterhin Tabletten offenbart, die granuliertes Ibuprofen mit einem
Träger
enthalten, der im wesentlichen aus mikrokristalliner Cellulose (10–11% des
Tablettengesamtgewichts) in Kombination mit Croscamellose-Natrium
(14–16%
des Tablettengesamtgewichts) und vorgelatinierter Stärke (10%
des Tablettengesamtgewichts) besteht; in Beispielen 15 und 16 werden
alle Inhaltsstoffe direkt ohne Granulierungsstufe verpreßt, wobei
eine Trägersubstanz
enthalten ist, die im wesentlichen aus mikrokristalliner Cellulose
(8–11%
des Tablettengesamtgewichts) und Laktose (5–6% des Tablettengesamtgewichts) besteht.
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Nirgendwo in WO 98/134612 wird jadoch
nahegelegt, daß sich
Stabilitätsvorteile
mit einer ein Ibuprofen-Medikament
und ein Domperidon-Medikament enthaltenden Einzelverabreichungsform
erzielen lassen, indem man einen polyvinylpyrrolidonfreien Träger bereitstellt.
Die in den oben angegebenen Beispielen von WO 98/34612 speziell
offenbarten Zusammensetzungen sind vom Umfang der vorliegenden Patentanmeldung ausgenommen.
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Povidon ist der international anerkannte
Fachausdruck für
1-Ethenyl-2-pyrrolidon-homopolymer, das auch als Polyvinylpyrrolidon
bekannt ist. Die Worte „Povidon"
und „Polyvinylpyrrolidon"
werden hier austauschbar verwendet. Povidon ist wasserlöslich. Der
Ausdruck „Povidon"
schließt,
wie er hier verwendet wird, auch „Crospovidon" ein, bei dem
es sich um ein quervernetztes Homopolymer von N-Vinyl-2-pyrrolidon
handelt. Die chemische Bezeichnung von Crospovidon ist 1-Ethenyl-2-pyrrolidinon-homopolymer.
Crospovidon ist wasserunlöslich.
Es wurde gefunden, daß Zusammensetzungen,
die Crospovidon enthalten, weniger stabil sind als Zusammensetzungen,
die Povidon enthalten.
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Die Verabreichungsformen der vorliegenden
Form können
in fester Form vorliegen. In einem bevorzugten Aspekt stellt die
vorliegende Erfindung eine gepreßte Tablettenzusammensetzung
bereit, die ein Ibuprofen-Medikament,
ein Domperidon-Medikament und eine Trägersubstanz enthält, wobei
die Trägersubstanz eine
gepreßte
Mischung aus folgendem umfaßt:
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- (a) einer Granulatkomponente, die das Ibuprofen-Medikament und wenigstens
einen Teil der Trägersubstanz umfaßt; und
- (b) einer Pulverkomponente, die ein Gleitmittel und gegebenenfalls
einen weiteren Teil der Trägersubstanz
umfaßt,
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wobei das Domperidon-Medikament in
einer der Komponenten (a) und (b) vorliegt, dadurch gekennzeichnet,
daß die
Trägersubstanz
frei von Povidon ist und mindestens ein Verdünnungsmittel kombiniert mit mindestens
einem Sprengmittel und ein Granulierungsmittel umfaßt.
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In einem weiteren bevorzugten Aspekt
stellt die Erfindung eine direkt gepreßte Tablettenzusammensetzung
bereit, die
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- (i) ein Ibuprofen-Medikament;
- (ii) ein Domperidon-Medikament; und
- (iii) eine Trägersubstanz
umfaßt,
dadurch
gekennzeichnet, daß die
Trägersubstanz
frei von Povidon ist und mindestens ein Verdünnungsmittel kombiniert mit
mindestens einem Disintegrationsmittel und ein Gleitmittel und ein
Granuliermittel umfaßt.
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Das Ibuprofenmolekül liegt
in zwei enantiomeren Formen vor, und der Ausdruck "Ibuprofen-Medikament"
soll, wie er hier verwendet wird, die einzelnen Enantiomere, insbesondere
S-(+)-Ibuprofen, und deren Mischungen in allen Verhältnissen
einschließlich
einer 1 : 1-Mischung, die hier als racemisches Ibuprofen bezeichnet
wird, umfassen. Das Ibuprofen-Medikament kann auch in Form eines
beliebigen Salzes oder eines anderen Derivats von Ibuprofen oder
seinen Enantiomeren vorliegen. Falls erforderlich kann das Ibuprofen-Medikament
einen Ibuprofenwirkstoff oder eine Kombination mehrerer Ibuprofenwirkstoffe
wie z. B. racemisches Ibuprofen und S-(+)-Ibuprofen enthalten. Vorzugsweise
besteht das Ibuprofen-Medikament jedoch aus einem einzelnen Ibuprofenwirkstoff.
Repräsentative
Beispiele für
Salze von racemischem Ibuprofen oder S-(+)-Ibuprofen sind beispielsweise
Alkaiisalze, z. B. die Natrium- oder Kaliumsalze von Ibuprofen;
Erdalkalisalze, z. B. die Calcium- oder Magnesiumsalze von Ibuprofen;
Metallsalze, z. B. das Aluminiumsalz von Ibuprofen; Aminosäuresalze,
z. B. die Lysin- oder Argininsalze von Ibuprofen; oder Aminsalze,
z. B. das Megluminsalz von Ibuprofen. Vorzugsweise handelt es sich
bei dem Ibuprofen-Medikament um racemisches Ibuprofen, S-(+)-Ibuprofen
oder dem Natrium- oder Lysinsalz davon, ganz besonders bevorzugt
um racemisches Ibuprofen.
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Im allgemeinen ist es wünschenswert,
daß die
Verabreichungsform einen möglichst
hohen Anteil an Ibuprofen-Medikament enthält, um so die Größe der festen
Verabreichungsform zu reduzieren. Repräsentative Verabreichungsformen
enthalten das Ibuprofen-Medikament im allgemeinen in einer solchen
Menge, daß 35–90 Gew.-%,
vorzugsweise 35–75
Gew.-%, besonders bevorzugt 40–70
Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 50–65 Gew.-% vom Gewicht der
Formulierung als Ibuprofen-Medikament vorliegen. Einheitsdosen können das
Ibuprofen-Medikament in einer Menge von 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200
mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg und 800 mg enthalten.
Werden Salze oder andere Derivate verwendet, so sind die genauen
Einheitsdosen gewöhnlich
so gewählt,
daß man
ein Äquivalent
der oben ausgeführten
Ibuprofendosen erhält;
256 mg des Natriumsalzdihydrats oder 342 mg des dl-Lysinsalzes beispielsweise
entsprechend einer Dosis von 200 mg Ibuprofen. Die pharmazeutischen
Zusammensetzungen werden geeigneterweise in Teildosen über den
Tag verteilt verabreicht, so daß die
Menge an Ibuprofen (bzw. die entsprechende Menge eines Salzes davon),
die zum jeweiligen Dosierungszeitpunkt zu verabreichen ist, im Bereich
von 50 bis 800 mg (vorzugsweise 50 bis 400 mg, besonders bevorzugt
200 bis 400 mg) liegt. Sind also zum jeweiligen Zeitpunkt zwei Verabreichungsformen
zu verabreichen, so sollte die Verabreichungsform 25 bis 400 mg
(vorzugsweise 50 bis 300 mg, besonders bevorzugt 100 bis 200 mg)
Ibuprofen-Medikament enthalten.
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Das Domperidon-Medikament kann in
Form von Domperidon oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes
davon, insbesondere als Säureadditionsalz
wie z. B. als Maleat, vorliegen. Vorzugsweise liegt das Domperidon-Medikament
in Form von Domperidon oder des Maleatsalzes vor.
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Repräsentative Zusammensetzungen
gemäß der vorliegenden
Erfindung können
das Domperidon-Medikament in einer Menge von 0,1–20 Gew.-%, geeigneterweise
0,5–15
Gew.-%, vorzugsweise 1–10 Gew.-%
und ganz besonders bevorzugt 1–5
Gew.-% der Zusammensetzung enthalten. Einheitsdosen können das
Domperidon-Medikament in einer Menge von 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20
mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg und 50 mg enthalten. Geeigneterweise verabreicht
man die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Teildosen über den
Tag verteilt, so daß die
zum jeweiligen Dosierungszeitpunkt zu verabreichende Menge an Domperidon
(bzw. die entsprechende Menge eines Salzes davon) 5 bis 50 mg (vorzugsweise
5 bis 25 mg, besonders bevorzugt 5 bis 20 mg) beträgt. Sind
also zum jeweiligen Zeitpunkt zwei Verabreichungsformen zu verabreichen,
so sollten die Verabreichungsformen 2,5 bis 25 mg (vorzugsweise
2,5 bis 12,5 mg, besonders bevorzugt 2,5 bis 10 mg) Domperidon-Medikament
enthalten.
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Bevorzugte Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung liegen in Form einer Einheitsdosis vor, die 50–400 mg
Ibuprofen-Medikament und 5–20
mg Domperidon-Medikament
enthält.
Besonders bevorzugte Zusammensetzungen enthalten 100–400 mg
oder 100–200
mg Ibuprofen-Medikament und 5–10
mg Domperidon-Medikament.
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Die feste Verabreichungsform kann
in Form einer Tablette mit kontrollierter Freisetzung, eines Zäpfchens,
eines Brausegranulats, einer Kautablette und einer sich auflösenden bukkalen
Verabreichungsform oder einer beliebigen anderen geeigneten Form
vorliegen. Vorzugsweise werden die Ibuprofen- und Domperidon-Medikamente als gepreßte feste
Verabreichungsform verabreicht, besonders bevorzugt oral.
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Bevorzugte feste Verabreichungsformen
liegen in Form von oral verabreichten Tabletten (mit herkömmlichen,
retardierten und gemischten Freisetzungsprofilen), Gelatinekapseln
(harte und weiche), dispergierbaren Tabletten, Kautabletten, Brausepulvern
und Granulaten vor. Besonders bevorzugt handelt es sich bei der
festen Verabreichungsform um eine Tablette, die entweder durch direktes
Verpressen der gepulverten Inhaltsstoffe oder durch Granulieren
des Ibuprofen-Medikaments gebildet wird, wobei das Domperidon-Medikament
in diesem Fall in der Granulatkomponente oder in einer mit der Granulatkomponente
kombinierten Pulverkomponente vorliegen kann.
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Eine Einheitsverabreichungsform enthält vorzugsweise
eine oder zwei Verabreichungsformen, vorzugsweise Tabletten.
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Die Kompositionen gemäß der vorliegenden
Erfindung können
so eingestellt sein, daß die
Freisetzung im wesentlichen sofort erfolgt, daß eine kontrollierte Freisetzung
erfolgt oder daß die
einzelnen Wirkstoffe mit unterschiedlichen Freisetzungsraten freigesetzt
werden. Die Zusammensetzung kann somit eine Reihe von Freisetzungsprofilen
zeigen. So kann beispielsweise die Zeitspanne, während der das jeweilige Arzneimittel freigesetzt
wird, kurz nach der Einnahme beginnen oder, wenn es die Verabreichungsform
zuläßt, nach
einer gewissen Zeit eine kontrollierte Freisetzung einsetzen. Das
gewünschte
Freisetzungsprofil hängt
im allgemeinen von einer Reihe von Faktoren einschließlich der
Beschaffenheit des Wirkstoffs, der Art von Therapie und den Eigenschaften
des für
eine kontrollierte Freisetzung sorgenden Hilfsmittels ab. Die Zusammensetzung kann
gegebenenfalls mit einem oder mehreren Überzügen versehen werden, die im
wesentlichen eine Freisetzung verhindern, bis die Verabreichungsform
einen bestimmten Punkt im Magen-Darm-Trakt erreicht hat (der z.
B. durch den pH-Wert bestimmt wird), oder die als Barriere wirken
und somit die Freisetzungsrate absenken. Weiterhin können gegebenenfalls Überzüge vorhanden
sein, die auch zum Freisetzungsprofil der Wirkstoffe beitragen.
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Der Träger macht vorzugsweise bis
zu 65 Gew.-% der Verabreichungsform aus. Bevorzugte Verabreichungsformen
enthalten 20–60
Gew.-% Träger,
besonders bevorzugt 25–60
Gew.% und ganz besonders bevorzugt 30–50 Gew.-%. Der Träger ist
so ausgelegt, daß die
Komponenten unter Bildung einer stabilen festen Zusammensetzung
kombiniert werden. Ibuprofen und Domperidon können somit in einer einzelnen
Einheitsdosis kombiniert werden, vorzugsweise als eine innige Mischung
zusammen mit dem Träger.
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Der Träger besteht aus nicht-povidonhaltigen
Inhaltsstoffen. Die Trägersubstanz
umfaßt
wenigstens ein inertes Verdünnungsmaterial,
beispielsweise einen oder mehrere Zuckerverdünnungsmittel, Salze und Oxide
von Erdalkalimetallen, Celluloseverdünnungsmittel, Methacrylatverdünnungsmittel,
Stärkeverdünnungsmittel,
Glyceryl- und Pflanzenölverdünnungsmittel.
Zu den inerten Verdünnungsmaterialien
gehören
beispielsweise ein oder mehrere der folgenden Verbindungen: ein
Zuckermaterial, einschließlich
Zuckeralkohole (z. B. Dextrose, Laktose, Saccharose, komprimierbare
Zucker, Mannit und Sorbit), Dextrate, Dextrin, Maltodextrin, Calciumcarbonat,
Calciumsulfat, Dicalciumphosphat, Tricalciumphosphat, Glycerylpalmitostearat,
hydriertes Pflanzenöl
(Typ I), Kaolin, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, mikrokristalline
Cellulose, Polymethacrylate, Kaliumchlorid, pulverisierte Cellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, vorgelatinisiete Stärke, Natriumchlorid,
Stärken
(z. B. Weizenstärke,
Maisstärke,
Kartoffelstärke,
Reisstärke,
Tapiokastärke)
und modifizierte Stärken.
Bevorzugte Verdünnungsmittel
haben gute kohäsive
Eigenschaften und dienen dazu, die Materialien miteinander zu verbinden.
Weitere bevorzugte Verdünnungsmittel
sind komprimierbar und umfassen eine Cellulosekomponente, eine Phosphatkomponente,
eine Stärkekomponente
oder eine Zuckerkomponente oder Mischungen davon. Bevorzugte Beispiele
für solche
Verdünnungsmittel
sind mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Dicalciumphosphat,
Tricalciumphosphat, Maltodextrin und lösliche Zucker wie z. B. Laktose,
Saccharose und Dextrin, insbesondere mikrokristalline Cellulose,
Tricalciumphosphat und Laktose. Bei einer besonders bevorzugten
Zusammensetzung besteht die Trägersubstanz
im wesentlichen aus einem oder mehreren der folgenden Verdünnungsmittel:
mikrokristalline Cellulose, Tricalciumphosphat und Laktose. In den
am meisten bevorzugten Verdünnungsmitteln
sind gute Kohäsion
(bzw. Bindung) und gute Kompressibilität kombiniert. Diese Eigenschaften
können
durch mehr als ein Hilfsmittel bereitgestellt werden. Diese Inhaltsstoffe
werden in der Zusammensetzung in einer Menge eingesetzt, wie sie
der Fachmann verwenden würde.
Dies wird allgemein im Bereich von 10–50 Gew.-% der Zusammensetzung,
vorzugsweise 20–50
Gew.-% der Zusammensetzung, besonders bevorzugt 20–45 Gew.-%
und ganz besonders bevorzugt 20–35
Gew.-% der Zusammensetzung sein.
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Einige inerte Verdünnungsmittel
haben auch sprengende Eigenschaften, beispielsweise mikrokristalline
Cellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose, und daher ist es
nicht immer notwendig, ein separates Sprengmittel zuzusetzen, da
das Verdünnungsmittel
so mit einem Sprengmittel kombiniert ist. Bei herkömmlichen
Tabletten bzw. Tabletten mit schneller Freisetzung wird jedoch die
Verwendung einer separaten sprengenden Komponente zusätzlich zum
Verdünnungsmittel
bevorzugt, unabhängig
davon, ob das Verdünnungsmittel
sprengende Eigenschaften hat oder nicht. Andere Verdünnungsmittel
haben im wesentlichen keine sprengenden Wirkungen, z. B. einige
lösliche
Verdünnungsmittel.
Dies ist dem Fachmann bekannt. Weiterhin sei auf das Handbook of
Pharmaceutical Excipients (2. Auflage, Hrsg. Wade & Weller) verwiesen.
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Zu den Sprengmitteln gehören beispielsweise
eine oder mehrere der folgenden Verbindungen: Alginsäure, Calciumcarboxymethylcellulose,
Natriumcarboxymethylcellulose, kolloidales Kieselgel, Croscarmellose-Natrium, Guar Gum,
Magnesiumaluminiumsilicat, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose,
gepulverte Cellulose, Stärke
(z. B. Weizenstärke,
Maisstärke,
Kartoffelstärke,
Reisstärke,
Tapiokastärke),
vorgelatinisierte Stärke,
Natriumalginat, Natriumstärkeglykolat,
niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose oder Mischungen davon.
Vorzugsweise enthält
die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung wenigstens ein Sprengmittel. Bevorzugte Sprengmittel umfassen
eine oder mehrere der folgenden Verbindungen: Croscarmellose-Natrium
und Natriumstärkeglykolat.
Diese Inhaltsstoffe werden in der Zusammensetzung in einer Menge
eingesetzt, wie sie der Fachmann einsetzen würde. Dies wird allgemein im
Bereich von bis zu 15 Gew.-% der Zusammensetzung sein, beispielsweise
1–10 Gew.-%,
vorzugsweise 2–8
Gew.-% der Verabreichungsform.
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Bevorzugte Zusammensetzungen enthalten
20–60
Gew.-% Trägersubstanz,
einschließlich
bis zu 15 Gew.-% eines separaten Sprengmittels. Weiter bevorzugte
Zusammensetzungen enthalten eine Trägersubstanz, die im wesentlichen
aus einem Verdünnungsmittel
im wesentlichen ohne sprengende Eigenschaften (beispielsweise Tricalciumphosphat),
einem Verdünnungsmittel
mit sprengenden Eigenschaften (beispielsweise mikrokristalliner
Cellulose), einem separaten Sprengmittel (beispielsweise Croscarmellose-Natrium)
und einem Gleitmittel (beispielsweise Magnesiumstearat oder Stearinsäure) besteht.
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Die Zusammensetzung kann auch weitere
Inhaltsstoffe enthalten. Diese Inhaltsstoffe werden in der Zusammensetzung
in einer Menge verwendet, wie sie der Fachmann verwenden würde. Hierzu
kann ein Fließmittel
wie z. B. Talkum oder kolloidales Kieselgel gehören, das vorzugsweise in einer
Menge von bis zu 4 Gew.-% der Zusammensetzung, beispielsweise 0,5–2,0 Gew.-%
der Zusammensetzung, eingesetzt wird. Weiterhin können Gleitmittel
wie Stearinsäure,
Natriumlaurylsulfat, Polyethylenglykol, hydriertes Pflanzenöl, hydriertes
Baumwollsamenöl,
Calciumstearat, Natriumstearylfumarat oder Magnesiumstearat oder
Mischungen davon in die Zusammensetzung aufgenommen werden. Diese
können
in einer Menge von bis zu 4 Gew.-% der Verabreichungsform, beispielsweise
0,5–2
Gew.-% der Zusammensetzung, eingesetzt werden. Darüber hinaus
können
Antihaftmittel wie Talkum in einer Menge von bis zu 4 Gew.-% der
Zusammensetzung, beispielsweise 0,5–2 Gew.-% der Zusammensetzung,
zugesetzt werden.
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Im Normalfall werden die Komponenten
in einer festen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung
zu Tabletten verpreßt.
Der Träger
kann somit mit den Wirkstoffen zu einer robusten Tablette mit kohäsiven Eigenschaften
verpreßt
werden. Das Tablettierungsverfahren kann eine Granulierstufe umfassen,
bei der man wenigstens einen der Wirkstoffe und wenigstens einen
Teil des Verdünnungsmittel
mit einer Granulierflüssigkeit
in Gegenwart eines Granuliermittels mischt und zu einer Granulatzusammensetzung
formt, die so freifließend
und kohäsiv
ist, daß sie
mit anderen Hilfsmitteln weiterverarbeitet und zu einer Tablette verpreßt werden
kann. Die Granulierungsstufe kann auch unter trockenen Bedingungen
durchgeführt
werden, d. h. in Abwesenheit einer Granulierungsflüssigkeit.
-
Gemäß einem bevorzugten Aspekt
der vorliegenden-Erfindung
wird somit eine feste pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt,
die eine komprimierte Mischung von
-
- (i) einem Granulat, enthaltend das Ibuprofen-Medikament und gegebenenfalls
das Domperidon-Medikament, eine
Trägersubstanz
einschließlich
eines die Freisetzung modifizierenden Hilfsmittels;
und
- (ii) ein Gleitmittel und gegebenenfalls ein Fließmittel
enthält.
-
Die Zusammensetzung kann gebildet
werden, indem man die granulare Zusammensetzung mit dem Gleitmittel
und gegebenenfalls dem Fließmittel
zusammen mit anderen fakultativen Inhaltsstoffen komprimiert, und
ist dadurch gekennzeichnet, daß die
Granulatzusammensetzung durch ein Granulierungsverfahren in Abwesenheit
von wasserlöslichem
Polyvinylpyrrolidon durchgeführt
wird.
-
Der Granulierungsschritt kann unter
trockenen Bedingungen unter Anwendung von Verfahren wie dem Einsatz
einer stoßenden
Wirbelschicht, der Walzenkompaktierung oder durch Schmelzextrusion
durchgeführt werden.
Vorzugsweise verwendet man beim Granulierungsverfahren eine Flüssigkeit.
Dies wird als „Feuchtgranulations"-Verfahren
bezeichnet. Bei einem bevorzugten Feuchtgranulationsverfahren verwendet
man eine Granulierungsflüssigkeit,
in der das Ibuprofen löslich
ist. Das gelöste
Ibuprofen trägt
dann beim Trocknen zur Kohäsion
der Granulatzusammensetzung bei. Eine bevorzugte Granulierungsflüssigkeit
ist Isopropylalkohol. Bei einem anderen bevorzugten Verfahren wird
eine Granulierungsflüssigkeit
gewählt,
in der das Ibuprofen im wesentlichen unlöslich oder leuigiich teilweise
löslich
ist (z. B. in Wasser).
-
In einem weiteren bevorzugten Aspekt
der Erfindung wird eine feste pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt,
die als Inhaltsstoffe:
-
- (a) ein Ibuprofen-Medikament;
- (b) ein Domperidon-Medikament;
- (c) einen Träger,
enthaltend eine Mischung von einem inerten Verdünnungsmittel, einer sprengenden
Komponente, wenigstens einem Verdünnungsmittel mit sprengenden
Eigenschaften und einem Granulierungsmittel, wobei der Träger so ausgelegt
ist, daß die
Inhaltsstoffe in einer stabilen Zusammensetzung kombiniert werden,
enthält.
-
Die Ausdrücke „Granulierungsmittel" und „Bindemittel"
werden hier austauschbar verwendet. Besonders bevorzugt ist ein
Feuchtgranulationsverfahren, bei dem die Granulierungsmittel den
gepulverten Materialien kohäsive
Eigenschaften verleihen. Dies läßt sich
in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels
(vorzugsweise Wasser) erzielen, das das Granulierungsmittel dazu
bringt, sich an das umgebende Granulat- bzw. Pulvermaterial anzuheften,
wobei beim Trocknen die Kohäsion
zwischen den Partikeln erhalten bleibt. Vorzugsweise stellt man
die festen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung durch ein Verfahren her, das einen Feuchtgranulationsschritt
in Gegenwart einer Granulierungsflüssigkeit und eines Granulierungsmittels umfaßt. Das
Granulierungsmittel kann ein Feststoff sein; es kann als festes
Pulvermaterial vorliegen oder in der Granulierungsflüssigkeit
gelöst
sein. Das Granulierungsmittel wird vorzugsweise aus polymeren Materialien,
z. B. natürlichen
und synthetischen Gummis, oder Cellulosematerialien, Zuckergranulierungsmitteln
und Stärkegranulierungsmitteln
ausgewählt.
Zu den Granulierungsmitteln bzw. Bindemitteln gehören beispielsweise,
als polymere Materialien, Gummi arabicum, Alginsäure, Carbomer, Carboxymethylcellulose-Natrium, Alkylcellulosen
(wie z. B. Methylcellulose und Ethylcellulose), Gelatine, Guar Gum,
Hydroxyalkylcellulosen (wie z. B. Hydroxyethlcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose), Polymethylacrylate, Natriumalginat;
als Zuckergranuliermittel (einschließlich Zuckeralkoholen), flüssige Glucose,
Maltodextrin, Saccharose und Sorbit; als Stärkegranuliermittel Dextrin,
vorgelatinisierte Stärke,
Stärke
(z. B. Weizenstärke,
Maisstärke,
Kartoffelstärke,
Reisstärke,
Tapiokastärke)
und modifizierte Stärke;
und weiterhin Magnesiumaluminiumsilicat und Zein; oder Mischungen
davon. Bevorzugte polymere Materialien sind Hydroxypropylcellulose
und Hydroxypropylmethylcellulose. Diese Inhaltsstoffe werden in
der Zusammensetzung in einer Menge verwendet, wie sie der Fachmann
verwenden würde.
Dies ist allgemein im Bereich von bis zu 10 Gew.-% (z. B. 0,1–10 Gew.-%),
oder vorzugsweise 0,5–5
Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 2–4 Gew.-%.
-
Bei einem besonders bevorzugten Aspekt
der vorliegenden Erfindung liegt die pharmazeutische Zusammensetzung
in Form eines Granulats vor, d. h. hat Granulatform. Bei einem weiteren
bevorzugten Aspekt liegt die pharmazeutische Zusammensetzung als
feste Verabreichungsform, vorzugsweise als Tablette, vor.
-
Eine Zusammensetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung kann beschichtet sein, z. B. mit einem Zucker- oder Filmüberzug,
die eine minimale Auswirkung auf die Zerfallszeit haben. Eine bevorzugte
feste Verabreichungsform der vorliegenden Erfindung, d. h. eine
Tablette, kann durch herkömmliche
Beschichtungsverfahren mit einem Film- oder Zuckerüberzug versehen
sein.
-
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung werden durch Vereinigen der Inhaltsstoffe gebildet, beispielsweise
indem man das Ibuprofen-Medikament und das Domperidon-Medikament
mit der Trägersubstanz
zu einer homogenen Mischung verarbeitet und sie als geeignete Einheitsverabreichungsform bereitstellt,
z. B. durch Komprimieren, durch ein Sprühverfahren oder durch Abfüllen in
Kapseln. Bevorzugte Verabreichungsformen werden durch Verpressen
hergestellt, z. B. Tabletten (einschließlich Tabletten zur oralen
Verabreichung, Brausetabletten und Tabletten, die so ausgelegt sind,
daß sie
vor der Einnahme in einer Flüssigkeit
dispergiert werden), Zäpfchen
oder Einsätzen
und Bukkal- oder Sublingualtabletten. In Kompressionsverfahren werden
die Tabletten im allgemeinen durch eine Feuchtgranulation, eine
Trockengranulation oder durch ein direktes Kompressionsverfahren
gebildet. In diesem Verfahren werden die Inhaltsstoffe wie gewünscht kombiniert,
wodurch entweder eine homogene Mischung gebildet wird, die dann
zu einer Tablette verpreßt
wird, oder verschiedene Mischungen hergestellt werden, die dann
beim Verpressen verschiedene Schichten in einer Tablette ausbilden.
Bei dem Feuchtgranulationsverfahren werden einer oder beide der
Wirkstoffe homogen mit wenigstens einem Teil des Trägers vermischt
und durch Zusatz einer Granulierungsflüssigkeit in Gegenwart eines
Granulierungsmittels zu Granulat geformt. Vorzugsweise umfaßt das Granulatprodukt
sowohl das Ibuprofen-Medikament als auch das Domperidon-Medikament. Das Granulierungsmittel
kann man der Granulierungsflüssigkeit
vor der Zugabe zur Mischung von Wirkstoff und Träger zusetzen (und vorzugsweise darin
lösen),
oder man kann das Granulierungsmittel vor der Zugabe der Granulierungsflüssigkeit mit
dem Wirkstoff und dem Träger
vermischen. Bei der Granulierungsflüssigkeit kann es sich um Wasser
oder ein organisches Lösungsmitiel,
z. B. einen C1_6-Alkanol
wie Ethanol, Propan-1-ol oder Propan-2-ol oder eine Mischung davon
handeln. Das granulierte Material wird dann vor dem Verpressen zu
Tabletten getrocknet, gesiebt, falls erforderlich anderen Inhaltsstoffen
zugesetzt und gemischt, so daß sich
eine homogene Mischung bildet. Bei dem Trockengranulationsverfahren
werden die Inhaltsstoffe in Abwesenheit einer Flüssigkeit zu Granulat geformt,
beispielsweise durch Walzenkompaktierung oder mit einer stoßenden Wirbelschicht.
Das Granulat wird dann mit den verbliebenen Inhaltsstoffen gemischt
und zu einer festen Verabreichungsform verpreßt. Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung können
auch gebildet werden, indem man gepulverte Inhaltsstoffe in ein
Behältnis
siebt und dann unter Bildung einer homogenen Mischung vermischt. Die
Mischung kann direkt zu Tabletten verpreßt werden. Das „Direktverpressungs"-Verfahren
umfaßt
keinen vorgeschalteten Granulierungsschritt. Die Inhaltsstoffe werden
unter Bildung einer homogenen Mischung kombiniert und dann zur Komprimierung
zu Tabletten einer Tablettierung zugeführt.
-
Bei einem bevorzugten Verfahren wird
die Zusammensetzung durch ein Verfahren gebildet, das eine wie oben
beschriebene Feuchtgranulationsstufe umfaßt. Wünschenswerterweise liegen im
Granulatprodukt die beiden Wirkstoffe zusammen mit einem inerten
Verdünnungsmittel
und einem Sprengmittel vor. In einer Zusammensetzung, die durch
ein stärker
bevorzugtes Verfahren hergestellt wurde, umfaßt das Granulierungsmittel
ein Cellulosematerial (besonders bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose).
Bei der Granulierungsflüssigkeit
handelt es sich vorzugsweise um Wasser. Bei einem weiteren bevorzugten
Verfahren mischt man das Granulierungsmittel bzw. Bindemittel mit
den gepulverten Hilfsmitteln und gibt hierzu die Granulierungsflüssigkeit
(vorzugsweise Wasser). Das Granulatproduktwird vorzugsweise mit
einem Gleitmittel kombiniert und zu Tabletten verpreßt.
-
In einem weiteren Aspekt stellt die
vorliegende Erfindung somit ein Verfahren zur Herstellung einer komprimierten
Zusammensetzung bereit, bei dem man (a) das Ibuprofen-Medikament,
gegebenenfalls mit dem Domperidon-Medikament, mit wenigstens einem
ersten Teil der Trägersubstanz
und Granulierungsflüssigkeit
granuliert; (b) das Granulat trocknet; (c) mit einem Gleitmittel
und gegebenenfalls einem Fließmittel
zur Bildung einer homogenen Mischung mischt und (d) zu Tabletten
verpreßt.
Bei einem solchen Verfahren ist ein Cellulosematerial das bevorzugte
Granulierungsmittel.
-
Die Verabreichungsformen der vorliegenden
Erfindung können
gewünschtenfalls
andere kompatible pharmakologische Wirkstoffe, z. B. Codein, Caffein
oder Vitaminprodukte, enthalten.
-
Die Behandlung mit dem Ibuprofen/Domperidon-Kombinationsarzneimittel
ist vor allem zur Behandlung von Migräne und anderen Krankheiten,
bei denen die Eigenschaften von Ibuprofen (insbesondere die entzündungshemmenden,
analgetischen und fiebersenkenden Eigenschaften) in Kombination
mit den Eigenschaften von Domperidon (insbesondere zur Behandlung
von Übelkeit
und Dyspepsie) von Nutzen sind, bestimmt.
-
Gemäß der vorliegenden Erfindung
wird weiterhin die Verwendung einer Trägersubstanz bereitgestellt,
die povidonfrei ist und wenigstens ein Verdünnungsmittel in Kombination
mit wenigstens einem die Freisetzung modifizierenden Mittel in einer
stabilen pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein Ibuprofen- Medikament und ein
Domperidon-Medikament umfaßt,
enthält.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem die Freisetzung modifizierenden
Mittel um ein Sprengmittel.
-
Weitere allgemeine -Informationen
zu den Hilfsstoffen finden sich in The Handbook of Pharmaceutical Excipients
(2. Auflage: Hrsg. Wade und Weller) und Remington: Science and Practice
of Pharmacy (19. Aufl.: Hrsg. Gennaro).
-
Die Erfindung wird nun anhand der
folgenden Beispiele, die lediglich zur Veranschaulichung dienen, näher erläutert. Die
in diesen Beispielen verwendeten Inhaltsstoffe werden von den unten
aufgeführten
Quellen erhalten:
Sowohl mikrokristalline Cellulose als auch
kolloidale Cellulose sind unter dem Handelsnamen Avicel von FMC Corporation
erhältlich;
Croscamellose-Natrium ist von FMC Corporation unter dem Handelsnamen
Ac-Di-Sol erhältlich;
hydriertes Baumwollsamenöl
ist von Edward Mendell unter dem Handelsnamen Lubritab erhältlich; Hydroxypropylmethylcellulose
ist von Dow Corporation unter dem Handelsnamen Methocel E 50 erhältlich;
Hydroxypropylcellulose ist von Dow Corporation unter dem Handelsnamen
Klucel LF erhältlich;
kolloidales Kieselgel ist von Degussa unter dem Handelsnamen Aerosil
erhältlich;
Xanthan ist von Monsato unter dem Handelsnamen Keltrol erhältlich;
bei Polysorbat 80 handelt es sich um ein Polyoxyethylen-20-oleat;
bei Polysorbat 60 handelt es sich um Polyoxyethylen-20-stearat.
-
-
Die Zusammensetzung von Beispiel
1 wurde gemäß den folgenden
Schritten hergestellt:
-
- (a) Ibuprofen, Domperidonmaleat, Tricalciumphosphat, Hydroxypropylcellulose,
Croscarmellose-Natrium und mikrokristalline Cellulose wurden gesiebt
und vermischt, so daß eine
homogene Mischung entstand;
- (b) die Mischung wurde bis zu einem geeigneten Endpunkt mit
Wasser granuliert und getrocknet;
- (c) das getrocknete Granulat wurde mit Magnesiumstearat vermischt;
- (d) das mit dem Gleitmittel vermischte Granulat wurde zu Tablettenkernen
geformt, die jeweils 200 mg Ibuprofen und 5 mg Domperidon oder jeweils
400 mg Ibuprofen und 10 mg Domperidon enthalten;
- (e) die Tablettenkerne wurden mit einem herkömmlichen Filmüberzug beschichtet.
-
Beispiel 2 wurde auf ähnliche
Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, jedoch wurde das
Granulierungsmittel Hydroxypropylcellulose in Schritt (a) durch
Hydroxypropylmethylcellulose und das Gleitmittel Magnesiumstearat
in Schritt (c) durch hydriertes Baumwollsamenöl ersetzt.
-
Beispiel 3 wurde auf ähnliche
Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, jedoch wurden mikrokristalline
Cellulose und Tricalciumphosphat durch Sorbit ersetzt, und Schritt
(a) wurde ohne Granulierungsmittel durchgeführt.
-
-
Die Tablettenkerne enthielten 200
mg bzw. 400 mg Ibuprofen.
-
Beispiel 4 wurde auf ähnliche
Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, jedoch wurde das
Granulierungsmittel Hydroxypropylcellulose in Schritt (a) durch
Hydroxypropylmethylcellulose und das i Gleitmittel Magnesiumstearat
in Schritt (c) durch Stearinsäure
ersetzt.
-
Beispiel 5 wurde auf ähnliche
Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, jedoch wurde Schritt
(a) ohne Granulierungsmittel durchgeführt, in Schritt (b) wurde Isopropanol
als Granulierungsflüssigkeit
verwendet und in Schritt (c) wurde das Gleitmittel Magnesiumstearat
durch Stearinsäure
ersetzt.
-
Beispiel 6 wurde auf ähnliche
Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, jedoch wurde das
Granulierungsmittel Hydroxypropylcellulose in Schritt (a) durch
Hydroxypropylmethylcellulose ersetzt. Beispiel
7
| Inhaltsstoff | Gew.-% |
| Ibuprofen | 59,8% |
| Domperidon | 1,9% |
| Kolloidales
Kieselgel | 0,2% |
| Magnesiumstearat | 0,6% |
| Laktose | 9,2% |
| Mikrokristalline | |
| Cellulose | 22,2% |
| Natriumlaurylsulfat | 1,9% |
| Natriumstärkeglykolat | 3,5% |
-
Die Zusammensetzung von Beispiel
7 wurde durch Sieben und Vermischen aller oben aufgeführten, gepulverten
Inhaltsstoffe zu einer homogenen Mischung und Verpressen der Mischung
zu Tablettenkernen mit 200 mg Ibuprofen und 5 mg Domperidonäquivalent
oder jeweils 400 mg Ibuprofen und 10 mg Domperidonäquivalent
hergestellt.
-
Es ist weiterhin möglich, Tabletten
herzustellen, die 200 mg Ibuprofen und 10 mg Domperidonäquivalent
oder 400 mg Ibuprofen und 20 mg Domperidonäquivalent enthalten, wobei
die Herstellung wie in einem der Beispiele 1–7 erfolgt. Das in den obigen
Beispielen verwendete racemische Ibuprofen kann durch eine therapeutisch äquivalente
Gewichtsmenge an S-(+)-Ibuprofen
oder des Natrium- oder Lysinsalzes von racemischem Ibuprofen oder
S-(+)-Ibuprofen ersetzt werden.
-
Beispiele 8–35
-
Die folgenden Zusammensetzungen (Beispiele
8–35)
wurden zubereitet und zur Bestimmung ihrer Stabilität wie unten
beschrieben getestet. Die Inhaltsstoffe für jedes einzelne Beispiel wind
in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführt.
-
Beispiele 8–31 wurden durch Kombinieren
der pulverförmigen
Inhaltsstoffe zu einer homogenen Pulvermischung zubereitet.
-
Beispiele 32–35 wurden durch Kombinieren
der pulverförmigen
Inhaltsstoffe zu einer homogenen Pulvermischung und deren Verpressen
zu Tabletten zubereitet.
-
Die Beispiele wurden nach einwöchiger Lagerung
der Beispielzusammensetzungen unter kontrollierten Bedingungen bei
50–60°C auf nachweisbare
Konzentrationen der Verunreinigung cis-5-Chlor-1-[1-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propyl]piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on-1-oxid
(hier als Domperidon-N-Oxid bezeichnet) als Maßstab für den Zerfall des Domperidons
analysiert. Die Messung erfolgte durch HPLC-Analyse. Beispiele,
bei denen keine nachweisbare Menge an Domperidon-N-Oxid gefunden
wurde, (<0,1%)
wurden als zufriedenstellend angesehen.
-
-
-
-
-
-
Bei der Analyse von Beispielen wurden
keine 5 nachweisbaren Konzentrationen an Domperidon-N- Oxid als
Verunreinigung (d. h.<0,1
Gew.-%) gefunden.
-
Die Inhaltsstoffe von Beispielen
8–31 können mit
einem Sprengmittel (z. B. Croscarmellose-Natrium), einem Fließmittel
(z. B. kolloidalem Kieselgel) und weiterhin mit einem Gleitmittel
(z. B. Magnesiumstearat) (wie hier beschrieben) versetzt und anschließend zu
Tabletten verpreßt
werden. Beispiel
36
| Inhaltsstoff | Gew.-% |
| Ibuprofen | 59,9
(200 mg) |
| Domperidon | 0,6 |
| Mikrokristalline
Cellulose | 18,0 |
| Laktose | 12,0 |
| Magnesiumstearat | 0,5 |
| Stärke | 9,0 |
-
Eine die oben aufgeführten Inhaltsstoffe
enthaltende Tablettenformulierung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel
3 beschrieben oder durch direktes Verpressen in ähnlicher Weise wie in Beispiel
7 beschrieben hergestellt. Weiterhin kann man die folgenden Beispielformulierungen
herstellen: Beispiel
37: Retard-Tablette
| Inhaltsstoff | Gew.-% |
| Domperidonmaleat | 3,7 |
| Ibuprofen | 74,1 |
| Xanthan | 18,5 |
| Hydroxypropylmethylcellulose | 2,2 |
| Stearinsäure | 1,1 |
| Kolloidales
Kieselgel | 0,4 |
-
Eine Retard-Tablette läßt sich
herstellen, indem man 0 die Hydroxypropylmethylcellulose und das
Ibuprofen mit ungefähr
20% des Gesamtgehalts an Xanthan unter Verwendung von Wasser als
Granulierungsmittel granuliert. Das Ibuprofengranulat wird mit dem
restlichen Xanthan und den anderen Inhaltsstoffen 5 kombiniert und
zu Tabletten verpreßt,
die 400 mg Ibuprofen und 20 mg Domperidon enthalten. Beispiel
38: Kapsel
| Inhaltsstoff | Gew.-% |
| Ibuprofen | 60,6 |
| Domperidon | 3,0 |
| Laktose | 30,3 |
| Croscarmellose-Natrium | 6,1 |
-
Die Inhaltsstoffe wurden zu einer
homogenen Mischung geformt und in eine herkömmliche Hartgelatinekapsel
abgefüllt,
die 200 mg Ibuprofen und 10 mg Domperidon enthält. Beispiel
39: Brausegranulat
| Inhaltsstoff | Gew.-% |
| Domperidonmaleat- | 0,3 |
| Ibuprofen | 10,2 |
| Mikrokristalline
Cellulose | 2,5 |
| Pulverisierter
Zucker | 51,2 |
| Äpfelsäure | 25,5 |
| Natriumhydrogencarbonat | 7,7 |
| Wasserfreies
Natriumcarbonat | 2,6 |
| Natriumlaurylsulfat | 0,1 |
-
Domperidon, Ibuprofen, mikrokristalline
Cellulose und 5 Zucker werden mit Wasser granuliert und dann gründlich getrocknet.
Die restlichen Inhaltsstoffe werden zugesetzt, wodurch eine Pulvermischung
gebildet wird, die in Beutel abgefüllt wird, die jeweils 400 mg
Ibuprofen und 20 mg Domperidonmaleat enthalten.
-
Vergleichsbeispiel 1
-
Ibuprofen (200 mg) und Domperidonmaleat
(2,5 mg) wurden durch ein Standardgranulationsverfahren mit Wasser
und 5 Isopropylalkohol als Granulierungsflüssigkeit zu einem Granulat
geformt. Nach einwöchiger Lagerung
bei 50–60°C wurden
keine nachweisbaren Konzentrationen an Domperidon-N-Oxid als. Verunreinigung
(wie im oben beschriebenen Test beschrieben) gefunden (d. h.<0,1%). Wurde in
das Granulat zusätzlich Povidon
(10 mg) eingearbeitet, so fand man nach einwöchiger Lagerung bei 50–60°C eine Verunreinigungskonzentration
von mehr als 1,5% (wie oben definiert).
-
Vergleichsbeispiel 2
-
Ibuprofen wurde in einem herkömmlichen
Mixer mit Domperidonmaleat zu einer homogenen Pulvermischung kombiniert,
die 200 mg Ibuprofen und 2,5 mg Domperidon maleat enthält. Das
Produkt wurde eine Woche lang bei 50–60°C gelagert. Bei der Analyse
des Produkts nach der Lagerung wurde; keine nachweisbaren Konzentrationen
an Verunreinigung (wie oben definiert) gefunden.
-
Im Gegensatz dazu wurde, wenn man
Povidon (20 mg) in die Pulvermischung einarbeitete, nach einwöchiger Lagerung
bei 50–60°C eine Verunreinigungskonzentration
von etwa 0,7 Gew.% gefunden. Arbeitete man anstelle 0 von Povidon
Crospovidon (Kollidon CL) in die Tablette ein, so fand man nach
einwöchiger
Lagerung bei 50–50°C eine Verunreinigungskonzentration
(wie oben definiert) von etwa 7,9 Gew.%.
-
Vergleichsbeispiele 3 und
4
-
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel
2 beschrieben, wurde Povidon (10 mg) in die Pulvermischung von Beispiel
8 (Vergleichsbeispiel 3) und weiterhin in die 0 Pulvermischung von
Beispiel 19 (Vergleichsbeispiel 4) eingearbeitet, und nach einwöchiger Lagerung
bei 50–60°C wurde eine
Verunreinigungskonzentration (wie oben definiert) von ungefähr 0,5 Gew.%
gefunden. Die Ergebnisse mit und ohne Povidon (Pvp) sind unten in 5
Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle
4
