PT1790347E - Formulação de ibandronato a dose elevada - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "Formulação de ibandronato a dose elevada" A invenção diz respeito a uma composição farmacêutica para aplicação oral, constituída por uma dose elevada de bisfosfonatos ou seus sais fisiologicamente seguros a título de substância activa, e a um processo para a preparação destas composições.

Os derivados de ácidos aminoalquil-1,1- difosfónico (doravante denominados, neste documento, bisfosfonatos de acordo com a nomenclatura habitual) são agentes farmacêuticos importantes no tratamento de doenças ósseas e de algumas perturbações do metabolismo do cálcio tais como a hipercalcémia, a osteoporose, a osteólise tumoral, a doença de Paget, etc.

Encontram-se descritos bisfosfonatos a título de agentes farmacêuticos por exemplo nos EP-A-170.228, EP-A-197.478, EP-A-22.751; EP-A-252.504, EP-A-252.505, EP-A- 258.618, EP-A-350.002, EP-A-273.190, e WO-A-90/00.798.

As formas farmacêuticas dos bisfosfonatos comercializados hoje em dia são formulações orais (comprimidos ou cápsulas) ou soluções para injecção endovenosa ou para infusão. Elas são bem toleradas do ponto de vista sistémico, quando administradas em doses terapêuticas. No entanto, os bisfosfonatos como classe são irritantes da pele e das membranas mucosas, e quando são administrados por via oral numa base continua podem originar efeitos colaterais no tracto digestivo, por exemplo acontecimentos adversos a nivel do esófago ou perturbações gastrointestinais. Em consequência, e devido à sua pequena biodisponibilidade oral, a via de administração oral tem, até à data, recorrido a recomendações de utilização inconvenientes para o doente.

Tal como se encontra descrito, os bisfosfonatos são aceites por proporcionarem uma forte eficácia na gestão da osteoporose. No entanto, atentas as restrições à administração relacionadas com a pequena biodisponibilidade por via oral e o potencial de efeitos gastrointestinais colaterais, existe uma oportunidade clara para regímenes que manifestem uma melhor conveniência e flexibilidade, levando a uma maior observância e a uma gestão e satisfação dos doentes superior.

Verificou-se além disto no programa do desenvolvimento clínico do Ibandronato, que o Ibandronato manifestava uma eficácia na diminuição de fracturas a um intervalo isento de administração de fármaco maior do que o correspondente à administração diária. Foi bastante inesperado verificar que existia um benefício na diminuição de fracturas em resultado de uma administração semanal ou mensal de um bisfosfonato oral mediante um esquema de administração de um ou de diversos comprimidos.

Com este objectivo, foi necessário preparar uma nova composição contendo uma dose elevada, nomeadamente de até 250 mg, contendo preferivelmente 150 mg ou 100 mg de um derivado bisfosfonato, em particular ibandronato ou um seu sal fisiologicamente seguro, a qual por um lado apresenta uma razão mais elevada entre as substâncias activas e os excipientes, e por outro lado cumpre as condições necessárias de estabilidade.

Verificou-se que se pode aumentar substancialmente a estabilidade destas formulações a doses elevadas adicionando o desintegrante logo no passo de granulação em conjunto com a substância activa e uma parte do material usado como carga. Estas composições dissolvem-se facilmente e têm uma estabilidade maior durante a armazenagem, tanto em relação à temperatura como à humidade.

Descreve-se neste documento uma composição farmacêutica que inclui até 250 mg, preferivelmente até 200 mg, em particular contendi 150 mg ou 100 mg de um bisfosfonato, em particular ibandronato ou um seu sal fisiokogicamente seguro a título de substância activa.

Os bisfosfonatos que se seguem são substâncias activa que se podem utilizar nas composições farmacêuticas consoante a invenção, sob a forma de ácidos livres ou a de sais ou hidratos fisiologicamente seguros, em especial sais sódicos: (4-amino-l-hidroxibutilideno)bis-fosfonato (alendronato), (diclorometileno)bis-fosfonato (clodronato), [l-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)-propilideno]bis-fosfonato (EB-1053), (1-hidroxietilideno)bis-fosfonato (etidronato), [l-hidroxi-3-(metilpentilamino)propilideno] bis-fosfonato (ibandronato), [cicloheptilamino)-metileno]bis-fosfonato (incadronato), (6-amino-l-hidroxihexilideno)bis-fosfonato (neridronato), [3-((dimetilamino)-1-hidroxipropilideno]bis-fosfonato (olpadronato), (3-amino-1-hidroxipropilideno)bis-fosfonato (pamidronato), [l-hidroxi-2-(3-piridinil)etileno]bis-fosfonato (risedronato), [ (4-clorofenil)tiol]-metileno]bis-fosfonato (tiludronato), [l-hidroxi-2-imidazo-(l,2-a)piridin-3-iletilideno]bis-fosfonato (YH 529), [l-hidroxi-2-(lH-imidazol-l-yl)etilideno]bis-fosfonato (zoledronato); e em particular o [1- hidroxi-3-(metilpentilamino)propilidenojbis-fosfonato (ibandronato)

As substâncias referidas e a sua preparação são conhecidas, estando descritas, por exemplo, nas referências seguintes:

Patente US N 2 4.705.651 (Alendronato), Patente US N2 4.927.814 (Ibandronato), Patentes US N2S 3.468.935, 3.400.147, 3.475.486 (Etidronato), O.T. Quimby et al., J. Org. Chem. 32, 4111 (1967) (Clodronato) e Patente US N2 4.505.321 (Risedronato) bem como Patentes US N2S 4.134.969 e 3.962.432 (Pamidronato), Patente US N2 5.130.304 (EB-1053), Patente US N2 4.970.335 (Incadronato), Patente Belga N2 885.139 (Neridronato), Patente US N2 4.054.598 (Olpadronato), Patentes US N2S 4.746.654, 4.876.248 e 4.980.171 (Tiludronato), Patente US N2 4.990.503 (YH 529), Patente US N2 4.939.130 (Zoledronato) e Patente US N2 6.294.196 (Ibandronato) . São preferidas as composições que incluam o equivalente a 150 mg de bisf osf onatos ou dos seus sais fisiologicamente seguros e as composições que incluam o equivalente a 100 mg de bisf osf onatos ou dos seus sais fisiologicamente seguros a titulo de substâncias activas, respectivamente. O Ibandronato ou um seu sal fisiologicamente seguro são substâncias activas especialmente preferidas, nomeadamente sob a forma de monohidrato de Ibandronato de sódio. A composição contém também adjuvantes tais como aglomerantes, por exemplo polivinilpirrolidona (por exemplo Povidona®) ou hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo Pharmacoat®) , cargas, por exemplo lactose sob a sua forma de hidrato ou anidra, celulose sob forma microcristalina ou fibrosa (por exemplo Avicel®) , ou amido, desintegrantes, por exemplo polivinilpirrolidona com ligações cruzadas (por exemplo Crospovidona® USPNF) ou croscarmelose, lubrificantes, por exemplo ácido esteárico ou estearato de magnésio, e reguladores do caudal, por exemplo dióxido de silício coloidal. A forma preferida da composição é a de comprimidos, preferivelmente revestidos com uma película de revestimento e um plastificante. Estas misturas formadoras de películas e estes plastificantes são conhecidos dos indivíduos entendidos na técnica.

Portanto a invenção diz respeito a um comprimido contendo a título de substância activa até 250 mg de bisfosfonatos ou dos seus sais fisiologicamente seguros ou hidratos destes, para aplicação oral, em que o núcleo do comprimido seja constituído preferivelmente por 30,0 a 36,0, preferivelmente por 33,3 %, de substância activa; por 4,0 a 6,0, preferivelmente por 4,8 a 5,2 %, em peso, de aglomerante; por 39,6 a 59,4, preferivelmente por 47,0 a 52,0 %, em peso, de uma carga; por 4,5 a 5,5, preferivelmente por 4,8 a 5,2 %, em peso, de um desintegrante; por 1,8 a 2,2, preferivelmente por 1,9 a 2,1 %, em peso, de um lubrificante; e por 0,9 a 1,1, preferivelmente por 0,95 a 1,05 %, em peso, de um regulador de caudal, caracterizado por o desintegrante ser adicionado no granulado em conjunto com a substância activa e uma parte do material de carga.

Preferivelmente a substância activa é ibandronato ou um seu sal fisiologicamente seguro; preferivelmente o aglomerante é polivinilpirrolidona; as cargas preferidas são lactose sob a forma de hidrato ou anidra, ou celulose sob uma forma microcristalina ou fibrosa; e um desintegrante preferido é polivinilpirrolidona com ligações cruzadas.

Além disto, a invenção diz respeito a um processo para a preparação de composições farmacêuticas para aplicação oral que contenham uma dose elevada de bisfosfonatos, em particular de ibandronato ou de um seu sal fisiologicamente seguro. De acordo com a invenção, prepara-se a composição farmacêutica • por granulação em húmido do bisfosfonato ou do seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico na presença de adjuvantes tais como o aglomerante e uma parte das cargas mencionadas acima, caracterizada por o desintegrante ser adicionado à mistura de granulação; • por fluidização da mistura de granulação de um modo conhecido por si próprio; • por se secar subsequentemente o granulado húmido e se peneirar o granulado seco através de um peneiro com uma abertura de malha adequada; • por se adicionarem os restantes adjuvantes, tais como as cagas, o lubrificante e os reguladores de caudal mencionados acima e se misturar o conjunto antes de o processar por técnicas conhecidas por si próprias, para se formarem composições farmacêuticas.

Numa forma preferida da invenção granula-se a substância activa, com parte da carga, e o desintegrante sob a forma de um pó seco, aspergindo a mistura dos pós com uma solução aquosa de aglomerante. Leva-se a cabo o processo preferivelmente a uma temperatura de 60 a 80°C, preferivelmente a cerca de 70°C.

Seca-se então o material granulado sob aspersão a uma temperatura de 60 a 802C, preferivelmente a cerca de 70 °C, e subsequentemente peneira-se através de um peneiro fino; mistura-se o granulado seco com a quantidade restante da carga, como lubrificante, e com o regulador de caudal, que se passaram previamente através de um peneiro fino. Comprime-se a mistura final a núcleos de comprimido que se revestem com uma suspensão de revestimento utilizando água purificada e uma mistura para revestimento em película.

Leva-se a cabo o processo consoante a invenção como se segue: a) dissolve-se o aglomerante, preferivelmente

Povidona K25®, em água purificada; b) carrega-se um secador, preferivelmente um secador de leito fluidizado, com o bisfosfonato, preferivelmente com o sal mono-sódico de ácido ibandrónico (1 H20) , uma parte da carga, preferivelmente com monohidrato de lactose e até 60 %, em peso, da quantidade total de celulose microcristalina, bem como com o desintegrante; c) granulam-se sob aspersão os materiais de partida do passo b) , a uma temperatura de 60 a 802C, preferivelmente a cerca de 70°C, usando o fluido de granulação do passo a), d) seca-se o material granulado por aspersão do passo c) a uma temperatura de 60 a 80°C, preferivelmente a cerca de 70°C (valor ao qual se ajusta a temperatura do ar de entrada) e subsequentemente peneira-se o intermediário seco através de um peneiro fino; e) mistura-se o granulado do passo d) com a quantidade restante da carga, por exemplo celulose microcristalina, com o lubrificante, preferivelmente ácido esteárico, e com o regulador de caudal, por exemplo silica coloidal anidra, os quais se passaram previamente através de um peneiro fino (por exemplo de 1 mm); f) comprime-se a mistura final de e) a núcleos de comprimidos; e revestem-se os comprimidos com uma suspensão para revestimento utilizando água purificada e uma mistura que forme uma película de revestimento, incluindo por exemplo hipromelose, dióxido de titânio e talco (a mistura é adquirida no mercado, por exemplo Opadry® OOA28646), bem como com Macrogol 6000®.

Os adjuvantes são conhecidos na técnica e encontram-se comercialmente disponíveis.

Explicar-se-á agora a invenção em mais pormenor, fazendo referência aos exemplos, mas sem que se limite a estes.

Exemplo 1:

Leva-se a cabo a preparação de um comprimido revestido por uma película e contendo 150 mg de substância activa como se segue: 1. Dissolve-se Povidona K25® em água purificada. 2. Carrega-se um secador de leito fluidizado com sal mono-sódico de ácido ibandrónico (1 H20), monohidrato de lactose, crospovidona e celulose microcristalina. Passam-se a crospovidona e a celulose microcristalina através de um peneiro fino (por exemplo de 1 mm) antes de as misturar. 3. Granulam-se as matérias-primas do passo 2 sob aspersão a 70°C (valor a que se ajusta a temperatura de entrada do ar) com o fluido de granulação do passo 1. 4. Leva-se a cabo uma secagem final do material granulado sob aspersão do passo 3 a 70°C (valor a que se ajusta a temperatura de entrada do ar). 5. Passa-se o granulado intermediário seco através de um peneiro fino (por exemplo com perfurações de 2 mm) e 6. Quando necessário, repetem-se os passos 1-5 para se obter o tamanho pretendido para as partículas do fabrico. 7. Mistura-se o granulado do passo 6 numa panela misturadora, com celulose microcristalina, ácido esteárico e sílica coloidal anidra. Passaram-se a celulose microcristalina, o ácido esteárico e a sílica coloidal através de um peneiro fino (por exemplo, 1 mm) antes da mistura. 8. Comprime-se a mistura final do passo 7 a núcleos de comprimidos utilizando uma prensa rotativa para fabrico de comprimidos. 9. Prepara-se a suspensão para revestimento utilizando água purificada, mistura para revestimento por uma película contendo hipromelose (60,5 %), dióxido de titânio (29 %) e talco (10,5 %); adquire-se esta mistura no mercado (por exemplo, Opadry® 00A28646), e Macrogol 6000®. 10. Distribui-se por aspersão a suspensão para revestimento do passo 9 sobre os núcleos de comprimido, utilizando uma unidade para revestimentos. A composição do comprimido é como se segue:

O peso do núcleo é de 450 mg e o peso total do comprimido é de 4 65 mg, a quantidade de substância activa por comprimido é equivalente a 150 mg de ácido ibandrónico livre.

Exemplo la: para vim fabrico de 110.000 comprimidos 1. Carregou-se um recipiente adequado com 14,850 kg de água desmineralizada e adicionaram-se 2,475 kg de Povidona K25® sob uma agitação constante. 0 período de tempo da adição foi de cerca de 15 minutos. 2. Carregou-se um secador de leito fluidizado com 18,563 kg de sal mono-sódico de ácido ibandrónico, 17,903 kg de monohidrato de lactose 100, 4,125 kg de Avicel PH-102® e 2,475 kg de

Crospovidona CL®. 3. Misturaram-se as componentes e granulou-se sob uma aspersão a uma temperatura de 70°C, com a solução aquosa de Povidona K25® que se preparou acima, a qual foi adicionada a 300 g/minuto, sob uma pressão de 2,5 bar. 4. Secou-se então o granulado num secador de leito fluidizado, a 70°C; e 5. Subsequentemente peneirou-se (através de uma malha de 2,0 mm) para se obterem 44,540 kg de material seco granulado. 6. Peneiraram-se 2,426 kg de AVICEL PH-102®, 0,970 kg de ácido esteárico e 0,4850 kg de ácido silicico AEROSIL 200® e adicionaram-se ao material granulado seco (44,650 kg), misturaram-se as componentes; e 7. Comprimiu-se a mistura final a núcleos de comprimidos, obtendo-se 103.244 núcleos. 8. Preparou-se uma suspensão para revestimento dissolvendo 0,290 kg de PEG 6000® (MACROGOL 6000) em 7,743 kg de água desmineralizada e em seguida dispersaram-se 1,645 kg de OPADRY 00A28646® nesta solução. 9. Revestiram-se os núcleos com a suspensão para revestimento, nas condições habituais.

Os comprimidos têm a composição e o peso discriminados no exemplo 1.

Exemplo 2:

Levou-se a cabo a, contendo 100 mg de substância activa tal como se descreveu no exemplo 1:

0 peso do núcleo é de 300 mg e o peso total do comprimido é de 312 mg, a quantidade de substância activa por comprimido é equivalente a 100 mg de ácido ibandrónico livre.

Lisboa, 19 de Janeiro de 2015.

Claims (13)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um comprimido contendo a titulo de substância activa até 250 mg de bisfosfonatos ou de seus sais fisiologicamente seguros ou de hidratos destes, para aplicação oral, em que o em que o núcleo do comprimido seja constituído preferivelmente por 30,0 a 36,0, preferivelmente por 33,3 %, de substância activa; por 4,0 a 6,0, preferivelmente por 4,8 a 5,2 %, em peso, de aglomerante; por 39,6 a 59,4, preferivelmente por 47,0 a 52,0 %, em peso, de uma carga; por 4,5 a 5,5, preferivelmente por 4,8 a 5,2 %, em peso, de um desintegrante; por 1,8 a 2,2, preferivelmente por 1,9 a 2,1 %, em peso, de um lubrificante; e por 0,9 a 1,1, preferivelmente por 0,95 a 1,05 %, em peso, de um regulador de caudal, caracterizado por o desintegrante ser adicionado no granulado em conjunto com a substância activa e uma parte do material de carga.
2. 2. Um comprimido consoante a reivindicação 1, em que o em que o núcleo do comprimido seja constituído preferivelmente por 30,0 a 36,0, preferivelmente por 33,3 %, de substância activa; por 4,0 a 6,0, preferivelmente por 4,8 a 5,2 %, em peso, de aglomerante; por 39,6 a 59,4, preferivelmente por 47,0 a 52,0 %, em peso, de uma carga; por 4,5 a 5,5, preferivelmente por 4,8 a 5,2 %, em peso, de um desintegrante; por 1,8 a 2,2, preferivelmente por 1,9 a 2,1 %, em peso, de um lubrificante; e por 0,9 a 1,1, preferivelmente por 0,.95 a 1,05 %, em peso, de um regulador de caudal.
3. 3. Um comprimido consoante qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que os bisfosfonatos ou os seus sais fisiologicamente seguros ou hidratos que se utilizam seja alendronato, clodronato, EB-1053, etidronato, ibandronato, incadronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, YH 529 ou zoledronato, sob a forma do ácido livre ou de um seu sal ou de um hidrato, compatíveis do ponto de vista farmacêutico, em especial o sal sódico.
4. 4. Um comprimido consoante a reivindicação 3, incluindo a título de substância activa o equivalente a 150 mg de bisfosfonatos ou seus sais ou hidratos fisiologicamente seguros.
5. 5. Um comprimido consoante a reivindicação 3, incluindo a título de substância activa o equivalente a 100 mg de bisfosfonatos ou seus sais ou hidratos fisiologicamente seguros.
6. 6. Um comprimido consoante qualquer uma das reivindicações 4 ou 5, em que a substância activa seja o ácido ibandrónico ou um seu sal fisiologicamente seguro.
7. 7. Um comprimido consoante a reivindicação 1, contendo
8. 8. Um comprimido consoante a reivindicação 1, contendo
9. 9. Um processo para a preparação de uma composição consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 8, incluindo o processo referido a) granularem-se sob aspersão o bisfosfonato, uma parte da carga e o desintegrante, com uma solução do aglomerante em água purificada a uma temperatura de cerca de 7 0 °C; b) secar-se o material granulado por aspersão a uma temperatura de cerca de 70°C e subsequentemente peneirar-se o intermediário seco através de um peneiro fino; c) misturar-se o granulado com a parte restante da carga, o lubrificante, e o regulador de caudal, que se passaram previamente através de um peneiro fino; d) comprimir-se a mistura final a núcleos de comprimido; e revestir-se o comprimido com uma suspensão de revestimento utilizando água purificada e uma mistura para revestimento por película.
10. 10. Um processo consoante a reivindicação 9, incluindo o referido processo a) dissolver-se o aglomerante em água purificada; b) carregar-se um secador com o bisfosfonato, uma parte da carga, e o desintegrante; c) granularem-se os materiais de partida do passo b) a uma temperatura de cerca de 70°C com o fluido de granulação do passo a), d) secar-se o material granulado por aspersão do passo c) a uma temperatura de cerca de 70°C e subsequentemente peneira-se o intermediário seco através de um peneiro fino; e) misturar-se o granulado do passo d) numa misturadora, com a quantidade restante da carga, com o lubrificante, e com o regulador de caudal, os quais se passaram previamente através de um peneiro fino; e f) comprimir-se a mistura final de e) a núcleos de comprimidos; e revestirem-se os comprimidos com uma suspensão para revestimento utilizando água purificada e uma mistura que forme uma película de revestimento.
11. 11. O processo consoante a reivindicação 9 ou a 10, caracterizado por o bisfosfonato ser o sal mono-sódico (1 H20) do ácido Ibandrónico.
12. 12. O processo consoante qualquer uma das reivindicações 10 a 11, caracterizado por o desintegrante ser a crospovidona.
13. 13. Um comprimido que se possa obter por um processo consoante qualquer uma das reivindicações 9 a 12. Lisboa, 19 de Janeiro de 2015.