KR20050044762A

KR20050044762A - 고용량의 이반드로네이트 제형물

Info

Publication number: KR20050044762A
Application number: KR1020047017567A
Authority: KR
Inventors: 케슈레한스-지; 므에르베르나르
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-08-07
Publication date: 2005-05-12
Also published as: CR7549A; IL164956A0; DE60315514T2; ZA200408822B; ATE369139T1; DE60315514D1; PE20040416A1; RU2004132186A; HK1080714A1; PL373655A1; SI1596870T2; SI1790347T1; SG174628A1; IL164956A; JP4427453B2; ES2291749T3; EG26027A; US7923028B2; CY1116123T1; DK1596870T3

Abstract

본 발명은 고용량의 비스포스포네이트의 경구 제형물 및 이러한 제형물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

고용량의 이반드로네이트 제형물{HIGH DOSE IBANDRONATE FORMULATION}

본 발명은 활성물질로서 고용량의 비스포스포네이트 또는 이것의 생리학적으로 안전한 염으로 이루어진, 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

아미노알킬-1,1-디인산 유도체(하기에서는 일반 용어인 비스포스포네이트로 부른다)는 골질환 및 칼슘 대사 장애, 예컨대 과칼슘혈증, 골다공증, 골용해종, 파제트병 등의 치료에 있어 중요한 약제이다.

약제로서 비스포스포네이트는 예를 들어, EP-A-170,228, EP-A-197,478, EP-A-22,751; EP-A-252,504; EP-A-252,505, EP-A-258,618, EP-A-350,002, EP-A-273,190, WO-A-90/00798에 기재되어 있으며, 이들 각각은 참조문헌으로 본 명세서에 포함되어 있다.

현재 시판 중인 비스포스포네이트의 약제 형태는 경구용 제형물(정제 또는 캡슐) 또는 정맥 주사 또는 주입용 액제이다. 이들은 치료량으로 전신에 투여시, 잘 용인된다. 그러나, 비스포스포네이트 종류는 피부 및 점막에 자극을 주고, 지속적으로 경구 투여할 경우 소화관 부작용, 예컨대 식도 부작용 또는 위창자 장애를 일으킬 수 있다. 상기 이유 및 낮은 경구 생체이용도로 인해, 현재까지 경구 투약방법은 환자들이 사용시 불편한 권고를 따라야 한다.

전술한 바와 같이, 비스포스포네이트는 골다공증 치료에 있어 강한 효능을 제공하는 것으로 받아들여진다. 그러나, 낮은 경구 생체이용도 및 위창자 부작용 가능성과 관련된 투약의 제한으로, 개선된 편리함과 융통성을 제공하여, 환자가 순응하고 양질의 환자 관리/만족감을 얻을 수 있는 처방의 가능성이 명백히 있다.

또한 이반드로네이트 임상 개발 프로그램에서, 이반드로네이트는 매일 투여를 넘어서는 약물 중단 간격으로 골절 감소 효능을 보였다. 골절 감소 효과가 단독 또는 다중의 정제 처방 계획에 의한 경구용 비스포스포네이트의 주 단위 또는 월 단위 처방으로부터 나왔다는 것은 상당히 기대밖이었다.

본 목적을 위해서는 고용량, 즉 250mg 이하, 바람직하게는 150mg 또는 100mg의 비스포스포네이트 유도체, 특히 이반드로네이트 또는 이것의 생리학적으로 안전한 염을 포함하는 새로운 조성물을 제조해야 하며, 이것은 한편으로는 첨가제에 대하여 증가한 활성물질의 비율을 가지고, 다른 한편으로는 안정성에 대한 요구를 충족해야 한다.

고용량 제형물의 안정성은 과립제조 단계에서 미리 활성물질 및 충전제의 일부와 함께 붕해제를 첨가함으로써 실질적으로 증가한다는 것이 밝혀졌다. 그러한 조성물은 쉽게 용해되고, 온도 및 습도에 대하여 보관상의 안정성이 증가한다.

본 발명에 따른 약학 조성물은, 250mg 이하, 바람직하게는 200mg 이하, 특히 150mg 또는 100mg의 비스포스포네이트, 특히 이반드로네이트 또는 이것의 생리학적으로 안전한 염을 활성물질로 포함한다.

하기의 비스포스포네이트는 본 발명에 따른 약학 조성물에서 사용할 수 있는유리산 또는 생리학적으로 안전한 염 또는 수화물, 특히 나트륨 염 형태의 활성물질이다:

(4-아미노-1-히드록시부틸리덴)비스-포스포네이트(알렌드로네이트),

(디클로로메틸렌)비스-포스포네이트(클로드로네이트),

[1-히드록시-3-(1-피롤리디닐)-프로필리덴]비스-포스포네이트(EB-1053),

(1-히드록시에틸리덴)비스-포스포네이트(에티드로네이트),

[1-히드록시-3-(메틸 펜틸 아미노)프로필리덴]비스-포스포네이트(이반드로네이트),

[(시클로헵틸아미노)-메틸렌]비스-포스포네이트(인카드로네이트),

(6-아미노-1-히드록시헥실리덴)비스-포스포네이트(네리드로네이트),

[3-(디메틸아미노)-1-히드록시프로필리덴]비스-포스포네이트(올파드로네이트),

(3-아미노-1-히드록시프로필리덴)비스-포스포네이트(파미드로네이트),

[1-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸렌]비스-포스포네이트(리세드로네이트),

[[(4-클로로페닐)티올]-메틸렌]비스-포스포네이트(틸루드로네이트),

[1-히드록시-2-이미다조-(1,2-a)피리딘-3-일 에틸리덴]비스-포스포네이트(YH 529),

[1-히드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸리덴]비스-포스포네이트(졸레드로네이트); 특히[1-히드록시-3-(메틸 펜틸 아미노)프로필리덴]비스-포스포네이트(이반드로네이트).

상기 물질 및 이들의 제조 방법은, 예를 들어 하기의 참조문헌에 공지 및 기재되어 있다:

미국 특허 제4,705,651호(알렌드로네이트), 미국 특허 제4,927,814호(이반드로네이트), 미국 특허 제3,468,935호, 제3,400,147호, 제3,475,486호(에티드로네이트), O.T.Quimby et al,J.Org.Chem.32,4111(1967)(클로드로네이트) 및 미국 특허 제4,505,321(리세드로네이트) 및 미국 특허 제4,134,969호 및 제3,962,432호(파미드로네이트), 미국 특허 제5,130,304호(EB-1053), 미국 특허 제4,970,335호(인카드로네이트), 벨기에 특허 제885139호(네리드로네이트), 미국 특허 제4,054,598호(올파드로네이트), 미국 특허 제4,746,654호, 제4,876,248호 및 제4,980,171호(틸루드로네이트), 미국 특허 제4,990,503호(YH 529) 및 미국 특허 제4,939,130호(졸레드로네이트).

150mg 상당의 비스포스포네이트 또는 이것의 생리학적으로 안전한 염을 포함하는 조성물 및 100mg 상당의 비스포스포네이트 또는 생리학적으로 안전한 염을 포함하는 조성물이 활성물질로 각각 바람직하다. 이반드로네이트 또는 이것의 생리학적으로 안전한 염이 특히 바람직한 활성물질이고, 특히 Na-이반드로네이트 모노히드레이트 형태가 바람직하다.

또한 조성물은 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, Povidone) 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(예를 들어, Pharmacoat), 충전제, 예컨대 수화물 또는 무수화물 형태의 락토오스, 미크로크리스탈린 또는 섬유상 형태의 셀룰로오스(예를 들어, Avicel) 또는 전분, 붕해제, 예컨대 교차 결합된 폴리비닐 피롤리돈(예를 들어, CrospovidoneUSPNF) 또는 교차 카르멜로오스, 윤활제, 예컨대 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트 및 유동-조절제, 예컨대 콜로이드 실리콘 디옥시드와 같은 보조제를 포함한다.

조성물의 바람직한 형태는 바람직하게는 막 코팅 혼합물 및 가소제로 코팅된 정제이다. 이러한 막 코팅 혼합물 및 가소제는 당업자에게 자명하다.

본 발명에 따른 정제핵은

활성물질 30.0-36.0, 바람직하게는 33.3%;

결합제 4.0-6.0, 바람직하게는 4.8-5.2 중량%;

충전제 39.6-59.4, 바람직하게는 47.0-52.0 중량%;

붕해제 4.5-5.5, 바람직하게는 4.8-5.2 중량%;

윤활제 1.8-2.2, 바람직하게는 1.9-2.1 중량%; 및

유동 조절제 0.9-1.1, 바람직하게는 0.95-1.05 중량% 로 이루어진다.

활성물질은 바람직하게는 이반드로네이트 또는 이것의 생리학적으로 안전한 염이다; 결합제는 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈이다; 바람직한 충전제는 수화물 또는 무수화물 형태의 락토오스 또는 미크로크리스탈린 또는 섬유상 형태의 셀룰로오스이다; 그리고 바람직한 붕해제는 교차 결합된 폴리비닐 피롤리돈이다. 조성물은, 붕해제가 활성물질 및 충전제 물질의 일부와 함께 미리 과립내에 첨가되는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은 고용량의 비스포스포네이트, 특히 이반드로네이트 또는 이것의 생리학적으로 안전한 염을 포함하는, 경구 투여용 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따라 약학 조성물은 하기의 단계에 의하여 제조된다:

-비스포스포네이트 또는 이것의 약학적으로 적합한 염을 상기 결합제 및 충전제 일부와 같은 보조제의 존재하에서 습윤 과립화하는 단계로서, 붕해제를 과립 혼합물에 첨가하는 것을 특징으로 하는 습윤 과립제조 단계;

-그 자체로 공지된 방법으로 과립 혼합물을 유동화하는 단계;

-그 후에 습윤 과립을 건조하고, 건조된 과립을 적당한 망 너비의 스크린으로 스크리닝하는 단계;

-상기 충전제, 윤활제 및 유동 조절제와 같은 잔여 보조제를 첨가하고, 혼합물을 혼합한 다음, 그 자체로 공지된 기술에 의해 약학 조성물을 형성시키는 처리단계.

본 발명의 바람직한 형태에서, 건조 분말 형태의 활성물질, 충전제의 일부 및 붕해제는 결합제 수용액을 분말 혼합물에 분무함으로써 과립화된다. 이 방법은 바람직하게는 60-80℃의 온도에서, 바람직하게는 약 70℃에서 진행된다.

그 후, 분무 과립화 물질을 바람직하게는 60-80℃의 온도에서, 바람직하게는 약 70℃에서 건조한 다음, 미세한 체로 스크리닝한다; 건조한 과립을, 미리 미세한 체로 거른, 잔여량의 충전제, 윤활제 및 유동 조절제와 혼합한다. 그 후, 최종 혼합물을 정제핵으로 압축하고, 이를 정제수 및 막-코팅 혼합물을 사용하여 코팅 현탁액으로 코팅한다.

본 발명에 따른 방법은 다음과 같이 진행된다:

a) 결합제, 바람직하게는 Povidone K25를 정제수에 용해시킨다;

b) 건조기, 바람직하게는 유동층 건조기를, 비스포스포네이트, 바람직하게는 이반드론산의 모노-나트륨염(1H₂O), 충전제의 일부, 바람직하게는 락토오스 모노히드레이트 및 미크로크리스탈린 셀룰로오스 총량의 60 중량%까지의 미크로크리스탈린 셀룰로오스 및 붕해제로 채운다;

c) 단계b)의 원료를, 60-80℃의 온도에서, 바람직하게는 약 70℃에서 단계a)의 과립 유동액과 함께 분무-과립화한다;

d) 단계c)의 분무 과립화된 물질을 60-80℃의 온도에서, 바람직하게는 약 70℃(유입-공기 온도의 설정점)에서 건조한 다음, 건조된 중간 생성물을 미세한 체로 스크리닝한다;

e) 단계d)의 과립을, 미리 미세한 체(예를 들어, 1mm)로 거른, 잔여량의 충전제, 예컨대 미크로크리스탈린 셀룰로오스, 윤활제, 바람직하게는 스테아르산 및 유동 조절제, 예컨대 무수 콜로이드 실리카와 혼합한다;

f) 단계e)의 최종 혼합물을 정제핵으로 압축하고; 정제수 및 예를 들어, 히프로멜로오스(hypromellose), 티타늄 디옥시드 및 활석을 포함하는 막-코팅 혼합물을 사용하여 정제를 코팅 현탁액으로 코팅한다(혼합물은 시중에서, 예컨대 Opadry00A28646 및 Macrogol 6000로 구입할 수 있다).

보조제는 당업계에 공지되어 있고 시판되고 있다.

이제, 실시예와 관련하여, 본 발명을 더 자세히 기재하며, 본 발명은 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1:

활성물질 150mg을 함유하는 막 코팅 정제의 제조는 다음과 같이 진행된다:

1. Povidone K25을 정제수에 용해시킨다.

2. 유동층 건조기를 이반드론산의 모노-나트륨염(1H₂O), 락토오스 모노히드레이트, 크로스포비돈(crospovidone) 및 미크로크리스탈린 셀룰로오스로 채운다.

3. 단계2의 원료 물질을 70℃(유입-공기 온도의 설정점)에서 단계1의 과립 유동액과 함께 분무-과립화한다.

4. 단계3의 분무 과립 물질을 70℃(유입-공기 온도의 설정점)에서 최종 건조시킨다.

5. 건조된 중간 생성물 과립을 미세한 체(예를 들어, 2mm 구멍)로 스크리닝하고

6. 필요한 경우, 필요한 최종 뱃치(batch)크기를 수득할 때까지 단계1-5를 반복한다.

7. 단계6의 과립을 컨테이너 혼합기내에서, 미크로크리스탈린 셀룰로오스, 스테아르산 및 무수 콜로이드 실리카와 혼합한다. 미크로크리스탈린 셀룰로오스, 스테아르산 및 무수 콜로이드 실리카는 혼합 전에 미세한 체(예를 들어, 1mm)에 걸렀다.

8. 단계7의 최종 혼합물을 회전식 타정 프레스(rotary tablet press)를 이용하여 정제핵으로 압축한다.

9. 정제수, 히프로멜로오스(60.5%), 티타늄 디옥시드(29%) 및 활석(10.5%)을 포함하는 막-코팅 혼합물을 사용하여 코팅 현탁액을 제조한다; 혼합물은 시판되는 제품(예컨대, Opadry00A28646) 및 Macrogol 6000에서 구입할 수 있다.

10. 단계9의 코팅 현탁액을 코팅 장치를 이용하여 정제핵에 분무한다.

정제 조성은 다음과 같다:

정제핵

이반드론산 150.0mg --

- 이반드론산의 모노-나트륨염(1H₂O) 168.75mg

Povidone K25 22.5mg

락토오스, 모노히드레이트 162.75mg

셀룰로오스, 미크로크리스탈린 60.0mg

크로스포비돈 22.5mg

스테아르산 95 9.0mg

실리카, 무수 콜로이드 4.5mg

막-코팅

막-코팅 혼합물^★12.75mg

Macrogol 6000 2.25mg

^★막-코팅 혼합물은 히프로멜로오스(60.5%), 티타늄 디옥시드(29%) 및 활석(10.5%)을 함유한다; 혼합물은 시판되는 제품(예컨대, Opadry00A28646)을 구입한다

핵의 중량은 450mg이고 총 정제 중량은 465mg이며, 정제 당 활성물질의 양은 자유 이반드론산 150mg에 상당한다.

실시예 1a: 110,000 정제분의 뱃치

1. 적당한 용기를 탈염수 14.850kg로 채우고, Povidone K25 2.475kg을 계속적인 교반하에서 첨가하였다. 첨가 시간은 약 15분이었다.

2. 유동층 건조기를 이반드론산 모노 나트륨염 18.563kg, 락토오스 모노히드레이트100 17.903kg, Avicel PH-102 4.125kg 및 Crospovidone CL 2.475kg으로 채웠다.

3. 상기 성분을, 상기 준비된 Povidone K25의 수용액을 2.5바의 압력에서 300g/min으로 첨가하면서, 70℃의 온도에서 혼합 및 분무 과립화하였다.

4. 상기 과립을 70℃의 유동층 건조기에서 건조하고;

5. 스크리닝(2.0mm 망)하여 건조된 과립 물질 44.540kg을 수득하였다.

6. AVICEL PH-102 2.426kg, 스테아르산 0.970kg 및 규산 AEROSIL 200 0.4850kg을 스크리닝하여 건조된 과립 물질(44.640kg)에 첨가한 후, 그 성분을 혼합하였고;

7. 최종 혼합물을 정제핵으로 압축하여, 103,244개의 핵을 수득하였다.

8. 탈염수 7.743kg에 PEG 6000(MACROGOL 6000) 0.290kg을 용해시킨 후, OPADRY 00A28646 1.645kg을 용액에 분산시켜 코팅 현탁액을 제조하였다.

9. 표준 조건하에서 코팅 현탁액으로 핵을 코팅하였다.

정제는 실시예 1에 기재된 대로 조성 및 중량을 갖는다.

실시예 2:

100mg의 활성물질을 함유하는 막 코팅된 정제의 제조는 실시예 1에 기재된 대로 실시하였다:

정제핵

이반드론산 100.0mg --

- 이반드론산의 모노-나트륨염(1H₂O) 112.50mg

Povidone K25 15.0mg

락토오스, 모노히드레이트 108.50mg

셀룰로오스, 미크로크리스탈린 40.0mg

크로스포비돈 15.0mg

스테아르산 95 6.0mg

실리카, 무수 콜로이드 3.0mg

막-코팅

막-코팅 혼합물^★10.20mg

Macrogol 6000 1.80mg

^★실시예 1에 기재된 조성과 동일

핵 중량은 300mg이고 총 정제 중량은 312mg이며, 정제 당 활성물질의 양은 자유 이반드론산 100mg에 상당한다.

Claims

활성물질로서 250mg까지의 비스포스포네이트 또는 이것의 생리학적으로 안전한 염을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 정제핵이 하기의 물질로 이루어지는 약학 조성물:

활성물질 30.0-36.0%;

결합제 4.0-6.0 중량%;

충전제 39.6-59.4 중량%;

붕해제 4.5-5.5 중량%;

윤활제 1.8-2.2 중량%; 및

유동 조절제 0.9-1.1 중량%.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 정제핵이 하기의 물질로 이루어지는 약학 조성물:

활성물질 33.3%;

결합제 4.8-5.2 중량%;

충전제 47.0-52.0 중량%;

붕해제 4.8-5.2 중량%;

윤활제 1.9-2.1 중량%; 및

유동 조절제 0.95-1.05 중량%.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성물질로서 150mg 상당의 비스포스포네이트 또는 생리학적으로 안전한 염을 포함하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성물질로서 100mg 상당의 비스포스포네이트 또는 생리학적으로 안전한 염을 포함하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성물질이 이반드론산 또는 이것의 생리학적으로 안전한 염인 약학 조성물.
하기의 물질을 함유하는 약학 조성물:

이반드론산 100.0mg --

- 이반드론산의 모노-나트륨염(1H₂O) 112.50mg

Povidone K25 15.0mg

락토오스, 모노히드레이트 108.50mg

셀룰로오스, 미크로크리스탈린 40.0mg

크로스포비돈 15.0mg

스테아르산 95 6.0mg

실리카, 무수 콜로이드 3.0mg

막-코팅

막-코팅 혼합물^★ 10.20mg

Macrogol 6000 1.80mg.
하기의 물질을 함유하는 약학 조성물:

이반드론산 150.0mg --

- 이반드론산의 모노-나트륨염(1H₂O) 168.75mg

Povidone (K25) 22.5mg

락토오스, 모노히드레이트 162.75mg

셀룰로오스, 미크로크리스탈린 60.0mg

크로스포비돈 22.5mg

스테아르산 95 9.0mg

실리카, 무수 콜로이드 4.5mg

막-코팅

막-코팅 혼합물 12.75mg

Macrogol 6000 2.25mg.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 아미노알킬-1,1-디인산 유도체가 유리산 또는 약학적 융화성 염 또는 수화물, 특히 나트륨 염 형태의 알렌드로네이트, 클로드로네이트, EB-1053, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 파미드로네이트, 리세드로네이트, 틸루드로네이트, YH 529 또는 졸레드로네이트인 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제를 활성물질 및 충전제 물질의 일부와 함께 과립에 첨가하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법에 있어서, 상기 방법이 하기의 단계를 포함하는 방법:

a) 비스포스포네이트, 충전제 일부 및 붕해제를 약 70℃의 온도에서 정제수내의 결합제 용액과 함께 분무-과립화한다;

b) 분무 과립화된 물질을 약 70℃의 온도에서 건조한 후, 건조된 중간 생성물을 미세한 체로 스크리닝한다;

c) 상기 과립을, 미리 미세한 체로 거른, 잔여량의 충전제, 윤활제 및 유동 조절제와 함께 혼합한다;

d) 최종 혼합물을 정제핵으로 압축하고; 정제를, 정제수 및 막-코팅 혼합물을 사용하여 코팅 현탁액으로 코팅한다.
제 11 항에 있어서, 상기 방법이 하기의 단계를 포함하는 방법:

a) 결합제를 정제수에 용해시킨다;

b) 건조기를, 비스포스포네이트, 충전제의 일부 및 붕해제로 채운다;

c) 단계b)의 원료를, 약 70℃의 온도에서 단계a)의 과립 유동액과 함께 분무-과립화한다;

d) 단계c)의 분무 과립화된 물질을 약 70℃의 온도에서 건조한 다음, 건조된 중간 생성물을 미세한 체로 스크리닝한다;

e) 단계d)의 과립을, 미리 미세한 체로 거른, 잔여량의 충전제, 윤활제 및 유동 조절제와 혼합기에서 혼합한다;

f) 단계e)의 최종 혼합물을 정제핵으로 압축하고; 정제수 및 막-코팅 혼합물을 사용하여 정제를 코팅 현탁액으로 코팅한다.
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 비스포스포네이트가 이반드론산의 모노-나트륨염(1H₂O)임을 특징으로 하는 방법.
제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 크로스포비돈임을 특징으로 하는 방법.
제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 수득할 수 있는 약학 조성물.
상기에 기재된 발명으로서, 특히 실시예 1 및 2의 발명.