MXPA04010866A

MXPA04010866A - Formulacion de ibandronato de dosis elevada.

Info

Publication number: MXPA04010866A
Application number: MXPA04010866A
Authority: MX
Inventors: Meyer Bernard
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-08-07
Publication date: 2005-01-25
Also published as: CR7549A; IL164956A0; DE60315514T2; ZA200408822B; ATE369139T1; DE60315514D1; PE20040416A1; RU2004132186A; HK1080714A1; PL373655A1; SI1596870T2; SI1790347T1; SG174628A1; IL164956A; JP4427453B2; ES2291749T3; EG26027A; US7923028B2; CY1116123T1; DK1596870T3

Abstract

La presente invencion se refiere a dosis elevadas de formulacion oral de bisfosfonatos y a un proceso para la preparacion de tales formulaciones.

Description

FORMULACION DE IBANDRONATO DE DOSIS ELEVADA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una composición farmacéutica para la aplicación oral que consiste en una dosis elevada de bisfosfonatos o sales fisiológicamente seguras de los mismos como sustancia activa y a un proceso para la preparación de tales composiciones. Los derivados del ácido aminoalquil- 1 , 1-difosfónico (de ahora en adelante denominado por el término general bisfosfonatos) son importantes agentes farmacéuticos en el tratamiento de enfermedades óseas y algunos trastornos del metabolismo del calcio tales como hipercalcemia, osteoporosis , osteolisis tumoral , enfermedad de Paget, etc. Los bisfosfonatos como agentes farmacéuticos se describen por ejemplo en EP-A- 170 , 228 , EP-A-197 , 478 , EP-A-22 , 751 ; EP-A- -"2527504~- -EP-A-—252,-505 ,—EPrA-258 , 618./r-_EP_-_A-350 , 0_02 , EP-A- 273,190, WO-A-90/00798 cada una de las cuales se "incorpora en la presente por referencia. Formas farmacéuticas de los bisfosfonatos actualmente comercializados son formulaciones orales (tabletas o cápsulas) o soluciones para inyección intravenosa o infusión. Todas ellas son sistémicamente bien toleradas cuando se administran en dosis terapéuticas. No obstante, los bisfosfonatos como una clase son irritantes para la piel y las membranas mucosas y REF. : 157282 cuando se administran oralmente sobre una base continua pueden resultar en efectos secundarios del tracto digestivo, por ejemplo, eventos adversos esofágicos o trastornos gastrointestinales. En consecuencia, y debido a su baja biodisponibilidad oral, la ruta de administración oral tiene, hasta la fecha, que seguir las recomendaciones inconvenientes del uso para el paciente. Tal como se describe, los bisfosfonatos se aceptan para proporcionar una fuerte eficacia en el manejo de la osteoporosis . Sin embargo, dadas las restricciones de la administración relacionada con la baja biodisponibilidad y potencial oral para los efectos secundarios gastrointestinales, existe una oportunidad clara para los regímenes que ofrecen una conveniencia y flexibilidad mejoradas, lo que conduce a un mayor nivel de confianza y mayor manejo del paciente/satisfacción. Además-se~ -ha--encontrado en..~e1-^programa _de desarrollo clínico del Ibandronato, que el* Ibarídronato 'muestra -una eficacia en la reducción de fracturas con un intervalo libre de fármaco entre la administración diaria. Ha sido bastante inesperado que el beneficio de la reducción de fracturas pueda derivarse de una administración semanal o mensual de un bisfosfonato oral con un esquema de administración simple o múltiple de tabletas. Para este propósito, debe preparase una nueva composición que comprende una alta dosis, es decir hasta 250 mg, que comprende de preferencia 150 mg ó 100 mg de un derivado de bisfosfonato, especialmente de ibandronato o sales fisiológicamente seguras del mismo, que por un lado tiene una mayor relación de sustancias activas contra excipientes y por otro lado cumple con los requisitos de estabilidad. Se ha encontrado que la estabilidad de estas formulaciones de altas dosis se eleva sustancialmente adicionando desintegrantes ya en la etapa de granulación junto con la sustancia activa y con una parte de material de rellenador. Estas composiciones se disuelven fácilmente y poseen una estabilidad aumentada en su almacenamiento con respecto a la temperatura y a la humedad. La composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende hasta 250 mg, de preferencia hasta 200 mg, especialmente comprende 150 mg ó 100 mg de un bisfosfonato, del mismo como una sustancia activa." " Los siguientes bisfosfonatos son sustancias activas que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención en forma de ácidos libres o sales fisiológicamente seguras o hidratos, particularmente sales de sodio: (4-amino-l-hidroxibutiliden)bis-fosfonato (alendronato) , (diclorometilen) bis-fosfonato (clodronato) , [l-hidroxi-3- (1-pirrolidinil) -propiliden] bis-fosfonato (EB-1053) , (1-hidroxietiliden) bis-fosfonato (etidronato) , [l-hidroxi-3- (metil pentil amino) propiliden] bis-fosfonato (ibandronato) , [Cicloheptilamino) -metilen]bis-fosfonato (incadronato) , (6 -amino-1-hidroxihexiliden) bis-fosfonato (neridronato) , [3- (dimetilamino) - 1-hidroxipropiliden] bis-fosfonato (olpadronato) , (3-amino-l-hidroxipropiliden) bis-fosfonato (pamidronato) , [l-hidroxi-2- (3 -piridinil ) etilen] bis-fosfonato (risedronato) , [ [ (4-clorofenil) tiol] -metilen] bis-fosfonato (tiludronato) , [l-hidroxi-2-imidazo- (1 , 2 -a) piridin-3-il etiliden] bis-fosfonato (YH 529) , [l-hidroxi-2- (lH-imidazol-l-il) etiliden] bis-fosfonato (zoledronato) ; especialmente [l-hidroxi-3- (metil pentil "amino) propi"l*iden]bis-.fosfonato-=( ibandronato) Las sustancias y su preparación "son" conocidas "y* se describen, por ejemplo, en las siguientes referencias: Patente U.S. No. 4,705,651 (Alendronato) , Patente U.S.

No. 4,927,814 (Ibandronato), Patentes U.S. Nos: 3,468,935, 3,400,147, 3,475,486 (Etidronato), O.T. Quimby et al, J. Org .

Chem. 32 , 4111 (1967) (Clodronato) y Patente U.S. No. 4,505,321 (Risedronato) y Patentes U.S. 4,134,969 y 3,962,432 (Pamidronato), Patente U.S. No. 5,130,304 (EB-1053), Patente U.S. No. 4,970,335 (Incadronato) , Patente Belga No. 885139 (Neridronato) , Patente U.S. No. 4,054,598 (Olpadronato) , Patentes U.S. Nos. 4,746,654, 4,876,248 y 4,980,171 (Tiludronato) , Patente U.S. No. 4,990,503 (YH 529) y Patente U.S. No. 4,939,130 (Zoledronato) . Se prefieren las composiciones que comprenden el equivalente de 150 mg de bisfosfonatos o sales fisiológicamente seguras de los mismos y composiciones que comprenden el equivalente de 100 mg de bisfosfonatos o sales fisiológicamente seguras como sustancias activas, respectivamente. El ibandronato o una sal fisiológicamente segura del mismo es una sustancia activa a particularmente preferida, particularmente en forma de Ibandronato de Na monohidratado . La composición comprende además adyuvantes tales como aglomerantes, por ejemplo polivinilpirrolidona (por ejemplo, (por_ ej emplo,_ Pharmacoat®) , rellenadores por ejemplo lactosa "en forma de hidrato o anhidrato, celulosa en forma microcristalina o fibrosa (por ejemplo, Avicel®) , o almidón, desintegrantes, por ejemplo polivinilpirrolidona reticulada (por ejemplo, Crospovidone® USPNF) o carmelosa cruzada, lubricantes por ejemplo ácido esteárico o estearato de magnesio y reguladores de flujo por ejemplo dióxido de silicio coloidal. La forma preferida de la composición son tabletas de preferencia recubiertos por una mezcla de recubrimiento de película y un plastificante . Tales mezclas de recubrimiento películas y plastificantes · son conocidas por las personas experimentadas en la técnica. De acuerdo con las invenciones, el núcleo de la tableta consiste de 30.0 a 36.0, de preferencia de 33.3% de sustancia activa; de 4.0 a 6.0, de preferencia de 4.8 a 5.2% en peso de aglomerante ,· de 39.6 a 59.4, de preferencia de 47.0 a 52.0% en peso de reíleñador; de 4.5 a 5.5, de preferencia de 4.8 a 5.2% en peso de desintegrante ; de 1.8 a 2.2, de preferencia de 1.9 a 2.1% en peso de lubricante; y de 0.9 a 1.1, de preferencia de 0.95 a 1.05% en peso de regulador de flujo. -¦-"¦¾--^De:~preferencia-—la- -sustancia-activa~_es_ ibandronato . o_ una sal fisiológicamente segura del mismo,- de preferencia" el aglomerante es polivinilpirrolidona ; los rellenadores preferidos son lactosa en forma de hidrato o anhidrato, o celulosa en forma microcristalina o fibrosa, y un desintegrante preferido es polivinilpirrolidona reticulada. Se prefieren las composiciones en donde el desintegrante se añade al granulado junto con la sustancia activa y con una parte del material de reíleñador.

Además, la invención se refiere a un proceso para la preparación de composiciones farmacéuticas para la aplicación oral que comprende una dosis elevada de bisfosfonatos, especialmente de ibandronato o una sal fisiológicamente segura del mismo. De acuerdo con la invención la composición farmacéutica se prepara: mediante granulación húmeda del bisfosfonato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en presencia de adyuvantes tales como el aglomerante y una parte de los rellenadores mencionados antes, caracterizados porque el desintegrante se añade a la mezcla de granulación; - dando fluidez a la mezcla de granulación de una forma conocida per se; secando subsecuentemente el granulado húmedo y tamizando el granulado seco a través de un tamiz que tiene un ancho de malla adecuado; -j— -;añadiendo los«-s.adyuvantes —restantes—tale^s-_conp„.1os_ rellenadores, el lubricante y los reguladores " de~~ flujo mencionados antes y mezclando la mezcla antes de procesarlo mediante las técnicas conocidas per se para formar composiciones farmacéuticas. En una forma preferida de la invención la sustancia activa, una parte del rellenador, y el desintegrante en forma de polvo seco se granulan atomizando una solución de aglomerante acuoso en la mezcla en polvo. El proceso se lleva a cabo de preferencia a una temperatura de ' 60 a 80°C, de preferencia a aproximadamente 70°C. El material granulado atomizado se seca después de preferencia a una temperatura de 60 a 80°C, de preferencia a aproximadamente 70°C y subsecuentemente se criba a través de un tamiz fino; el granulado seco se mezcla con -la cantidad restante de rellenador, lubricante, y regulador de flujo que han pasado previamente a través de un tamiz fino. La mezcla final se prensa entonces en núcleos de tabletas que se recubren con una suspensión de recubrimiento usando agua purificada y una mezcla de recubrimiento de película. El proceso de acuerdo con la invención se lleva a cabo como sigue: a) disolviendo el aglomerante, de preferencia Povidone K25® en agua purificada; b) cargando un secador, de preferencia un secador de -lecho—f-luidi-zadorrícon--el-r-bisfosfonato,—de~pref^^erencia-^g^-^a. sal monosódica (1H20) de ácido ibandrónico, " a~ "parte del rellenador preferiblemente con lactosa monohidratada y hasta 60% de peso de la cantidad total de celulosa microcristalina, y el desintegrante; c) granulando por atomizado las materias primas de la etapa b) a una temperatura de 60 a 80°C, de preferencia a aproximadamente 70°C con el fluido de granulación de la etapa a), e) secando el material granulado atomizado de la etapa c) a una temperatura de 60 a 80 °C, de preferencia a aproximadamente 70 °C (punto de ajuste de la temperatura del aire interno) y subsecuentemente cribar el intermediario seco a través de un tamiz fino; f) mezclando el granulado de la etapa e) con la cantidad restante del rellenador por ejemplo, celulosa microcristalina, el lubricante, de preferencia ácido esteárico y el regulador de flujo, por ejemplo sílice coloidal anhidro que ha pasado previamente a través de un tamiz fino (por ejemplo, 1 mm) ; g) comprimiendo la mezcla final de f) en núcleos de tableta; y recubriendo la tableta con una suspensión de recubrimiento usando agua purificada y una mezcla de recubrimiento de película que comprende por ejemplo hipromelosa, dióxido de titanio y talco (la mezcla se adquiere en el mercado por ejemplo, opadry® 00A28646) y Macrogol 6000®. comercialmente disponibles. La invención se explicará ahora en más detalle con referencia a los ejemplos, sin limitarse a ellos. Ej emplo 1 : La preparación de una tableta recubierta por una película que contiene 150 mg de sustancia activa se lleva a cabo como sigue : 1. -Se disuelve Povidone K25® en agua purificada. 2. Se carga un secador de lecho fluidizado con la sal monosódica (1H20) de ácido ibandrónico, lactosa monohidratada, crospovidona y celulosa microcristalina . Crospovidona y la celulosa microcristalina se pasaron a través de un tamiz fino (por ejemplo, 1 mm) antes de mezclar. 3. Se granula por atomizado los materiales brutos de la etapa 2 a 70 °C (punto de ajuste de temperatura del aire interno) con el fluido de granulación de la etapa 1. 4. Se realiza un secado final del material granulado atomizado de la etapa 3 a 70°C (punto de ajuste de temperatura del aire interno) . 5. Se criba el intermediario granulado seco a través de un tamiz fino (por ejemplo perforaciones de 2 mm) y 6. Cuando sea necesario, repetir las etapas de 1-5 para obtener el tamaño final del lote . 7. Se mezcla el granulado de la etapa 6 en un recipiente ^mezclador~~con~ -celulOsa~microcristalina^'ácidó~esteárico~y sílice coloidal anhidra. La celulosa microcristalina, el ácido esteárico y la sílice coloidal anhidra se pasaron a través de un tamiz fino (por ejemplo, 1 mm) antes de mezclar. 8. Se comprime la mezcla final de la etapa 7 en núcleos de tabletas utilizando una prensa de tabletas rotatoria. 9. Se prepara la suspensión de recubrimiento usando agua purificada, mezcla de recubrimiento de película que comprende hipromelosa (60.5%), dióxido de titanio (29%) y talco (10.5%); la mezcla se obtiene del mercado (por ejemplo, Opadry® 00A28646) y Macrogol 6000®. 10. Se atomiza la suspensión de recubrimiento de la etapa 9 sobre los núcleos de comprimidos utilizando una unidad de recubrimiento . La composición de las tabletas es como sigue: Núcleo de tableta Ácido Ibandrónico 150.0 mg - como sal monosódica (1H20) de ácido 168.75 mg ibandrónico Povidona K25® 22.5 mg Lactosa, monohidratada 162.75 mg Celulosa microcristalina 60.0 mg Cropovidona 22.5 mg Ácido esteárico 95 9.0 mg Sílice, coloidal anhidra 4.5 mg Recubrimiento de película Mezcla* de recubrimiento de película 12.75 mg Macrogol 6000 2.25 mg *esta mezcla de recubrimiento de película contiene: hipromelosa (60.5%), dióxido de titanio (29%) y talco (10.5%) la mezcla se vende en el mercado (por ejemplo, Opadry® 00A28646) . El peso del núcleo es de 450 mg y el peso total de la tableta es 465 mg, la cantidad de sustancia activa por tableta es equivalente a 150 mg de ácido ibandronico libre. Ejemplo la: para un lote de 110,000 tabletas. 1. Un recipiente adecuado se cargó con 14,850 kg de agua desmineralizada y se añadió 2.475 kg de Povidona K25® bajo constante agitación. El tiempo de adición fue de aproximadamente 15 minutos. 2. Un secador de lecho fluido se cargó con 18.563 kg de sal monosódica del ácido ibandronico, 17.903 kg de lactosa monohidratada 100, 4.125 kg de Avicel PH-102® y 2.475 kg de Crospovidone CL®. 3. Los componentes se mezclaron y se granularon por atomizado a una temperatura de 70°C con la solución acuosa de Povidone K25® preparada anteriormente que se añadió a 300 g/min con una presión de 2.5 bar. 4. El granulado se secó entonces en un secador de lecho "f-luidi:zádo~a~-70pG:;-yr-~- = .-_,¡. .. r^^-^- ^ 5. subsecuentemente cribado (mallas de 2.0 mm) para proporcionar 44.540 kg de material granulado seco. 6. 2.426 kg de AVICEL PH-102®, 0.970 kg de ácido esteárico y 0.4850 kg de ácido silícico AEROSIL 200® se cribaron y añadieron al material granulado seco (44.650 kg) , los componentes se mezclaron; y 7. la . mezcla final se comprimió en núcleos de tabletas, produciendo 103,244 núcleos. 8. Una suspensión de recubrimiento se preparó disolviendo 0.290 kg de PEG 6000.@ (MACROGOL 6000) en 7.743 kg de agua desmineralizada y subsecuentemente dispersando 1.645 kg de OPADRY 00A28646® en esta solución. 9. Los núcleos se recubrieron con la suspensión de recubrimiento bajo condiciones estándar.. Las tabletas poseen la composición y el peso dado en el ejemplo 1. Ejemplo 2 : La preparación de una tableta recubierta por una película que contiene 100 mg de sustancia activa se llevó a cabo como se describe en el ejemplo 1: Núcleo de tableta Ácido Ibandrónico 100.0 mg - como sal monosódica (IH2O) de ácido 112.50 mg ibandrónico Lactosa, monohidratada 108.50 mg Celulosa microcristalina 40.0 mg Cropovidona 15.0 mg Ácido esteárico 95 6.0 mg Sílice, coloidal anhidra 3.0 mg Recubrimiento de película Mezcla* de recubrimiento de película 10.20 mg Macrogol 6000 1.80 mg ^composición como se menciona en el ejemplo 1 El peso del núcleo es de 300 mg y el peso total de la tableta es de 312 mg, la cantidad de sustancia activa por tableta es equivalente a 100 mg de ácido ibandrónico libre. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene como sustancia activa hasta 250 mg de bisfosfonatos o sales fisiológicamente seguras del mismo para aplicación oral.

2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el núcleo de la tableta consiste de: 30.0 a 36.0% de sustancia activa 4.0 a 6.0% en peso de aglomerante; 39.6 a 59.4 en peso de rellenador; 4.5 a 5.5% en peso de desintegrante; 1.8 a 2.2% en peso de lubricante; y

3. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el núcleo de la tableta consiste de 33.3% de sustancia activa; 4.8 a 5.2% en peso de aglomerante; 47.0 a 52.0% en peso de rellenador; 4.8 a 5.2% en peso de desintegrante; 1.9 a 2.1% en peso de lubricante; y 0.95 a 1.05% en peso de regulador de flujo.

4. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizada porque comprende el equivalente de 150 mg de bisfosfonatos o sales fisiológicamente seguras como sustancia activa.

5. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizada, porque comprende el equivalente de 100 mg de bisfosfonatos o sales fisiológicamente seguros como sustancia activa.

6. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, caracterizada porque la sustancia activa es ácido ibandrónico o sales fisiológicamente seguras del mismo.

7. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene : Ácido Ibandrónico 100.0 mg - como sal monosódica (1H20) de ácido 112.50 mg j-bandj: nic ____ ____ _ _____ __ _-~ Povidona K25® - ' ' — - - ------ lb.O ng ' Lactosa, monohidratada 108.50 mg Celulosa microcristalina 40.0 mg Cropovidona 15.0 mg Ácido esteárico 95 6.0 mg Sílice, coloidal anhidra 3.0 mg Recubrimiento de película Mezcla* de recubrimiento de película 10.20 mg Macrogol 6000 1.80 mg

8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene : Ácido Ibandrónico 150.0 mg - como sal monosódica (1H20) de ácido 168.75 mg ibandrónico Povidona K25 22.5 mg Lactosa, monohidratada 162.75 mg Celulosa microcristalina 60.0 mg Cropovidona 22.5 mg Ácido esteárico.95 9.0 mg Sílice, coloidal anhidra 4.5 mg Recubrimiento de película Mezcla* de recubrimiento de película 12.75 mg Macrogol 6000 2.25 mg

9. Una composición farmacéutica de conformidad con ~cualrquirera"~dé'™lB "'réi iñdicaci'onés "1, 2", 3," 4 ó 5, caracterizada porque el derivado del ácido aminoalquil-1, 1- difosfónico utilizado es alendronato, clodronato, EB-1053, etidronato, ibandronato, incadronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, risedronato, tiludronato, YH 529 o zoledronato en. forma de ácido libre o una sal farmacéuticamente compatible o hidrato, particularmente la sal sódica .

10. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 a 9, caracterizada porque el desintegrante se añade en el granulado junto con la sustancia activa y con una parte del material de rellenador.

11. Un proceso para la preparación de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el proceso comprende: a) granular por atomizado el bisfosfonato, una parte del rellenador y el desintegrante con una solución del aglomerante en agua purificada a una temperatura de aproximadamente 70°C; b) secar el material granulado a una temperatura de alrededor de 70°C y subsecuentemente cribando el intermediario seco a través de un tamiz fino; c) mezclar el granulado con la cantidad restante de rellenador, el lubricante, y el regulador de flujo que se pasó previamente a través de un tamiz fino; recubrir la tableta con una suspensión de recubrimiento usando agua purificada y una mezcla de película de recubrimiento.

12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el proceso comprende: a) disolver el aglomerante en agua purificada; b) cargar un secador con el bisfosfonato, una parte del rellenador, y el desintegrante; c) granular por atomizado el material bruto de la etapa b) a una temperatura de alrededor de 70°C con el fluido de granulación de la etapa a) ; e) secar el material granulado atomizado de la etapa c) a una temperatura de aproximadamente 70°C y subsecuentemente cribar el intermediario secado a través de un tamiz fino; f) mezclar el granulado de la etapa e) . en un mezclador con la cantidad restante de rellenador, el lubricante, y el regulador de flujo que ha pasado previamente a través de un tamiz fino; g) comprimir la mezcla final de f) en núcleos de tableta; y recubrir el comprimido con una suspensión de recubrimiento usando agua purificada y una mezcla de recubrimiento de película .

13. El proceso de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque el bisfosfonato es sal monosódica (1H20) de ácido ibandrónico. . - ^El~ "p^óce'so~de~conformidad--con—cualquiera-_de_,-las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque " el desintegrante es crospovidona . 15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque se obtiene mediante el proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a

14.