KR100908529B1 - 이반드로네이트 다형체 에이 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 3-(N-메틸-N-펜틸) 아미노-1-하이드록시프로판-1,1-이포스폰산 일나트륨염 일수화물(이반드로네이트)의 새로운 결정성 다형체에 관한 것이다:
화학식 I
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-이포스폰산 일나트륨염 일수화물(이반드로네이트(Ibandronate))의 새로운 다형체 결정 형태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다:
이반드로네이트는 파골세포(osteoclast) 활성을 직접적으로 억제하고 과칼슘혈증(hypercalcemia)을 제어하는 데 대한 효과적인 약리학적 대안을 제공하는 가장 효능있는 항-재흡수(anti-resorptive) 약물의 일종이다. 이반드로네이트는 석회화된 뼈에서 하이드록시아파타이드에 결합하고, 인산 분해 효소에 의한 가수분해성 용해에 내성으로 만듦으로써, 정상적 및 비정상적 뼈 재흡수를 둘 다 억제한다. 이 약물은 뼈 밀도를 증가시키고 골절의 위험을 감소시킴으로써, 예를 들어 골다공 증 또는 파제트(Paget) 질환 같은 뼈 및 칼슘 대사 질환에 특히 매우 적합하다(유럽 특허 공개 EP-A 0252504 호 참조).
이반드로네이트는 여러 가지 다형체로 존재할 수 있음이 확인되었다.
이후 또한 다형체 A로 표시되는 이반드로네이트의 한 다형체는 열역학적으로 더욱 안정한 것으로 확인된 한편, 이후 다형체 B로 표시되는 이반드로네이트의 제 2 다형체는 제조 공정 내에서 분리되기 쉽다.
하나 이상의 결정 형태로 존재하는 물질의 능력은 다형성(polymorphism)으로서 정의되고, 이들 상이한 결정 형태는 "다형체 변형체" 또는 "다형체"로서 공지되어 있다. 다형성은 약물의 고체 상태 특성의 많은 측면에 영향을 미칠 수 있다. 한 물질의 상이한 결정 변형체는, 예를 들어 용해도에 직접적으로 영향을 미칠 수 있는 여러 가지 물리적 특성이 서로 상당히 다를 수 있다. 다형성은 여러 유기 화합물에서 발견된다.
약학 및 분자 결정에서 다형성의 완전한 처리는, 예를 들어 문헌[H. G. Brittain in Polymorphism in Pharmaceutical Solids, H. G Brittain or, Marcel Dekker Inc., New York, 1999] 및 [Solid - State Chemistry of Drugs, SSCI Inc., West Lafayette; Indiana, 1999]에 제공된다.
본 발명의 목적은 이반드로네이트 다형체 A를 특이적으로 단리하고 특성확인하는 것, 및 이반드로네이트 다형체 A의 제조 방법을 개발하는 것이다.
이 목적은 본 출원에서 청구되는 이반드로네이트의 결정성 다형체 A의 확인과 이의 제조 방법으로써 달성되었다.
달리 표시하지 않으면, 하기에 기재되는 정의가 본 명세서중에 사용되고 기술되는 다양한 용어의 의미와 범위를 정의한다.
용어 "이반드로네이트 다형체 A"는 본 발명의 청구의 범위 및 상세한 설명에서 정의되는 바의 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-이포스폰산 일나트륨염 일수화물의 다형체 결정 형태를 가리킨다.
용어 "결정성 다형체"는 분석 방법, 예를 들어 X-선 분말 회절, IR 분광법 및 라만(Raman) 분광법에 의해 특성이 결정될 수 있는 결정 변형체를 가리킨다.
용어 IR은 적외선을 의미한다.
본 발명의 결정성 이반드로네이트 다형체 A는 대략 하기 값으로 각 2-쎄타(θ)에서 표현되는 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다:
각 2-쎄타는 ±0.2(도로 표시됨)의 불확실성을 의미하고, 2-쎄타는 브래그(Bragg)의 법에 따르는 반사각을 나타낸다. 스침각(glancing angle) θ에서의 반사는 입사 광선의 방향에 대해 각 2θ에서 반사를 일으킨다.
전술한 결정성 이반드로네이트 다형체 A는 추가로 도 1에 나타낸 바의 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
더 나아가, 결정성 이반드로네이트 다형체 A는 대략 하기 값에서 cm-1로 나타내는 특성 피크를 갖는 IR 흡수 스펙트럼을 특징으로 한다:
용어 대략은 이 문맥에서 cm-1 값이 약 ± 4cm-1만큼 변할 수 있음을 의미한다.
결정성 이반드로네이트 다형체 A는 추가로 도 2에 나타낸 IR 흡수 스펙트럼을 특징으로 한다.
전술한 결정성 이반드로네이트 다형체 A는 추가로 라만 진동 분광법으로 기술될 수 있다. 라만 스펙트럼은 대략 하기 값에서 cm-1로 표시되는 특성 대역을 갖는다:
용어 대략은 이 문맥에서 cm-1 값이 ± 8cm-1만큼 변할 수 있음을 의미한다.
결정성 이반드로네이트 다형체 A는 추가로 도 3에 나타낸 라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
전술한 결정성 이반드로네이트 다형체 A는 추가로 25℃에서 물 중 약 278g/l의 용해도를 특징으로 한다.
본 발명에 따른 방법은 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-이포스폰산 일나트륨염 또는 일수화물, 다형체 또는 이들 다형체의 혼합물을 극성 용매 중에서 50 내지 70℃의 온도에서 결정화함을 특징으로 한다.
극성 용매로서 바람직하게는 물이 사용된다.
바람직하게는, 결정화는 약 60℃의 온도에서 일어난다.
결정화를 유도하기 위하여 극성 비양성자성 용매를 첨가할 수 있다.
적합한 극성 비양성자성 용매는 아세톤이다.
편리하게는, 결정화 온도를 15 내지 120분 동안 유지한다.
본 발명의 방법에서 출발 물질은, 예를 들어 참조 실시예 1에서 개괄한 방법으로 수득되는 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-이포스폰산 일나트륨염, 또는 참조 실시예 2에 따라 수득되는 결정성 이반드로네이트 다형체 B, 또는 결정성 이반드로네이트 다형체 B와 결정성 이반드로네이트 다형체 A의 혼합물중 어느 하나일 수 있다.
출발 물질을 약 실온에서 극성 용매 중에 용해한 후, 결정화 온도로 승온시키거나, 다른 방법으로는 더 높은 온도에서 용해한 후 전술한 바의 결정화 온도로 냉각시킬 수 있다.
(참조 실시예 1에 따른) 제조 방법에 존재할 수 있는 에탄올 잔기는 공지의 방법으로, 예를 들어 공비혼합물(azeotrope)로서 에탄올을 증류하여 제거함으로써 쉽게 제거될 수 있다.
일반적으로 결정화는 자발적으로 일어나지만, 또한 이반드로네이트 다형체 A의 결정을 첨가함으로써 개시될 수 있다.
이렇게 얻은 결정 현탁액은 일반적으로 결정화가 완료될 때까지 교반하면서 냉각한 후, 여과를 수행한다.
전체 결정화 공정은 숙련된 업자에게 통상적인 장비로 온도, 가열 및 냉각 시간에 관하여 조절될 수 있다.
목적하는 다형체의 분리는 통상적인 여과 기법으로 수행될 수 있다. 일반적으로, 침전물을 결정화에 사용되는 극성 용매로, 바람직하게는 물 및 아세톤의 약 1:1(V/V) 비의 혼합물로 세척한다.
결정성 이반드로네이트 다형체 A의 건조는 바람직하게는 40 내지 80℃의 온도에서 약 9 내지 72시간 동안 상압 또는 감압에서 수행된다.
본 발명에 따른 결정성 이반드로네이트 다형체는 80% 이상의 결정성 이반드로네이트 다형체 A 함량으로 수득될 수 있다.
또 다르게는, 결정성 이반드로네이트 다형체 A는, 예를 들어 참조 실시예 1에서 개괄된 방법으로 수득되는 습윤 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-이포스폰산 일나트륨염, 또는, 예를 들어 참조 실시예 2에 따른 수득되는 결정성 이반드로네이트 다형체 B, 또는 결정성 이반드로네이트 다형체 B와 결정성 이반드로네이트 다형체 A의 혼합물을 30 내지 90℃의 온도에서 템퍼링(Tempering)함으로써 수득될 수 있다.
(참조 실시예 1에 따른) 제조 공정에 존재할 수 있는 에탄올 잔기는, 예를 들어 에탄올을 공비혼합물로서 증류하여 제거함으로써 공지의 방법으로 쉽게 제거될 수 있다.
이와 관련하여 용어 “습윤"은 출발 물질이 어느 정도, 일반적으로 약 10%의 물을 함유함을 의미한다.
본 발명의 결정성 이반드로네이트 다형체 A는 파골세포 활성을 직접적으로 억제하고, 따라서 또한 뼈 밀도를 증가시키는 효율적인 항-재흡수 약물로서 작용하는 약학적 활성 화합물로서 사용될 수 있다. 따라서, 이 다형체는, 예를 들어 골다공증 또는 파제트 질환 같은 뼈 및 칼슘 대사 질환과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
그러므로 본 발명은 또한 상기 정의되는 바의 결정성 이반드로네이트 다형체 A 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 전술한 바의 결정성 이반드로네이트 다형체 A를 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 실례로서 역할을 한다.
도 1은 실시예 1에서 수득된 결정성 이반드로네이트 다형체 A의 X-선 회절 패턴을 보여준다.
도 2는 결정성 이반드로네이트 다형체 A의 IR-스펙트럼을 보여준다.
도 3은 이반드로네이트 다형체 A의 라만 스펙트럼을 보여준다.
도 4는 참조 실시예 2에서 수득된 결정성 이반드로네이트 다형체 B의 X-선 회절 패턴을 보여준다.
도 5는 결정성 이반드로네이트 다형체 B의 IR-스펙트럼을 보여준다.
도 6은 결정성 이반드로네이트 다형체 B의 라만 스펙트럼을 보여준다.
X-선 분말
회절
측정 방법
브루커(Bruker) D8 어드밴스(Advance) AXS 회절분석법(기하형태: 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano); 방사: 각 범위 2θ=2 내지 40°의 CuKα; Cu 2차 단색화기; 0.02°의 단계 스캔, 및 예를 들어 단계당 4.0초의 측정 시간)으로 각각의 결정성 이반드로네이트 다형체 A 및 B의 X-선 분말 회절 패턴을 기록하였다. 약 500mg의 시료를 캐리어 웰(carrier well)에 적재하고 CuKα 방사에 노출시켰다. 격자 수준에서 회절되는 방사를 섬광(scintillation) 계수기에 의해 전자 신호로 전환하고 소프트웨어 패키지 "디프랙 플러스(Diffrac plus)"에 의해 처리하였다. 각각의 결정성 이반드로네이트 다형체 A 및 B의 X-선 분말 회절 패턴을 도 1 및 도 4에 나타내었다.
IR
측정 방법
각각의 결정성 이반드로네이트 다형체 A 및 B의 IR 스펙트럼을 2개의 염화 나트륨 판 사이의 누졸(Nujol) 약 15mg 중의 시료 약 15mg으로 구성된 누졸 현탁액의 필름으로서 기록하였다. 측정은 FT-IR 분광계(IFS55(브루커) 또는 상응하는 장비)를 사용하여 투과 방식(분리능 4cm-1, 검출기: DTGS)으로 수행하였다. 각각의 결정성 이반드로네이트 다형체 A 및 B의 IR 스펙트럼을 도 2 및 도 5에 나타내었다.
라만 측정 방법
각각의 결정성 이반드로네이트 다형체 A 및 B의 라만 스펙트럼을 분말 약 20mg의 시료로서 기록하였고, 유리관(단축 NMR 관)에 충전하였다. 마그나(Magna) 860(니콜렛(Nicolet))에 연결된 니콜렛의 FT-라만을 사용하여 90° 산란 배열, 검출기: InGaAs에서 시료를 측정하였다. 측정 매개변수, 분리능 8cm-1; 레이저 출력 0.95W, 스캔수 300. 각각의 결정성 이반드로네이트 다형체 A 및 B의 FT-라만 스펙트럼을 도 3 및 도 6에 나타내었다.
용해도 측정
각각의 결정성 이반드로네이트 다형체 A 및 B의 용해도를 여러 가지 용액에 대하여 측정하였다. 해당 다형체 A 또는 B 약 10g을 pH 2, pH 4(타이트리졸(Titrisol)-완충액, 시트레이트/HCl), 및 pH 7(메텐아민 완충액, HCl)의 3가지 다른 완충 용액에, 또는 물에 현탁하였다. 현탁액을 25℃에서 24시간 동안 교반하고 같은 온도에서 추가 24시간 동안 교반하지 않고 방치하였다. 하기 방법에 따라 적정하여 용해도를 계산하였다.
잔사를 여과하고 여과물 2ml을 취하고 타이트리플렉스(Titriplex) III 용액 5ml를 첨가하고 물로 100ml가 되도록 희석하였다. 이 용액 2ml을 자일레놀 오렌지 지시약 약 0.1ml에 첨가하고, 메텐아민 완충 용액 또는 0.1M 염화수소산을 소량 첨가하여 pH를 6.5로 조정하였다. 색이 황색에서 붉은 보라색으로 변할 때까지 Th-DCTA-자일레놀 오렌지 착체로 즉시 용액을 적정하였다. 종료점은 광도측정법으로 결정하였다.
결과를 하기 표에 요약한다:
참조
실시예
1
3-(
N
-
메틸
-
N
-
펜틸
)아미노-1-
하이드록시프로판
-1,1-
이포스폰산
일나트륨염의
제조
N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 염산염 250g(1.19mol), 아인산 233g(2.84mol), 아인산 옥시클로라이드 151ml(1.65mol) 및 다이에틸 카보네이트 900ml를 단계적으로 80℃로 가열하였다. 계속된 가열 하에서 2시간 반응 시간 후, 혼합물을 60℃로 냉각하고 탈염수 1733ml를 첨가한 후, 90 내지 101℃에서 다이에틸 카보네이트/물의 공비혼합 증류를 행하였다. 탈염수 358ml를 첨가하고, 혼합물을 환류하고 물을 증류하여 제거하였다. 탈염수 316ml를 첨가하고 물을 2회 증류하여 제거하였다. 최종적으로, 탈염수 2040ml를 첨가하고 잔사를 24℃로 냉각하였다. 23℃에서 수산화 나트륨 용액(50%)으로 pH를 4.4로 조정하였다. 이어서, 에탄올 1100ml를 첨가하여 결정화를 시작시켰다. 현탁액을 21 내지 22℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 분리하고, 차가운 에탄올/탈염수(7/5 V/V) 344ml로 세척하고, 이어서 아세톤/탈염수(5/2 V/V) 344ml로 세척하고, 60℃에서 건조하였다. 표제 생성물 315.6g(73.7%)을 무색 결정의 형태로 수득하였다.
분석(착물화법(complexometric) 적정): 100.6%(무수 및 용매 부재 기준으로 계산됨)
잔류 용매: 에탄올 2.3%(GC), 물 3.9%(KF)
참조
실시예
2
결정성
이반드로네이트
다형체
B의 제조
3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-이포스폰산 일나트륨염(참조 실시예 1에 따라 수득됨) 55g을 탈염수 240ml에 용해하였다. 물 75ml를 증류하여 제거하였다. 여과 후, 남은 용액을 35℃로 만들고 아세톤 190ml를 20분 동안 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하면서 25℃ 이하로 냉각하여 결정화를 완료하였다. 생성물을 분리하고 1:1(V/V) 비의 아세톤/탈염수의 혼합물로 세척하였다. 생성물을 40℃에서 12시간 동안 및 60℃에서 24시간 동안 150 내지 20mbar의 진공에서 건조하였다.
수율: 81%
X-선 분말 회절에 의해 결정성 이반드로네이트 다형체 B로서 확인됨(도 4)
실시예
1
결정성
이반드로네이트
다형체
A의 제조
3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-이포스폰산 일나트륨염(참조 실시예 1에 따라 수득됨) 150g을 약 70 내지 90℃에서 탈염수 390ml에 용해하였다. 물 205ml를 증류하여 제거하였다. 여과 후, 용액을 60℃로 냉각하고 45분 동안 교반하였다. 결정성 이반드로네이트 다형체 A의 방법에 의해 결정화를 개시하였다. 결정화 후, 현탁액을 교반하면서 약 20 내지 25℃로 냉각하여 결정화를 완료하였다. 생성물을 분리하고 1:1(V/V) 비의 아세톤/탈염수 혼합물 50ml로 세척하였다. 생성물을 60℃에서 150 내지 20mbar의 진공에서 48시간 동안 건조하였다.
수율: 75 %
X-선 분말 회절에 의해 결정성 이반드로네이트 다형체 A로서 확인됨(도 1)
분석(착물화법 적정): 101.0%(무수 및 용매 부재 기준으로 계산됨)
실시예
2
결정성
이반드로네이트
다형체
A의 제조
결정성 이반드로네이트 다형체 B(참조 실시예 2에 따라 수득됨) 150g을 약 90℃에서 탈염수 185ml에 용해하였다. 이어서, 용액을 60℃로 냉각하고 30분 동안 교반하였다. 결정성 이반드로네이트 다형체 A의 방법에 의해 결정화를 개시하였다. 현탁액을 약 20 내지 25℃로 냉각하여 결정화를 완료하였다. 생성물을 분리하고 1:1(V/V) 비의 아세톤/탈염수 혼합물 50ml로 세척하였다. 생성물을 60℃에서 150 내지 20mbar의 진공에서 48시간 동안 건조하였다.
수율: 80 %
X-선 분말 회절에 의해 결정성 이반드로네이트 다형체 A로서 확인됨(도 1)
실시예
3
결정성
이반드로네이트
다형체
A의 제조
3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-이포스폰산 일나트륨염(참조 실시예 1에 따라 수득됨) 150g을 약 70 내지 90℃에서 탈염수 390ml에 용해하였다. 물 205ml를 증류하여 제거하였다. 여과 후, 여과물을 60℃로 냉각하고 45분 동안 교반하였다. 결정성 이반드로네이트 다형체 A의 방법에 의해 결정화를 개시하였다. 결정화 후, 미리 50℃로 가열한 탈염수/아세톤(290ml/518ml)의 혼합물을 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 교반하면서 약 20 내지 25℃로 냉각하여 결정화를 완료하였다. 생성물을 분리하고 1:1(V/V) 비의 아세톤/탈염수 혼합물 50ml로 세척하였다. 생성물을 60℃에서 150 내지 20mbar의 진공에서 48시간 동안 건조하였다.
수율: 85%
X-선 분말 회절에 의해 결정성 이반드로네이트 다형체 A로서 확인됨(도 1)
분석(착물화법 적정): 101.0%(무수 및 용매 부재 기준으로 계산됨)
실시예
4
결정성
이반드로네이트
다형체
A의 제조
결정성 이반드로네이트 다형체 B(참조 실시예 2에 따라 수득됨) 100g을 60℃로 승온시킨 탈염수 304ml에 용해하고, 여과하였다. 55℃로 유지하며 여과물에 아 세톤 347ml를 1시간 동안 적가하였다. 혼합물을 교반하며 2시간 동안 이 온도로 유지한 후, 15 내지 20℃로 냉각하였다. 생성물을 여과하여 단리하고, 1:1(V/V) 비의 아세톤/탈염수의 용매 혼합물로 120ml로 세척하였다. 생성물을 14시간 동안 및 60℃에서 24시간 동안 40℃에서 150 내지 20mbar의 진공에서 건조하였다.
수율: 88%
X-선 분말 회절에 의해 결정성 이반드로네이트 다형체 A로서 확인됨(도 1).
실시예
5
결정성
이반드로네이트
다형체
A의 제조
결정성 이반드로네이트 다형체 B(참조 실시예 2에 따라 수득됨) 100g을 60℃로 승온시킨 탈염수 304ml에 용해한 후, 용매를 여과하였다. 55℃로 유지하며 여과물에 아세톤 347ml를 1시간 동안 적가하였다. 아세톤 첨가 도중에 이반드로네이트 다형체 A의 결정을 첨가하여 결정화를 개시하였다. 혼합물을 교반하며 2시간 동안 이 온도로 유지한 후, 15 내지 20℃로 냉각하였다. 생성물을 여과하여 단리하고, 1:1(V/V) 비의 아세톤/탈염수의 용매 혼합물로 120ml로 세척하였다. 생성물을 40℃에서 14시간 동안 및 60℃에서 24시간 동안 150 내지 20mbar의 진공에서 건조하였다.
수율: 90%
X-선 분말 회절에 의해 결정성 이반드로네이트 다형체 A로서 확인됨(도 1).
실시예
6
결정성
이반드로네이트
다형체
A의 제조(
tempering
)
참조 실시예 2에 따라 수득된 새로 침전된 이반드로네이트 30g(건조하지 않고 여과 후 직접 사용하였고, 다형체 B로 확인됨(수분 함량 약 10%, 건조 시료는 다형체 B로 확인됨))을 45분 동안 60℃ 및 60mbar에서 아세톤이 증발될 때까지 가열한 후, 60℃ 및 900mbar에서 19시간 동안 템퍼링하고, 회전 운동 하에서 60℃ 및 40mbar에서 9시간 동안 건조하였다.
수율: 정량
X-선 분말 회절에 의해 결정성 이반드로네이트 다형체 A로서 확인됨(다형체 B 함량: 19%)
실시예
7
결정성
이반드로네이트
다형체
A의 제조
참조 실시예 2에 따라 수득된 결정성 이반드로네이트 다형체 B 30g을 20℃에서 탈염수 95.4ml 및 아세톤 103.4ml의 혼합물에 현탁하였다. 현탁액을 1시간 내에 60℃로 가열하고, 15분 동안 교반하고 1시간 내에 20℃로 냉각하고 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 이 순환 과정을 2회 반복하였다. 현탁액을 17시간 동안 교반하였다. 생성물을 분리하고 60℃에서 150 내지 20mbar의 진공에서 18시간 동안 건조하였다.
X-선 분말 회절에 의해 결정성 이반드로네이트 다형체 A로서 확인됨(다형체 B의 함량: 23%).
Claims (15)
- 대략 하기 값에서 각 2-쎄타(θ)로 표현되는 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-이포스폰산 일나트륨염 일수화물(이반드로네이트)의 결정성 다형체:
- 삭제
- 대략 3678cm-1, 3164cm-1, 2854cm-1, 1377cm-1, 1288cm-1, 1157cm-1, 1094cm-1, 1069cm-1, 1035cm-1, 966cm-1, 951cm-1, 933cm-1, 903cm-1, 760cm-1 및 723cm-1에서 cm-1로 표현되는 특성 피크를 갖는 IR 흡수 스펙트럼을 특징으로 하는 결정성 이반드로네이트 다형체.
- 삭제
- 진동 라만(Raman) 스펙트럼에서 대략 1460cm-1에서 cm-1로 표현되는 특성 피크를 특징으로 하는 결정성 이반드로네이트 다형체.
- 제 5 항에 있어서,진동 라만 스펙트럼에서 대략 2950cm-1, 2927cm-1, 2889cm-1, 2851cm-1, 1460cm-1, 1443cm-1, 1308cm-1, 1137cm-1, 1056cm-1, 1024cm-1, 954cm-1, 904cm-1, 839cm-1, 761cm-1 및 678cm-1에서 cm-1로 표현되는 특성 피크를 특징으로 하는 결정성 이반드로네이트 다형체.
- 삭제
- 제 1 항, 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항중 어느 한 항에 의해 특정되는 결정성 다형체를 80% 이상으로 포함하는 이반드로네이트.
- 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-이포스폰산 일나트륨염 또는 일수화물, 그의 다형체 또는 다형체의 혼합물을 극성 용매 중에서 50 내지 70℃의 온도에서 결정화함을 포함하는, 제 1 항, 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항중 어느 한 항에 의해 특정되는 결정성 이반드로네이트 다형체의 제조 방법.
- 제 9 항에 있어서,상기 극성 용매가 물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 9 항에 있어서,극성 비양성자성 용매로서 아세톤을 첨가하여 결정화를 유도하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 습윤 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-이포스폰산 일나트륨염 또는 일수화물, 그의 다형체 또는 다형체의 혼합물을 30 내지 90℃의 온도에서 템퍼링(tempering)함을 포함하는, 제 1 항, 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항중 어느 한 항에 의해 특정되는 결정성 이반드로네이트 다형체의 제조 방법.
- 제 1 항, 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항중 어느 한 항에 따른 결정성 다형체 또는 제 9 항의 방법에 따라 수득된 결정성 다형체, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 골다공증 또는 파제트 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
- 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한, 제 1 항, 제 3 항, 제 5 항 및 제 6 항중 어느 한 항에 따른 결정성 다형체 또는 제 9 항의 방법에 따라 수득된 결정성 다형체.
- 삭제
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