RU2368617C2 - Полиморфная модификация а ибандроната - Google Patents
Полиморфная модификация а ибандроната Download PDFInfo
- Publication number
- RU2368617C2 RU2368617C2 RU2007132701/04A RU2007132701A RU2368617C2 RU 2368617 C2 RU2368617 C2 RU 2368617C2 RU 2007132701/04 A RU2007132701/04 A RU 2007132701/04A RU 2007132701 A RU2007132701 A RU 2007132701A RU 2368617 C2 RU2368617 C2 RU 2368617C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ibandronate
- polymorphic modification
- crystalline polymorphic
- modification
- crystalline
- Prior art date
Links
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 105
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 105
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 76
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 title claims abstract description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims abstract description 3
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 22
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 22
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 238000005496 tempering Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 238000003926 complexometric titration Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- YDWXRULMHQZBEX-UHFFFAOYSA-N 3-[methyl(pentyl)amino]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCN(C)CCC(O)=O YDWXRULMHQZBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 229910000530 Gallium indium arsenide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000000411 transmission spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новой кристаллической полиморфной модификации моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (ибандроната) формулы 1, применяемого для контролирования гиперкальциемии. ! ! Технический результат - получение новой кристаллической модификации биологически активного соединения. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новой полиморфной кристаллической модификации моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (ибандроната) следующей формулы:
и способам ее получения.
Ибандронат является одним из наиболее эффективных лекарственных средств против резорбции кости, которое непосредственно ингибирует активность остеокластов и представляет собой эффективное фармакологическое средство для контролирования гиперкальциемии. Ибандронат связывается с гидроксиапатитом в кальцифицированной костной ткани, придавая ему устойчивость к гидролитическому разложению, протекающему с участием фосфатов и, таким образом, ингибирует как обычную, так и аномальную резорбцию кости. Это лекарственное средство увеличивает массу кости, снижает риск переломов и, следовательно, особенно подходит для лечения заболеваний костной ткани и нарушений метаболизма кальция, например, таких как остеопороз или болезнь Педжета (деформирующая остеодистрофия) (ЕР-А 0252504).
Было обнаружено, что ибандронат может существовать в различных полиморфных модификациях.
Одна из полиморфных модификаций ибандроната, которая далее в тексте настоящей заявки обозначается как полиморфная модификация А, была идентифицирована как термодинамически более стабильная, в то время как вторая полиморфная модификация ибандроната, которая далее в тексте обозначается как полиморфная модификация В, легче выделяется в процессе получения.
Способность соединения существовать в виде более чем одной кристаллической модификации называется полиморфизмом, и такие различные кристаллические модификации известны как "полиморфные модификации " или "полиморфы". Полиморфизм влияет на многие свойства лекарственного средства в твердом состоянии. Различные кристаллические модификации соединения могут в значительной степени отличаться друг от друга по разным физическим свойствам, что может непосредственно влиять, например, на их растворимость. Полиморфизм обнаружен у некоторых органических соединений.
Всесторонний анализ полиморфизма у молекулярных кристаллов, в том числе используемых в фармацевтике, приведен, например, в H.G.Brittain, Polymorphism in Pharmaceutical Solids, H.G. Brittain or, Marcel Dekker Inc., New York, 1999, и в Solid-State Chemistry of Drugs, SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999.
Целью настоящего изобретения является специфичное выделение и установление характеристик полиморфной модификации А ибандроната и разработка способа получения полиморфной модификации А ибандроната.
Указанная цель достигается посредством идентификации кристаллической полиморфной модификации А ибандроната и также разработкой способа ее получения, что представлено в формуле изобретения.
Если специально не указано иное, то для определения значения и объема различных используемых терминов в тексте настоящей заявки используют указанные ниже термины.
Термин "полиморфная модификация А ибандроната" относится к к полиморфной кристаллической модификации моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты, как определено в формуле изобретения и в описании настоящего изобретения.
Термин "кристаллическая полиморфная модификация" относится к кристаллической модификации, которая может быть охарактеризована с использованием аналитических методов, например, таких как порошковая рентгеновская дифракция, ИК-спектроскопия и рамановская спектроскопия.
Термин ИК означает инфракрасный.
Описание чертежей
На фиг.1 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической полиморфной модификации А ибандроната, полученной таким образом, как описано в примере 1.
На фиг.2 представлен ИК-спектр кристаллической полиморфной модификации А ибандроната.
На фиг.3 представлен рамановский спектр кристаллической полиморфной модификации А ибандроната.
На фиг.4 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической полиморфной модификации В ибандроната, полученной таким образом, как описано в примере 2.
На фиг.5 представлен ИК-спектр кристаллической полиморфной модификации В ибандроната.
На фиг.6 представлен рамановский спектр кристаллической полиморфной модификации В ибандроната.
Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната согласно настоящему изобретению может быть охарактеризована с использованием рентгеновской порошковой дифрактограммы, на которой присутствуют характеристические максимумы при углах 2-тета, приблизительно при
| Угол 2-тета | Интенсивность [%] |
| 10,2° | 0,6 |
| 11,5° | 0,7 |
| 15,7° | 1,6 |
| 19,4° | 1,9 |
| 26,3° | 3,3 |
Угол 2-тета указывается с погрешностью ±0,2 (указано в градусах), 2-тета представляет угол отражения в соответствии с законом Брэгга. Отражение при угле скольжения (угле между падающим лучом и поверхностью) θ приводит к отражению при угле 2θ по отношению к направлению падающего луча.
Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната, как описано выше, может быть дополнительно охарактеризована посредством рентгеновской порошковой дифрактограммы, которая показана на фиг.1.
Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната может быть дополнительно охарактеризована посредством ИК-спектра поглощения, в котором имеются характеристические максимумы приблизительно при следующих значениях длин волновых чисел, см-1:
| Полосы [см-1] | |
| 3678 | |
| 3164 | |
| 2854 | |
| 1377 | |
| 1288 | |
| 1157 | |
| 1094 | |
| 1069 | |
| 1035 | |
| 966 | |
| 951 | |
| 933 | |
| 903 | |
| 760 | |
| 723 |
Термин приблизительно в данном контексте означает, что значения, указанные в
см-1, могут различаться приблизительно на ±4 см-1.
Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната может быть дополнительно охарактеризована ИК-спектром поглощения, приведенным на фиг.2.
Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната, как описано выше, может быть дополнительно описана с использованием рамановской вибрационной спектроскопии. В рамановском спектре имеются следующие характеристические полосы, приблизительно при следующих значениях, см-1:
| Полоса [см-1] | |
| 2950 | |
| 2927 | |
| 2889 | |
| 2851 | |
| 1460 | |
| 1443 | |
| 1308 | |
| 1137 | |
| 1056 | |
| 1024 | |
| 954 | |
| 904 | |
| 839 | |
| 761 | |
| 678 |
Термин приблизительно в данном контексте означает, что значения, указанные в
см-1, могут различаться на ±8 см-1.
Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната может быть дополнительно охарактеризована посредством рамановского спектра, приведенного на фиг.3.
Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната, описанная выше, может быть дополнительно охарактеризована величиной растворимости в воде, составляющей приблизительно 278 г/л при 25°С.
Способ согласно настоящему изобретению характеризуется кристаллизацией мононатриевой соли или моногидрата 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты, полиморфной модификации или смеси полиморфных модификаций при температуре, составляющей от 50°С до 70°С, в полярном растворителе.
В качестве полярного растворителя предпочтительно используют воду.
Предпочтительно кристаллизация происходит в воде при температуре, составляющей приблизительно 60°С.
Для инициирования кристаллизации может быть добавлен полярный апротонный растворитель.
Подходящий полярный апротонный растворитель представляет собой ацетон.
Целесообразно поддерживать температуру кристаллизации в течение от 15 минут до 120 минут.
Исходный продукт для осуществления способа согласно настоящему изобретению может представлять собой либо мононатриевую соль 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты, например, полученную в соответствии со способом, приведенным в ссылочном примере 1, либо кристаллическую полиморфную модификацию В ибандроната, которую, например, получают в соответствии со ссылочным примером 2, или смесь кристаллической полиморфной модификации В ибандроната с кристаллической полиморфной модификацией А ибандроната.
Исходный продукт может быть либо растворен в полярном растворителе при приблизительно комнатной температуре и затем подогрет до температуры кристаллизации или в качестве альтернативы может быть растворен при более высокой температуре и затем охлажден до температуры кристаллизации, как указано выше.
Остаточный этанол, который может присутствовать после осуществления способа получения (в соответствии со ссылочным примером 1), может быть легко удален в соответствии с известными способами, например, посредством отгонки этанола в виде азеотропа.
Кристаллизация, как правило, происходит спонтанно, но также может быть инициирована добавлением кристаллов полиморфной модификации А ибандроната.
Полученную таким образом суспензию кристаллов, как правило, охлаждают при перемешивании до завершения кристаллизации, а затем фильтруют.
Весь процесс кристаллизации может быть проконтролирован в отношении температуры, периодов нагревания и охлаждения с использованием оборудования, известного специалисту в данной области техники.
Отделение целевой полиморфной модификации может быть осуществлено с использованием методов фильтрации, известных из предшествующего уровня техники. Как правило, полученный остаток промывают полярным растворителем, который используется для кристаллизации, предпочтительно смесью воды и ацетона в соотношении приблизительно 1:1 (об./об.).
Сушку кристаллической полиморфной модификации А ибандроната предпочтительно осуществляют при температуре от 40°С до 80°С в течение приблизительно от 9 часов до 72 часов при нормальном или при пониженном давлении.
Кристаллическая полиморфная модификация ибандроната согласно настоящему изобретению может быть получена с содержанием кристаллической полиморфной модификации А ибандроната, составляющим по меньшей мере 80%.
В качестве альтернативы кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната может быть получена с использованием темперирования (термической обработки) влажной мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты, например, полученной в соответствии со способом, приведенным в ссылочном примере 1, или кристаллической полиморфной модификации В ибандроната, например, которую получают в соответствии со ссылочным примером 2, или из смеси кристаллической полиморфной модификации В ибандроната с кристаллической полиморфной модификацией А ибандроната при температуре, составляющей от 30°С до 90°С.
Остаточный этанол, который может остаться после осуществления способа (в соответствии со ссылочным примером 1) может быть легко удален в соответствии с известными способами, например, посредством отгонки этанола в виде азеотропа.
Термин "влажный" в данном контексте означает, что исходные продукты содержат некоторое количество воды, как правило, приблизительно 10% воды.
Кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната согласно настоящему изобретению может быть использована в качестве фармацевтически активного соединения, которое действует как эффективное средство против резорбции кости, непосредственного ингибирует активность остеокластов и таким образом увеличивает массу кости. В соответствии с этим указанная полиморфная модификация может быть использована для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с костной системой и метаболизмом кальция, например, такими как остеопороз или болезнь Педжета (деформирующая остеодистрофия).
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим кристаллическую полиморфную модификацию А ибандроната, как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное средство.
Настоящее изобретение также относится к кристаллической полиморфной модификации А ибандроната, как описано выше, для применения в качестве терапевтически активного соединения.
Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения.
Примеры
Измерение порошковой рентгеновской дифракции
Порошковые рентгеновские дифрактограммы индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната регистрируют на дифрактометре «Bruker D8 Advance AXS» (геометрия - Брэгг-Брентано; излучение - СuКα в диапазоне углов 2θ = от 2° до 40°; Сu - второй монохроматор; с шагом сканирования, составляющим 0,02°, и при времени сканирования, составляющем, например, 4,0 с для одного шага). Образцы массой приблизительно 500 мг помещают в держатель и подвергают воздействию СuКα-излучения. Излучение после дифракции на кристаллической решетке превращают в электронные сигналы с использованием сцинтилляционного счетчика и обрабатывают полученные данные, используя пакет программного обеспечения "Diffrac plus". Порошковые рентгеновские дифрактограммы индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната приведены на фиг.1 и 4.
Регистрация ИК-спектров
ИК-спектры индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната регистрируют для образца в виде пленки суспензии в нуйоле, состоящей из приблизительно 15 мг образца в приблизительно 15 мг нуйола, между двумя пластинами из хлорида кальция. Измерения осуществляют на ИК-спектрометре с преобразованием Фурье (IFS55 («Bruker») или на аналогичном приборе), регистрируют спектры пропускания (разрешающая способность 4 см, детектор DTGS). ИК-спектры индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната приведены на фиг.2 и 5.
Регистрация рамановских спектров
Рамановские спектры индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната регистрируют для образца в виде порошка массой приблизительно 20 мг, который помещают в стеклянную ампулу (укороченные ампулы для ЯМР). Измерения проводят, используя оборудование фирмы «Nicolet» для рамановской спектрометрии с преобразованием Фурье в комбинации со спектрометром «Magna 860» («Nicolet») с рассеиванием при 90°, детектор InGaAs. Параметры измерения: разрешающая способность 8 см-1, мощность лазера 0,95 Вт, количество сканов 300. Рамановские спектры с преобразованием Фурье индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната приведены на фиг.3 и 6.
Измерение растворимости
Растворимость индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната измеряют для различных растворов. Приблизительно 10 г соответствующей полиморфной модификации А или В суспендируют в трех различных буферных растворах при рН 2, рН 4 (буфер «Titrisol», цитрат/HCl), при рН 7 (метенамин-буфер, НСl) или в воде. Полученную суспензию перемешивают в течение 24 часов при 25°С и затем дополнительно выдерживают в течение 24 часов без перемешивания при той же температуре. Растворимость рассчитывают посредством титрования по следующей методике.
Остаток отфильтровывают, берут 2 мл фильтрата, добавляют 5 мл раствора «Titriplex III» и разбавляют водой до 100 мл. Затем 2 мл этого раствора добавляют к приблизительно 0,1 мл индикатора ксиленовый оранжевый и доводят значение рН до 6,5 посредством добавления небольшими порциями метенаминового буферного раствора или 0,1 М раствора хлороводородной кислоты. Раствор сразу же титруют, используя комплекс Th-DCTA-ксиленовый оранжевый, до тех пор, пока окраска не изменится от оранжевой до красновато-фиолетовой. Конечную точку фиксируют спектрофотометрически.
Полученные результаты приведены в следующей таблице.
| Растворимость полиморфной модификации А, [г/л] | Растворимость полиморфной модификации В, [г/л]* | |
| рН 2 | 280 | 274 |
| рН 4 | 276 | 278 |
| рН 7 | 292 | 299 |
| вода | 278 | 279 |
| * при по меньшей мере частичной конверсии в полиморфную модификацию А | ||
Ссылочный пример 1
Получение мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты
250 г (1,19 моль) гидрохлорида N-метил-N-пентил-β-аланина, 233 г (2,84 моль) фосфорной кислоты, 151 мл (1,65 моль) оксихлорида фосфора и 900 мл диэтилкарбоната нагревают ступенчато до 80°С. Через 2 часа проведения реакции при продолжающемся нагревании полученную смесь охлаждают до 60°С и добавляют 1733 мл деминерализованной воды, а затем проводят азеотропную отгонку диэтилкарбоната/воды при температуре от 90 до 101°С. Добавляют 358 мл деминерализованной воды, полученную смесь кипятят с обратным холодильником и отгоняют воду. Добавляют 316 мл деминерализованной воды и второй раз отгоняют воду. В заключение добавляют 2040 мл деминерализованной воды и полученный остаток охлаждают до 24°С. Величину рН доводят при 23°С раствором гидроксида натрия (50%) до значения 4,4. После этого добавляют 1100 мл этанола для начала кристаллизации. Полученную суспензию перемешивают в течение 8 часов при температуре от 21 до 22°С. Затем твердое вещество отделяют, промывают, используя 344 мл холодной смеси этанол/деминерализованная вода (в соотношении 7/5, об./об.), затем 344 мл смеси ацетон/деминерализованная вода (в соотношении 5/2, об./об.) и высушивают при 60°С. Получают 315,6 г (выход 73,7%) указанного в заголовке продукта в виде бесцветных кристаллов.
Анализ (комплексометрическое титрование): 100,6% (вычислено в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество).
Остаточный растворитель: 2,3% этанола (ГХ - газовая хроматография), 3,9% воды (KF - по Фишеру).
Ссылочный пример 2
Получение кристаллической полиморфной модификации В ибандроната
Растворяют 55 г мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (получают в соответствии со ссылочным примером 1) в 240 мл деминерализованной воды. Отгоняют 75 мл воды. После фильтрования оставшийся раствор подогревают до 35°С и добавляют 190 мл ацетона в течение 20 минут. После этого полученную смесь охлаждают до ≤25°С при перемешивании до завершения кристаллизации. Отделяют полученный продукт и промывают, используя смесь ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в вакууме от 150 до 20 мбар в течение 12 часов при 40°С и 24 часов при 60°С.
Выход: 81%.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната (фиг.4).
Пример 1
Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната
Растворяют 150 г мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (получают в соответствии со ссылочным примером 1) в 390 мл деминерализованной воды при приблизительно 70-90°С. Отгоняют 205 мл воды. После фильтрования фильтрат охлаждают до 60°С и перемешивают в течение 45 минут. Кристаллизацию инициируют, используя кристаллическую полиморфную модификацию А. После кристаллизации полученную суспензию охлаждают до температуры приблизительно 20-25°С при перемешивании, пока не завершится кристаллизация. Отделяют полученный продукт и промывают, используя смесь 50 мл ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в течение 48 часов в вакууме от 150 до 20 мбар при 60°С.
Выход: 75%.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (фиг.1).
Анализ (комплексометрическое титрование): 101,0% (вычислено в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество).
Пример 2
Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната
Растворяют 150 г кристаллической полиморфной модификации В ибандроната (получают в соответствии со ссылочным примером 2) в 185 мл деминерализованной воды при приблизительно 90°С. Затем раствор охлаждают до 60°С и перемешивают в течение 30 минут. Кристаллизацию инициируют, используя кристаллическую полиморфную модификацию А ибандроната. Полученную суспензию охлаждают до температуры приблизительно 20-25°С, пока не завершится кристаллизация. Отделяют полученный продукт и промывают, используя смесь (50 мл) ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в течение 48 часов в вакууме от 150 до 20 мбар при 60°С.
Выход: 80%.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (фиг.1).
Пример 3
Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната
Растворяют 150 г мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (получают в соответствии со ссылочным примером 1) в 390 мл деминерализованной воды приблизительно при 70-90°С. Отгоняют 205 мл воды. После фильтрования полученный фильтрат охлаждают до 60°С и перемешивают в течение 45 минут. Инициируют кристаллизацию посредством добавления кристаллической полиморфной модификации А ибандроната. После кристаллизации добавляют смесь деминерализованная вода/ацетон (290 мл/518 мл), предварительно нагретую до 50°С, при перемешивании. После этого полученную суспензию охлаждают до температуры приблизительно 20-25°С при перемешивании, пока не завершится кристаллизация. Отделяют полученный продукт и промывают, используя смесь 50 мл ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в течение 48 часов в вакууме от 150 до 20 мбар при 60°С.
Выход: 85%.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (фиг.1).
Анализ (комплексометрическое титрование): 101,0% (вычислено в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество).
Пример 4
Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната
Растворяют 100 г кристаллической полиморфной модификации В ибандроната (получают в соответствии со ссылочным примером 2) в 304 мл деминерализованной воды, подогретой до 60°С, и затем фильтруют. К полученному фильтрату, поддерживая температуру 55°С, добавляют по каплям 347 мл ацетона в течение 1 часа. Поддерживают указанную температуру смеси при перемешивании в течение 2 часов, затем охлаждают до 15-20°С. Продукт выделяют фильтрованием и промывают, используя 120 мл смеси растворителей ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в вакууме от 150 до 20 мбар при 40°С в течение 14 часов и затем при 60°С в течение 24 часов.
Выход: 88%.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (фиг.1).
Пример 5
Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната
Растворяют 100 г кристаллической полиморфной модификации В ибандроната (получают в соответствии со ссылочным примером 2) в 304 мл деминерализованной воды, подогревают до 60°С и затем раствор фильтруют. К полученному фильтрату, поддерживая температуру 55°С, добавляют по каплям 347 мл ацетона в течение 1 часа. В процессе добавления ацетона, для того чтобы инициировать кристаллизацию, добавляют кристаллы полиморфной модификации А ибандроната. Поддерживают указанную температуру смеси при перемешивании в течение 2 часов, затем охлаждают до 15-20°С. Продукт выделяют фильтрованием и промывают, используя 120 мл смеси растворителей ацетон/деминерализованная вода (в соотношении 1:1). Продукт высушивают в вакууме от 150 до 20 мбар при 40°С в течение 14 часов и затем при 60°С в течение 24 часов.
Выход: 90%.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (фиг.1).
Пример 6
Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната (темперирование)
Получают 30 г только что осажденного ибандроната в соответствии со ссылочным примером 2, но используют непосредственно после фильтрования без высушивания и подтверждают структуру как полиморфную модификацию В (содержание влаги составляет приблизительно 10%, структуру высушенного образца подтверждают как полиморфную модификацию В), нагревают в течение 45 минут при 60°С и 60 мбар, пока ацетон не испарится, затем проводят темперирование (термическую обработку) при 60°С и 900 мбар в течение 19 часов и сушку при 60°С и 40 мбар в течение 9 часов в роторном испарителе.
Выход: количественный.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (содержание полиморфной модификации В 19%).
Пример 7
Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната
Суспендируют 30 г кристаллической полиморфной модификации В ибандроната, полученной в соответствии со ссылочным примером 2, в смеси 95,4 мл деминерализованной воды и 103,4 мл ацетона при 20°С. Полученную суспензию нагревают до 60°С в течение 1 часа, перемешивают в течение 15 минут, охлаждают до 20°С в течение 1 часа и перемешивают в течение 5 минут при 20°С. Этот цикл повторяют дважды. Полученную суспензию перемешивают в течение 17 часов. Отделяют полученный продукт и высушивают в течение 18 часов в вакууме от 150 до 20 мбар при 60°С.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (содержание полиморфной модификации В 23%).
Claims (14)
1. Кристаллическая полиморфная модификация моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (ибандроната), которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими максимумами при углах 2-тета приблизительно при
Угол 2-тета
10,2°
11,5°
15,7°
19,4°
26,3°
2. Кристаллическая полиморфная модификация по п.1, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, приведенной на фигуре 1.
3. Кристаллическая полиморфная модификация ибандроната по п.1, которая характеризуется ИК-спектром поглощения, в котором присутствуют характеристические максимумы приблизительно при следующих волновых числах, см-1: 3678 см-1, 3164 см-1, 2854 см-1, 1377 см-1, 1288 см-1, 1157 см-1, 1094 см-1, 1069 см-1, 1035 см-1, 966 см-1, 951 см-1, 933 см-1, 903 см-1, 760 см-1 и 723 см-1.
4. Кристаллическая полиморфная модификация по п.3, характеризующаяся ИК-спектром поглощения, приведенным на фигуре 2.
5. Кристаллическая полиморфная модификация ибандроната по п.1, которая характеризуется характеристическим максимумом в вибрационном рамановском спектре приблизительно при 1460 см-1.
6. Кристаллическая полиморфная модификация по п.5, которая характеризуется характеристическими максимумами в вибрационном рамановском спектре приблизительно при следующих волновых числах, см-1: 2950 см-1, 2927 см-1, 2889 см-1, 2851 см-1, 1460 см-1, 1443 см-1, 1308 см-1, 1137 см-1, 1056 см-1, 1024 см-1, 954 см-1, 904 см-1, 839 см-1, 761 см-1 и 678 см-1.
7. Кристаллическая полиморфная модификация по пп.5 и 6, характеризующаяся вибрационным рамановским спектром, приведенным на фигуре 3.
8. Кристаллическая полиморфная модификация по любому из пп.1-7 или кристаллическая модификация, полученная способом по любому из пп.10-13, предназначенная для применения в качестве терапевтически активного соединения для контролирования гиперкальциемии.
9. Ибандронат, содержащий по меньшей мере 80% кристаллической полиморфной модификации, охарактеризованной в пп.1-7.
10. Способ получения кристаллической полиморфной модификации ибандроната по пп.1-8, включающий кристаллизацию мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты или ее моногидрата при температуре, составляющей от 50 до 70°С в полярном растворителе.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что полярный растворитель представляет собой воду.
12. Способ по п.10 или 11, отличающийся тем, что ацетон в качестве полярного апротонного растворителя добавляют для инициирования кристаллизации.
13. Способ получения кристаллической полиморфной модификации ибандроната по пп.1-8, включающий темперирование влажной мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты или ее моногидрата, полиморфной модификации или полиморфных модификаций при температуре, составляющей от 30 до 90°С.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении остеокластов, включающая кристаллическую полиморфную модификацию по любому из пп.1-8 или кристаллическую полиморфную модификацию, полученную способом по любому из пп.10-13, и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное средство.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05100686 | 2005-02-01 | ||
| EP05100686.4 | 2005-02-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007132701A RU2007132701A (ru) | 2009-03-10 |
| RU2368617C2 true RU2368617C2 (ru) | 2009-09-27 |
Family
ID=36090730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007132701/04A RU2368617C2 (ru) | 2005-02-01 | 2006-01-24 | Полиморфная модификация а ибандроната |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7714158B2 (ru) |
| EP (2) | EP2662380B1 (ru) |
| JP (2) | JP5828608B2 (ru) |
| KR (1) | KR100908529B1 (ru) |
| CN (1) | CN101111504B (ru) |
| AR (1) | AR053012A1 (ru) |
| AU (1) | AU2006210009B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0607092A2 (ru) |
| CA (1) | CA2594802C (ru) |
| CY (1) | CY1121703T1 (ru) |
| DK (1) | DK2662380T3 (ru) |
| ES (2) | ES2712644T3 (ru) |
| HU (1) | HUE042316T2 (ru) |
| IL (1) | IL184562A (ru) |
| LT (1) | LT2662380T (ru) |
| MX (1) | MX2007009107A (ru) |
| NO (1) | NO20073723L (ru) |
| PL (1) | PL2662380T3 (ru) |
| PT (1) | PT2662380T (ru) |
| RU (1) | RU2368617C2 (ru) |
| SI (1) | SI2662380T1 (ru) |
| TR (1) | TR201902609T4 (ru) |
| TW (1) | TWI374889B (ru) |
| WO (1) | WO2006081963A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200706168B (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006024024A2 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid and crystalline ibandronate sodium and processes for preparation thereof |
| SI1848727T1 (sl) * | 2005-02-01 | 2015-09-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Polimorf b ibandronata |
| WO2007074475A2 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Natco Pharma Limited | Novel polymorphic forms of ibandronate |
| CA2656053A1 (en) * | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Generics [Uk] Limited | Novel process for the preparation of bisphosphonic acids |
| TW200829256A (en) * | 2006-11-16 | 2008-07-16 | Teva Pharma | Crystalline forms of ibandronate sodium |
| CA2570949A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof |
| CN101679465B (zh) * | 2007-04-11 | 2013-08-21 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 伊班膦酸盐的制备方法 |
| EP2316840A1 (en) | 2007-04-19 | 2011-05-04 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ibandronate Sodium Polymorphs |
| US20090042839A1 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Sharon Avhar-Maydan | Crystalline forms of ibandronate sodium |
| EP2128166A1 (en) | 2008-05-20 | 2009-12-02 | Chemo Ibérica, S.A. | Polymorphic forms of Ibandronate sodium and processes for preparation thereof |
| EP2180003A1 (en) | 2008-10-21 | 2010-04-28 | Zentiva, k.s. | Preparation of ibandronate trisodium |
| WO2012007021A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of 3-(n-methyl-n-pentyl)amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonic acid salt or derivatives thereof |
| TR201200588A2 (tr) | 2012-01-18 | 2012-07-23 | Koçak Farma İlaç Ve Ki̇mya Sanayi̇ Anoni̇m Şi̇rketi̇ | Sodyum ibandronat monohidrat polimorflarini ve polimorflu karışımlarını hazırlamak için prosesler. |
| KR20200085441A (ko) | 2019-01-07 | 2020-07-15 | 엠에프씨 주식회사 | 이반드로네이트의 신규한 결정형 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| TW198039B (ru) * | 1988-11-28 | 1993-01-11 | Ciba Geigy Ag | |
| IT1303672B1 (it) * | 1998-07-28 | 2001-02-23 | Nicox Sa | Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei |
| EP0998932A1 (de) * | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CN100432093C (zh) | 1998-10-16 | 2008-11-12 | 欧加农股份有限公司 | 包含（7α,17α)-17-羟基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5（10）-烯-20-炔-3-酮的高纯度组合物 |
| TR200101546T2 (tr) * | 1998-12-04 | 2001-11-21 | Roche Diagnostics Gmbh | İç-protezlerde kemik entegrasyonunu iyileştirmek üzere ibandronat kullanılması. |
| US6677320B2 (en) | 2000-01-20 | 2004-01-13 | Hoffmann-La Roches Inc. | Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance |
| CN1404836A (zh) * | 2001-09-14 | 2003-03-26 | 中生北方生物工程开发研究所 | 埃本膦酸钠作为预防和治疗骨质疏松症的药物的有效成分的应用 |
| PT1506041E (pt) * | 2002-05-10 | 2007-12-28 | Hoffmann La Roche | Ácido ibandrónico para o tratamento e a prevenção da osteoporose |
| SI1790347T1 (sl) * | 2002-12-20 | 2015-03-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Formulacija z visokim odmerkom ibandronata |
| MX2007000087A (es) * | 2004-06-23 | 2007-11-06 | Teva Pharma | Acido ibandronico solido y cristalino. |
| WO2006024024A2 (en) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid and crystalline ibandronate sodium and processes for preparation thereof |
-
2006
- 2006-01-24 TR TR2019/02609T patent/TR201902609T4/tr unknown
- 2006-01-24 DK DK13161008.1T patent/DK2662380T3/en active
- 2006-01-24 SI SI200632318T patent/SI2662380T1/sl unknown
- 2006-01-24 EP EP13161008.1A patent/EP2662380B1/en active Active
- 2006-01-24 HU HUE13161008A patent/HUE042316T2/hu unknown
- 2006-01-24 JP JP2007553502A patent/JP5828608B2/ja active Active
- 2006-01-24 ES ES13161008T patent/ES2712644T3/es active Active
- 2006-01-24 US US11/338,468 patent/US7714158B2/en active Active
- 2006-01-24 AU AU2006210009A patent/AU2006210009B2/en not_active Ceased
- 2006-01-24 LT LTEP13161008.1T patent/LT2662380T/lt unknown
- 2006-01-24 RU RU2007132701/04A patent/RU2368617C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-01-24 WO PCT/EP2006/000580 patent/WO2006081963A1/en active Application Filing
- 2006-01-24 PT PT13161008T patent/PT2662380T/pt unknown
- 2006-01-24 KR KR1020077019795A patent/KR100908529B1/ko active IP Right Grant
- 2006-01-24 MX MX2007009107A patent/MX2007009107A/es active IP Right Grant
- 2006-01-24 PL PL13161008T patent/PL2662380T3/pl unknown
- 2006-01-24 EP EP06706375.0A patent/EP1848728B1/en not_active Revoked
- 2006-01-24 CA CA2594802A patent/CA2594802C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-24 CN CN2006800036914A patent/CN101111504B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-24 BR BRPI0607092-2A patent/BRPI0607092A2/pt active Search and Examination
- 2006-01-24 ES ES06706375.0T patent/ES2478302T3/es active Active
- 2006-01-27 TW TW095103582A patent/TWI374889B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-01-30 AR ARP060100335A patent/AR053012A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-07-12 IL IL184562A patent/IL184562A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-07-18 NO NO20073723A patent/NO20073723L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-07-25 ZA ZA200706168A patent/ZA200706168B/xx unknown
-
2015
- 2015-06-30 JP JP2015131571A patent/JP6039754B2/ja active Active
-
2019
- 2019-02-21 CY CY20191100222T patent/CY1121703T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2368617C2 (ru) | Полиморфная модификация а ибандроната | |
| RU2387661C2 (ru) | Полиморфная модификация в ибандроната | |
| JP3637019B2 (ja) | 新規な結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物及びその製造方法 | |
| EP3980434B1 (en) | Process for the preparation of the polymorph f of sodium neridronate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180613 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190125 |