RU2387661C2 - Полиморфная модификация в ибандроната - Google Patents

Полиморфная модификация в ибандроната Download PDF

Info

Publication number
RU2387661C2
RU2387661C2 RU2007132700/04A RU2007132700A RU2387661C2 RU 2387661 C2 RU2387661 C2 RU 2387661C2 RU 2007132700/04 A RU2007132700/04 A RU 2007132700/04A RU 2007132700 A RU2007132700 A RU 2007132700A RU 2387661 C2 RU2387661 C2 RU 2387661C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
polymorphic modification
ibandronate
crystalline polymorphic
crystalline
modification
Prior art date
Application number
RU2007132700/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007132700A (ru
Inventor
Уве АЙЕРМАНН (DE)
Уве АЙЕРМАНН
Бернд ЮНГХАНС (DE)
Бернд ЮНГХАНС
Бернхард КНИПП (DE)
Бернхард КНИПП
Тим ЗАТТЕЛЬКАУ (DE)
Тим ЗАТТЕЛЬКАУ
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36088250&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2387661(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2007132700A publication Critical patent/RU2007132700A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2387661C2 publication Critical patent/RU2387661C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической полиморфной модификации моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (ибандроната) следующей формулы I, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими максимумами при углах 2-тета: 9,7°, 12,2°, 14,4°, 16,8° и 25,8°, ИК-спектром с характеристическими максимумами, см-1: 3679, 3164, 2955; 2854, 1377, 1290, 1157, 1093, 1068, 1035, 965, 951, 933, 905, 761 и 723, а также вибрационным рамановским спектром с характеристическими максимумами, см-1: 2968, 2951, 2928, 2887, 2849, 1441, 1308, 1136, 1056, 1023, 954, 907, 839, 762 и 678.
Figure 00000001
Технический результат - получение новой кристаллической модификации ибандроната, применяемого для контролирования гиперкальциемии, обладающей улучшенной растворимостью. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новой полиморфной кристаллической модификации моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (ибандроната) следующей формулы:
Figure 00000001
и способам ее получения.
Ибандронат является одним из наиболее эффективных лекарственных средств против резорбции кости, которое непосредственно ингибирует активность остеокластов и представляет собой эффективное фармакологическое средство для контролирования гиперкальциемии. Ибандронат связывается с гидроксиапатитом в кальцифицированной костной ткани, придавая ему устойчивость к гидролитическому разложению, протекающему с участием фосфатов, и таким образом ингибирует как обычную, так и аномальную резорбцию кости. Это лекарственное средство увеличивает массу кости, снижает риск переломов и, следовательно, особенно подходит для лечения заболеваний костной ткани и нарушений метаболизма кальция, например, таких как остеопороз или болезнь Педжета (деформирующая остеодистрофия) (ЕР-А 0252504).
Было обнаружено, что ибандронат может существовать в различных полиморфных модификациях.
Одна полиморфная модификация ибандроната, которая далее в тексте настоящей заявки обозначается как полиморфная модификация А, была идентифицирована как термодинамически более стабильная, в то время как вторая полиморфная модификация ибандроната, которая далее в тексте настоящей заявки обозначается как полиморфная модификация В, легче выделяется в процессе получения.
Способность соединения существовать в виде более чем одной кристаллической модификации называется полиморфизмом, и такие различные кристаллические модификации известны как "полиморфные модификации", или "полиморфы". Полиморфизм влияет на многие свойства лекарственного средства в твердом состоянии. Различные кристаллические модификации соединения могут в значительной степени отличаться друг от друга по разным физическим свойствам, что может непосредственно влиять, например, на их растворимость. Полиморфизм обнаружен у некоторых органических соединений.
Всесторонний анализ полиморфизма у молекулярных кристаллов, в том числе используемых в фармацевтике, приведен, например, в H.G.Brittain, Polymorphism in Pharmaceutical Solids, H.G.Brittain or, Marcel Dekker Inc., New York, 1999, и в Solid-State Chemistry of Drugs, SSCI Inc., West Lafayette; Indiana, 1999.
Целью настоящего изобретения является специфичное выделение и установление характеристик полиморфной модификации В ибандроната и разработка способа получения полиморфной модификации В ибандроната.
Указанная цель достигается посредством идентификации кристаллической полиморфной модификации В ибандроната и также разработкой способа ее получения, что представлено в формуле изобретения.
Если специально не указано иное, то для определения значения и объема различных используемых терминов в тексте настоящей заявки используют указанные ниже термины.
Термин "полиморфная модификация В ибандроната" относится к кристаллической полиморфной модификации моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты, как определено в формуле изобретения и в описании настоящего изобретения.
Термин "кристаллическая полиморфная модификация" относится к кристаллической модификации, которая может быть охарактеризована с использованием аналитических методов, например, таких как порошковая рентгеновская дифракция, ИК-спектроскопия и рамановская спектроскопия.
Термин ИК означает инфракрасный.
Описание чертежей
На фиг.1 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической полиморфной модификации В ибандроната, полученной таким образом, как описано в примере 1.
На фиг.2 представлен ИК-спектр кристаллической полиморфной модификации В ибандроната.
На фиг.3 представлен рамановский спектр полиморфной модификации В ибандроната.
На фиг.4 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической полиморфной модификации А ибандроната, полученной таким образом, как описано в ссылочном примере 2.
На фиг.5 представлен ИК-спектр кристаллической полиморфной модификации А ибандроната.
На фиг.6 представлен рамановский спектр кристаллической полиморфной модификации А ибандроната.
Кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната согласно настоящему изобретению может быть охарактеризована с использованием рентгеновской порошковой дифрактограммы, в которой присутствуют характеристические максимумы приблизительно при следующих углах 2-тета:
Угол 2-тета Интенсивность [%]
9,7° 0,6
12,2° 1
14,4° 0,6
16,8° 1
25,8° 1,8
Угол 2-тета указывается с погрешностью, составляющей ±0,2 (указано в градусах), 2-тета представляет угол отражения в соответствии с законом Брэгга. Отражение при угле скольжения (угле между падающим лучом и поверхностью) θ приводит к отражению при угле 2θ по отношению к направлению падающего луча.
Кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната, как описано выше, может быть дополнительно охарактеризована посредством рентгеновской порошковой дифрактограммы, которая показана на фиг.1.
Кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната может быть дополнительно охарактеризована посредством ИК-спектра поглощения, в котором имеются характеристические максимумы приблизительно при следующих значениях волновых чисел, см-1:
Полосы [см-1]  
3679  
3164  
2955  
2854  
1377  
1290  
1157  
1093  
1068  
1035  
965  
951  
933  
905  
761  
723  
Термин "приблизительно" в данном контексте означает, что значения, указанные в см-1, могут различаться на ±4 см-1.
Кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната может быть, кроме того, охарактеризована охарактеризована ИК-спектром поглощения, приведенным на фиг.2.
Кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната, как описано выше, может быть дополнительно охарактеризована с использованием рамановской вибрационной спектроскопии. Рамановский спектр содержит следующие характеристические максимумы приблизительно при следующих значениях, см-1:
Полосы [см-1]  
2968  
2951  
2928  
2887  
2849  
1441  
1308  
1136  
1056  
1023  
954  
907  
839  
762  
678  
Термин "приблизительно" в данном контексте означает, что значения, указанные в см-1, могут различаться на ±8 см-1.
Кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната может быть дополнительно охарактеризована посредством рамановского спектра, приведенного на фиг.3.
Кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната, описанная выше, может быть дополнительно охарактеризована растворимостью в воде, составляющей приблизительно 279 г/л при 25°С (частичная конверсия в кристаллическую полиморфную модификацию А ибандроната).
Способ согласно настоящему изобретению характеризуется кристаллизацией мононатриевой соли или моногидрата 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты, полиморфной модификации или смеси полиморфных модификаций при температуре, составляющей 10°С to 45°C, в полярном растворителе и при добавлении полярного апротонного растворителя для инициирования кристаллизации.
В качестве полярного растворителя предпочтительно используют воду.
Подходящие полярные апротонные растворители представляют собой алифатические кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон, или циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан. Предпочтительные полярные апротонные растворители представляют собой ацетон и тетрагидрофуран, причем тетрагидрофуран является наиболее предпочтительным.
Предпочтительно кристаллизация происходит при температуре, составляющей приблизительно 35°С.
Целесообразно поддерживать температуру кристаллизации в течение от 15 минут до 120 минут.
Исходным продуктом для осуществления способа согласно настоящему изобретению может быть мононатриевая соль 3-(N-мeтил-N-пeнтил)aминo-l-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты, например, полученная в соответствии со способом, приведенным в ссылочном примере 1, или кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната, например, полученная в соответствии со ссылочным примером 2, или смесь кристаллической полиморфной модификации А ибандроната с кристаллической полиморфной модификацией В ибандроната.
Исходный продукт может быть либо растворен в полярном растворителе при приблизительно комнатной температуре и затем подогрет до температуры кристаллизации или в качестве альтернативы может быть растворен при более высокой температуре и затем охлажден до температуры кристаллизации, как указано выше.
Остаточный этанол, который может присутствовать после осуществления способа получения (в соответствии со ссылочным примером 1), может быть легко удален в соответствии с известными способами, например, посредством отгонки этанола в виде азеотропа.
Кристаллизация, как правило, происходит спонтанно, но также может быть инициирована добавлением кристаллов полиморфной модификации В ибандроната.
Полученную таким образом суспензию кристаллов, как правило, охлаждают при перемешивании до завершения кристаллизации, а затем фильтруют.
Весь процесс кристаллизации может быть проконтролирован в отношении температуры, периодов нагревания и охлаждения с использованием оборудования, известного специалисту в данной области техники.
Отделение целевой полиморфной модификации может быть осуществлено с использованием методов фильтрации, известных из предшествующего уровня техники. Как правило, полученный остаток промывают полярным растворителем, который используется для кристаллизации, предпочтительно смесью воды и ацетона в соотношении приблизительно 1:1 (об./об.).
Сушку кристаллической полиморфной модификации В ибандроната предпочтительно осуществляют при температуре от 30°С до 60°С в течение приблизительно от 24 до 72 ч при нормальном или при пониженном давлении.
Ибандронат может быть получен с содержанием кристаллической полиморфной модификации В ибандроната, составляющим по меньшей мере 80%.
Кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната согласно настоящему изобретению может быть использована в качестве фармацевтически активного соединения, которое действует как эффективное средство против резорбции кости, непосредственного ингибирует активность остеокластов и таким образом увеличивает массу кости. В соответствии с этим указанная полиморфная модификация может быть использована для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с костной системой и метаболизмом кальция, например, такими как остеопороз или болезнь Педжета (деформирующая остеодистрофия).
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим кристаллическую полиморфную модификацию В ибандроната, как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное средство.
Настоящее изобретение также относится к кристаллической полиморфной модификации В ибандроната, как описано выше, для применения в качестве терапевтически активного соединения.
Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения.
Примеры
Измерение порошковой рентгеновской дифракции
Порошковые рентгеновские дифрактограммы индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната регистрируют на дифрактометре «Bruker D8 Advance AXS» (геометрия: Брэгг-Брентано; излучение: CuKα в диапазоне углов 2θ от 2° до 40°; Сu - второй монохроматор; с шагом сканирования, составляющим 0,02°, и при времени сканирования, составляющем, например, 4,0 с для одного шага). Образцы массой приблизительно 500 мг помещают в держатель и подвергают воздействию CuKα-излучения. Излучение после дифракции на кристаллической решетке превращают в электронные сигналы с использованием сцинтилляционного счетчика и обрабатывают полученные данные, используя пакет программного обеспечения "Diffrac plus". Порошковые рентгеновские дифрактограммы индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната приведены на фиг.1 и 4.
Регистрация ИК-спектров
ИК-спектры индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната регистрируют для образца в виде пленки суспензии в нуйоле, состоящей из приблизительно 15 мг образца в приблизительно 15 мг нуйола, между двумя пластинами из хлорида кальция. Измерения осуществляют на ИК-спектрометре с преобразованием Фурье (IFS55 («Bruker») или на аналогичном приборе), регистрируют спектры пропускания (разрешающая способность 4 см-1, детектор: DTGS). ИК-спектры индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната приведены на фиг.2 и 5.
Регистрация рамановских спектров
Рамановские спектры индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната регистрируют для образца в виде порошка массой приблизительно 20 мг, который помещают в стеклянную ампулу (укороченные ампулы для ЯМР). Измерения проводят, используя оборудование фирмы «Nicolet» для рамановской спектрометрии с преобразованием Фурье в комбинации со спектрометром «Magna 860» («Nicolet») с рассеиванием при 90°, детектор: InGaAs. Параметры измерения: разрешающая способность 8 см-1; мощность лазера 0,95 Вт, количество сканов - 300. Рамановские спектры с Фурье преобразованием индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната приведены на фиг.3 и 6.
Измерение растворимости
Растворимость индивидуальных кристаллических полиморфных модификаций А и В ибандроната измеряют для различных растворов. Приблизительно 10 г соответствующей полиморфной модификации А или В суспендируют в трех различных буферных растворах при рН 2, рН 4 (буфер «Titrisol», цитрат/HCl), при рН 7 (метенамин-буфер, НСl) или в воде. Полученную суспензию перемешивают в течение 24 ч при 25°С и затем дополнительно выдерживают в течение 24 ч без перемешивания при той же температуре. Растворимость рассчитывают посредством титрования по следующей методике.
Остаток отфильтровывают, берут 2 мл фильтрата, добавляют 5 мл раствора «Titriplex III» и разбавляют водой до 100 мл. Затем 2 мл этого раствора добавляют к приблизительно 0,1 мл индикатора ксиленовый оранжевый и доводят значение рН до 6,5 посредством добавления небольшими порциями метенаминового буферного раствора или 0,1 М раствора хлороводородной кислоты. Раствор сразу же титруют, используя комплекс Th-DCTA - ксиленовый оранжевый, до тех пор пока окраска не изменится от оранжевой до красновато-фиолетовой. Конечную точку фиксируют спектрофотометрически.
Полученные результаты приведены в следующей таблице.
  Растворимость полиморфной модификации А, [г/л] Растворимость полиморфной модификации В, [г/л]*
рН 2 280 274
рН 4 276 278
рН 7 292 299
вода 278 279
* при по меньшей мере частичной конверсии в полиморфную модификацию А
Ссылочный пример 1
Получение мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты
250 г (1,19 моль) гидрохлорида N-метил-N-пентил-β-аланина, 233 г (2,84 моль) фосфорной кислоты, 151 мл (1,65 моль) оксихлорида фосфора и 900 мл диэтилкарбоната нагревают ступенчато до 80°С. Через 2 ч проведения реакции при продолжающемся нагревании полученную смесь охлаждают до 60°С и добавляют 1733 мл деминерализованной воды, а затем проводят азеотропную отгонку диэтилкарбоната/воды при температуре от 90 до 101°С. Добавляют 358 мл деминерализованной воды, полученную смесь кипятят с обратным холодильником и отгоняют воду. Добавляют 316 мл деминерализованной воды и второй раз отгоняют воду. В заключение добавляют 2040 мл деминерализованной воды и полученный остаток охлаждают до 24°С. Величину рН доводят при 23°С раствором гидроксида натрия (50%) до значения 4,4. После этого добавляют 1100 мл этанола для начала кристаллизации. Полученную суспензию перемешивают в течение 8 ч при температуре от 21 до 22°С. Затем твердое вещество отделяют, промывают, используя 344 мл холодной смеси этанол/деминерализованная вода (в соотношении 7/5, об./об.), затем 344 мл смеси ацетон/деминерализованная вода (в соотношении 5/2, об./об.) и высушивают при 60°С. Получают 315,6 г (выход 73,7%) указанного в заголовке продукта в виде бесцветных кристаллов.
Анализ (комплексометрическое титрование): 100,6% (вычислено в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество).
Остаточный растворитель: 2,3% этанола (ГХ - газовая хроматография), 3,9% воды (KF - по Фишеру).
Ссылочный пример 2
Получение кристаллической полиморфной модификации А ибандроната
Растворяют 150 г мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (получают в соответствии со ссылочным примером 1) в 390 мл деминерализованной воды при приблизительно 70-90°С. Отгоняют 205 мл воды. После фильтрования фильтрат охлаждают до 60°С и перемешивают в течение 45 мин. Кристаллизацию инициируют, используя кристаллическую полиморфную модификацию А. После кристаллизации добавляют смесь деминерализованная вода/ацетон (290 мл/518 мл), предварительно нагретую до 50°С, при перемешивании. После этого полученную суспензию охлаждают до температуры приблизительно 20-25°С при перемешивании, пока не завершится кристаллизация. Отделяют полученный продукт и промывают, используя смесь (50 мл) ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в течение 48 ч в вакууме от 150 до 20 мбар при 60°С.
Выход: 85%.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация А ибандроната (фиг.4).
Анализ (комплексометрическое титрование): 101,0% (вычислено в расчете на безводное и не содержащее растворителя вещество).
Пример 1
Получение кристаллической полиморфной модификации В ибандроната
Растворяют 55 г мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (получают в соответствии со ссылочным примером 1) в 240 мл деминерализованной воды. Отгоняют 75 мл воды. После фильтрования оставшийся раствор подогревают до 35°С и добавляют 190 мл ацетона в течение 20 мин. После этого полученную смесь охлаждают до ≤25°С при перемешивании до завершения кристаллизации. Отделяют полученный продукт и промывают, используя смесь ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в вакууме от 150 до 20 мбар в течение 12 ч при 40°С и в течение 24 ч при 60°С.
Выход: 81%.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната (фиг.1).
Пример 2
Получение кристаллической полиморфной модификации В ибандроната
Растворяют 55 г мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (получают в соответствии со ссылочным примером 1) в 240 мл деминерализованной воды. Отгоняют 75 мл воды. После фильтрования оставшийся раствор доводят до 35°С, затем добавляют 47 мл ацетона и инициируют кристаллизацию, используя 0,5 г кристаллической полиморфной модификации В ибандроната, с последующим добавлением 144 мл ацетона. После этого полученную смесь охлаждают до ≤25°С при перемешивании для достижения полной кристаллизации. Отделяют полученный продукт и промывают, используя смесь ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в вакууме от 150 до 20 мбар при 40°С в течение 12 ч и при 60°С в течение 24 ч.
Выход: 82%.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната (фиг.1).
Пример 3
Получение кристаллической полиморфной модификации В ибандроната
Растворяют 55 г мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-l-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (полученной в соответствии со ссылочным примером 1) в 240 мл деминерализованной воды. Отгоняют 75 мл воды. После фильтрования оставшийся раствор доводят до температуры 35°С, добавляют 382 мл ацетона в течение 20 мин и параллельно добавляют 0,5 г кристаллической полиморфной модификации В ибандроната. После этого полученную смесь охлаждают до ≤25°С при перемешивании для достижения полной кристаллизации. Отделяют полученный продукт и промывают, используя смесь ацетон/деминерализованная вода в соотношении 1:1 (об./об.). Продукт высушивают в вакууме от 150 до 20 мбар при 40°С в течение 12 ч и затем при 60°С в течение 24 ч.
Выход: 88%.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната (фиг.1).
Пример 4
Получение кристаллической полиморфной модификации В ибандроната
Мононатриевую соль ибандроната (55 г, получают в соответствии со ссылочным примером 1) растворяют в 240 мл деминерализованной воды. Отгоняют 75 мл воды. После фильтрования оставшийся раствор доводят до температуры 35°С и добавляют 190 мл тетрагидрофурана (ТГФ) 20 мин. После этого полученную смесь охлаждают до ≤25°С при перемешивании, до завершения кристаллизации. Отделяют полученный продукт и промывают, используя 20 мл ТГФ. Продукт высушивают в вакууме от 150 до 10 мбар в течение 12 ч при 40°С и в течение 24 ч при 60°С.
Выход: 82%.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната (фиг.1).
Пример 5
Получение кристаллической полиморфной модификации В ибандроната
Мононатриевую соль ибандроната (55 г, получают в соответствии со ссылочным примером 1) растворяют в 240 мл деминерализованной воды. Отгоняют 75 мл воды. После фильтрования оставшийся раствор доводят до температуры 35°С, затем добавляют 47 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и инициируют кристаллизацию добавлением 0,5 г ибандроната в виде кристаллической модификации В, а затем добавлением 143 мл ТГФ. После этого полученную смесь охлаждают до ≤25°С при перемешивании для достижения полной кристаллизации. Отделяют полученный продукт и промывают, используя 20 мл ТГФ. Продукт высушивают в вакууме от 150 до 10 мбар при 40°С в течение 12 ч и затем при 60°С в течение 24 ч.
Выход: 79%.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната (фиг.1).
Пример 6
Получение моногидрата мононатриевой соли ибандроната, полиморфная модификация В
Мононатриевую соль ибандроната (55 г, получают в соответствии со ссылочным примером 1) растворяют в 240 мл деминерализованной воды. Отгоняют 75 мл воды. После фильтрования оставшийся раствор доводят до температуры 55°С, затем добавляют 190 мл тетрагидрофурана (ТГФ) в течение 1 часа. После этого полученную смесь охлаждают до ≤25°С при перемешивании для достижения полной кристаллизации. Отделяют полученный продукт и промывают, используя 20 мл ТГФ. Продукт высушивают в вакууме от 150 до 10 мбар при 40°С в течение 12 ч и затем при 60°С в течение 24 ч.
Выход: 78,5%.
По данным порошковой рентгеновской дифракции продукт идентифицирован как кристаллическая полиморфная модификация В ибандроната (фиг.1).

Claims (13)

1. Кристаллическая полиморфная модификация моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты (ибандроната), которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характеристическими максимумами приблизительно при следующих углах 2-тета:
Угол 2-тета   9,7°   12,2°   14,4°   16,8°   25,8°  
2. Кристаллическая полиморфная модификация по п.1, которая характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, приведенной на фиг.1.
3. Кристаллическая полиморфная модификация ибандроната, которая характеризуется ИК-спектром поглощения, в котором присутствуют характеристические максимумы приблизительно при следующих волновых числах, см-1: 3679 см-1, 3164 см-1, 2955 см-1; 2854 см-1, 1377 см-1, 1290 см-1, 1157 см-1, 1093 см-1, 1068 см-1, 1035 см-1, 965 см-1, 951 см-1, 933 см-1 и 905 см-1, 761 см-1 и 723 см-1.
4. Кристаллическая полиморфная модификация по п.3, которая характеризуется ИК-спектром поглощения, приведенным на фиг.2.
5. Кристаллическая полиморфная модификация ибандроната, которая характеризуется характеристическим максимумом в вибрационном рамановском спектре приблизительно при 2968 см-1.
6. Кристаллическая полиморфная модификация по п.5, которая характеризуется характеристическими максимумами в вибрационном рамановском спектре приблизительно при следующих длинах волновых чисел, см-1: 2968 см-1, 2951 см-1, 2928 см-1, 2887 см-1, 2849 см-1, 1441 см-1, 1308 см-1, 1136 см-1, 1056 см-1, 1023 см-1, 954 см-1, 907 см-1, 839 см-1, 762 см-1 и 678 см-1.
7. Кристаллическая полиморфная модификация по пп.5 и 6, характеризующаяся вибрационным рамановским спектром, приведенным на фиг.3.
8. Ибандронат, содержащий по меньшей мере 80% кристаллической полиморфной модификации, охарактеризованной в пп.1-7.
9. Способ получения кристаллической полиморфной модификации ибандроната по пп.1-8, включающий кристаллизацию мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновой кислоты или ее моногидрата, полиморфной модификации или смеси полиморфных модификаций при температуре, составляющей от 10 до 45°С, в полярном растворителе и при добавлении полярного апротонного растворителя для инициирования кристаллизации.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что полярный растворитель представляет собой воду, полярный апротонный растворитель представляет собой алифатический кетон или циклический простой эфир.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что в качестве полярного апротонного растворителя используют тетрагидрофуран.
12. Фармацевтические композиции для контролирования гиперкальциемии, включающие кристаллическую полиморфную модификацию по любому из пп.1-8 или кристаллическую полиморфную модификацию, получаемую способом по любому из пп.9-11, и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное средство.
13. Кристаллическая полиморфная модификация по любому из пп.1-8 или кристаллическая полиморфная модификация, получаемая способом по любому из пп.9-11, для применения в качестве терапевтически активного соединения для контролирования гиперкальциемии.
RU2007132700/04A 2005-02-01 2006-01-24 Полиморфная модификация в ибандроната RU2387661C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05100687.2 2005-02-01
EP05100687 2005-02-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007132700A RU2007132700A (ru) 2009-03-10
RU2387661C2 true RU2387661C2 (ru) 2010-04-27

Family

ID=36088250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007132700/04A RU2387661C2 (ru) 2005-02-01 2006-01-24 Полиморфная модификация в ибандроната

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7582789B2 (ru)
EP (3) EP1848727B1 (ru)
JP (2) JP5828607B2 (ru)
KR (1) KR100908530B1 (ru)
CN (1) CN101111505B (ru)
AR (1) AR053119A1 (ru)
AU (1) AU2006210008B2 (ru)
BR (1) BRPI0607093A2 (ru)
CA (1) CA2594717C (ru)
DK (1) DK1848727T3 (ru)
ES (1) ES2543804T3 (ru)
IL (1) IL184720A (ru)
MX (1) MX2007008917A (ru)
NO (1) NO20073755L (ru)
PL (1) PL1848727T3 (ru)
RU (1) RU2387661C2 (ru)
SI (1) SI1848727T1 (ru)
TW (1) TWI374888B (ru)
WO (1) WO2006081962A1 (ru)
ZA (1) ZA200706170B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006024024A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid and crystalline ibandronate sodium and processes for preparation thereof
CN101111505B (zh) * 2005-02-01 2011-09-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 伊班膦酸盐多晶型物b
WO2007074475A2 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Natco Pharma Limited Novel polymorphic forms of ibandronate
PT103600B (pt) * 2006-11-06 2009-01-30 Hovione Farmaciencia Sa Processo para a preparação de ácidos biosfónicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis
WO2008060609A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of ibandronate sodium
EP2144919B1 (en) * 2007-04-11 2015-12-02 F. Hoffmann-La Roche AG Multi step synthesis of ibandronate
EP2134731A1 (en) 2007-04-19 2009-12-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Ibandronate sodium polymorphs
WO2009020483A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of ibandronate sodium
EP2128166A1 (en) 2008-05-20 2009-12-02 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphic forms of Ibandronate sodium and processes for preparation thereof
ES2428699T3 (es) * 2007-10-26 2013-11-08 Chemo Ibérica, S.A. Formas polimórficas de ibandronato de sodio y procedimientos para la preparación del mismo
EP2180003A1 (en) 2008-10-21 2010-04-28 Zentiva, k.s. Preparation of ibandronate trisodium
WO2011016738A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa A process for the synthesis of 1-hydroxy-3-(n-methylpentylamino) propylidene bisphosphonic acid monosodium salt, monohydrate
WO2012007021A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Pharmathen S.A. Process for the preparation of 3-(n-methyl-n-pentyl)amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonic acid salt or derivatives thereof
TR201200588A2 (tr) 2012-01-18 2012-07-23 Koçak Farma İlaç Ve Ki̇mya Sanayi̇ Anoni̇m Şi̇rketi̇ Sodyum ibandronat monohidrat polimorflarini ve polimorflu karışımlarını hazırlamak için prosesler.
KR20200085441A (ko) 2019-01-07 2020-07-15 엠에프씨 주식회사 이반드로네이트의 신규한 결정형 및 이의 제조방법

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3764604A (en) * 1968-12-17 1973-10-09 Us Army 4-pyridylcarbinolamine anti-malarials
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
TW198039B (ru) * 1988-11-28 1993-01-11 Ciba Geigy Ag
MA22668A1 (fr) * 1990-07-10 1993-07-01 Smithkline Beecham Corp Procede de preparation d'oxamides .
DE19531264A1 (de) * 1995-08-25 1997-02-27 Hoechst Ag Kationische, ungesättigte Saccharide sowie daraus hergestellte Polymerisate und deren Verwendung
IT1303672B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei
EP0998932A1 (de) * 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
DK1121375T3 (da) 1998-10-16 2003-08-04 Akzo Nobel Nv (7alpha,17alpha)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on i høj renhedsgrad
TR200101546T2 (tr) * 1998-12-04 2001-11-21 Roche Diagnostics Gmbh İç-protezlerde kemik entegrasyonunu iyileştirmek üzere ibandronat kullanılması.
US6677320B2 (en) * 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
AU2001251122A1 (en) * 2000-03-30 2001-10-15 Research Development Foundation Tyr393 and tyr398 mutants of monoamine oxidase b
CN1404836A (zh) * 2001-09-14 2003-03-26 中生北方生物工程开发研究所 埃本膦酸钠作为预防和治疗骨质疏松症的药物的有效成分的应用
KR20140021045A (ko) * 2002-05-10 2014-02-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산
MX2007000087A (es) * 2004-06-23 2007-11-06 Teva Pharma Acido ibandronico solido y cristalino.
WO2006024024A2 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid and crystalline ibandronate sodium and processes for preparation thereof
ES2712644T3 (es) * 2005-02-01 2019-05-14 Atnahs Pharma Uk Ltd Uso médico del polimorfo A de Ibandronato
CN101111505B (zh) 2005-02-01 2011-09-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 伊班膦酸盐多晶型物b

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006081962A1 (en) 2006-08-10
ES2543804T3 (es) 2015-08-24
AU2006210008A1 (en) 2006-08-10
PL1848727T3 (pl) 2015-11-30
US7582789B2 (en) 2009-09-01
US20060172976A1 (en) 2006-08-03
TW200640940A (en) 2006-12-01
ZA200706170B (en) 2008-09-25
AR053119A1 (es) 2007-04-25
CA2594717A1 (en) 2006-08-10
KR20070100395A (ko) 2007-10-10
EP2363401A1 (en) 2011-09-07
EP1848727A1 (en) 2007-10-31
JP2008531480A (ja) 2008-08-14
JP2015205908A (ja) 2015-11-19
IL184720A0 (en) 2007-12-03
US20090312289A1 (en) 2009-12-17
AU2006210008B2 (en) 2009-10-08
RU2007132700A (ru) 2009-03-10
NO20073755L (no) 2007-08-28
BRPI0607093A2 (pt) 2009-08-04
CN101111505A (zh) 2008-01-23
CN101111505B (zh) 2011-09-14
IL184720A (en) 2014-12-31
JP5828607B2 (ja) 2015-12-09
SI1848727T1 (sl) 2015-09-30
DK1848727T3 (da) 2015-07-20
KR100908530B1 (ko) 2009-07-20
JP6039755B2 (ja) 2016-12-07
CA2594717C (en) 2015-01-20
EP2610261A1 (en) 2013-07-03
MX2007008917A (es) 2007-08-21
EP1848727B1 (en) 2015-06-17
TWI374888B (en) 2012-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2387661C2 (ru) Полиморфная модификация в ибандроната
RU2368617C2 (ru) Полиморфная модификация а ибандроната
US6534674B2 (en) Crystalline disodium pamidronate hydrate and process for preparing it
CA3142232C (en) Process for the preparation of the polymorph f of sodium neridronate

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20180613

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190125