JP3637019B2

JP3637019B2 - 新規な結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物及びその製造方法

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Publication number: JP3637019B2
Application number: JP2001543441A
Authority: JP
Inventors: キム、ジェ−シン; ユン、ヨー−スップ
Original assignee: ハンリムファーム．カンパニーリミテッド
Priority date: 1999-12-10
Filing date: 2000-12-09
Publication date: 2005-04-06
Anticipated expiration: 2020-12-09
Also published as: US20020193627A1; WO2001042134A1; KR20010066897A; US6534674B2; JP2003516369A; KR100343232B1; AU2027601A

Description

【０００１】
発明の技術分野
本発明は新規な結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物及びその製造方法に関する。とりわけ、本発明は新規なパミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物に関する。この結晶性パミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物は次の方法によって得ることができる：パミドロン酸二ナトリウムは、パミドロン酸（３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホネート）を溶媒中で水酸化ナトリウムにより中和した後、反応混合物からろ過された生成物を乾燥することによって得られる。二ナトリウム塩を水に溶解させて不溶物をろ過し、ろ液を室温でかき混ぜながら放置して結晶を生成させる。本発明は、結晶を７５〜８５℃にて常圧下で乾燥して、水和物百分率１７．０〜２０．０を含み、つぎの式Ｉによって表され、３水和物と４水和物の混合物の形で存在する結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物の合成方法に関する。
【０００２】
式Ｉ
【０００３】
【化１】

【０００４】
ここでｘは３又は４である。
【０００５】
背景技術
パミドロン酸とその塩は既知の化合物であり、経口投与するとき、骨格症状及び関節炎症状に対する活性を有する。この化合物の調製に関してこれまでさまざまな研究が行われてきた。特に、最終的に調製されるパミドロン酸又は二ナトリウム塩に関する記述によれば、それらを含む調剤の手順の安定性が大きく違ってくることが報告されている。
【０００６】
パミドロン酸二ナトリウムの合成法についての従来の技術は、つぎの通りである。
【０００７】
アルゼンチン特許第２００，４７３号は、β−アラニンをリン化合物（例えばリン酸、三塩化リン、オキシ塩化リン）と反応させてパミドロン酸を得る工程と、得られたパミドロン酸を水酸化ナトリウムで中和し反応混合物を冷却することにより、又は、水、メタノール、エタノール若しくはアセトンを添加することによって、反応混合物中の沈殿を得る工程とからなる２ステップの手順を開示し、さらにドイツ公開特許公報第２，４４３，９６３号は、パミドロン酸を水酸化ナトリウムで完全に又は部分的に中和することによりその塩を得る方法を開示した。
【０００８】
しかしながら、通常の中和法により得られるパミドロン酸二ナトリウムは、結晶性を欠く吸湿性の形態であることが知られている。このため、環境中の水分の作用によりさまざまな量の水を吸収した非結晶性物が生産されている。実際のところ、さまざまな条件下での中和及び仕上げ方法によりパミドロン酸二ナトリウムを生産すると、Ｘ−線回折パターン又はＩＲスペクトルの分析により同定されるように、幾つかの異なる固体の形態が生産され得る。
【０００９】
多水和物の形の塩化合物の場合、経口投与に適する製剤へ処方することが非常に困難であり、さらに、それによって貯蔵安定性が低下するということは極めて厄介であるというかなりの問題がある。
【００１０】
一方、米国特許第４，７１１，８８０号（韓国特許公報第９４−８１７号に対応）は、パミドロン酸二ナトリウムの水溶液又はパミドロン酸の水酸化ナトリウムによる中和の反応溶液から得られた結晶を室温又は幾分高い温度で乾燥する、結晶性パミドロン酸二ナトリウムの製造方法を開示する。この特許では、結晶の形成を５０℃以上で開始し、乾燥を室温又は幾分高い温度で行うことにより、結晶水を含み良好な貯蔵安定性有するパミドロン酸二ナトリウムを得ることが述べられているが、基本的な発明の概念は唯単に上記アルゼンチン特許第２００，４７３号の方法を用いることであると考えられる。加えて、米国特許第４，７１１，８８０号の工程により調製された結晶は、およそ２４．１から２４．５重量％の含水量を有する。これはパミドロン酸二ナトリウム分子1モル当たり水約５モルに相当し、結晶学により同定されるような五水和物の形で得らたと考えられる。
【００１１】
しかしながら、そのようなパミドロン酸二ナトリウム五水和物では、ある程度の安定性が保証されるものの、今までのところは完全な安定性が保証されることはなく、したがって、注射処方としてのみ使用することができ、カプセルのような普通の経口処方としてのその使用は実際上困難である。
【００１２】
発明の開示
そこで本発明者らは、より優れた貯蔵安定性を有しかつ薬剤製剤へ処方するのに容易なパミドロン酸二ナトリウム水和物の調製を可能にする手段を確立しようと試みた。
【００１３】
その結果、従来の結晶と比較して一層安定な状態の水和物結晶が、ある種の反応条件の下にナトリウム化合物によりパミドロン酸を中和してパミドロン酸二ナトリウムを得、不純物をろ別し、生じた塩を水に溶解し、生成した溶液を室温で放置して結晶化を引き起こし次いで生成した結晶を約８０℃で乾燥して１７．０から２０．０重量％の低含水量を含むパミドロン酸二ナトリウム水和物の結晶を得ることを含む工程によって得ることができることを見出し、本発明に至った。
【００１４】
したがって本発明は、結晶学の観点から見てパミドロン酸二ナトリウムの三水和物と四水和物との混合物の形での、１７．０〜２０．０重量％の含水量を有する結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物と、その製造方法とを提供することを目的とする。
【００１５】
本発明は、１７．０〜２０．０重量％の含水量を持つ結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物であることを特徴とするパミドロン酸にナトリウム水和物を、結晶学の観点から見てパミドロン酸二ナトリウムの三水和物及び四水和物の結晶の混合物の形で提供する。
【００１６】
本発明のパミドロン酸二ナトリウム水和物は、従来の技術におけるそれとは異なる含水量を有する。その様なパミドロン酸二ナトリウム水和物の製造方法は、一般に、つぎの水酸化ナトリウムを用いる方法及び有機ナトリウム化合物を用いる方法の二グループに分けることができる。
【００１７】
第１の方法により、水酸化ナトリウムを用いてパミドロン酸を中和し反応溶液から結晶性パミドロン酸二ナトリウムを調製する工程は、パミドロン酸を約９０℃にてｐＨ７．５〜８．５の範囲で水酸化ナトリウムにより中和し、中和後に生成した不溶物をろ過し、アルコールをろ液に添加して塩を生成させ、生じた塩を水に溶解させ室温に放置して結晶化させ、生じた結晶化溶液を冷却して結晶を得、次いで生じた結晶を常圧下にて７５〜８０℃で乾燥させて結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物を得る工程を含むことを特徴とする。
【００１８】
第２の方法により、有機ナトリウム化合物を用いてパミドロン酸を中和し反応溶液から結晶性パミドロン酸二ナトリウムを調製する工程は、パミドロン酸を無水メタノール又は無水エタノール中にて還流下でナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドにより中和し、中和により生成した塩を水に溶解させて生成した不溶物をろ過し、ろ液を室温に放置して結晶化させ、生じた溶液をゆっくりと冷却しろ過して結晶を得、次いで生じた結晶を常圧下にて７５〜８５℃で乾燥させて結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物を得る工程を含むことを特徴とする。
【００１９】
発明の詳細な説明
上に述べた本発明をより詳細に説明するとすれば次の通りである。
【００２０】
本発明では、従来技術に記述された生成物に比べて改善された安定性と処方特性を有する、より重要な目標の生成物が、結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物を調製する工程（パミドロン酸とナトリウム化合物との中和のステップと、塩を生成させてろ過するステップと、結晶化のステップと、結晶を採取するステップと、生成物を乾燥するステップとを含む一連の手順であって、本生成物が本発明の目的に適するように特異的に計画され、それによって安定性を改善する含水量を最低限に抑え、さらにまた所望の生成物の収率を増加させるように効果的に計画されたもの）を用いることによって調製される。本発明の工程より調製された結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物の含水量は、１７．０〜２０．０重量％であることが確認された。従来技術による既知の方法で調製されたパミドロン酸二ナトリウムは、５水和物と同様の２４％又はそれ以上の高い含水量を持ち、これはそれらが室温以上の貯蔵温度で脱水されかねず、またそれらをソフトカプセルのような経口製剤に処方することができない恐れがあるという点で問題がある。これに対して、本発明による含水量１７．０〜２０．０重量％のパミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物は、新規かつ革新的な物質であり、これにより上に述べたような従来技術に含まれる問題を即座に解決することができる。
【００２１】
本発明による新規なパミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物は、三水和物と四水和物の混合物の状態で調製される。過去において結晶性パミドロン酸二ナトリウム五水和物はその無水物又は一水和物から四水和物までのそれよりも一層優れた安定性を有することが知られていた。このような従来技術において知られていたこととは逆に、本発明者らは比較実験例１の結果に示されるようにパミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物が五水和物より一層安定である、という事実を見出した。
【００２２】
、パミドロン酸二ナトリウム五水和物は結晶が水溶液中で生成されるパミドロン酸二ナトリウム水和物を室温で乾燥することにより、従来技術において知られている方法で得ることができるのということはすでに知られている。しかしながら、本発明のようにより低含水量を有する水和物を調製するためには、調製のための条件が従来技術のそれとは異なっていなければならない。特に、本発明に適合するパミドロン酸３〜４水和物の結晶を得るために、塩形成後、それを７５〜８５℃、好ましくは約８０℃で２又は３時間乾燥させた。これは、塩が五水和物を調製する工程と比較してより高い温度に維持されなければならないことを意味する。これは、本発明による工程中の乾燥段階が水素結合で安定に結合した水分子だけが存在するように生成物中の不安定な非結合性水分子を除くためであることを意味する。この点で、それはパミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物が五水和物より一層安定であるという一つの証拠である。本発明による３〜４水和物が一層安定であるというもう一つの証拠は、水分子が化合物の構造中で安定な環構造（五水和物の構造より一層安定である）を効果的に形成することを特徴とする構造特性によって説明される。ゆえに、結晶性パミドロン酸二ナトリウムの３〜４水和物がパミドロン酸二ナトリウム五水和物より一層安定であるという事実は、それらの化学構造の観点から次のように比較して示すことができる：
【００２３】
【化２】

【００２４】
上に述べたように、本発明の方法によって調製された結晶性パミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物は、パミドロン酸ナトリウム五水和物に比べて卓越した安定性を有し、長期貯蔵の間に内容及び含水量等を含む物理特性に変化がなく、したがって、この３〜４水和物は注射可能な製剤のほかソフトカプセルのような容易に使用できる製剤に処方することができる。
【００２５】
本発明による工程は次のように分けられた各段階で一層詳細に説明される。
【００２６】
第一に、水酸化ナトリウムによるパミドロン酸を中和する工程はｐＨ範囲７．５〜８．５、好ましくは８．１〜８．３で行われ、それはパミドロン酸二ナトリウムを調製するため及び反応不純物の亜リン酸１水素ナトリウム及びリン酸１水素ナトリウムを除外するためである。中和が完了すると反応溶液中の不溶性の固形生成物をろ別してろ液をイソプロパノールのようなアルコール溶媒で希釈し、次いで０℃以下に冷却する。生じた固体は約９０℃に保った炉中で乾燥してパミドロン酸二ナトリウムを得る。
【００２７】
上述の、中和反応の結果得られたパミドロン酸二ナトリウムを約９０℃の熱水中に溶解する。次いで溶液を常温に放置して結晶を沈澱させる。
従来技術で慣用的に用いられるパミドロン酸二ナトリウムの結晶化の一般的な方法では、溶液は約７５℃に加熱し次いで５５℃に冷却して結晶のファーストクロップを得、次いでゆっくり２０〜２５℃に冷却してさらに結晶化を起こさせる。しかし、そのような場合、温度が低いため大量の溶媒を必要とし、したがって収率は低下する。加えて、中和が所望のｐＨレベルの正確な調節無しに行われるので、モノナトリウム又はトリナトリウム塩が生成する可能性があり、また亜リン酸１水素ナトリウム又はリン酸１水素ナトリウム、すなわち不純物が最終生成物中に混じる可能性がある。さらに、ろ過工程を省略するために反応の間に生じた不溶性不純物を除去することができず最終生成物に対して品質の観点から何らかの問題を惹起する。これに対して、本発明では結晶化が少量の溶媒により高温で行われるため高収率が得られ、またｐＨレベルが正確に調節される結果モノナトリウム又はトリナトリウム塩は生成されず、さらに亜リン酸１水素ナトリウム又はリン酸１水素ナトリウム、すなわち不純物は最終生成物中に混じらない。したがって最終生成物を高品質に保つことができる。
【００２８】
さらに、本発明は実質上反応の間に生成した不溶性不純物をろ過法によって除去することによって、再結晶ステップの時間を最低限に抑えかつ反応生成物の純度と品質を改善することができる。沈澱した結晶をろ過によって集めた後大気圧下で７５〜８５℃にて乾燥すると、最適化された３〜４水和物が得られる。これは、過酷な条件下でさえ安定である。
【００２９】
上述の方法に替えて、有機ナトリウム化合物としてナトリウムアルコキシド、好ましくはナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドを用いて本発明の３〜４水和物調製することもできる。これは水酸化ナトリウムを使用する方法に比べて一層進歩した方法である。
【００３０】
この方法では、上記の方法とは異なり、パミドロン酸は無水メタノール又は無水エタノールの存在下ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドによりｐＨ調節無しに還流温度で中和される。この方法は非水系で、溶媒として無水メタノール又は無水エタノールを用い、良好な反応性を有する有機ナトリウム化合物としてナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドを使用する。この結果、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド２モルに対しパミドロン酸1モルの割合で定量的な反応を行うことができる。とりわけ、反応を還流温度で行うので反応温度の制御に困難がない、反応が定量的に進行するため塩の調製のためにｐＨ調節を必要としない、さらに、生成物がメタノール又はエタノールに不溶であることから非常に高収率で得ることができるといった理由により、本発明は、従来の方法に比較して簡単な方法及び経済的な観点から見て多くの利点を有する。
【００３１】
本発明の上記二つの方法により、結晶性パミドロン酸二ナトリウムを、三水和物及び四水和物の混合物に相当する含水量１７．０〜２０．０重量％、好ましくは１７．０〜１８．５重量％に調製することができる。含水量１６．２％が三水和物に相当し、また含水量２０．５％が四水和物に相当することを考えれば、本発明により得られた含水量１７．０〜２０．０％は三水和物と四水和物の間の含水量を表す。結晶学の観点から、このことは本発明の水和物が三水和物と四水和物の混合物の形で調製されると考えられる。
【００３２】
上述のように、従来の方法により調製された五水和物に比較して、本発明による３〜４水和物は簡単な方法により高い収率と純度で有利に調製され、またとりわけ、著しく低い含水量と安定な構造特性のため卓越した安定性を有する。実際、比較安定試験、Ｘ−線回折パターン分析及び熱重量分析の結果から本発明による３〜４水和物が既知の五水和物よりも一層安定である、ことが確認された。したがって本発明による３〜４水和物は、従来の五水和物を用いては処方するのに困難であったソフトカプセル製剤に処方することができ、このようにして本発明による３〜４水和物は経口投与用に有利な処方の形で調製することができる。
【００３３】
本発明を、実施例を用いてより詳細に解説するが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００３４】
実施例１
パミドロン酸（５０ｇ）を９０℃で１２．５％ｐ／ｖ（部／容量）の熱水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）に溶解し混合物をｐＨ７．５〜８．５に調節した。溶液をろ過することにより不溶物を除去する。イソプロパノール（４００ｍｌ）を撹拌しつつ、これにろ液を添加する。混合物を０℃に冷却し、ろ過して９０℃にて炉中で乾燥させ、白色のパミドロン酸二ナトリウム（５５．８ｇ、収率９４％）を得る。
【００３５】
得られたパミドロン酸二ナトリウムを約９０℃の熱水（９０ｍｌ）に添加して完全に溶解させ、常温で撹拌しながら放置して、結晶化した懸濁液が得られる。結晶化した懸濁液を０℃に冷却してろ過し、冷水で洗浄し、８０℃にて常圧で乾燥させて、結晶性パミドロン酸二ナトリウム（６５ｇ、収率９５％）が得られる。
得られた結晶性パミドロン酸二ナトリウムの含水量をカールフィッシャー法で分析することにより含水量は１７．２０％である。
【００３６】
実施例２
パミドロン酸２３．５ｇを無水メタノール３００ｍｌに加える。９５％ナトリウムメトキシド１１．３７ｇをゆっくりと添加し反応混合物を還流しながら１２時間反応させる。反応混合物を０℃に冷却してろ過し、６０℃にて炉中で乾燥させて、白色の（３−アミノ−１-ヒドロキシプロパン）ビスホスホン酸二ナトリウム２７．５ｇを得る（収率９７．９％）。
【００３７】
得られたパミドロン酸二ナトリウム（２７．５ｇ）を水（６１ｍｌ）に添加し混合物を９５℃に加熱したのち、不溶物をろ過する。ろ液を徐々に常温に冷却することにより結晶化した懸濁液が得られる。結晶化した懸濁液を０℃に冷却し同温で２時間かき混ぜ、ろ過して冷水で洗浄して、ファーストクロップを得る。ろ液を１５ｍｌに濃縮し０℃以下に冷却し、上と同じ方法で処理して、セカンドクロップを得る。２つのクロップを合わせて７５〜８５℃で乾燥させ、結晶性パミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物３１．７ｇ（収率９２．７％：含水量１８．５０％）を得る。
【００３８】
実施例３
パミドロン酸２３．５ｇを無水エタノール４００ｍｌに添加する。９６％ナトリウムメトキシド１４．１８ｇをゆっくりと添加し反応混合物を環流しながら１６時間反応させる。反応混合物を０℃に冷却してろ過し、８０℃にて炉中で乾燥させ、白色の（３−アミノ−１-ヒドロキシプロパン）ビスホスホン酸二ナトリウム２８．０ｇ（収率９９．６％）を得る。
【００３９】
得られたパミドロン酸二ナトリウム（２８．０ｇ）を水（６２ｍｌ）に添加し、混合物を９５℃に加熱した後、不溶物をろ過する。ろ液を徐々に常温に冷却することにより結晶化した懸濁液を得る。結晶化した懸濁液を０℃に冷却し２時間同温でかき混ぜ、ろ過し、冷水で洗浄してファーストクロップを得る。ろ液を１５ｍｌに濃縮し、０℃以下に冷却し、上と同様の方法で処理したのちセカンドクロップを得る。２つのクロップを合わせ、７５℃〜８５℃で乾燥させて、結晶性パミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物３２．３ｇ（収率９４．４％：含水量１８．２１％）を得る。
【００４０】
比較実施例
韓国特許公報第９４−８１７号（米国特許第４，７１１，８８０号に対応）の実施例１の方法。
【００４１】
実質上無水の３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸二ナトリウム７４．２ｇをかき混ぜながら７５°に加熱した脱塩水５００ｍｌに溶解する。溶液を結晶化が始まるまで減圧下にゆっくりと濃縮し（およそ水３７５ｍｌが溜去したのちこの結晶化が起こる）、混合物を攪拌しながらゆっくりと室温に放置冷却する。一夜放置後、混合物を１時間氷浴中でかき混ぜ、吸引ろ過し、少量の氷冷水で洗浄して、およそ２０ｍｂａｒ下にて室温で重量一定となるまで乾燥する。以上により、３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸二ナトリウムが結晶水を含む新規な結晶変態（変態Ｅ）の形で得られる。
この変態は表１のＸ−線回折パターンの格子間隔（ｄ−値）及び相対的ライン感度（強度）によって特徴付けられる。この変態は約２４．１〜２４．５％の含水量と５水和物の構造を有する。
【００４２】
【表１】

【００４３】
実験例１
上記実施例２で調製されたパミドロン酸二ナトリウム水和物に対する安定性試験を行った。試験結果は次の通り。
１．試験材料：
（１）無水パミドロン酸二ナトリウム
（２）実施例２で調製されたパミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物（含水量１８．５０％）
（３）パミドロン酸二ナトリウム５水和物（含水量２４．４１％）
２．試験法：
（１）無水パミドロン酸二ナトリウム１．０００〜１．２００ｇを正確に秤量し１５試料を調製した。
（２）パミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物１．０００〜１．２００ｇを正確に秤量し１５試料を調製した。
（３）パミドロン酸二ナトリウム５水和物１．０００〜１．２００ｇを正確に秤量し１５試料を調製した。
（４）試験は次の条件下で行われた：
１）温度（Ｔ）及び湿度（相対湿度：ＲＨ）
ｉ）２４℃、５０％ＲＨ、 ii）４０℃、０％ＲＨ
iii）４０℃、７５％ＲＨ
２）時間：
ｉ）１週、ii）２週、iii）３週、iv）４週、ｖ）５週
（５）試験が実施されたのち、各試料を減圧下（５ｍｍＨｇ以下）１５０℃で５時間乾燥して損失重量を秤量し含水量を決定した。
【００４４】
試験の結果を表２に記載した。値は含水量（％）を示す。
【００４５】
【表２】

【００４６】
試験結果に示されているように、３〜４水和物（含水量：１８．５０）及び５水和物（含水量：２４．４２）の含水量は４０℃、０％ＲＨ及び４０℃、７５％ＲＨの条件下では安定に維持された。しかしながら、５水和物の場合、含水量（２４．４１％）の一部が２４℃、５０％ＲＨの条件下で１週から失われ５水和物は３〜４水和物となる。無水型の場合２４℃、０％ＲＨの条件下では安定に維持されるが、２４℃、５０％ＲＨの条件下では水を吸収して一水和物、二水和物に変換され始め、４週後ついには３〜４水和物になる。４０℃、７５％ＲＨの条件の場合も、一水和物、二水和物に変換され始め、３週後３〜４水和物になる。これらの結果から、すべての場合、パミドロン酸二ナトリウム水和物は安定な３〜４水和物に変換される傾向を有することと、実施例２で得られた３〜４水和物は構造的に最も安定であることとが分かった。
【００４７】
実験例２
実施例２で調製された３〜４水和物の物理的特性を確かめるため、Ｘ−線回折パターンの格子距離（ｄ−値）及び相対的ライン強度をＲｉｇａｋｕＤ／Ｍａｘ−ＩＩＩＢＸ−線回折計（ＸＲＤ）を用いてステップサイズ０．０１２を２θ５から２θ５０まで、スキャン速度３．０００及び時間２．０００の条件で測定した。試験結果を図１ａ及び図１ｂに示す。３〜４水和物に対する熱重量分析（ＴＧＡデータ）はＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＭｏｄｅｌ２９５０ＴＧＡサーマルアナライザー（ＴＧＡ）を用いて行われた。３〜４水和物の損失重量は室温から５００℃まで１０℃／ｍｉｎの昇温勾配により測定された。結果を図２に示した。
【００４８】
図１ａ及び図１ｂで示されるように、３〜４水和物の２θ１１．２８８、１３．０６５及び１６．６７６における比較的強いピークが確認できた。図２の結果から分かるようにもし無水のパミドロン酸二ナトリウムの分解温度が２２１〜２２８℃であることを考えれば水の損失は安定であると認められている５０℃の比較的高い温度から始まり、水損失は２２１．１１℃までで１８．１０５（１４．２６％＋３．８４５％、測定誤差±３％）である。本発明の水和物は３〜４水和物であることが示されている。
【００４９】
実験例３
ソフトゼラチンカプセル（１２５ｍｇ）を実施例２及び比較実施例のパミドロン酸二ナトリウムからそれぞれ通常のソフトカプセル製造法により調製した。ソフトカプセルを、一定の温度及び湿度（２４℃、５０％ＲＨ）に制御されているチャンバー中に６ヶ月間貯蔵した。ソフトカプセルの安定性を特質、色又は形状の変化を視察により試験した。実施例２の試料の場合変化は全く観察されない。しかしながら、比較実施例の試料は形状（水の放出により部分的に崩壊）、色及びカプセル内部の結露現象に変化があった。したがって、実施例２の水和物は比較実施例試料のそれに比べて安定性において遙かに優れていた。
【００５０】
上に十分に述べているように、本発明においては、パミドロン酸二ナトリウムの製造方法は少量の溶媒を用い高温で又は安定な還流温度で行われ高収率を与える。中和は特異的な条件下で行われるので、モノナトリウム又はトリナトリウム塩は生成されず、また、亜リン酸１水素ナトリウム又はリン酸１水素ナトリウムが最終生成物中に混じらない。さらに、本発明はろ過工程により反応の間に生じた不溶性不純物を実質的に除去し結果として再結晶段階を最低限に抑えることができ、かつ、反応生成物の純度と品質を改善することができる。特に、形成された塩は７５〜８５℃にて常圧下で乾燥されるので、含水量１７．０〜２０．０％を有し三水和物及び四水和物の混合物の状態にあるパミドロン酸二ナトリウム水和物が結晶として調製される。この水和物は３〜４水和物に相当し既知の五水和物よりも構造的に遙かに安定な結晶性化合物である。それは貯蔵中又は調剤処方として用いられるとき有効期間を延長することができまた注射のほかソフトカプセルのような使い易い経口製剤に加えて処方することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１ａ】図１ａは、実施例２で調製された３〜４水和物に対するＸ−線回折パターンの格子間隔（ｄ−値）及び相対的ライン強度を例示する。
【図１ｂ】図１ｂは、図１ａに対応するデータの数値を例示する。
【図２】図２は、実施例２で調製された３〜４水和物に対する熱重量分析データ（ＴＧＡデータ）を示すグラフを図解する。

Claims

１７．０〜２０．０重量％の含水量を有し、結晶学の観点から見て三水和物及び四水和物の混合物の状態にある結晶性パミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物。
水酸化ナトリウムによるパミドロン酸の中和をｐＨ７．５〜８．５の範囲で行うステップと、
中和後に生成する不溶物をろ過し、ろ液にイソプロパノールを添加して塩を生成させるステップと、
生じた塩を水に溶解させ常温に放置して結晶を生成させるステップと、
生じた結晶化溶液を冷却しろ過して結晶を得るステップと、
生じた結晶を常圧下にて７５〜８５℃で乾燥させて結晶性パミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物を得るステップとを備えることを特徴とする結晶性パミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物の製造方法。
上記水和物が、１７．０〜２０．０％の含水量を有し、かつ、三水和物及び四水和物の混合物の状態にあることを特徴とする請求項２記載の結晶性パミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物の製造方法。
ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドによるパミドロン酸の中和を無水メタノール又は無水エタノール中にて還流温度で行うステップと、
生じた塩を水に溶解させ不溶物をろ過するステップと、
生じた溶液を常温に放置して結晶を生成させるステップと、
生じた結晶化溶液をゆっくりと冷却しろ過して結晶を得るステップと、
生じた結晶を常圧下にて７５〜８５℃で乾燥させて結晶性パミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物を得るステップとを含むことを特徴とする、有機ナトリウム化合物を用いる中和反応を含む結晶性パミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物の製造方法。
上記水和物が、１７．０〜２０．０％の含水量を有し、かつ、三水和物及び四水和物の混合物の状態にあることを特徴とする請求項４記載の結晶性パミドロン酸二ナトリウム３〜４水和物の製造方法。