ITMI20012634A1 - Metodo di preparazione del panidronato disodico anidro - Google Patents
Metodo di preparazione del panidronato disodico anidro Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20012634A1 ITMI20012634A1 ITMI20012634A ITMI20012634A1 IT MI20012634 A1 ITMI20012634 A1 IT MI20012634A1 IT MI20012634 A ITMI20012634 A IT MI20012634A IT MI20012634 A1 ITMI20012634 A1 IT MI20012634A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- process according
- disodium pamidronate
- suspension
- preparation
- solution
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 2
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- FGBXDQWECLPOGZ-UHFFFAOYSA-N [Na].O.O.O.O.O.[Na] Chemical compound [Na].O.O.O.O.O.[Na] FGBXDQWECLPOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- -1 amino-substituted bisphosphonate Chemical class 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo :
Metodo di preparazione di pamidronato disodico anidro
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di pamidronato disodico in forma amorfa e sostanzialmente anidro.
STATO DELL'ARTE
Il pamidronato disodico è un bifosfonato amino-sostituito di formula:
Questo composto è stato sintetizzato allo scopo di mimare l'azione dei pirofosfati presenti nei fluidi biologici, in grado di inibire la precipitazione dei fosfati di calcio, ottenendo alio stesso tempo una maggiore resistenza alle idrolisi enzimatiche (Fleisch H. and Neuman W.F, American Journal of Physiology 200, 1296-1300, 1961). Il pamidronato disodico ha pertanto un potente effetto inibitorio del riassorbimento osseo e viene utilizzato nel trattamento del morbo di Paget e delle ipercalcemie associate al riassorbimento osseo dovute a osteoporsi, iperparatiroidismo, mieloma multiplo e metastasi ossea (Martindale 32" Ed., 1999).
Una forma di pamidronato disodico cristallina e pentaidrata è presente in commercio come specialità medicinale in forma di liofilizzato ricostituibile (Aredia<®>, Novartis Pharmaceuticals Corp.) da somministrare per infusione endovenosa.
Sono stati descritti diversi procedimenti per la preparazione del pamidronato disodico.
Ad esempio, i brevetti US 4639338 e US 471880, a nome Ciba Geigy, descrìvono la preparazione di una forma cristallina pentaidrata di pamidronato disodico per cristallizzazione da una soluzione acquosa o per trattamento di una forma solida del sale con un quantitativo di acqua necessario per ottenenere un cristallo con acqua di cristallizzazione. Tale forma è proposta per uso orale, rettale o endovenoso.
Il brevetto WO0142134, a nome Hanlim Paharm Co Ltd, descrive un procedimento per la preparazione pamidronato disodico cristallino come miscela di forma triidrata e tetraidrata. In questo procedimento il pamidronato disodico viene dìsciolto in acqua, si filtra, ed il filtrato viene lasciato cristallizzare a temperatura ambiente. Infine si essicca a circa 75°-85°C. Il prodotto ottenuto viene descritto come più stabile rispetto alla forma pentaidrata e adatto alla preparazione di forme iniettabili o capsule molli.
Le forme cristalline descritte dai brevetti sopracitati presentano tuttavia inconvenienti che ne limitano l’utilizzo in campo farmaceutico. Ad esempio, possiedono una lenta velocità di dissoluzione che rende difficoltosa la preparazione di formulazioni liquide, ad esempio da somministrarsi per via iniettabile.
D’altra parte, la preparazione di pamidronato bisodico in forma amorfa, allo scopo di aumentare la solubilità del principio attivo, porta spesso a prodotti altamente instabili ed igroscopici a causa dell'elevato contenuto in acqua
Il brevetto W00034293, a nome Aesgen Ine., descrive un pamidronato disodico in forma amorfa e contenente una percentuale di acqua < al 2%, che presenta una maggior stabilità e solubilità rispetto ai prodotti cristallini. Tuttavia, questa forma di pamidronato disodico viene preparato attraverso un processo di liofilizzazione, che richiede tempi lunghi e costi elevati.
E’ quindi sentita l’esigenza di sviluppare un nuovo procedimento per ottenere il pamidronato disodico in forma amorfa e sostanzialmente anidro che sia semplice, rapido ed economico.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
L’inventore ha ora trovato un nuovo procedimento, semplice ed economico, per la preparazione di pamidronato disodico. Tale procedimento permette di ottenere una forma amorfa e sostanzialmente anidra di detto composto che presenta una elevata stabilità e solubilità. DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La Figura 1 mostra un diffratogramma a raggi X del pamidronato disodico ottenuto con il procedimento dell'invenzione, nelle condizioni operative descritte nell'Esempio 1.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di pamidronato disodico in forma amorfa e sostanzialmente anidra caratterizzato dal fatto che comprende la nebulizzazione di una soluzione acquosa di pamidronato disodico avente pH compreso tra 6 e 7.
Preferibilmente detto procedimento comprende i seguenti stadi:
a) preparazione di una sospensione acquosa di acido pamidronico; b) aggiunta di una base sodica alla sospensione dello stadio a) fino al raggiungimento di un pH compreso tra 6 e 7 ed ottenimento di una soluzione limpida;
c) filtrazione della soluzione;
d) nebulizzazione.
Preferibilmente la sospensione dello stadio a) comprende tra 1 e 10 % p/v di acido pamidronico. Opzionalmente la suddetta sospensione comprende anche mannitolo, preferibilmente in concentrazione compresa tra 1 e 6% p/v.
Con il termine “base sodica” si intende una base avente come controione lo ione sodio. Preferibilmente detta base è sodio idrossido o sodio carbonato.
Nello stadio b) preferìbilmente detto pH è compreso tra 6.5 e 6.9.
Preferìbilmente, tra lo stadio b) e lo stadio c) la soluzione viene diluita con acqua in modo tale da ottenere una concentrazione di sodio pamidronato compresa tra 10 mg/ml e 100 mg/ml.
Nello stadio c) la filtrazione viene preferìbilmente eseguita utilizzando filtri aventi porosità inferiore a 0.45μιτι.
Preferibilmente, nello stadio d) la nebulizzazione viene eseguita in flusso di azoto. Detto flusso ha preferibilmente una temperatura in entrata compresa tra 110° e 160°C e una temperatura di uscita compresa tra 90° e 105°C.
Qualora si desideri ottenere un prodotto sterile, ad esempio per la preparazione di forme iniettabili, il procedimento dell’invenzione può essere eseguito in ambiente sterile. In tal caso inoltre il pamidronato disodico viene sospeso in acqua sterile, ad esempio acqua per preparazioni iniettabili, filtrata su filtri aventi porosità di 0.2 μιτι e nebulizzata utilizzando un flusso di azoto sterile.
Alternativamente, un prodotto sterile può essere ottenuto anche operando in ambiente non sterile e sterilizzando la polvere ottenuta dallo stadio d) con raggi β o γ.
Il procedimento dell'invenzione è rapido ed economico e permette di ottenere pamidronato disodico in forma amorfa e sostanzialmente anidro con rese superiori al 90%.
Il prodotto ottenuto con il suddetto procedimento è stabile, anche senza l'impiego di supporti, ed ha una elevata velocità di solubilizzazione. Grazie a queste caratteristiche è pertanto adatto ad essere utilizzato in campo farmaceutico, in particolare per preparazioni iniettabili.
In quest'ultimo caso la polvere sterile ottenuta come descritto più sopra può essere ripartita in flaconcini di vetro, esenti da calcio e che non rilascino silicio, preventivamente depirogenati e sterilizzati in quantità di 15, 30 , 60 o 90 mg per flaconcino. Al momento dell’uso la polvere viene dissolta in una opportuna quantità di acqua per preparazioni iniettabili. L’invenzione verrà ora illustrata dai seguenti esempi che sono da considerarsi esplicativi e non limitativi.
Esempio 1
In ambiente sterile 4 g di acido pamidronico anidro per uso farmaceutico sono sospesi in circa 50 mi di acqua per preparazioni iniettabili sotto buona agitazione. Alla sospensione si aggiunge poi lentamente una soluzione di NaOH 1N sotto costante controllo del pH fino ad ottenere una soluzione limpida avente pH di 6.80. La soluzione è quindi portata a 100 mi con acqua (concentrazione finale: 47.4 mg/ml), filtrata su filtro avente porosità di 0.2 μ e nebulizzata in corrente di azoto con una temperatura di entrata di 160°C e di uscita di 105°C.
Si ottiene una polvere bianca di pamidronato disodico con resa ponderale del 95% compreso il recupero dai filtri, che viene ripartita in flaconcini sterili in dosi di 30 mg.
ESEMPIO 2
La polvere ottenuta nell’Esempio 1 è stata caratterizzata come segue. a) Il titolo in pamidronato disodico del prodotto ottenuto è stato valutato tramite HPLC su una colonna Lichrocart 250-4 CN nelle seguenti condizioni operative:
fase mobile: KH2P040.037 M, pH=3
flusso: 0.7ml/min
lunghezza d'onda: 255 nm
standard di riferimento: standard di pamidronato disodico soddisfacente i requisiti indicati dalla British Pharmacopeia.
Il titolo è risultato essere del 98.4%.
b) E’ stata eseguita una diffrattometria a raggi X utilizzando un difrattometro PW1800/10 (Philips) nelle seguenti condizioni operative: radiazione: Cu Kα (Kα1 =1.564060A, Kα1 =1.54439 A)
intervallo di scansione: 2°-65° 2Θ
velocità di scansione: 0.02° 20/sec
Il difrattogramma ottenuto, riportato in Figura 1, ha dimostrato che il pamidronato disodico preparato è completamente amorfo.
c) Il contenuto di umidità del prodotto, determinato mediante il metodo Karl Fischer, è risultato essere dell’1.6%.
d) Si è infine valutata la solubilità del prodotto in acqua che è risultato essere prontamente solubile.
Esempio 3
In ambiente sterile e sotto vigorosa agitazione 5g di acido pamidronico sono sospesi in 50 mi di acqua per preparazioni iniettabili e si aggiunge NaOH 1N fino ad ottenere una soluzione con pH di 6.7. Si porta il volume a 60 mi con acqua per preparazioni iniettabili (concentrazione finale di 98.8 mg/ml) e si filtra su filtro avente porosità 0.2 pm. La soluzione viene poi nebulizzata in corrente di azoto con una temperatura in entrata di 120°C e di uscita di 95°C. Si ottiene una polvere bianca, con resa ponderale del 95% compreso il recupero, che viene ripartita in flaconcini sterili in dosi di 60 mg. I flaconcini vengono immediatamente tappati e ghierati in atmosfera di azoto sempre operando in ambiente sterile.
Il prodotto ottenuto, analizzato come descritto nell’Esempio 2, è risultato essere completamente amorfo e prontamente solubile ed avere un contenuto di umidità dello 0.9% e un titolo del 99.1% .
ESEMPIO 4
In ambiente catalogato classe B, 4 g di acido pamidronico vengono salificati in acqua per preparazioni iniettabili fino ad ottenere una soluzione limpida avente pH 6.9, che viene filtrata con filtro a porosità 0.45 μητι e nebulizzata in corrente di azoto con una temperatura di entrata di azoto di 115°C e di uscita di 93°C . Si ottiene una polvere bianca con resa ponderale superiore al 94% compreso il recupero. Questa viene confezionata in bulk, in atmosfera di azoto, in un contenitore a chiusura ermetica. Il contenitore viene poi sottoposto a sterilizzazione con raggi β.
Il prodotto è stato analizzato come descritto nell'Esempio 2 e ha titolo del 98.3% di pamidronato disodico, contiene 1.7% di acqua, risulta totalmente amorfo ed ha una buona solubilità in acqua.
ESEMPIO 5
In ambiente sterile, sotto buona agitazione 63 g di mannitolo vengono disciolti in 300 mi di acqua per preparazioni iniettabili. Nella soluzione vengono sospesi 4 g di acido pamidronico. Si aggiunge NaOH 1 N sotto costante controllo del pH fino a pH di 6.82.
Si porta il volume a 350 mi con acqua per preparazioni iniettabili (concentrazione finale di 13.5 mg/ml di pamidronato disodico), si filtra con filtro avente porosità di 0.2 mm e si nebulizza con una temperatura di entrata dell’azoto di 140°C e di uscita di 96°C. SI ottiene una polvere bianca con resa superiore al 97% compreso il recupero. Questa viene ripartita in 140 flaconcini sterili in ragione di 430 mg ciascuno, che vengono immediatamente tappati e ghierati in atmosfera di azoto nello stesso ambiente sterile,
ESEMPIO 6
In ambiente catalogato classe B, 5 g di acido pamidronico vengono sospesi in 50 mi di acqua per preparazioni iniettabili e salificati con 2.25 g di NA2C03 sotto gorgoglio di azoto a pH 6.57, La soluzione viene portata a 60 mi finali (concentrazione=98.83mg/ml) con acqua per preparazioni iniettabili, filtrata con filtro a porosità 0.45 μιτι e nebulizzata in corrente di azoto avente temperatura di entrata di 155°C e di uscita di 102°C. Si ottiene una polvere bianca di pamidronato disodico con resa del 95% compreso il recupero, che viene confezionata in bulk, in atmosfera di azoto, in un contenitore a chiusura ermetica. Il contenitore viene poi sterilizzato con raggi β.
Il prodotto, analizzato come descritto nell’Esempio 2 presenta titolo del 97.7%, è completamente amorfo, contiene 1.68% di acqua ed è prontamente solubile.
Claims (15)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di pamidronato disodico in forma amorfa e sostanzialmente anidro comprendente la nebulizzazione di una soluzione acquosa di pamidronato disodico avente pH compreso tra 6 e 7.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 comprendente i seguenti stadi: a) preparazione di una sospensione acquosa di acido pamidronico; b) aggiunta di una base sodica, alla sospensione dello stadio a) fino al raggiungimento di un pH compreso tra 6 e 7 ed ottenimento di una soluzione limpida; c) filtrazione della soluzione; d) nebulizzazione.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2 in cui detta sospensione comprende tra 1 e 10 % p/v di acido pamidronico.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 2 in cui detta sospensione comprende inoltre mannitolo.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4 in cui detta sospensione in comprende tra 1 e 6% p/v di mannitolo.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 2 in cui detta base sodica è sodio idrossido o sodio carbonato.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 2 in cui nello stadio b) il pH è compreso tra 6.5 e 6.9.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 2 in cui tra lo stadio b) e lo stadio c) la soluzione viene diluita in modo tale da ottenere una concentrazione di pamidronato disodico compresa tra 10 mg/ml e 100 mg/ml.
- 9. Procedimento secondo la rivendicazione 2 in cui nello stadio c) la filtrazione viene eseguita utilizzando filtri avente porosità inferiore a 0.45 μτη.
- 10. Procedimento secondo la rivendicazione 2 in cui nello stadio d) la nebulizzazione viene eseguita in flusso di azoto.
- 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10 in cui detto flusso ha una temperatura in entrata compresa tra 110° e 160°C e una temperatura in uscita compresa tra 90° e 105°C.
- 12. Procedimento secondo la rivendicazione 2 in cui tutti gli stadi sono condotti in condizioni di sterilità e nello stadio c) la filtrazione è eseguita con filtri avente porosità di 0.2 μm.
- 13. Procedimento secondo la rivendicazione 2 comprendente inoltre, dopo lo stadio d), la sterilizzazione della polvere ottenuta tramite raggi β o γ.
- 14. Procedimento secondo la rivendicazione 12 o 13 in cui la polvere sterile ottenuta viene ripartita in flaconcini previamente depirogenati e sterilizzati in quantità di 15, 30, 60 o 90 mg per flaconcino.
- 15. Pamidronato disodico in forma amorfa e sostanzialmente anidro ottenibile attraverso il procedimento secondo la rivendicazione1.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI20012634 ITMI20012634A1 (it) | 2001-12-13 | 2001-12-13 | Metodo di preparazione del panidronato disodico anidro |
| AU2002361063A AU2002361063A1 (en) | 2001-12-13 | 2002-12-12 | Preparation method for anhydrous disodium pamidronate |
| PCT/EP2002/014136 WO2003050127A1 (en) | 2001-12-13 | 2002-12-12 | Preparation method for anhydrous disodium pamidronate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI20012634 ITMI20012634A1 (it) | 2001-12-13 | 2001-12-13 | Metodo di preparazione del panidronato disodico anidro |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20012634A1 true ITMI20012634A1 (it) | 2003-06-13 |
Family
ID=11448693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ITMI20012634 ITMI20012634A1 (it) | 2001-12-13 | 2001-12-13 | Metodo di preparazione del panidronato disodico anidro |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2002361063A1 (it) |
| IT (1) | ITMI20012634A1 (it) |
| WO (1) | WO2003050127A1 (it) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003286309A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-24 | Mustafa Nevzat Ilac Sanayii A.S. | Method for producing pure disodium pamidronate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU764157B2 (en) * | 1998-12-10 | 2003-08-14 | Eisai Inc. | Method for preparation of disodium pamidronate |
| KR100343232B1 (ko) * | 1999-12-10 | 2002-07-10 | 김재윤 | 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물과 그의 제조방법 |
| ITMI20010364A1 (it) * | 2001-02-23 | 2002-08-23 | Bioindustria Lab Italiano M Ed | Procedimento per la preparazione del pamidronato disodico |
-
2001
- 2001-12-13 IT ITMI20012634 patent/ITMI20012634A1/it unknown
-
2002
- 2002-12-12 AU AU2002361063A patent/AU2002361063A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-12 WO PCT/EP2002/014136 patent/WO2003050127A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003050127A1 (en) | 2003-06-19 |
| AU2002361063A1 (en) | 2003-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2271375T3 (es) | Sales farmaceuticamente aceptables de alendronato en forma amorfa. | |
| ES2521690T3 (es) | Procedimiento para producir un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-bencimidazol | |
| JPS6236381A (ja) | グアニン誘導体結晶性一水和物、その製造方法及びそれを含む抗ウイルス剤 | |
| MX2008013407A (es) | Composiciones de bolo iv premezcladas, listas para uso y metodos de uso. | |
| HUP0203078A2 (hu) | Az allendronát-nátrium új hidrátformái, eljárás azok előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| PT94188B (pt) | Processo para a purificacao de acidos aminometilenofosfonicos | |
| DE69907258T2 (de) | Verfahren zur herstellung von dinatriumpamidronat | |
| EP1556041B1 (en) | New crystalline hydrates of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid | |
| EP0837682A1 (en) | Therapeutic use of 1-amino-3-(n,n-dimethylamino)-propyliden-1,1-bisphosphonic acid and its salts | |
| KR101455208B1 (ko) | 안정적인 ｓ-아데노실메티오닌의 염 및 이를 제조하기 위한 방법 | |
| ITMI20012634A1 (it) | Metodo di preparazione del panidronato disodico anidro | |
| KR100593510B1 (ko) | 골의 대사성 질병의 예방 및/또는 치료를 위한비스포스포네이트 함유 조성물, 그 조성물의 제조방법 및그의 이용 | |
| CN101621989A (zh) | 用于局部鼻施用的奥洛他定制剂 | |
| WO2005070426A1 (en) | Freeze-dried (-)-pantoprazole preparation and (-)-pantoprazole injection | |
| EP0397147B1 (en) | Stable solutions of rebeccamycin analog and preparation thereof | |
| PL196046B1 (pl) | Postać krystaliczna monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy, środek farmaceutyczny, zastosowanie tej postaci krystalicznej i sposób wytwarzania tej postaci krystalicznej | |
| KR20030068541A (ko) | 산의 함량이 작고 저장 중에 안정한 시프로플록사신 주입물 | |
| US20090030044A1 (en) | Crystal of Salt of Benzimidazole Compound | |
| FI89454B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett lyofiliserat antibakteriellt preparat | |
| JP2002356419A (ja) | 微粒薬物の製造法 | |
| ITMI20012751A1 (it) | Sale monosodico dell'acido pamidronico e procedimento per la sua preparazione | |
| CO5251457A1 (es) | Procedimiento para la administracion simplificada del acido a-lipoico, derivados del mismo, y el procedimiento para preparar la composicion farmaceutica o nutricional de aplicacion en dicho metodo | |
| JPH0366617A (ja) | 静脈内投与用フエニトインナトリウム製剤 | |
| WO2003064438A1 (en) | Amorphous monosodium alendronate and preparation thereof | |
| ITMI990089A1 (it) | Sale monosodico anidro dell'acido 4-ammino-1-idrossibutiliden-1 1-difosfonico procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceuti |