ITMI20012751A1 - Sale monosodico dell'acido pamidronico e procedimento per la sua preparazione - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
"SALE MONOSODICO DELL’ACIDO PAMIDRONICO E PROCEDIMENTO PER LA SUA PREPARAZIONE”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce alla preparazione del sale monosodico dell’acido pamidronico, adatto ad essere usato sia come tale in preparazioni farmaceutiche per uso orale, che come intermedio per la preparazione del sale sodico liofilizzato che è usato per la preparazione di forme farmaceutiche iniettabili. Il sale monosodico nelle due forme cristalline anidra e idrata è particolarmente stabile in un’ampia gamma di condizioni ambientali di umidità e di temperatura. Le sue caratteristiche di solubilità si rivelano molto più vantaggiose dell’acido pamidronico quando questo deve essere trasformato in sale disodico per le preparazioni farmaceutiche iniettabili.
STATO DELLA TECNICA
Il sale disodico dell’acido pamidronico di formula I
è notoriamente usato per inibire l’ipercalcemia e, in particolare, per la terapia di ipercalcemia da osteolisi neoplastica e metastasi ossee prevalentemente litiche.
Accanto alla forma nettamente cristallina, pentaidrata, del sale disodico in oggetto (si vedano ad esempio i brevetti statunitensi 4.639.338 e 4.711.880) si è sviluppata una forma amorfa priva di molecole d’acqua di cristallizzazione, quale quella oggetto del brevetto statunitense 4.304.734.
Il pamidronato disodico amorfo, preparato per neutralizzazione dell’acido a pH 7,4 con idrossido di sodio acquoso, concentrazione a secchezza a pressione ridotta e a temperatura di 60-70°C ed essiccamento sotto vuoto a peso costante, è criticato nella domanda PCT WO/US99/29284, che sottolinea come detto sale contenga ancora oltre il 12% d’acqua, sia deliquescente e si trasformi nel pentaidrato. Secondo la domanda WO/US99/29284 tali inconvenienti sarebbero superati grazie a un procedimento che prevede la preparazione del sale per reazione fra l’acido pamidronico e circa due moli di NaOH a dare una soluzione limpida, avente pH~6,5, che dopo filtrazione viene congelata a -25°C sino a -40°C, e poi liofilizzata a circa 20-40°C e 10-25 mbar a dare un sale amorfo, contenente non più del 2% in peso d’acqua.
In realtà, il sale “amorfo” così ottenuto non è affatto esente da cristallinità e tende a trasformarsi almeno in parte a pentaidrato.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Un primo oggetto della presente invenzione è costituito dal sale monosodico dell’acido pamidonico, in forma anidra o idrata e il suo uso come intermedio per la preparazione del sale disodico o come principio attivo di composizioni farmaceutiche.
Un secondo oggetto dell’invenzione è costituito da un processo per la preparazione del sale disodico amorfo dell’acido pamidronico contenente una percentuale di acqua superiore al 2%, che comprende:
a) l’aggiunta di carbonato, bicarbonato e idrossido di sodio a una sospensione di pamidronato monosodico in acqua;
b) filtrazione sterile della soluzione ottenuta in a);
c) liofilizzazione della soluzione congelata a -45°C a una temperatura compresa fra 0°C e 47°C a pressioni inferiori a 100 mbar.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è costituito dal pamidronato disodico amorfo ottenibile dal procedimento sopra descritto, caratterizzato da un contenuto di acqua superiore al 2% in peso circa.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Il sale monosodico dell’acido pamidromico è ottenuto secondo l’invenzione sospendendo l’acido pamidronico in acqua e aggiungendo quindi una quantità stechiometrica di idrossido, carbonato o bicarbonato di sodio.
Il sale monosodico idrato viene quindi cristallizzato dalla soluzione ottenuta e può essere convertito nella forma anidra per trattamento a temperatura compresa tra 100 e 200°C per 10-24 ore circa.
Il sale monosodico può essere di per sé utile come principio attivo di composizioni farmaceutiche per il trattamento dell’osteoporosi, presentando una solubilità adeguata in veicoli iniettabili ed essendo particolarmente indicato in pazienti che necessitano di un ridotto apporto di ioni sodio. Un ulteriore vantaggio, già prima accennato, del sale monosodico così ottenuto consiste nella stabilità della forma cristallina, che non si converte in altre forme, conversione che comporterebbe difficoltà tecniche a livello formulativo e regolatorio.
Formulazioni e dosaggi sono del tutto analoghi a quelli impiegati per il sale disodico.
Il sale monosodico può inoltre essere vantaggiosamente usato come intermedio, grazie alle sue caratteristiche di solubilità.
Allo scopo, il pamidronato monosodico viene trattato in acqua con quantità stechiometriche di carbonato, bicarbonato o idrossido di sodio, preferibilmente carbonato o bicarbonato, a dare una soluzione con concentrazione pari allo 0,5% circa di pamidronato disodico in acqua.
Dopo filtrazione su filtro sterilizzante, la soluzione viene congelata a -45°C e quindi liofilizzata nell’intervallo di temperatura 0 -47°C. Se desiderato, la liofilizzazione può essere effettuata utilizzando supporti convenzionali di liofilizzazione, quali lattosio, maltitolo e simili. La presente invenzione è illustrata in maggior dettaglio negli esempi che seguono.
Esempio 1
Sintesi di pamidronato monosodico diidrato
10 g di acido pamidronico (0,0425 moli) sono sospesi in 100ml di acqua. Si aggiunge un equivalente di NaOH 1M (42,5 mi) fino a pH 4,3, ottenendo soluzione limpida. Si lascia a riposo per un’ora a temperatura ambiente, ottenendo la cristallizzazione di solido che viene filtrato ed essiccato a 50°C sotto vuoto. Si ottengono 9,45 g (0,0322) di pamidronato monosodico idrato avente caratteristica struttura cristallina come da allegato (A). Resa: 75,8%.
p.f. 204°C (dee.)
(C3 Hio N P2 07 Na) 2H20
Esempio 2
Sintesi di pamidronato monosodico diirato
Ad una miscela di 54 g di β-alanina (0,606 moli) e 450 g di acido fosforoso (5,49 moli) si aggiungono 302,4 g di ossicloruro di fosforo (1,97 moli). Si scalda a 45°C per 17 ore e poi a 65-70°C per 6 ore. Si raffredda a 40°C. Si aggiungono 630 mi di acqua. Si lascia una notte sotto agitazione a temperatura ambiente. Si scalda a riflusso per 6 ore. Si aggiungono 3 g di carbone e si mantiene a riflusso per altri 30 minuti. Si filtra a caldo su celite. Si porta a pH 4,24 aggiungendo una soluzione di NaOH al 40%. Si lascia in cristallizzazione per una notte a temperatura ambiente. Si filtra e si secca a 50°C sotto vuoto (a peso costante). Si ottengono 82,34 g (0,281 moli) di pamidronato monosidico idrato identico al prodotto dell’esempio 1.
Resa: 46,4%.
Esempio 3
Preparazione di pamidronato monosodico anidro
1,2 g di pamidronato monosodico idrato sono seccati a 180°C per 20 ore. Si ottengono 1,1 g di pamidronato monosodico anidro avente caratteristica struttura cristallina come da allegato (B).
p.f. 266°C (dee.)
Esempio 4
Preparazione di pamidronato disodico liofilizzato dal sale monosodico diidrato
Una sospensione di 9,45 g di pamidronato monosodico idrato in 2 L di acqua è addizionata di 32,2 mi di NaOH 1M. La soluzione è filtrata attraverso filtro da 0,22 micron, congelata a -45°C e liofilizzata (< 100 mbar, 0-47°C) a dare pamidronato disodico amorfo (DRX come da allegato C) con un contenuto di acqua > 2%.
Esempio 5
Preparazione dì pamidronato disodico liofilizzato dal sale monosodico anidro
Una sospensione di 8,66 g di pamidronato monosodico anidro è trattata come descritto nell’esempio 4 ottenendo pamidronato disodico amorfo con contenuto di acqua > 2%.
Esempio 6
Una sospensione di 9,45 g di pamidronato monosodico idrato in 2 L di acqua è trattata con 2,66 g di sodio bicarbonato e trattata come descritto nell’esempio 4 fornisce pamidronato disodico amorfo con contenuto di acqua > 2%
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Sale monosodico di acido pamidronico.
- 2. Sale secondo la rivendicazione 1, in forma cristallina idrata.
- 3. Sale secondo la rivendicazione 1, in forma cristallina anidra.
- 4. Processo per la preparazione del sale disodico amorfo dell’acido pamidronico contenente una percentuale di acqua superiore al 2%, che comprende: a) l’aggiunta di carbonato o bicarbonato o idrossido di sodio a una sospensione di pamidronato monosodico in acqua; b) filtrazione sterile della soluzione ottenuta in a); c) liofilizzazione della soluzione congelata a -45°C a una temperatura compresa fra 0°C e 47°C a pressioni inferiori a 100 mbar.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 4, in cui nello stadio a) si impiega carbonato o bicarbonato di sodio.
- 6. Pamidronato disodico amorfo ottenibile dal processo delle rivendicazioni 4 o 5.
- 7. Pamidronato disodico amorfo contenente una percentuale di acqua maggiore del 2%.
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