PT1656386E - Processo para a preparação de compostos de ácido bifosfónico - Google Patents

Processo para a preparação de compostos de ácido bifosfónico Download PDF

Info

Publication number
PT1656386E
PT1656386E PT04816640T PT04816640T PT1656386E PT 1656386 E PT1656386 E PT 1656386E PT 04816640 T PT04816640 T PT 04816640T PT 04816640 T PT04816640 T PT 04816640T PT 1656386 E PT1656386 E PT 1656386E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
acid
bisphosphonic
phosphorous
process according
formula
Prior art date
Application number
PT04816640T
Other languages
English (en)
Inventor
Vijaykumar Muljibhai Patel
Trinadha Rao Chitturi
Rajamannar Thennati
Original Assignee
Sun Pharmaceuticals Ind Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sun Pharmaceuticals Ind Ltd filed Critical Sun Pharmaceuticals Ind Ltd
Publication of PT1656386E publication Critical patent/PT1656386E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Vending Machines For Individual Products (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ΕΡ 1 656 386/PT
DESCRIÇÃO "Processo para a preparação de compostos de ácido bifosfónico" 0 presente invento refere-se a um processo melhorado para a preparação de compostos de ácido bifosfónico, representados por um composto de fórmula 1 ou seus sais. Mais especificamente, o presente invento refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula 1 ou de um seu sal por reacção de um composto de ácido carboxílico de fórmula 2 ou de um seu sal com uma mistura de ácido fosforoso e tricloreto fosforoso (PC13) em sulfolano.
Λ ,0H B—
ΌΗ A-C—OH
Fórmula 1
Fórmula 2 0 presente invento refere-se particularmente a um processo para a preparação de compostos de ácido bifosfónico das fórmulas 3 a 10, nomeadamente, ácido alendrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido zoledrónico, ácido ibandrónico, ácido minodrónico, ácido neridrónico e ácido olpadrónico, respectivamente, ou seus sais.
Fórmula 6 Fórmula 7 Fórmula 8 0^/ 2 ΕΡ 1 656 386/ΡΤ 0^/ 2 ΕΡ 1 656 386/ΡΤ ,ΟΗ HjÍKCH^·
0^\ ΟΗ ΟΗ ΙΗ ΟΗ
Λ y°H r Υ»
HjC-Ν-(CHjJj-Ó—ΟΗ ΟΗ Fórmula 9 Fórmula 10
Os compostos bifosfonato têm sido geralmente preparados pela reacção de compostos carbonilo com haletos fosforosos. 0 ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-l,1-bifosfónico (ácido alendrónico, um composto de fórmula 3) ou seus sais são preparados pela reacção de ácido 4-aminobutírico com uma mistura de ácido fosforoso e um dos três cloretos fosforosos; i.e., tricloreto fosforoso (PC13), oxicloreto fosforoso (POCI3) ou pentacloreto fosforoso (PC15), depois extinção da reacção com água seguida por aquecimento para hidrolizar os intermediários fosforosos. Têm sido descritos na literatura processos diferentes que utilizam uma variedade de solventes/veículos diferentes para preparar a mistura reaccional homogénea para preparação de bifosfonatos, no entanto, eles têm algumas desvantagens associadas à sua utilização. A patente dos Estados Unidos No. 4407761 (aqui referida como a patente '761) descreve a preparação do ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-l, 1-bifosfónico para além de outros ácidos fosfónicos. No entanto, são produzidas elevadas quantidades de sólidos amarelo-alaranjados contendo ácido monofosfórico, ácido fosforoso e ácidos fosfónicos diferentes, que são pegajosos, não agitáveis. Por conseguinte, o processo não é adequado para a produção à escala industrial. Adicionalmente, na patente '761 utiliza-se clorobenzeno como meio reaccional, o qual é nocivo, irritante para a pele, olhos e ambientalmente perigoso. A Patente dos Estados Unidos No. 4705651 descreve um procedimento similar com diferentes relações molares, o qual não é ainda muito atractivo à escala industrial.
As Patentes dos Estados Unidos Nos. 4922007 e 5019651 descrevem a utilização de ácido metanossulfónico para a 3 ΕΡ 1 656 386/ΡΤ solubilização dos componentes reaccionais. O ácido metanossulfónico é dispendioso, corrosivo e irritante. A reacção entre o ácido metanossulfónico e o PCI3 é exotérmica, o que pode colocar problemas em operações à escala comercial. Pode também ser necessária uma grande quantidade de alcali no procedimento de neutralização. A Patente dos Estados Unidos No. 5908959 descreve a utilização de glicóis de cadeia longa para tentar prevenir a solidificação da mistura reaccional, no entanto, a solidificação não pode ser totalmente evitada e estes glicóis não podem ser reciclados porque são convertidos nos seus derivados cloreto correspondentes, o que pode ser potencialmente tóxico. O pedido PCT WO 02/090367 descreve a utilização de aralquil- ou alquiletoxilatos ou triglicéridos tais como óleos de plantas ou animais para solubilização da mistura reaccional. O Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2003/0013918 descreve a utilização de um cloridrato de amina na preparação de bifosfonatos a partir da reacção de um composto carbonilo com um haleto fosforoso. Este processo envolve a utilização de ácido clorídrico concentrado como um reagente. O Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2004/0043967 descreve a utilização de hidrocarboneto aromático ou de um fluido de silicone como um diluente para a preparação de ácidos bifosfónicos. A patente US 5002937 descreve processos para a preparação de certos compostos de ácido difosfónico. Um processo descrito é a reacção de um ácido amino-oxa-alcanóico com uma mistura de ácido fosforoso ou ácido fosfórico e um haleto fosforoso ou oxi-haleto fosforoso. A reacção pode ser realizada na presença de um diluente, por exemplo, hidrocarboneto halogenado e, especialmente, tetracloroetano ou também sulfolano ou dioxano. No entanto, não há exemplos de uma reacção realizada na presença de um diluente. O presente invento proporciona um processo no qual um solvente neutro miscivel em água, tal como sulfolano, é 4 ΕΡ 1 656 386/ΡΤ utilizado para a preparação de compostos de ácido bifosfónico, o que torna o processo seguro e adequado. Os investigadores descobriram também que os solventes de éter neutro misciveis em água tais como 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, glimas tal como diglima e semelhantes, podem também ser utilizados para a preparação de ácidos bifosfónicos, no entanto, o sulfolano mostrou proporcionar rendimentos superiores. 0 processo do presente invento é adequado para escala industrial e pode ser comercialmente utilizado. Uma vez que o sulfolano é miscivel em água e neutro, a mistura reaccional pode ser adequadamente trabalhada por neutralização em água, os intermediários subsequentemente hidrolizados e o produto de ácido bifosfónico final directamente isolado a partir da mistura reaccional, se desejado na forma de um seu sal.
Sumário do presente invento
Processo para a preparação de ácido bifosfónico, um composto de fórmula 1, ou um seu sal,
.OH B—A'
|T)H — C—OH
L-OH
OH Fórmula 1 caracterizado por compreender a reacção de um composto de ácido carboxilico de fórmula 2, ou um seu sal,
Fórmula 2
B—A
OH em que, A é um alquilo de cadeia linear, um alquilo de cadeia ramificada ou um alquilo de cadeia cíclica com até 10 átomos de carbono, que pode conter opcionalmente heteroátomos no meio e, B é alquilo, aralquilo, grupo aromático ou heteroaromático, 5 ΕΡ 1 656 386/ΡΤ que pode ser opcionalmente substituído; ou
—N /R> \ > em que, Rx e R2 podem ser seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior de cadeia linear, ramificada ou cíclica, com ácido fosforoso e um cloreto fosforoso seleccionado a partir de PC13, PC15 e P0C13, em sulfolano.
Num primeiro aspecto, o presente invento proporciona um processo compreendendo a reacção de ácido 4-aminobutírico com ácido fosforoso e um cloreto fosforoso seleccionado a partir de PC13, PC15 e P0C13, em sulfolano, para preparar ácido alendrónico.
Num segundo aspecto, o presente invento proporciona um processo compreendendo a reacção de ácido 3-aminopropiónico com ácido fosforoso e um cloreto fosforoso seleccionado a partir de PC13, PCI5 e P0C13, em sulfolano, para preparar ácido pamidrónico.
Num terceiro aspecto, 0 presente invento proporciona um processo compreendendo a reacção de ácido 3-piridilacético com ácido fosforoso e um cloreto fosforoso seleccionado a partir de PC13, PCI5 e P0C13, em sulfolano, para preparar ácido risedrónico.
Num quarto aspecto, o presente invento proporciona um processo compreendendo a reacção de ácido 1-imidazolilacético com ácido fosforoso e um cloreto fosforoso seleccionado a partir de PCI3, PC15 e P0C13, em sulfolano, para preparar ácido zoledrónico.
Num quinto aspecto, o presente invento proporciona um processo compreendendo a reacção de ácido N-(n-pentil)-N- metil-3-aminopropiónico com ácido fosforoso e um cloreto fosforoso seleccionado a partir de PCI3, PC15 e P0C13, em sulfolano, para preparar ácido ibandrónico. 6
ΕΡ 1 656 386/PT
Num sexto aspecto, o presente invento proporciona um processo compreendendo a reacção de ácido 2-(imidazo[1,2-a]piridina-2-il)etanóico com ácido fosforoso e um cloreto fosforoso seleccionado a partir de PC13, PC15 e P0C13, em sulfolano, para preparar ácido minodrónico.
Num sétimo aspecto, o presente invento proporciona um processo compreendendo a reacção de ácido 6-amino-hexanóico com ácido fosforoso e um cloreto fosforoso seleccionado a partir de PC13, PC15 e P0C13, em sulfolano, para preparar ácido neridrónico.
Num oitavo aspecto, o presente invento proporciona um processo compreendendo a reacção de ácido 3-(dimetilamino)- propiónico com ácido fosforoso e um cloreto fosforoso seleccionado a partir de PC13, PC15 e P0C13, em sulfolano, para preparar ácido olpadrónico.
Descrição detalhada do invento 0 processo do presente invento é caracterizado pela preparação de ácido bifosfónico, um composto de fórmula 1, ou um seu sal, por reacção de um composto de ácido carboxilico de fórmula 2 ou um seu sal com ácido fosforoso e um composto halofosforoso num solvente miscível em água e neutro tal como sulfolano. A porção A é um alquilo de cadeia linear, um alquilo de cadeia ramificada ou um alquilo de cadeia cíclica com até 10 átomos de carbono, que pode conter opcionalmente heteroátomos no meio, por exemplo, oxigénio e enxofre. A porção B pode ser um alquilo, aralquilo, grupo aromático ou heteroaromático, que pode ser monocíclico ou policiclico, por exemplo, metilo, etilo, isopropilo, benzilo, fenilo, piridilo, imidazolilo, indolilo, imidazopiridilo e semelhante, que pode ser não substituído ou substituído.
Os substituintes R3 e R2 podem ser ambos o mesmo ou diferentes e seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior de cadeia linear, ramificada ou cíclica. O alquilo inferior contém até 5 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo. 7 ΕΡ 1 656 386/ΡΤ
No processo do presente invento, o composto halofosforoso preferido é um cloreto fosforoso, por exemplo, PC13. Podem também ser utilizados PBr3, POBr3 ou PBr5. Pode-se utilizar o composto de ácido carboxilico de fórmula 2 ou um seu sal, por exemplo, sal de cloridrato.
Os ácidos bifosfónicos podem ser obtidos de uma forma segura, com elevado rendimento e pureza quando se utiliza o processo do invento. 0 presente invento utiliza sulfolano, que é relativamente seguro e económico, solvente neutro miscivel em água para preparação de ácidos bifosfónicos. A hidrólise dos intermediários fosforosos formados pode ser realizada na mesma mistura reaccional, e, se desejado, o pH pode ser adequadamente ajustado, por exemplo, a cerca de 4,3 e o sal de sódio do ácido bifosfónico pode ser directamente obtido na forma pura. Observa-se que 0 processo do presente invento proporciona compostos de fórmulas 4, 5 e 6 com um rendimento e qualidade melhorados. 0 composto de fórmula 2 e o ácido fosforoso em sulfolano são feitos reagir com tricloreto fosforoso a uma temperatura adequada, por exemplo, entre cerca de 35°C e cerca de 150°C, de preferência de cerca de 60 até cerca de 70°C, temperatura à qual a reacção de fosfonilação está completa em cerca de 3 horas. A reacção é realizada, de preferência, por combinação do composto de ácido carboxilico com ácido fosforoso na presença de sulfolano a uma temperatura entre cerca de 70°C e cerca de 80°C durante um período de tempo entre cerca de 1 a cerca de 2 horas. À mistura reaccional, à temperatura de cerca de 35°C até cerca de 40°C, adiciona-se em pequenas porções o composto halofosforoso tal como cloreto fosforoso. A mistura reaccional é aquecida a uma temperatura entre cerca de 60°C a cerca de 70°C, de preferência cerca de 65°C a cerca de 67°C durante um período de cerca de 2 a cerca de 4 horas. A mistura reaccional contendo sólido branco é arrefecida a cerca de 0°C até cerca de 5°C. Em seguida, adiciona-se cuidadosamente à mistura reaccional, água, para se obter uma solução límpida, a qual é aquecida a cerca de 100°C durante um período de cerca de 3 a cerca de 4 horas. Subsequentemente, o produto de ácido bifosfónico pode ser 8 ΕΡ 1 656 386/ΡΤ isolado a partir da mistura reaccional por um qualquer meio conhecido na arte. Por exemplo, o produto pode ser precipitado por arrefecimento a cerca de 0°C ou por combinação com um solvente tal como acetona e isolado por filtração, centrifugação, etc.
Se for desejável isolar o ácido bifosfónico como o seu sal de sódio, então após aquecimento da solução límpida a cerca de 100°C durante um período de cerca de 3 a cerca de 4 horas, como acima descrito, a solução pode ser arrefecida a cerca de 0°C até cerca de 5°C e, subsequentemente, o pH é adequadamente ajustado com uma base tal como NaOH aquoso e o sal precipitado pode ser isolado de uma forma conhecida na arte. Alternativamente, o ácido bifosfónico é suspenso em água, o pH é adequadamente ajustado com uma base tal como um álcali ou carbonatos de metais alcalinos, aquosos, e o sal precipitado pode ser isolado por métodos conhecidos na arte.
No processo do presente invento quando: se utiliza ácido bifosfónico é ácido 4-aminobutírico, alendrónico, o produto de ácido se utiliza ácido 3-aminopropiónico, o produto de ácido bifosfónico é ácido pamidrónico, se utiliza ácido 3-piridilacético, um composto de fórmula 11, o produto de ácido bifosfónico é ácido risedrónico, se utiliza ácido 1-imidazolilacético, um composto de fórmula 12, o produto de ácido bifosfónico é ácido zoledrónico, se utiliza ácido N-(n-pentil)-N-metil-3-aminopropiónico, o produto de ácido bifosfónico é ácido ibandrónico, se utiliza ácido 2-(imidazo[1, 2-a]piridina-2-il)etanóico, o produto de ácido bifosfónico é ácido minodrónico, se utiliza ácido 6-amino-hexanóico, o produto de ácido bifosfónico é ácido neridrónico, se utiliza ácido 3-(dimetilamino)propiónico, o produto de ácido bifosfónico é ácido olpadrónico.
Numa concretização, o presente invento proporciona um processo para a preparação de ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico (ácido alendrónico), um composto de fórmula 3 ou um seu sal, por reacção do ácido 4-aminobutírico com ácido fosforoso e PC13 em sulfolano. 9
ΕΡ 1 656 386/PT
Numa concretização preferida, o tri-hidrato monossódico de ácido alendrónico é preparado por um processo compreendendo os passos de
a) reacção do ácido 4-aminobutírico, ácido fosforoso e cloreto fosforoso em sulfolano a uma temperatura de cerca de 60°C até cerca de 70°C b) extinção da reacção com água
c) aquecimento da mistura reaccional a cerca de 100°C d) arrefecimento e ajuste do pH a cerca de 4,3 e) isolamento do tri-hidrato monossódico de ácido alendrónico a partir da mistura reaccional.
Numa segunda concretização, o presente invento proporciona um processo para a preparação de ácido 3-amino-l-hidroxipropilideno-1,1-bifosfónico (ácido pamidrónico), um composto de fórmula 4 ou um seu sal por reacção do ácido 3-aminopropiónico com ácido fosforoso e PC13 em sulfolano. 0 ácido pamidrónico resultante pode ser convertido in situ no seu sal dissódico ou isolado e convertido no seu sal dissódico.
Numa concretização preferida, o penta-hidrato dissódico de ácido pamidrónico é preparado por um processo compreendendo os passos de:
a) reacção do ácido 3-aminopropiónico, ácido fosforoso e cloreto fosforoso em sulfolano a uma temperatura de cerca de 60°C até cerca de 70°C b) extinção da reacção com água
c) aquecimento da mistura reaccional a cerca de 100°C d) isolamento do ácido pamidrónico a partir da mistura reaccional e) suspensão do ácido pamidrónico em água e ajuste do pH a cerca de 8,0 f) isolamento do penta-hidrato dissódico de ácido pamidrónico.
Numa terceira concretização, o presente invento proporciona um processo para a preparação de ácido 1-hidroxi- 2- (3-piridinil)etilideno-1,1-bifosfónico (ácido risedrónico), um composto de fórmula 5 ou um seu sal por reacção do ácido 3- piridilacético, 10 ΕΡ 1 656 386/ΡΤ
.ΟΗ Ν' Fórmula 11 um composto de fórmula 11 com ácido fosforoso e PCI3 em sulfolano. O ácido risedrónico resultante pode ser convertido in situ no seu sal monossódico ou isolado e convertido no seu sal monossódico.
Numa concretização preferida, o ácido risedrónico monossódico é preparado por um processo compreendendo os passos de:
a) reacção do ácido 3-piridilacético, ácido fosforoso e cloreto fosforoso em sulfolano a uma temperatura de cerca de 60°C até cerca de 70°C b) extinção da reacção com água
c) aquecimento da mistura reaccional a cerca de 100°C d) isolamento do ácido risedrónico a partir da mistura reaccional e) suspensão do ácido risedrónico em água e ajuste do pH a cerca de 4,3 f) isolamento do ácido risedrónico monossódico a partir da mistura reaccional.
Numa quarta concretização, o presente invento proporciona um processo para a preparação de ácido 1-hidroxi-2-(imidazol-l-il)etilideno-1,1-bifosfónico (ácido zoledrónico), um composto de fórmula 6 ou um seu sal por reacção do ácido 1-imidazolilacético,
Fórmula 12 um composto de fórmula 12 com ácido fosforoso e PC13 em sulfolano. 11 ΕΡ 1 656 386/ΡΤ
Numa concretização preferida, o ácido zoledrónico mono-hidratado é preparado por um processo compreendendo os passos de:
a) reacção do ácido 1-imidazolilacético, ácido fosforoso e cloreto fosforoso em sulfolano a uma temperatura de cerca de 60°C até cerca de 70°C b) extinção da reacção com água
c) aquecimento da mistura reaccional a cerca de 100°C d) isolamento do ácido zoledrónico mono-hidratado a partir da mistura reaccional. 0 presente invento é ilustrado pelos exemplos que não devem ser construídos como limitantes.
Exemplos
Exemplo 1
Preparação do tri-hidrato monossódico de ácido alendrónico
Uma suspensão de ácido 4-aminobutírico (25 g, 0,242 mole) e ácido fosforoso (29,8 g, 0,364 mole) em sulfolano (90ml) é aquecida a 75°C durante 30 min. A mistura é arrefecida a 35-40°C e depois gradualmente introduzido tricloreto fosforoso (72 ml, 0,824 mole) com manutenção da temperatura entre 35-45°C. A mistura é aquecida a 63-67°C durante 3 horas após o que resulta numa massa branca espessa. Esta é então arrefecida a 0-5°C e extinta por adição lenta de água (250 ml) durante um período de 1 h. A solução límpida resultante é aquecida a 100°C durante 3 h, arrefecida à temperatura ambiente e carbonizada. À solução carbonizada adiciona-se solução de hidróxido de sódio a 45% p/p, a 0-5°C, até pH 4,3. A mistura é então agitada durante 3 h a 0-5°C e o produto cristalizado é filtrado, sequencialmente lavado com água arrefecida (100 ml), álcool rectificado (75 ml) e seco numa estufa de ar a 55-60°C, até o teor em água estar entre 16-18% p/p. Rendimento: 54 g (68,5%), aspecto: sólido cristalino branco, pureza >99,0%. 12
ΕΡ 1 656 386/PT
Exemplo 2
Preparação do ácido pamidrónico
Uma suspensão de ácido 3-aminopropiónico (25 g, 0,280 mole) e ácido fosforoso (34,5 g, 0,421 mole) em sulfolano (9 Oml) é aquecida a 75°C durante 30 min. A mistura é arrefecida a 35-40°C e depois gradualmente introduzido tricloreto fosforoso (83 ml, 0,954 mole) com manutenção da temperatura entre 35-45°C. A mistura é aquecida a 63-67°C durante 3 horas após o que resulta num sólido branco. Este é então arrefecido a 0-5°C e extinto por adição lenta de água (250ml) a 0-5°C, durante um período de 1 h. A solução límpida resultante é carbonizada e aquecida a 100°C durante 3 h, arrefecida à temperatura ambiente. A solução carbonizada é arrefecida e agitada durante 4 h, a 0-5°C. O produto cristalizado é filtrado, sequencialmente lavado com água arrefecida (100 ml), álcool rectificado (75 ml) e seco numa estufa de ar a 55-60°C, até o teor em água ser inferior a 0,5% p/p. Rendimento: 41,4 g (62,7%), aspecto: sólido cristalino branco, pureza >99,0%.
Exemplo 3
Preparação do penta-hidrato dissódico de ácido pamidrónico A uma suspensão agitada de ácido pamidrónico (25 g) em água (200 ml) adiciona-se solução de hidróxido de sódio a 20% p/p a 20-25°C até pH 8,0. A mistura resultante é agitada durante 4 horas a 20-25°C e depois durante 1 hora a 2-5°C. O produto cristalizado é filtrado, lavado com água arrefecida (50 ml) e seco numa estufa de ar a 55-60°C, até o teor em água estar entre 23-27% p/p. Rendimento: 30 g (76,4%), aspecto: sólido cristalino branco, pureza >99,0%.
Exemplo 4
Preparação do ácido risedrónico
Uma suspensão de cloridrato de ácido 3-piridilacético (50 g, 0,288 mole) e ácido fosforoso (35,4 g, 0,432 mole) em sulfolano (180 ml) é aquecida a 75°C durante 30 min. A mistura é arrefecida a 35-40°C e depois gradualmente introduzido tricloreto fosforoso (85,6 ml, 0,98 mole) com manutenção da temperatura entre 35-45°C. A mistura é aquecida 13 ΕΡ 1 656 386/ΡΤ a 63-67°C durante 3 horas após o que resulta numa massa branca espessa. Esta é então arrefecida a 0-5°C e extinta por adição lenta de água (500 ml) a 0-5°C, durante um período de 1 h. A solução límpida resultante é carbonizada e aquecida a 100°C durante 3 h, arrefecida à temperatura ambiente e depois arrefecida a 0-5°C. Após agitação durante 2 h a 0-5°C, o produto cristalizado é filtrado, sequencialmente lavado com água arrefecida (100 ml), álcool rectificado (75 ml) e seco numa estufa de ar a 55-60°C, até a perda por secagem ser inferior a 0,5% p/p. Rendimento: 60,4 g (70,47%), aspecto: sólido cristalino branco, pureza >99,0%.
Exemplo 5
Preparação do ácido risedrónico monossódico A uma suspensão agitada de ácido risedrónico (25 g) em água (200 ml) adiciona-se solução de hidróxido de sódio a 20% p/p, a 0-5°C até pH 4,3. A mistura resultante é agitada durante 2 h a 0-5°C. O produto cristalizado é filtrado, sequencialmente lavado com água arrefecida (50 ml) e álcool rectificado (50 ml), seco numa estufa de ar a 55-60°C, até perda por secagem entre 13,5-16,5% p/p. Rendimento: 30 g (76,4%), aspecto: sólido cristalino branco, pureza >99,0%.
Exemplo 6
Preparação do ácido zoledrónico mono-hidratado
Uma suspensão de ácido 1-imidazolilacético (50 g, 0,396 mole) e ácido fosforoso (48,7 g, 0,594 mole) em sulfolano (180 ml) é aquecida a 75°C durante 30 min. A mistura é arrefecida a 35-40°C e depois gradualmente introduzido tricloreto fosforoso (117 ml, 1,346 mole) com manutenção da temperatura entre 35-45°C. A mistura é aquecida a 63-67°C durante 3 h, após o que resulta um sólido branco. Este é então arrefecido a 0-5°C e extinto por adição lenta de água (500 ml) a 0-5°C, durante um período de 1 h. A solução límpida resultante é aquecida a 100°C durante 3 h, arrefecida à temperatura ambiente e depois carbonizada. À solução carbonizada adiciona-se acetona (800 ml) . A mistura é então agitada durante 4 h a 20-25°C e o produto cristalizado é filtrado, sequencialmente lavado com água arrefecida (200 ml), acetona (100 ml) e seco numa estufa de ar a 55-60°C até 14 ΕΡ 1 656 386/ΡΤ ο teor em água estar entre 6,2-7,2% p/p. Rendimento: 81,3 g (70,7%), aspecto: sólido cristalino branco.
Exemplo 7
Preparação do ácido zoledrónico mono-hidratado
Uma suspensão de ácido 1-imidazolilacético (20 g, 0,159 mole) e ácido fosforoso (19,6 g, 0,239 mole) em 1,2-dimetoxietano (72 ml) é aquecida a 75°C durante 30 minutos. A mistura é arrefecida a 35-40°C e depois gradualmente introduzido tricloreto fosforoso (48 ml, 0,543 mole) com manutenção da temperatura entre 35-45°C. A mistura é aquecida a 63-67°C durante 3 h, após o que resulta um sólido branco. Este é então arrefecido a 0-5°C e extinto por adição lenta de água (160 ml) a 0-5°C, durante um período de 1 h. A solução limpida resultante é aquecida a 100°C durante 3 h, arrefecida à temperatura ambiente e carbonizada. À solução carbonizada adiciona-se acetona (320 ml) . A mistura é então agitada durante 4 horas a 20-25°C, o produto cristalizado é filtrado, sequencialmente lavado com água arrefecida (80 ml), acetona (80 ml) e seco numa estufa de ar a 55-60°C até o teor em água estar entre 6,2-7,2% p/p. Aspecto: sólido cristalino branco, pureza >99,5%, cumpre a especificação segundo IHS.
Lisboa, 2010-02-26

Claims (10)

  1. ΕΡ 1 656 386/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de ácido bifosfónico, um composto de fórmula 1, ou um seu sal, 0, ,0H P-OH OH B—A- P-OH 6' 'OH Fórmula 1 caracterizado por compreender a reacção de um composto de ácido carboxilico de fórmula 2, ou um seu sal, ,0 B—A—'( OH Fórmula 2 em que A é um alquilo de cadeia linear, um alquilo de cadeia ramificada ou um alquilo de cadeia ciclica com até 10 átomos de carbono, que pode conter opcionalmente heteroátomos no meio e, B é alquilo, aralquilo, grupo aromático ou heteroaromático, que pode ser opcionalmente substituído; ou /* —N s R, em que Ri e R2 podem ser seleccionados a partir de hidrogénio ou alquilo inferior de cadeia linear, ramificada ou ciclica, com ácido fosforoso e um cloreto fosforoso seleccionado a partir de PC13, PC15 e P0C13, em sulfolano. ΕΡ 1 656 386/PT 2/2
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual A é um alquilo de cadeia linear, um alquilo de cadeia ramificada ou um alquilo de cadeia ciclica com até 10 átomos de carbono.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, no qual o ácido carboxilico é ácido 4-aminobutirico e o ácido bifosfónico é ácido alendrónico.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 2, no qual o ácido carboxilico é ácido 3-aminopropiónico e o ácido bifosfónico é ácido pamidrónico.
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 2, no qual o ácido carboxilico é ácido 3-piridilacético e o ácido bifosfónico é ácido risedrónico.
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 2, no qual o ácido carboxilico é ácido 1-imidazolilacético e o ácido bifosfónico é ácido zoledrónico.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 2, no qual o ácido carboxilico é ácido N-(n-pentil)-N-metil-3-amino-propiónico e o ácido bifosfónico é ácido ibandrónico.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 2, no qual o ácido carboxilico é ácido 2-(imidazo[1,2-a]piridina-2-il)-etanóico e o ácido bifosfónico é ácido minodrónico.
  9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 2, no qual o ácido carboxilico é ácido 6-amino-hexanóico e o ácido bifosfónico é ácido neridrónico.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 2, no qual o ácido carboxilico é ácido 3-(dimetilamino)propiónico e o ácido bifosfónico é ácido olpadrónico. Lisboa, 2010-02-26
PT04816640T 2003-08-21 2004-08-10 Processo para a preparação de compostos de ácido bifosfónico PT1656386E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN837MU2003 2003-08-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1656386E true PT1656386E (pt) 2010-03-05

Family

ID=34566872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT04816640T PT1656386E (pt) 2003-08-21 2004-08-10 Processo para a preparação de compostos de ácido bifosfónico

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7411087B2 (pt)
EP (1) EP1656386B1 (pt)
JP (1) JP4642762B2 (pt)
AT (1) ATE451380T1 (pt)
CA (1) CA2536229C (pt)
DE (1) DE602004024545D1 (pt)
DK (1) DK1656386T3 (pt)
ES (1) ES2337063T3 (pt)
PL (1) PL1656386T3 (pt)
PT (1) PT1656386E (pt)
SI (1) SI1656386T1 (pt)
WO (1) WO2005044831A2 (pt)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2485443C (en) * 2002-05-17 2010-04-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Use of aromatic hydrocarbons and silicone fluids for making bisphosphonic acids
HUP0300227A2 (hu) * 2003-01-28 2004-09-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására
MX2007000087A (es) 2004-06-23 2007-11-06 Teva Pharma Acido ibandronico solido y cristalino.
CA2590046A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-18 Jubilant Organosys Limited Process for preparing a pure polymorphic form of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidine-1,1-bisphosphonic acid sodium salt
US8071574B2 (en) 2005-02-22 2011-12-06 John Dennis Bobyn Implant improving local bone formation
WO2006134603A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Jubilant Organosys Limited Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof
WO2007010556A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Lupin Limited Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
EP1931326A4 (en) * 2005-09-12 2009-12-16 Reddys Lab Ltd Dr CRYSTALLINE TRIHYDRATE OF ZOLEDONIC ACID
US8003820B2 (en) 2005-10-20 2011-08-23 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing bisphosphonic acids
WO2007083240A2 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of bisphosphonic acids
EP1996599A2 (en) * 2006-03-21 2008-12-03 Albermarle Corporation Process for manufacturing bisphosphonic acids
WO2007125521A2 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic form of zoledronic acid and processes for their preparation
JP5354858B2 (ja) * 2006-05-09 2013-11-27 株式会社Ａｄｅｋａ スルホンアミド化合物の金属塩を含有するポリエステル樹脂組成物
WO2007132478A2 (en) * 2006-05-11 2007-11-22 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of pure risedronic acid or salts
AU2007298508B2 (en) 2006-06-23 2012-02-09 Cipla Ltd. Process for the synthesis of ibandronate sodium
CA2656053A1 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Generics [Uk] Limited Novel process for the preparation of bisphosphonic acids
PT103600B (pt) * 2006-11-06 2009-01-30 Hovione Farmaciencia Sa Processo para a preparação de ácidos biosfónicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis
PL2144919T3 (pl) * 2007-04-11 2016-05-31 Hoffmann La Roche Wieloetapowa synteza ibandronianu
WO2008152518A2 (en) * 2007-05-16 2008-12-18 Actavis Group Ptc Ehf Process for the preparation of risedronic acid or risedronate sodium
WO2009050731A2 (en) * 2007-06-20 2009-04-23 Alkem Laboratories Ltd Novel process for preparing risedronic acid
JP5258370B2 (ja) * 2008-05-08 2013-08-07 ダイト株式会社 リセドロン酸の工業的製造方法
PL213599B1 (pl) 2008-10-31 2013-03-29 Politechnika Gdanska Sposób otrzymywania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)-etylideno] bisfosfonowego
GB0906068D0 (en) 2009-04-07 2009-05-20 King S College London Bisphosphonate Compounds for chelating radionuclides
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
PT2459176T (pt) 2009-07-31 2017-12-11 Gruenenthal Gmbh Método de cristalização e biodisponibilidade
WO2011016738A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa A process for the synthesis of 1-hydroxy-3-(n-methylpentylamino) propylidene bisphosphonic acid monosodium salt, monohydrate
US8882740B2 (en) * 2009-12-23 2014-11-11 Stryker Trauma Gmbh Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone
WO2012071517A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Thar Pharmaceuticals, Inc. Novel crystalline forms
CN102276650A (zh) * 2011-06-22 2011-12-14 苏州莱克施德药业有限公司 一种唑来膦酸的制备方法
US10195218B2 (en) 2016-05-31 2019-02-05 Grunenthal Gmbh Crystallization method and bioavailability

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3016289A1 (de) * 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
US4304734A (en) * 1980-10-16 1981-12-08 Vysoka Skola Chemicko-Technologicka 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof
IT1196315B (it) 1984-10-29 1988-11-16 Gentili Ist Spa Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3917153A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4922007A (en) 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
US5019651A (en) 1990-06-20 1991-05-28 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof
CA2197267C (en) 1997-02-11 2000-02-08 Yong Tao Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
US6562974B2 (en) 2000-02-01 2003-05-13 The Procter & Gamble Company Process for making geminal bisphosphonates
TR200101250A2 (tr) * 2001-05-10 2003-04-21 E�S Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler Sanay� A.�. 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses
GB0115824D0 (en) 2001-06-28 2001-08-22 Rhodia Cons Spec Ltd Improved solvent systems
CA2485443C (en) 2002-05-17 2010-04-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Use of aromatic hydrocarbons and silicone fluids for making bisphosphonic acids

Also Published As

Publication number Publication date
PL1656386T3 (pl) 2010-05-31
US20060293524A1 (en) 2006-12-28
CA2536229A1 (en) 2005-05-19
WO2005044831A2 (en) 2005-05-19
ATE451380T1 (de) 2009-12-15
DK1656386T3 (da) 2010-04-19
DE602004024545D1 (de) 2010-01-21
ES2337063T3 (es) 2010-04-20
EP1656386B1 (en) 2009-12-09
WO2005044831A3 (en) 2005-07-28
US7411087B2 (en) 2008-08-12
CA2536229C (en) 2012-09-25
JP4642762B2 (ja) 2011-03-02
SI1656386T1 (sl) 2010-04-30
EP1656386A2 (en) 2006-05-17
JP2007502810A (ja) 2007-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1656386E (pt) Processo para a preparação de compostos de ácido bifosfónico
AU692468B2 (en) Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkyl-idene-1,1-bisphosphonic acids
CA2399974C (en) Process for making geminal bisphosphonates
FI87223C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat
RU2086556C1 (ru) Производные метиленбисфосфоновых кислот и способ их получения
JP2003522181A5 (pt)
US20080194525A1 (en) Process of Making Geminal Bisphosphonic Acids and Pharmaceutically Acceptable Salts and/or Hydrates Thereof
JP3347324B2 (ja) 新規なメチレンビスホスホン酸誘導体
Keglevich et al. Rational synthesis of Ibandronate and Alendronate
US7276604B2 (en) Crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid
Grun et al. Efficient synthesis of pamidronic acid using an ionic liquid additive
PT103600A (pt) Processo para a preparação de ácidos biosfónicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis
Romanenko α-heteroatom-substituted gem-bisphosphonates: advances in the synthesis and prospects for biomedical application
Rao et al. A facile one pot synthesis of bisphosphonic acids and their sodium salts from nitriles
KR100246809B1 (ko) 비고리형 아미딘기 함유 디포스폰산유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 의약조성물
TWI328010B (en) Process for the preparation of monohydroperfluoroalkanes, bis(perfluoroalkyl) phosphinates and perfluoroalkylphosphonates
US3679711A (en) Method of preparing (cis-1,2-epoxypropyl)phosphonic acid esters
US20100317859A1 (en) Process for the Preparation of Risedronate Sodium
CA2689504A1 (en) Processes for manufacturing bisphosphonic acids
Kašpárek O-Alkylhydroxylamides of the phosphoric acid